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特表2024-529070ＡＴＲ阻害剤としてのナフチリジン誘導体およびその調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-01
(54)【発明の名称】ＡＴＲ阻害剤としてのナフチリジン誘導体およびその調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240725BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240725BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240725BHJP
A61K 31/662 20060101ALI20240725BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240725BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240725BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 112
C07D471/04 CSP
C07D519/00 301
A61K31/5377
A61K31/662
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024507174
(86)(22)【出願日】2022-08-11
(85)【翻訳文提出日】2024-02-06
(86)【国際出願番号】 CN2022111893
(87)【国際公開番号】W WO2023016529
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】202110919812.6
(32)【優先日】2021-08-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111188963.5
(32)【優先日】2021-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202210918443.3
(32)【優先日】2022-08-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519416819
【氏名又は名称】ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＷＩＧＥＮ ＢＩＯＭＥＤＩＣＩＮＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＢＵＩＬＤＩＮＧ １１， ＬＩＢＩＮＧ ＲＯＡＤ ６７， ＺＨＡＮＧＪＩＡＮＧ ＨＩ‐ＴＥＣＨ ＰＡＲＫ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０１２０３， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】シエ，ユリ
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ウェンジョン
(72)【発明者】
【氏名】チエン，リフゥイ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
ＡＴＲ阻害剤としてのナフチリジン誘導体、その調製方法およびその使用が、開示される。具体的には、本発明は、一般式（１）のナフチリジン化合物、その調製方法、ならびにＡＴＲ阻害剤としての一般式（１）の化合物およびその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。本発明の化合物およびその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物は、ＡＴＲプロテインキナーゼにより介在される関連疾患を処置または予防するための医薬の調製のために、使用され得る。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。【化1】
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
【化2】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、前記(Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｒ６、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、(Ｃ３～Ｃ１０)シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換され得るか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と共に、（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは（３～１５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され得、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、(Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、結合しているＮ原子と共に、（３～１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換され得、
各Ｒ６は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、(３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記(Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、(３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、(Ｃ２～Ｃ４)アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、または３である。）
【請求項2】
一般式（１）中、Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項3】
一般式（１）中、Ｒ１が、【化3】
【請求項4】
一般式（１）中、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、（３～８員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルケニル、前記（３～８員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～８員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－Ｒ６、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、(Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、(Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、（３～８員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらに結合している炭素原子と共に、（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは（３～１５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意に置換され得る、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項5】
一般式（１）中、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、【化4】
【請求項6】
一般式（１）中、Ｒ２およびＲ３がそれらに結合している炭素原子と一緒になって形成する前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルが、【化5】
【化6】
【化7】
【請求項7】
一般式（１）中、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、【化8】
【請求項8】
一般式（１）中、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、－Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項７に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項9】
一般式（１）中、Ｒ６が、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、【化9】
【化10】
【請求項10】
一般式（１）中、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、－Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項11】
前記化合物が、以下の構造：【化11】
【請求項12】
薬学的に許容される賦形剤または担体と、有効成分としての請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物。
【請求項13】
ＡＴＰプロテインキナーゼに関連する疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項１２に記載の医薬組成物、の使用。
【請求項14】
前記疾患が癌であり、前記癌が、血液癌または固形腫瘍である、請求項１３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、その全体が参照により本明細書中で援用される、中国特許出願第２０２１１０９１９８１２．６号（２０２１年８月１１日に出願）、中国特許出願第２０２１１１１８８９６３．５号（２０２１年１０月１２日に出願）、および中国特許出願第２０２２１０９１８４４３．３号（２０２２年８月１日に出願）の優先権を主張する。
【0002】
本発明は、製剤化学の分野に関し、特にあるクラスの新規ナフチリジン誘導体、その調製方法、およびその使用に関する。
【背景技術】
【0003】
ＰＩＫＫファミリーのメンバーである毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連(ＡＴＲ)タンパク質は、ゲノムの安定性とＤＮＡ損傷修復に関与するプロテインキナーゼのクラスである。ＡＴＲは、停止した複製フォークやＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）によって活性化される。活性化されたＡＴＲは、修復タンパク質または修復因子をリクルートして損傷部分を修復し、有糸分裂プロセス（特に有糸分裂のＧ２／Ｍ期）を遅らせる。これにより、複製フォークが安定化するだけでなく、ゲノムの安定性も確保される。
【0004】
さらに、ほとんどの腫瘍細胞におけるＤＮＡ損傷修復システムは異常であり、特定の修復経路（例えばＰ５３やＡＴＭ変異）は通常欠損しているため、腫瘍細胞は生存のためにＡＴＲにさらに依存するようになる。しかし正常細胞では、修復経路がロバストで完全であるため、ＡＴＲキナーゼを阻害するだけでは大きな効果は得られない。したがって、ＡＴＲの阻害は、正常細胞に対する大きな毒性や副作用を伴うことなく、癌の治療により大きな効果をもたらす可能性がある。
【0005】
細胞周期のＳ期に起こるＤＮＡ損傷修復は、主にＡＴＲ経路によって達成されることから、ＡＴＲが細胞増殖の確保に非常に重要であることが示唆される。臨床腫瘍サンプルの分析により、胃癌、肝臓癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌など、様々な腫瘍組織でＡＴＲ発現レベルの上昇が観察されることが示されている。さらに、卵巣癌および膵臓癌の患者では、ＡＴＲレベルが高いと、通常、生存率が比較的低くなる。
【0006】
さらに、ＡＴＲの阻害は、放射線療法や化学療法薬と組み合わせることで、相乗的に効果を高めることができる。多種多様な化学療法薬としては、代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン）、ＤＮＡ架橋剤（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン）などが挙げられる。腫瘍細胞は、化学療法または放射線療法の影響を受けると、損傷したＤＮＡを修復するためにＡＴＲシグナル伝達経路をより活性化する。したがって、放射線療法や化学療法薬を用いてがんを治療する場合、ＡＴＲを同時に阻害することで、癌に対する治療効果を大幅に高めることができる。以上の研究から、ＡＴＲは効果的な腫瘍治療のための重要なターゲットであることがわかる。
【0007】
現在、アストラゼネカ社のＡＺＤ６７３８、メルク社のＶＥ８２２、バイエル社のＢＡＹ１８９５３４４などの化合物が、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験中である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
以上の研究から、ＡＴＲは効果的な腫瘍治療のための重要なターゲットである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
（概要）
本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
（一般式（１）中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｒ６、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、(Ｃ３～Ｃ１０)シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換され得るか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と共に、（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは（３～１５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され得、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、結合しているＮ原子と共に、（３～１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換され得、
各Ｒ６は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、-（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、(３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記(Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、(３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、(Ｃ２～Ｃ４)アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、または３である。）
本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【化1】
