特表 2024-529307 線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合する放射性トレーサーおよび治療薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-06

(54)【発明の名称】線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合する放射性トレーサーおよび治療薬

(51)【国際特許分類】

   C07F 7/12 20060101AFI20240730BHJP

   C07K 5/12 20060101ALI20240730BHJP

   A61K 31/695 20060101ALI20240730BHJP

   A61K 49/10 20060101ALI20240730BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240730BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240730BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240730BHJP

   C07F 5/00 20060101ALI20240730BHJP

【ＦＩ】

C07F7/12 F CSP

C07K5/12

A61K31/695

A61K49/10

A61P29/00

A61P9/10

A61P43/00 105

A61P17/02

C07F5/00 H

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024500469

(86)(22)【出願日】2022-07-08

(85)【翻訳文提出日】2024-03-06

(86)【国際出願番号】 US2022073544

(87)【国際公開番号】W WO2023283627

(87)【国際公開日】2023-01-12

(31)【優先権主張番号】2109922.1

(32)【優先日】2021-07-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】519249930

【氏名又は名称】ブルー アース ダイアグノスティックス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】ラーマン，サビター

(72)【発明者】

【氏名】ベジョー，ロマン

(72)【発明者】

【氏名】リャン，グヤン

(72)【発明者】

【氏名】ハジ，アブドゥル・カリム

(72)【発明者】

【氏名】バーネス，コリン

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4H045

4H048

4H049

【Ｆターム（参考）】

4C085HH07

4C085JJ01

4C085KA28

4C085KB39

4C085KB56

4C085LL18

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA44

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA45

4C086ZA89

4C086ZB11

4C086ZB21

4C086ZB26

4H045BA31

4H045BA71

4H045BA72

4H045EA20

4H045EA22

4H045EA23

4H045EA28

4H045EA50

4H045FA20

4H045GA05

4H045GA10

4H045GA15

4H045GA21

4H048AA01

4H048AA03

4H048AB28

4H048VA11

4H048VA20

4H048VA30

4H048VA32

4H049VN01

4H049VP01

4H049VQ60

4H049VR23

4H049VR31

4H049VU07

(57)【要約】

本発明は、単一分子内に、２つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、および（ｂ）ケイ素原子とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲートに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

単一分子内に、２つの別個の部分：
（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、および
（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分
を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【請求項2】

（ｃ）キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分
をさらに含む、請求項１に記載のコンジュゲート。

【請求項3】

線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドが、各々独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含む、請求項１または２に記載のコンジュゲート。

【請求項4】

式（４）、（４ａ）または（４ｂ）：

【化1】

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、二価の連結基を表し、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、それらが付着している基と一緒になって、１つまたは複数のアミド結合を含み、
ＦＡＰは、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドを表し、
Ｌは、任意選択で置換されたリンカー基であり、
ＳＩＦＡは、ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を表し、
ＣＭは、キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有するキレート部分を表す］
のコンジュゲート、またはその塩である、請求項２に記載のコンジュゲート。

【請求項5】

Ｘ^１が、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１０～２０個の原子のリンカーであり、ここで、任意選択の置換基が、－Ｘ^３－ＦＡＰ、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択され、
Ｘ^２が、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１～５個の原子のリンカーであり、ここで、式（４）または（４ｂ）の化合物においては、Ｘ^２がまた、－ＮＨ－であるかまたは結合を表してもよく、
Ｘ^３が、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１０～２０個の原子のリンカーであり、ここで、任意選択の置換基が、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択される、請求項４に記載のコンジュゲート。

【請求項6】

フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分が、式（３）：

【化2】

［式中、Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、独立して、直鎖状、分枝状または環状のＣ_３～Ｃ_１０アルキル基であり、
Ｒ^３Ｓは、１つもしくは複数の芳香族および／もしくは脂肪族単位ならびに／またはＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含むＣ_１～Ｃ_２０炭化水素基であり、
ＳＩＦＡ部分は、

【化3】

の印を付けられた結合を介してコンジュゲートの残部に付着している］によって表される構造を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項7】

フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分が、式（３ａ）：

【化4】

［式中、ｔ－Ｂｕは、ｔｅｒｔ－ブチル基を示す］によって表される構造を含む、請求項６に記載のコンジュゲート。

【請求項8】

キレート部分が、
（ｉ）８から２０個の環原子を有し、そのうち２個以上が、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、大環状環構造、
（ｉｉ）８から２０個の主鎖原子を有し、そのうち２個以上が、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、非環状の開鎖キレート構造、または
（ｉｉｉ）第四級炭素原子を含有する分枝状キレート構造
の少なくとも１つを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項9】

キレート部分が、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７，１０テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’１，４，７，１０－テトラ（メチレン）ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスフェート）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミンＮ，Ｎ’，Ｎ’’ペンタ（メチレン）ホスホン酸（ＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯと略称されるテトラ３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－ピリジノンキレーター（４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボオキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、トリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、３－［［４，７－ビス［［２－カルボキシエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル］メチル－ヒドロキシ－ホスホリル］プロパン酸、およびトリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）から選択される、請求項８に記載のコンジュゲート。

【請求項10】

キレート部分が、１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）または１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）である、請求項９に記載のコンジュゲート。

【請求項11】

キレート部分が、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^６１Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈのカチオンから選択されるキレート化されたカチオンまたは^１８Ｆを含むカチオン性分子を含有する、請求項９または請求項１０に記載のコンジュゲート。

【請求項12】

ＳＩＦＡのフッ素原子が、^１８Ｆである、請求項１から１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項13】

ＦＡＰ結合部分が、置換ピロリジン環を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項14】

ＦＡＰ結合部分が、式（２）：

【化5】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルである］を有する部分を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項15】

式（２ａ）：

【化6】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｎは、０から３であり、
Ｘは、５～１０員のＮ含有単環式または二環式複素環であり、前記複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含み、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルおよび－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つから３つの置換基で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^２０およびＲ^２１は、ＨおよびＣ_１～６アルキルから独立して選択される］を有する部分を含む、請求項１３に記載のコンジュゲート。

【請求項16】

ｎが、０である、請求項１５に記載のコンジュゲート。

【請求項17】

Ｘが、

【化7】

から選択される、請求項１５または１６に記載のコンジュゲート。

【請求項18】

請求項１４から１７のいずれか一項に記載の、
Ｒ^３およびＲ^４が、Ｆであり、
Ｒ^７が、ＣＮであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０が、Ｈである、コンジュゲート。

【請求項19】

ＦＡＰ結合部分が、

【化8-1】

【化8-2】

［式中、ｍは、０から１０である］からなる群から選択される部分を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項20】

ＦＡＰ結合部分が、環状ペプチドを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項21】

ＦＡＰ結合部分が、

【化9】

からなる群から選択される部分を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のコンジュゲート。

【請求項22】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。

【請求項23】

請求項１から２２のいずれか一項に記載の１種または複数のコンジュゲートまたは化合物を含むまたはそれからなる医薬または診断用組成物。

【請求項24】

医学における使用のための、請求項１から２３のいずれか一項に記載のコンジュゲート、化合物または組成物。

【請求項25】

がん診断またはイメージング剤としての使用のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、化合物または組成物。

【請求項26】

がんをイメージングおよび／または診断する方法であって、請求項１から２５のいずれか一項に記載のコンジュゲート、化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。

【請求項27】

がんの処置における使用のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載のコンジュゲート、化合物または組成物。

【請求項28】

がん、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、線維症、組織リモデリングおよびケロイド障害の診断または処置における使用のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載のコンジュゲート、化合物または組成物。

