特表 2024-529141 ＨＥＲ３抗原結合性分子を使用したがんの処置および予防

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-01

(54)【発明の名称】ＨＥＲ３抗原結合性分子を使用したがんの処置および予防

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240725BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240725BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240725BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

A61P35/00

A61K39/395 N

A61K39/395 D

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508570

(86)(22)【出願日】2022-08-12

(85)【翻訳文提出日】2024-04-09

(86)【国際出願番号】 EP2022072674

(87)【国際公開番号】W WO2023017151

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/232,883

(32)【優先日】2021-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522176919

【氏名又は名称】ハミングバード・バイオサイエンス・プライベート・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100187540

【弁理士】

【氏名又は名称】國枝 由紀子

(72)【発明者】

【氏名】ボイド－カーカップ，ジェローム・ダグラス

(72)【発明者】

【氏名】カー，シュレヤ

(72)【発明者】

【氏名】パシュキェヴィチ，コンラッド

(72)【発明者】

【氏名】タッカー，ディッティ

(72)【発明者】

【氏名】イングラム，ピアーズ

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

本開示は、（ｉ）活性化突然変異を含まない、ＨＥＲＳ媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子、または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まない、ＨＥＲＳ媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む、がんの処置または予防のための、ＨＥＲＳに結合する抗原結合性分子の使用を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法における使用のための、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子であって、ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか、または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む、抗原結合性分子。

【請求項2】

対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造における、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の使用であって、ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか、または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む、使用。

【請求項3】

対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法であって、ＨＥＲ３に結合する治療または予防有効量の抗原結合性分子を対象に投与するステップを含み、ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか、または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む、方法。

【請求項4】

ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異を含まないか、または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含まない、請求項１に記載の使用のための抗原結合性分子、請求項２に記載の使用、または請求項３に記載の方法。

【請求項5】

ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まないか、または（ｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まないか、または（ｉｉｉ）ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｖ）ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まない、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用または方法。

【請求項6】

ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｖ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｖｉ）ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｖｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｖｉｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｘ）ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｘ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｘｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用または方法。

【請求項7】

ＨＥＲ３関連がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含まない、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用または方法。

【請求項8】

ＨＥＲ３関連がんが、同等の非がん性細胞による発現レベルよりも高いレベルでＮＲＧ１を発現する細胞を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用または方法。

【請求項9】

対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法における使用のための、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子であって、ＨＥＲ３関連がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含み、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、抗原結合性分子。

【請求項10】

対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造における、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の使用であって、ＨＥＲ３関連がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含み、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、使用。

【請求項11】

対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法であって、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の治療または予防有効量を対象に投与するステップを含み、ＨＥＲ３関連がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含み、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、方法。

【請求項12】

ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異またはＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異である、請求項９に記載の使用のための抗原結合性分子、請求項１０に記載の使用、または請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異；ならびに／または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【請求項14】

ＨＥＲ３関連がんが、ＫＲＡＳに対する活性化突然変異、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異、またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異のうちの１つまたは複数を含む、請求項９から１３のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【請求項15】

ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択する方法であって、
（ａ）対象のがんを解析して、がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むかどうかを判定するステップと、
（ｂ）対象のがんが、ステップ（ａ）においてそのような突然変異を含まないと判定された場合、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップと
を含む、方法。

【請求項16】

（ｃ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップ
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよび（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択する方法であって、
（ａ）対象のがんを解析して、がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含むかどうかを判定するステップと、
（ｂ）対象のがんが、ステップ（ａ）においてそのような突然変異を含むと判定された場合、（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよび（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップと
を含む、方法。

【請求項18】

（ｃ）（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよび（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

ＨＥＲ３関連がんが、固形腫瘍、乳がん、乳癌、乳管癌、胃がん、胃癌、胃腺癌、結腸直腸がん、結腸直腸癌、結腸直腸腺癌、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、扁平上皮肺癌、卵巣がん、卵巣癌、漿液性卵巣腺癌、腎がん、腎細胞癌、腎明細胞癌、腎細胞腺癌、乳頭状腎細胞癌、膵がん、膵腺癌、膵管腺癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、皮膚がん、黒色腫、食道がん、食道腺癌、肝がん、肝細胞癌、胆管癌、子宮がん、子宮体内膜癌、甲状腺がん、甲状腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、膀胱がん、膀胱尿路上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、肉腫、および胸腺腫から選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【請求項20】

ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子が、１０Ｄ１Ｆ、セリバンツマブ、エルゲムツマブ、パトリツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、ルムレツズマブ、ＣＤＸ－３３７９、ＡＶ－２０３、バレセタマブ、ＴＫ－Ａ３、ＴＫ－Ａ４、ＭＰ－ＥＶ２０、１Ａ５－３Ｄ４、９Ｆ７－Ｆ１１、１６Ｄ３－Ｃ１、ＮＧ３３、Ａ５、Ｆ４、ｈｕＨＥＲ３－８、ＲＥＧＮ１４００およびゼノクツズマブから選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【請求項21】

ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子が、
（ｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号４０のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４３のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいる重鎖可変（ＶＨ）領域、および
（ｉｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号６６のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６９のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７４のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいる軽鎖可変（ＶＬ）領域
を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【請求項22】

抗原結合性分子が、
（ｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４５のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいるＶＨ領域、および
（ｉｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいるＶＬ領域
を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【請求項23】

抗原結合性分子が、
配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域、および
配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【請求項24】

抗原結合性分子が、
配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるポリペプチド、および
配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるポリペプチド
を含む、請求項１から２のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性分子、使用、または方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年８月１３日に出願されたＵＳ６３／２３２，８８３からの優先権を主張し、その内容および要素は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明の分野
本開示は、分子生物学の分野に関し、より具体的には、抗体技術ならびに医学的な処置および予防の方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ＨＥＲ３活性化は、複数の適応症において腫瘍進行および標準治療に対する獲得耐性の両方についての重要な機構として浮上している。これまでのＨＥＲ３標的化アプローチは、期待された臨床的有効性を示していない。ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の最適以下の阻害が１つの考えられる説明である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

第１の態様では、本開示は、対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法における使用のための、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子であって、ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む、抗原結合性分子を提供する。

【0005】

また、対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造における、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の使用であって、ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む、使用も提供する。

【0006】

また、対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法であって、ＨＥＲ３に結合する治療または予防有効量の抗原結合性分子を対象に投与するステップを含み、ＨＥＲ３関連がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まない、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む、方法も提供する。

【0007】

本開示の様々な態様に従う、一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含まない。本開示の様々な態様に従う、一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択される遺伝子に対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含まない。

【0008】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉｉ）ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｖ）ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まない。一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉｉ）ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まない。

【0009】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｖ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｖｉ）ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｖｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｖｉｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｘ）ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｘ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｘｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まない。一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉｉ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まないか；または（ｉｖ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まない。

【0010】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含まない。

【0011】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、同等の非がん性細胞による発現レベルよりも高いレベルでＮＲＧ１を発現する細胞を含む。

【0012】

また、対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法における使用のための、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子であって、ＨＥＲ３関連がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含み、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、抗原結合性分子も提供する。

【0013】

また、対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造における、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の使用であって、ＨＥＲ３関連がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含み、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、使用も提供する。

【0014】

また、対象におけるＨＥＲ３関連がんを処置または予防する方法であって、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の治療または予防有効量を対象に投与するステップを含み、ＨＥＲ３関連がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含み、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、方法も提供する。

【0015】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異またはＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異である。

【0016】

本開示の様々な態様に従う、一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異；ならびに／または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含む。本開示の様々な態様に従う、一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択される遺伝子に対する活性化突然変異；ならびに／または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含む。

【0017】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、ＫＲＡＳに対する活性化突然変異、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異、またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異のうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、ＫＲＡＳに対する活性化突然変異、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異、またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異のうちの１つまたは複数を含む。

【0018】

また、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択する方法であって、
（ａ）対象のがんを解析して、がんが、（ｉ）活性化突然変異を含まないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むかどうかを判定するステップと、
（ｂ）対象のがんが、ステップ（ａ）においてそのような突然変異を含まないと判定された場合、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップと
を含む、方法も提供する。

【0019】

一部の実施形態では、方法は、
（ｃ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップ
をさらに含む。

【0020】

また、（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよび（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択する方法であって、
（ａ）対象のがんを解析して、がんが、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含むかどうかを判定するステップと、
（ｂ）対象のがんが、ステップ（ａ）においてそのような突然変異を含むと判定された場合、（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよび（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップと
を含む、方法も提供する。

【0021】

一部の実施形態では、方法は、
（ｃ）（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよび（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップ
をさらに含む。

【0022】

本開示の様々な態様に従う、一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、固形腫瘍、乳がん、乳癌、乳管癌、胃がん、胃癌、胃腺癌、結腸直腸がん、結腸直腸癌、結腸直腸腺癌、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、扁平上皮肺癌、卵巣がん、卵巣癌、漿液性卵巣腺癌、腎がん、腎細胞癌、腎明細胞癌、腎細胞腺癌、乳頭状腎細胞癌、膵がん、膵腺癌、膵管腺癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、皮膚がん、黒色腫、食道がん、食道腺癌、肝がん、肝細胞癌、胆管癌、子宮がん、子宮体内膜癌、甲状腺がん、甲状腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、膀胱がん、膀胱尿路上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、肉腫、および胸腺腫から選択される。

【0023】

本開示の様々な態様に従う、一部の実施形態では、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子は、１０Ｄ１Ｆ、セリバンツマブ、エルゲムツマブ、パトリツマブ、ＧＳＫ２８４９３３０、ルムレツズマブ、ＣＤＸ－３３７９、ＡＶ－２０３、バレセタマブ、ＴＫ－Ａ３、ＴＫ－Ａ４、ＭＰ－ＥＶ２０、１Ａ５－３Ｄ４、９Ｆ７－Ｆ１１、１６Ｄ３－Ｃ１、ＮＧ３３、Ａ５、Ｆ４、ｈｕＨＥＲ３－８、ＲＥＧＮ１４００およびゼノクツズマブから選択される。

【0024】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子は、
（ｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号４０のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４３のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいる重鎖可変（ＶＨ）領域、および
（ｉｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号６６のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６９のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７４のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいる軽鎖可変（ＶＬ）領域
を含む。

【0025】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、
（ｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４５のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいるＶＨ領域、および
（ｉｉ）以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３
を組み込んでいるＶＬ領域
を含む。

【0026】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、
配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域、および
配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域
を含む。

【0027】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、
配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるポリペプチド、および
配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなるポリペプチド
を含む。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本開示は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のメディエーターをコードする遺伝子に対する突然変異を欠くがんが、抗ＨＥＲ３抗体による処置に例外的に良好に応答するという、本発明者らの予期せぬ観察に基づく。特に、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮに対してホモ接合性の野生型遺伝子型を有するがん、またはＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＢＲＡＦおよびＰＴＥＮに対してホモ接合性の野生型遺伝子型を有するがんが、抗ＨＥＲ３抗体処置に高度に応答した。

【0029】

ＨＥＲ３およびＨＥＲ３媒介性シグナル伝達
ＨＥＲ３（例えば、ＥＲＢＢ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ－ＢＦ－１としても知られている）は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２１８６０によって特定されたタンパク質である。

【0030】

ＨＥＲ３の構造および機能は、例えば、ＣｈｏおよびＬｅａｈｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９７（５５８５）：１３３０～１３３３、Ｓｉｎｇｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）２７６、４４２６６～４４２７４、Ｒｏｓｋｏｓｋｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．（２０１４）７９：３４～７４、ＢａｚｌｅｙおよびＧｕｌｌｉｃｋ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ（２００５）Ｓ１７～Ｓ２７、ならびにＭｕｊｏｏら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１４）５（２１）：１０２２２～１０２３６に記載されており、それらの各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ＨＥＲ３は、２つのロイシンリッチサブドメイン（それぞれ、配列番号１５および１７に示される、ドメインＩおよびＩＩＩ）と、２つのシステインリッチサブドメイン（それぞれ、配列番号１６および１８に示される、ドメインＩＩおよびＩＶ）とを含む、Ｎ末端細胞外領域（配列番号９）を有する１回膜貫通型ＥｒｂＢ受容体チロシンキナーゼである。ドメインＩＩは、他のＨＥＲ受容体分子との分子間相互作用に関与する、βヘアピン二量体化ループ（配列番号１９）を含む。細胞外領域は、膜貫通領域（配列番号１０）を介して、細胞質領域（配列番号１１）へと連結される。細胞質領域は、膜近接セグメント（配列番号１２）、タンパク質キナーゼドメイン（配列番号１３）、およびＣ末端セグメント（配列番号１４）を含む。

【0031】

本明細書では、「ＨＥＲ３」とは、任意の種に由来するＨＥＲ３を指し、任意の種に由来する、ＨＥＲ３のアイソフォーム、断片、バリアント（突然変異体を含む）、または相同体を含む。

【0032】

本明細書で使用される場合、タンパク質の「断片」、「バリアント」、または「相同体」は、任意選択で、参照タンパク質（例えば、参照アイソフォーム）のアミノ酸配列に対して、少なくとも６０％、好ましくは、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性のうちの１つを有することとして特徴付けられ得る。一部の実施形態では、参照タンパク質の断片、バリアント、アイソフォーム、および相同体は、参照タンパク質により果たされる機能を果たす能力により特徴付けられ得る。

【0033】

「断片」とは、一般に、参照タンパク質の部分を指す。「バリアント」とは、一般に、参照タンパク質のアミノ酸配列と比べて、１つまたは複数のアミノ酸の置換、挿入、欠失、または他の修飾を含むが、参照タンパク質のアミノ酸配列に対する、かなりの程度の配列同一性（例えば、少なくとも６０％）を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を指す。「アイソフォーム」とは、一般に、参照タンパク質の種と同じ種により発現される、参照タンパク質のバリアントを指す（例えば、ヒトＨＥＲ３アイソフォーム１～５は全て互いのアイソフォームである）。「相同体」とは、一般に、参照タンパク質の種と比較して、異なる種により産生される、参照タンパク質のバリアントを指す。例えば、ヒトＨＥＲ３アイソフォーム１（Ｐ２１８６０－１、ｖ１；配列番号１）と、アカゲザルＨＥＲ３（ＵｎｉＰｒｏｔ：Ｆ７ＨＥＨ３－１、ｖ２；配列番号２０）とは、互いの相同体である。相同体は、オルソログを含む。

