特表2024-529250Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム多形形態Ａ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-06
(54)【発明の名称】Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム多形形態Ａ
(51)【国際特許分類】
C07C 231/24 20060101AFI20240730BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240730BHJP
A61K 38/02 20060101ALI20240730BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240730BHJP
C07C 235/60 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
C07C231/24
A61K47/18
A61K38/02
A61K47/12
C07C235/60
A61K9/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578768
(86)(22)【出願日】2022-07-14
(85)【翻訳文提出日】2024-02-14
(86)【国際出願番号】 EP2022069705
(87)【国際公開番号】W WO2023285581
(87)【国際公開日】2023-01-19
(31)【優先権主張番号】21186179.4
(32)【優先日】2021-07-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(74)【代理人】
【識別番号】110002848
【氏名又は名称】弁理士法人ＮＩＰ＆ＳＢＰＪ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヴィルヘルムセン、トーマス、クヴィストゴート
(72)【発明者】
【氏名】ダムホルト、ザカリアス、ブリムネス、ヴィスビー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076BB01
4C076DD41C
4C076DD52N
4C076FF04
4C076FF09
4C076FF34
4C076GG12
4C084AA03
4C084BA03
4C084MA05
4C084MA35
4C084MA41
4C084MA52
4C084NA03
4C084NA11
4C084ZC802
4H006AA02
4H006AB20
4H006BJ50
4H006BN30
4H006BS10
(57)【要約】
本発明は、Ｎ－（８－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム形態Ａを作製する方法、改善された安定性を有するＳＮＡＣ多形形態Ａ、および固体医薬剤形における当該ＳＮＡＣ多形形態Ａの使用に関する
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）形態Ａの吸湿性を低減するための方法であって、プロセスが、ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
ｂ．工程ａで提供される前記ＳＮＡＣ多形形態Ａを、約１００～１４０℃の温度で少なくとも１５分間加熱する工程と、を含む、方法。
【請求項2】
前記加熱が、約１０５～１４０℃の温度で最大７２時間実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記加熱が、約１１０～１３５℃の温度で、例えば約１１５～１３０℃の温度で、実施される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記加熱が、少なくとも３０分間実施される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記加熱が、少なくとも１時間実施される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記加熱が、少なくとも６時間実施される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記加熱が、３０時間以下、例えば２５時間以下実施される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ＣｕＫα放射線を使用して測定された２．９４±０．０６°、５．８２±０．０５°、８．６±０．１°、１１．４５±０．１５°、１４．４±０．２°、および１８．９±０．１°の回折角２シータ（２θ）でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）多形形態Ａであって、前記ＳＮＡＣ多形形態Ａが、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）によって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％以下の質量増加を示し、および／またはＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．８５°（２θ）未満の半値全幅（ＦＷＨＭ）を有する、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）多形形態Ａ。
【請求項9】
前記ＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．１％以下の質量増加を示す、請求項８に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
【請求項10】
ＣｕＫα放射線を使用して測定された前記８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、約０．５８～０．９０°（２θ）、例えば約０．６０～０．８０°（２θ）のＦＷＨＭを有する、請求項８または９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
【請求項11】
ＣｕＫα放射線を使用して測定された前記８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、約０．５０～０．６８°（２θ）、例えば約０．５１～０．６２°（２θ）のＦＷＨＭを有する、請求項８または９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
【請求項12】
前記ＦＷＨＭが、手動モードまたは自動モードによって測定される、請求項８～１１のいずれか一項に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
【請求項13】
ＳＮＡＣ顆粒および／または固体経口剤形の製造のための、請求項８～１２のいずれか一項に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａの使用、または請求項１～７のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの使用。
【請求項14】
請求項８～１２のいずれか一項に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａを含む、固体医薬組成物。
【請求項15】
固体医薬組成物または剤形を製造するプロセスであって、ａ．請求項１～１２のいずれか一項に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａを得る工程と、
ｂ．前記ＳＮＡＣ多形形態Ａを、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムと、任意選択で医薬品有効成分、例えばペプチドと、任意選択で１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とブレンディングまたは混合する工程と、
任意選択で、ｃ．工程ｂで得ることができる前記ブレンドまたは混合物を造粒する工程と、
任意選択で、ｄ．工程ｃから得ることができる粒状物または顆粒を、追加の賦形剤と混合する工程と、
ｅ．固体医薬組成物、または剤形、例えば錠剤を得る工程と、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｎ－（８－２－ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸ナトリウム形態Ａを作製する方法、改善された安定性を有するＳＮＡＣ多形形態Ａ、および固体医薬剤形における当該ＳＮＡＣ多形形態Ａの使用に関する。
【0002】
多くの活性化合物の経口バイオアベイラビリティを改善するための著しい薬学的ニーズがある。経口摂取後に物質の吸収の速度および度合いを制限する活性化合物または吸収界面のいずれかに固有の因子が数多くある。
【0003】
医薬賦形剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の不活性物質であり、いくつかの目的を果たすために製剤に含まれる。医薬賦形剤は、薬剤吸収、薬物動態、および薬剤安定性を改変することができ、また製造可能性の観点からＡＰＩの制限を克服するのに役立ち得る。
【0004】
例えば、治療用ペプチドの経口投与は、胃腸バリアにわたる吸収不良およびタンパク質分解酵素による広範な分解によって妨げられる。吸収促進剤は、膜透過性を促進することができ、経口バイオアベイラビリティを改善することができる。Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）は、良好な安全性を有し、セマグルチド（例えば、ＷＯ２０１２／０８０４７１）などのペプチド、インスリン（Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）、カルシトニン（Ｂｕｃｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）などのタンパク質、およびヘパリン（未分画ヘパリンおよび２つの異なる低分子量ヘパリン）（Ｂｒａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７、Ｌｅｏｎｅ－Ｂａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９８ａ、Ｌｅｏｎｅ－Ｂａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９８ｂ、Ｍｏｎｅｙ，２００１、Ｐｉｎｅｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）などの他の巨大分子を含む多様な範囲の分子の透過性を高めることが報告されている、そのような吸収促進剤の一例である。ＳＮＡＣの一般的な調製プロトコルは、ＷＯ２０００／４６１８２およびＷＯ２０００／５９８６３に記載されている。ＷＯ２００８／０２８８５９は、Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸およびそのナトリウム塩の合成のための改善された方法を記載している。
【0005】
医薬固体剤形の構成要素は、長期貯蔵中の安定性を保証できるように、様々な環境条件下で、製造中、および包装された薬剤製品などの最終医薬組成物中で安定でなければならない。医薬用量組成物の構成要素は、低い吸湿性を示すことが望ましい。典型的には、低い吸湿性および十分な安定性を示さない医薬用量組成物は、製造中に低い相対湿度条件および／または室温未満の温度設定を必要とし、製造規模が制限される可能性もあるため、産業規模での取り扱いには最適ではない。不十分な安定性はまた、医薬用量組成物に対する冷蔵または凍結貯蔵要件さえももたらす可能性があり、高価な防湿包装システムに対する要求を増加させる可能性がある。最終的な包装された薬剤製品形態などの医薬固体用量の安定性という用語は、ＡＰＩ、賦形剤の物理的および化学的完全性、ならびに包装の無傷性を意味する。医薬賦形剤の固有の性質および物理化学的特性の意図しない変化は、製品の品質および性能特性を妨害する可能性がある、製剤中の潜在的な不安定性につながり得る。例えば、物理的不安定性は、賦形剤の相転移を伴う場合があり、これは、例えば、多形性変化、水和および脱水、析出、または非晶質もしくは結晶性の性質の変化に起因し得る。多形性は、固体分子構造が三次元空間内で少なくとも２つの異なる配置で反復的に位置付けられる能力を説明する十分に確立された現象である。これらの異なる配置は、同じ分子構造の物理化学的特性の異なるセットをもたらすことができ、これは、取り扱い、処理、および貯蔵中の材料挙動に著しく影響を与え得る。言い換えれば、ポリマー形態の違いは、いくつかの場合では、薬剤製品の品質または性能に影響を与える可能性がある。さらなる詳細については、ＩＣＨガイドラインＱ６Ａを参照されたい。したがって、多形性は、事前製剤化および製剤開発などの初期工程から、処理、製造、および貯蔵を通過し、最終的にはヒトにおける消費まで、すべての処理段階中において考慮されなければならない。
【0006】
ＷＯ２００５／１０７４６２に記載されるように、ＳＮＡＣは、いくつかの異なる多形形態で結晶化し、その各々が特定の特性を有する。
【0007】
ペプチドおよびタンパク質などの経口的に送達される生物製剤のバイオアベイラビリティの増加に関するＳＮＡＣの有利な特性を考慮すると、効果的な方法で低い吸湿性を示す所望の多形形態のＳＮＡＣを生成する方法の開発に対する強いニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【0008】
本発明は、第１の態様では、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）形態Ａの吸湿性を低減するプロセスに関し、プロセスは、
ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
ｂ．工程ａ．で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む。
ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
ｂ．工程ａ．で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む。
【0009】
いくつかの実施形態では、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム形態Ａを生成する方法が提供され、方法は、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を、好適な溶媒中、例えばイソプロパノールに懸濁または溶解する工程と、