【請求項29】

がんが、乳がん、膵臓がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、頭頸部がん、卵巣がん、肝細胞癌、食道がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、骨髄腫細胞、膀胱がん、胆管細胞癌、腎明細胞癌、神経内分泌腫瘍、腫瘍原性骨軟化症、肉腫、ＣＵＰ（原発不明癌）、胸腺癌、類腱腫、神経膠腫、星細胞腫、子宮頸癌および前立腺がんからなる群から選択される、請求項２８に記載の使用のためのコンジュゲート、化合物または組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、治療上および／または診断上有用な化合物、特に、様々ながんの処置および／または診断を含む、ＦＡＰ発現の上昇に関連する多様な治療および／または診断分野において有用である化合物に関する。好適には、本発明は、単一分子内に、（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、および（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含み、^１８Ｆによる^１９Ｆの同位体交換によって^１８Ｆで標識され得るまたは^１８Ｆで標識されたフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート（すなわち、化合物）に関する。

【背景技術】

【0002】

線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）
線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）は、腫瘍間質におけるその発現の増大で最もよく知られている。この非定型セリンプロテアーゼは、ジペプチジルペプチダーゼおよびエンドペプチダーゼ活性の両方を有し、基質をプロリン後結合において切断する。ＦＡＰ発現は、非疾患成体器官においては検出することが困難であるが、肝線維症、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、腫瘍および胚組織を含む組織リモデリング部位においては大幅に上方調節される。ＦＡＰは、発生、組織修復、および上皮発癌中の線維芽細胞成長または上皮－間葉相互作用の制御に関与すると考えられる。ＦＡＰ発現は、すべてのヒト癌の９０％超の活性化間質線維芽細胞において見られる。間質線維芽細胞は、癌の発生、成長および転移において重要な役割を果たす。ＦＡＰは、その制限された発現パターンおよび二重酵素活性に起因して、特有の治療標的として浮上しており、主にがん処置におけるＦＡＰ標的化のいくつかの手法が現在試験されている（Ｒｕｉ Ｌ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、１３：３、１２３～１２９）。

【0003】

^１８Ｆ標識
^１８Ｆ標識は、周知の放射性標識技法であり、例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージングのために、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とするコンジュゲートにおいて使用されている。^１８Ｆ標識を導入するための魅力的な手法は、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）の使用である。フッ化ケイ素アクセプターは、例えば、Ｌｉｎｄｎｅｒら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５、７３８～７４９（２０１４年）に記載されている。ケイ素－フッ化物結合を保存するために、フッ化ケイ素アクセプターの使用は、シリコン（silicone）原子の周りの立体的にかさ高い基の必要性を生じさせる。このことがひいては、フッ化ケイ素アクセプターを高度に疎水性にする。ＰＳＭＡへの結合に関して、フッ化シリコンアクセプターによって提供される疎水性部分は、Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １３２、１２７１１～１２７１６（２０１０年）に記載されたＰＳＭＡの疎水性ポケットとの放射性診断用または治療用化合物の相互作用を確立する目的で活用され得る。しかし、結合の前に、分子に導入されるより高度な親油性は、好適なｉｎ ｖｉｖｏでの生体内分布、すなわち、非標的組織における低い非特異的結合を有する放射性医薬品の開発に関して深刻な問題をもたらす。

【0004】

ＷＯ２０１９／０２０８３１およびＷＯ２０２０／１５７１８４は、リガンド－ＳＩＦＡ－キレーターコンジュゲートを開示している。ＷＯ２０１９／０８３９９０、ＷＯ２０１９／１５４８８６、ＷＯ２０１８／１１１９８９、ＷＯ２０２１／００５１３１およびＷＯ２０２１／００５１２５は、ＦＡＰリガンドを含む化合物を開示している。

【発明の概要】

【0005】

ヒト組織におけるＦＡＰ発現の上昇に関連する疾患の存在を特定し得るイメージング剤が必要とされている。そのような疾患は、がん、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、線維症、組織リモデリングおよびケロイド障害を含み得る。

【0006】

本発明は、ケイ素－フッ素含有部分を含有し、有利なｉｎ ｖｉｖｏ特性によって特徴付けられるＦＡＰ標的化放射性診断薬および／または放射性治療薬を提供しようとするものである。