【0034】

参照タンパク質の「断片」は、任意の長さ（アミノ酸の数による）であり得るが、任意選択で、参照タンパク質（すなわち、断片が由来するタンパク質）の長さの少なくとも２０％であってもよく、参照タンパク質の長さの５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のうちの１つの最大の長さを有してもよい。

【0035】

ＨＥＲ３の断片は、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００アミノ酸のうちの１つの最小の長さを有してもよく、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、または１３００アミノ酸のうちの１つの最大の長さを有してもよい。

【0036】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３は、哺乳動物に由来するＨＥＲ３（例えば、霊長動物（アカゲザル、カニクイザル、非ヒト霊長動物、またはヒト）、および／または齧歯動物（例えば、ラットまたはマウス）のＨＥＲ３）である。ＨＥＲ３のアイソフォーム、断片、バリアント、または相同体は、任意選択で、所与の種、例えば、ヒトに由来する、未成熟または成熟のＨＥＲ３アイソフォームのアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％、好ましくは、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性のうちの１つを有することとして特徴付けられ得る。

【0037】

アイソフォーム、断片、バリアント、または相同体は、任意選択で、例えば、機能的特性／活性に適切なアッセイによる解析により決定する場合、参照ＨＥＲ３（例えば、ヒトＨＥＲ３アイソフォーム１）の機能的特性／活性を有する、機能的なアイソフォーム、断片、バリアント、または相同体であり得る。例えば、ＨＥＲ３のアイソフォーム、断片、バリアント、または相同体は、ＨＥＲ２、ＮＲＧ１（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩ型）、またはＮＲＧ２（αまたはβ）のうちの１つまたは複数との会合を呈し得る。

【0038】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３は、配列番号１～８のうちの１つに対して、少なくとも７０％、好ましくは、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれらからなる。

【0039】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３の断片は、配列番号９～１９のうちの１つ、例えば、配列番号９、１６、または１９のうちの１つに対して、少なくとも７０％、好ましくは、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれらからなる。

【0040】

ＨＥＲ３を介するシグナル伝達は、受容体のヘテロ多量体化（すなわち、他のＥｒＢＢ受容体、例えば、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲとの）、およびその結果として生じる細胞質領域のチロシン残基のタンパク質キナーゼドメインによる自己リン酸化に関与する。ＨＥＲ３はキナーゼ活性を欠き、安定したホモ二量体を形成しない。したがって、ＨＥＲ３は、シグナル変換を起こすためにキナーゼ活性ヘテロ二量体パートナー（例えば、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２）と結合することによりトランスリン酸化されなければならない（Ｂｅｒｇｅｒ ＭＢら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２００４；５６９：３３２～６；Ｋｉｍ ＨＨら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ １９９８；３３４：１８９～９５）。

【0041】

ＨＥＲ受容体ファミリーメンバーの多量体化（例えば、二量体化）は、細胞成長シグナル伝達経路を活性化するために必要とされ、ＨＥＲ３は、リガンド依存的およびリガンド非依存的の両方で他のＨＥＲファミリーメンバーと二量体化することができる。ＨＥＲ３の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）は、「閉鎖型」不活性コンフォメーションと「開放型」活性コンフォメーションとの間の可逆的平衡で存在し、ドメインＩＩ内の二量体化アームが露出して、ドメインＩＩの二量体化界面に沿って、特にシステインリッチＣＲ１領域を介して二量体化を可能にする（Ｃａｒｒａｗａｙ，Ｋ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７．３８７（６６３２）：５１２～６；Ｒｉｅｓｅ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ、１９９５．１５（１０）：５７７０～６；Ｈａｒａｒｉ，Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９．１８（１７）：２６８１～９；Ｚｈａｎｇ，Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、１９９７．９４（１８）：９５６２～７；Ｍｅｙｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９５．３７８（６５５５）：３８６～９０；Ｊｕｒａ，Ｎ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００９．１０６（５１）：２１６０８～１３；Ｆｏｒｎａｒｏ，Ｌ．ら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ、２０１１．８（７）：３６９～８３；Ｍｏｔａら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１５）５：８９２８４～３０６）。ＨＥＲ３は、平衡が開放型コンフォメーションに有利にシフトし、活性ヘテロ二量体を形成する可能性が高まると、「活性化する」。活性化の従来のモデルはリガンド依存的であり、すなわち、開放型コンフォメーションのＨＥＲ３がニューレグリン（ＮＲＧ）、例えば、ＮＲＧ１（ヘレグリン、ＨＲＧとしても知られている）またはＮＲＧ２などのそのリガンドと結合することによって安定化されると、平衡がシフトする。加えて、十分な濃度でのいずれかの二量体化パートナーの存在は、開放型コンフォメーションで一時的にＨＥＲ３に結合し、安定化するため、開放型コンフォメーションに有利な平衡にシフトさせる。これはリガンド非依存的活性化として知られている（Ｊｕｒａ，Ｎ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００９．１０６（５１）：２１６０８～１３；Ｆｏｒｎａｒｏ，Ｌ．ら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ、２０１１．８（７）：ｐ．３６９～８３；Ｍｏｔａら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１５）５：８９２８４～３０６）。

【0042】

本明細書において、「ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達」とは、ＨＥＲ３および／またはＨＥＲ３を含む多量体ＥｒＢＢファミリーメンバー受容体複合体によって媒介されるシグナル伝達を指す。「シグナル伝達」とは、シグナル変換および細胞活性を制御する他の細胞プロセスを指す。ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達は、ＨＥＲ３受容体含有複合体、例えば、ＨＥＲ３および他のＨＥＲ受容体（例えば、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ）を含むヘテロ多量体複合体によって媒介され得る。ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達は、リガンド依存的であってもよく、例えば、ＮＲＧ（例えば、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２）の結合によって引き起こされてもよいか、またはリガンド非依存的であってもよい。

【0043】

ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介して細胞内で進行して細胞の生存および増殖を促進する。ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達は、例えば、ＧａｌａおよびＣｈａｎｄａｒｌａｐａｔｙ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１４）２０（６）：１４１０～１４１６、Ｍｉｓｈｒａら、Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｖ．（２０１８）１２（１）：３５５、Ｂａｓｅｌｇａら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）９：４６３～７５、Ｙａｒｄｅｎら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００１）２：３５０５２０７３、Ｍｏｔａら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１５）５：８９２８４～３０６、ならびにＨａｉｋａｌａおよびＪａｎｎｅ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０２１）２７：３５２８～３９に記載されており、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0044】

ＨＥＲ３含有受容体複合体のタンパク質キナーゼドメインにおけるリン酸化チロシン残基は、そのＳＨ２ドメインとの相互作用を介して、アダプター／エフェクタータンパク質ＧＲＢ２を動員する。リガンド刺激により、活性化された受容体（ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２）は自己リン酸化を受け、ＧＲＢ２を動員するためのホスホ－チロシン残基を提供する。ＧＲＢ２はそのＳＨ３ドメインを介してグアニンヌクレオチド交換因子ＳＯＳに結合する。ＧＲＢ２－ＳＯＳ複合体において活性化されたＳＯＳは、Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－ＲａｓおよびＫ－ＲａｓなどのＲａｓファミリーＧＴＰａｓｅからのＧＤＰの除去、およびそれによるＲａｓファミリーＧＴＰａｓｅの活性化を促進する。活性化されたＲａｓ ＧＴＰａｓｅは次いで、Ａ－Ｒａｆ、Ｂ－ＲａｆおよびＣ－ＲａｆなどのＲＡＦキナーゼを活性化する。ＲＡＦキナーゼは次いでＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化し、活性化し、次いでそれはＭＡＰＫ（ＥＲＫとしても知られている）をリン酸化し、活性化する。活性化されたＭＡＰＫは、ｃ－Ｍｙｃなどの転写因子の活性を直接調節することができる。活性化されたＭＡＰＫはまた、ＲＳＫのリン酸化、ならびにその結果として生じる４０Ｓリボソームタンパク質Ｓ６のリン酸化および活性化を介してタンパク質へのｍＲＮＡの翻訳を上方調節する。活性化されたＭＡＰＫはまた、ＭＮＫをリン酸化し、活性化し、それは次いで転写因子ＣＲＥＢをリン酸化し、活性化する。

【0045】

ＨＥＲ３のタンパク質キナーゼドメインにおけるリン酸化チロシン残基はまた、そのＳＨ２ドメインを介してＰＩ３Ｋのｐ８５サブユニットも動員する。ｐ８５の会合は、ＰＩ３Ｋの脂質キナーゼｐ１００αサブユニットのアロステリック活性化を引き起こす。活性化されたＰＩ３ＫはＰＩＰ３へのＰＩＰ２の変換をもたらし、それはＡＫＴを動員して、ｍＴＯＲＣ２およびＰＤＫ１によってリン酸化され、活性化される。リン酸化されたＡＫＴは、ＣＲＥＢおよびｍＴＯＲを活性化することを含む、多くの活性を有する。ＰＴＥＮはＰＩＰ３をＰＩＰ２に脱リン酸化することによってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達に拮抗し、ＰＰ２ＡはＡＫＴを脱リン酸化することによってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害する。

【0046】

発がん性Ｓｒｃ相同領域２プロテインチロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、腫瘍の進行を促進し、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫなどの複数の発がん性シグナル伝達経路をつなぐ極めて重要なハブとして機能する（Ｄｏｎｇら、Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、１１ Ｍａｒｃｈ ２０２１）。ＧＡＢ２はＧＲＢ２に結合し、複数のチロシン残基でリン酸化され、ＳＨＰ２およびｐ８５のＳＨ２ドメインに結合可能になる（Ａｄａｍｓら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２ Ｏｃｔ；１０（１０）：１２６５～７０；（Ｌｉｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２０１６）１１３、９８４～９８９）。相互作用はコンフォメーション変化を誘導し、それぞれ、ＳＨＰ２触媒部位の自己阻害を軽減し（Ｎｅｅｌら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．２００３ Ｊｕｎ；２８（６）：２８４～９３）、ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニット上のｐ８５の阻害を軽減する（Ｃｕｅｖａｓら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００１ Ｊｕｌ ２０；２７６（２９）：２７４５５～６）。ＳＨＰ２は、ＲＡＳの直接脱リン酸化（Ｂｕｎｄａら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５ Ｎｏｖ ３０；６（）：８８５９）、ＲＡＳＧＡＰ（ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質）（Ｎｅｅｌら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．２００３ Ｊｕｎ；２８（６）：２８４～９３）およびＳＰＲＹ（Ｈａｎａｆｕｓａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４ Ｍａｙ ２８；２７９（２２）：２２９９２－５）の阻害によってＲＡＳを活性化することが示されている。ＳＨＰ２の過剰発現は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ軸を活性化することによって腫瘍浸潤を増強することが示され（Ｈｕら、Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．（２０１７）１０、３８８１～３８９１）、一方、ＳＨＰ２のノックダウンは細胞遊走を阻害し、ＳＨＰ２の腫瘍促進作用はＡｋｔシグナル伝達に部分的に関連している（Ｃａｏら、Ｐａｔｈｏｌ．Ｒｅｓ．Ｐｒａｃｔ．（２０１９）２１５：１５２６２１）。

【0047】

ＳＴＡＴ３および５タンパク質は、ｐ８５α、ｐ１１０αおよびＡＫＴ１の発現を増強し、それによってＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達カスケードを介するシグナル伝達を増加させる転写因子である（Ｒａｄｌｅｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１７ Ａｕｇｕｓｔ １５；４５１：３１～３９）。ＪＡＫ２によって活性化されると、リン酸化されたＳＴＡＴ５は、ＰＲＬシグナル伝達依存的にＰＩ３Ｋのｐ８５α調節サブユニットのＳＨ２ドメインに結合することにより、ＳＴＡＴ５もＰＩ３Ｋ複合体のシグナル伝達に直接関与し得ることが示唆される。ＥＧＦＲをリン酸化する別のキナーゼは、サイトカインにより調節されるチロシンキナーゼＪａｋ２であり、したがってＥＧＦＲのキナーゼ欠損突然変異体によってさえもＭＡＰＫ活性化を可能にする（Ｍｉｓｈｒａら、Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｖ．（２０１８）１２（１）：３５５、Ｂａｓｅｌｇａら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ（２００９）９：４６３～７５）。活性ＳＴＡＴ５およびＡＫＴを過剰発現もしくは欠失させるか、または変異型ＰＴＥＮを発現させる遺伝子モデルにおける集団的観察は、正常乳腺発達中の生存因子として、および乳がん発症中の発がん遺伝子としてのＳＴＡＴ５機能が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路によって媒介されるという考えを支持する（Ｒａｄｌｅｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１７ Ａｕｇｕｓｔ １５；４５１：３１～３９）。

【0048】

がん
本開示は、がんの処置および予防に関する。

【0049】

本開示に従うがんは、任意の望ましくない細胞増殖（または望ましくない細胞増殖によりそれ自体で現れる任意の疾患）、新生物、または腫瘍であり得る。がんは、良性であってもよいか、または悪性であってもよい。がんは、原発性であってもよいか、または続発性（例えば、転移性）であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞の任意の異常な成長または増殖である場合があり、任意の器官／組織に位置（および／またはその細胞に由来）してもよい。