ｂ．モル過剰のナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを水溶液として添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む。
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を、好適な溶媒中、例えばイソプロパノールに懸濁または溶解する工程と、
ｂ．モル過剰のナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを水溶液として添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む。
【0010】
本発明は、第２の態様では、ＳＮＡＣ多形形態Ａに関し、当該ＳＮＡＣ多形形態Ａは、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％以下の質量増加を示すことによって特徴付けられ、および／またはＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．９°（２θ）未満のＦＷＨＭを有する。
【0011】
本発明は、別の態様では、第１または代替的な第１の態様によるプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａに関する。
【0012】
第３の態様における本発明は、ＳＮＡＣ顆粒および／または固体剤形の製造のための、第１または代替的な第１の態様によるプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの使用に関する。さらに、または代替的に、第３の態様は、ＳＮＡＣ顆粒および／または固体剤形の製造のための、第２の態様または代替的な第２の態様によるＳＮＡＣ多形形態Ａの使用に関する。
【0013】
第４の態様では、本発明は、本発明の第２の態様または代替的な第２の態様によるＳＮＡＣ多形形態Ａを含む、固体医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、顆粒の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、粉末の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、粒子の形態であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【発明を実施するための形態】
【0015】
ＳＮＡＣ多形形態Ａは、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に従って調製され得る。ＳＮＡＣ多形形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定された３．０±０．２°、６．０±０．２、８．７±０．２°、１１．６±０．２°、１４．６±０．２°、および１８．９±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す。ＷＯ２００８／０２８８５９に記載されるように、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸をモル過剰のナトリウム塩と反応させて、ＳＮＡＣを形成する。反応が水性溶媒中で実施されると、ＳＮＡＣの三水和物形態が形成され、次いで減圧下で乾燥することによって形態Ａに変換される。乾燥工程は、ＷＯ２００８／０２８８５９に記載されるように、真空下でオーブン内で実施されてもよい。乾燥工程は、ＷＯ２００５／１０７４６２に記載されるように、真空下でオーブン内で実施されてもよい。しかしながら、そのような乾燥方法は、産業規模の生産に典型的に使用される量などの大量の材料を、効率的な様式で、バルク乾燥するには不十分であることが見出され得る。ＳＮＡＣの産業規模の生産は、典型的には、最大数トンの範囲である。通常、産業規模の製造プロセスを追求するためには、回転および／または撹拌できる真空乾燥機が必要である。好適な乾燥機の非限定的な例としては、コニカル乾燥機、バイコニカル乾燥機、球形乾燥機、パドル乾燥機、およびトレイ乾燥機が挙げられる。
【0016】
ＳＮＡＣ多形形態Ａを生成するためのプロセスをスケールアップする取り組み中、本発明者らは、ＳＮＡＣ多形形態Ａの品質の顕著な差異を観察した。例えば、ＳＮＡＣ多形形態Ａの特定のバッチは、他のバッチよりも吸湿性であることが注目された。本発明者らはまた、ＳＮＡＣ多形形態Ａの貯蔵安定性がバッチごとに異なり、吸湿性の違いに関連し得ることも観察した。注意深く分析した後、対応するＸＲＰＤパターンにより、吸湿性の増加を説明するＳＮＡＣ多形形態Ａにおける様々な程度の結晶欠陥の存在が指摘された。
【0017】
アップスケールされたプロセスの試験および開発中、本発明者らは驚くべきことに、ＳＮＡＣ多形形態Ａを、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間加熱すると、結晶欠陥の顕著な低減をもたらすことを見出した。ＳＮＡＣ多形形態Ａの結晶欠陥を低減することは、ＳＮＡＣ多形形態Ａの吸湿性を著しく減少させ、したがって貯蔵安定性を改善する。これにより、製造中の相対湿度および温度を低くする必要がないため、医薬固体剤形の製造におけるＳＮＡＣ多形形態Ａのより効率的な使用が可能になり、周囲条件下での製造さえも可能になり得る。さらに、改善されたＳＮＡＣ多形形態Ａは、水分に対して透過性である包装システムの使用を可能にする。そのような包装の利点は、許容可能またはさらには長い貯蔵寿命を依然として可能にしながら、より単純かつより安価であることであり、これによりユーザーの利便性が継続的に改善する。
【0018】
第１の態様では、本発明は、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）形態Ａの吸湿性を低減するプロセスに関し、プロセスは、
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．工程Ａ．で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む。
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．工程Ａ．で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む。
【0019】
いくつかの実施形態では、工程Ａで提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａは、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％超の質量増加を示す。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、３．０°、６．０°、８．７°、１１．６°、１４．６°、および１８．９°（２θ±０．２°）、例えば、２．９°、５．８°、８．６°、１１．４°、１４．４°、および１８．８°（２θ±０．１°）のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定した場合、２．９４±０．０６°、５．８２±０．０５°、８．５５±０．０８°、１１．４５±０．１５°、１４．４±０．２°、および１８．８７±０．０８°のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
【0021】
いくつかの実施形態では、本発明によるＳＮＡＣ多形形態Ａは、図１または図２に提供される代表的なＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、工程Ａで提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａは、図３に提供される代表的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【0022】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１０５～１４０℃の温度、例えば約１０５～１３５℃の温度で実施される。
【0023】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１１０～１４０℃の温度、例えば約１１０～１３５℃の温度、例えば約１１１～１３０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１１５～１２４℃の温度、例えば約１２０℃で実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１１１℃の温度、または約１１２℃の温度、または約１１３℃の温度、または約１１４℃の温度、または約１１５℃の温度、または約１１６℃の温度、または約１１７℃の温度、または約１１８℃の温度、または約１１９℃の温度、または約１２０℃の温度、または約１２１℃の温度、または約１２２℃の温度、または約１２３℃の温度で実施される。
【0024】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１０５～１１４℃の温度、例えば約１１０℃で実施される。
【0025】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１２５～１３４℃の温度、例えば約１３０℃で実施される。
【0026】
いくつかの実施形態では、加熱は、少なくとも２０分間、または少なくとも３０分間、または少なくとも４５分間、または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも７時間、または少なくとも８時間、または少なくとも９時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１１時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間実施される。
【0027】
いくつかの実施形態では、加熱は、７２時間未満、例えば６６時間未満、例えば６０時間未満、例えば５４時間未満、例えば４８時間未満、例えば４２時間未満、例えば３６時間未満、例えば３０時間未満実施される。
【0028】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１５分～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２０分～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約３０分～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約４５分～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～２４時間実施される。
【0029】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～７２時間実施される。
【0030】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～６０時間実施される。
【0031】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～５４時間実施される。
【0032】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～４８時間実施される。
【0033】
いくつかの実施形態では、加熱は、約０．５～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～３６時間実施される。
【0034】
いくつかの実施形態では、加熱は、約０．１～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．２～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．３～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．４～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．５～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．６～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．７～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．８～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約０．９～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約３～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～２４時間実施される。
【0035】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも１５分間、しかし７２時間以下実施されるが、ただし、温度が約１００℃である場合、加熱は少なくとも２４時間実施されることを条件とする。
【0036】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも１５分間、しかし７２時間以下実施されるが、ただし、温度が約１１０℃である場合、加熱は少なくとも３０分間実施されることを条件とする。
【0037】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも１５分間、しかし７２時間以下実施されるが、ただし、温度が約１２０℃である場合、加熱は２４時間以下実施されることを条件とする。
【0038】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも１５分間、しかし７２時間以下実施されるが、ただし、温度が約１３０℃である場合、加熱は、５時間以下、例えば３時間以下、例えば２時間以下、例えば１時間以下、実施されることを条件とする。
【0039】
いくつかの実施形態では、加熱は、約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも１５分間、しかし７２時間以下実施されるが、ただし、温度が約１３０℃である場合、加熱は１時間未満実施されることを条件とする。
【0040】
いくつかの実施形態では、加熱は、オーブン内で、および任意選択で減圧下で、実施される。加熱は、トレイオーブン内で実施されてもよい。
