特表 2024-529089 ＳＴＩＮＧアンタゴニストとしての小分子ウレア誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-01

(54)【発明の名称】ＳＴＩＮＧアンタゴニストとしての小分子ウレア誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/12 20060101AFI20240725BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240725BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20240725BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20240725BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20240725BHJP

【ＦＩ】

C07D413/12

A61P43/00 111

A61P1/16

A61P11/00

A61P17/02

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P3/10

A61P27/02

A61P25/00

A61P29/00

A61P1/18

A61P9/00

A61P13/12

C07D417/12 CSP

A61K31/5415

A61K31/538

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508026

(86)(22)【出願日】2022-08-11

(85)【翻訳文提出日】2024-04-02

(86)【国際出願番号】 IB2022057491

(87)【国際公開番号】W WO2023017452

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】202111036319

(32)【優先日】2021-08-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522032372

【氏名又は名称】キュラデブ ファーマ ピーブイティー． リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＵＲＡＤＥＶ ＰＨＡＲＭＡ ＰＶＴ． ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】バナジー， モナリ

(72)【発明者】

【氏名】バス， ソウラブ

(72)【発明者】

【氏名】シュリバスタバ， リテーシュ クマール

(72)【発明者】

【氏名】プライド， デイヴィッド キャメロン

(72)【発明者】

【氏名】ミディヤ， サンディップ クマール

(72)【発明者】

【氏名】ゴーシュ， ラジブ

(72)【発明者】

【氏名】ヤーダブ， ダーメンドラ ビー．

(72)【発明者】

【氏名】スーリヤ， アージュン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC74

4C086BC89

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。本化合物を使用して、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質と拮抗することができ、それによって、肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を処置することができる。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形。

【化1】

［式中、Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮであり、
Ｘ^２はＣＲ^２であり、且つＸ^３は、ＣＲ^３若しくはＮであるか、又はＸ^２はＮであり、且つＸ^３はＣＲ^３であり、
Ｘ^６は、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ^７Ｒ^８であり、
Ｚは、ＣＲ^９Ｒ^１０又はＮＲ^９であり、
Ｘ^７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、ＮＲ^１１又はＣＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ａは、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_１２アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルケニレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルキニレン、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキレン又は任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリレンであり、
ｎは、０、１又は２であってもよく、
Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール及び任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環からなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ^９～Ｒ^１２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ^２及びＲ^３の一方は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、且つＸ^３がＣＲ^３であるとき、Ｒ^２及びＲ^３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール及び任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環からなる群から選択されており、
Ｒ^５は、Ｈ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環及びＬ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６からなる群から選択されており、
Ｒ^７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環及びＬ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６からなる群から選択されており、
ここで、Ｒ^５及びＲ^７のうちの最大１つは－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６であり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｌ^１は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２若しくはＮＲ^１９であり、
Ｌ^２は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２若しくはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ^１６は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ^１７～Ｒ^１９は、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル又はＣＮである。］

【請求項2】

Ｘ^１がＣＲ^１であり、Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘ^２がＣＲ^２であり、Ｘ^３がＣＲ^３である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２及びＲ^３の一方が－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｒ^２及びＲ^３の他方が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであり、Ｒ^１３及びＲ^１４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル及び任意選択で置換されたＣ_２～Ｃアルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２及びＲ^３の一方が－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｒ^２及びＲ^３の他方が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであり、Ｒ^１３及びＲ^１４が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル及びＣ_２～Ｃアルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ａが、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニレンであり、当該アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル若しくは任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ａが、－ＣＨ_２－、

【化2】

である、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１７及びＲ^１８が、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１５が、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^５が－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｌ^１が存在しないか、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニレンである、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｌ^２が存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２又はＮＲ^１９である、請求項１１又は１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１６が、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環である、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^５が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｘ^６がＣＲ^７Ｒ^８であり、Ｒ^７及びＲ^８が、独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｘ^６がＣＯである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

ｎが１である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

ＺがＣＲ^９Ｒ^１０であり、
Ｘ^７がＳ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ又はＮＲ^１１であり、
Ｒ^９及びＲ^１０が、独立的にＨ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであり、
Ｒ^１３及びＲ^１４が、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであり、
Ｒ^１１が、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

ＺがＮＲ^９であり、
Ｘ^７がＣＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ｒ^９が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ^１１及びＲ^１２が、独立的にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）－３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド；
（Ｒ）－３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキシブチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパン酸；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
（Ｒ）－１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
（Ｓ）－１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチル）尿素；
１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチル）尿素；
１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）メチル）尿素；
１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）尿素；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－モルホリノプロピル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパンアミド；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－ヒドロキシプロピル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（１－（４－ベンジル－１－オキシド－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキシブチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－３－オキソプロピル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－モルホリノ－３－オキソプロピル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルプロパンアミド；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－メチルプロパンアミド；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド；
３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
１－（１－（４－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）尿素；又は
１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。

【請求項22】

請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物。

【請求項23】

医薬としての使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に定義された通りの化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは請求項２２により定義された通りの医薬組成物。

【請求項24】

インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の調節における使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に定義された通りの化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは請求項２２により定義された通りの医薬組成物。

【請求項25】

肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）から選択される疾患の処置、寛解又は防止における使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に定義された通りの化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形、或いは請求項２２により定義された通りの医薬組成物。

【請求項26】

前記疾患が線維症であり、当該線維症が、肝線維症、肺線維症又は腎線維症からなる群から選択される、請求項２５に記載の使用のための化合物又は組成物。

【請求項27】

前記疾患が脂肪性肝疾患であり、当該脂肪性肝疾患が、非アルコール性（又は単純）脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項２５に記載の使用のための化合物又は組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本発明は、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の小分子アンタゴニストに関する。したがって、小分子アンタゴニストは、様々な炎症性疾患、例えば脂肪性肝疾患、肺線維症、膵炎、狼瘡などの処置において有用であり得る。本発明は、化合物それ自体の医薬組成物、化合物を製造する方法及びこれらの化合物を使用してＳＴＩＮＧタンパク質を調節する方法に及ぶ。

【0002】

ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）は、サイトゾルＤＮＡに対する免疫応答の媒介において極めて重要な役割を果たす自然シグナル伝達分子である。

【0003】

ヒト免疫系は、健康な宿主を維持するために異なるタイプの脅威及び病原体を認識し、且つそれらに応答するように進化してきた。免疫系の自然アームは、細菌、ウイルス及び他の感染脅威による細胞又は組織損傷に関連する危険信号に対する迅速な初期炎症反応の主な原因となる。自然免疫系は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）と呼ばれる一連のセンチネルタンパク質を通じてこれらの損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）又は微生物産物病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に応答して、広範囲の脅威に対する広範且つ持続的な保護を宿主に提供する（Ｐ．Ｂｒｏｚら、Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１３、１３、５５１）。

【0004】

ＰＡＭＰ及びＤＡＭＰは、しばしば細胞内病原体の構成成分又は複製中間体である。ＰＲＲは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ；エンドソーム核酸によって活性化される）、Ｃ型レクチン受容体、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧＩ様受容体；サイトゾルＲＮＡによって活性化される）、ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）並びに二本鎖ＤＮＡセンサーを含む（Ｄｉｅｂｏｌｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４、３０３、１５２９～１５３１；Ｏ．Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ｃｅｌｌ、２０１０、１４０、８０５；Ｐｉｃｈｌｍａｉｒら、２００６、３１４、９９７）。ＰＲＲは、１型インターフェロン及びサイトカインを上方制御することによりＤＡＭＰ及びＰＡＭＰに応答する。遊離サイトゾル核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ）は、既知のＰＡＭＰ／ＤＡＭＰである。サイトゾルＤＮＡの主要センサーはｃＧＡＳ（サイクリックＧＭＰ－ＡＭＰ合成酵素）である。サイトゾルｄｓＤＮＡを認識すると、ｃＧＡＳは、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）ｃＧＡＭＰの１つの特定の異性体、ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］の生成をトリガーする（Ｇａｏら、Ｃｅｌｌ、２０１３、１５３、１０９４）。

【0005】

ＣＤＮは、多様な細菌により生成されるセカンドメッセンジャーシグナル伝達分子であり、且つホスホジエステル結合を介して接続されて環状構造を作っている２つのリボヌクレオチドからなる。ＣＤＮシクロ－ジ（ＧＭＰ）（ｃ－ｄｉＧＭＰ）、シクロ－ジ（ＡＭＰ）（ｃ－ｄｉＡＭＰ）及びハイブリッドシクロ－（ＡＭＰ／ＧＭＰ）（ｃＧＡＭＰ）誘導体（Ａ．Ａｂｌａｓｓｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１３、４９８、３８０）はすべて、ＥＲ－膜貫通アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧに強く結合する（Ｄ．Ｌ．Ｂｕｒｄｅｔｔｅら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８、５１５；Ｈ．Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｎａｔｕｒｅ、２００８、４５５、６７４）。

【0006】

ＳＴＩＮＧは、そのサイトゾルのカルボキシ末端ドメインを通じてＣＤＮを認識し、これは、ホモ二量体を形成し、且つＣＤＮを結合するＶ字形の結合ポケットの形を採る（Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、２０１３、５１、２２６；Ｇ．Ｎ．Ｂａｒｂｅｒら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１１、１２、９２９）。ＳＴＩＮＧのリガンド誘導活性化は、ゴルジへのその再配置及びＴＢＫ１への結合を容易にするコンフォメーション変化をトリガーする。ひいては、ＴＢＫ１は、転写因子ＩＲＦ－３、ＳＴＡＴ６及びＮＦ_ＫＢを通じてシグナルを送り、Ｉ型インターフェロン及び他のサイトカイン及びインターフェロン刺激遺伝子を誘導する（Ｃ．Ｇｒｅｅｎｈｉｌｌ、Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０１８、１４、１９２；Ｙ．Ｌｉ、Ｈ．Ｌ．Ｗｉｌｓｏｎ、及びＥ．Ｋｉｓｓ－Ｔｏｔｈ、Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．、２０１７、１４、１１）。その活性化の後、ＳＴＩＮＧは、正常な応答において速やかに分解される。

【0007】

ＳＴＩＮＧの過剰な活性化は、インターフェロノパシーと呼ばれる様々な単一遺伝子自己炎症性障害に関連する（Ｙ．Ｊ．Ｃｒｏｗ及びＮ．Ｍａｎｅｌ、Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５、１５、４２９～４４０）。ヒトＤＮＡｓｅ Ｔｒｅｘ１における機能喪失変異は、ｃＧＡＭＰレベルの上昇並びに稀だが重篤な炎症性疾患エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）及び網膜血管症などの自己免疫疾患に関連する（Ｙ．Ｃｒｏｗら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ Ｇｅｎ．、２００９、１８、Ｒ１３０）。

【0008】

シリカ粒子の吸入は、肺細胞死及びｄｓＤＮＡ産物の放出により引き起こされる肺炎症及び肺線維症をもたらし得る。Ｂｅｎｍｅｒｚｏｕｇらは、循環ｄｓＤＮＡのこの増加が、ＳＴＩＮＧを活性化し、且つＣＸＣＬ１０レベルの上昇及びＩＦＮシグナル伝達を介して肺炎症を生じることを報告している（Ｓ．Ｂｅｎｍｅｒｚｏｕｇら、Ｎａｔ．Ｃｏｍｍ、２０１８、９、５２２６）。

【0009】

関節リウマチ（ＲＡ）患者から採取された線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）において、ｄｓＤＮＡのレベルがリウマチ性滑膜炎の重症度と相関しているサイトゾルｄｓＤＮＡの増加が検出された（Ｊ．Ｗａｎｇら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．、２０１９、７６、１０５７９１）。これらの知見は、ｄｓＤＮＡの増加が、ＲＡ ＦＬＳにおいてＳＴＩＮＧ経路を介して炎症反応を促進し、且つＳＴＩＮＧの発現増加につながることを示し、サイトゾルＤＮＡ蓄積が、ＲＡ関連炎症における重要な要素であることを示唆した。

【0010】

常染色体優性の機能獲得型変異をＳＴＩＮＧに有する患者は、ＳＡＶＩ（乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症）と呼ばれる小児自己炎症性状態を有し、高い罹患率及び死亡率に関連する異常なＩＦＮ産生及び全身性炎症によって特徴付けられる皮疹、血管症、ループス様症候群及び肺線維症を臨床的に示す（Ｎ．Ｋｏｎｉｇ，ら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ，Ｄｉｓ．、２０１７、７６、４６８）。ヒトにおける特徴付けられる変異は、膜貫通ドメインとリガンド結合ドメインとの間の界面領域にすべて位置し、且つリガンド非依存性恒常的活性化タンパク質を生じるＶ１４７Ｌ、Ｎ１５４Ｓ、Ｖ１５５Ｍ及びＧ１６６Ｅを含む。さらに最近では、ＳＴＩＮＧ凝集を促進し、且つＣ末端テール領域との複合体形成を嫌うことが提案されているクラスター領域において３つの他の機能獲得型ＳＴＩＮＧ変異Ｃ２０６Ｙ、Ｒ２８１Ｑ及びＲ２８４Ｓが同定されている（Ｈ．Ｋｏｎｎｏ，ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１８、２３、１１１２及びＩ．Ｍｅｌｋｉ，ら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７、１４０（２）、５４３。

【0011】

Ｈａｂｔｅｚｉｏｎらによる最近の報告は、急性膵炎を有するマウスにおいて、ＳＴＩＮＧが、壊死細胞からのＤＮＡを検出することにより腺房細胞死に応答し、且つ急性膵炎症を促進することを示した（Ａ．Ｈａｂｔｅｚｉｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１８、１５４、１８２２）。ＳＴＩＮＧノックアウトマウスは、あまり重篤でない急性膵炎（より少ない浮腫、より少ない炎症）を有していたが、ＳＴＩＮＧアゴニストの投与は、より重篤な膵炎をもたらした。

【0012】

Ｌｕｏらは、最近、非アルコール性脂肪性肝疾患を有する患者からの肝組織において、及び高脂肪食誘発性脂肪肝を有するマウスにおいてＳＴＩＮＧのレベルが増加することも示した。この場合も、ＳＴＩＮＧノックアウトマウスは、あまり重篤でない肝線維症及びより少ない急性炎症反応を起こした（Ｘ．Ｌｕｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１８、１５５、１９７１）。

【0013】

ＳＬＥ患者の末梢血単核細胞内ｃＧＡＭＰレベルの上昇は、より高い疾患スコアに関連しており（Ｊ．Ａｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、２０１７、６９、８００）、狼瘡における疾患重症度とＳＴＩＮＧ経路の活性化との間の関連を示唆した。

【0014】

線維症を有する対象の腎尿細管細胞はミトコンドリア転写因子Ａ（ＴＦＡＭ）が欠如していることが示されている。尿細管ＴＦＡＭが欠如しているマウスは、ミトコンドリアＤＮＡの異常なパッケージング及びサイトゾルへのその移行によって引き起こされる激しいミトコンドリア減少及びエネルギー不足を起こし、ここでＳＴＩＮＧ経路が活性化された（Ｋ．Ｗ．Ｃｈｕｎｇ、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．、２０１９、３０、１）。その後のサイトカイン発現及び炎症は腎線維症を招いた。

【0015】

Ｂｅｎｎｉｏｎらは、機能獲得型変異Ｎ１５３Ｓノックインマウスが、ウイルス感染に対する感受性の向上を示し、且つ重篤な自己炎症及び肺線維症を伴うマウスガンマヘルペスウイルスγＨＶ６８による感染に応答することを実証した（Ｂ．Ｂｅｎｎｉｏｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２０１９、９３、ｅ０１８０６）。

【0016】

過剰な免疫系活性化がＳＴＩＮＧ経路活性化に関連し得る他の状態は、全身性炎症反応症候群（Ｒ．Ｋ．Ｂｏｙａｐａｔｉら、Ｆ１０００ Ｒｅｓ．、２０１７、６、１６９）、心血管疾患（Ｋ．Ｒ．Ｋｉｎｇら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ、２０１７、２３、１４８１）、脳卒中（Ａ．Ｍ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ、２０１７、６５８、５３）及び加齢性黄斑変性症（Ｎ．Ｋｅｒｕｒら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ、２０１８、２４、５０）を含む。