【0050】

がんは、例えば、副腎、副腎髄質、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、盲腸、中枢神経系（脳を含むか、または除外する）、小脳、子宮頸部、結腸、十二指腸、子宮内膜、上皮細胞（例えば、腎臓上皮）、胆嚢、食道、神経膠細胞、心臓、回腸、空腸、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、顎、縦隔、腸間膜、子宮筋層、鼻咽頭、網、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、Ｓ字結腸、皮膚、小腸、軟部組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃腺、気管、子宮、外陰、および／または白血球に由来する細胞のがんであり得る。

【0051】

がんは、１つまたは複数の腫瘍であってもよいか、またはそれを含んでもよい。がんは、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫、神経線維腫、上衣腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、星状細胞腫および希突起神経膠腫、黒色腫、中皮腫、骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、肝がん、類表皮癌、前立腺がん、乳がん、肺がん、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、卵巣がん、膵がん、胸腺がん、血液がんまたは肉腫であり得る。

【0052】

一部の実施形態では、本開示に従うがんは、固形腫瘍、乳がん、乳癌、乳管癌、胃がん、胃癌、胃腺癌、結腸直腸がん、結腸直腸癌、結腸直腸腺癌、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、肺がん、非小細胞肺がん、肺腺癌、扁平上皮肺癌、卵巣がん、卵巣癌、漿液性卵巣腺癌、腎がん、腎細胞癌、腎明細胞癌、腎細胞腺癌、乳頭状腎細胞癌、膵がん、膵腺癌、膵管腺癌、子宮頸がん、子宮頸部扁平上皮癌、皮膚がん、黒色腫、食道がん、食道腺癌、肝がん、肝細胞癌、胆管癌、子宮がん、子宮体内膜癌、甲状腺がん、甲状腺癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、膀胱がん、膀胱尿路上皮癌、前立腺がん、前立腺腺癌、肉腫、および胸腺腫から選択される。

【0053】

一部の実施形態では、本開示に従うがんは、胃がん（例えば、胃癌、胃腺癌、消化管腺癌）、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、乳がん、卵巣がん（例えば、卵巣癌）、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、肺腺癌、扁平上皮肺細胞癌）、黒色腫、前立腺がん、口腔がん（例えば、口腔咽頭がん）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）または結腸直腸がん（例えば、結腸直腸癌）、食道がん、膵がん、固形がんおよび液性がん（すなわち、血液がん）から選択される。

【0054】

一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲファミリーメンバー（例えば、ＨＥＲ３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２またはＨＥＲ４）を発現する細胞、および／またはＥＧＦＲファミリーメンバーに対するリガンドを発現する細胞を含む。一部の実施形態では、処置／予防されるがんは、ＥＧＦＲファミリーメンバーについて陽性であるがんである。一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲファミリーメンバーおよび／またはＥＧＦＲファミリーメンバーに対するリガンドを過剰発現する。ＥＧＦＲファミリーメンバーおよび／またはＥＧＦＲファミリーメンバーに対するリガンドの過剰発現は、同等の非がん性細胞／非腫瘍組織による発現レベルよりも高いがん細胞／腫瘍組織による発現レベルの検出によって決定され得る。

【0055】

発現は、任意の適切な手段により決定され得る。発現は、遺伝子発現であり得るか、またはタンパク質発現であり得る。遺伝子発現は、例えば、定量的リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）により、例えば、ＨＥＲ３をコードするｍＲＮＡの検出により決定され得る。例えば、タンパク質の発現は、抗体ベースの方法、例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、免疫細胞化学、フローサイトメトリー、またはＥＬＩＳＡにより決定され得る。

【0056】

一部の実施形態では、本開示に従うがんは、ＨＥＲ３関連がんである。

【0057】

ＨＥＲ３、ならびにがんとのその関連、およびがんにおけるその役割は、例えば、Ｋａｒａｃｈａｌｉｏｕら、ＢｉｏＤｒｕｇｓ．（２０１７）３１（１）：６３～７３、およびＺｈａｎｇら、Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ（２０１６）４８（１）：３９～４８に概説されており、これらの両方は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0058】

本明細書で使用される場合、「ＨＥＲ３関連」がんとは、ＨＥＲ３の遺伝子および／またはタンパク質発現が、がんの発生、発症、進行、または症状の重症度の危険性因子である（例えば、正に関連する）がんを指す。一部の実施形態では、がんはＨＥＲ３を過剰発現する。一部の実施形態では、がんは、例えば、同等の非がん性細胞（例えば、同じ型の非がん性細胞、例えば、同じ器官／組織に由来する非がん性細胞）による発現レベルと比較して、上昇したＨＥＲ３の遺伝子および／またはタンパク質発現を有する細胞を含み得る。

【0059】

好ましい実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、ＨＥＲ３を発現する細胞を含むがんであり得る。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３タンパク質を発現する細胞を含む。ＨＥＲ３タンパク質を発現する細胞を含むがんは、「ＨＥＲ３陽性」がんと称され得る。一部の実施形態では、がんは、細胞表面（すなわち、細胞膜内または細胞膜）においてＨＥＲ３タンパク質を発現する細胞を含む。

【0060】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３関連がんは、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、膀胱がん、膵がん、肺がん、黒色腫、結腸直腸がん、扁平上皮癌および口腔がんから選択され得る。

【0061】

ＮＲＧ１の血漿レベルの上昇は、結腸直腸がん患者における抗ＥＧＦＲ抗体セツキシマブによる処置に対するｄｅ ｎｏｖｏ耐性と関連している（Ｙｏｎｅｓａｋａら、Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．（２０１１）３（９９）。セツキシマブ処置に応答した患者は、処置前の腫瘍試料において顕著に低いＮＲＧ１の発現を示した。Ｌｉｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１６）３４（３６）：４３４５～４３５３は、進行した白金耐性または難治性の卵巣がんを有する患者において、ＮＲＧ１発現がんはセリバンツマブによる処置に対して良好に応答することを報告している。

【0062】

一部の実施形態では、処置／予防されるがんは、ＨＥＲ３に対するリガンド（例えば、ＮＲＧ１および／またはＮＲＧ２）を発現する細胞を含む。一部の実施形態では、処置／予防されるがんは、同等の非がん性細胞／非腫瘍組織による発現レベルよりも高いＮＲＧ１および／またはＮＲＧ２の発現レベルを発現する細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、野生型対立遺伝子のみを保有する同等の細胞と比較して、ＨＥＲ３に対するリガンド（例えば、ＮＲＧ１および／またはＮＲＧ２）の（遺伝子および／またはタンパク質）発現の増加をもたらす突然変異を含む。

【0063】

ＨＥＲ３に対するリガンドの発現の増加を引き起こす突然変異は、例えば、ＷＯ２０２１／０４８２７４Ａ１に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、ＨＥＲ３に対するリガンドの発現の増加をもたらす突然変異は、ＮＲＧ遺伝子融合体である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３に対するリガンドは、ＮＲＧ遺伝子融合体の産物（すなわち、ＮＲＧ遺伝子融合体によってコードされるポリペプチド）である。本明細書で使用される場合、「ＮＲＧ遺伝子融合体」とは、（ｉ）ＮＲＧタンパク質（例えば、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ３またはＮＲＧ４、例えば、ＮＲＧ１またはＮＲＧ２）のアミノ酸配列、および（ｉｉ）ＮＲＧタンパク質以外のタンパク質のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする遺伝的バリアントを指す。

【0064】

ＮＲＧ遺伝子融合体は、例えば、ＷＯ２０２１／０４８２７４Ａ１（本明細書上記で参照により組み込まれる）に記載されている。一部の実施形態では、ＮＲＧ遺伝子融合体は、ＣＬＵ－ＮＲＧ１、ＣＤ７４－ＮＲＧ１、ＤＯＣ４－ＮＲＧ１、ＳＬＣ３Ａ２－ＮＲＧ１、ＲＢＰＭＳ－ＮＲＧ１、ＷＲＮ－ＮＲＧ１、ＳＤＣ４－ＮＲＧ１、ＲＡＢ２ＩＬ１－ＮＲＧ１、ＶＡＭＰ２－ＮＲＧ１、ＫＩＦ１３Ｂ－ＮＲＧ１、ＴＨＡＰ７－ＮＲＧ１、ＳＭＡＤ４－ＮＲＧ１、ＭＤＫ－ＮＲＧ１、ＴＮＣ－ＮＲＧ１、ＤＩＰ２Ｂ－ＮＲＧ１、ＭＲＰＬ１３－ＮＲＧ１、ＰＡＲＰ８－ＮＲＧ１、ＲＯＣＫ１－ＮＲＧ１、ＤＰＹＳＬ２－ＮＲＧ１、ＡＴＰ１Ｂ１－ＮＲＧ１、ＣＤＨ６－ＮＲＧ１、ＡＰＰ－ＮＲＧ１、ＡＫＡＰ１３－ＮＲＧ１、ＴＨＢＳ１－ＮＲＧ１、ＦＯＸＡ１－ＮＲＧ１、ＰＤＥ７Ａ－ＮＲＧ１、ＲＡＢ３ＩＬ１－ＮＲＧ１、ＣＤＫ１－ＮＲＧ１、ＢＭＰＲＩＢ－ＮＲＧ１、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ－ＮＲＧ１、ＭＣＰＨ１－ＮＲＧ１およびＳＬＣ１２Ａ２－ＮＲＧ２から選択される。

【0065】

本開示の態様および実施形態は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達に関与する因子をコードする遺伝子のある特定のバリアントの非存在または存在によって特徴付けられるがんの処置／予防のための治療的および予防的介入に関する。

【0066】

突然変異、対立遺伝子および遺伝子型
本明細書で使用される場合、「突然変異」とは、所与の遺伝子の最も一般的なヌクレオチド配列に対する差異を指す。突然変異は、遺伝子の最も一般的なヌクレオチド配列に対するヌクレオチド配列の挿入、欠失、置換、またはより大規模な転座／再配列であり得るか、またはこれらを含み得る。

【0067】

シグナル伝達（例えば、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達）の上方調節を「もたらす」突然変異は、突然変異を含む対立遺伝子の１つまたは複数のコピーを有する細胞において、突然変異を含む対立遺伝子のコピーを欠く同等の細胞（例えば、野生型対立遺伝子に対してホモ接合性である同等の細胞）によるシグナル伝達のレベルと比較して、関連するシグナル伝達のレベルの増加を引き起こすことが知られているか、または予測される突然変異であり得る。

【0068】

ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達は、例えば、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の相関因子、例えば、細胞増殖、ならびに／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、および／もしくはＭＡＰＫ／ＥＲＫのシグナル伝達経路の１つもしくは複数のシグナル伝達分子のリン酸化についてのアッセイを使用して解析され得る。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよび／またはＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達のレベルは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよび／またはＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の構成要素のうちの１つまたは複数のリン酸化レベルの検出および定量化によって解析され得る。このような解析は、例えば、ＷＯ２０１９１８５８７８Ａ１の８．９の実施例４．３に記載されているように、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の細胞ベースのアッセイにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで実施され得る。

【0069】

所与の遺伝子のヌクレオチド配列の最も一般的なバージョンは、遺伝子の野生型対立遺伝子と称され得る。突然変異を含む所与の遺伝子のヌクレオチド配列のバージョンは、遺伝子の突然変異型対立遺伝子と称され得る。所与の遺伝子の突然変異型対立遺伝子のヌクレオチド配列は、野生型対立遺伝子のヌクレオチド配列と同一ではないヌクレオチド配列を有することが理解されるであろう。

【0070】

本明細書で使用される場合、「活性化突然変異」とは、関連遺伝子の発現レベルの増加をもたらす突然変異、および／または遺伝子産物の活性の増加をもたらす突然変異を指す。反対に、「不活性化突然変異」とは、所与の遺伝子の発現レベルの減少をもたらす突然変異、および／または遺伝子産物の活性の減少をもたらす突然変異を指す。

【0071】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異である。

【0072】

本明細書において、特定の特徴を有する細胞を含むがんは、本明細書において単にそれらの特徴を有するがんと称され得る。本明細書における実施形態では、特定の特徴を有する細胞を含むがんは、それらの特徴を有する細胞を含む１つまたは複数の腫瘍であり得るか、またはそれを含み得ることが理解されるであろう。すなわち、がんが所与の突然変異状態、対立遺伝子または遺伝子型を有すると記載される場合、がんの細胞が、関連する突然変異状態、対立遺伝子または遺伝子型を有することが理解されるであろう。例示として、がんが、所与の突然変異を含むと記載されている場合、がんは、突然変異を含む細胞を含む。同様に、がんが、所与の対立遺伝子に対してホモ接合性であると記載されている場合、がんは、対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0073】

がんが、所与の突然変異状態、対立遺伝子または遺伝子型を有すると記載されている場合、がんの１つまたは複数の細胞が、関連する突然変異状態、対立遺伝子または遺伝子型を有する。一部の実施形態では、がんが、所与の突然変異状態、対立遺伝子または遺伝子型を有すると記載されている場合、がんの細胞の多数（すなわち、５０％超）が、関連する突然変異状態、対立遺伝子または遺伝子型を有する。一部の実施形態では、がんの細胞の６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上または１００％のうちの１つが、関連する突然変異状態、対立遺伝子または遺伝子型を有する。

【0074】

一部の実施形態では、所与の突然変異／対立遺伝子／遺伝子型を含むがんは、がんの細胞の１０％超（例えば、２０％以上、５０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上または１００％のうちの１つ）が、突然変異／対立遺伝子／遺伝子型を含むがんであり得る。一部の実施形態では、所与の突然変異／対立遺伝子／遺伝子型を含まないがんは、がんの細胞の２５％未満（例えば、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、１％以下または無しのうちの１つ）が、突然変異／対立遺伝子／遺伝子型を含むがんであり得る。

【0075】

本明細書において、細胞が所与の突然変異を含むと記載されている場合、関連遺伝子の一方または両方の対立遺伝子が、そのような突然変異を含む（すなわち、細胞が突然変異／突然変異型対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である）ことが理解されるであろう。反対に、細胞が所与の突然変異を含まないと記載されている場合、関連遺伝子の対立遺伝子がどちらもそのような突然変異を含まない（すなわち、細胞が突然変異／突然変異型対立遺伝子に対してホモ接合性でもヘテロ接合性でもない）ことが理解されるであろう。