【0041】
いくつかの実施形態では、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する方法が提供され、方法は、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を、溶媒中、例えばイソプロパノールに懸濁または溶解する工程と、
ｂ．工程（ａ）からの懸濁液または溶液に、モル過剰のナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを水溶液として添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下、加熱する工程と、を含む。
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を、溶媒中、例えばイソプロパノールに懸濁または溶解する工程と、
ｂ．工程（ａ）からの懸濁液または溶液に、モル過剰のナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを水溶液として添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下、加熱する工程と、を含む。
【0042】
工程ａ．
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸は、好適な溶媒中に溶解または懸濁される。好適な溶媒は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノールであってもよい。
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸は、好適な溶媒中に溶解または懸濁される。好適な溶媒は、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノールであってもよい。
【0043】
工程ｂ．
ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に添加されてもよい。ナトリウム含有塩は、水酸化ナトリウムであってもよい。ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる水溶液または懸濁液の形態、例えば、１０％の水溶液もしくは懸濁液、２０％の水溶液もしくは懸濁液、３０％の水溶液もしくは懸濁液、４０％の水溶液もしくは懸濁液、５０％の水溶液もしくは懸濁液、６０％の水溶液もしくは懸濁液、または７０％の水溶液もしくは懸濁液であってもよい。ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に等モル量で添加されてもよい。ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に、約１．０２当量、約１．０４当量、約１．０６当量、約１．０８当量、または約１．１０当量添加されてもよい。
ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、または約５０℃で添加されてもよい。
ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に添加されてもよい。ナトリウム含有塩は、水酸化ナトリウムであってもよい。ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる水溶液または懸濁液の形態、例えば、１０％の水溶液もしくは懸濁液、２０％の水溶液もしくは懸濁液、３０％の水溶液もしくは懸濁液、４０％の水溶液もしくは懸濁液、５０％の水溶液もしくは懸濁液、６０％の水溶液もしくは懸濁液、または７０％の水溶液もしくは懸濁液であってもよい。ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に等モル量で添加されてもよい。ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に、約１．０２当量、約１．０４当量、約１．０６当量、約１．０８当量、または約１．１０当量添加されてもよい。
ナトリウム含有塩は、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、または約５０℃で添加されてもよい。
【0044】
添加が完了した後、反応混合物を、例えば約５０℃で加熱し、例えば約３５℃に冷却してもよく、次いで、種晶で充填することができる。約３５℃で約１時間撹拌した後、例えば、約３０℃までゆっくりと冷却され、約３０℃で約１時間保持されて濃厚な懸濁液を得ることができる懸濁液が生じるはずである。追加の２－プロパノールを約３０℃で添加してもよく、次いで、得られたスラリーを約０℃までゆっくりと冷却し、少なくとも約４時間熟成させてもよい。
【0045】
工程ｃ
工程ｂの後に得ることができるＳＮＡＣを含むスラリーは、濾過され、任意選択で洗浄されてもよい。イソプロパノールと水との混合物（約１０：１、ｖ／ｖ）を使用してもよい。
工程ｂの後に得ることができるＳＮＡＣを含むスラリーは、濾過され、任意選択で洗浄されてもよい。イソプロパノールと水との混合物（約１０：１、ｖ／ｖ）を使用してもよい。
【0046】
工程ｄ
工程ｃの後に得ることができる濾過および単離されたＳＮＡＣを乾燥させてもよい。ＳＮＡＣは、減圧下および／または高温で乾燥されてもよい。例えば、ＳＮＡＣは、約７０℃、約８０℃、または約９０℃で真空中で乾燥されてもよい。温度は、段階的な様式で（例えば、開始温度から６０℃、７０℃、９０℃に）、または１つの工程で（例えば、開始温度から所望の温度、例えば９０℃に直接）上昇させてもよい。
工程ｃの後に得ることができる濾過および単離されたＳＮＡＣを乾燥させてもよい。ＳＮＡＣは、減圧下および／または高温で乾燥されてもよい。例えば、ＳＮＡＣは、約７０℃、約８０℃、または約９０℃で真空中で乾燥されてもよい。温度は、段階的な様式で（例えば、開始温度から６０℃、７０℃、９０℃に）、または１つの工程で（例えば、開始温度から所望の温度、例えば９０℃に直接）上昇させてもよい。
【0047】
乾燥工程は、オーブン、トレイオーブン、コニカル乾燥機、球形乾燥機、バイコニカル乾燥機、または流動床を使用して実施されて、ＳＮＡＣ多形形態Ａを得てもよい。
【0048】
工程ｅ．
工程ｄの後に得ることができる乾燥ＳＮＡＣ多形形態Ａは、加熱されてもよい。
工程ｄの後に得ることができる乾燥ＳＮＡＣ多形形態Ａは、加熱されてもよい。
【0049】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａは、約１０５～１３５℃の温度で加熱される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａは、約１１０～１４０℃の温度、例えば約１１０～１３５℃の温度、例えば約１１１～１３０℃の温度で加熱される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａは、約１１５～１２４℃の温度、例えば約１２０℃で加熱される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１１１℃の温度、または約１１２℃の温度、約１１３℃の温度、約１１４℃の温度、または約１１５℃の温度、または約１１６℃の温度、または約１１７℃の温度、または約１１８℃の温度、または約１１９℃の温度、または約１２０℃の温度、または約１２１℃の温度、または約１２２℃の温度、または約１２３℃の温度で実施される。
【0050】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａは、約１０５～１１４℃の温度、例えば約１１０℃で加熱される。
【0051】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａは、約１１５～１２４℃の温度、例えば約１２０℃で加熱される。
【0052】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａは、約１２５～１３４℃の温度、例えば約１３０℃で加熱される。
【0053】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、少なくとも３０分間、または少なくとも４５分間、または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも７時間、または少なくとも８時間、または少なくとも９時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１１時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、実施される。
【0054】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、７２時間未満、例えば６６時間未満、例えば６０時間未満、例えば５４時間未満、例えば４８時間未満、例えば４２時間未満、例えば３６時間未満、例えば３０時間未満、実施される。
【0055】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約１５分間～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２０分間～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約３０分間～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約４５分間～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～２４時間実施される。
【0056】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約１～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～７２時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～７２時間実施される。
【0057】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約１～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～６０時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～６０時間実施される。
【0058】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約１～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～５４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～５４時間実施される。
【0059】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約１～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約１２～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～４８時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～４８時間実施される。
【0060】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約１～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～３６時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約２４～３６時間実施される。
【0061】
いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．１～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．２～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．３～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．４～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．５～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．６～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．７～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．８～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、工程ｄの後に得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの加熱は、約０．９～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約３～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約６～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１２～２４時間実施される。いくつかの実施形態では、加熱は、約１８～２４時間実施される。
【0062】
本発明の第２の態様によれば、ＤＶＳによって決定された２５℃でのＲＨ約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％以下の質量増加を示し、および／または、０．９°（２θ）未満、例えば０．８５°（２θ）未満のＦＷＨＭを有するＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのＸＲＤＰピークを含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａが提供される。
【0063】
いくつかの実施形態では、ＤＶＳによって決定された２５℃でのＲＨ約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％以下、例えば１．２％以下、例えば１．１％以下、例えば１．０％以下の質量増加を示すＳＮＡＣ多形形態Ａが提供される。いくつかの実施形態では、ＤＶＳによって決定された２５℃でのＲＨ約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％以下の質量増加を示すＳＮＡＣ多形形態Ａは、図１または図２に提供される代表的なＸ線粉末回折パターンを有する。