【0017】

したがって、ＳＴＩＮＧ経路をブロック、阻害又は拮抗することが、いくつかの状態及び疾患状態において治療上の利益を有し得るという説得力のある証拠がある。

【0018】

例えばＴ．Ｓｉｕら（ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔｓ、２０１９、１０（１）、９２）により報告されたＳＴＩＮＧタンパク質の小分子アンタゴニストはわずかしかないが、その中に記載された化合物は、報告によると低い細胞ベースの効力を有する。ＳＴＩＮＧアンタゴニストの他の報告は、Ｓ．Ｈａａｇら（Ｎａｔｕｒｅ、２０１８、５５９（７７１３）、２６９）及びＺ．Ｈｏｎｇら（ＰＮＡＳ、２０２１、１１８（２４）、ｅ２１０５４６５１１８）を含む。

【0019】

したがって、ＳＴＩＮＧ経路の改善された小分子ブロッカー、特にＳＴＩＮＧタンパク質の小分子直接アンタゴニストが差し迫って必要とされている。

【0020】

本発明は、ＳＴＩＮＧタンパク質モジュレーターの同定を試みる本発明者らの研究から生じた。

【0021】

本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。

【化1】

［式中、Ｘ^１は、ＣＲ^１又はＮであり、
Ｘ^２はＣＲ^２であり、且つＸ^３は、ＣＲ^３若しくはＮであるか、又はＸ^２はＮであり、且つＸ^３はＣＲ^３であり、
Ｘ^６は、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ^７Ｒ^８であり、
Ｚは、ＣＲ^９Ｒ^１０又はＮＲ^９であり、
Ｘ^７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ、ＮＲ^１１又はＣＲ^１１Ｒ^１２であり、
Ａは、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_１２アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルケニレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_１２アルキニレン、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキレン又は任意選択で置換された３～６員ヘテロシクリレンであり、
ｎは、０、１又は２であってもよく、
Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^８は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール及び任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環からなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ^９～Ｒ^１２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｒ^２及びＲ^３の一方は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｘ^２がＣＲ^２であり、且つＸ^３がＣＲ^３であるとき、Ｒ^２及びＲ^３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール及び任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環からなる群から選択されており、
Ｒ^５は、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環及びＬ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６からなる群から選択されており、
Ｒ^７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環及びＬ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６からなる群から選択されており、
ここで、Ｒ^５及びＲ^７のうちの最大１つは－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６であり、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されており、
Ｌ^１は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２若しくはＮＲ^１９であり、
Ｌ^２は存在しないか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニレン、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２若しくはＮＲ^１９であり、
Ｒ^１５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ^１６は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ^１７～Ｒ^１９は、独立的にＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル又はＣＮである。］
式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用され得る。

【0022】

したがって、第２の態様において、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。

【0023】

本発明者らは、式（Ｉ）の化合物がインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の調節において有用であることを見出した。

【0024】

したがって、第３の態様において、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質の調節における使用のための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。

【0025】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質の阻害、又は不活化における使用のためである。式（Ｉ）の化合物は、細胞インターフェロンβ産生、インターフェロン刺激遺伝子の細胞レベル、サイトカインの産生並びに転写因子ＩＲＦ－３及びＮＦ－κＢのリン酸化からなる群から選択される１つ又は複数の生物学的作用の低下から分かるようなＳＴＩＮＧ機能活性の阻害、又は不活化における使用のためであってもよい。

【0026】

ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害することにより、肝線維症、脂肪性肝疾患、肺線維症、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、膵炎、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患及び腎線維症を処置、寛解又は防止することが可能である。

【0027】

ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害することにより、肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、関節リウマチ（ＲＡ）、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）を処置、寛解又は防止することが可能である。

【0028】

したがって、第４の態様において肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）から選択される疾患の処置、寛解又は防止における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が提供される。

【0029】

第５の態様において、対象においてＳＴＩＮＧタンパク質を調節する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形を投与するステップを含む、方法が提供される。

【0030】

好ましくは、本方法は、ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害するステップを含む。

【0031】

好ましくは、方法は、ＳＴＩＮＧタンパク質を阻害、又は不活化する方法である。

【0032】

第６の態様において、肝線維症、脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、狼瘡、敗血症、関節リウマチ（ＲＡ）、Ｉ型糖尿病、乳児期発症ＳＴＩＮＧ関連血管症（ＳＡＶＩ）、エカルディ・グティエール症候群（ＡＧＳ）、家族性凍瘡状狼瘡（ＦＣＬ）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、網膜血管症、神経炎症、全身性炎症反応症候群、膵炎、心血管疾患、腎線維症、脳卒中及び加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）から選択される疾患を処置、寛解又は防止する方法であって、こうした処置を必要とする対象に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる複合体、塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形を投与するステップを含む、方法が提供される。

【0033】

「を防止すること」という用語は、「の可能性を低減すること」を意味し得ると理解することができる。

【0034】

１つの好ましい実施形態において、疾患は線維症である。線維症は、肝線維症、肺線維症又は腎線維症からなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態において、線維症患者は、健常対象のものと比較して、組織において上方制御されたＳＴＩＮＧ発現及び／又はＳＴＩＮＧ活性を有してもよい。

【0035】

代替の好ましい実施形態において、疾患は脂肪性肝疾患である。脂肪性肝疾患は、非アルコール性（又は単純）脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であってもよい。

【0036】

文脈が特に示さない限り、本発明の化合物に関連して以下の定義が使用される。

【0037】

本明細書の説明及び特許請求の範囲全体にわたって、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語並びに「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの他の形態の語は、を含むがこれらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）を意味し、例えば、他の添加剤、成分、整数、又はステップを排除することは意図されない。

【0038】

本説明及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２種以上のこうした組成物の混合物を含む。

【0039】

「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」又は「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載される事象、操作若しくは状況が起こり得るか、又は起こり得ないこと、並びに説明が、事象、操作又は状況が発生する場合の例、及び事象、操作又は状況が発生しない場合の例を含むことを意味する。

【0040】

本明細書において使用される「アルキル」という用語は、特に指定のない限り、飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキル基は、一級、二級、又は三級炭化水素である。特定の実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子、すなわちＣ_１～Ｃ_６アルキルを含む。Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル（１－プロピル）及びイソプロピル（２－プロピル、１－メチルエチル）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルを含む。アルキル基は、非置換であり得るか、又はハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。したがって、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルは、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６ハロアルキル、すなわち少なくとも１個のハロゲンで置換された、且つＯＲ^２０、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ又は複数で任意選択でさらに置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであってもよいことが理解されるであろう。任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルは、ポリフルオロアルキル、好ましくはＣ_１～Ｃ_３ポリフルオロアルキルであってもよい。

【0041】

Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルスルホニル、任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシカルボニル基、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環、任意選択で置換されたアリールオキシ、任意選択で置換されたヘテロアリールオキシ及び任意選択で置換されたヘテロシクリルオキシからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ及びハロゲンからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0042】

「アルキレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価の飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。特定の実施形態において、アルキレン基は、一級、二級、又は三級炭化水素である。特定の実施形態において、アルキレン基は、１～６個の炭素原子、すなわちＣ_１～Ｃ_６アルキレンを含む。Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、ｎ－プロピレン及びイソプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ｔｅｒｔ－ブチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、及びイソヘキシレンを含む。アルキレン基は、アルキル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アルキル基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。アルキレンが、例えば、エタ－１，１－イレンと記載されている場合は、構造の残部との両方の結合点が１位にあると理解することができる。

【0043】

「ｈａｌｏ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）及びヨード（－Ｉ）を含む。

【0044】

「ポリフルオロアルキル」という用語は、２個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ_１～Ｃ_３アルキル基を表してもよい。この用語は、ペルフルオロアルキル基、すなわち、すべての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ_１～Ｃ_３アルキル基を含んでもよい。したがって、用語Ｃ_１～Ｃ_３ポリフルオロアルキルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、及び２，２，２－トリフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチルを含むがこれらに限定されない。

【0045】

「アルコキシ」は、Ｒ^２２が、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである基Ｒ^２２－Ｏ－を指す。例示的なＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ（１－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを含むがこれらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であり得るか、又はハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0046】

「アリール」は、芳香族６～１２員炭化水素基を指す。用語は、環の一方が芳香族であり、他方が芳香族ではない二環式基を含む。Ｃ_６～Ｃ_１２アリール基の例は、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル及びインダニルを含むがこれらに限定されない。アリール基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0047】

「アリーレン」は、二価の芳香族６～１０員炭化水素基を指す。アリーレン基は、アリール基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。

【0048】

本明細書において使用される「二環」又は「二環式」という用語は、２個の縮合環を特徴とする分子を指し、縮合環は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。１つの実施形態において、環は、２個の原子間の結合にわたって縮合されている。縮合により形成された二環式部分は、環間の結合を共有する。別の実施形態において、二環式部分は、環の一連の原子にわたって２個の環を縮合して橋頭を形成することにより形成される。同様に、「架橋」は、多環式化合物の２個の橋頭を接続する１個又は複数の原子の非分岐鎖である。別の実施形態において、二環式分子は、「スピロ」又は「スピロ環式」部分である。スピロ環式基は、スピロ環式部分の単一の炭素原子を介して炭素環式又は複素環式部分の単一の炭素原子に結合されているＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。１つの実施形態において、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、別のシクロアルキルに結合されている。別の実施形態において、スピロ環式基は、シクロアルキルであり、ヘテロシクリルに結合されている。さらなる実施形態において、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、別のヘテロシクリルに結合されている。さらに別の実施形態において、スピロ環式基は、ヘテロシクリルであり、シクロアルキルに結合されている。スピロ環式基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0049】

「シクロアルキル」は、非芳香族、飽和、部分飽和、単環式、二環式又は多環式炭化水素の３～６員環系を指す。Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0050】

「シクロアルキレン」は、二価の非芳香族、飽和、部分飽和、単環式、二環式又は多環式炭化水素の３～６員環系を指す。シクロアルキレン基は、シクロアルキル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、シクロアルキル基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。

【0051】

「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である単環式又は二環式の芳香族５～１０員環系を指す。用語は、環の一方が芳香族であり、他方が芳香族ではない二環式基を含む。このヘテロ原子又は各ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立的に選択されてもよい。５～１０員ヘテロアリール基の例は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ－メチルピロール、ピラゾール、Ｎ－メチルピラゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－トリアゾール、１－メチル－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－テトラゾール、１－メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ－メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンを含む。二環式の５～１０員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン又はピリダジン環が５又は６員単環式のヘテロアリール環に縮合されたものを含む。ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0052】

「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である３～８員単環式、二環式又は架橋分子を指す。このヘテロ原子又は各ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から独立的に選択されてもよい。複素環は、飽和していても、又は部分飽和していてもよい。例示的な３～８員複素環基は、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、テトラヒドロピラン、ピラン、モルホリン、ピペラジン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン及びオキサジンを含むがこれらに限定されない。複素環基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0053】

「ヘテロシクリレン」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である二価の３～８員単環式、二環式又は架橋分子を指す。ヘテロシクリレン基は、ヘテロシクリル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、複素環基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。

【0054】

「アルケニル」は、非分岐状又は分岐状であり得るオレフィン性不飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちアルケニル基はＣ_２～Ｃ_６アルケニルである。Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルは、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルを含む。アルケニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0055】

「アルキニル」は、非分岐状又は分岐状であり得るアセチレン性不飽和炭化水素基を指す。特定の実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちアルキニル基はＣ_２～Ｃ_６アルキニルである。Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルは、例えばプロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを含む。アルキニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。Ｒ^２０及びＲ^２１は、上記で定義された通りであってもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、Ｈ、ハロゲン及び任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択されてもよい。

【0056】

「アルケニレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価のオレフィン性不飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。アルケニレン基は、アルケニル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。アルケニレンが、例えば、エテン－１，１－イレンと記載されている場合は、構造の残部との両方の結合点が１位にあると理解することができる。

【0057】

「アルキニレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に指定のない限り、二価のアセチレン性不飽和直線状又は分岐状炭化水素を指す。アルキニレン基は、アルキニル基に関して上記で定義された通りであってもよいが、アリール基から水素原子が除去されて、基が二価になっている。アルキニレンが、例えば、エチン－１，１－イレンと記載されている場合は、構造の残部との両方の結合点が１位にあると理解することができる。

【0058】

「アルキルスルホニル」は、アルキルが、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、上記のように定義された通りである基アルキル－ＳＯ_２－を指す。

【0059】

「アルコキシカルボニル」は、アルキルが、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである基アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指す。アルコキシカルボニル基は、非置換であり得るか、又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換され得る。

【0060】

「アリールオキシ」は、上記で定義された通り、Ａｒが、単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール基である基Ａｒ－Ｏ－を指す。

【0061】

「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリールが、単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールであり、上記で定義された通りである基ヘテロアリール－Ｏ－を指す。

【0062】

「ヘテロシクリルオキシ」は、複素環が、任意選択で置換された単環式又は二環式の３～８員複素環であり、上記のように定義された通りである基複素環－Ｏ－を指す。

【0063】

式（Ｉ）の化合物の複合体は、薬物及び少なくとも１種の他の成分が化学量論量又は非化学量論量で存在する多成分複合体であると理解することができる。複合体は、塩又は溶媒和物以外であってもよい。このタイプの複合体は、クラスレート（薬物－ホスト包接複合体）及び共結晶を含む。後者は、非共有結合相互作用を通じて互いに結合されている中性分子構成成分の結晶複合体と典型的に定義されるが、塩との中性分子の複合体でもあり得る。溶融結晶化によるか、溶媒からの再結晶によるか、又は成分を一緒に物理的に摩砕することにより共結晶が調製されてもよい－参照により本明細書に組み込まれている、Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ及びＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）によるＣｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９～１８９６を参照されたい。多成分複合体の一般的な総説については、参照により本明細書に組み込まれている、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８を参照されたい。

【0064】

「薬学的に許容できる塩」という用語は、その生物学的特性を保持し、毒性ではないか、又はさもなければ薬学的使用に望ましくないわけではない本明細書に記載の化合物の任意の塩を指すと理解することができる。こうした塩は、当技術分野において周知の様々な有機及び無機対イオンから誘導されてもよい。こうした塩は、以下を含むがこれらに限定されない：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸及び同様の酸などの有機酸又は無機酸により生成される酸付加塩；或いは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウムなどのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアによって置き換えられるか、或いは（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミンなどの有機塩基により配位されると生成される塩基付加塩。

【0065】

薬学的に許容できる塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、並びに化合物が塩基性官能基を含むとき、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、炭酸塩又は重炭酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、安息香酸塩、イセチオン酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩、キシナホ酸塩などの非毒性の有機酸又は無機酸の塩を含んでもよい。

【0066】

酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩も生成されてもよい。前述の塩は、対イオンが光学活性である塩、例えばＤ－乳酸塩、又はラセミである塩、例えばＤＬ－酒石酸塩を含むことを当業者は理解するであろう。

【0067】

適した塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。

【0068】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３つの方法のうちの１つ又は複数により調製されてもよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸若しくは塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）所望の酸若しくは塩基を使用して式（Ｉ）の化合物の適した前駆体から酸若しくは塩基不安定性の保護基を除去することによる方法、或いは
（ｉｉｉ）適切な酸若しくは塩基との反応によるか、又は適したイオン交換カラムにより式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に変換することによる方法。

【0069】

すべての３つの反応が溶液中で典型的に行われる。得られた塩は、析出して濾過により捕集することができるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩におけるイオン化度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってもよい。

【0070】

「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の化合物又はその塩を指すと理解することができる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。本発明による薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置換されてもよいもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン及びｄ_６－ＤＭＳＯを含む。