【0076】

一部の実施形態では、本開示に従う活性化突然変異は、遺伝子の転写を増加させることができ；遺伝子によってコードされるＲＮＡのレベルを増加させることができ；遺伝子によってコードされるＲＮＡの分解を減少させることができ；遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを増加させることができ；遺伝子によってコードされるｐｒｅ－ｍＲＮＡの正常なスプライシングを増加させることができ（促進することができ）；遺伝子によってコードされるタンパク質をコードするｍＲＮＡの翻訳を増加させることができ；遺伝子によってコードされるタンパク質の正常な翻訳後プロセシングを増加させることができ（促進することができ）；遺伝子によってコードされるタンパク質の正常な輸送を増加させることができ（促進することができ）；遺伝子によってコードされるタンパク質の分解を減少させることができ；遺伝子によってコードされるタンパク質の機能のレベルを増加させることができ；かつ／または遺伝子によってコードされるタンパク質に新規な性質を付与することができる。

【0077】

一部の実施形態では、本開示に従う不活性化突然変異は、遺伝子の転写を減少させることができ；遺伝子によってコードされるＲＮＡのレベルを減少させることができ；遺伝子によってコードされるＲＮＡの分解を増加させることができ；遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを減少させることができ；遺伝子によってコードされるｐｒｅ－ｍＲＮＡの正常なスプライシングを減少させることができ（破壊することができ）；遺伝子によってコードされるタンパク質をコードするｍＲＮＡの翻訳を減少させることができ；遺伝子によってコードされるタンパク質の正常な翻訳後プロセシングを減少させることができ（破壊することができ）；遺伝子によってコードされるタンパク質の正常な輸送を減少させることができ（破壊することができ）；遺伝子によってコードされるタンパク質の分解を増加させることができ；かつ／または遺伝子によってコードされるタンパク質の機能のレベルを減少させることができる。

【0078】

本明細書で使用される場合、所与の経路を介するシグナル伝達の「正の調節因子」とは、その発現／活性が一般的に、関連する経路を介するシグナル伝達に対して正に寄与する（すなわち、強化する、増強する）因子を指す。正の調節因子の発現および／または活性のレベルが増加すると、（例えば、そのようなシグナル伝達の相関物の解析によって決定されるように）関連する経路を介するシグナル伝達のレベルの増加をもたらし得る。正の調節因子の発現および／または活性のレベルが減少すると、関連する経路を介するシグナル伝達のレベルの減少をもたらし得る。

【0079】

所与の経路を介するシグナル伝達の「負の調節因子」とは、その発現／活性が一般的に、関連する経路を介するシグナル伝達に負に寄与する（すなわち、阻害する、拮抗する）因子を指す。負の調節因子の発現および／または活性のレベルが増加すると、（例えば、そのようなシグナル伝達の相関物の解析によって決定されるように）関連する経路を介するシグナル伝達のレベルの減少をもたらし得る。負の調節因子の発現および／または活性のレベルが減少すると、関連する経路を介するシグナル伝達のレベルの増加がもたらされ得る。

【0080】

ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性ではない／ヘテロ接合性ではない／これを含まないがん
本開示の態様および実施形態は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす１つまたは複数の突然変異に対してホモ接合性ではない、ヘテロ接合性ではない、またはこれを含まないがんに関する。このようながんは、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による治療的／予防的介入（例えば、単剤療法として）に対して特に高感度である／感受性が高い（したがって、良好に応答する可能性が高い）と考えられ得る。

【0081】

本開示に従う一部の態様および実施形態では、処置／予防されるがんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含まない。

【0082】

一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異を含まない。

【0083】

一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対して不活性化突然変異を含まない。

【0084】

一部の実施形態では、処置／予防されるがんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含まない。

【0085】

一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異を含まない。

【0086】

一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異を含まない。

【0087】

一部の実施形態では、処置／予防されるがんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含まない。

【0088】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異を含まない。

【0089】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してヘテロ接合性ではない。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異を含まない。

【0090】

本明細書において、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子は、所与の経路を介するシグナル伝達に正に寄与する（すなわち、強化する）任意の因子、および／またはその機能的帰結であり得る。ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子は、所与の経路を介するシグナル伝達に負に寄与する（すなわち、拮抗する、阻害する）任意の因子、および／またはその機能的帰結であり得る。

【0091】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択され得る。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択され得る。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＩＫ３ＣＢから選択され得る。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＫＲＡＳである。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＡである。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＢである。

【0092】

一部の実施形態では、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＡＢ２、ＧＲＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１およびＣＲＥＢ１から選択され得る。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＡＢ２、ＧＲＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、およびＢＲＡＦから選択され得る。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＫＲＡＳである。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＢＲＡＦである。

【0093】

一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＡＢ２、ＳＨＰ２、ＣＲＥＢ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択され得る。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＡである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＩＫ３ＣＢである。

【0094】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択され得る。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択され得る。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子は、ＮＦ１であり得る。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＴＥＮである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子は、ＰＴＥＮである。

【0095】

一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0096】

一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0097】

一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0098】

一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＫＲＡＳの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＫＲＡＳの対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＫＲＡＳの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0099】

ＫＲＡＳに対する活性化突然変異は、例えば、ＨｏｂｂｓおよびＤｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．（２０１９）９（６）：６９６～６９８に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＫＲＡＳに対する活性化突然変異には、Ｇ１２に対する突然変異（例えば、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＳおよびＧ１２Ｖ）、Ｇ１３に対する突然変異（例えば、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１３Ｃ）、Ｑ６１に対する突然変異（例えば、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｒ）、Ａ１４６に対する突然変異（例えば、Ａ１４６Ｔ、Ａ１４６Ｖ）およびＫ１１７に対する突然変異（例えば、Ｋ１１７Ｎ）が含まれる。一部の実施形態では、本開示に従うＫＲＡＳに対する活性化突然変異は、Ｇ１２Ｃである。

【0100】

一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡの対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩＫ３ＣＡの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＰＩＫ３ＣＡの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0101】

ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異は、例えば、Ｌｉｇｒｅｓｔｉら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ．（２００９）８（９）：１３５２～１３５８に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異には、Ｈ１０４７に対する突然変異（例えば、Ｈ１０４７Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ）、Ｅ５４２に対する突然変異（例えば、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４２Ｑ）、Ｅ５４５に対する突然変異（例えば、Ｅ５４５Ｋ）、Ｐ４４９に対する突然変異（例えば、Ｐ４４９Ｔ）およびＱ５４６に対する突然変異（例えば、Ｑ５４６Ｒ）が含まれる。一部の実施形態では、本開示に従うＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異は、Ｑ５４６ＲまたはＰ４４９Ｔである。

【0102】

一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＢの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＢの対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩＫ３ＣＢの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＰＩＫ３ＣＢの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0103】

ＰＩＫ３ＣＢに対する活性化突然変異は、例えば、Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６（５）：１１９３～２０３に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＰＩＫ３ＣＢに対する活性化突然変異には、Ｄ１０６７（例えば、Ｄ１０６７Ｙ、Ｄ１０６７Ａ、Ｄ１０６７Ｖ）に対する突然変異が含まれる。一部の実施形態では、本開示に従うＰＩＫ３ＣＢに対する活性化突然変異は、Ｄ１０６７Ｙである。

【0104】

一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＢＲＡＦの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＢＲＡＦの対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0105】

ＢＲＡＦに対する活性化突然変異は、例えば、Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１）２９（１５）：２０１１～２０１９に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＢＲＡＦに対する活性化突然変異には、Ｖ６００（例えば、Ｖ６００ＥまたはＶ６００Ｋ）、Ｔ１１９（例えば、Ｔ１１９Ｓ）およびＬ５９７（例えば、Ｌ５９７Ｒ）に対する突然変異が含まれる。一部の実施形態では、本開示に従う活性化突然変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｔ１１９Ｓ、またはＬ５９７Ｒである。

【0106】

一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＴＥＮの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含まない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＴＥＮの対立遺伝子をコードする細胞を含まない。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＴＥＮの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子である。一部の実施形態では、がんは、ＰＴＥＮの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含まない。

【0107】

ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異は、例えば、Ｃｈａｎｇら、Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．（２０１９）９（１１）：７１３に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異には、Ｒ１３０に対する突然変異、Ｒ１７３に対する突然変異、Ｒ２３３に対する突然変異、Ｋ２６７に対する突然変異、およびＮ３２３に対する突然変異が含まれる。

【0108】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）活性化突然変異を含まないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異を含まないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む。

【0109】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）活性化突然変異に対してホモ接合性ではないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異に対してホモ接合性ではないＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む。

【0110】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択される遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。

【0111】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択される遺伝子に対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含まない。

【0112】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。

【0113】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異を含まないか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含まない。

【0114】

本明細書において、「遺伝子」への言及は「少なくとも１つの遺伝子」を意味し、「１つまたは複数の遺伝子」を含むことが理解されるであろう。したがって、所与のリストから選択される「遺伝子」は、（リストに列挙された遺伝子の数に応じて）リストの１つの遺伝子であってもよいか、またはリストに列挙された遺伝子の２、３、４、５、６、７、９、１０個もしくはそれ以上、または全てのうちの１つであってもよい。明確にするために、がんは、項目（ｉ）に列挙された遺伝子のうちの少なくとも１つが、活性化突然変異を欠くか、または項目（ｉｉ）に列挙された遺伝子のうちの少なくとも１つが、不活性化突然変異を欠くことを条件として、以前の段落の条件を満たす。

【0115】

一部の実施形態では、がんは、
（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｉｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｖｉ）ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｖｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｖｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｉｘ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；
（ｘ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではないか；または
（ｘｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性ではなく、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性ではない。

【0116】

一部の実施形態では、がんは、
（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず；
（ｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まず；
（ｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず；
（ｉｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まず；
（ｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず；
（ｖｉ）ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず；
（ｖｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まず；
（ｖｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず；
（ｉｘ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず；
（ｘ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まず；
（ｘｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含まず、ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含まず、ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含まず、ＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含まない。

【0117】

ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む／これに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であるがん
本開示の態様および実施形態は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす１つまたは複数の突然変異を含むか、これに対してヘテロ接合性であるか、またはこれに対してホモ接合性であるがんに関する。このようながんは、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による治療的／予防的介入（例えば、単剤療法として）に対して感受性が低い／耐性が高い（したがって、良好に応答する可能性が低い）と考えられ得る。

【0118】

本開示に従う一部の態様および実施形態、特に、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の阻害剤およびＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を使用する併用介入に関する態様および実施形態では、処置／予防されるがんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性である。

【0119】

一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0120】

一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0121】

一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性である。

【0122】

一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0123】

一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0124】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性である。

【0125】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0126】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してヘテロ接合性である。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0127】

一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0128】

一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0129】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の負の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の正の調節因子をコードする遺伝子の対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0130】

一部の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＫＲＡＳの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＫＲＡＳの対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＫＲＡＳの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0131】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩＫ３ＣＡの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩＫ３ＣＡの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡの対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＡの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0132】

一部の実施形態では、がんは、ＰＩＫ３ＣＢの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＩＫ３ＣＢの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＢの対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＰＩＫ３ＣＢの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0133】

一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＢＲＡＦの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＢＲＡＦの対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、活性化突然変異を含むＢＲＡＦの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0134】

一部の実施形態では、がんは、ＰＴＥＮの突然変異型対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんの細胞において、ＰＴＥＮの１つまたは両方のコピーは、野生型対立遺伝子ではない。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＴＥＮの対立遺伝子をコードする細胞を含む。一部の実施形態では、がんは、不活性化突然変異を含むＰＴＥＮの対立遺伝子に対してホモ接合性である細胞を含む。

【0135】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異を含むＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む。

【0136】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）活性化突然変異に対してホモ接合性であるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の正の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含むか；または（ｉｉ）不活性化突然変異に対してホモ接合性であるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の負の調節因子をコードする少なくとも１つの遺伝子を含む。

【0137】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択される遺伝子に対する活性化突然変異を含むか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含む。一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異を含むか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異を含む。

【0138】

明確にするために、がんは、項目（ｉ）に列挙された遺伝子のうちの少なくとも１つが活性化突然変異を含むか、または項目（ｉｉ）に列挙された遺伝子のうちの少なくとも１つが不活性化突然変異を含むことを条件として、以前の段落の条件を満たす。

【0139】

一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ５から選択される遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である。一部の実施形態では、がんは、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＤ、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＥＧＦＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＥＧＦ、ＩＲＳ２、ＧＲＢ２、ＧＡＢ２、ＰＴＰＮ１１、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰＫ１、ＭＹＣ、ＲＰＳ６ＫＡ１、ＲＰＳ６、ＭＫＮＫ１、ＣＲＥＢ１、ＭＴＯＲ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５、およびＢＲＡＦから選択される遺伝子に対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；または（ｉｉ）ＰＴＥＮ、ＰＰＰ２ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＫ３Ｒ２、ＮＦ１、ＢＡＤおよびＰＨＬＰＰ１から選択される遺伝子に対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0140】

一部の実施形態では、がんは、
（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含むか；
（ｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含むか；
（ｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含むか；
（ｉｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含むか；
（ｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含むか；
（ｖｉ）ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含むか；
（ｖｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含むか；
（ｖｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含むか；
（ｉｘ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含むか；
（ｘ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含むか；または
（ｘｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含む、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異を含む。

【0141】

一部の実施形態では、がんは、
（ｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｉｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｖ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｖｉ）ＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｖｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｖｉｉｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｉｘ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；
（ｘ）ＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性であるか；または
（ｘｉ）ＫＲＡＳに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異に対してホモ接合性である、かつ／もしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異に対してホモ接合性である。