【0064】
本発明は、別の態様では、第１の態様による方法によって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａに関する。
【0065】
いくつかの実施形態では、本発明の第１の態様によるプロセスまたは本発明の第１の代替的な態様による方法によって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、ＤＶＳによって決定された２５℃でのＲＨ約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％以下、例えば１．３％以下、例えば１．０％以下の質量増加を示す。
【0066】
第３の態様における本発明は、ＳＮＡＣ顆粒および／または固体剤形の製造のための、第２の態様または代替的な第２の態様によるＳＮＡＣ多形形態Ａの使用に関する。
【0067】
本発明はまた、医薬固体剤形を製造するプロセスを記載する。いくつかの実施形態では、固体医薬組成物または剤形を製造するプロセスは、
ａ．本発明の第１の態様または代替的な第１の態様によるＳＮＡＣ多形形態Ａを得る工程と、
ｂ．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａを、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムと、任意選択で医薬品有効成分、例えばペプチドと、任意選択で１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とブレンディングまたは混合する工程と、
任意選択で、ｃ．工程ｂで得ることができる当該ブレンドまたは混合物を造粒する工程と、
任意選択で、ｄ．工程ｃから得ることができる粒状物または顆粒を、追加の賦形剤と混合する工程と、
ｅ．固体医薬組成物、または剤形、例えば錠剤を得る工程と、を含む。
ａ．本発明の第１の態様または代替的な第１の態様によるＳＮＡＣ多形形態Ａを得る工程と、
ｂ．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａを、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムと、任意選択で医薬品有効成分、例えばペプチドと、任意選択で１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とブレンディングまたは混合する工程と、
任意選択で、ｃ．工程ｂで得ることができる当該ブレンドまたは混合物を造粒する工程と、
任意選択で、ｄ．工程ｃから得ることができる粒状物または顆粒を、追加の賦形剤と混合する工程と、
ｅ．固体医薬組成物、または剤形、例えば錠剤を得る工程と、を含む。
【0068】
第４の態様では、本発明は、ＳＮＡＣ多形形態Ａを含む経口投与に好適な固体または乾燥医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、固体医薬組成物は、医薬品有効成分および任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、活性治療成分または医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、薬学的に不活性な物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化阻害剤、可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは医薬品有効成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の通常の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。
【0069】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶性セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファー化デンプンなど；滑沢剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化阻害剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および顔料、例えば、赤色または黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。組成物は、結合剤、例えば、ポビドン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、およびヒドロキシルプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類、ならびにゼラチンを含んでもよい。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤から成る群から選択され得る。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００である。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２を含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシルプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。
【0070】
いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶性セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、滑沢剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリル（例えば、ジエステル画分が優勢であるベヘン酸（Ｃ２２）のモノ－、ジ－、およびトリエステルから成る、製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ ＡＴＯ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含み得る。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分で構成される、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または両性イオン界面活性剤から成る群から選択されてもよい。本明細書の例に示されるように、本発明の組成物は、非常に高い含有量の送達剤を有する。この非常に高い含有量は、医薬品有効成分（例えば、ＧＬＰ－１作動薬）も含む錠剤の全含有量に対して、または代替的に、医薬品有効成分を除く賦形剤の全含有量に対して、定義され得る。本明細書の以下の説明はまた、特定の成分、医薬品有効成分、および賦形剤から成る組成物も指し、から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）という用語は、それでもなお、組成物の機能に効果を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきであり、これはまた、から本質的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｆ）とも呼ばれる場合がある。そのような物質は、医薬品有効成分の調製中に残留する不純物、または製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない最小限の量（１％未満）の任意の薬学的に許容可能な賦形剤であり得る。
【0071】
いくつかの実施形態では、医薬品有効成分は、ＧＬＰ－１作動薬、例えばセマグルチドである。
【0072】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬および本発明によるＳＮＡＣ多形形態Ａを含み、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、組成物の少なくとも６０％ｗ／ｗで存在する。
【0073】
さらなる実施形態では、本発明によるＳＮＡＣ多形形態Ａは、当該組成物の７１％ｗ／ｗ超、例えば７２％ｗ／ｗ超、例えば７３％ｗ／ｗ超、例えば７４％ｗ／ｗ超、例えば７５％ｗ／ｗ超を構成する。
【0074】
さらなる実施形態では、本発明によるＳＮＡＣ多形形態Ａは、当該組成物の８１％ｗ／ｗ超、例えば８２％ｗ／ｗ超、例えば８３％ｗ／ｗ超、例えば８４％ｗ／ｗ超、例えば８５％ｗ／ｗ超を構成する。
【0075】
さらなる実施形態では、本発明によるＳＮＡＣ多形形態Ａは、当該組成物の９１％ｗ／ｗ超、例えば９２％ｗ／ｗ超、例えば９３％ｗ／ｗ超、例えば９４％ｗ／ｗ超、例えば９５％ｗ／ｗ超を構成する。
【0076】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ＧＬＰ－１作動薬および本発明によるＳＮＡＣ多形形態Ａを含み、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、組成物の賦形剤の少なくとも９０％ｗ／ｗを構成する。
【0077】
定義
本明細書で使用する場合、「約」または「おおよそ」という用語は、数値（例えば、５、１０％、１／３）とともに使用される場合、その数値よりも小さくても大きくてもよい数値の範囲を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用する「約」という用語は、言及される値の±１０％を意味し、その値を含む。例えば、「約５」は、５よりも１０％、５％、２％、または１％小さいかまたは大きい数値の範囲、例えば、４．５～５．５、または４．７５～５．２５、または４．９～５．１、または４．９５～５．０５の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、「約」または「おおよそ」という用語は、数値（例えば、５、１０％、１／３）とともに使用される場合、その数値よりも小さくても大きくてもよい数値の範囲を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用する「約」という用語は、言及される値の±１０％を意味し、その値を含む。例えば、「約５」は、５よりも１０％、５％、２％、または１％小さいかまたは大きい数値の範囲、例えば、４．５～５．５、または４．７５～５．２５、または４．９～５．１、または４．９５～５．０５の範囲を指す。
【0078】
文脈によって反対のことが示されない限り、本明細書に記載されるすべての範囲は、それらの終点を含むと解釈されるべきであり、制約のない範囲は、商業的に実用的な値のみを含むと解釈されるべきである。同様に、値のリストはすべて、文脈によって反対のことが示されない限り、中間値を含むとみなされるべきである。
【0079】
本明細書で使用する場合、「賦形剤」という用語は、活性治療成分または医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の任意の構成要素を広く指す。
【0080】
賦形剤は、薬学的に不活性な物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化阻害剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質もしくは医薬品有効成分の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の通常の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。
【0081】
本明細書で使用する場合、「メジアン粒子径（Ｄ５０）」は、粒子径の５０％がより小さく、粒子径の５０％がより大きい粒子径値を指す。
【0082】
「粒状物」および「顆粒」という用語は、上述のように調製され得る組成物材料の粒子を指すために、本明細書では互換的に使用される。
【0083】
「の温度で加熱が実施される」という表現は、加熱されたＳＮＡＣ多形形態Ａが示された温度を有することを意味する。言い換えれば、温度は、オーブン温度を指すのではなく、ＳＮＡＣ多形形態Ａの実際の温度を指す。温度は、例えば、ＳＮＡＣ多形形態Ａを加熱する場合に固体塊内で温度計を使用して制御され得る。
【0084】
「結晶欠陥」という用語は、ＳＮＡＣ多形形態Ａの規則的な周期的結晶構造における様々な欠陥による中断、すなわち結晶構造における欠陥の形成を指すために使用される。これらの欠陥による結晶構造の中断は、結晶子径の減少を引き起こす可能性があり、したがって、回折ピークを広げることによってＸＲＰＤパターンに影響を与える可能性がある。結晶欠陥の程度が増加するＳＮＡＣ多形形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを、それぞれ図１～図３に示す。
【0085】
「多形」または「多形形態」という用語は、物質の結晶学的に別個の形態を指す。
【0086】
「多形形態Ａ」という用語は、図１～図３に示されるようなＸＲＰＤパターンをもたらす別個の周期的結晶構造を有するＳＮＡＣを指す。３．０±０．２°、６．０±０．２、８．７±０．２°、１１．６±０．２°、１４．６±０．２°、および１８．９±０．２°の回折角２シータ（２θ）での６つの特徴的なピークすべての存在により、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、多形形態ＡとＥ、Ｆ、またはＢのいずれかとの混合物を示す図５、７および９に表されるように、他のＳＮＡＣ多形形態、例えばＥ（図４を参照）、Ｆ（図６を参照）およびＢ（図８を参照）と区別される。「多形形態Ａ」という用語はまた、１９５～１９９℃、例えば約１９７℃の融点開始点を有し、それまでにいかなる他の顕著な熱事象も有さず、室温から開始され、最大１０℃／分の走査速度で示差走査熱量測定によって決定される、ＳＮＡＣを指す。
【0087】
すべての見出しおよび小見出しは、本明細書では便宜上使用されているだけであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0088】
本明細書で提示するいっさいの例または例示的な語句（例えば「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより明瞭にするという意図しかなく、特に明記しない限り、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書中のいかなる語句も、特許請求されていない要素を本発明の実施に必須であると示すものとして解釈されるべきではない。