【0071】

有機水和物の現在受け入れられている分類体系は、隔離部位、チャネル、又は金属イオン配位水和物を定義するものである－参照により本明細書に組み込まれている、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子により互いとの直接接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子が他の水分子の隣にある格子チャネル内に水分子がある。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合されている。

【0072】

溶媒又は水が堅く結合されているとき、複合体は、湿度とは無関係の明確な化学量論を有することになる。しかし、溶媒又は水が弱く結合されているとき、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物でのように、水／溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に依存することになる。こうした場合、非化学量論が標準になることになる。

【0073】

本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続した固体状態で存在してもよく、前記結晶材料の多形を含む。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体又は液体の物理的特性を示すことがある状態を指す。典型的には、こうした材料は、独特のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、状態の変化、典型的には二次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる、固体特性から液体特性への変化が起こる。「結晶質」という用語は、材料が、分子レベルで規則配列した内部構造を有し、明確なピークを有する独特のＸ線回折パターンを与える固相を指す。こうした材料も、十分に加熱されると、液体の特性を示すことになるが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（「融点」）によって特徴付けられる。

【0074】

本発明の化合物は、適した条件に曝されると、中間状態（中間相又は液晶）で存在することがある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物又は溶液のいずれか）との間の中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は「サーモトロピック」と記載され、水又は別の溶媒などの第２の成分の添加の結果生じる液晶性は「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」と記載され、イオン性（－ＣＯＯ^－Ｎａ^＋、－ＣＯＯ^－Ｋ^＋、若しくは－ＳＯ_３ ^－Ｎａ^＋など）又は非イオン性（－Ｎ^－Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３など）極性頭部基を持つ分子からなる。さらなる情報については、参照により本明細書に組み込まれている、Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ及びＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。

【0075】

式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含んでもよく、したがって、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの光学異性体として存在してもよい。すべてのこうした異性体及びそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。

【0076】

上記の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオ異性体対として存在してもよいことが理解されるであろう。これらの異性体も、本発明のさらなる実施形態となる。

【0077】

個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法は、適した光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。

【0078】

代替的に、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、適した光学活性な化合物、例えば、アルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性若しくは塩基性部分を含む場合、１－フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基若しくは酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶により分離することができ、ジアステレオ異性体のうちの一方又は両方を、当業者に周知の手段により、（１種又は複数種の）対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。

【0079】

本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％、典型的には２％～２０％のイソプロパノールと、０～５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含む炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を使用する不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得られてもよい。溶出液の濃縮は、濃縮混合物を与える。

【0080】

立体異性体の混合物は、当業者に既知の従来の技法により分離することができ、例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。

【0081】

「ＳＴＩＮＧ」という用語は、インターフェロン遺伝子刺激因子（インターフェロン及び炎症性サイトカインの産生につながる、環状ジヌクレオチドによって機能的に活性化されるアダプタータンパク質）を指す。

【0082】

「アンタゴニスト」、又は「阻害剤」は、これらがリガンド及びＳＴＩＮＧに関係するとき、ＳＴＩＮＧ活性を阻害、抑制、下方制御、及び／又は脱感作する分子、分子の組合せ、又は複合体を含むことが理解されるであろう。「アンタゴニスト」は、ＳＴＩＮＧの構成的活性を阻害する任意の試薬を包含する。構成的活性は、リガンド／ＳＴＩＮＧ相互作用の不在下で明らかであるものである。「アンタゴニスト」は、ＳＴＩＮＧの刺激された（又は制御された）活性を阻害又は防止する任意の試薬も包含する。

【0083】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質の阻害剤である。

【0084】

いくつかの実施形態において、Ｘ^１はＣＲ^１である。Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであってもよい。Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^１はＨである。

【0085】

代替の実施形態において、Ｘ^１はＮである。

【0086】

Ｘ^２がＣＲ^２であり、且つＸ^３が、ＣＲ^３若しくはＮであるか、又はＸ^２がＮであり、且つＸ^３がＣＲ^３であるので、Ｒ^２及びＲ^３のうちの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物中に存在すると理解することができる。Ｘ^２がＣＲ^２であり、且つＸ^３がＣＲ^３である実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３の両方が式（Ｉ）の化合物中に存在する。

【0087】

上記で指定された通り、Ｒ^２及びＲ^３の一方は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。したがって、Ｒ^２が存在し、且つＲ^３が存在しない実施形態において、Ｒ^２は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５になる。逆に、Ｒ^２が存在しないが、Ｒ^３が存在する実施形態において、Ｒ^３は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５になる。最後に、Ｒ^２及びＲ^３の両方が存在する実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３の一方のみが－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。

【0088】

１つの実施形態においてＸ^２はＮであり、Ｘ^３はＣＲ^３である。この実施形態において、Ｒ^３は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。

【0089】

代替の実施形態において、Ｘ^２はＣＲ^２であり、Ｘ^３はＮである。この実施形態において、Ｒ^２は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。

【0090】

しかし、好ましい実施形態において、Ｘ^２はＣＲ^２であり、Ｘ^３はＣＲ^３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。代替の実施形態において、Ｒ^３は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。したがって、化合物は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物であってもよい。

【化2】

【0091】

好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３の一方は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｒ^２及びＲ^３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル及び任意選択で置換されたＣ_２～Ｃアルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている。より好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３の一方は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｒ^２及びＲ^３の他方は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであり、Ｒ^１３及びＲ^１４は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル及びＣ_２～Ｃアルキニルからなる群からそれぞれ独立的に選択されている。好ましくは、Ｒ^２及びＲ^３の一方は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｒ^２及びＲ^３の他方は、Ｈ、臭素又はＣＯＮＨ_２である。好ましい実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３の一方は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５であり、Ｒ^２及びＲ^３の他方はＨである。

【0092】

好ましくは、Ａは、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニレンである。したがって、Ａは、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたエチレン、任意選択で置換されたプロピレン、任意選択で置換されたブチレン、任意選択で置換されたペンチレン、任意選択で置換されたヘキシレン、任意選択で置換されたエテニレン、任意選択で置換されたプロペニレン、任意選択で置換されたブテニレン、任意選択で置換されたペンテニレン、任意選択で置換されたヘキセニレン、任意選択で置換されたエチニレン、任意選択で置換されたプロピニレン、任意選択で置換されたブチニレン、任意選択で置換されたペンチニレン又は任意選択で置換されたヘキシニレンであってもよい。Ａは、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたエタ－１，１－イレン、任意選択で置換されたプロパ－１，１－イレン、任意選択で置換されたブタ－１，１－イレン、任意選択で置換されたペンタ－１，１－イレン、任意選択で置換されたヘキサ－１，１－イレン、任意選択で置換されたエテン－１，１－イレン、任意選択で置換されたプロペン－１，１－イレン、任意選択で置換されたブテン－１，１－イレン、任意選択で置換されたペンテン－１，１－イレン、任意選択で置換されたヘキセン－１，１－イレン、任意選択で置換されたプロピン－１，１－イレン、任意選択で置換されたブチン－１，１－イレン、任意選択で置換されたペンチン－１，１－イレン又は任意選択で置換されたヘキシン－１，１－イレンであってもよい。いくつかの実施形態において、Ａは、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたエタ－１，１－イレン、任意選択で置換されたプロパ－１，１－イレン、任意選択で置換されたブタ－１，１－イレン又は任意選択で置換されたプロパ－２－エン－１，１－イレンである。

【0093】

アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンは、非置換であっても、或いはハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は任意選択で置換された３～８員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。好ましくは、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンは、非置換であるか、又はＯＲ^２０、オキソ、ＣＯＯＲ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリール若しくは任意選択で置換された５若しくは６員複素環のうちの１つ若しくは複数で置換されている。Ｒ^２０及びＲ^２１は、それぞれ独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシは、非置換であっても、或いはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ_１～６アルコキシのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。好ましくはＲ^２０及びＲ^２１は、それぞれ独立的にＨ、メチル、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、シクロプロピル又はピリジニルである。

【0094】

Ａが、任意選択で置換されたアリールで直接的又は間接的に置換されているとき、任意選択で置換されたアリールは、任意選択で置換されたフェニルであってもよい。Ａが、任意選択で置換されたヘテロアリールで直接的又は間接的に置換されているとき、任意選択で置換されたヘテロアリールは、任意選択で置換された１Ｈ－ピロリル、任意選択で置換されたピラゾリル、任意選択で置換されたイミダゾリル、任意選択で置換された１，２，３－トリアゾリル、任意選択で置換された１，２，４－トリアゾリル、任意選択で置換されたテトラゾリル、任意選択で置換されたフラニル、任意選択で置換されたチオフェニル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたイソオキサゾリル、任意選択で置換されたイオスチアゾリル、任意選択で置換されたチアゾリル、任意選択で置換されたピリジニル、任意選択で置換されたピリダジニル、任意選択で置換されたピリダジニル、任意選択で置換されたピリミジンイル、任意選択で置換されたピラジニル、任意選択で置換された１，２，４－トリアジニル又は任意選択で置換された１，２，５－トリアジニルであってもよい。Ａが、任意選択で置換されたシクロアルキルで直接的又は間接的に置換されているとき、任意選択で置換されたシクロアルキルは、任意選択で置換されたシクロプロピル、任意選択で置換されたシクロブチル、任意選択で置換されたシクロペンチル又は任意選択で置換されたシクロヘキシルであってもよい。Ａが、任意選択で置換された複素環で直接的又は間接的に置換されているとき、任意選択で置換された複素環は、任意選択で置換されたピロリジニル、任意選択で置換されたピラゾリジニル、任意選択で置換されたイミダゾリニル、任意選択で置換されたテトラヒドロフラニル、任意選択で置換されたテトラヒドロチオフェニル、任意選択で置換されたピペリジニル、任意選択で置換されたピペラジニル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラニル、任意選択で置換された１，３－ジオキサニル、任意選択で置換された１，４－ジオキサニル、任意選択で置換されたチアニル、任意選択で置換された１，３－ジチアニル、任意選択で置換された１，４－ジチアニル又は任意選択で置換されたモルホリニルであってもよい。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、非置換であっても、或いはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ_１～６アルキルのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、非置換であるか、又はＯＨで置換されている。

【0095】

いくつかの実施形態において、Ａは－ＣＨ_２－、

【化3】

であってもよい。

【0096】

Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであってもよい。Ｒ^１７及びＲ^１８は、独立的に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^１７及びＲ^１８は、Ｈ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ^１７及びＲ^１８はＨである。

【0097】

Ｒ^１５は、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。

【0098】

Ｒ^１５がアリールである実施形態において、それは、任意選択で置換されたフェニル、任意選択で置換された５，６，７，８－テトラヒドロナフタレニル又は任意選択で置換された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニルであってもよい。Ｒ^１５が任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールである実施形態において、それは、任意選択で置換されたピロリル、任意選択で置換されたフラニル、任意選択で置換されたチオフェニル、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたチアゾリル、任意選択で置換されたイソオキサゾリル、任意選択で置換されたイソチアゾリル、任意選択で置換されたイミダゾリル、任意選択で置換されたピラゾリル、任意選択で置換されたピリジニル、任意選択で置換されたピリダジニル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたピラジニル、任意選択で置換されたインドリニル、任意選択で置換された１Ｈ－インドリル、任意選択で置換された７－アザインドリル、任意選択で置換された１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、任意選択で置換されたベンゾフラニル、任意選択で置換されたアザインドリル、任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリル、任意選択で置換されたアザベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたインダゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意選択で置換されたベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］チアゾリル、任意選択で置換された１，４－ベンゾジオキサニル、任意選択で置換された１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、任意選択で置換されたキナゾリニル、任意選択で置換されたキノリニル、任意選択で置換されたイソキノリニル、任意選択で置換された１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、任意選択で置換された３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジル又は任意選択で置換された７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニルであってもよい。Ｒ^１５が３～８員複素環である実施形態において、それは任意選択で置換されたテトラヒドロフラニル、任意選択で置換されたテトラヒドロチオフェニル、任意選択で置換されたピロリジニル、任意選択で置換されたピペリジニル、任意選択で置換されたピペラジニル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラニル、任意選択で置換されたチアニル、任意選択で置換されたモルホリニル、任意選択で置換されたチオモルホリニル、任意選択で置換された１，２－オキサジニル、任意選択で置換された１，３－オキサジニル、任意選択で置換された１，４－オキサジニル、任意選択で置換されたアゼパニル、任意選択で置換された１，２－ジアゼピニル、任意選択で置換された１，３－ジアゼピニル、任意選択で置換された１，４－ジアゼピニル又は任意選択で置換された３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンであってもよい。好ましい実施形態において、Ｒ^１５は、任意選択で置換された１Ｈ－インドリルである。Ｒ^１５は、任意選択で置換された１Ｈ－インドール－６－イル又は任意選択で置換された１Ｈ－インドール－３－イルであってもよい。

【0099】

Ｒ^１５が、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたシクロアルキル又は任意選択で置換された複素環であるとき、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＮＯ_２、アジド、ＳＯ_２Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０及びＮＲ^２０ＣＯＲ^２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、任意選択で置換されたアルキルで置換されているとき、アルキルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＮ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、＝ＮＯＲ^２０、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、ＳＯ_２Ｒ^２０及びＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ハロゲンは、Ｆ又はＣｌであってもよい。好ましくは、ハロゲンはＦである。Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立的に、Ｈ又はメチルであってもよい。したがって、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、Ｆ、オキソ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＯＯＨからなる群から選択される１個又は複数の置換基で置換されていてもよい。

【0100】

Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであってもよい。Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^４はＨである。

【0101】

Ｒ^５は－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６であってもよい。

【0102】

好ましくは、Ｌ^１は、存在しない、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキレン、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニレン又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニレンである。アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１及びオキソのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニル、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。好ましくは、Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立的にＨ、メチル又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｌ^１は、存在しない、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＯ、

【化4】

である。最も好ましくは、Ｌ^１は存在しないかＣＨ_２である。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は存在しない。

【0104】

或いは、Ｌ^２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２又はＮＲ^１９であってもよい。Ｒ^１９は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｌ^２は、Ｏ又はＳであり、最も好ましくはＯである。

【0105】

Ｒ^１６は、任意選択で置換された単環式若しくは二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環であってもよい。好ましくは、Ｒ^１６は、単環式若しくは二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、単環式若しくは二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール又は任意選択で置換された単環式若しくは二環式の３～８員複素環である。単環式又は二環式の任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリールは、任意選択で置換されたフェニルであってもよい。任意選択で置換された単環式又は二環式のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよい。単環式又は二環式の任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で置換されたオキサゾリル、任意選択で置換されたチアゾリル、任意選択で置換されたイソオキサゾリル、任意選択で置換されたイソチアゾリル、任意選択で置換されたイミダゾリル、任意選択で置換されたピラゾリル、任意選択で置換された１，２，３－オキサジアゾリル、任意選択で置換された１，２，４－オキサジアゾリル、任意選択で置換された１，２，５－オキサジアゾリル、任意選択で置換された１，３，４－オキサジアゾリル、任意選択で置換されたピリジニル、任意選択で置換されたピリダジニル、任意選択で置換されたピリミジニル、任意選択で置換されたピラジニル、任意選択で置換された１Ｈ－インドリル、任意選択で置換されたアザインドリル、任意選択で置換されたベンゾイソオキサゾリル、任意選択で置換された４－アザベンゾイミダゾリル、任意選択で置換された５－ベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたインダゾリル、任意選択で置換されたベンゾイミダゾリル、任意選択で置換されたベンゾフラニル、任意選択で置換されたベンゾ［ｂ］チオフェニル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、任意選択で置換されたベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、任意選択で置換されたイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、任意選択で置換されたキナゾリニル、任意選択で置換されたキノリニル、任意選択で置換されたイソキノリニル、任意選択で置換されたベンゾチアゾール、任意選択で置換された１，３－ベンゾジオキソリル、任意選択で置換されたベンゾフラニル、任意選択で置換された２，１，３－ベンゾチアジアゾリル、任意選択で置換された３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１，４－ベンゾオキサジニル、又は任意選択で置換されたベンゾ－１，４－ジオキサニルであってもよい。単環式又は二環式の３～８員複素環は、任意選択で置換されたピロリジニル、任意選択で置換されたテトラヒドロフラニル、任意選択で置換されたテトラヒドロチオフェニル、任意選択で置換されたピペリジニル、任意選択で置換されたピペラジニル、任意選択で置換されたテトラヒドロピラニル、任意選択で置換されたジオキサニル、任意選択で置換されたチアニル、任意選択で置換されたジチアニル又は任意選択で置換されたモルホリニルであってもよい。