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、
【化2】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｒ６、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、(Ｃ３～Ｃ１０)シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換され得るか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と共に、（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは（３～１５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１つ以上のＲ６で任意に置換され得、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、結合しているＮ原子と共に、（３～１０員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換され得、
各Ｒ６は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、-（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、(３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記(Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、または前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）ＰＲ７、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、(３～１０員）ヘテロシクロアルキル、(３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、(Ｃ２～Ｃ４)アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルケニル、（３～１０員）ヘテロシクロアルキル、（３～１０員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、
ｐは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、または３である。）
【0010】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｘは、ＣＨである。
【0011】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｒ１は、
である。
【化3】
【0012】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、（３～８員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルケニル、前記（３～８員）ヘテロシクロアルキル、前記（３～８員）ヘテロシクロアルケニル、前記（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは前記（５～１０員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－Ｒ６、－ＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）ＰＲ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ４）２、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、(Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、(Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、(Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、（３～８員）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリールまたは（５～１０員）ヘテロアリールのうちの１つまたは複数で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらに結合している炭素原子と共に、（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは（３～１５員）ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１つまたは複数のＲ６で任意に置換され得る。
【0013】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＣＨ３、
であり、好ましくは、Ｒ２は－Ｈまたは－ＣＨ３であり、Ｒ３は、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、
であり、より好ましくは、Ｒ２は、－Ｈまたは－ＣＨ３であり、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＨ３、
である。
【化4】
【化5】
【化6】
【0014】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｒ２およびＲ３がそれらに結合している炭素原子と一緒になって形成する前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルは、
であり、
好ましくは、
であり、前記（Ｃ３～Ｃ１５）シクロアルキルまたは前記（３～１５員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、
－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
好ましくは、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、
－ＮＨ２、-ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
のうちの１つまたは複数で任意に置換され得る。
【化7】
好ましくは、
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【0015】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、
である。
【化13】
【0016】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－ＣＨ３である。
【0017】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）中、Ｒ６は、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、
－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
であり、
好ましくは、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、
－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、
である。
【化14】
【化15】
好ましくは、－Ｈ、－Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、
【化16】
【化17】
【0018】
本発明の別の実施形態では、一般式（１）において、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－ＣＨ３である。
【0019】
本発明の別の特定の実施形態では、一般式（１）の化合物は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
【化18】
【0020】
本発明の別の目的は、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と、有効成分としての本発明の一般式（１）の化合物またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物を提供することである。
【0021】
本発明はさらに、ＡＴＰプロテインキナーゼに関連する疾患を処置、調節または予防するための医薬の調製における、本発明の一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物の使用を提供することを意図している。
【0022】
本発明はさらに、ＡＴＲプロテインキナーゼにより介在される関連疾患を処置、調節または予防するための方法であって、治療有効量の、本発明の一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物を対象に投与すること、を含む方法、を提供することを意図している。
【0023】
本発明の前述の一般的説明および以下の詳細な説明は、どちらも例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図するものと理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【0024】
（化合物の合成）
本発明の一般式（１）の化合物の調製方法を以下に具体的に記載するが、これらの具体的な方法は本発明を何ら限定しない。
本発明の一般式（１）の化合物の調製方法を以下に具体的に記載するが、これらの具体的な方法は本発明を何ら限定しない。
【0025】
上記の一般式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせた標準的な合成技術、または周知の技術を使用して、合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。化合物の合成のための出発物質は、合成的にまたは商業的に入手することができる。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２)；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に見出される方法を含む、周知の技術および出発物質を用いて合成され得る。化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書で提供される分子式に様々な基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって、変更され得る。
【0026】
１つの態様において、本明細書に記載された化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の記載に限定されない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の種々の合成方法を任意に組み合わせて簡便に調製され得、このような組み合わせは、本発明が関連する当業者によって容易に実施され得る。１つの態様において、本発明は、一般式（１）の化合物を調製する方法をさらに提供し、ここで、一般式（１）の化合物は、以下の方法Ａ、方法Ｂ、または方法Ｃを用いて調製され得る。
【0027】
方法Ａ
【化19】
【0028】
一般式（１）の化合物は、方法Ａに従って調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義した通りである。
【0029】
方法Ａは以下のステップを含む：まず、化合物Ａ１をアルカリ性条件下で反応させて化合物Ａ２を生成し、さらに化合物Ａ２を金属触媒カップリング反応に付して化合物Ａ３を生成し、化合物Ａ３を酸性条件下で脱保護してＡ４を生成し、Ａ４をシアノ化試薬と反応させてＡ５を生成し、Ａ５を強アルカリおよびハロゲン化試薬と反応させてＡ６を生成し、Ａ６をカップリング反応に付して目的化合物Ａ７を生成する。
【0030】
方法Ｂ
【化20】
【0031】
一般式（１）の化合物は、方法Ｂに従って調製され得、式中、ｎおよびｍは０、１、２または３を表し、ＰＧはＮ－保護基を表し、Ｒ１およびＲ６は上記で定義した通りである。
【0032】
方法Ｂは以下のステップを含む：まず、化合物Ａ５を強アルカリの作用下でフラグメントＢ１と反応させてＢ２を生成し、Ｂ２をカップリング反応に付してＢ３を生成し、Ｂ３を適切な条件下で脱保護に付してＢ４を生成し、さらにＢ４を反応させて目的化合物Ｂ６を得る。
【0033】
方法Ｃ
【化21】
【0034】
一般式（１）の化合物は方法Ｃに従って調製され得、式中、ｎおよびｍは０、１、２または３を表し；Ｒ１およびＲ６は上記で定義した通りである。
【0035】
方法Ｃは以下のステップを含む：まず、化合物Ａ５とフラグメントＣ１とを強アルカリの作用下で反応させてＣ２を生成し、Ｃ２を酸による脱保護に供してＣ３を生成し、Ｃ３をカップリング反応に供してＣ４を生成し、Ｃ４を適切な条件下で反応させて目的化合物Ｃ５を得る。
【0036】
化合物のさらなる形態
本明細書において「薬学的に許容される」は、担体や希釈剤など、化合物の生物学的活性または特性の消失を引き起こさない、比較的無毒の物質を指す。例えば、個体に、ある物質を投与する場合、その物質は、望ましくない生物学的作用、またはその含有成分のいずれかとの有害な相互作用を、引き起こさない。
本明細書において「薬学的に許容される」は、担体や希釈剤など、化合物の生物学的活性または特性の消失を引き起こさない、比較的無毒の物質を指す。例えば、個体に、ある物質を投与する場合、その物質は、望ましくない生物学的作用、またはその含有成分のいずれかとの有害な相互作用を、引き起こさない。
【0037】
用語「薬学的に許容される塩」は、投与を受ける生物体に著しい刺激を与えず、あるいは化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の既存の形態を指す。ある特定の態様において、前記薬学的に許容される塩は、当該一般式（１）の化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸、と反応させることによって得られる。
【0038】
薬学的に許容可能な塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒における結晶化の際に選択的に形成される。溶媒が水の場合は水和物が、溶媒がエタノールの場合はアルコラートが形成される。当該一般式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って好都合に調製または形成される。例えば、当該一般式（１）の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒における再結晶によって好都合に調製され、使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態のいずれかで存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【0039】
他の特定の例では、一般式（１）の化合物は、非晶質、粉砕、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない異なる形態で調製される。さらに、当該一般式（１）の化合物は、結晶形態を含むが、多形体であってもよい。多形体は、化合物の同じ元素の異なる格子配置を含む。前記多形体は、一般に、異なるＸ線回折スペクトル、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的特性、電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単一の優勢な結晶体になる場合がある。