【0089】
本明細書の特許文書の引用および組み込みは、便宜上行われているだけであり、かかる特許文書の有効性、特許性および／または執行可能性のいっさいの観点を反映するものではない。
【0090】
本発明は、適用法により許可される、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載されている主題のすべての修正および均等物を含む。
【0091】
実施形態のリスト
１．実質的に図１または図２に示されるＸ線粉末回折パターンを示すＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを生成する方法であって、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を好適な溶媒中に懸濁または溶解する工程と、
ｂ．ナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下、加熱する工程と、を含む、方法。
２．ＣｕＫα放射線を使用して測定された３．０±０．２°、６．０±０．２、８．７±０．２°、１１．６±０．２°、１４．６±０．２°、および１８．９±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを生成する方法であって、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を好適な溶媒中に懸濁または溶解する工程と、
ｂ．ナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む、方法。
３．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム多形形態Ａを生成する方法であって、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を好適な溶媒中に懸濁または溶解する工程と、
ｂ．ナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む、方法。
４．好適な溶媒が、アルコールである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．好適な溶媒が、イソプロパノールまたはエタノールである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．好適な溶媒が、イソプロパノールである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる水溶液または懸濁液の形態、例えば、１０％の水溶液もしくは懸濁液、２０％の水溶液もしくは懸濁液、３０％の水溶液もしくは懸濁液、４０％の水溶液もしくは懸濁液、５０％の水溶液もしくは懸濁液、６０％の水溶液もしくは懸濁液、または７０％の水溶液もしくは懸濁液であってもよい、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に等モル量で添加されてもよい、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液にモル過剰で添加されてもよい、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に、約１．００当量、約１．０２当量、約１．０４当量、約１．０６当量、約１．０８当量、または約１．１０当量添加されてもよい、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．乾燥が、真空乾燥機を使用して実施される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．乾燥が、バイコニカル乾燥機、コニカル乾燥機、または球形乾燥機を使用して実施される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．真空乾燥機が、撹拌真空乾燥機、例えば撹拌器を備える球形乾燥機または撹拌器を備えるコニカル乾燥機である、実施形態１１または実施形態１２に記載の方法。
１４．真空乾燥機が、回転式乾燥機、例えばタンブル乾燥機である、実施形態１１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１５．ＳＮＡＣ多形形態Ａにおける結晶欠陥の量を低減する方法であって、
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下加熱する工程で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを加熱する工程と、を含む、方法。
１６．ＳＮＡＣ多形形態Ａの安定性を増加させる方法であって、
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下加熱する工程で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを加熱する工程と、を含む、方法。
１７．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）形態Ａの吸湿性を低減する方法であって、プロセスが、
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下加熱する工程で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを加熱する工程と、を含む、方法。
１８．工程Ｂで得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａが、実質的に図１または図２に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．工程ＡのＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％超、例えば、１．４％超の質量増加を示す、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．工程ＡのＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％超の質量増加を示す、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．工程ＡのＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．９°（２θ）超のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態１５～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａが、約１１０～１３５℃の温度で加熱される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．加熱が、約１０５～１１４℃の温度、例えば約１１０℃で実施される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２４．加熱が、約１１５～１２４℃の温度、例えば約１２０℃で実施される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２５．加熱が、約１２５～１３４℃の温度、例えば約１３０℃で実施される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２６．加熱が、約１１１～１３５℃の温度で、約１１８～１３５℃の温度で実施される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
２７．加熱が、約１１３～１３０℃の温度で、約１１９～１３５℃の温度で実施される、実施形態１～１１または実施形態２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．加熱が、少なくとも２０分、または少なくとも３０分、または少なくとも４５分、または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも７時間、または少なくとも８時間、または少なくとも９時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１１時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、実施される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．加熱が、７２時間未満、例えば６６時間未満、例えば６０時間未満、例えば５４時間未満、例えば４８時間未満、例えば４２時間未満、例えば３６時間未満、例えば３０時間未満、例えば２６時間未満、実施される、実施形態２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．加熱が、約０．１～２４時間、例えば約０．２～２４時間実施される、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．加熱が、約０．３～２４時間、例えば約０．４～２４時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．加熱が、約０．５～２４時間、例えば約０．６～２４時間実施される、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．加熱が、約１～２４時間、例えば約０．８～２４時間実施される、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．加熱が、約３～７２時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３５．加熱が、約６～７２時間、例えば約１２～７２時間実施される、実施形態１～３０または実施形態３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．加熱が、約１２～７２時間実施される、実施形態１～３０または実施形態３４のいずれか１つに記載の方法。
３７．加熱が、約１～６０時間、例えば約６～６０時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３８．加熱が、約１２～６０時間実施され、加熱が、例えば約１８～６０時間、例えば約２４～６０時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３９．加熱が、約１～４８時間、例えば約６～４８時間、例えば約１２～４８時間実施される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
４０．加熱が、約１８～４８時間、例えば約２４～４８時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４１．加熱が、約１～３６時間、例えば約６～３６時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４２．加熱が、約１２～３６時間、例えば約１８～３６時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４３．加熱が、約２４～３６時間実施され実施される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
４４．加熱が、約３０分～２４時間、例えば約１～２４時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４５．加熱が、約２～２４時間、例えば約３～２４時間、例えば約４～２４時間、例えば約５～２４時間、例えば約６～２４時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４６．実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法またはプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
４７．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％以下、例えば１．４％以下の質量増加を示すことによって特徴付けられる、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法またはプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
４８．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％以下、例えば１．２％以下、例えば１．１％以下、例えば１．０％以下の質量増加を示すことによって特徴付けられる、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法またはプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