【0106】

Ｒ^１６がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環であるとき、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環は、非置換であっても、又は任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、ＯＲ^２０、ＣＮ、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１２アリール、任意選択で置換された５～１０員ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル及び任意選択で置換された３～８員複素環からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。ハロゲンは、Ｆ又はＣｌであってもよい。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環が、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、又はアルキニルで直接的又は間接的に置換されているとき、アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＮ、オキソ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、＝ＮＯＲ^２０、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、ＳＯ_２Ｒ^２０及びＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１からなる群から選択される１個若しくは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、又はアルキニルで直接的又は間接的に置換されているとき、アルキル、アルケニル、又はアルキニルは非置換であるか、又はハロゲン及びＯＨのうちの１つ若しくは複数で置換されている。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環が、任意選択で置換されたアリール又は任意選択で置換されたヘテロアリールで置換されているとき、それは、任意選択で置換されたフェニル又は任意選択で置換された５若しくは６員ヘテロアリールで置換されていてもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立的にＨ及び任意選択で置換されたメチルであり、より好ましくはＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３である。したがって、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は、非置換であっても、又はＦ、Ｃｌ、オキソ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、メチル、ｔ－ブチル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ＣＯＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、１，２，４－トリアゾリル及びフェニルのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環は、好ましくは非置換であるか、又は１個若しくは２個の置換基で置換されている。

【0107】

したがって、Ｒ^１６は、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、

【化5】

であってもよい。より好ましくは、Ｒ^１６はフェニル又は

【化6】

である。

【0108】

代替の実施形態において、Ｒ^５は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである。Ｒ^５は、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びオキソのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ^５は、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＣＮであってもよい。

【0109】

１つの実施形態において、Ｘ^６は、ＣＲ^７Ｒ^８である。Ｒ^７及びＲ^８は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであってもよい。Ｒ^７及びＲ^８は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。Ｒ^１３及びＲ^１４は、好ましくはＨ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニル、最も好ましくはＨである。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１及びＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）のうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立的に、Ｈ又はメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ^７及びＲ^８は、独立的にＨ、ＣＮ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、

【化7】

又は

【化8】

である。最も好ましくは、Ｒ^７及びＲ^８はＨである。したがって、Ｘ^６は、ＣＨ_２、

【化9】

である。好ましくはＸ^６はＣＨ_２である。

【0110】

代替の実施形態において、Ｘ^６は、ＣＯである。

【0111】

１つの実施形態において、ｎは０である。Ｘ^７はＣＲ^１１Ｒ^１２であってもよい。Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立的にＨ又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ^１１及びＲ^１２はＨである。

【0112】

代替の実施形態において、ｎは１である。

【0113】

１つの実施形態において、ＺはＣＲ^９Ｒ^１０であり、Ｘ^７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ又はＮＲ^１１である。Ｒ^９及びＲ^１０は、独立的に、ＯＲ^１３、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ^１３、ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３Ｒ^１４、ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。Ｒ^１３及びＲ^１４は、独立的に、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＯＲ^２０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^２０、ＣＯＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｒ^２１、ＮＲ^２０Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、＝ＮＯＲ^２０、ＳＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^２０、ＯＳＯ_２Ｒ^２０、ＳＯ_２ＮＲ^２０Ｒ^２１及びＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^２０）（ＯＲ^２１）のうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。Ｒ^２０及びＲ^２１は、独立的に、Ｈ又はメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ^９及びＲ^１０は、独立的にＨ、メチル、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２又はＣＨ_２ＣＮである。より好ましくは、Ｒ^９及びＲ^１０はＨである。Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^１１は、Ｈ又はメチルである。より好ましくは、Ｘ^７は、Ｓ、Ｏ、ＳＯ又はＮＲ^１１である。最も好ましくは、Ｘ^７は、Ｓ又はＯである。

【0114】

代替の実施形態において、ＺはＮＲ^９であり、Ｘ^７はＣＲ^１１Ｒ^１２である。Ｒ^９は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであってもよい。Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^９はメチルである。Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルであってもよい。Ｒ^１１及びＲ^１２は、独立的に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル又はＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。好ましくは、Ｒ^１１及びＲ^１２は、Ｈ又はメチルである。Ｘ^７がＣＲ^１１Ｒ^１２であり、且つＲ^１１及びＲ^１２が異なる実施形態において、Ｒ^１１及びＲ^１２が結合されている炭素はキラル中心を定義する。キラル中心は、Ｓ又はＲキラル中心であってもよい。いくつかの実施形態において、キラル中心はＳキラル中心である。

【0115】

１つの実施形態において、ｎは１である。ＺはＣＲ^９Ｒ^１０であってもよく、Ｘ^７は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｏ又はＮＲ^１１であってもよい。或いは、ＺはＮＲ^９であってもよく、Ｘ^７はＣＲ^１１Ｒ^１２であってもよい。したがって、化合物は、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物であってもよい。

【化10】

【0116】

代替の実施形態において、ｎは０である。Ｘ^７はＣＲ^１１Ｒ^１２であってもよい。したがって、化合物は、式（ＩＶ）の化合物であってもよい。

【化11】

【0117】

いくつかの実施形態において、Ｘ^２はＣＲ^２であり、Ｘ^３はＣＲ^３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。代替の実施形態において、Ｒ^３は－Ａ－ＮＲ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^１８－Ｒ^１５である。したがって、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物であってもよい。

【化12】

【0118】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物の１つの実施形態においてＲ^５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_６アルキニルである。Ｒ^５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルケニル又は任意選択で置換されたＣ_２～Ｃ_３アルキニルであってもよい。アルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であっても、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びオキソのうちの１つ若しくは複数で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ^５は、Ｈ又はＣＨ_３である。

【0119】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物の代替の実施形態において、Ｒ^５は－Ｌ^１－Ｌ^２－Ｒ^１６である。したがって、化合物は、式（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）の化合物であってもよい。

【化13】

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｌ^６は存在しなくてもよく、Ｒ^５は－Ｌ^５－Ｒ^１６であってもよい。したがって、化合物は、式（ＩＩｃｉ）、（ＩＩｄｉ）、（ＩＩＩｃｉ）、（ＩＩＩｄｉ）、（ＩＶｃｉ）又は（ＩＶｄｉ）の化合物であってもよい。

【化14】

【0121】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）～（ＩＩｄｉ）、（ＩＩＩａ）～（ＩＩＩｄｉ）又は（ＩＶａ）～（ＩＶｄｉ）の化合物中、Ｘ^６は、Ｃ＝Ｏ又はＣＲ^７Ｒ^８であってもよい。いくつかの実施形態において、Ｘ^６はＣ＝Ｏである。

【0122】

式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）～（ＩＩｄ）の化合物中、Ｘ^７は、Ｓ又はＯであってもよい。好ましくは、Ｘ^７はＳである。

【0123】

本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形が、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するために、及び／又は疾患を処置、寛解若しくは防止するために、単独療法（すなわち化合物単独の使用）において使用されてもよい医薬に使用されてもよいことが理解されるであろう。

【0124】

代替的に、本化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するために、及び／又は疾患を処置、寛解若しくは防止するために既知の療法の補助剤として、或いは既知の療法と組み合わせて使用されてもよい。

【0125】

式（Ｉ）の化合物は、組成物が使用されることになる方法に特に応じていくつかの異なる形態を有する組成物中で組み合わせられてもよい。したがって、例えば、組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液の形態、又は処置を必要とするヒト若しくは動物に投与され得る任意の他の適した形態であってもよい。本発明による医薬のビヒクルが、それが与えられる対象によって良好な忍容性が示されるものであるべきであることが理解されるであろう。

【0126】

本明細書に記載の化合物を含む医薬は、いくつかの方法で使用されてもよい。適した投与モードは、経口、腫瘍内、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内、及び眼／耳投与を含む。

【0127】

前述の投与モードに適した製剤は、即時及び／又は調節放出のために製剤化されてもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。

【0128】

本発明の化合物は、経口的に投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいか、又は化合物が口から直接的に血流に入る頬側若しくは舌下投与が使用されてもよい。経口投与に適した製剤は、錠剤などの固形製剤、微粒子、液体、又は粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填ロゼンジを含む）、咀嚼剤、マルチ及びナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵形剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、液体製剤並びに頬側／粘膜付着性パッチを含む。

【0129】

液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシルを含む。こうした製剤は、軟又は硬カプセルの充填剤として使用されてもよく、キャリア、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、並びに１種若しくは複数種の乳化剤及び／又は懸濁化剤を典型的に含む。液体製剤は、固体の再構成により、例えば、サシェから調製することもできる。

【0130】

本発明の化合物は、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ（２００１）によるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６に記載のものなどの速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。

【0131】

錠剤剤形については、用量に応じて、薬物が、剤形の１重量％～８０重量％、より典型的には剤形の５重量％～６０重量％を構成してもよい。薬物に加えて、錠剤は崩壊剤を一般に含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般には、崩壊剤は、剤形の１重量％～２５重量％、好ましくは５重量％～２０重量％を構成することになる。

【0132】

錠剤製剤に粘着質を与えるために結合剤が一般に使用される。適した結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含むこともできる。

【0133】

錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクなどの滑剤を任意選択で含むこともできる。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％～５重量％を構成してもよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％～１重量％を構成してもよい。

【0134】

錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びラウリル硫酸ナトリウムとのステアリン酸マグネシウムの混合物などの滑沢剤も一般に含む。滑沢剤は、錠剤の０．２５重量％～１０重量％、好ましくは０．５重量％～３重量％を一般に構成する。他の可能な原料は、抗酸化剤、着色料、香味剤、保存料及び矯味剤を含む。

【0135】

例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約０重量％～約８５重量％の希釈剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％～約１０重量％の滑沢剤を含む。錠剤ブレンドを直接か、又はローラーにより圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンド又はブレンドの一部が代替的に打錠前に湿式造粒、乾式造粒、若しくは溶融造粒、溶融凝固、又は押出しされてもよい。最終製剤は、１つ若しくは複数の層を含んでもよく、被覆されていても、又は被覆されていなくてもよく、最終製剤はカプセル化されることさえある。錠剤の製剤は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０）による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第１巻で論じられている。

【0136】

本発明の目的に適した調節放出製剤が米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散並びに浸透圧性及び被覆粒子などの他の適した放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら（２００１）による「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ」、２５（２）、１～１４に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が国際公開第００／３５２９８号に記載されている。

【0137】

本発明の化合物は、血流中、筋肉内、又は内臓内に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与に適したデバイスは、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技法を含む。

【0138】

非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝化剤（好ましくは３～９のｐＨまで）などの賦形剤を含んでもよい水性溶液であるが、いくつかの用途については、非経口製剤は、滅菌非水性溶液としてか、又は滅菌パイロジェンフリー水などの適したビヒクルと併せて使用されることになる乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。

【0139】

滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による、非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技法を使用して容易に達成することができる。

【0140】

非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性向上剤の取込みなどの適切な製剤技法の使用により増加させることができる。非経口投与のための製剤は、即時及び／又は調節放出のために製剤化されてもよい。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出及びプログラム放出を含む。したがって本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を実現する移植デポーとしての投与のための固体、半固体、又は揺変性液体として製剤化されてもよい。こうした製剤の例は、薬物被覆ステント及びポリ（ｄｌ－乳酸－コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアを含む。

【0141】

本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に、すなわち、皮膚にか、又は経皮的に、局所的に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング材、泡、フィルム、皮膚パッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルションを含む。リポソームも使用されてもよい。典型的なキャリアは、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤が組み込まれてもよい－例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）によるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５～９５８を参照されたい。

【0142】

局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス及びマイクロニードル又は無針（例えばパウダージェクト（Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ）（商標）、バイオジェクト（Ｂｉｏｊｅｃｔ）（商標）など）注射による送達を含む。

【0143】

本発明の化合物は、典型的にはドライパウダー吸入器からのドライパウダーの形態で（単独で、混合物、例えば、ラクトースとのドライブレンド中の混合物として、若しくは混合成分粒子、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは微細なミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザ）、若しくはネブライザからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２－テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適した噴射剤の使用ありか、又はなしで、鼻腔内にか、又は吸入により投与することもできる。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含んでもよい。

【0144】

加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、又はネブライザは、例えば、エタノール、水性エタノール、又は活性物質の分散、可溶化、若しくは放出延長に適した代替の薬剤と、溶媒としての（１種又は複数種の）噴射剤と、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性物質とを含む、本発明の（１種又は複数種の）化合物の溶液又は懸濁液を含む。

【0145】

ドライパウダー又は懸濁製剤における使用の前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粒子化される。これは、スパイラルジェットミル粉砕、流動層ジェットミル粉砕、及びナノ粒子を生成するための超臨界流体加工、高圧均質化、又は噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕法により達成することができる。

【0146】

カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製）、ブリスター、及び吸入器又は注入器における使用のためのカートリッジが、本発明の化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適した粉末基剤と、Ｌ－ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含むように製剤化されてもよい。ラクトースは、無水であっても、又は一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者であってもよい。他の適した賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースを含む。

【0147】

微細なミストを生成するために電気流体力学を使用するアトマイザにおける使用に適した溶液製剤は、作動あたり１μｇ～２０ｍｇの本発明の化合物を含んでもよく、作動体積は、１μｌ～１００μｌで様々であってもよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用されてもよい代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。

【0148】

吸入／鼻腔内投与が意図された本発明の製剤に、メンソール及びレボメントールなどの適した香料、又はサッカリン若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味料が加えられてもよい。

【0149】

ドライパウダー吸入器及びエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達する弁により決定される。本発明による単位は、１μｇ～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む計量された用量又は「パフ」を投与するように典型的に準備される。全１日用量は、単一用量で、又はより一般には、１日を通して分割用量として投与されてもよい１μｇ～２００ｍｇの範囲内に典型的になる。

【0150】

本発明の化合物は、直腸又は腟に、例えば、坐剤、ペッサリー、殺菌薬、膣リング又は浣腸の形態で投与されてもよい。カカオバターが従来の坐剤基剤であるが、様々な代替が適宜使用されてもよい。

【0151】

本発明の化合物は、眼又は耳に、典型的には等張のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液又は溶液の液滴の形態で直接投与されてもよい。眼及び耳投与に適した他の製剤は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、オブラート、レンズ、並びにニオソーム又はリポソームなどの微粒子系又は小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーが、塩化ベンザルコニウムなどの保存料と一緒に組み込まれてもよい。こうした製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。

【0152】

本発明の化合物は、活性薬物物質を含む溶液又は懸濁液の注入により関心部位に直接投与されてもよい。関心部位は腫瘍であってもよく、化合物は、腫瘍内注入を介して投与されてもよい。典型的な注入溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール及び塩化ナトリウムからなる。プロピレングリコールの代わりに使用されてもよい代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。

【0153】

本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかにおける使用のためのその溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその適した誘導体又はポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子実体と組み合わせられてもよい。

【0154】

薬物－シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の剤形及び投与経路に一般に有用であることが見出される。包接複合体及び非包接複合体の両方が使用されてもよい。薬物との直接的な複合体形成の代替として、シクロデキストリンが補助的な添加剤として、すなわちキャリア、希釈剤、又は可溶化剤として使用されてもよい。これらの目的のために最も一般に使用されるのは、アルファ－、ベータ－及びガンマ－シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願番号国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号及び国際公開第９８／５５１４８号に見出すことができる。