【0007】

さらに、本発明は、ＦＡＰ発現の上昇に関連する医学的適応症のための改善された放射性治療薬および／または放射性診断薬を提供しようとするものである。
さらに、本発明は、ケイ素－フッ素含有部分を含有し、有利なｉｎ ｖｉｖｏ特性によって特徴付けられるＦＡＰ標的化およびＰＳＭＡ標的化の組合せの放射性診断薬および／または放射性治療薬を提供しようとするものである。

【0008】

さらに、本発明は、ＦＡＰ発現の上昇および前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現の上昇に関連する医学的適応症のための改善された放射性治療薬および／または放射性診断薬を提供しようとするものである。

【0009】

発明の概要
本発明の第１の態様によれば、単一分子内に、２つの別個の部分：
（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、および
（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分
を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、
これらのコンジュゲートは、併せて本明細書では「本発明のコンジュゲート」または「本発明の一部の実施形態のコンジュゲート」と称され、これらのコンジュゲートはまた、追加の部分を任意選択で含んでもよい。

【0010】

好適には、本発明のコンジュゲートは、単一分子内に、（ａ）前記１つまたは複数のＦＡＰリガンドおよび（ｂ）前記ＳＩＦＡ部分の両方を含む、単一の化学的構成体を含む。
好適には、本発明のコンジュゲート中のＳＩＦＡ部分は、^１８Ｆ標識で任意選択で放射性標識されていてもよい。^１８Ｆ放射性標識は、当業者に周知の技法によって、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０５２２６８に開示されたとおり、ＳＩＦＡ部分の同位体^１９Ｆ－^１８Ｆ交換によってＳＩＦＡ部分に導入されてもよい。好ましくは、本発明のコンジュゲートは、^１８Ｆで放射性標識されたＳＩＦＡ部分を含む。好適には、ＳＩＦＡ部分に^１８Ｆ放射性標識を含めることは、本発明のコンジュゲートが、例えば、ＰＥＴイメージングにおいて、放射性診断用トレーサーとして使用されることを可能にする。

【0011】

「薬学的にまたは診断上許容される塩または溶媒和物」という用語は、本明細書に記載された塩および溶媒和物を含む。
一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、（ｃ）１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）をさらに含んでもよい。存在する場合、前記１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）は、キレート化された非放射性カチオンまたは放射性カチオンを任意選択で含有してもよい。本発明の好ましいコンジュゲートは、本明細書で特定されるキレート化された非放射性カチオンまたは放射性カチオンを含有する前記（ｃ）１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）をさらに含む。

【0012】

一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドをさらに含んでもよい。
好適には、部分（ａ）および（ｂ）、ならびに存在する場合、（ｃ）および（ｄ）は、各々、本発明のコンジュゲートの単一分子内の別個の部分を表す。

【0013】

したがって、本発明のコンジュゲートは、単一分子内に、２つの別個の部分（ａ）および（ｂ）を含み、（ａ）が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドであり、（ｂ）が、ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分である、リガンド－ＳＩＦＡコンジュゲートであって、前記単一分子内に、
（ｃ）キレート化された非放射性カチオンまたは放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）、または
（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、または
（ｅ）（ｃ）前記１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）および（ｄ）前記１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドの両方の組合せ
を任意選択で含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。

【0014】

したがって、本発明のコンジュゲートは、以下を含む。
単一分子内に、２つの別個の部分：
（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、および
（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分
を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0015】

単一分子内に、３つの別個の部分：
（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、
（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分、および
（ｃ）キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）
を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0016】

単一分子内に、３つの別個の部分：
（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、
（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分、および
（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド
を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0017】

単一分子内に、４つの別個の部分：
（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、
（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分、
（ｃ）キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）、および
（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド
を含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0018】