【0040】
別の態様では、一般式（１）の化合物は、キラル中心および／または軸不斉を有し得、よって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、単一ジアステレオマーおよびシス－トランス異性体の形態で存在し得る。各キラル中心または軸不斉は、独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味する。
【0041】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）およびＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識され得る。他の例として、重水素を用いて水素原子を置換して重水素化化合物を形成することができる。重水素と炭素とによって形成される結合は、一般的な水素と炭素とによって形成される結合よりも強い。重水素化されていない医薬と比較して、一般に、重水素化医薬は、毒性作用および副作用の低減、薬学的安定性の向上、有効性の増強、薬学的ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長などの利点を有している。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に包含される。
【0042】
用語の説明
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語を含む、本願において使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は文脈において特に明記しない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。特に明記しない限り、質量分析法、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学のような従来の方法が用いられる。本明細書において使用される「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語を含む、本願において使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は文脈において特に明記しない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。特に明記しない限り、質量分析法、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学のような従来の方法が用いられる。本明細書において使用される「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。
【0043】
特に明記しない限り、「アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状および分岐状の基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルなどの、１～４個の炭素原子を有する低級アルキル基が好ましい。本明細書で使用される場合、「アルキル」は、非置換および置換アルキル、特に１つ以上のハロゲン置換アルキルを含む。好ましいアルキルは、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ３）ＣＨ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｉＢｕ、ｎＢｕまたはｔＢｕから選択される。
【0044】
特に明記しない限り、「アルキレン」は、２価の上記定義のアルキルを指す。アルキレンの例としては、メチレンおよびエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
特に明記しない限り、「アルケニル」は、炭素－炭素二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の基を含む。ビニル、１－プロペニル、１－ブテニル、または２－メチルプロペニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルケニル基が好ましい。
【0046】
特に明記しない限り、「アルキニル」は、炭素－炭素三重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状および分岐状の基を含む。エチニル、１－プロピニルまたは１－ブチニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキニル基が好ましい。
【0047】
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指し、部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ばれることがある。シクロアルキルは、単環式基または多環式基、およびスピロ環（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）を含み得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式または二環式である。シクロアルキルの環炭素原子は、任意に、酸化されてオキソ基またはスルフィド基を形成し得る。シクロアルキルは、シクロアルキレンをさらに含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、０、１または２個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、１または２個の二重結合を含む（部分不飽和シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリールおよびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリールおよびシクロアルキルと縮合していてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルカンファニル、ノルピナニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルなどが挙げられる。
【0048】
特に明記しない限り、「アルコキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシなどの１～６個の炭素原子を有するものである。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシを含む。好ましいアルコキシは、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉ－ＰｒＯ、ｎ－ＰｒＯ、ｉ－ＢｕＯ、ｎ－ＢｕＯまたはｔ－ＢｕＯから選択される。
【0049】
特に明記しない限り、「アリール」は、単環式または多環式の芳香族炭化水素基を指し、例えば、単環式アリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基と縮合していてもよい。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびフェナントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0050】
特に明記しない限り、「アリールオキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアリール基を指す。アリールオキシの例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0051】
特に明記しない限り、「アリーレン」は、２価の上記定義のアリールを指す。アリーレンの例としては、フェニレン、ナフチレン、フェナントリレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0052】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基を指し、「ヘテロアリール」は単環式または多環式である。例えば、単環式ヘテロアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基または他の単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合する。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジニル、ピロロピリミジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、
が挙げられるが、これらに限定されない。
【化22】
【0053】
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、ホウ素、リン、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、環構造の一部として任意に１つ以上のアルケニレンを含み得る非芳香族環または環系を指す。部分不飽和ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの二重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルケニル」を指すことがあり、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの三重結合を含む場合には「ヘテロシクロアルキニル」を指すことがある。ヘテロシクロアルキルには、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式系（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）が含まれ得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキルの環炭素原子およびヘテロ原子は、任意に酸化されて、オキソ基もしくはスルフィド基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）もしくはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成してもよく、または窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合していてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、チエニルなどのベンゾ誘導体がさらに含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキルは、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、アゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、Ｎ－モルホリニル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キニニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、Ｎ－メチルピペリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノニル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、フタルイミジル、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリドニル、３－ピロリニル、チオピラニル、ピロニル、テトラヒドロチエニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、インドリニル、
が挙げられるが、これらに限定されない。
【化23】
【0054】
特に明記しない限り、「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。基名の前の用語「ハロ」（または「ハロゲン化」）は、その基が部分的または完全にハロゲン化されていること、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌによって任意の組み合わせで置換されていることを示す。
【0055】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性があるが、必ずしも生じないことを意味し、その記載には、その事象または状況が生じる例およびその事象または状況が生じない例が含まれる。
【0056】
置換基「－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－」は、置換基中の２個の酸素原子が、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール中の２個の隣接する炭素原子に結合していることを意味し、例えば、以下のとおりである。
【化24】
【0057】
リンカー基の番号が－（ＣＨ２）０－のように０である場合、そのリンカー基が単結合であることを意味する。
【0058】
変数の１つが化学結合から選択される場合、この変数によって連結される２つの基が直接連結されることを意味する。例えば、Ｘ－Ｌ－ＹのＬが化学結合を表す場合、実際にはＸ－Ｙの構造であることを意味する。
【0059】
用語「員環」は、任意の環状構造を含む。用語「員」は、環を形成する主鎖原子の数を指すことが意図される。例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは、５員環である。
【0060】
用語「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に含まれる、または分子に結合する化学物質を指すとみなされる。
【0061】
特に記載のない限り、立体中心の絶対配置は、くさび形実線結合
およびくさび形破線結合
により表され、立体中心の相対配置は、直線実線結合
および直線破線結合
により表される。
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【0062】
波線
は、くさび形実線結合
またはくさび形破線結合
を表し、あるいは波線
は直線実線結合
または直線破線結合
を表す。
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【0063】
特に記載のない限り、単結合または二重結合は、
により表される。
【化35】
【0064】
具体的な医薬品・医療用語
本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、製剤成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度にかつ有害な作用を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、製剤成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度にかつ有害な作用を及ぼさないことを意味する。
【0065】