【0155】

必要とされる化合物の量が、化合物の生物学的活性及びバイオアベイラビリティにより決定され、ひいては、これが、投与モード、化合物の生理化学的特性、及び化合物が単独療法として使用されているか、又は併用療法において使用されているかに依存することが理解されるであろう。投与頻度は、処置されている対象内の化合物の半減期にも影響されることになる。投与されるべき最適な投与量は、当業者により決定することができ、使用中の特定の化合物、医薬組成物の強度、投与モード、及び疾患の進行により変わることになる。対象の年齢、体重、性別、食餌、及び投与の時間を含め、処置されている特定の対象に応じた追加の因子は、投与量を調整する必要をもたらすことになる。

【0156】

一般には、ヒトへの投与については、本発明の化合物の総１日用量は、典型的には、１ｍｇ～１ｇ、例えば１０ｍｇ～５００ｍｇなど、１００μｇ～１０ｇの範囲内である。例えば、経口投与は、２５ｍｇ～２５０ｍｇの総１日用量を必要とし得る。総１日用量は、単一用量又は分割用量で投与されてもよく、医師の裁量で、本明細書に記載の典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ～７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師は、乳児及び高齢者など、体重がこの範囲から外れる対象に対する用量を容易に決定することができるであろう。

【0157】

本化合物は、処置されることになる疾患の発症前、発症中又は発症後に投与されてもよい。

【0158】

医薬産業により従来使用される手順などの既知の手順（例えばｉｎ ｖｉｖｏ実験、臨床試験など）を使用して、本発明による化合物を含む特定の製剤を生成し、正確な治療レジメ（化合物の１日用量及び投与頻度など）を形成することができる。本発明者らは、本発明の化合物の使用に基づいた、疾患を処置するための医薬組成物を記載するのは本発明者らが最初であると考える。

【0159】

したがって、本発明の第７の態様において、第１の態様による化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形と、薬学的に許容できるビヒクルとを含む医薬組成物が提供される。

【0160】

本発明は、第８の態様において、第７の態様による組成物を製造するためのプロセスであって、治療的有効量の第１の態様の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、互変異性体若しくは多形と、薬学的に許容できるビヒクルとを接触させるステップを含む、プロセスも提供する。

【0161】

「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、又は飼育動物であってもよい。したがって、本発明による化合物、組成物及び医薬は、任意の哺乳動物、例えば家畜（例えばウマ）、ペットを処置するために使用されてもよいか、又は他の獣医学的用途において使用されてもよい。しかし、最も好ましくは、対象はヒトである。

【0162】

化合物の「治療有効量」は、対象に投与されたとき、標的疾患を処置するか、又は所望の効果を生じる、すなわちＳＴＩＮＧタンパク質を阻害するために必要とされる薬物の量である任意の量である。

【0163】

例えば、使用される治療的有効量の化合物は、約０．０１ｍｇ～約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇであってもよい。化合物の量が約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇ、最も好ましくは約０．１ｍｇ～約２０ｍｇの量であることが好ましい。

【0164】

本明細書において言及される「薬学的に許容できるビヒクル」は、医薬組成物の製剤化において有用であることが当業者に既知である任意の既知の化合物又は既知の化合物の組合せである。

【0165】

１つの実施形態において、薬学的に許容できるビヒクルは固体であってもよく、組成物は、粉末又は錠剤の形態であってもよい。固体の薬学的に許容できるビヒクルは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、色素、充填剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味料、保存料、色素、コーティング、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１種又は複数種の物質を含んでもよい。ビヒクルはまた、カプセル化材料であってもよい。粉末では、ビヒクルは、本発明による微細化活性剤（すなわち第１の態様による化合物）と混合している微細化固体である。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有するビヒクルと適した割合で混合され、望まれる形状及びサイズに圧縮されてもよい。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含む。適した固体ビヒクルは、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂を含む。別の実施形態において、医薬ビヒクルはゲルであってもよく、組成物は、クリームなどの形態であってもよい。

【0166】

しかし、医薬ビヒクルは液体であってもよく、医薬組成物は、溶液の形態である。液体ビヒクルは、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル及び加圧組成物の調製において使用される。本発明による化合物は、水、有機溶媒、両方の混合物又は薬学的に許容できる油若しくは脂肪などの薬学的に許容できる液体ビヒクルに溶解又は懸濁させてもよい。液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤又は浸透圧調整剤などの他の適した医薬添加剤を含むことができる。経口及び非経口投与のための液体ビヒクルの適した例は、水（上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体を部分的に含む水、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びその誘導体、並びに油（例えば分別ココナッツ油及び落花生油）を含む。非経口投与については、ビヒクルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもあり得る。滅菌液体ビヒクルは、非経口投与のための滅菌液体形態組成物において有用である。加圧組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容できる噴射剤であり得る。

【0167】

滅菌溶液又は懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内、特に皮下の注射により利用することができる。本化合物は、滅菌水、生理食塩水、又は他の適切な滅菌注射用媒体を使用して、投与の時間に溶解又は懸濁させてもよい滅菌固体組成物として調製されてもよい。

【0168】

本発明の化合物及び組成物は、他の溶質又は懸濁化剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な生理食塩水又はグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、ソルビタンモノオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｍｏｎｏｌｅａｔｅ）、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合された、ソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）などを含む滅菌溶液又は懸濁液の形態で投与されてもよい。本発明にしたがって使用される化合物は、液体又は固体組成物形態のいずれかで経口的に投与することもできる。経口投与に適した組成物は、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形態、並びに溶液、シロップ、エリキシル、及び懸濁液などの液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルション、及び懸濁液を含む。

【0169】

活性薬物原料が、体内で活性薬物物質へと変換される代謝的に不安定な誘導体であるプロドラッグへと変換されてもよいことが当業者に既知であろう。本発明の範囲内に同じく含まれるのは、ｉｎ ｖｉｖｏで式（Ｉ）の活性薬物へと変換される代謝的又は加水分解的に不安定な部分を含む式（Ｉ）の化合物であるプロドラッグである。プロドラッグが活性薬物物質へと変換されるプロセスは、Ｂｅａｕｍｏｎｔら、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．、２００３、４、４６１～４８５及びＨｕｔｔｅｎｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ．、２０１１、６３、７５０～７７１に記載されているようなエステル又はカーボネート又はカルバメート加水分解、リン酸エステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル及び代謝的酸化を含むがこれらに限定されない。こうしたプロドラッグ誘導体は、親薬物物質と比較して改善された溶解性、安定性若しくは透過性を与え得るか、又は薬物物質が代替の投与経路により、例えば静脈内溶液として投与されるのをよりよく可能にし得る。

【0170】

本発明の範囲内に同じく含まれるのは、ｉｎ ｖｉｖｏで不活性誘導体へと変換される代謝的又は加水分解的に不安定な部分を含む式（Ｉ）の化合物であるソフトドラッグ又はアンテドラッグである。活性薬物物質が不活性誘導体へと変換されるプロセスは、例えばＰｅａｒｃｅら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、２００６、３４、１０３５～１０４０及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、第５巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｏｘｆｏｒｄ、２００７、１００９～１０４１ページのＢ．Ｔｅｓｔａ、Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｎｄ Ｓｏｆｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ及びＢｏｄｏｒ，Ｎ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１９８４、１４、２８～３８に記載されているようなエステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル及び代謝的酸化を含むがこれらに限定されない。

【0171】

本発明の範囲は、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個又は複数の原子が置き換えられている、本発明のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。

【0172】

本発明の化合物中の含有に適した同位体の例は、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、並びに^３５Ｓなどの硫黄の同位体を含む。

【0173】

本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び／又は基質組織分布調査において有用である。放射性同位体三重水素、すなわち^３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち^１４Ｃは、それらの取込みの容易さ及び迅速な検出手段に鑑みて、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち^２Ｈなどの同位体での置換は、より大きい代謝安定性の結果生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投与量要件の軽減をもたらすことがあり、したがって、ある状況においては好ましいことがある。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。

【0174】

同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、従来使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に既知の従来の技法又は添付の実施例及び調製に記載されるプロセスと類似のプロセスにより、一般に調製することができる。

【0175】

本明細書に記載のすべての特徴（任意の添付の特許請求の範囲及び要約書を含む）、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスのステップのすべては、こうした特徴及び／又はステップの少なくともいくつかが相互排他的である組合せを除いて、上記の態様のいずれかと任意の組合せで組み合わせられてもよい。

【0176】

一般的なスキーム
一般的なスキーム１
式（ＩＶｅ）及び（ＩＶｆ）の化合物が、以下に示されるように、ウレア結合形成反応を使用して式（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）の化合物から調製されてもよい。

【化15】

【0177】

式（ＶＩａ）又は（ＶＩｂ）の化合物の芳香族アミンの活性化のための典型的な反応条件は、４－ニトロフェニルクロロホルメート又はトリホスゲンを使用して活性化中間体を生成し、活性化中間体は、アミン（Ｖａ）などの適した求核剤により攻撃されて、式（ＩＶｅ）又は（ＩＶｆ）のウレア化合物を与えることができる。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。

【0178】

或いは、式（ＩＶｅ）又は（ＩＶｆ）の化合物は、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＭｅＣＮなどの適した溶媒中のイソシアネートＲ^１５ＮＣＯ（Ｖｂ）と、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡなどの好ましい有機塩基とを用いて調製することもできる。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。

【0179】

式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者により合成されてもよい。特に、式（ＶＩ）の化合物を合成する方法が、一般的なスキーム２～４に記載される。

【0180】

一般的なスキーム２
式（Ｘ）の化合物が、式（ＶＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］のエステルから加水分解反応により合成されてもよい。

【化16】

【0181】

式（ＶＩＩ）のエステルが、ボラン－ＴＨＦ、ＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＬ又はＬｉＡｌＨ４などの適した還元剤を用いて還元されて、対応するアルコール（ＶＩＩＩ）を与えてもよい。次いで、ヒドロキシル官能基が、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて塩素化されて、対応する塩化物（ＩＸ）を与えてもよく、次いで、これが、任意の適した一級又は二級アミン、例えばアンモニアを用いてアミノ化されて、式（Ｘ）のアミンを与えてもよい。

【0182】

一般的なスキーム３
式（Ｘ）の化合物が、式（ＶＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］のエステルから加水分解反応により合成されてもよい。

【化17】

【0183】

式（ＶＩＩ）のエステルが、適した条件を使用して、例えばアルカリＮａＯＨ、ＬｉＯＨ又はＫＯＨを使用して加水分解されて、酸（ＸＩ）を与えてもよく、次いで、これが、標準的なアミドカップリング反応を使用してアミド（ＸＩＩ）へと変換されてもよい。典型的な条件は、適した有機塩基及び適したカップリング剤を使用するカルボン酸（ＸＩ）の活性化を使用する。好ましいカップリング剤は、ＨＯＢｔ、Ｔ_３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＢＯＰを伴うＥＤＣＩのいずれかである。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡのいずれかを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。次いで、これらのアミド（ＸＩＩ）が、塩化チオニル又は五酸化リンなどの適した脱水試薬を用いる脱水反応に供されて、対応するニトリル（ＸＩＩＩ）を与えてもよく、次いで、これが、ＬｉＡｌＨ４などの適した還元剤を用いて還元されて、対応するアミン（Ｘ）を与えてもよい。或いは、アミド（ＸＩＩ）が、典型的にはエーテル又はＴＨＦなどのアルコール性溶媒中のＬｉＡｌＨ４などの適した還元剤を用いて式（Ｘ）のアミンに直接還元されて、アミン（Ｘ）を与えてもよい。

【0184】

一般的なスキーム４
式（ＸＶＩ）の化合物が、式（ＸＩＶ）の化合物に対するアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を介して当業者により合成されてもよく、ここで、Ｘは、任意選択で置換されたアルキルアリール（ｈｅｔ）、アルキル、アリール（ｈｅｔ）、シクロアルキル、ハロゲン化アルキルシクロアルキル、トリフレート又はトシレートなどの脱離基である。

【化18】

【0185】

式（ＸＩＶ）の化合物を、ＮａＨ、ＮａＨＣＯ_３又はＴＥＡなどの適した塩基の存在下で式（ＸＶ）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を与えてもよい。適した反応溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭＡ及びＤＭＦを含む。

【0186】

一般的なスキーム５
或いは、式（ＸＩＶ）の化合物が、式（ＸＶＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から、以下に示されるように、２ステッププロセスで調製されてもよい。

【化19】

【0187】

最初に、式（ＸＶＩＩ）の化合物が、式（ＸＶＩＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物との求核置換反応を経て、式（ＸＩＸ）の化合物を生成する。求核置換反応は、ＤＢＵ、ＮａＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３又はＫＨＣＯ_３などの穏やかな塩基の存在下で実施されてもよい。使用される溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ又はＤＭＦであってもよい。

【0188】

次いで、式（ＸＩＸ）の化合物のニトロ基が、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又はＴＨＦなどの適した溶媒中のＦｅ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｚｎ／ＨＣＯＯＮＨ_４、ＳｎＣｌ_２／ＨＣｌ又はＰｄ／Ｃ／Ｈ_２などの適した還元剤を使用してアミノ基に還元されてもよい。その後のアミノ化合物は、典型的には、ｉｎ－ｓｉｔｕ環化を経、式（ＸＩＶ）の化合物の生成につながる。

【0189】

式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｒ^５がＨであり、Ｘ^６がＣ＝Ｏである式（ＶＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。

【0190】

一般的なスキーム６
式（ＸＸＩ）の化合物が、式（ＸＸ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から調製されてもよい。

【化20】

【0191】

式（ＸＸ）の化合物のラクタムカルボニル基を、典型的には低温で、ＴＨＦなどの適した溶媒中のボラン－ＴＨＦ溶液を使用して、式（ＸＸＩ）の化合物の対応するメチレン基に還元することができる。

【0192】

式（ＸＸＩ）の化合物は、Ｘ^６がＣＨ_２である式（ＸＶＩ）の化合物であることが理解されるであろう。

【0193】

一般的なスキーム７
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物が、式（ＸＸＩＩ）［ここで、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである。］の化合物から調製されてもよい。

【化21】

【0194】

式（ＸＸＩＩ）の化合物が、塩基性反応媒体中の１，２－ジブロモエタンとの環化を経て、式（ＸＸＩＩＩ）の縮合モルホリン誘導体化合物を与えてもよい。

【0195】

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｘ^６及びＺがＣＨ_２であり、Ｘ^７がＯであり、Ｒ^５がＨである式（ＶＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。

【0196】

一般的なスキーム８
式（ＸＸＩＶ）の化合物が、Ｒがメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである以下のスキームに記載される１ステップ反応で式（ＸＩＶ）の化合物から調製されてもよい。

【化22】

【0197】

式（ＸＩＶ）の化合物が、適した触媒及び塩基の存在下で、適したボロン酸／ボロン酸エステルとのチャン－ラムカップリング反応を経て、式（ＸＸＩＶ）の化合物を与えてもよい。

【0198】

式（ＸＸＩＶ）の化合物は、Ｘ^６がＣ＝Ｏである式（ＶＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。

【0199】

一般的なスキーム９
式（ＸＸＶＩ）の化合物が、Ｒがメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである以下のスキームに記載される１ステップ反応で式（ＸＸＶ）の化合物から調製されてもよい。

【化23】

【0200】

式（ＸＸＶ）の化合物が、適したハロゲン化芳香族（Ｒ^５－Ｘ）とのバックワルドカップリング反応を経て、式（ＸＸＶＩ）の化合物を与えてもよい。

【0201】

式（ＸＸＶＩ）の化合物は、Ｘ^６がＣＲ^７Ｒ^８である式（ＶＩＩ）の化合物であることが理解されるであろう。

【0202】

一般的なスキーム１０
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が、ＲがＨ、アルキル、シクロ（ｈｅｔ）アルキル、アリール（ｈｅｔ）である以下のスキームに記載される一連の反応において式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい。