好適には、単一分子内に、本明細書で特定されるＦＡＰ、ＳＩＦＡおよびＰＳＭＡ；ＦＡＰ、ＳＩＦＡおよびＣＭ；ならびにＦＡＰ、ＳＩＦＡ、ＰＳＭＡおよびＣＭから選択される３つ以上の別個の部分を含む本発明のコンジュゲートは、各々独立して、単一分子内に、本明細書で特定されるＦＡＰおよびＳＩＦＡから選択される２つの別個の部分を含む本発明のコンジュゲートから調製されてもよい。したがって、単一分子内に、本明細書で特定されるＦＡＰおよびＳＩＦＡから選択される２つの別個の部分を含む本発明のコンジュゲートは、単一分子内に、本明細書で特定されるＦＡＰ、ＳＩＦＡおよびＰＳＭＡ；ＦＡＰ、ＳＩＦＡおよびＣＭ；ならびにＦＡＰ、ＳＩＦＡ、ＰＳＭＡおよびＣＭから選択される３つ以上の別個の部分を含む本発明のコンジュゲートの合成のための中間体とみなされ得る。

【0019】

好適には、本発明のコンジュゲートが２つ以上のＦＡＰリガンドを含む場合、各ＦＡＰリガンドは、同じであっても異なっていてもよい。
好適には、本発明のコンジュゲート中の前記ＦＡＰリガンドは、各々独立して、１つまたは複数の４～１２員の複素環式基を含み、この複素環式基は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有する。好適には、本明細書で特定される前記４～１２員の複素環式基の各々は、完全に芳香族の、部分的に芳香族の、または非芳香族の性質であってもよい環系を表す。したがって、各ＦＡＰリガンドが含んでもよい「４～１２員の複素環式基」という用語は、任意選択で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、プリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、キノルジニル（ｑｕｉｎｏｌｚｉｎｙｌ）、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、およびプテリジニルなどの基を含む。

【0020】

好適には、各ＦＡＰリガンドが含んでもよい本明細書で特定される前記４～１２員の複素環式基は、１つまたは複数の任意選択の置換基で任意選択で置換されていてもよい。好ましい任意選択の１つまたは複数の置換基は、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、Ｓ－Ｃ_１～６アルキルおよび任意選択で置換されたアミノを含む。非常に好ましい１つまたは複数の任意選択の置換基は、ハロ、特にフルオロ、およびシアノから選択される。

【0021】

好適には、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、本明細書で特定される１つまたは複数の４～１２員の複素環式基を含み、この複素環式基は、１個または複数の窒素原子のみをヘテロ原子として含有する。

【0022】

好適には、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、本明細書で特定される１つまたは複数の４～１２員の複素環式基を含み、この基は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、１個または複数のさらなる窒素原子を任意選択で含有する。

【0023】

好適には、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、１つまたは複数の５～１０員の複素環式基を含み、この基は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、１個または複数のさらなる窒素原子を任意選択で含有する。

【0024】

好適には、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、本明細書で特定される１つまたは複数の５または１０員の複素環式基を含み、この基は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、１個または複数のさらなる窒素原子を任意選択で含有する。

【0025】

好ましくは、前記１つまたは複数の５～１０員の複素環式基、この基は、少なくとも１個の窒素原子を含有し、１個または複数のさらなる窒素原子を任意選択で含有し、窒素のみをヘテロ原子として含む。

【0026】

好適には、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、キノルジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、およびプテリジニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含む。

【0027】

好適には、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、キノルジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、およびプテリジニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含む。

【0028】

好適には、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびナフチリジニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含む。

【0029】

好ましくは、本発明のコンジュゲート中の各ＦＡＰリガンドは、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニル、特に任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含む。

【0030】

本発明のコンジュゲート中のフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分は、典型的には、本質的にＣ_４～Ｃ_２０ヒドロカルビル基を含み、このヒドロカルビル基は、１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基によって置換されており、このフッ化ケイ素官能基は、１個または複数のフッ素原子と共有結合したケイ素原子を含む。例示的なＳＩＦＡ部分は、本明細書で特定される。

【0031】

好適には、本明細書で特定される前記ＳＩＦＡ部分の本質的にＣ_４～Ｃ_２０ヒドロカルビル基は、Ｃ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基、好ましくはアリール基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基、より好ましくはフェニル環を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含む。