本明細書で使用される用語「処置」、「処置経過」、および「治療」は、疾患の症状または状態を緩和、阻害、または改善すること、合併症の発生を阻害すること、根底にあるメタボリック症候群を改善または予防すること、疾患または状態の発生を阻害すること（例えば、疾患または状態の進行を制御すること）、疾患または症状を緩和すること、疾患または症状を退行させること、および疾患または症状によって引き起こされる合併症を緩和すること、または疾患もしくは症状によって引き起こされる兆候を予防もしくは処置することを含む。本明細書で使用される場合、化合物または医薬組成物は、投与されると、疾患、症状、または状態を緩和することができ、特に、疾患の重症度を改善させる、発症を遅らせる、進行を遅らせる、または持続期間を短縮することができる。固定投与もしくは一時投与、または継続投与もしくは間欠投与は、投与に起因するか、または投与に関連し得る。
【0066】
「有効成分」とは、一般式（１）の化合物、および一般式（１）の化合物の薬学的に許容可能な無機塩または有機塩を指す。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心または軸不斉）を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、および単一ジアステレオマーの形態で存在し得る。存在し得る不斉中心は、分子上の様々な置換基の特性に依存する。このような不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を含むことを意味する。
【0067】
本明細書では、「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬または医薬品」などの用語は、互換的に用いられ、いずれも、個体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理学的反応を誘発することができる化合物または組成物を指す。
【0068】
「投与される、投与する、または投与」という用語は、本明細書では化合物もしくは組成物の直接投与、または活性化合物のプロドラッグ、誘導体、アナログ等の投与を指す。
【0069】
本発明の広い範囲を定義する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施形態に示される関連する値は、可能な限り正確に本明細書に示されている。しかし、どのような数値も本質的に、ある種の試験方法から必然的に生じる標準偏差を含んでいる。ここで、「約」とは、一般に、実際の値が特定の値または範囲±１０％、５％、１％、または０．５％以内であることを意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者が考えるように、実際の数値が平均値の許容できる標準誤差の範囲内にあることを示す。実験例を除きまたは特に明記されない限り、本明細書で使用されるすべての範囲、量、値および百分率（例えば、材料の量、時間の長さ、温度、運転条件、量の割合などを記載するために）は、用語「約」によって修正されることが理解される。したがって、特に明記されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、すべて所望により変化し得る近似値である。少なくとも、これらの数値パラメータは、示された有効数字または従来の丸め規則を使用して得られた数値と解釈されるべきである。
【0070】
本明細書で使用される科学技術用語は、本明細書で別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用される単数形の名詞は、文脈と矛盾しない限り、それらの複数形を包含し、使用される複数形の名詞は、それらの単数形も包含する。
【0071】
治療用途
本発明は、一般式（１）の化合物または本発明の医薬組成物を用いて、ＡＴＲプロテインキナーゼが関与する状態（例えば、癌）を含む（これに限定されない）疾患を処置するための方法を提供する。
本発明は、一般式（１）の化合物または本発明の医薬組成物を用いて、ＡＴＲプロテインキナーゼが関与する状態（例えば、癌）を含む（これに限定されない）疾患を処置するための方法を提供する。
【0072】
いくつかの実施形態において、癌を処置する方法が提供され、該方法は、有効量の、構造一般式（１）の化合物を含む任意の前述の医薬組成物を、必要とする個体に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、一般式（１）の化合物は、追加の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、一般式（１）の化合物は、ゲムシタビンと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、前記癌は、ＡＴＲプロテインキナーゼにより介在される。他の実施形態において、前記癌としては、白血病、乳癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、脳腫瘍、尿路上皮癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、頭頸部癌、胃癌、中皮腫またはすべての癌転移を含む、血液癌および固形腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。
【0073】
投与経路
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全かつ有効な量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む種々の製剤に調製することができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な有害作用を引き起こすことなく状態を有意に改善するのに充分な化合物の量を意味している。化合物の安全かつ有効な量は、処置される対象の年齢、状態、処置の経過、および他の特定の状態に従って決定される。
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全かつ有効な量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む種々の製剤に調製することができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な有害作用を引き起こすことなく状態を有意に改善するのに充分な化合物の量を意味している。化合物の安全かつ有効な量は、処置される対象の年齢、状態、処置の経過、および他の特定の状態に従って決定される。
【0074】
「薬学的に許容可能な賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適し、かつ、充分な純度を有し、毒性が充分に低くくなければならない、１つ以上の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。本明細書において「適合性」とは、組成物の成分が、化合物の医薬的有効性を著しく低下させることなく、本発明の化合物と相互混合することが可能であることを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体滑沢剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など）、湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、パイロジェンフリー水、などが挙げられる。
【0075】
本発明の化合物を投与する場合、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）または局所的に投与することができる。
【0076】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）および顆粒が含まれる。これらの固形剤形において、前記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤；(ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、またはこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、前記剤形は、緩衝剤を更に含んでもよい。
【0077】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料などのコーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。これらは不透明化剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出され得る。使用され得る埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、前記活性化合物は、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルを形成し得る。
【0078】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルなどが含まれる。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、またはこれらの物質の混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。
【0079】
このような不活性希釈剤に加えて、前記組成物は更に、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。
【0080】
活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメチラート、ならびに寒天、またはこれらの物質の混合物などの、懸濁剤を含み得る。
【0081】
非経口注射用組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物が含まれる。
【0082】
本発明の化合物を局所投与するための剤形としては、軟膏、散剤、パッチ、スプレー、および吸入剤などが挙げられる。前記有効成分は、生理学的に許容可能な担体、および必要に応じて要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合される。
【0083】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。本発明の医薬組成物が使用される場合、処置対象となる哺乳動物（ヒトなど）に対して、安全かつ有効な量の本発明の化合物が投与され、ここで、投与量は、薬学的に有効な用量である。６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。具体的な投与量の決定において、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮されるが、これらは当業者には周知である。
【0084】
本発明で述べた特徴、または実施形態において上述した特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組成物の形態で使用することができ、本明細書に開示される様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えることができる。従って、特に指定しない限り、本明細書で開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。
【0085】
（詳細な説明）
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下のように詳細に記載され、これにより本発明の内容が非常に明確になるであろう。以下の詳細な説明および実施例は、参考のために特定の実施例を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような均等物も、本明細書で定義される本出願の範囲内に入る。
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下のように詳細に記載され、これにより本発明の内容が非常に明確になるであろう。以下の詳細な説明および実施例は、参考のために特定の実施例を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような均等物も、本明細書で定義される本出願の範囲内に入る。
【0086】
すべての実施例において、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトをδ（ｐｐｍ）で表す。分離用シリカゲルは特に指定がなければ２００～３００メッシュのシリカゲルを使用し、溶離液の比率は体積比である。
【0087】
本発明では、以下の略号を使用する：Ａｒはアルゴン；ＡｃＣｌは塩化アセチル；ＡｃＯＨは氷酢酸；アセトンはアセトン；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルム；ｃｏｎｃ ＨＣｌは濃塩酸；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＥは１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭはジクロロメタン；ジオキサンは１，４－ジオキサン；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＡまたはＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ｈは時間；Ｋ３ＰＯ４は無水リン酸カリウム；ＫＯＨは水酸化カリウム；Ｋ２ＣＯ３は無水炭酸カリウム；ＬＣ－ＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析；ＭｅＩはヨードメタン；ＭｅＯＨは無水メタノール；ｍＬはミリリットル；ｍｉｎは分；ＭＳは質量分析；ＮａＨは水素化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウム；ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウム；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＮＨ（ＣＨ３）２はジメチルアミン；ＮＭＲは核磁気共鳴；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２はジクロロ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）；ＰＥは石油エーテル；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴｆＯＨはトリフルオロメタンスルホン酸；Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物；Ｔｏｌはメチルベンゼン；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは分取高速液体クロマトグラフィー；キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、を表す。
【実施例】
【0088】
実施例１：（Ｒ）－２－（２－（３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）アセトニトリル（化合物１）の合成
【化36】
【化37】
【0089】
ステップ１：１－２の合成
２５０ｍＬの一口フラスコに、１－１（２．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ)、ＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．７７ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ)を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（４．６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、水（５０ｍＬ）を加えて混合溶液をクエンチし、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：０→１０：１→５：１）で精製し、黄色がかった油状生成物（２．７ｇ、収率：７７．１％）を得た。ESI-MS m/z: 412.1 [M+H]+。