４９．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．９°（２θ）未満、例えば０．８５°（２θ）未満のＦＷＨＭを有する、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５０．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）のピークが、約０．５８～０．９°（２θ）、例えば約０．６０～０．８０°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態４９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５１．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、約０．５０～０．６８°（２θ）、例えば約０．５１～０．６２°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態４９または実施形態５０に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５２．ＦＷＨＭが、方法１に従って手動モードによって測定される、実施形態４９～５１に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５３．ＦＷＨＭが、方法１に従って自動モードによって測定される、実施形態４９～５１に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５４．ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％以下の質量増加を示す、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５５．ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％以下、例えば１．２％以下、例えば１．１％以下の質量増加を示す、実施形態５４に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５６．ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．０％以下の質量増加を示す、実施形態５４に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５７．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．９°（２θ）未満、例えば０．８５°（２θ）未満のＦＷＨＭを有することを特徴とする、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５８．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）のピークが、約０．５８～０．９°（２θ）、例えば約０．６０～０．８０°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態５７に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５９．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、約０．５０～０．６８°（２θ）、例えば約０．５１～０．６２°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態５７または実施形態５８に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６０．ＦＷＨＭが、方法１－Ｘ線粉末回折に記載される手動モードによって測定される、実施形態５７～５９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６１．ＦＷＨＭが、方法１－Ｘ線粉末回折に記載される自動モードによって測定される、実施形態５７～５９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６２．９９．５％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６３．９９％未満の結晶欠陥、例えば９８％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６４．９９％未満の結晶欠陥、例えば９７％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６５．９９％未満の結晶欠陥、例えば９６％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６６．９９％未満の結晶欠陥、例えば９５％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６７．０～５％の結晶欠陥、例えば０．０１～５％、例えば０．１～５％、例えば０．５～５％を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６８．ＳＮＡＣ顆粒および／または固体剤形の製造のための、実施形態４３～４７のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの使用。
６９．ＳＮＡＣ顆粒および／または固体剤形の製造のための、実施形態４８～５５のいずれか１つに記載のＳＮＡＣ多形形態Ａの使用。
７０．実施形態１～６９のいずれか１つに記載のＳＮＡＣ多形形態Ａを含む、固体医薬組成物。
７１．ＳＮＡＣ多形形態Ａが、粉末または粒状物の形態である、実施形態７０に記載の固体医薬組成物。
７２．ＳＮＡＣ多形形態Ａが、約０．１～２０００μｍのメジアン粒子径（Ｄ５０）を有する、実施形態７０または実施形態７１に記載の固体医薬組成物。
７３．メジアン粒子径が、約１００－１０００μｍ、例えば約１５０～８００μｍ、例えば約２００～６００μｍである、実施形態７２に記載の固体医薬組成物。
７４．メジアン粒子径が、約０．１～１００μｍ、例えば約０．５～８０μｍ、例えば約１～５０μｍ、例えば約５～３０μｍである、実施形態７２に記載の固体医薬組成物。
７５．医薬品有効成分、滑沢剤、および任意選択で１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態７０～７５のいずれか１つに記載の固体医薬組成物。
７６．固体医薬組成物または剤形を製造するプロセスであって、
ａ．本発明の第１の態様によるＳＮＡＣ多形形態Ａを得る工程と、
ｂ．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａを、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムと、任意選択で医薬品有効成分、例えばペプチドと、任意選択で１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とブレンディングまたは混合する工程と、
任意選択で、ｃ．工程ｂで得ることができる当該ブレンドまたは混合物を造粒する工程と、
任意選択で、ｄ．工程ｃから得ることができる粒状物または顆粒を、追加の賦形剤と混合する工程と、
ｅ．固体医薬組成物、または剤形、例えば錠剤を得る工程と、を含む、プロセス。
７７．実質的に図１または図２に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態５５に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
１．実質的に図１または図２に示されるＸ線粉末回折パターンを示すＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを生成する方法であって、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を好適な溶媒中に懸濁または溶解する工程と、
ｂ．ナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下、加熱する工程と、を含む、方法。
２．ＣｕＫα放射線を使用して測定された３．０±０．２°、６．０±０．２、８．７±０．２°、１１．６±０．２°、１４．６±０．２°、および１８．９±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを示すＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを生成する方法であって、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を好適な溶媒中に懸濁または溶解する工程と、
ｂ．ナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む、方法。
３．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム多形形態Ａを生成する方法であって、
ａ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸を好適な溶媒中に懸濁または溶解する工程と、
ｂ．ナトリウム含有塩、例えば水酸化ナトリウムを添加して、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを形成する工程と、
ｃ．そのように形成されたＮ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを単離する工程と、
ｄ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを乾燥させる工程と、
ｅ．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウムを、任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、加熱する工程と、を含む、方法。
４．好適な溶媒が、アルコールである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
５．好適な溶媒が、イソプロパノールまたはエタノールである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．好適な溶媒が、イソプロパノールである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる水溶液または懸濁液の形態、例えば、１０％の水溶液もしくは懸濁液、２０％の水溶液もしくは懸濁液、３０％の水溶液もしくは懸濁液、４０％の水溶液もしくは懸濁液、５０％の水溶液もしくは懸濁液、６０％の水溶液もしくは懸濁液、または７０％の水溶液もしくは懸濁液であってもよい、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に等モル量で添加されてもよい、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液にモル過剰で添加されてもよい、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．ナトリウム含有塩が、工程ａで得ることができる溶液または懸濁液に、約１．００当量、約１．０２当量、約１．０４当量、約１．０６当量、約１．０８当量、または約１．１０当量添加されてもよい、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．乾燥が、真空乾燥機を使用して実施される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．乾燥が、バイコニカル乾燥機、コニカル乾燥機、または球形乾燥機を使用して実施される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．真空乾燥機が、撹拌真空乾燥機、例えば撹拌器を備える球形乾燥機または撹拌器を備えるコニカル乾燥機である、実施形態１１または実施形態１２に記載の方法。
１４．真空乾燥機が、回転式乾燥機、例えばタンブル乾燥機である、実施形態１１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１５．ＳＮＡＣ多形形態Ａにおける結晶欠陥の量を低減する方法であって、
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下加熱する工程で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを加熱する工程と、を含む、方法。
１６．ＳＮＡＣ多形形態Ａの安定性を増加させる方法であって、
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下加熱する工程で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを加熱する工程と、を含む、方法。
１７．Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）形態Ａの吸湿性を低減する方法であって、プロセスが、
Ａ．ＳＮＡＣ多形形態Ａを提供する工程と、
Ｂ．任意選択で減圧下で、９０℃超の温度、例えば約１０５～１４０℃の温度で、少なくとも約５分間、例えば少なくとも約１５分間、および任意選択で７２時間以下、例えば２４時間以下加熱する工程で提供されるＳＮＡＣ多形形態Ａを加熱する工程と、を含む、方法。
１８．工程Ｂで得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａが、実質的に図１または図２に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．工程ＡのＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％超、例えば、１．４％超の質量増加を示す、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．工程ＡのＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％超の質量増加を示す、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．工程ＡのＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．９°（２θ）超のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態１５～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａが、約１１０～１３５℃の温度で加熱される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．加熱が、約１０５～１１４℃の温度、例えば約１１０℃で実施される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２４．加熱が、約１１５～１２４℃の温度、例えば約１２０℃で実施される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２５．加熱が、約１２５～１３４℃の温度、例えば約１３０℃で実施される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２６．加熱が、約１１１～１３５℃の温度で、約１１８～１３５℃の温度で実施される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