【0032】

好適には、本明細書に定義されたＳＩＦＡ部分の本質的にＣ_４～Ｃ_２０、特にＣ_６～Ｃ_１０ヒドロカルビル部分の１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基置換基の各々は、１個または複数のフッ素原子と共有結合し、かつ１つまたは複数のＣ_３～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基と共有結合したケイ素原子を含む。好適には、１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基置換基は、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基と共有結合したケイ素原子を含む。好適には、１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基置換基は、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含み、これらのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。

【0033】

本発明のコンジュゲート中の好ましいＳＩＦＡ部分は、本明細書で特定される１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基によって置換されたフェニル基、特に前記フェニル基が、本明細書で特定されるフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されている場合を含む。本発明のコンジュゲート中の非常に好ましいＳＩＦＡ部分は、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含むフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されたフェニル基を含み、これらのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい。

【0034】

一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、（ｃ）１つまたは複数の任意選択のキレート部分（ＣＭ）を含んでもよい。好適には、本発明のコンジュゲートが２つ以上のキレート部分（ＣＭ）を含む場合、各ＣＭは、同じであっても異なっていてもよい。

【0035】

本発明のコンジュゲート中に存在してもよい例示的なキレート部分は、本明細書で特定される。好ましくは、本発明のコンジュゲートが１つまたは複数の前記任意選択のキレート部分（ＣＭ）を含む場合、前記１つまたは複数のキレート部分の各々は、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡ、特にＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから独立して選択される。

【0036】

好適には、１つまたは複数の任意選択のキレート部分（ＣＭ）は、各々独立して、本明細書で特定される放射性カチオンまたは非放射性カチオン、好ましくは放射性金属または非放射性金属カチオンを含んでもよい。好ましくは、１つまたは複数のキレート部分が放射性または非放射性カチオンを含む場合、カチオンは、Ｇａ、Ｃｕ、Ｌｕ、ＹおよびＡｃカチオン、特に^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙおよび^２２５Ａｃカチオンから選択される。一部の好ましい実施形態では、放射性または非放射性カチオンは、インジウム、テクネチウム、ガリウム、ガドリニウム、銅、ルテチウム、またはレニウムのカチオンである。一部の好ましい実施形態では、放射性または非放射性カチオンは、^１１１Ｉｎ、^９９ｍＴｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａまたは^６８Ｇａである。一部の実施形態では、１つまたは複数の任意選択のキレート部分（ＣＭ）は、放射性元素と結合するカチオンを含んでもよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の任意選択のキレート部分（ＣＭ）は、^１８Ｆと結合するカチオンを含んでもよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の任意選択のキレート部分（ＣＭ）は、Ａｌ^１８Ｆ_３またはＳｃ^１８Ｆ_３を含んでもよい。好適には、１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）は、放射性トレーサーとしての診断薬における使用のために、放射性カチオン、例えば^６８Ｇａまたは^６４Ｃｕで標識されていてもよい。あるいは、１つまたは複数のキレート部分は、治療用同位体、例えば^１７７Ｌｕ、^９０Ｙまたは^２２５Ａｃで標識されていてもよい。

【0037】

本発明の一部の実施形態については、コンジュゲートは、^１８Ｆを含み、本発明の一部の実施形態については、コンジュゲートは、１種または複数の他の放射性同位体（例えば、キレート部分に関連する）を含む。本発明の一部の実施形態では、コンジュゲートは、^１８Ｆおよび１種または複数の他の放射性同位体の両方を含む。

【0038】

したがって、^１８Ｆで放射性標識されたＳＩＦＡ部分および適切な放射性カチオンを含む１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）を含む本発明のコンジュゲートは、本発明のコンジュゲートが、診断用および治療用の放射性医薬品用途の橋渡しをする「ペア」トレーサーとして用いられることを可能にする。

【0039】

一部の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、（ｄ）１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンドを含む。好適には、本発明のコンジュゲートが２つ以上のＰＳＭＡリガンドを含む場合、各ＰＳＭＡリガンドは、同じであっても異なっていてもよい。