２５０ｍＬの一口フラスコに、１－１（２．４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ)、ＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．７７ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ)を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（４．６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、水（５０ｍＬ）を加えて混合溶液をクエンチし、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：０→１０：１→５：１）で精製し、黄色がかった油状生成物（２．７ｇ、収率：７７．１％）を得た。ESI-MS m/z: 412.1 [M+H]+。
【0090】
ステップ２：１－３の合成
２５０ｍＬの一口フラスコに、１－２（２．７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（１．２９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ)、Ｄｉｏｘ（６０ｍＬ)、および水（１２ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（４２７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過した。ＥＡ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を濾液に加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：０→１０：１→５：１）で精製し、黄色がかった油状の生成物（７００ｍｇ、収率：３２．０％）を得た。ESI-MS m/z：334.2 [M+H]+。
２５０ｍＬの一口フラスコに、１－２（２．７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン（１．２９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ)、Ｄｉｏｘ（６０ｍＬ)、および水（１２ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（４２７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過した。ＥＡ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を濾液に加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：０→１０：１→５：１）で精製し、黄色がかった油状の生成物（７００ｍｇ、収率：３２．０％）を得た。ESI-MS m/z：334.2 [M+H]+。
【0091】
ステップ３：１－４の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、１－３（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調整し、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐黄色の油状生成物（７３０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：306.1/324.1 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、１－３（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および濃塩酸（３ｍＬ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調整し、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐黄色の油状生成物（７３０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：306.1/324.1 [M+H]+。
【0092】
ステップ４：１－５の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、１－４（７３０ｍｇ、粗生成物、２．１ｍｍｏｌ)、エチル（Ｅ）－Ｎ－（（メチルスルホニル）オキシ）アセトイミダート（１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ)、およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、トリフルオロメタンスルホン酸（３４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、得られた混合溶液を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュ（Ｆｌａｓｈ）によって精製し、褐黄色の固体生成物を得た（４００ｍｇ、収率：６２．９％）。ESI-MS m/z：303.1 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、１－４（７３０ｍｇ、粗生成物、２．１ｍｍｏｌ)、エチル（Ｅ）－Ｎ－（（メチルスルホニル）オキシ）アセトイミダート（１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ)、およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、トリフルオロメタンスルホン酸（３４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを７～８に調整し、得られた混合溶液を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュ（Ｆｌａｓｈ）によって精製し、褐黄色の固体生成物を得た（４００ｍｇ、収率：６２．９％）。ESI-MS m/z：303.1 [M+H]+。
【0093】
ステップ５：化合物１の合成：
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｄｉｏｘ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物を得た（１０ｍｇ、収率：１９．５％）。ESI-MS m/z：335.1 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｄｉｏｘ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物を得た（１０ｍｇ、収率：１９．５％）。ESI-MS m/z：335.1 [M+H]+。
【0094】
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 4H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.63 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【0095】
実施例２および実施例３：２－（２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）プロピオニトリル（化合物２）の合成および（Ｒ）－２－メチル－２－（２－（３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）プロピオニトリル（化合物３）の合成
【化38】
【化39】
【0096】
ステップ１:２－１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（２６ｍｇ、６０％、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（７０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、室温で、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合溶液１０ｍＬに注いだ。ＥＡ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（１２７ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：316.2 [M+H]+および330.2 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（２６ｍｇ、６０％、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（７０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、室温で、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳで反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合溶液１０ｍＬに注いだ。ＥＡ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（１２７ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：316.2 [M+H]+および330.2 [M+H]+。
【0097】
ステップ２：化合物２および化合物３の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、２－１（１２７ｍｇ、粗生成物、０．３３１ｍｍｏl)、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（５６ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ)、Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。系をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュで精製し、黄色がかった固体混合物を得た。混合溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２（１０ｍｇ、収率：８．７％），ESI-MS m/z: 349.2 [M+H]+；および化合物３（１７ｍｇ、収率：１４．２％），ESI-MS m/z: 363.2 [M+H]+を得た。
１００ｍＬの一口フラスコに、２－１（１２７ｍｇ、粗生成物、０．３３１ｍｍｏl)、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（５６ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ)、Ｄｉｏｘ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。系をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュで精製し、黄色がかった固体混合物を得た。混合溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、化合物２（１０ｍｇ、収率：８．７％），ESI-MS m/z: 349.2 [M+H]+；および化合物３（１７ｍｇ、収率：１４．２％），ESI-MS m/z: 363.2 [M+H]+を得た。
【0098】
実施例４～２４：化合物４～２４の合成
異なる出発原料を用い、実施例２と同様の合成法に従って、表１の化合物４～化合物２４を得た。
異なる出発原料を用い、実施例２と同様の合成法に従って、表１の化合物４～化合物２４を得た。
【0099】
【表1】
【0100】
実施例２５：（Ｒ）－１－（２－（３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イルメチル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（化合物２５）の合成
【化40】
【化41】
【0101】
ステップ１：２５－１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（２６ｍｇ、６０％、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で１５分間撹拌した後、１，５－ジブロモヘキサン（７６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合溶液１０ｍＬに注いだ。ＥＡ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（１４０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：371.2 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（２６ｍｇ、６０％、０．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で１５分間撹拌した後、１，５－ジブロモヘキサン（７６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合溶液１０ｍＬに注いだ。ＥＡ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（１４０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：371.2 [M+H]+。
【0102】
ステップ２：化合物２５の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、２５－１（１４０ｍｇ、粗生成物、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（５６ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ)、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュで精製し、黄色がかった固体生成物を得た（４６ｍｇ、収率：３４．５％）。ESI-MS m/z：403.3 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、２５－１（１４０ｍｇ、粗生成物、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（５６ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ)、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュで精製し、黄色がかった固体生成物を得た（４６ｍｇ、収率：３４．５％）。ESI-MS m/z：403.3 [M+H]+。
【0103】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.02 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 1.85 (dd, J = 12.7, 4.1 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【0104】