【化24】

【0203】

アルコール（ＶＩＩＩ）が、適した酸化条件、例えばＳｗｅｒｎ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ又はＰＣＣを使用して対応するアルデヒド（ＸＸＶＩＩ）へと変換されてもよい。次いで、アルデヒド（ＸＸＶＩＩ）が、ｔｅｒｔ－ブチルスルホンアミドでの処理によりスルホキシミン（ＸＸＶＩＩＩ）へと変換されてもよく、次いで、これを、適した求核試薬、例えば必要なハロゲン化物から誘導されたグリニャール又は他の有機金属試薬と反応させて、付加生成物（ＸＸＩＸ）を与えてもよい。この反応は、スルホキシミンを調製するために適したキラルな非ラセミスルホンアミド試薬を使用して非ラセミ材料を調製するように適合することができる可能性がある。示された例において、付加生成物（ＸＸＩＸ）は、例えばアルカリ条件を使用して、加水分解反応を経て、対応する酸（ＸＸＸ）を与えることができる。次いで、酸（ＸＸＸ）を使用して、任意の標準的なアミドカップリング条件を使用してアミド（ＸＸＸＩ）を生成することができる。典型的な条件は、適した有機塩基及び適したカップリング剤を使用するカルボン酸（ＸＩ）の活性化を使用する。好ましいカップリング剤は、ＨＯＢｔ、Ｔ_３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＢＯＰを伴うＥＤＣＩのいずれかである。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＭｅＣＮなどの適した有機溶媒中のＤＩＰＥＡ又はＴＥＡのいずれかを含む。反応は、室温で振盪又は撹拌されてもよい。最後に、酸性条件、例えば水性ＨＣｌを使用するスルホキシル基の除去により標的アミン（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。

【0204】

一般的なスキーム１１
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物が、Ｒがアルキ、シクロ（ｈｅｔ）アルキル、アリール（ｈｅｔ）である以下のスキームに記載される２ステップ反応で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい。

【化25】

【0205】

一般的なスキーム１０と同様に、スルホキシミン（ＸＸＶＩＩＩ）を単純なグリニャール試薬と反応させて付加生成物（ＸＸＸＩＩＩ）を与えることができ、これがスルホキシル基の酸性除去の後にアルキルアミン（ＸＸＸＩＶ）を与える同様の順序を使用して式（ＸＸＸＩＶ）のアルキルアミンを得ることができる。

【0206】

一般的なスキーム１２
式（ＸＸＸＶ）の化合物が、Ｒがメチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルである以下のスキームに記載される１ステップ反応で式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製されてもよい。

【化26】

【0207】

或いは、一般的なスキーム１０において調製されるような式（ＸＸＶＩＩ）のアルデヒドは、最初のイミンを生成するために酢酸アンモニウムを使用して式（ＸＸＸＶ）のアミンへの直接変換を経てもよく、次いで、これが、イミンに付加するのに適したマロン酸エステルで処理され、脱炭酸後にアミン（ＸＸＸＶ）を生成する。

【0208】

一般的な合成手順
一般的な精製法及び分析法
すべての最終化合物が、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製のいずれかにより精製され、以下の条件のうちの１つにしたがってＵＰＬＣ又はＬＣＭＳにより純度及び生成物同一性に関して分析された。

【0209】

ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、１６．０～２５．０ｍＬ／分の流量で周囲温度で動作するＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１０μｍ）を使用してＷａｔｅｒｓ自動精製装置で行われた。

【0210】

移動相１：Ａ＝水中の０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相 ８０％ Ａ及び２０％ Ｂの初期組成、次いで、３分後に６０％ Ａ及び４０％ Ｂまで、次いで、２０分後に３０％ Ａ及び７０％ Ｂまで、次いで、２１分後に５％ Ａ及び９５％ Ｂまで、カラム洗浄のためにこの組成で１分間保持され、次いで、３分にわたって初期組成に戻される。

【0211】

移動相２：Ａ＝水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相 ９０％ Ａ及び１０％ Ｂの初期組成、次いで、２分後に７０％ Ａ及び３０％ Ｂまで、次いで、２０分後に２０％ Ａ及び８０％ Ｂまで、次いで、２１分後に５％ Ａ及び９５％ Ｂまで、カラム洗浄のためにこの組成で１分間保持され、次いで、３分にわたって初期組成に戻される。

【0212】

ＬＣＭＳ法
一般的な５分の方法：周囲温度及び１．２ｍＬ／分の流量で動作するＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相：Ａ＝水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：１．５分で９０％ Ａ及び１０％ Ｂから７０％ Ａ及び３０ Ｂまで、次いで、３．０分で１０％ Ａ及び９０％ Ｂまで、この組成で１．０分間保持され、最後に２．０分にわたって初期組成に戻される。

【0213】

ＵＰＬＣ法
ＵＰＬＣは、周囲温度及び１．５ｍｌ／分の流量でＫｉｎｅｔｅｘ Ｅｖｏ Ｃ１８カラム（１００×２．１ｍｍ、１．７μｍ）を使用してＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣで行われた。

【0214】

移動相１：Ａ＝水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝９０：１０ アセトニトリル／水中の５ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配プロファイル ２分で９５％ Ａ及び５％ Ｂから６５％ Ａ及び３５％ Ｂまで、次いで、３．０分で１０％ Ａ及び９０％ Ｂまで、この組成で２．０分間保持され、最後に６．０分にわたって初期組成に戻される。

【0215】

移動相２：Ａ＝水中の０．０５％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル １分にわたって９５％ Ａ及び５％ Ｂから、次いで、１分にわたって９０％ Ａ及び１０％ Ｂ、次いで、４分にわたって２％ Ａ及び９８％ Ｂ、次いで、６分にわたって初期組成に戻る。

【0216】

一般的な手順１（方法ａ）

【化27】

ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＤＣＭなどの適した溶媒（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩａ）の芳香族アミン（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１．２当量）が加えられ、全体が室温で１～３時間撹拌された。次いで、アミンＲ^１５－ＮＨ－Ｒ^１８（Ｖａ）（１．１当量）及びＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（６当量）が０～５℃で順次滴加され、全体が室温で１～５時間さらに撹拌された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応塊が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がＮａＨＣＯ_３又は１Ｎ ＮａＯＨなどの適した無機塩基の希薄溶液、続いて１Ｎ ＨＣｌで、最後にブラインで洗浄された。有機層が無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、真空中で蒸発させて残留物が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＩＶｅ）の化合物（収率６～７０％）が固体として得られた。同様の手順にしたがって、式（ＩＶｅ）のすべてのウレアを合成することができる。

【0217】

一般的な手順１（方法ｂ）

【化28】

ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はＤＣＭなどの適した溶媒（５．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩｂ）の芳香族アミン（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＲ^１５ＮＣＯ（Ｖｂ）（１．０８当量）、続いてＴＥＡ（１．０８当量）が加えられ、全体が同じ温度で５～１０分間撹拌された。反応混合物がゆっくり室温にされ、１～２時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視された。完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発させて粗固体が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＩＶｆ）の化合物（収率１０～７０％）が固体として得られた。同様の手順にしたがって、式（ＩＶｅ）のすべてのウレア類を合成することができる。

【0218】

一般的な手順１（方法ｃ）

【化29】

ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（Ｖａ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（０．５当量）が加えられた。合わせられた混合物が室温で１時間撹拌された。反応の第１の段階の完了がＴＬＣ又はＵＰＬＣ－ＭＳにより確認された後、式（ＶＩａ）の化合物（０．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．５当量）が反応混合物に加えられ、撹拌が室温で１～２時間続けられた。反応の進行がＴＬＣ及び／又はＵＰＬＣ－ＭＳにより監視された。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて粗材料が得られ、これがカラムクロマトグラフィー又はｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製されて、式（ＩＶｅ）の化合物（収率１２～５０％）が固体として得られた。

【0219】

一般的な手順２ａ

【化30】

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でボラン－ＴＨＦ（９当量、ＴＨＦ中１Ｍ）が加えられ、得られた溶液を室温で３時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物がメタノールでクエンチされ、真空中で濃縮されて粗化合物が得られ、これがカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＶＩＩＩ）の化合物（収率７０～７５％）がオフホワイト色固体として得られた。

【0220】

一般的な手順２ｂ

【化31】

ＴＨＦ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液が０～５℃まで冷却され、ボラン－ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ、１０当量）が分割して加えられた。得られた反応混合物が室温まで昇温され、次いで、１～２時間加熱還流された。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、式（ＸＸＩ）の化合物の生成を示した。完了後、反応混合物がメタノールで希釈され、これを５～１０分間還流させ、溶媒を蒸発させて粗材料が得られ、これがＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ又はカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＸＩ）の化合物が無色油として得られた。

【0221】

一般的な手順３

【化32】

ＤＣＭ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温で数滴のＤＭＦが加えられ、その後、ＳＯＣｌ２（２．０当量）の添加が続いた。全体が室温で１～２時間撹拌された。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物がＥｔＯＡｃで希釈され、水、続いてブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、真空中で蒸発させて、式（ＩＸ）の化合物が濃い粗油として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。

【0222】

一般的な手順４

【化33】

ＴＨＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を含む封管中の式（ＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でメタノール（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のアンモニアが加えられた。反応混合物が８０℃で１０～１８時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視された。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、残留物がＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨに取られ、残留する固体が濾別された。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これがヘキサン及びジエチルエーテルと研和されて、式（Ｘ）の化合物が粗固体として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。

【0223】

一般的な手順５

【化34】

ＭｅＯＨ又はＴＨＦ（６．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物中のエステル（ＶＩＩ）（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ（２．０当量）が加えられ、得られた反応混合物が室温で２～１６時間撹拌された。ＴＬＣは、エステル（ＶＩＩ）の完全消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残留物がエーテルで洗浄された。次いで、残留物が１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６まで酸性化され、これが沈殿物の生成をもたらし、これが濾過され、水で洗浄され、次いで、共沸蒸留によるか、又は減圧下５０～６０℃で乾燥されて、式（ＸＩ）の所望のカルボン酸（収率７０～８５％）が固体として得られた。

【0224】

一般的な手順６

【化35】

ＤＭＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の酸（ＸＩ）（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＨＡＴＵ（１．２当量）及びＴＥＡ（３．０当量）が加えられた。全体が室温で１０～１５分間撹拌され、その後、ギ酸アンモニウム（１０．０当量）の添加が続いた。得られた反応混合物が室温で１６～２０時間撹拌された。反応の進行がＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視され、反応の完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出され、有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、真空中で蒸発させて、式（ＸＩＩ）の化合物が粗製物として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。

【0225】

一般的な手順７

【化36】

ＴＨＦ（３ｍＬ）／ｍｍｏｌ中のアミド（ＸＩＩ）（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（５．０当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（５．０当量）が加えられた。全体が室温で１～２時間保持された。反応の進行がＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視され、反応の完了後、反応混合物が氷水でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出され、有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、真空中で蒸発させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物が粗製物として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。

【0226】

一般的な手順８

【化37】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、５～１０℃で（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．０当量）、ＮｉＣｌ_５．５Ｈ_２Ｏ（０．５当量）及びＮａＢＨ_４（２．５当量）が加えられ、混合物が１０～１５℃から室温で０．５～１時間保持された。反応（ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、これが冷水で希釈され、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出され、有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これが研和により精製されて、中間Ｂｏｃ保護アミンが得られた。これが、不活性雰囲気下でＤＣＭ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２０％ ＴＦＡに溶解され、室温で０．５～１時間撹拌された。反応の完了がＬＣＭＳにより確認され、次いで、反応塊が飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（ｐＨ約８）でクエンチされ、ＤＣＭで抽出され、有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、真空中で蒸発させて、式（Ｘ）の化合物が粗製物として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。

【0227】

一般的な手順９

【化38】

オプションＡ
ＤＭＦ又はＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ又はＮａＨ（１．１当量）が加えられた。ＮａＯＨが使用された場合、ＴＢＡＢ（０．１当量）も相間移動触媒として加えられ、その後、式（ＸＶ）の化合物（１．０５当量）の添加が続き、混合物を室温で０．５～１時間撹拌させた。反応がＴＬＣにより監視された。反応の完了後、反応混合物がＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチされ、氷冷水で希釈され、ＥｔＯＡｃ又はＭＴＢＥで抽出された。有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これが、溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃの混合物を使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＶＩ）の化合物（収率６０～８０％）が無色油として得られた。

【0228】

オプションＢ
或いは、ＤＣＭ又はＭｅＣＮ又はＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＶ）の化合物（１，０当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（２．０当量）が加えられるか、又は塩基なしで、その後、式（ＸＶ）の化合物（１．５当量）の添加が続き、全体を室温で０．５～１時間撹拌させた。反応の進行がＴＬＣにより監視された。反応の完了後、混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出され、合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥された。有機層を真空中で蒸発させて粗生成物が得られ、これが、溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃの混合物を使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＶＩ）の化合物（収率６０～８０％）が無色油として得られた。

【0229】

一般的な手順１０

【化39】

１，４－ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの適した溶媒（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＶＩＩ）の化合物（１．０当量）及び適した求核剤（ＸＶＩＩＩ）（１．２５当量）の撹拌溶液に、氷浴で冷却しながらＴＥＡ、ＤＢＵ、ＮａＨ又はＫ_２ＣＯ_３などの適した塩基（１．５当量）が滴加されるか、又は分割して加えられ、合わせられた混合物を０～２５℃で１～１６時間撹拌させた。反応の進行がＴＬＣ又はＬＣＭＳにより監視され、反応が完了したら、混合物が、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水性溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、真空中で蒸発乾固させた。固体として得られた式（ＸＩＸ）の粗化合物（収率６０～９５％）は、さらに精製されることなく次のステップで直接使用されるのに十分に純粋であった。

【0230】

一般的な手順１１

【化40】

オプションＡ（Ｆｅ／Ｚｎ－ＡｃＯＨ／ＨＣｌ／ＮＨ _４ Ｃｌによる還元）
ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＡｃＯＨ又は水性ＨＣｌ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）など、適した酸、続いて鉄粉又は亜鉛粉末（４．０当量）が加えられた。いくつかの場合においてＮＨ_４Ｃｌも水素の源として使用された。反応混合物が７５～８５℃で１～５時間撹拌された。反応がＴＬＣ又はＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が氷冷水に注がれ、短いセライト床に通して濾過された。濾液がＥｔＯＡｃで抽出され、次いで、水性ＮａＨＣＯ_３、次いで、ブラインで洗浄された。回収された有機層は、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、真空中で濃縮されて、式（ＸＩＶ）の化合物（収率６０～８０％）が粗固体として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。

【0231】

オプションＢ：（ジチオン酸ナトリウムによる還元）
ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ又はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ、２：１）のいずれかの混合物中の式（ＸＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でハイドロサルファイトナトリウム（８．０当量）、テトラ－ブチルアンモニウムハイドロサルフェート（０．５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（６．０当量）が加えられ、次いで、混合物が１時間撹拌された。反応の進行がＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳにより監視された。反応の完了後、溶媒を真空中で蒸発させて油状液体が得られ、これが１Ｎ ＨＣｌに溶解され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥された。有機物が濾過され、真空中で蒸発させて、式（ＸＩＶ）の化合物（収率８０～９０％）が固体として得られた。

【0232】

オプションＣ：（Ｐｄ／Ｃ／Ｈ _２ による還元）
ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（９．４ｍＬ／ｍｍｏｌ、１２０ｍＬ）中の式（ＸＩＸ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温で１０％ Ｐｄ－Ｃ（水中５０％ ｗ／ｗ）（７７．８ｍｇ／ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物が、バルーン圧を使用してＨ_２ガスでパージされ、次いで、室温で３～５時間さらに撹拌させた。反応の過程がＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳにより監視された。反応の完了後、混合物がＥｔＯＡｃで希釈され、セライト床に通して注意深く濾過され、残留する化合物を母液がＴＬＣにより示さなくなるまでＥｔＯＡｃで４～５回洗浄された。次いで、回収された有機層が無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、濾過され、減圧下で濃縮されて、式（ＸＩＶ）の化合物（収率８０～８５％）が半固体として得られた。生成物は、さらに精製されることなく次のステップで使用するのに十分に純粋であった。