【0142】

抗原結合性分子
本開示は、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の治療的および予防的使用に関する。

【0143】

「抗原結合性分子」とは、標的抗原に結合することができる分子を指す。抗原結合性分子には、それらが、関連する標的分子への結合を呈する限りにおいて、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体および多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、ならびに抗体断片（例えば、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆａｂ_２、ダイアボディー、トリアボディー、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、ミニボディー、単一ドメイン抗体（例えば、ＶｈＨ）など）が含まれる。

【0144】

本開示に従う抗原結合性分子には、抗体由来分子、例えば、抗体に由来する抗原結合性領域／ドメインを含む分子も含まれる。抗体由来の抗原結合性分子は、抗体の抗原結合性領域（例えば、抗体の抗原結合性断片）を含むか、またはこれからなる抗原結合性領域／ドメインを含み得る。一部の実施形態では、抗体由来の抗原結合性分子の抗原結合性領域／ドメインは、抗体のＦｖ（例えば、ｓｃＦｖとして提供される）もしくはＦａｂ領域、または抗体全体であり得るか、またはこれを含み得る。例えば、本開示に従う抗原結合性分子には、（例えば、本明細書以下に記載されているような）（細胞傷害性）薬物部分を含む抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が含まれる。本開示に従う抗原結合性分子にはまた、ＢｉＴＥ、ＢｉＫＥおよびＴｒｉＫＥを含む、（エフェクター）免疫細胞を動員するためのドメインを含む免疫細胞エンゲージャー分子などの多特異性抗原結合性分子も含まれる（例えば、ＧｏｅｂｅｌｅｒおよびＢａｒｇｏｕ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２０２０）１７：４１８～４３４ならびにＥｌｌｅｒｍａｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ（２０１９）１５４：１０２～１１７に概説されており、これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。本開示に従う抗原結合性分子には、抗原結合性機能およびＴ細胞活性化機能の両方を提供する組換え受容体であるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）も含まれる（ＣＡＲの構造、機能および操作は、例えば、Ｄｏｔｔｉら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ（２０１４）２５７（１）に概説されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0145】

本開示の抗原結合性分子は、標的抗原に結合することができる部分を含む。一部の実施形態では、標的抗原に結合することができる部分は、標的抗原に特異的に結合することができる抗体の抗体重鎖可変領域（ＶＨ）と、抗体軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。一部の実施形態では、標的抗原に結合することができる部分は、標的抗原に結合することできるアプタマー、例えば、核酸アプタマー（例えば、ＺｈｏｕおよびＲｏｓｓｉ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１７ １６（３）：１８１～２０２に概説されている）を含むか、またはこれらからなる。一部の実施形態では、標的抗原に結合することができる部分は、抗原結合性ペプチド／ポリペプチド、例えば、ペプチドアプタマー、チオレドキシン、モノボディー、アンチカリン、Ｋｕｎｉｔｚドメイン、アビマー（ａｖｉｍｅｒ）、ノッティン（ｋｎｏｔｔｉｎ）、フィノマー（ｆｙｎｏｍｅｒ）、アトリマー（ａｔｒｉｍｅｒ）、ＤＡＲＰｉｎ、アフィボディー、ナノボディー（すなわち、単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ））、アフィリン、アルマジロリピートタンパク質（ＡｒｍＲＰ）、ＯＢｏｄｙ、またはフィブロネクチン（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｖｅｒｄａｔｔｏら、Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、２０１５；１５（１２）：１０８２～１１０１に概説されている（例えば、Ｂｏｅｒｓｍａら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２０１１）２８６：４１２７３～８５およびＥｍａｎｕｅｌら、Ｍａｂｓ（２０１１３：３８～４８もまた参照されたい））を含むか、またはこれらからなる。

【0146】

本開示の抗原結合性分子は、一般に、標的抗原に特異的に結合することができる抗体のＶＨおよびＶＬを含む、抗原結合性ドメインを含む。本明細書では、ＶＨおよびＶＬにより形成される抗原結合性ドメインはまた、Ｆｖ領域とも称され得る。

【0147】

抗原結合性分子は、抗原結合性ポリペプチド、または抗原結合性ポリペプチド複合体であってもよいか、またはこれらを含んでもよい。抗原結合性分子は、併せて、抗原結合性ドメインを形成する、１つを超えるポリペプチドを含んでもよい。ポリペプチドは、共有結合的に会合する場合もあり、非共有結合的に会合する場合もある。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ポリペプチドを含む、より大型ポリペプチドの一部を形成する（例えば、ＶＨおよびＶＬを含むｓｃＦｖの場合、またはＶＨ－ＣＨ１およびＶＬ－ＣＬを含むｓｃＦａｂの場合）。

【0148】

抗原結合性分子は、１つを超えるポリペプチド（例えば、２つ、３つ、４つ、６つ、または８つのポリペプチド）、例えば、２つの重鎖ポリペプチドと、２つの軽鎖ポリペプチドとを含む、ＩｇＧ様抗原結合性分子の非共有結合的または共有結合的複合体を指す場合がある。

【0149】

本開示の抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合することができるモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の配列を使用して、設計および調製され得る。単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、およびＦ（ａｂ’）_２断片などの抗体の抗原結合性領域もまた、使用され得る／もたらされ得る。「抗原結合性領域」とは、所与の抗体が特異的である標的に結合することができる抗体の任意の断片である。

【0150】

抗体は、一般に、重鎖可変（ＶＨ）領域内の３つ：ＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、およびＨＣ－ＣＤＲ３、ならびに軽鎖可変（ＶＬ）領域内の３つ：ＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、およびＬＣ－ＣＤＲ３である、６つの相補性決定領域であるＣＤＲを含む。６つのＣＤＲは、併せて、標的抗原に結合する抗体の部分である抗体のパラトープを規定する。

【0151】

ＶＨ領域およびＶＬ領域は、各ＣＤＲのいずれの側にも、ＣＤＲのための足場をもたらすフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。Ｎ末端からＣ末端へと、ＶＨ領域は以下の構造：Ｎ末端－［ＨＣ－ＦＲ１］－［ＨＣ－ＣＤＲ１］－［ＨＣ－ＦＲ２］－［ＨＣ－ＣＤＲ２］－［ＨＣ－ＦＲ３］－［ＨＣ－ＣＤＲ３］－［ＨＣ－ＦＲ４］－Ｃ末端を含み、ＶＬ領域は、以下の構造：Ｎ末端－［ＬＣ－ＦＲ１］－［ＬＣ－ＣＤＲ１］－［ＬＣ－ＦＲ２］－［ＬＣ－ＣＤＲ２］－［ＬＣ－ＦＲ３］－［ＬＣ－ＣＤＲ３］－［ＬＣ－ＦＲ４］－Ｃ末端を含む。

【0152】

Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ（１９９１）、Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７（１９８７）に記載されているもの、ならびにＲｅｔｔｅｒら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（２００５）３３（ｓｕｐｐｌ １）：Ｄ６７１～Ｄ６７４に記載されているＶＢＡＳＥ２などの、抗体のＣＤＲおよびＦＲを規定するためのいくつかの異なる慣例が存在する。本明細書で記載される抗体クローンのＶＨ領域およびＶＬ領域のＣＤＲおよびＦＲは、Ｌｅｆｒａｎｃら、Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）２７：５５～７７に記載されているＩＭＧＴ Ｖドメイン番号付け規則を使用する、国際的ＩＭＧＴ（ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ）情報システム（ＬｅＦｒａｎｃら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（２０１５）４３（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ４１３～２２）に従い規定された。

【0153】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合することができる抗原結合性分子のＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合することができる抗原結合性分子のＦＲを含む。一部の実施形態では、抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合することができる抗原結合性分子のＣＤＲおよびＦＲを含む。すなわち、一部の実施形態では、抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合することができる抗原結合性分子のＶＨ領域およびＶＬ領域を含む。

【0154】

一部の実施形態では、本開示に従うＨＥＲ３に結合することができる抗原結合性分子は、ＷＯ２０１９１８５８７８Ａ１（これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている抗原結合性分子のいずれかの実施形態、１０Ｄ１Ｆ（例えば、ＷＯ２０１９１８５８７８Ａ１に記載されている）、セリバンツマブ（ＭＭ－１２１としても知られており、例えば、Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌら、Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．（２００９）２（７７）：ｒａ３１に記載されている）、エルゲムツマブ（ＬＪＭ－７１６としても知られており、例えば、Ｇａｒｎｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１３）７３：６０２４～６０３５に記載されている）、パトリツマブ（Ｕ－１２８７およびＡＭＧ－８８８としても知られており、例えば、Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１７）７９（３）：４８９～４９５に記載されている）、ＧＳＫ２８４９３３０（例えば、Ｃｌａｒｋｅら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．（２０１４）５０：９８～９に記載されている）、ルムレツズマブ（ＲＧ７１１６およびＲＯ－５４７９５９９としても知られており、例えば、Ｍｉｒｓｃｈｂｅｒｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１３）７３（１６）５１８３～５１９４に記載されている）、ＣＤＸ－３３７９（ＫＴＮ３３７９としても知られており、例えば、Ｌｅｅら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１５ Ｏｃｔ ２７；１１２（４３）：１３２２５に記載されている）、ＡＶ－２０３（ＣＡＮ－０１７としても知られており、例えば、Ｍｅｅｔｚｅら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０１２；４８：１２６に記載されている）、バラセタマブ（ＩＳＵ１０４としても知られており、例えば、Ｋｉｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１８）７８（１３ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃８３０に記載されている）、ＴＫ－Ａ３、ＴＫ－Ａ４（例えば、Ｍａｌｍら、ＭＡｂｓ（２０１６）８：１１９５～２０９に記載されている）、ＭＰ－ＥＶ２０（例えば、Ｓａｌａら、Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．（２０１３）６：６７６～８４に記載されている）、１Ａ５－３Ｄ４（例えば、Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ（２０１６）３８０：２０～３０に記載されている）、９Ｆ７－Ｆ１１、１６Ｄ３－Ｃ１（例えば、Ｌａｚｒｅｋら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ（２０１３）１５：３３５～４７に記載されている）、ＮＧ３３、Ａ５、Ｆ４（例えば、Ｇａｂｏｒｉｔら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ（２０１５）１１２：８３９～４４に記載されている）、ｈｕＨＥＲ３－８（例えば、Ｋｕｇｅｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１４）７４：４１２２～３２に記載されている）、ＲＥＧＮ１４００（例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ（２０１４）１３：１３４５～１３５５に記載されている）、およびゼノクツズマブ（ＭＣＬＡ－１２８としても知られており、例えば、ｄｅ Ｖｒｉｅｓ Ｓｃｈｕｌｔｉｎｋら、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（２０２０）５９：８７５～８８４に記載されている）から選択され得る。

【0155】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、１０Ｄ１Ｆおよびセリバンツマブから選択される。一部の実施形態では、抗原結合性分子は、１０Ｄ１Ｆである。

【0156】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、１０Ｄ１＿ｃ８９、１０Ｄ１、１０Ｄ１＿ｃ７５、１０Ｄ１＿ｃ７６、１０Ｄ１＿ｃ７７、１０Ｄ１＿ｃ７８ｖ１、１０Ｄ１＿ｃ７８ｖ２、１０Ｄ１＿１１Ｂ、１０Ｄ１＿ｃ８５ｖ１、１０Ｄ１＿ｃ８５ｖ２、１０Ｄ１＿ｃ８５ｏ１、１０Ｄ１＿ｃ８５ｏ２、１０Ｄ１＿ｃ８７、１０Ｄ１＿ｃ９０、１０Ｄ１＿ｃ９１、１０Ｄ１＿ｃ９２および１０Ｄ１＿ｃ９３から選択されるＨＥＲ３結合抗体クローンのＣＤＲを含むか、またはこのＶＨおよびＶＬを含む。

【0157】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、
（１）以下のＣＤＲ：
配列番号４０のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４３のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６６のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６９のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７４のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（２）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４１のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４４のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（３）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４１のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４４のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６４のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（４）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４１のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４４のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６５のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７１のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（５）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４５のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（６）以下のＣＤＲ：
配列番号３９のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４５のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（７）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４４のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６８のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（８）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４６のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６８のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（９）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４７のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６８のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７０のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（１０）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４２のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４５のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７２のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
（１１）以下のＣＤＲ：
配列番号３８のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ１
配列番号４１のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ２
配列番号４４のアミノ酸配列を有するＨＣ－ＣＤＲ３、
またはＨＣ－ＣＤＲ１、ＨＣ－ＣＤＲ２、もしくはＨＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＨ領域、および
以下のＣＤＲ：
配列番号６３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ１
配列番号６７のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ２
配列番号７３のアミノ酸配列を有するＬＣ－ＣＤＲ３；
またはＬＣ－ＣＤＲ１、ＬＣ－ＣＤＲ２、もしくはＬＣ－ＣＤＲ３の１つもしくは複数における１つもしくは２つもしくは３つのアミノ酸が別のアミノ酸で置換されている、これらのバリアント
を組み込んでいるＶＬ領域
を含む。

【0158】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、以下を含む。

【0159】

（１２）配列番号２１のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号４９のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0160】

（１３）配列番号２２のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５０のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0161】

（１４）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５１のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0162】

（１５）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５２のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0163】

（１６）配列番号２３のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５３のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0164】

（１７）配列番号２６のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５３のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0165】

（１８）配列番号２７のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５３のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0166】

（１９）配列番号２８のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0167】

（２０）配列番号２９のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0168】

（２１）配列番号３０のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0169】

（２２）配列番号３１のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0170】

（２３）配列番号３２のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５７のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0171】

（２４）配列番号３３のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５８のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0172】

（２５）配列番号３４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；および配列番号５９のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0173】

（２６）配列番号３５のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域、および、）配列番号６０のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0174】

（２７）配列番号２２のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域、および、配列番号６１のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0175】

（２８）配列番号３２のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域、および、配列番号６２のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％の配列同一性、より好ましくは、少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域。