実施例２６～３２：化合物２６～３２の合成
異なる出発原料を用い、実施例２５と同様の合成法に従って、表２の化合物２６～３２を得た。
異なる出発原料を用い、実施例２５と同様の合成法に従って、表２の化合物２６～３２を得た。
【0105】
【表2】
【0106】
実施例３３：（Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（３－メチルモルホリン）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（化合物３３）の合成
【化42】
【化43】
【0107】
ステップ１：３３－１の合成
５００ｍＬの一口フラスコに、１－５（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（５２８ｍｇ、６０％、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、２，２－ビス（２－ブロモエチル）－１,３－ジオキソラン（２．８５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合物２００ｍＬに注いだ。ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。その後、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（２．１２ｇ、収率：７５％）を得た。ESI-MS m/z：429.1 [M+H]+。
５００ｍＬの一口フラスコに、１－５（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（５２８ｍｇ、６０％、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、２，２－ビス（２－ブロモエチル）－１,３－ジオキソラン（２．８５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合物２００ｍＬに注いだ。ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。その後、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（２．１２ｇ、収率：７５％）を得た。ESI-MS m/z：429.1 [M+H]+。
【0108】
ステップ２：３３－２の合成：
５００ｍＬの一口フラスコに、３３－１（２．１２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、アセトン（５０ｍＬ）および０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を半量まで濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調整し、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、褐色の油状生成物を得た（１．８１ｇ、収率：９５％）。ESI-MS m/z：385.0 [M+H]+。
５００ｍＬの一口フラスコに、３３－１（２．１２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、アセトン（５０ｍＬ）および０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、５０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を半量まで濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調整し、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、褐色の油状生成物を得た（１．８１ｇ、収率：９５％）。ESI-MS m/z：385.0 [M+H]+。
【0109】
ステップ３：３３－３の合成
５００ｍＬの一口フラスコに、３３－２（１．８１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１．３８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ)、ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物を得た（１．６７ｇ、収率：７１％）。ESI-MS m/z：501.3 [M+H]+。
５００ｍＬの一口フラスコに、３３－２（１．８１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１．３８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ)、ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物を得た（１．６７ｇ、収率：７１％）。ESI-MS m/z：501.3 [M+H]+。
【0110】
ステップ４：３３－４の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３３－３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、水（２ｍＬ）を加えて混合溶液をクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ESI-MS m/z: 503.3 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３３－３（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、水（２ｍＬ）を加えて混合溶液をクエンチし、得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ESI-MS m/z: 503.3 [M+H]+。
【0111】
ステップ５：３３の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、上記の粗生成物３３－４、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（８ｍｇ、収率：９．５％）を得た。ESI-MS m/z：419.3 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、上記の粗生成物３３－４、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（８ｍｇ、収率：９．５％）を得た。ESI-MS m/z：419.3 [M+H]+。
【0112】
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 8.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.93 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.55 (td, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)。
【0113】
実施例３４：（Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（２－（３－メチルモルホリン）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（化合物３４）の合成
【化44】
【化45】
【0114】
ステップ１：３４－１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３３－３（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液を濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、生成物（３２ｍｇ、収率：２９．５％）を得た。ESI-MS m/z：530.3 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３３－３（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（０．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液を濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、生成物（３２ｍｇ、収率：２９．５％）を得た。ESI-MS m/z：530.3 [M+H]+。
【0115】
ステップ２：３４の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３４－１（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１２ｍｇ、収率：４４．９％）を得た。ESI-MS m/z：446.3 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３４－１（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１２ｍｇ、収率：４４．９％）を得た。ESI-MS m/z：446.3 [M+H]+。
【0116】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 12.5, 2.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.70 (td, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 12.4, 3.9 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 2.15 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.93 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【0117】
実施例３５および実施例３６：化合物３５および化合物３６の合成
異なる出発原料を用い、実施例３４と同様の合成法に従って、表３の化合物３５および化合物３６を得た。
異なる出発原料を用い、実施例３４と同様の合成法に従って、表３の化合物３５および化合物３６を得た。
【0118】
【表3】
【0119】
実施例３７：（Ｒ）－４－（２－（３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（化合物３７）の合成
【化46】
【化47】
【0120】
ステップ１：３７－２の合成
５００ｍＬの一口フラスコに、１－５（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（５２８ｍｇ、６０％、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ブロモエチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３．２４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合物２００ｍＬに注いだ。ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。その後、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（１．６１ｇ、収率：５２％）を得た。ESI-MS m/z：467.3 [M+H]+。
５００ｍＬの一口フラスコに、１－５（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、混合溶液を氷浴中で０～５℃に冷却し、ＮａＨ（５２８ｍｇ、６０％、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ブロモエチル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（３．２４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を、氷と水との混合物２００ｍＬに注いだ。ＥＡ（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。その後、水相をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状生成物（１．６１ｇ、収率：５２％）を得た。ESI-MS m/z：467.3 [M+H]+。
【0121】
ステップ２：３７－３の合成：
５００ｍＬの一口フラスコに３７－２（１．６１ｇ、粗生成物、３．４４ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４（１．６６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１．０１ｇ、５．１６４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物（１．６３ｇ、収率：８１％）を得た。ESI-MS m/z：584.3 [M+H]+。
５００ｍＬの一口フラスコに３７－２（１．６１ｇ、粗生成物、３．４４ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４（１．６６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（１．０１ｇ、５．１６４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１６０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでパージし、８０℃に加熱して２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物（１．６３ｇ、収率：８１％）を得た。ESI-MS m/z：584.3 [M+H]+。
【0122】
ステップ３：３７－４の合成
５００ｍＬの一口フラスコに、３７－３（１．６０ｇ、２．７４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１Ｎ ＫＯＨ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を減圧下で少量まで濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物（１．０ｇ、収率：７５％）を得た。ESI-MS m/z：488.3 [M+H]+。
５００ｍＬの一口フラスコに、３７－３（１．６０ｇ、２．７４２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および１Ｎ ＫＯＨ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を減圧下で少量まで濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、黄色がかった固体生成物（１．０ｇ、収率：７５％）を得た。ESI-MS m/z：488.3 [M+H]+。
【0123】
ステップ４：３７の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１１ｍｇ、収率：２６．６％）を得た。ESI-MS m/z: 404.2 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１１ｍｇ、収率：２６．６％）を得た。ESI-MS m/z: 404.2 [M+H]+。