【0233】

一般的な手順１２

【化41】

ＤＭＦ又はＴＨＦ（１．６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ又はＮａＨ（４．０当量）が加えられ、次いで、１，２－ジブロモエタン（４．０当量）が加えられ、反応塊が８０～８５℃で１０～１６時間保持された。反応の進行がＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、これは、所望の生成物の生成を示した。反応の完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機物がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、真空中で蒸発させて粗材料が得られ、これが適した溶媒を使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（収率５０～５５％）が固体として得られた。

【0234】

一般的な手順１３

【化42】

ＥＤＣ（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＩＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＥＤＣ又はトルエン（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＲ^５－Ｂ（ＯＨ）_２／ボロネート（１．５当量）、ＤＢＵ（２．０当量）及びＣｕ（ＯＡｃ）（２．０当量）の溶液が加えられた。得られた反応混合物が室温で２０～２４時間撹拌された。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、真空中で蒸発させて粗材料が得られ、これが適した溶媒を使用してＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製されて、式（ＸＸＩＶ）の化合物（収率３４～４０％）が固体として得られた。

【0235】

一般的な手順１４

【化43】

トルエン又はジオキサン又はＥＤＣ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温でＲ^５－Ｘ［ここで、Ｘは、適した脱離基である。］（１．５当量）、炭酸セシウム（２．０当量）及びＢＩＮＡＰ（０．２当量）が加えられた。全体が窒素で２０分間脱気され、次いで、酢酸パラジウム（０．１当量）が反応混合物に加えられ、撹拌が１００～１１０℃で２０～２４時間続けられた。反応の進行がＵＰＬＣ－ＭＳにより監視され、完了後、反応混合物が真空中で濃縮されて粗材料が得られ、これが適した溶媒を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＸＶＩ）の化合物（収率３０～３５％）が固体として得られた。

【0236】

一般的な手順１５

【化44】

ＤＣＭ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、ＭｎＯ_２（１０．０当量）が加えられ、反応混合物が室温で１０～１６時間撹拌された。反応の完了がＬＣＭＳにより確認され、次いで、反応混合物がセライト床に通して濾過され、減圧下で濃縮されて粗生成物が得られ、これが、適した溶媒を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（収率５０～６０％）が得られた。

【0237】

一般的な手順１６

【化45】

ＴＨＦ（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温で２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５当量）が加えられた。次いで、チタンイソプロポキシド（２．０当量）が同じ温度で溶液に滴加され、反応混合物が１５～２０時間撹拌された。反応の完了がＬＣＭＳにより確認され、次いで、反応混合物が飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブライン溶液で洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、減圧下で蒸発させて粗材料が得られ、これが、適した溶媒を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式の化合物（収率５５～６０％）が得られた。

【0238】

一般的な手順１７

【化46】

ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＺｎ（１０．当量）の撹拌懸濁液に、室温でヨウ素（０．１当量）が加えられ、全体が３０分間還流加熱された。次いで、反応混合物にＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）及びブロモ酢酸アルキル（４．０当量）の混合物が加えられた。得られた反応混合物を２～３時間還流させた。反応の進行がＬＣＭＳにより監視され、完了後、反応物がセライト床に通して濾過された。濾液が水でクエンチされ、有機部分がＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮されて粗生成物が得られた。粗製物が適した溶媒を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、表題化合物（収率６０～６５％）が得られた。

【0239】

一般的な手順１８

【化47】

ＥｔＯＨ（１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＸＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、０～５℃でＭｅＯＨ（２．３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌが加えられ、全体が１～２時間撹拌された。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、反応塊が飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチされ、１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮されて、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物が粗製物として得られ、これがさらに精製されることなく次のステップで使用された。

【0240】

一般的な手順１９

【化48】

ＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（一般的な手順１６に記載された方法にしたがって調製された）（１．０当量）の溶液が－７８℃でＲ－Ｍｇ－Ｂｒ（３．０当量；ジエチルエーテル中１Ｍ）の遅い添加によりチャージされた。混合物が同じ温度で１～２時間撹拌された。反応の完了後、反応混合物がＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチされ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせられた有機層がブラインで洗浄され、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥され、減圧下で濃縮されて粗生成物が得られた。粗製物が適した溶媒を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（収率７０～７５％）が得られた。

【0241】

一般的な手順２０

【化49】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（１．０当量）の撹拌溶液に、室温で過剰なＮＨ_４ＯＡｃ（３４当量）及び３－アルキル－３－オキソプロパン酸（２．０当量）が加えられた。全体を室温で２～３時間撹拌させた。次いで、ＮＨ_４ＯＡｃの別の部分（３４当量）が加えられ、合わせられた混合物が８０～８５℃で１５～２０時間加熱された。反応の進行がＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視され、反応の完了後、溶媒を蒸発させて粗生成物が得られ、これが、適した溶媒を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製されて、式（ＸＸＸＶ）の化合物（収率１０～１５％）が得られた。

【0242】

［実施例］
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称の従来の略記：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランからの百万分率低磁場（^１Ｈ－ＮＭＲの場合）及びトリクロロ－フルオロ－メタンからの百万分率高磁場（^１９Ｆ ＮＭＲの場合）で示される。一般的な溶媒については、以下の略記が使用されている：ＣＤＣｌ_３、ジュウテロクロロホルム；ｄ_６－ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；及びＣＤ_３ＯＤ、ジュウテロメタノール。

【0243】

エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）を記録した。関連性があり、特に記載のない限り、記載されるｍ／ｚデータは、同位体^１９Ｆ、^３５Ｃｌ、^７９Ｂｒ及び^１２７Ｉに関するものである。

【0244】

すべての化学薬品、試薬及び溶媒を商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。特に記載のない限り、すべての反応を窒素雰囲気下で実施した。

【0245】

Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈプラットホームでプレパックシリカゲルカートリッジを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。上記の一般的な精製法及び分析法にしたがってｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製を行った。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。特に記載のない限り、上記の一般的な精製法及び分析法に記載されたＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ分析法で判断して、すべての最終化合物が純度９５％超であった。

【0246】

例１：１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化50】

一般的な手順１～４、９～１１に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１を調製した。

【0247】

調製１：（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メタンアミン

【化51】

【0248】

ステップ１：メチル４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）チオ）－３－ニトロベンゾエート

【化52】

メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．０Ｌ）に取り、ＴＥＡ（７．６１ｇ、７５．３８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を０～５℃まで冷却し、チオグリコール酸エチル（７．２５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を氷冷温度で３０分間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発乾固させて、表題化合物（１４．０ｇ、４６．８２ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得、これは、さらに精製することなく次のステップで使用されるのに十分に純粋であった。LCMS m/z: 300.06 [M+H].

【0249】

ステップ２：メチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ－１，４］チアジン－６－カルボキシレート

【化53】

酢酸（５０ｍＬ）中のメチル４－（（２－エトキシ－２－オキソエチル）チオ）－３－ニトロベンゾエート（調製１、ステップ１）（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（３．７３ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら（ＴＬＣにより監視された）、反応を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）に注ぎ、次いで、１時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾別し、水で洗浄した。得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５％ ＭｅＯＨに再溶解し、セライト床に通して濾過した。濾液を真空中で蒸発乾固させて、表題化合物（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z: 222.05 [M-H].

【0250】

ステップ３：メチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート

【化54】

０～５℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ－１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製１、ステップ２）（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．９８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を分割して加え、全体を同じ温度でさらに５～１０分間撹拌した。次いで、ベンジルブロミド（２．８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、氷冷水で希釈した。水性反応混合物をＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄した。次いで、分離された有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９．０ｇ）を粗淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 314.16 [M+H].

【0251】

ステップ４：（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メタノール

【化55】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製１、ステップ３）（１．４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でボラン－ＴＨＦ複合体（１３．４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加え、反応混合物全体を２時間還流させた。ＵＰＬＣは、所望の化合物の生成を示し、反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１０分間さらに還流させ、次いで、溶媒を蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS m/z: 274 [M+H].

【0252】

ステップ－５：４－ベンジル－６－（クロロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン

【化56】

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製１、ステップ４）（９００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で数滴のＤＭＦを加え、その後、ＳＯＣｌ_２（７９０ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）の添加が続いた。全体を室温で１時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１．０ｇ、粗製物）を褐色がかった濃い油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 290 [M+H].

【0253】

ステップ－６：（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メタンアミン

【化57】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含む封管中の４－ベンジル－６－（クロロメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（調製１、ステップ５）（９００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でメタノール（２０ｍＬ）中のアンモニアを加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨに溶解し、残留する固体を濾別した。濾液を真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをヘキサン及びジエチルエーテルと研和して、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製物）を灰色がかった固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 271 [M+H].

【0254】

調製２：１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例１）

【化58】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ＮＨ_２－インドール（５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（５４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、温度を室温で１時間保持した。ＴＬＣが反応の完了を示し、次いで、（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メタンアミン（調製１、ステップ６）（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１７６ｍＬ、１．２１７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、これをＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７ｍｇ、収率４．４％）を薄い褐色がかった固体として得た。HPLCによる純度: 97.99%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d₆):δ 3.06 (t, J = 5.04 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H),4.09 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.35-6.40 (m, 1H),6.52 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 6.93 (d, J =7.88 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 2.68 HZ, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 4H),7.34 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.84 (s, 1H); LCMS m/z:429.13 [M+H].

【0255】

例２：１－（（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化59】

一般的な手順１～２、５～１１に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例２を調製した。

【0256】

調製３：７－（アミノメチル）－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン

【化60】

【0257】

ステップ１：メチル３－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－４－ニトロベンゾエート

【化61】

１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（１．５ｇ、３７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５～１０℃でメチル２－ヒドロキシアセテート（３．３９ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で３０分間保持し、その後、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）溶液中の市販のメチル３－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（５．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の添加が続いた。全体を室温で１６時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物（５．０ｇ、粗製物）を淡黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 269.98 [M+H].

【0258】

ステップ２：メチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート

【化62】

ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中のメチル３－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）－４－ニトロベンゾエート（調製３、ステップ１）（５．０ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＦｅ粉末（４．１５ｇ、７４．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視し、完了後、反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）中にクエンチし、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、過剰な水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥して、表題化合物（３．８ｇ、粗製物）を灰色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 207.98 [M+H].

【0259】

ステップ３：メチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート

【化63】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製３、ステップ２）（２．０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～１０℃でＮａＨ（４２５ｍｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）、続いてベンジルブロミド（１．２７ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。全体を１０℃から室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視し、完了後、反応混合物を氷冷水で希釈し、沈殿した固体を濾別し、過剰な水で洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物（２．６ｇ、粗製物）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 298.88 [M+H].

【0260】

ステップ４：４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸

【化64】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のメチル４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシレート（調製３、ステップ３）（２．６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．８３ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で２４時間保持した。反応の完了後、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、水性部分を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、洗浄し、真空中で乾燥して、表題化合物（２．２ｇ、粗製物）をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 284.02 [M+H].

【0261】

ステップ５：４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキサミド

【化65】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸（調製３、ステップ４）（５００ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃まで冷却し、その後、ＨＡＴＵ（８０３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７６４ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）の添加が続いた。全体を室温で１０分間撹拌し、その後、ギ酸アンモニウム（１．１ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の添加が続き、全体を室温で１６時間保持した。反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視し、反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物（５００ｍｇ、粗製物）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 283 [M+H].

【0262】

ステップ６：４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボニトリル

【化66】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキサミド（調製３、ステップ５）（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃まで冷却し、その後、ＴＥＡ（１．２８ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．７４４ｍＬ、５．３１３ｍｍｏｌ）の添加が続き、全体を室温で１時間保持した。反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視し、反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物（５００ｍｇ、粗製物）を薄黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 264.98 [M+H].

【0263】

ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）カルバメート

【化67】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボニトリル（調製３、ステップ６）（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５～１０℃で（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．４９６ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ_２．５Ｈ_２Ｏ（１３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_４（１０８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０℃から室温で０．５時間保持した。反応（ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、これを冷水で希釈し、溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これを研和により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製物）をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 369 [M+H].

【0264】

ステップ８：７－（アミノメチル）－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン

【化68】

不活性雰囲気下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２０％ ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）カルバメート（調製３、ステップ７）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で０．５時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認し、次いで、反応塊を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（ｐＨ約８）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１８０ｍｇ、粗製物）をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 269.8 [M+H].

【0265】

調製４：１－（（４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例２）

【化69】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノインドール（４８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間保持した。ＴＬＣが反応の完了を示し、次いで、７－（アミノメチル）－４－ベンジル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）（調製３、ステップ８）及びＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１４％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 98.72%; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d₆):δ 4.21 (d, J = 8.84 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 5.15 (s,2H), 6.29 (s, 1H), 6.48 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 6.89-6.90 (m,1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.17 (t, J = 2.64 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.39 (s,1H), 10.83 (s, 1H); LCMS m/z: 427.08 [M+H].

【0266】

例３：１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化70】

一般的な手順１～４、１０～１１に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例３を調製した。

【0267】

調製５：（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタンアミン

【化71】

【0268】

ステップ１：（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタンアミン

【化72】

ボラン－ＴＨＦ（４．３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）中の４－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－カルボキサミド（調製３、ステップ５）（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で１時間還流させた。反応の完了後、反応混合物をメタノールでクエンチし、真空下での溶媒の蒸発が続いた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物（１８０ｍｇ、粗製物）を薄黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 255.14 [M+H].

【0269】

調製６：１－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例３）

【化73】

ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－アミノインドール（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でトリホスゲン（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間保持した。ＴＬＣが反応の完了を示し、次いで、（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－イル）メタンアミン（調製５、ステップ１）（１２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２７ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて粗生成物を得、これをｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率６％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 98.72%; ¹HNMR:(500 MHz; DMSO-d₆): δ 4.16 (d, J = 5.3 Hz,2H), 4.26 (t, J = 4.15 Hz, 2H), 4.52 (S, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.39 (t, J = 6.15Hz, 1H), 6.67-6.74 (m, 4H), 6.81-6.83 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 HZ, 1H), 7.23(t, J = 2.55 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 7H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.90 (s,1H); LCMS m/z: 385.16 [M+H].

【0270】

例４：３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド

【化74】

一般的な手順１～２、６、９、１５～１８に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例４を調製した。

【0271】

調製７：３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸

【化75】

【0272】

ステップ１：４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルバルデヒド

【化76】

ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）メタノール（調製１、ステップ４）（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｎＯ_２（４．１６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認し、次いで、反応混合物をセライト床に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５～１０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率５４．３％）を黄色固体として得た。

【0273】

ステップ２：Ｎ－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化77】

ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルバルデヒド（調製７、ステップ１）（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６７５ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、チタンイソプロポキシド（２．２５ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を同じ温度で溶液に滴加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認し、次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗製物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０～１５％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率５７．９％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 372.2 [M+H].

【0274】

ステップ３：エチル３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート

【化78】

ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中のＺｎ（２．１１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温でヨウ素（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、全体を３０分間還流加熱した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－［（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）メチレン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（調製７、ステップ２）（１．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１．４３ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物に加えた。得られた反応混合物を２時間還流させた。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応物をセライト床に通して濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、有機部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０～６０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率６４．６％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 460.9 [M+H].

【0275】

ステップ４：３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパン酸

【化79】

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、２：１：１）中のエチル３－（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）プロパノエート（調製７、ステップ３）（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ（１０４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ３～５まで酸性化した。生成物を１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３～５％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率７４．４％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 433.2 [M+H].

【0276】

調製８：ステップ１：３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド

【化80】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）プロパン酸（調製７、ステップ４）（７００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＨＡＴＵ（１．２３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４．０５ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加え、得られた反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を氷冷水（５×３０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３～５％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６０．４％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 460.4 [M+H].