２７．加熱が、約１１３～１３０℃の温度で、約１１９～１３５℃の温度で実施される、実施形態１～１１または実施形態２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．加熱が、少なくとも２０分、または少なくとも３０分、または少なくとも４５分、または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間、または少なくとも４時間、または少なくとも５時間、または少なくとも６時間、または少なくとも７時間、または少なくとも８時間、または少なくとも９時間、または少なくとも１０時間、または少なくとも１１時間、または少なくとも１２時間、または少なくとも１８時間、または少なくとも２４時間、実施される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．加熱が、７２時間未満、例えば６６時間未満、例えば６０時間未満、例えば５４時間未満、例えば４８時間未満、例えば４２時間未満、例えば３６時間未満、例えば３０時間未満、例えば２６時間未満、実施される、実施形態２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．加熱が、約０．１～２４時間、例えば約０．２～２４時間実施される、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．加熱が、約０．３～２４時間、例えば約０．４～２４時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．加熱が、約０．５～２４時間、例えば約０．６～２４時間実施される、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．加熱が、約１～２４時間、例えば約０．８～２４時間実施される、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．加熱が、約３～７２時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３５．加熱が、約６～７２時間、例えば約１２～７２時間実施される、実施形態１～３０または実施形態３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．加熱が、約１２～７２時間実施される、実施形態１～３０または実施形態３４のいずれか１つに記載の方法。
３７．加熱が、約１～６０時間、例えば約６～６０時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３８．加熱が、約１２～６０時間実施され、加熱が、例えば約１８～６０時間、例えば約２４～６０時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
３９．加熱が、約１～４８時間、例えば約６～４８時間、例えば約１２～４８時間実施される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の方法。
４０．加熱が、約１８～４８時間、例えば約２４～４８時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４１．加熱が、約１～３６時間、例えば約６～３６時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４２．加熱が、約１２～３６時間、例えば約１８～３６時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４３．加熱が、約２４～３６時間実施され実施される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
４４．加熱が、約３０分～２４時間、例えば約１～２４時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４５．加熱が、約２～２４時間、例えば約３～２４時間、例えば約４～２４時間、例えば約５～２４時間、例えば約６～２４時間実施される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の方法。
４６．実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法またはプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
４７．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％以下、例えば１．４％以下の質量増加を示すことによって特徴付けられる、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法またはプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
４８．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａが、ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％以下、例えば１．２％以下、例えば１．１％以下、例えば１．０％以下の質量増加を示すことによって特徴付けられる、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法またはプロセスによって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
４９．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．９°（２θ）未満、例えば０．８５°（２θ）未満のＦＷＨＭを有する、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５０．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）のピークが、約０．５８～０．９°（２θ）、例えば約０．６０～０．８０°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態４９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５１．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、約０．５０～０．６８°（２θ）、例えば約０．５１～０．６２°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態４９または実施形態５０に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５２．ＦＷＨＭが、方法１に従って手動モードによって測定される、実施形態４９～５１に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５３．ＦＷＨＭが、方法１に従って自動モードによって測定される、実施形態４９～５１に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５４．ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．５％以下の質量増加を示す、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５５．ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．３％以下、例えば１．２％以下、例えば１．１％以下の質量増加を示す、実施形態５４に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５６．ＤＶＳによって決定された２５℃での相対湿度（ＲＨ）約０％から約６５％への相対湿度の増加に供された場合、１．０％以下の質量増加を示す、実施形態５４に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５７．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、０．９°（２θ）未満、例えば０．８５°（２θ）未満のＦＷＨＭを有することを特徴とする、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５８．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）のピークが、約０．５８～０．９°（２θ）、例えば約０．６０～０．８０°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態５７に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
５９．ＣｕＫα放射線を使用して測定された８．７±０．２°の回折角２シータ（２θ）でのピークが、約０．５０～０．６８°（２θ）、例えば約０．５１～０．６２°（２θ）のＦＷＨＭを有することを特徴とする、実施形態５７または実施形態５８に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６０．ＦＷＨＭが、方法１－Ｘ線粉末回折に記載される手動モードによって測定される、実施形態５７～５９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６１．ＦＷＨＭが、方法１－Ｘ線粉末回折に記載される自動モードによって測定される、実施形態５７～５９に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６２．９９．５％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６３．９９％未満の結晶欠陥、例えば９８％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６４．９９％未満の結晶欠陥、例えば９７％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６５．９９％未満の結晶欠陥、例えば９６％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６６．９９％未満の結晶欠陥、例えば９５％未満の結晶欠陥を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６７．０～５％の結晶欠陥、例えば０．０１～５％、例えば０．１～５％、例えば０．５～５％を含む、ＳＮＡＣ多形形態Ａ。
６８．ＳＮＡＣ顆粒および／または固体剤形の製造のための、実施形態４３～４７のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるＳＮＡＣ多形形態Ａの使用。
６９．ＳＮＡＣ顆粒および／または固体剤形の製造のための、実施形態４８～５５のいずれか１つに記載のＳＮＡＣ多形形態Ａの使用。
７０．実施形態１～６９のいずれか１つに記載のＳＮＡＣ多形形態Ａを含む、固体医薬組成物。
７１．ＳＮＡＣ多形形態Ａが、粉末または粒状物の形態である、実施形態７０に記載の固体医薬組成物。
７２．ＳＮＡＣ多形形態Ａが、約０．１～２０００μｍのメジアン粒子径（Ｄ５０）を有する、実施形態７０または実施形態７１に記載の固体医薬組成物。
７３．メジアン粒子径が、約１００－１０００μｍ、例えば約１５０～８００μｍ、例えば約２００～６００μｍである、実施形態７２に記載の固体医薬組成物。
７４．メジアン粒子径が、約０．１～１００μｍ、例えば約０．５～８０μｍ、例えば約１～５０μｍ、例えば約５～３０μｍである、実施形態７２に記載の固体医薬組成物。
７５．医薬品有効成分、滑沢剤、および任意選択で１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態７０～７５のいずれか１つに記載の固体医薬組成物。
７６．固体医薬組成物または剤形を製造するプロセスであって、
ａ．本発明の第１の態様によるＳＮＡＣ多形形態Ａを得る工程と、
ｂ．当該ＳＮＡＣ多形形態Ａを、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムと、任意選択で医薬品有効成分、例えばペプチドと、任意選択で１つ以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤とブレンディングまたは混合する工程と、
任意選択で、ｃ．工程ｂで得ることができる当該ブレンドまたは混合物を造粒する工程と、
任意選択で、ｄ．工程ｃから得ることができる粒状物または顆粒を、追加の賦形剤と混合する工程と、
ｅ．固体医薬組成物、または剤形、例えば錠剤を得る工程と、を含む、プロセス。
７７．実質的に図１または図２に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、実施形態５５に記載のＳＮＡＣ多形形態Ａ。
【実施例】
【0092】
略語
ＦＷＨＭ－半値全幅
ＸＲＰＤ－粉末Ｘ線回折
ＤＶＳ－動的水蒸気収着
ＲＨ－相対湿度
ＳＮＡＣ－Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム
ＦＷＨＭ－半値全幅
ＸＲＰＤ－粉末Ｘ線回折
ＤＶＳ－動的水蒸気収着
ＲＨ－相対湿度
ＳＮＡＣ－Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）－アミノ］カプリル酸一ナトリウム
【0093】
一般的な検出方法および特性評価方法
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）は、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載される手順に従って調製することができる。任意選択で、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載されるオーブンの代わりに、コニカル、バイコニカル、または球形の乾燥機を乾燥工程で使用してもよい。
Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸一ナトリウム（ＳＮＡＣ）は、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載される手順に従って調製することができる。任意選択で、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載されるオーブンの代わりに、コニカル、バイコニカル、または球形の乾燥機を乾燥工程で使用してもよい。
【0094】
方法１－Ｘ線粉末回折
ＸＲＰＤを、周囲条件でＭａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して実施した。回折パターンを、Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｃｕ ＬＦＦ ＨＲ（４５ｋＶ／４０ｍＡ）源およびＰＩＸｃｅｌ３Ｄ－Ｍｅｄｉｐｉｘ３ １ｘ１検出器を使用して、室温で測定した。測定は、０．０６７３３５°２θ／秒の走査速度および０．０２６２６０６°２θのステップサイズを使用して、２～４０°２θの範囲で実施された。試料を、透過モードで、１秒のスピナー回転時間で測定した。おおよそ２００ｍｇの試料を、２枚のＫａｐｔｏｎポリイミド薄膜の間に置いた。測定は、入射ビームに０．０４ラジアンのソーラースリットおよび０．５°の固定発散スリット、ならびに回折ビームに３ｍｍの散乱防止スリットおよび０．０４ラジアンのソーラースリットを使用して実施された。