【0124】
実施例３８：（Ｒ）－１－アセチル－４－（２－（３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（化合物３８）の合成
【化48】
【化49】
【0125】
ステップ１：３８－１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、塩化アセチル（２４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液に水（1０ｍＬ）を加え、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物（１２０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：530.3 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（７９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、塩化アセチル（２４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液に水（1０ｍＬ）を加え、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物（１２０ｍｇ、収率：＞１００％）を得た。ESI-MS m/z：530.3 [M+H]+。
【0126】
ステップ２：３８の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３８－１（１２０ｍｇ、粗生成物、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液をフラッシュによって精製し、生成物（４５ｍｇ、収率：４９．３％）を得た。ESI-MS m/z: 446.2 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３８－１（１２０ｍｇ、粗生成物、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液をフラッシュによって精製し、生成物（４５ｍｇ、収率：４９．３％）を得た。ESI-MS m/z: 446.2 [M+H]+。
【0127】
実施例３９および実施例４０：化合物３９および化合物４０の合成
異なる出発原料を用い、実施例３７および実施例３８と同様の合成法に従って、表４の化合物３９および化合物４０を得た。
異なる出発原料を用い、実施例３７および実施例３８と同様の合成法に従って、表４の化合物３９および化合物４０を得た。
【0128】
【表4】
【0129】
実施例４１：（Ｒ）－４－（２－（３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－カルボニトリル（化合物４１）の合成
【化50】
【化51】
【0130】
ステップ１：４１－１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、トリフルオロヨードエタン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次に、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状生成物（２０１ｍｇ、収率：＞１００％、ＤＭＦを含む）を得た。ESI-MS m/z：570.3 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、トリフルオロヨードエタン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合溶液を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に、ＥＡ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を撹拌し、液体分離を行った。次に、水相をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状生成物（２０１ｍｇ、収率：＞１００％、ＤＭＦを含む）を得た。ESI-MS m/z：570.3 [M+H]+。
【0131】
ステップ２：４１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、４１－１（２０１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、粗生成物）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１６ｍｇ、収率：１６．１％）を得た。ESI-MS m/z：486.2 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、４１－１（２０１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、粗生成物）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１６ｍｇ、収率：１６．１％）を得た。ESI-MS m/z：486.2 [M+H]+。
【0132】
実施例４２～４４：化合物４２～４４の合成
異なる出発原料を用い、実施例４１と同様の合成法に従って、表５の化合物４２～４４を得た。
異なる出発原料を用い、実施例４１と同様の合成法に従って、表５の化合物４２～４４を得た。
【0133】
【表5】
【0134】
実施例４５：（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－４－（２－（３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（化合物４５）の合成
【化52】
【化53】
【0135】
ステップ１：４５－１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、４－クロロヨードベンゼン（９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液を濾過した。濾液をフラッシュによって精製し、生成物（３５ｍｇ、収率：２８．５％）を得た。ESI-MS m/z: 598.1 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、３７－４（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、４－クロロヨードベンゼン（９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液を濾過した。濾液をフラッシュによって精製し、生成物（３５ｍｇ、収率：２８．５％）を得た。ESI-MS m/z: 598.1 [M+H]+。
【0136】
ステップ２：４５の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、４５－１（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１９ｍｇ、収率：６３．２％）を得た。ESI-MS m/z：514.1 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、４５－１（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合溶液をＡｒでパージし、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を減圧下で濃縮した。残留液体をフラッシュによって精製し、生成物（１９ｍｇ、収率：６３．２％）を得た。ESI-MS m/z：514.1 [M+H]+。
【0137】
実施例４６～５０：化合物４６～５０の合成
異なる出発原料を用い、実施例４５と同様の合成法に従って、表６の化合物４６～５０を得た。
異なる出発原料を用い、実施例４５と同様の合成法に従って、表６の化合物４６～５０を得た。
【0138】
【表6】
【0139】
実施例５１および実施例５２：化合物５１および化合物５２の合成
異なる出発原料を用い、実施例２５と同様の合成法に従って、表７の化合物５１および化合物５２を得た。
異なる出発原料を用い、実施例２５と同様の合成法に従って、表７の化合物５１および化合物５２を得た。
【0140】
【表7】
【0141】
実施例５３：（Ｒ）－４－メトキシ－１－（２－（３－メチルモルホリン）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１，７－ナフチリジン－４－イル）シクロヘキサン－１－カルボニトリル（化合物５３）の合成
【化54】
【化55】
【0142】
ステップ１：５３－１の合成
５０ｍＬの一口フラスコに、３３－４（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、ＮａＨ（６．２ｍｇ、鉱油中６０％、０．１５５ｍｍｏｌ)を加えた。混合溶液を室温で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液を次のステップで直接使用した。
５０ｍＬの一口フラスコに、３３－４（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、ＮａＨ（６．２ｍｇ、鉱油中６０％、０．１５５ｍｍｏｌ)を加えた。混合溶液を室温で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の実質的完了が確認された後、混合溶液を次のステップで直接使用した。
【0143】
ステップ２：５３の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液をフラッシュによって精製して生成物（１６ｍｇ、収率：３５．９％）を得た。ESI-MS m/z：433.2 [M+H]+。
ＴＨＦ（２ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、混合溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液をフラッシュによって精製して生成物（１６ｍｇ、収率：３５．９％）を得た。ESI-MS m/z：433.2 [M+H]+。
【0144】
実施例５４～５９：化合物５４～５９の合成
異なる出発原料を用い、実施例５３と同様の合成法に従って、表８の化合物５４～５９を得た。
異なる出発原料を用い、実施例５３と同様の合成法に従って、表８の化合物５４～５９を得た。
【0145】
【表8】
【0146】
実施例６０～６５：化合物６０～６５の合成
異なる出発原料を用い、実施例３４と同様の合成法に従って、表９の化合物６０～６５を得た。
異なる出発原料を用い、実施例３４と同様の合成法に従って、表９の化合物６０～６５を得た。
【0147】
【表9】
【0148】
実施例６６～８４：化合物６６～８４の合成
異なる出発原料を用い、実施例４１と同様の合成法に従って、表１０の化合物６６～８４を得た。
異なる出発原料を用い、実施例４１と同様の合成法に従って、表１０の化合物６６～８４を得た。
【0149】
【表10】
【0150】
実施例８５：３－（２－（（Ｒ）－３－メチルモルホリノ）－８－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル)-１，７－ナフチリジン－４－イル）－８－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニトリル（化合物８５）の合成
【化56】
【化57】
【0151】
ステップ１：８５－１の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、(テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（５００ｍｇ、３．７８３ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３．９７ｇ、１５．１３３ｍｍｏｌ)、イミダゾール（１．２９ｇ、１８．９１５ｍｍｏｌ)、およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。混合溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で０～５℃に冷却し、ヨウ素（３．８４g、１５．１３２ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。添加後、混合溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を室温で３０分間撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュで精製して、生成物（５３６ｍｇ、収率：４０．３％）を得た。
１００ｍＬの一口フラスコに、(テトラヒドロフラン－２，５－ジイル）ジメタノール（５００ｍｇ、３．７８３ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（３．９７ｇ、１５．１３３ｍｍｏｌ)、イミダゾール（１．２９ｇ、１８．９１５ｍｍｏｌ)、およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。混合溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で０～５℃に冷却し、ヨウ素（３．８４g、１５．１３２ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。添加後、混合溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を室温で３０分間撹拌し、液体分離を行った。次いで、水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュで精製して、生成物（５３６ｍｇ、収率：４０．３％）を得た。
【0152】
ステップ２：８５－２の合成
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、Ｃｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）および８５－１（１１６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で２０時間撹拌した。生成物をＬＣ－ＭＳにより検出し、混合物をフラッシュで精製して褐色油状生成物（２２ｍｇ、収率：１６．７％）を得た。
ESI-MS m/z: 399.2 [M+H]+。
１００ｍＬの一口フラスコに、１－５（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。系内をアルゴンでパージした後、Ｃｓ２ＣＯ３（２１６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）および８５－１（１１６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を室温で２０時間撹拌した。生成物をＬＣ－ＭＳにより検出し、混合物をフラッシュで精製して褐色油状生成物（２２ｍｇ、収率：１６．７％）を得た。
ESI-MS m/z: 399.2 [M+H]+。
【0153】
ステップ３：化合物８５の合成
５０ｍＬの一口フラスコに、８５－２（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（１０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ)、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでバージした、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュで精製し、黄色がかった固体生成物を得た（６ｍｇ、収率：２５．３％）。ESI-MS m/z：431.2 [M+H]+。