【0176】

１つまたは複数のアミノ酸が、別のアミノ酸で置換される本開示に従う実施形態では、置換は、例えば、以下の表に従う、保存的置換であり得る。一部の実施形態では、中欄の同じブロック内のアミノ酸が置換される。一部の実施形態では、最も右の欄の同じ連なりのアミノ酸が置換される。

【0177】

【表1】

一部の実施形態では、置換は機能的に保存的であり得る。すなわち、一部の実施形態では、置換は、同等の非置換分子と比較して置換を含む抗原結合性分子の１つまたは複数の機能的特性（例えば、標的への結合）に影響を及ぼさない場合がある（または実質的に影響を及ぼさない場合がある）。

【0178】

抗体の抗原結合性領域のＶＨおよびＶＬ領域は、併せて、Ｆｖ領域を構成する。一部の実施形態では、本開示に従う抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合するＦｖ領域を含むか、またはこれからなる。一部の実施形態では、ＦｖのＶＨおよびＶＬ領域は、リンカー領域により接合された、単一のポリペプチド、すなわち、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として提供される。

【0179】

一部の実施形態では、本開示の抗原結合性分子は、免疫グロブリンの重鎖定常配列の１つまたは複数の領域を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンの重鎖定常配列は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭの重鎖定常配列であるか、またはこれらに由来する。

【0180】

抗体の抗原結合性領域のＶＬおよび軽鎖定常（ＣＬ）領域、ならびにＶＨ領域および重鎖定常１（ＣＨ１）領域は、併せて、Ｆａｂ領域を構成する。一部の実施形態では、本開示の抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合するＦａｂ領域を含むか、またはこれからなる。

【0181】

一部の実施形態では、本明細書で記載される抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合する全抗体を含むか、またはこれからなる。本明細書で使用される場合、「全抗体」とは、免疫グロブリン（Ｉｇ）の構造と、実質的に同様の構造を有する抗体を指す。異なる種類の免疫グロブリン、およびそれらの構造は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＣａｖａｃｉｎｉ、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０）１２５（２０２）：Ｓ４１～Ｓ５２に記載されている。

【0182】

Ｇ型の免疫グロブリン（すなわち、ＩｇＧ）は、２つの重鎖と、２つの軽鎖とを含む、約１５０ｋＤａの糖タンパク質である。Ｎ末端からＣ末端へと、重鎖は、ＶＨに続き、３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３）を含む、重鎖定常領域を含み、同様に、軽鎖は、ＶＬに続き、ＣＬを含む。重鎖に応じて、免疫グロブリンは、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭと分類され得る。軽鎖は、カッパ（κ）の場合もあり、ラムダ（λ）の場合もある。

【0183】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、ＨＥＲ３に結合するＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、またはＩｇＭを含むか、またはこれらからなる。

【0184】

一部の実施形態では、抗原結合性分子は、
（ｉ）配列番号７５のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％、好ましくは、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる１つまたは複数（例えば、２つ）のポリペプチド；および
（ｉｉ）配列番号７６のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％、好ましくは、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性のうちの１つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる１つまたは複数（例えば、２つ）のポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。

【0185】

本開示による抗原結合性分子は、そのような抗原結合性分子を含む組成物の形態で提供され得る。抗原結合性分子は、臨床使用のための医薬組成物または医薬として製剤化されてもよく、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントを含み得る。組成物は、注射または注入を含み得る、局所、非経口、全身、腔内、静脈内、動脈内、筋内、髄腔内、眼内、結膜内、腫瘍内、皮下、皮内、髄腔内、経口、または経皮投与経路のために製剤化され得る。

【0186】

適切な製剤は、滅菌媒体中または等張性媒体中の抗原結合性分子を含み得る。医薬および医薬組成物は、ゲル形態を含む、流体中で製剤化され得る。流体製剤は、ヒトまたは動物の身体の血液、腫瘍、または選択された領域への注射または注入（例えば、カニューレを介する）による投与のために製剤化され得る。一部の実施形態では、組成物は、例えば、血管または腫瘍への注射または注入のために製剤化され得る。

【0187】

ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト
本開示の態様および実施形態は、（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による治療的／予防的介入に関する。

【0188】

本開示に従うＨＥＲ３結合抗原結合性分子は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストとして作用し得るが、併用処置に関連する本開示の態様および実施形態に従って、組合せの成分（ｉ）および（ｉｉ）は、好ましくは同一ではない（すなわち、それらは異なる薬剤である）ことが理解されるであろう。

【0189】

本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストによる処置は、特に、本明細書上記の「ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む／これに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であるがん」と題された節に記載されるがんの処置／予防のための治療的／予防的介入に関連して企図される。このような実施形態に従って、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストによる処置は、シグナル伝達のレベルを、突然変異の非存在下で観察されるレベル（すなわち、野生型対立遺伝子のみを保有する同等の細胞によるシグナル伝達のレベル）に回復させるのに有効であり得る。

【0190】

このように、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストによる処置は、本明細書に記載されるＨＥＲ３結合抗原結合性分子による処置について対象の状態を整えるのに有用であり得る。すなわち、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストの投与は、好ましくは、ＨＥＲ３結合抗原結合性分子による対象のがんの処置が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストによる処置がない場合よりも効果的であるように、ＨＥＲ３結合抗原結合性分子による処置に対してがんを感作する（すなわち、がんを感受性にする）のに有効である。

【0191】

本開示に従う併用処置において利用されるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の特定のアンタゴニストは、処置されるがんの突然変異状態／遺伝子型に従って選択され得ることが理解されるであろう。例示として、がんがＫＲＡＳに対する活性化突然変異を含む場合、アンタゴニストは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達のアンタゴニストであり得る。同様に、がんがＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異を含む場合、アンタゴニストは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達のアンタゴニストであり得る。

【0192】

一部の実施形態では、本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ｐａｎ－ＥｒｂＢ阻害剤（例えば、サピチニブまたはＳｙｍ０１３）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＥＧＦＲにより媒介されるシグナル伝達の阻害剤（例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ブリガチニブ、イコチニブ、オシメルチニブ、ザルツムマブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ダコミチニブ、ドゥリゴツズマブ、またはマツズマブ）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＨＥＲ２により媒介されるシグナル伝達の阻害剤（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ＭＭ－１１１、ゼノクツズマブ、ＭＣＬＡ－１２８、またはマルゲツキシマブ）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＨＥＲ３により媒介されるシグナル伝達の阻害剤（例えば、セリバンツマブ、ルムレツズマブ、エルゲムツマブ、ＫＴＮ３３７９、ＡＶ－２０３、ＧＳＫ２８４９３３０、ＲＥＧＮ１４００、ＭＰ－ＲＭ－１、ＥＶ２０、ペルツズマブ、ドゥリゴツズマブ、ＭＭ－１１１、ゼノクツズマブ、イスチラツマブ、ＭＣＬＡ－１２８、パトリツマブ、ＥＺＮ－３９２０、ＲＢ２００、Ｕ３－１４０２、ＴＸ２－１２１－２、ＥＺＮ－３９２０、およびｍｉＲ－２０５）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＨＥＲ４により媒介されるシグナル伝達の阻害剤（例えば、ラパチニブ、イブルチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、またはネラチニブ）である。

【0193】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＨＥＲ３シグナル伝達の下流のエフェクターを阻害する。ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の下流のエフェクターは、例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ／ＥＲＫ、およびｍＴＯＲを含む。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＰＩ３Ｋ／ＡＴＫ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤である。

【0194】

一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ピクチリシブ、ブパルリシブ、ダクトリシブ、ＳＡＲ２４５４０９、ＡＺＤ８１８６、イデラリシブ、コパンリシブ、またはドュベリシブ）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ－２２０６、ＡＺＤ５３６３、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＳＫ２１１０１８３、イパタセルチブ、ＶＱＤ－００２、ペリホシン、またはミルテホシン）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＫＲＡＳの阻害剤（例えば、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０としても知られている）、ＡＲＳ－１６２０、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９としても知られている）、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－３２４８／ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＢＩ２８５２、またはＲＲＳＰキメラ毒素）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１、ＲＡＦ２６５、エンコラフェニブ、ベルバラフェニブ、ＰＬＸ８３９４、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ソラフェニブ、またはＬＧＸ８１８）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ－３２５９０１、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、またはＴＡＫ－７３３）である。一部の実施形態では、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストは、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、デフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムスまたはサパニセルチブ）である。

【0195】

治療的および予防的介入
本開示の態様および実施形態は、本明細書に記載されるがんの処置および予防のための治療的および予防的介入に関する。

【0196】

本開示は、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法における使用のための、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造におけるＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の使用も提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法であって、ＨＥＲ３に結合する治療または予防有効量の抗原結合性分子を対象に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0197】

本開示はまた、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法における使用のための、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子であって、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、抗原結合性分子も提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造におけるＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の使用であって、方法が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、使用も提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法であって、ＨＥＲ３に結合する治療または予防有効量の抗原結合性分子を対象に投与するステップを含み、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを投与するステップをさらに含む、方法も提供する。

【0198】

本開示はまた、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法における使用のための、（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子も提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造における、（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の使用も提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法であって、治療または予防有効量の（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を対象に投与するステップを含む、方法も提供する。

【0199】

前出の段落の態様に従う実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）の提供は、併用療法としてであってもよい。一部の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、同時に、または逐次的に提供されてもよい。

【0200】

本開示はまた、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法における使用のためのＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストであって、方法が、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を投与するステップをさらに含む、アンタゴニストも提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する際における使用のための医薬の製造におけるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストの使用であって、方法が、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を投与するステップをさらに含む、使用も提供する。また、対象における本明細書に記載されるがんを処置または予防する方法であって、治療または予防有効量のＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを対象に投与するステップを含み、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を投与するステップをさらに含む、方法も提供する。

【0201】

本開示に従う治療的または予防的介入は、がんの発症もしくは進行を低減させ、がんの１つもしくは複数の症状を緩和し、またはがんの病態を低減させるのに効果的であり得る。介入は、がんの進行を予防する、例えば、がんの増悪を予防するか、またはがんの発症速度を遅くするのに効果的であり得る。一部の実施形態では、介入は、がんの改善、例えば、がんの症状の低減、またはがんの重症度／活動性の他の一部の相関因子の低減をもたらし得る。一部の実施形態では、方法は、がんの後期（例えば、より重篤な段階または転移）の発症を予防し得る。

【0202】

一部の実施形態では、治療的または予防的介入は、がんの症状の発生／進行を遅延させる／予防すること、がんの症状の重症度を低減すること、がんの細胞の生存／成長／浸潤／転移を低減すること、がんの細胞の数を低減すること、および／または対象の生存期間を延長することのうちの１つまたは複数を目的とし得る。

【0203】

本開示の物品（すなわち、ＨＥＲ３結合抗原結合性分子およびＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト）の投与は、好ましくは、「治療有効」または「予防有効」量であり、これは、対象に対して、治療または予防利益を示すのに十分な量である。投与される実際の量、および速度、ならびに投与の時間経過は、疾患／状態の性質および重症度、ならびに投与される特定の物品に依存するであろう。処置の処方、例えば、投与量についての決定などは、一般的な従事者および他の医師の責任の範囲内にあり、典型的に、処置される疾患／障害、個々の対象の状態、送達部位、投与方法、および従事者に公知の他の因子を考慮に入れる。上記で言及された技法およびプロトコールの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０版、２０００、ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに見出され得る。

【0204】

投与は、任意の適切な経路、例えば、注射または注入（例えば、カニューレを介して）によってであってもよい。投与は、血液、腫瘍、またはヒトもしくは動物の身体の選択された領域（例えば、がんの症状が現れる器官／組織）に対してであってもよい。投与の特定の様式および／または部位は、処置効果が必要とされる場所に応じて選択することができる。

【0205】

２つ以上の薬剤（例えば、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよびＨＥＲ３結合抗原結合性分子）が組み合わされて投与される場合、薬剤は同時または逐次的のいずれかで投与され得る。

【0206】

同時投与とは、２つ以上の薬剤（例えば、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストおよびＨＥＲ３結合抗原結合性分子）の併せた投与、例えば、両方の薬剤を含有する医薬組成物（組合せ調製物）としての投与、または互いの直後（例えば、１、４、６、８または１２時間以内）における、任意選択で、同じ投与経路を介する、例えば、同じ動脈、静脈、または他の血管への投与を指す。

【0207】

逐次投与とは、薬剤の１つの投与に後続する、所与の時間間隔の後における、別の薬剤の別個の投与を指す。薬剤が同じ経路により投与されることは要求されないが、一部の実施形態では、これが該当する。時間間隔は、任意の時間間隔であり得る。

【0208】

一部の実施形態では、本開示に従う治療的または予防的介入は、（ｉ）ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト（例えば、本明細書に記載されるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト）を、がん（例えば、本明細書に記載されるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む／これに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であるがん）を有する対象に投与するステップ、および（ｉｉ）ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子（例えば、本明細書に記載されるＨＥＲ３結合抗原結合性分子）を対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、同時に実施される。一部の実施形態では、（ｉ）および（ｉｉ）は、逐次的に実施される（例えば、（ｉ）の後に（ｉｉ）が続いてもよいか、または（ｉｉ）の後に（ｉ）が続いてもよい）。

【0209】

一部の実施形態では、本発明は、例えば、がんの処置／予防のための、さらなる治療的または予防的介入を含む。一部の実施形態では、治療的または予防的介入は、化学療法、免疫療法、放射線療法、手術、ワクチン接種、および／またはホルモン療法から選択される。一部の実施形態では、治療的または予防的介入は、白血球除去療法を含む。一部の実施形態では、治療的または予防的介入は、幹細胞移植を含む。