ＸＲＰＤを、周囲条件でＭａｌｖｅｒｎ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計を使用して実施した。回折パターンを、Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｃｕ ＬＦＦ ＨＲ（４５ｋＶ／４０ｍＡ）源およびＰＩＸｃｅｌ３Ｄ－Ｍｅｄｉｐｉｘ３ １ｘ１検出器を使用して、室温で測定した。測定は、０．０６７３３５°２θ／秒の走査速度および０．０２６２６０６°２θのステップサイズを使用して、２～４０°２θの範囲で実施された。試料を、透過モードで、１秒のスピナー回転時間で測定した。おおよそ２００ｍｇの試料を、２枚のＫａｐｔｏｎポリイミド薄膜の間に置いた。測定は、入射ビームに０．０４ラジアンのソーラースリットおよび０．５°の固定発散スリット、ならびに回折ビームに３ｍｍの散乱防止スリットおよび０．０４ラジアンのソーラースリットを使用して実施された。
【0095】
試料の多形形態は、試料について得られたディフラクトグラムを、ＳＮＡＣ多形および溶媒和物についての参照ディフラクトグラムと比較することによって決定された。
【0096】
結晶欠陥の程度は、より多くの結晶欠陥によりピークの広がりおよびより低いピーク高さが引き起こされる可能性があり、これにより、回折ピークに寄与する同一配向を有する格子面が少ないことに起因してＦＷＨＭ値がより高くなることから、ＦＷＨＭの使用によって評価された。反対に、結晶欠陥がない場合、同一配向を有する格子面が増加し、その結果、より狭くより高い回折ピークをもたらし、より小さなＦＷＨＭ値をもたらす。ＦＷＨＭは、ピークの頂点を見つけ、ｘ軸をベースラインとして適用して（自動モード）（図１１を参照）、または２つの周囲のトラフにまたがるベースラインを適用して（手動モード）（図１２を参照）ピークの高さを測定することによって、８．７±０．２°２θの特徴的なピークを使用して計算された。次に、この値を半分に割って、半分の高さを求める。以下、その半分の高さでのピークの幅が測定され、°２θで報告される。あるいは、６．０±０．２°２θでのピークを使用して、ＦＷＨＭを計算してもよい。
【0097】
方法２－水分チャンバーを使用するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ水分チャンバーモデルＭＦＤ ２０１７、タイプＭＣＨ－ｔｒａｎｓを使用した非周囲条件でのＸＲＰＤ測定を、ＸＲＰＤ測定について方法１に記載される設定と同じ設定を使用して実施した。水分チャンバーにより、ＸＲＰＤ測定中に試料の湿度および温度を制御することができる。
Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ水分チャンバーモデルＭＦＤ ２０１７、タイプＭＣＨ－ｔｒａｎｓを使用した非周囲条件でのＸＲＰＤ測定を、ＸＲＰＤ測定について方法１に記載される設定と同じ設定を使用して実施した。水分チャンバーにより、ＸＲＰＤ測定中に試料の湿度および温度を制御することができる。
【0098】
方法３－動的水蒸気収着（ＤＶＳ）
水分の収着／脱着データは、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓからのＤｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｄｖａｎｔａｇｅ １によって測定された。分析前に、試料を五酸化リンを含有するデシケーター内で最大約４８時間乾燥させた。おおよそ２０ｍｇの試料を天秤皿に入れ、機器に装填し、次いで、窒素パージを使用して０％ＲＨで、試料を機器内で最低５００分間さらに乾燥させた。さらなる乾燥後に得られた試料重量を０％開始重量として割り当て、すべての重量増加および減少をこの開始重量に対して計算した。２５℃で窒素パージを使用して、相対湿度（ＲＨ）０～９０％の範囲にわたって収着および脱着等温線を収集した。分析に使用した平衡の閾値は、０．００２～０．０００５ｄｍ／ｄｔであった。
水分の収着／脱着データは、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓからのＤｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｄｖａｎｔａｇｅ １によって測定された。分析前に、試料を五酸化リンを含有するデシケーター内で最大約４８時間乾燥させた。おおよそ２０ｍｇの試料を天秤皿に入れ、機器に装填し、次いで、窒素パージを使用して０％ＲＨで、試料を機器内で最低５００分間さらに乾燥させた。さらなる乾燥後に得られた試料重量を０％開始重量として割り当て、すべての重量増加および減少をこの開始重量に対して計算した。２５℃で窒素パージを使用して、相対湿度（ＲＨ）０～９０％の範囲にわたって収着および脱着等温線を収集した。分析に使用した平衡の閾値は、０．００２～０．０００５ｄｍ／ｄｔであった。
【0099】
実施例１：加熱温度および時間の効果
目的は、結晶欠陥の程度、多形形態、およびＳＮＡＣ多形形態Ａの吸湿性に対する加熱温度および時間の効果を調査することであった。
目的は、結晶欠陥の程度、多形形態、およびＳＮＡＣ多形形態Ａの吸湿性に対する加熱温度および時間の効果を調査することであった。
【0100】
０．９７°２θのＦＷＨＭ（自動モード）および開始から６５％ＲＨでの１．９８％の水分取り込みを有するＳＮＡＣ多形形態Ａのバッチ（バッチ５）からの試料を、トレイオーブン内でそれぞれ９０、１００、１１０、１２０、１３０、および１４０℃に加熱した。試料は、それぞれの温度に最大７２時間曝露された。試料サイズは、試料がオーブン温度まで数分以内に完全に平衡化されることを確実にするのに十分な小ささであった。試料を、高温曝露の７２時間の間に採取し、方法１に従ってＸＲＰＤ測定に供して、ｘ軸をベースラインとするＦＷＨＭ（自動モード）を使用して、結晶欠陥への影響および多形形態を決定した。結果を表１および表２に示す。
【0101】
【表1】
【0102】
表１に示すように、ＳＮＡＣ形態Ａが高温に曝露されるとＦＷＭＨは減少するが、これは、回折ピークがより狭くより高くなることから明らかであるように、結晶欠陥の程度の低減を示している。さらに、結晶欠陥の程度は、より高い温度およびより長い曝露で最も低減される。表１に示す結果は、結晶欠陥の大幅な低減が、６～２４時間後に９０～１４０℃の温度で得られ、その後は、わずかなさらなる低減のみが得られることを示している。結晶欠陥の低減の際立った部分は、高温での曝露のおよそ１時間後に既に達成されており、１５分後には既に顕著な低減が得られている。
【0103】
【表2】
【0104】
表２に示すように、ＳＮＡＣ多形形態Ａは、１２０℃から開始する温度に曝露された場合に多形形態Ｂへの変換を開始する。表２に示すように、温度が高いほど、多形形態Ｂへの変換の開始時間が早くなる。最大約１１０℃の温度での最大７２時間の曝露後には、多形形態は変換されない。例えば、１２０℃では２４時間超後に変換が開始し、１３０℃では１時間後に、１４０℃では０．５時間後に開始する。
【0105】
さらに、示された高温での２４時間の曝露後に試料を採取し、方法３に従って動的水蒸気収着測定に供して吸湿性を決定した。水分取り込みを６５％ＲＨで測定した。結果を表３に示す。ＳＮＡＣ多形形態Ａを高温に２４時間曝露した場合には、６５％ＲＨで吸収される水分が減少するため、吸湿性が減少する。
【0106】
【表3】
【0107】
結論として、ＳＮＡＣ形態Ａを９０℃超の高温に最大７２時間曝露した場合、結晶欠陥の程度および吸湿性の両方が、ＳＮＡＣ形態Ａについて著しく低減される。１２０℃以上の温度では、ＳＮＡＣ形態Ａは、過度に長い時間曝露された場合、多形形態Ｂへと変換され始める可能性がある。結晶欠陥の顕著な低減は、１５分後に既に達成されており、次いで１時間後には、全体的な低減の大部分が達成され、次いで温度に応じて、６～２４時間を超える曝露時間は、それをさらにわずかに減少させるのみである。
【0108】
実施例２－ＳＮＡＣ多形形態Ａの異なるバッチに対する熱処理の効果
目的は、ＳＮＡＣ多形形態Ａのいくつかのバッチの結晶欠陥の程度、多形形態、および吸湿性に対する熱処理の効果を調査することであった。
目的は、ＳＮＡＣ多形形態Ａのいくつかのバッチの結晶欠陥の程度、多形形態、および吸湿性に対する熱処理の効果を調査することであった。
【0109】
ＳＮＡＣ多形形態Ａの異なるバッチからの試料をトレイオーブン内で熱処理に供し、試料サイズは、試料がオーブン温度まで数分以内に完全に平衡化されることを確実にするのに十分な小ささであった。試料を、熱処理の前および熱処理の後にバッチから採取し、方法１に従ってＸＲＰＤ測定に供して、ｘ軸をベースラインとするＦＷＨＭ（自動モード）を使用して、結晶欠陥への影響および多形形態を決定した。さらに、試料はまた、方法３に従ってＤＶＳ測定に供され、吸湿性に対する熱処理の影響を決定した。
【0110】
【表4】
【0111】
表４の結果は、１１５℃以上で最大２４時間の最適化された熱処理に供される場合、ＳＮＡＣ多形形態Ａバッチの結晶欠陥および吸湿性が低減されることを示している。これは、格子面の乱れおよび中断が少なくなることで回折ピークがより狭くより高くなる、ＦＷＨＭ結果の際立った減少によって示され、吸湿性が大幅に低減される、６５％ＲＨでの吸収水分の際立った減少によって示される。さらに、１５０℃で最大１時間の熱処理により、形態Ａが形態Ｂへと変換され始め、したがって、高すぎる温度または高温での過度に長い時間により、多形形態Ａから形態Ｂへの変換が可能になり得るという実施例１からの発見が裏付けられる。
【0112】
結論として、ＳＮＡＣ形態Ａのおよそ１１５～１２０℃で最大２４時間の熱処理は、結晶欠陥および吸湿性を際立って低減させる。そして、１３０℃超の温度では、多形形態Ａから多形形態Ｂへの変換を避けるために、曝露時間を１時間未満に維持しなければならない。
【0113】
実施例３：ＳＮＡＣ三水和物（多形形態Ｆ）への変換の開始のための相対湿度閾値
目的は、ＳＮＡＣ形態Ａから、ＳＮＡＣの三水和物形態である形態Ｆへの変換を引き起こすために必要な相対湿度に対する結晶欠陥の程度および吸湿性の影響を評価することであった。
目的は、ＳＮＡＣ形態Ａから、ＳＮＡＣの三水和物形態である形態Ｆへの変換を引き起こすために必要な相対湿度に対する結晶欠陥の程度および吸湿性の影響を評価することであった。
【0114】
ＳＮＡＣ多形形態Ａの異なるバッチからの試料を、ＸＲＰＤ方法２に従って多形形態の同時決定が可能な湿度チャンバー内で周囲条件で、相対湿度のレベルの上昇に供した。どの相対湿度で形態Ａから形態Ｆへの多形変換が開始したのかを決定するために、ＳＮＡＣ多形形態Ｆの特徴的な回折ピークの出現についてディフラクトグラムを視覚的に検証した。
【0115】
【表5】
【0116】
表５の結果は、形態Ａから形態Ｆへの多形変換の開始が、ＦＷＨＭ結果がより高い場合、５～１０％低い相対湿度で起こることを示している。同様に、形態Ｆへの変換は、６５％ＲＨでの水吸収が高い場合、５～１０％低い相対湿度で起こることが見出された。
【0117】
結論として、より高い程度の結晶欠陥および増加した吸湿性により、したがって、形態Ａから形態Ｆへの変換の開始についての閾値がより低くなる。
【0118】
実施例４：粉砕による結晶欠陥を増加させる効果。
目的は、粉砕によって誘発されたＳＮＡＣ形態Ａのバッチにおける結晶欠陥の程度の増加が、ＦＷＨＭ、多形形態、および水分取り込みに与える効果を調査することであった。
目的は、粉砕によって誘発されたＳＮＡＣ形態Ａのバッチにおける結晶欠陥の程度の増加が、ＦＷＨＭ、多形形態、および水分取り込みに与える効果を調査することであった。
【0119】
ＳＮＡＣ形態Ａのバッチからの約１ｇの試料を、乳棒を用いて乳鉢中で約１０分間手動で粉砕した。試料を粉砕の前および後に採取し、方法１に従ってＸＲＰＤ測定に供して、ｘ軸をベースラインとするＦＷＨＭ（自動モード）を使用して、結晶欠陥への影響および多形形態を決定した。さらに、粉砕の前および後の試料はまた、方法３に従ってＤＶＳ測定に供され、吸湿性に対する熱処理の影響を決定した。
【0120】
【表6】
【0121】
結果は、ＳＮＡＣ形態Ａが乳鉢中で手動で粉砕され、したがってより多くの結晶欠陥を有する場合、６５％ＲＨでの水分吸収が大幅に増加することを示している。
【0122】
結論として、結果は、ＳＮＡＣ形態Ａの粉砕による結晶欠陥の程度の増加が、粉砕後の水分吸収が著しく高いため、際立って増加した吸湿性をもたらすことを示している。
【0123】
本発明の特定の特徴が本明細書に例証および記載されているが、ここで、多くの修正、代用、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が本発明の真の趣旨の範囲内に含まれるすべての修正および変更を包含するよう意図されていることを理解されたい。
【0124】
実施例５：ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に従って製造されたＳＮＡＣの結晶欠陥。
目的は、結晶欠陥の程度、多形形態、およびＳＮＡＣ多形形態Ａの吸湿性に対する、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載される手順に従ってＳＮＡＣを製造する効果を調査することであった。
目的は、結晶欠陥の程度、多形形態、およびＳＮＡＣ多形形態Ａの吸湿性に対する、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載される手順に従ってＳＮＡＣを製造する効果を調査することであった。
【0125】
ＳＮＡＣ多形形態Ａを、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載される手順に従って製造した。試料を、９０℃で１８時間乾燥させた後に採取し、方法１に従ってＸＲＰＤ測定に供して、ｘ軸をベースラインとするＦＷＨＭ（自動モード）を使用して、結晶欠陥への影響および多形形態を決定した。さらに、試料はまた、方法３に従ってＤＶＳ測定に供され、吸湿性を決定した。
【0126】
【表7】
【0127】
表７の結果は、ＷＯ２００８／０２８８５９の実施例２に記載される手順に従って製造された場合、ＳＮＡＣ多形形態Ａバッチの結晶欠陥および吸湿性が望ましくないほど高いことを示している。９０℃で１８時間乾燥させることは、９０℃で最大７２時間乾燥させた実施例１にも示すように、結晶欠陥および吸湿性を低減するには不十分であることが示されている。
【0128】
結論として、ＷＯ２００８／０２８８９の実施例２に記載される手順に従って製造されたＳＮＡＣ多形形態Ａは、結晶欠陥および吸湿性が望ましくないほど高く、結晶欠陥および吸湿性を際立って低減するために９０℃超の熱処理を必要とするであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】