５０ｍＬの一口フラスコに、８５－２（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ピラゾール－３－ボロン酸（１０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ)、ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。系内をＡｒでパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液をアルゴンでバージした、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了が確認された後、混合溶液を濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュで精製し、黄色がかった固体生成物を得た（６ｍｇ、収率：２５．３％）。ESI-MS m/z：431.2 [M+H]+。
【0154】
本発明の化合物のうちのいくつかの核磁気共鳴（ＮＭＲ）を、以下の表１１に示す。
【0155】
【表11】
【0156】
実施例８６：ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または５μＭから１：５に連続希釈した化合物を、添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。化合物による生存細胞の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表１２に示す。
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または５μＭから１：５に連続希釈した化合物を、添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。化合物による生存細胞の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表１２に示す。
【0157】
【表12】
【0158】
実施例８７：ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対するゲムシタビンと併用した本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種し、２０ｎＭのゲムシタビンを添加した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または１００ｎＭから１：５に連続希釈した化合物を、添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。化合物による生存細胞の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表１３に示す。
ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を、３０００細胞数／ウェルで３８４ウェルプレートに播種し、２０ｎＭのゲムシタビンを添加した。一晩接着培養した後、ＤＭＳＯ、または１００ｎＭから１：５に連続希釈した化合物を、添加した。細胞内ＡＴＰ含量を測定することにより、投与７２時間後の生存率を評価した。化合物による生存細胞の阻害率をＤＭＳＯ群と比較して算出し、ＩＣ５０値を算出した。結果を以下の表１３に示す。
【0159】
【表13】
【0160】
表１３のデータからわかるように、ゲムシタビンと組み合わせた本発明の化合物は、ゲムシタビンと組み合わせた対照化合物ＢＡＹ１８９５３４４と比較して、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性を大幅に改善した。
【0161】
実施例８８：本発明の化合物のうちのいくつかの肝ミクロソーム安定性
1μＭの化合物を、５００ｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームまたはマウス肝ミクロソームとＮＡＤＰＨ再生系とで、３７℃にてそれぞれ異なる時間インキュベートした後、ＬＣ－ＭＳ－ＭＳを用いて化合物の残存量を分析し、Ｔ１／２を算出した。結果を以下の表１４に示す。
1μＭの化合物を、５００ｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームまたはマウス肝ミクロソームとＮＡＤＰＨ再生系とで、３７℃にてそれぞれ異なる時間インキュベートした後、ＬＣ－ＭＳ－ＭＳを用いて化合物の残存量を分析し、Ｔ１／２を算出した。結果を以下の表１４に示す。
【0162】
【表14】
【0163】
実施例８９：本発明の化合物のうちのいくつかのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態実験
７～１０週齢のＣＤ－１雌性マウスに、それぞれ２ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与および経口投与を行った。マウスは投与前に少なくとも１２時間絶食させ、投与４時間後に餌を与え、実験中は水を自由に摂取させた。
７～１０週齢のＣＤ－１雌性マウスに、それぞれ２ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与および経口投与を行った。マウスは投与前に少なくとも１２時間絶食させ、投与４時間後に餌を与え、実験中は水を自由に摂取させた。
【0164】
実験当日、静脈内投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で尾静脈より単回注射し、経口投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で単回胃内注射した。投与前に動物の体重を測定し、体重に応じて投与量を算出した。サンプル採取時間は、０．０８３時間、０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間とした。各時点で眼窩静脈叢から全血約２００μＬを採取し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による濃度測定用の血漿の調製に用いた。血漿中濃度は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ薬物動態ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを使用して処理され、薬物動態パラメータは線形対数台形法を用いて算出した。結果を以下の表１５に示す。
【0165】
【表15】
【0166】
実施例９０：ラットにおける本発明の化合物のうちのいくつかの薬物動態評価
７～１０週齢のＳＰＦグレードＳＤ雌ラットに、それぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与および経口投与を行った。ラットは投与前に少なくとも１２時間絶食させ、投与４時間後に餌を与え、実験中は水を自由に摂取させた。
７～１０週齢のＳＰＦグレードＳＤ雌ラットに、それぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与および経口投与を行った。ラットは投与前に少なくとも１２時間絶食させ、投与４時間後に餌を与え、実験中は水を自由に摂取させた。
【0167】
実験当日、静脈内投与群の動物には、対応する化合物を２ｍＬ／ｋｇの投与量で尾静脈より単回注射し、経口投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で単回胃内注射した。投与前に動物の体重を測定し、体重に応じて投与量を算出した。サンプル採取時間は、０．０８３時間（静脈内投与群のみ）、０．１２５時間（経口投与群のみ）、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間とし、各時点で約２００μＬの全血（ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固）を頸静脈または他の適切な静脈から採取し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による濃度測定用の血漿の調製に用いた。最後の時点でＰＫサンプルを採取した後、すべての動物を、ＣＯ２により窒息死させた。血漿中濃度を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） ｖｅｒｓｉｏｎ ８．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）の薬物動態ソフトウェアのノンコンパートメントモデルを使用して処理し、薬物動態パラメータを、線形-対数台形法を用いて算出した。
【0168】
結果を以下の表１６に示す。
【0169】
【表16】
【0170】
実施例９１：本発明の化合物のうちのいくつかのｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験
ヒト結腸癌ＬＯＶＯ細胞を、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で定常培養した。継代培養後、所望の量に達した時点で細胞を回収した。１×１０７個のＬＯＶＯ細胞を各ヌードマウスの左背側に注射し、腫瘍が１００～２００ｍｍ３に成長した後、投与のために動物を無作為に群に分けた。群は、溶媒対照群８匹、化合物投与群８匹とした。化合物は、週に３日経口投与し４日間休薬して、２１日間連続投与した。ビヒクルは１％ ｔｗｅｅｎ－８０を含む０．５％ ＭＣ懸濁液とした。毎週火曜日と木曜日に、マウスの腫瘍体積と体重を測定し、投与後２１日目にヌードマウスを屠殺した。試験結果を以下の表に示す。化合物の腫瘍増殖抑制能は、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）＝１－（投与群２１日目の腫瘍体積－投与群１日目の腫瘍体積）／（対照群２１日目の投与体積－対照群１日目の腫瘍体積）で評価した。化合物の毒性はマウスの体重に基づいて評価した。
ヒト結腸癌ＬＯＶＯ細胞を、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で定常培養した。継代培養後、所望の量に達した時点で細胞を回収した。１×１０７個のＬＯＶＯ細胞を各ヌードマウスの左背側に注射し、腫瘍が１００～２００ｍｍ３に成長した後、投与のために動物を無作為に群に分けた。群は、溶媒対照群８匹、化合物投与群８匹とした。化合物は、週に３日経口投与し４日間休薬して、２１日間連続投与した。ビヒクルは１％ ｔｗｅｅｎ－８０を含む０．５％ ＭＣ懸濁液とした。毎週火曜日と木曜日に、マウスの腫瘍体積と体重を測定し、投与後２１日目にヌードマウスを屠殺した。試験結果を以下の表に示す。化合物の腫瘍増殖抑制能は、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）＝１－（投与群２１日目の腫瘍体積－投与群１日目の腫瘍体積）／（対照群２１日目の投与体積－対照群１日目の腫瘍体積）で評価した。化合物の毒性はマウスの体重に基づいて評価した。
【0171】
各群は以下の通りである：
１）溶媒対照群、２）化合物２５群、３）化合物２７群、４）化合物２９群、５）化合物３３群、６）化合物３４群、７）化合物４３群、８）対照化合物（ＢＡＹ１８９５３４４）群。
１）溶媒対照群、２）化合物２５群、３）化合物２７群、４）化合物２９群、５）化合物３３群、６）化合物３４群、７）化合物４３群、８）対照化合物（ＢＡＹ１８９５３４４）群。
【0172】
結果を以下の表１７に示す。
【0173】
【表17】
【0174】
実施例９２：本発明の化合物のうちのいくつかのｉｎ ｖｉｖｏ有効性試験
ヒト結腸癌ＨＴ２９細胞を、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で定常培養した。継代培養後、所望の量に達した時点で細胞を回収した。1×１０７個のＨＴ２９細胞を各ヌードマウスの左背側に注射し、腫瘍が１００～２００ｍｍ３に成長した後、投与のために動物を無作為に群に分けた。投与群は、マウス６匹の溶媒対照群、ゲムシタビン（ＧＭＣ）１５ｍｇ／ｋｇの単剤投与群、ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇと化合物との併用投与群、とした。ゲムシタビンは、ＰＢＳをビヒクルとして週１回腹腔内投与した。化合物は週３日投与し４日間休薬して（３投／４休）、２１日間連続投与し、ビヒクルは１％ ｔｗｅｅｎ－８０を含む０．５％ ＭＣ懸濁液とした。毎週火曜日と木曜日に、マウスの腫瘍体積と体重を測定し、投与後２１日目にヌードマウスを屠殺した。試験結果を以下の表に示す。化合物の腫瘍増殖抑制能は、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）＝１－（投与群２１日目の腫瘍体積－投与群１日目の腫瘍体積）／（対照群２１日目の投与体積－対照群１日目の腫瘍体積）で評価した。化合物の毒性を、マウスの体重に基づいて評価した。
ヒト結腸癌ＨＴ２９細胞を、１０％ウシ胎児血清を含む１６４０培地で、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター内で定常培養した。継代培養後、所望の量に達した時点で細胞を回収した。1×１０７個のＨＴ２９細胞を各ヌードマウスの左背側に注射し、腫瘍が１００～２００ｍｍ３に成長した後、投与のために動物を無作為に群に分けた。投与群は、マウス６匹の溶媒対照群、ゲムシタビン（ＧＭＣ）１５ｍｇ／ｋｇの単剤投与群、ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇと化合物との併用投与群、とした。ゲムシタビンは、ＰＢＳをビヒクルとして週１回腹腔内投与した。化合物は週３日投与し４日間休薬して（３投／４休）、２１日間連続投与し、ビヒクルは１％ ｔｗｅｅｎ－８０を含む０．５％ ＭＣ懸濁液とした。毎週火曜日と木曜日に、マウスの腫瘍体積と体重を測定し、投与後２１日目にヌードマウスを屠殺した。試験結果を以下の表に示す。化合物の腫瘍増殖抑制能は、腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）＝１－（投与群２１日目の腫瘍体積－投与群１日目の腫瘍体積）／（対照群２１日目の投与体積－対照群１日目の腫瘍体積）で評価した。化合物の毒性を、マウスの体重に基づいて評価した。
【0175】
各群は以下の通りである：
１）溶媒対照群、２）溶媒＋ＧＭＣ群、３）化合物２５群、４）化合物２５＋ＧＭＣ群、５）化合物２９群、６）化合物２９＋ＧＭＣ群、７）化合物３３群、８）化合物３３＋ＧＭＣ群、９）化合物３４群、１０）化合物３４＋ＧＭＣ群、１１）化合物４３群、１２）化合物４３＋ＧＭＣ群、１３）対照化合物（ＢＡＹ１８９５３４４）群、１４）対照化合物（ＢＡＹ１８９５３４４）＋ＧＭＣ群。
１）溶媒対照群、２）溶媒＋ＧＭＣ群、３）化合物２５群、４）化合物２５＋ＧＭＣ群、５）化合物２９群、６）化合物２９＋ＧＭＣ群、７）化合物３３群、８）化合物３３＋ＧＭＣ群、９）化合物３４群、１０）化合物３４＋ＧＭＣ群、１１）化合物４３群、１２）化合物４３＋ＧＭＣ群、１３）対照化合物（ＢＡＹ１８９５３４４）群、１４）対照化合物（ＢＡＹ１８９５３４４）＋ＧＭＣ群。
【0176】
結果を以下の表１８に示す。
【0177】
【表18】
【0178】
以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、これらの実施形態は単なる例示であり、本発明の原理および趣旨から逸脱することなく、これらの実施形態に多くの変更または修正を加えることができることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。
【国際調査報告】