【0277】

ステップ２：３－アミノ－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド

【化81】

ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３－（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパンアミド（調製８、ステップ１）（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＭｅＯＨ（２．０９ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、全体を１時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、反応塊を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、粗製物）を得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z: 356.38 [M+H].

【0278】

ステップ３：３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド（例４）

【化82】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－アミノインドール（１２３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（２５５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物に、同じ温度でＴＥＡ（０．５８ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）及び３－アミノ－３－（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパンアミド（調製８、ステップ２）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物をさらに２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせられた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３～５％アセトン－ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率３４．６％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 96.47%; ¹HNMR:(400 MHz; DMSO-d₆): δ 2.55-2.60 (m, 2H),2.71 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.04 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz,2H), 4.53 (s, 2H), 4.93-4.95 (m, 1H), 6.27 (bs, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.73-6.75 (dd, J1 = 1.28 Hz, J2 = 8.32 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.92 Hz,1H), 7.14 (t, J = 2.52 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.70 (bs,1H), 8.45 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); LCMS m/z: 514.52 [M+H].

【0279】

例４のキラル分離
ラセミ化合物３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミド（例４）（５０ｍｇ）をキラル分離に供して、２種のエナンチオマーを得た
エナンチオマー１：例５ 8 mg, HPLC純度 96.2%; ¹H NMR: (400 MHz; DMSO-d₆): δ 2.55-2.59 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 3.61(m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.93 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 6.54-6.59 (m,2H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.14(bs, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.70 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H),10.80 (s, 1H); LCMS m/z: 514.51 [M+H].
エナンチオマー２：例６ 7 mg, HPLC純度 94.36%; ¹HNMR: (400 MHz; DMSO-d₆):δ 2.55-2.59 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.05(d, J = 4.96 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 4.36 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.94 (t, J =7.68 Hz, 1H), 6.27 (bs, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (d, J = 4.52Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 7.21-7.22 (m, 1H), 7.29-7.33(m, 5H), 7.70 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); LCMS m/z: 514.51 [M+H].

【0280】

キラル分離法：
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ）５ｕ；
溶解 ＭｅＯＨ
波長 ２４０ｎｍ
移動相 ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：７０／１５／１５
運転時間 ２０分；
流速 ２５ｇ／分

【0281】

例７及び８：１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキシブチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化83】

一般的な手順１～２、９、１５～１６、１９に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例７及び８を調製した。

【0282】

調製９：１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化84】

【0283】

ステップ１：Ｎ－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド

【化85】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（調製７、ステップ２の合成について記載された方法にしたがって調製された）（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃でアリル－Ｍｇ－Ｂｒ（２．５３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）の遅い添加により処理した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０～５０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率７４．４％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 399.2 [M+H].

【0284】

ステップ２：１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－アミン

【化86】

ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のＮ－［１－（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）ブタ－３－エニル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（調製９、ステップ１）（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＭｅＯＨ（１．６８ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、全体を３時間撹拌した。反応の完了後、過剰な溶媒を減圧下で濃縮し、反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせられた有機層をブライン溶液（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３～５％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７２．６％）をオフホワイト色固体として得た。

【0285】

ステップ３：１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化87】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－アミノインドール（７４．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（１５４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、全体を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物に、同じ温度でＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及び１－（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（調製９、ステップ２）（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせられた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３～５％アセトン－ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率４３．３％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 453.49 [M+H].

【0286】

調製１０：１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキシブチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化88】

アセトン：Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ、９：１）中の１－［１－（４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）ブタ－３－エニル］－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（調製９、ステップ３）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（５１．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ_４（５．６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、全体を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、過剰な溶媒を真空中で蒸発させて残留物を得、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせられた有機層をブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、粗製物）を褐色固体として得た。LCMS m/z: 487.52 [M+H].

【0287】

１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキシブチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（調製１０）のキラル分離
ラセミ化合物１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－３，４－ジヒドロキシブチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（調製１０）（５０ｍｇ）を順相キラルＨＰＬＣ分離に供して、２種のエナンチオマーを淡褐色固体として得た。

【0288】

エナンチオマー１：例７。4 mg, HPLC純度 98.28%; ¹H NMR: (400 MHz; DMSO-d₆): δ 1.62 (bs, 1H), 1.70 (bs, 1H), 3.22-3.29 (m, 4H), 4.14 (s, 2H),4.43-4.47 (m, 4H), 4.69 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.36 (d, J =7.72 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.52 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.30-7.33 (m,5H), 7.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); LCMS m/z: 487.4 [M+H].
エナンチオマー２：例８。5 mg, HPLC純度 98.26%; ¹HNMR: (400 MHz; DMSO-d₆):δ 1.47 (bs, 1H), 1.70-1.73 (bs, 1H), 3.19-3.23 (m, 3H),3.50 (bs, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.43-4.45 (m, 3H), 4.61 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 4.77(bs, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H),6.63 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6.32Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); LCMSm/z: 487.4 [M+H].

【0289】

キラル分離法：
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２０ｍｍ）５ｕ；
溶解 ＭｅＯＨ
波長 ２４０ｎｍ
移動相 ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：７０／１５／１５
運転時間 ２０分；
流速 ２５ｇ／分

【0290】

調製１１：１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－イル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例９）

【化89】

乾燥ＴＨＦ（３．０ｍｌ）中の６－アミノインドール（３２．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（０．０９ｍｌ、０．６８ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（６８．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０～５℃で３０分間撹拌し、次いで、１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）ブタ－３－エン－１－アミン（調製９、ステップ２の合成について記載された方法にしたがって調製された）（７０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）が０～５℃で加えられた。全体を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を水（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、収率１２．３％）を褐色固体として得た。HPLCによる純度: 94.01%; ¹HNMR:(400 MHz; DMSO-d₆): δ 2.31-2.40 (m, 2H),2.97 (d, J = 2.68 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.55 (bs, 3H), 4.91-4.97 (m, 2H),5.52-5.57 (m, 1H), 6.28-6.32 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H),6.71 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (bs,1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); LCMS m/z:469.27 [M+H].

【0291】

例１０：３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパン酸

【化90】

一般的な手順１～２、５、９、１５、２０に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１０を調製した。

【0292】

調製１２；ステップ１：メチル３－アミノ－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパノエート

【化91】

４－ベンジル－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾチアジン－６－カルバルデヒド（調製７、ステップ１）（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮＨ_４ＯＡｃ（５１５．７９ｍｇ、７７．０８ｍｍｏｌ）及び３－メトキシ－３－オキソプロパン酸（０．４７ｍｌ、４．４６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に加えた。全体を室温で２時間撹拌させた。次いで、ＮＨ４ＯＡｃの別の部分（５１５．７９ｍｇ、７７．０８ｍｍｏｌ）を加え、合わせられた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率１３．１％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 343.66 [M+H].

【0293】

ステップ２：メチル３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパノエート

【化92】

メチル３－アミノ－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパノエート（調製１２、ステップ１）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ ０．１３ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）の反応混合物に、窒素雰囲気下０～５℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリホスゲン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を０～５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－アミノインドール（４８ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を０～５℃で滴加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視し、反応の完了後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０～７０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、収率２８％）を黄色固体として得た。LCMS m/z: 501.3 [M+H].

【0294】

ステップ３：３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパン酸（例１０）

【化93】

ＭｅＯＨ－ＴＨＦ－Ｈ_２Ｏの混合物（１０ｍＬ、３：１：１）中のメチル３－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－３－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）プロパノエート（調製１２、ステップ２）（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応塊を３Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをＲＰ ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６ｍｇ、収率１５％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 97.72%; ¹HNMR:(400 MHz; DMSO-d₆): δ 2.55-2.57 (m, 2H),3.03 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.84 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.88-4.93(m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.54-6.58 (m, 2H), 6.74 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 6.63 (s,1H), 6.91 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m, 5H),7.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); LCMS m/z: 487 [M+H].

【0295】

例１１：１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア

【化94】

一般的な手順１～２、５、９に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１１を調製した。

【0296】

調製１３：メチル２－アミノ－２－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アセテート

【化95】

【0297】

ステップ１：メチル２－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセテート

【化96】

トルエン（８ｍＬ）中の４－ベンジル－６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン（一般的な手順２及び９に記載されたように環状アミドの還元とその後に続くベンジル化により市販の６－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オンから調製された）（３６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセテート（３１３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（７１６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＮ_２ガスで１０分間脱気した。この時間の後、反応混合物全体にキャップをし、１００℃で２０時間撹拌した。反応（ＬＣＭＳにより監視された）の完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（２００ｍｇ、粗製物）を赤みがかったゴム状油として得た。LCMS m/z: 493.2 [M+H].

【0298】

ステップ２：メチル２－アミノ－２－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アセテート

【化97】

ジオキサン（４．２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のメチル２－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセテート（調製１３、ステップ－１）（８４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗残留物をＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（４００ｍｇ、収率７２％）をゴム状固体として得た。LCMS m/z: 329.2 [M+H].

【0299】

調製１４；ステップ１：メチル２－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アセテート

【化98】

乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の６－アミノインドール（８０．５１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＴＥＡ（０．２５５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（１８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物全体を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことを確認した。次いで、メチル２－アミノ－２－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アセテート（調製１３、ステップ２）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０～５℃で反応混合物に加え、撹拌を一晩続けた。ＴＬＣが１つの極性スポットを示し、次いで、生成物生成をＬＣＭＳにより確認した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発させて残留物を得、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（１～２％アセトン－ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（５３ｍｇ、収率１８％）を褐色固体として得た。LCMS m/z: 487.2 [M+H].

【0300】

ステップ２：１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例１１）

【化99】

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２－（３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレイド）－２－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アセテート（調製１４、ステップ１）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でＤＩＢＡｌ－Ｈ（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加した。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０～５℃でのロッシェル塩の飽和溶液の滴加によりクエンチし、得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌した。反応塊をセライト床に通して濾過した。セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせられた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率２１％）をオフホワイト色固体として得た。HPLCによる純度: 99.34%; ¹HNMR:(400 MHz; DMSO-d₆): δ 3.04-3.06 (m, 2H),3.40-3.44 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.59-3.61 (m, 2H), 4.51-4.53 (m, 3H),4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 6.53 (d, J =7.96 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.71-6.74 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.48 Hz, 1H), 7.91(d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.1-7.23 (m, 1H), 7.29-7.34 (m,5H), 7.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); LCMS m/z: 459.2 [M+H].

【0301】

１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（例１１）のキラル分離
ラセミの１－（１－（４－ベンジル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（１Ｈ－インドール－６－イル）ウレア（調製１４、ステップ２）（１４ｍｇ）を順相キラルＨＰＬＣ分離に供して、２種のエナンチオマーを得た。

【0302】

エナンチオマー１：例１２。4.22 mg, HPLC純度 92.71%; ¹H NMR: (400 MHz; DMSO-d₆): δ 3.04 (t, J = 5.56 Hz, 2H), 3.41-3.42 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H),3.59-3.61 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.87 (bs, 1H), 6.28 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 6.54(t, J = 8.92 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.90 (d, J =7.84 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H),7.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); LCMS m/z: 459.15 [M+H].
エナンチオマー２：例１３。5.12 mg, HPLC純度 91.26%; ¹HNMR: (400 MHz; DMSO-d₆):δ 3.04 (t, J = 4.68 Hz, 2H), 3.41-3.42 (m, 1H),3.48-3.50 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.87 (bs, 1H), 6.28 (bs,1H), 6.53 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.91(d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.68(s, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.80 (s, 1H); LCMS m/z: 487.4 [M+H].

【0303】

キラル分離法：
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０×２１ｍｍ）５ｕ；
溶解 ＭｅＯＨ
波長 ２４０ｎｍ
移動相 ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＣＭ：５０／２５／２５
運転時間 １５分；
流速 ２１ｍＬ／分

【0304】

例１４：１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチル）ウレア

【化100】

一般的な手順１～４、９、１４に記載された方法及び以下に記載される方法にしたがって例１４を調製した。

【0305】

調製１５：（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メタンアミン

【化101】

【0306】

ステップ１：メチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート

【化102】

乾燥ＴＨＦ中のメチル３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製１、ステップ２）（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でボラン－ＴＨＦ（２２．４ｍＬ、２２．４２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をメタノールでクエンチし、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率７７％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 210.0 [M+H].

【0307】

ステップ２：メチル４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート

【化103】

トルエン中のメチル３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製１５、ステップ１）（８５０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ヨードベンゼン（０．９０７ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２．５８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１９４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（３７２．５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応塊をセライト床に通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率４７％）をゴム状固体として得た。LCMS m/z: 286.24 [M+H].

【0308】

ステップ３：４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸

【化104】

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏの混合物（５０ｍＬ ２：２：１）中のメチル４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキシレート（調製１５、ステップ２）（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７３７ｍｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、反応塊を０～５℃の１Ｎ水性ＨＣｌでクエンチした。中和された反応混合物を１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。LCMS m/z: 270.0 [M+H].

【0309】

ステップ４：４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキサミド

【化105】

ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボン酸（調製１５、ステップ３）（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でオキサリルクロリド（０．２５ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ジオキサン（８．８４ｍＬ）中の０．５Ｍ ＮＨ_３を０～５℃で反応混合物に滴加した。反応混合物全体を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、粗反応塊をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に取った。有機部分を水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（３５０ｍｇ、収率８８％）をオフホワイト色固体として得た。LCMS m/z: 271.22 [M+H].

【0310】

ステップ５：（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メタンアミン

【化106】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－カルボキサミド（調製１５、ステップ４）（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０～５℃でボラン－ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４．２ｍＬ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。反応をＬＣＭＳにより監視し、完了後、反応混合物を氷浴中で冷却し、メタノールでクエンチし、真空下で濃縮乾固させた。粗生成物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率５２．７％）をオフホワイト色固体として得た。GCMS m/z: 256.1.

【0311】

調製１５：１－（１Ｈ－インドール－６－イル）－３－（（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メチル）ウレア（例１４）

【化107】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４－フェニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）メタンアミン（調製１５、ステップ５）（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下０～５℃でＴＥＡ（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（０．６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。全体を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、６－アミノインドール（２２．６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。完了（ＬＣＭＳにより監視された）後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４ｍｇ、収率１５％）をオフホワイト色固体として得た。HPLC純度 99.44%; ¹HNMR:(400 MHz; DMSO-d₆): δ 3.08 (t, J = 5.12 Hz,2H), 3.87-3.87 (m, 2H), 4.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.33 (t, J =5.88 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 7.01 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.96Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 2.52 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m,3H), 7.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 10.81 (s, 1H); LCMS m/z: 425.09 [M+H].

【0312】

例１５～３７
適切なアミンを使用して一般的な手順１～２０に記載されたように例１～１４を製造するために使用された上記の方法にしたがって以下の表中の例を調製した。精製は、前述の方法に記載された通りであった

【0313】

【表1】

【0314】

生物学的アッセイ
ＴＨＰ－１細胞におけるレポーター遺伝子発現アッセイ
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）は、２つの誘導性レポーターコンストラクトの安定な組込みにより、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株から誘導された。結果として、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞は、分泌型ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ）の活性を評価することによるＩＲＦ経路の研究と、分泌型ＳＥＡＰの活性を監視することによるＮＦ－κＢ経路の研究とを同時に可能にする。５×１０^４個のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞を３８４ウェルプレートで成長培地に播種し、新規な化合物で１０分間プレインキュベートし、その後、５μＭ ２’，３’－ｃＧＡＭＰによる刺激が続いた。２０時間の刺激後、上清を取り出し、ＩＲＦ経路レポータータンパク質を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉ３ＸルミノメーターでＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）（ルシフェラーゼ検出試薬）を使用して細胞培養上清で容易に測定した。

【0315】

以下の表に、例示的な化合物のＩＣ_５０値範囲を記載する。ＩＣ_５０範囲は、１μＭ以下の値については「Ａ」、１μＭ超１０μＭ以下の値については「Ｂ」、１０μＭ超の値については「Ｃ」と示される。

【0316】

活性データ

【表2】

【国際調査報告】