【0210】

本開示の物品の複数回投与が提供され得る。複数回投与は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、もしくは３１日間、または１、２、３、４、５、もしくは６カ月間のうちの１つであるように選択され得る、所定の時間間隔により隔てられ得る。例を目的として述べると、投与は、７、１４、２１、または２８日（±３、２、または１日）ごとに与えられ得る。投与の１つもしくは複数、または各々は、別の治療剤の同時投与または逐次投与を伴ってもよい。

【0211】

診断および予後の方法、ならびに患者選択
本開示はまた、本明細書に記載されるがんに関連する診断、予後および予測の方法も提供する。

【0212】

方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの対象から得た試料に対して実施され得るか、または対象から得た試料の処理後に実施され得る。試料が回収されると、対象は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法の実施に立ち会うことを要求されないため、方法は、ヒトまたは動物体内に対しては行われない方法であり得る。しかしながら、一部の実施形態では、方法は、ｉｎ ｖｉｖｏで実施され得る。

【0213】

試料は、任意の組織または体液から採取され得る。試料は、多量の血液；フィブリン塊および血液細胞を除去した後で得られる血液の流体部分を含み得る、対象の血液に由来する多量の血清；組織試料または生検；胸水；脳脊髄液（ＣＳＦ）；または対象から単離された細胞を含み得るか、またはこれらに由来し得る。一部の実施形態では、試料は、疾患／状態の影響を受ける、１つの組織または複数の組織（例えば、疾患の症状が顕在化するか、または疾患／状態の発症機序に関与する、１つの組織または複数の組織）から得られ得るか、またはこれらに由来し得る。一部の実施形態では、試料は、がん、腫瘍、またはそれらの細胞から得られ得るか、またはこれらに由来し得る。

【0214】

方法は、がん（例えば、本明細書に記載されるがん）を診断する目的のために実施され得る。方法は、本明細書に記載される治療的／予防的介入に対する対象の起こり得る応答を予後／予測する目的のために実施され得る。方法は、例えば、有効性の観点から、所与の治療的／予防的介入に対する起こり得る応答を予測するのに有用であり得、したがって臨床的意思決定を支援するのに有用であり得る。方法は、本明細書に記載される治療的／予防的介入について対象を特定／選択する目的のために実施され得る。

【0215】

一部の態様および実施形態では、方法は、対象のがんを解析して、がんが本明細書に記載されるがん、例えば、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性ではない／これに対してヘテロ接合性ではない／これを含まないがん、またはＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む／これに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であるがんかどうかを判定するステップを含む。

【0216】

一部の実施形態では、方法は、がんを評価して、がんが本明細書上記の１つまたは複数の突然変異を含むかどうかを判定するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、がんを評価して、がんが本明細書上記の突然変異を含む対立遺伝子の１つまたは複数のコピーを含む細胞を含むかどうかを判定するステップを含む。

【0217】

このような解析後に、突然変異を含まない、かつ／または突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含む細胞を含まないと特定されたがんは、本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による介入に適したがんとして特定され得る。

【0218】

このような解析後、突然変異を含む、かつ／または突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含む細胞を含むと特定されたがんは、（ｉ）本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子の組合せによる介入に適したがんとして特定され得る。

【0219】

本開示の態様および実施形態はまた、本開示に従う治療的または予防的介入について対象を選択するステップも含む。

【0220】

このような解析後、突然変異を含まない、かつ／または突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含む細胞を含まないと特定されたがんを有する対象は、本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を使用した処置について選択され得る。

【0221】

このような解析後、突然変異を含む、かつ／または突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含む細胞を含むと特定されたがんを有する対象は、（ｉ）本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を使用した処置について選択され得る。

【0222】

一部の実施形態では、対象は、がんが本明細書に記載される突然変異、および／または本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含む細胞を含むかどうかを判定するための対象のがんの解析の結果に基づいて、本開示に従う治療的介入について選択される／選択されない。

【0223】

一部の実施形態では、方法は、対象が、本明細書に記載される突然変異を含まないがんを有すること、および／または対象のがんの細胞が、本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つまたは複数のコピーを含むと判定されていないという判定に基づいて、本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップを含む。

【0224】

一部の実施形態では、方法は、対象が、本明細書に記載される突然変異を含むがんを有すること、および／またはがんの細胞が、本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含むという判定に基づいて、（ｉ）本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップを含む。

【0225】

一部の態様および実施形態では、方法は、
（ａ）対象のがんを解析して、がんが、本明細書に記載される突然変異、および／または本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含むかどうかを判定するステップ；ならびに
（ｂ）対象のがんが、ステップ（ａ）において本明細書に記載される突然変異に対してホモ接合性ではない／これに対してヘテロ接合性ではないか、またはこれを含まないと判定される場合（例えば、対象のがんが、「ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性ではない／これに対してヘテロ接合性ではない／これを含まないがん」と題された節に記載されるがんの実施形態に従うがんであると判定される場合）、本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップ
を含む。

【0226】

一部の実施形態では、方法は、
（ｃ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップ
をさらに含む。

【0227】

一部の態様および実施形態では、方法は、
（ａ）対象のがんを解析して、がんが、本明細書に記載される突然変異、および／または本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含むかどうかを判定するステップ；ならびに
（ｂ）対象のがんが、ステップ（ａ）において本明細書に記載される突然変異を含むか、またはこれに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であると判定される場合（例えば、対象のがんが、「ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む／これに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であるがん」と題された節に記載されるがんの実施形態に従うがんであると判定される場合）、（ｉ）本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップ
を含む。

【0228】

一部の実施形態では、方法は、
（ｃ）（ｉ）本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップ
をさらに含む。

【0229】

一部の態様および実施形態では、方法は、
（ａ）対象のがんを解析して、がんが、本明細書に記載される突然変異、および／または本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含むかどうかを判定するステップ；
（ｂ）対象のがんが、ステップ（ａ）において本明細書に記載される突然変異を含むか、またはこれに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であると判定される場合（例えば、対象のがんが、「ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む／これに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であるがん」と題された節に記載されるがんの実施形態に従うがんであると判定される場合）、（ｉ）本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニスト、および（ｉｉ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子による処置について対象を選択するステップ；
（ｃ）本開示に従うＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップ；ならびに
（ｄ）本開示に従うＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を、ステップ（ｂ）において処置について選択された対象に投与するステップ
を含む。

【0230】

前出の段落のステップ（ｃ）および（ｄ）は、同時に、または逐次的に実施されてもよいことは理解されるであろう。

【0231】

がんの解析は、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達に関与する１つまたは複数の因子をコードする遺伝子のヌクレオチド配列（例えば、がんから得られた核酸含有試料中）を解析して、がんが、本明細書上記の突然変異（例えば、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異、および／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介するシグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異；例えば、前記シグナル伝達／シグナル伝達経路の正の調節因子をコードする遺伝子に対する活性化突然変異、および／または前記シグナル伝達／シグナル伝達経路の負の調節因子をコードする遺伝子に対する不活性化変異）を含むかどうかを判定するステップを含み得る。解析は、がんの細胞の解析であってもよい。解析は、がん／その細胞から得られた核酸含有試料／生検の解析であってもよい。このような解析は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施される。

【0232】

目的の遺伝子のヌクレオチド配列を評価するための方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、古典的な連鎖終結法による配列決定、および次世代配列決定（ＮＧＳ）技術を含み、これらは、例えば、Ｍｅｔｚｋｅｒ，Ｍ．Ｌ．、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ（２０１０）１１（１）：３１～４６（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に概説されている。突然変異の存在／非存在について目的の遺伝子のヌクレオチド配列を評価するためのさらなる方法には、ゲノムＤＮＡの制限断片長多型特定（ＲＦＬＰＩ）、ゲノムＤＮＡのランダム増幅多型検出（ＲＡＰＤ）、増幅断片長多型検出（ＡＦＬＰＤ）、多座位反復配列多型（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｌｏｃｕｓ ｖａｒｉａｂｌｅ ｎｕｍｂｅｒ ｔａｎｄｅｍ ｒｅｐｅａｔ）（ＶＮＴＲ）解析（ＭＬＶＡ）、ＳＮＰジェノタイピング、多座位配列タイピング、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）プローブ、およびオリゴヌクレオチドマイクロアレイまたはビーズが含まれる。他の適切な方法は、例えば、Ｅｄｅｎｂｅｒｇ ＨＪおよびＬｉｕ Ｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｒｏｔｏｃ；２００９；ｄｏｉ：１０．１１０１／ｐｄｂ．ｔｏｐ６２、ならびにＴｓｕｃｈｉｈａｓｈｉ ＺおよびＤｒａｃｏｐｏｌｉ ＮＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｊ．、２００２、２：１０３～１１０に記載されている。

【0233】

さらなる態様では、本開示は、対象が、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を使用した治療的または予防的介入に対して良好に応答する可能性が高いかどうかを判定するための方法を提供する。

【0234】

所与の治療的または予防的介入に対する対象／がんの応答は、応答評価の改定基準（Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）：Ｌｕｇａｎｏ分類（例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｓｏｎら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（２０１４）３２：３０５９～３０６８に記載されている）に従って評価され得る。一部の実施形態では、対象／がんは、以下：完全奏効、部分奏効、または安定疾患のうちの１つを達成した場合、所与の介入に対して「応答した」とみなされる。一部の実施形態では、対象／がんは、以下：完全奏効または部分奏効のうちの１つを達成した場合、所与の介入に対して「応答した」とみなされる。

【0235】

一部の実施形態では、方法は、対象のがんを解析して、がんが、本明細書に記載される突然変異、および／または本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含むかどうかを判定するステップであって、本明細書に記載される突然変異を含むか、またはこれに対してヘテロ接合性／これに対してホモ接合性であると判定されたがんを有する対象（例えば、対象のがんが、「ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異を含む／これに対してヘテロ接合性である／これに対してホモ接合性であるがん」と題される節に記載されるがんの実施形態に従うがんであると判定された場合）は、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を使用した治療的または予防的介入に対して良好に応答する可能性が低いと判定される、ステップを含む。

【0236】

一部の実施形態では、方法は、対象のがんを解析して、がんが、本明細書に記載される突然変異、および／または本明細書に記載される突然変異を含む対立遺伝子の１つもしくは複数のコピーを含むかどうかを判定するステップであって、本明細書に記載される突然変異に対してホモ接合性ではない／これに対してヘテロ接合性ではないか、またはこれを含まないと判定されたがんを有する対象（例えば、対象のがんが、「ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異に対してホモ接合性ではない／これに対してヘテロ接合性ではない／これを含まないがん」と題される節に記載されるがんの実施形態に従うがんであると判定された場合）は、ＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を使用した治療的または予防的介入に対して良好に応答する可能性が高いと判定される、ステップを含む。

【0237】

対象
本開示の態様に従う対象は、任意の動物またはヒトであり得る。対象は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。対象は、非ヒト哺乳動物であり得るが、より好ましくは、ヒトである。対象は、雄、または雌であり得る。対象は、患者であり得る。対象は、処置を要求する疾患もしくは状態（例えば、本明細書に記載されるがん）を有すると診断されている場合があり、このような疾患／状態を有することが疑われる場合があり、またはこのような疾患／状態を発症する／このような疾患／状態に罹患する危険性がある場合がある。

【0238】

対象はがんを有する可能性がある。対象は、本明細書に記載されるように、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす１つもしくは複数の突然変異に対してホモ接合性ではないか、これに対してヘテロ接合性ではないか、またはこれを含まないがんを有する可能性がある（例えば、有すると判定されている可能性がある）。対象は、本明細書に記載されるように、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす１つもしくは複数の突然変異を含むか、これに対してヘテロ接合性であるか、またはこれに対してホモ接合性であるがんを有する可能性がある（例えば、有すると判定されている可能性がある）。

【0239】

キット
本開示はまた、部材キットも提供する。本開示に従うキットは、本明細書に記載される方法の全部または一部を実施するための構成要素を含み得る。

【0240】

一部の実施形態では、キットは、（ｉ）がんが本明細書に記載される１つまたは複数の突然変異を含むかどうかを判定するためにがんを評価するための手段、および（ｉｉ）本明細書に記載されるＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を含み得る。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを含み得る。

【0241】

がんが本明細書に記載される１つまたは複数の突然変異を含むかどうかを判定するためにがんを評価するための手段は、例えば、本明細書に記載される遺伝子のヌクレオチド配列に対して相補性を有する１つまたは複数のオリゴヌクレオチドを含み得る。

【0242】

キットは、がんが本明細書に記載される１つまたは複数の突然変異を含むかどうかを判定するためにがんを評価するための指示書を含み得る。キットは、本明細書に記載されるＨＥＲ３に結合する抗原結合性分子を対象に投与するための指示書を含み得る。キットは、本明細書に記載されるＨＥＲ３媒介性シグナル伝達のアンタゴニストを対象に投与するための指示書をさらに含み得る。

【0243】

キットは、本開示に従う方法の実行に要求される試薬、緩衝液および／または標準物をさらに含み得る。

【0244】

配列同一性
本明細書で使用される場合、「配列同一性」とは、配列の間で、最大の配列同一性パーセントを達成するように、配列をアライメントし、必要な場合は、ギャップを導入した後で、参照配列内のヌクレオチド／アミノ酸残基と同一である対象配列内のヌクレオチド／アミノ酸残基のパーセントを指す。２つ以上のアミノ酸配列または核酸配列の間の配列同一性パーセントを決定することを目的とするための、対での複数の配列アライメントは、例えば、ＣｌｕｓｔａｌＯｍｅｇａ（Ｓｏｄｉｎｇ、Ｊ．２００５、Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２１、９５１～９６０）、Ｔ－ｃｏｆｆｅｅ（Ｎｏｔｒｅｄａｍｅら、２０００、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０００）、３０２、２０５～２１７）、Ｋａｌｉｇｎ（ＬａｓｓｍａｎｎおよびＳｏｎｎｈａｍｍｅｒ ２００５、ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ、６（２９８））、およびＭＡＦＦＴ（ＫａｔｏｈおよびＳｔａｎｄｌｅｙ ２０１３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、３０（４）、７７２～７８０）ソフトウェアなどの市販のコンピュータソフトウェアを使用して、当業者に公知の様々な手段で達成され得る。このようなソフトウェアを使用する場合、例えば、ギャップペナルティーおよび伸長ペナルティーについての、デフォルトのパラメータを使用することが好ましい。

【0245】

配列

【0246】

【表2-1】

【0247】

【表2-2】

【0248】

【表2-3】

【0249】

【表2-4】

【0250】

【表2-5】

【0251】

【表2-6】

【0252】

【表2-7】

本開示は、このような組合せが、明らかに許容されないか、または明示的に回避される場合を除き、記載される態様と好ましい特徴の組合せを含む。

【0253】

本明細書で使用される節の小見出しは、構成上の目的だけのものであり、記載される対象物を限定するものと見なすべきではない。

【0254】

ここで、付属の図面を参照しながら、例を目的として、本開示の態様および実施形態が例示される。当業者には、さらなる態様および実施形態が明らかであろう。本文で言及される全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0255】

後続の特許請求の範囲を含む、本明細書を通して、文脈によりそうでないことが要求されない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと」などの変化形は、言明された整数またはステップまたは整数もしくはステップの群の包含を含意し、他の任意の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の除外は含意しないように理解される。

【0256】

そうでないことが文脈により明確に指示されない限り、本明細書および付属の特許請求の範囲において使用される単数形の「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、および「その」は、複数の指示対象を含むことに注意されたい。本明細書では、範囲は、「約」１つの特定の値から、かつ／または「約」別の特定の値までの範囲として表され得る。このような範囲が表される場合、別の実施形態は、１つの特定の値から、かつ／または他の特定の値までの範囲を含む。同様に、値が、先行詞である「約」の使用により、近似値として表される場合、特定の値は、別の実施形態を形成することが理解されるであろう。

【0257】

本明細書で核酸配列が開示される場合、その逆相補体もまた、明示的に想定される。

【0258】

本明細書に記載される方法は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施され得る。「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語が、培養物中の細胞に対して実施される手順を包含することが意図されるのに対し、「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、無傷の多細胞生物に対する／上の手順を包含することが意図される。

【0259】

ここで、付属の図を参照しながら、本開示の原理を例示する実施形態および実験が論じられる。

【図面の簡単な説明】

【0260】

【図1A】ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定された、異なるがん細胞株に対する１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐの抗がん有効性の比較を示す棒グラフおよびグラフである。（１Ａ）細胞株由来異種移植モデルにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏでの、示したがん細胞株の細胞の成長を阻害する１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐの有効性を示す。

【図1B】ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定された、異なるがん細胞株に対する１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐの抗がん有効性の比較を示す棒グラフおよびグラフである。（１Ｂ）ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐによる細胞株の処置について決定された有効性の間の関係をモデル化した線形回帰を示す。

【図2A】ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定された、（２Ａ）１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐ、および（２Ｂ）セリバンツマブによる処置に対する異なる遺伝子型（実施例２を参照のこと）を有するがん細胞株の応答を示すグラフである。^＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１。

【図2B】ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定された、（２Ａ）１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐ、および（２Ｂ）セリバンツマブによる処置に対する異なる遺伝子型（実施例２を参照のこと）を有するがん細胞株の応答を示すグラフである。^＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１。

【図3A】ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定された、（３Ａ）１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐ、および（３Ｂ）セリバンツマブによる処置に対する異なる遺伝子型（実施例３を参照のこと）を有するがん細胞株の応答を示すグラフである。^＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１。

【図3B】ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定された、（３Ａ）１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐ、および（３Ｂ）セリバンツマブによる処置に対する異なる遺伝子型（実施例３を参照のこと）を有するがん細胞株の応答を示すグラフである。^＊＊＊＊Ｐ≦０．０００１。

【実施例】

【0261】

本実施例では、本発明者らは、抗ＨＥＲ３抗体による処置に対する応答の程度が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の調節因子をコードする遺伝子のがんの突然変異状態に依存することを実証する。彼らは、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＢＲＡＦ、およびＰＴＥＮに対する突然変異を欠くがんは、抗ＨＥＲ３抗体による処置に例外的に良好に応答することを示している。実施例は、ＮＲＧ１発現が抗ＨＥＲ３抗体治療に対する肯定的な応答を予測することをさらに示す。

【0262】

実施例１
ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける細胞増殖の阻害とｉｎ ｖｉｖｏにおける腫瘍成長の阻害との間の相関関係の解析
本発明者らは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでがん細胞株の細胞の成長を阻害する、抗ＨＥＲ３抗体１０Ｄ１Ｆ ｈＩｇＧ１（ＶＨ＝配列番号３３、ＶＬ＝配列番号５８を含む）または１０Ｄ１Ｐ ｈＩｇＧ１（ＶＨ＝配列番号２１、ＶＬ＝配列番号４９を含む）の能力の解析の結果が、ｉｎ ｖｉｖｏでの細胞株由来異種移植腫瘍の腫瘍成長を阻害する能力を予測するかどうかを調べた。

【0263】

解析した細胞株は、Ｎ８７（胃がん）、ＦａＤｕ（頭頸部がん）、ＯｖＣＡＲ８（卵巣がん）、ＳＮＵ１６（胃がん）、Ａ５４９（肺がん）、ＨＣＣ９５（肺がん）、ＡＨＣＮ（腎臓がん）および２２Ｒｖ１（前立腺がん）であった。

【0264】

ｉｎ ｖｉｔｒｏでの成長の阻害の解析のために、異なる細胞株の細胞を、抗ＨＥＲ３抗体（１５００μｇ／ｍｌの最高濃度から開始して３倍希釈）の１０点の系列希釈濃度により３連で処理した。細胞生存率は、３～５日後にＣＣＫ－８アッセイ（Ｄｏｊｉｎｄｏ）を使用して測定した。細胞の成長の阻害パーセンテージを、緩衝液のみ（ＰＢＳ）により処理した細胞についてのＣＣＫ－８アッセイシグナルとの比較によって計算した。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの有効性を、１５００μｇ／ｍｌで観察された阻害パーセンテージであると決定した。

【0265】

ｉｎ ｖｉｖｏでの成長の阻害の解析のために、細胞株由来異種移植モデルを、雌ＮＣｒヌードマウス（約６～８週齢）の右脇腹への細胞の皮下注射により確立した。抗ＨＥＲ３抗体を、投与１回当たり２５ｍｇ／ｋｇ体重で週に２回、腹腔内注射によって投与した。対照処置群には等量のＰＢＳを投与した。腫瘍体積は、デジタル式キャリパーを使用して毎週３回測定し、式［Ｌ×Ｗ２／２］を使用して計算した。対照アームの腫瘍が、１．５ｃｍ超の長さと測定されたら、研究の終点に到達したとみなした。ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性を、研究終了時の腫瘍成長阻害パーセンテージであると決定した。

【0266】

ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの研究からの有効性データを、最大阻害率を１００％、および最小阻害率を０％として設定するように正規化し、値はこの範囲を上回るかまたは下回る場合があった。ｉｎ ｖｉｔｒｏ－ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の相関関係は、単純な線形回帰によって研究し、相関係数（Ｒ^２）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算した。

【0267】

解析の結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究で得られた結果とｉｎ ｖｉｖｏ研究で得られた結果との間に強い相関関係があった（Ｒ^２＝０．８０６１）。これは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのがん細胞成長の阻害の解析の結果が、ｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍成長阻害の有効性の予測であることを示している（逆も同様である）。

【0268】

実施例２
ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の調節因子の突然変異状態に基づくがんを処置するためのＨＥＲ３結合抗原結合性分子の有効性の解析
本発明者らは、１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐまたはセリバンツマブの抗がん活性のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ研究からのデータの組合せを利用して、がん細胞株の突然変異状態が抗体を使用した処置の有効性の予測であるかどうかを調べた。

【0269】

乳がん、胃がんおよび非小細胞肺がん、結腸直腸がんおよびＳＣＣＨＮ、ならびに前立腺がん由来の細胞株を解析に含めた。細胞株を、ＣＯＳＭＩＣ、セロサウルス（Ｃｅｌｌｏｓａｕｒｕｓ）およびＣＣＬＥなどの公開データベースを使用して、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡにおける点突然変異の存在について、およびＰＴＥＮ喪失について解析した。細胞株を、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮについて野生型（「野生型」）；（ｉｉ）ＫＲＡＳもしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異についてヘテロ接合性、またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異についてヘテロ接合性（「ヘテロ接合性」）；（ｉｉｉ）ＫＲＡＳもしくはＰＩＫ３ＣＡに対する活性化突然変異についてホモ接合性、またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異についてホモ接合性（「ホモ接合性」）として分類した。

【0270】

１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐについての処置に対する応答をスコア付けする際に、１０Ｄ１Ｆ ｈＩｇＧ１を使用したｉｎ ｖｉｖｏ研究からの腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）データを優先した。このようなデータを入手できなかった場合、１０Ｄ１Ｐ ｈＩｇＧ１からのＴＧＩデータを使用した。細胞株についてｉｎ ｖｉｖｏデータを入手できなかった場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害データを使用した。

【0271】

１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐまたはセリバンツマブによる処置に対する正規化された機能的応答と突然変異状態との間の関係は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。野生型、ヘテロ接合性、およびホモ接合性の群の間の比較のために、対応のないｔ検定を実施した。

【0272】

ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮについての細胞株の遺伝子型、ならびに１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐまたはセリバンツマブによる処置に対するそれらの正規化された機能的応答（実施例１に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定した）を以下の表に示し、データを図２Ａおよび２Ｂにグラフで表す。

【0273】

【表3】

解析により、抗ＨＥＲ３抗体による処置に対する応答が、ＨＥＲ３媒介性シグナル伝達の上方調節をもたらす突然変異の存在に依存する、非常に顕著なパターンが明らかになった。野生型群における細胞株は、ヘテロ接合性またはホモ接合性の群における細胞株と比較して、抗ＨＥＲ３抗体処置に対してはるかに高い応答性であった。このパターンは、解析された異なるがん型の全ての範囲にわたって観察された。

【0274】

実施例３
ＰＴＥＮ／ＫＲＡＳ／ＰＩＫ３ＣＡ／ＢＲＡＦの突然変異状態およびＮＲＧ１ ｍＲＮＡ存在量に基づくがんを処置するためのＨＥＲ３結合抗原結合性分子の有効性の解析
さらなる研究において、本発明者らは、１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐまたはセリバンツマブの抗がん活性のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ研究からのデータを利用して、ＢＲＡＦの突然変異状態が、抗ＨＥＲ３抗体処置の有効性を予測するために実施例２に記載される三重遺伝子シグネチャー（ＰＴＥＮ／ＫＲＡＳ／ＰＩＫ３ＣＡ）に追加され得るかどうかを調べた。

【0275】

乳がん、胃がんおよび非小細胞肺がん、結腸直腸がんおよびＳＣＣＨＮ、ならびに前立腺がん由来の細胞株を解析に含めた。細胞株を、ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡおよびＢＲＡＦにおける点突然変異の存在について、ならびにＰＴＥＮ喪失について経験的配列解析によって評価した。細胞株を、（ｉ）ＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮ、およびＢＲＡＦについて野生型（「野生型」）；（ｉｉ）ＫＲＡＳもしくはＰＩＫ３ＣＡもしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異についてヘテロ接合性、またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異についてヘテロ接合性（「ヘテロ接合性」）；（ｉｉｉ）ＫＲＡＳもしくはＰＩＫ３ＣＡもしくはＢＲＡＦに対する活性化突然変異についてホモ接合性、またはＰＴＥＮに対する不活性化突然変異についてホモ接合性（「ホモ接合性」）として分類した。ＮＲＧ１ ｍＲＮＡの発現レベルも各細胞株について測定した。

【0276】

１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐについての処置に対する応答をスコア付けする際に、１０Ｄ１Ｆ ｈＩｇＧ１を使用したｉｎ ｖｉｖｏ研究からの腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）データを優先した。このようなデータを入手できなかった場合、１０Ｄ１Ｐ ｈＩｇＧ１からのＴＧＩデータを使用した。ｉｎ ｖｉｖｏデータを細胞株について入手できなかった場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害データを使用した。

【0277】

１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐまたはセリバンツマブによる処置に対する正規化された機能的応答と突然変異状態との間の関係を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して解析した。野生型、ヘテロ接合性およびホモ接合性の群の間の比較のために、対応のないｔ検定を実施した。

【0278】

配列解析によって決定されたＫＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＴＥＮおよびＢＲＡＦについての細胞株の遺伝子型、ならびに１０Ｄ１Ｆ／１０Ｄ１Ｐまたはセリバンツマブによる処置に対するそれらの正規化された機能的応答（実施例１に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ研究における解析によって決定した）を以下の表に示し、データを図３Ａおよび３Ｂにグラフで表す。

【0279】

【表4】

解析により、ＰＩＫ３ＣＡ、ＫＲＡＳ、およびＰＴＥＮと組み合わせたＢＲＡＦの突然変異状態が抗ＨＥＲ３抗体処置の有効性を予測し、野生型群における細胞株が、ヘテロ接合性またはホモ接合性の群からの細胞株と比較して、抗ＨＥＲ３抗体処置に対してはるかに高い応答性であったことが明らかになった（図３Ａおよび３Ｂを参照のこと）。このパターンは、広範囲の前臨床がんモデルにわたって観察された。

【0280】

上記の表のデータは、ＮＲＧ１発現と処置の有効性との間の関連性をさらに実証し、ＮＲＧ１発現の増加が、抗ＨＥＲ３抗体処置の有効性の向上と相関している。

【0281】

結論として、ＰＩＫ３ＣＡ、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、およびＰＴＥＮの突然変異状態を含む遺伝子シグネチャーは、前臨床がんモデルにおける抗ＨＥＲ３抗体処置の有効性を一貫して有意に予測し、この遺伝子シグネチャーは、追加の予測因子としてＮＲＧ１ ｍＲＮＡ存在量と組み合わせることができる。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【配列表】

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【国際調査報告】