【0040】

本発明のコンジュゲート中に任意選択で存在してもよい例示的なＰＳＭＡリガンドは、本明細書で特定され、かつ／またはＷＯ２０１９／０２０８３１、ＷＯ２０２０／１５７１７７およびＷＯ２０２０／１５７１８４に開示されている。

【0041】

好適には、存在する場合、１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンド（ｄ）は、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５によって表される構造から各々独立して選択される。

【0042】

好適には、本発明のコンジュゲートは、式Ｉ

【0043】

【化1】

【0044】

のコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物［式中、
（ｉ）各ＦＡＰは、独立して、本明細書で特定される線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドを表し、
（ｉｉ）Ｌは、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡは、本明細書で特定されるケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分を表し、
（ｉｖ）各ＣＭは、独立して、本明細書で特定されるキレート化された非放射性カチオンまたは放射性カチオンを任意選択で含有するキレート部分を表し、
（ｖ）各ＰＳＭＡは、独立して、本明細書で特定される前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができるリガンドを表し、
ａは、１から３の整数であり、ｂは、０から２の整数であり、ｃは、０から２の整数である］によって代表され得る。

【0045】

好適には、式（Ｉ）の化合物中の各ＦＡＰリガンドは、同じであっても異なっていてもよく、好ましくは、各ＦＡＰリガンドは、同一である。
好適には、存在する場合、式（Ｉ）の化合物中の各ＣＭは、同じであっても異なっていてもよく、好ましくは、各ＣＭは、同一である。

【0046】

好適には、存在する場合、式（Ｉ）の化合物中の各ＰＳＭＡリガンドは、同じであっても異なっていてもよく、好ましくは、各ＰＳＭＡリガンドは、同一である。
好適には、式（Ｉ）、および本明細書の以下で特定される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）のコンジュゲート中の任意選択で置換されたリンカー基であるＬは、（ａ）前記１つまたは複数のＦＡＰリガンドの各々と、（ｂ）前記フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）と、（ｃ）存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のキレート部分（ＣＭ）の各々と、および（ｄ）存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンド（ｄ）の各々と、別個の共有結合を形成することができる多価の有機リンカー基を表す。好適には、前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、前記ＳＩＦＡ、存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＣＭ、および存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンドの各々は、各々独立して、Ｌと共有結合している。

【0047】

好適には、前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、前記ＳＩＦＡ、存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＣＭ、および存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンドの各々は、各々独立して、リンカー基Ｌの共通の原子と（すなわち、同じ位置において）共有結合していてもよい。好適には、前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、前記ＳＩＦＡ、存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＣＭ、および存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンドの各々は、各々独立して、リンカー基Ｌの１個または複数の異なる原子（すなわち、１つまたは複数の異なる位置）において共有結合していてもよい。好ましくは、前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、前記ＳＩＦＡ、存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＣＭ、および存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンドの各々は、各々独立して、リンカー基Ｌの１つまたは複数の異なる位置において共有結合している。

【0048】

好適には、式（Ｉ）、および本明細書の以下で特定される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）のコンジュゲート中のＬは、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、オリゴ（チオエステル－尿素）から選択される構造を含む任意選択で置換された多価の連結基を表す。

【0049】

好ましくは、式（Ｉ）、および本明細書の以下で特定される式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）のコンジュゲート中のＬは、オリゴアミドおよびオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する任意選択で置換された多価の連結基を表す。

【0050】

好適には、多価の連結基の任意選択の置換基は、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２から選択されてもよい。
オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、およびオリゴ（チオエステル－尿素）において使用される「オリゴ」という用語は、好ましくは、２から２０個、より好ましくは２から１０個のサブユニットが、同用語において指定されたタイプの結合によって連結された基を指すと理解されるべきである。当業者によって理解されるとおり、２つの異なるタイプの結合が括弧内に示されている場合、両方のタイプの結合が関係する基に含有される（例えば、「オリゴ（エステル－アミド）」には、エステル結合およびアミド結合が含有される）。

【0051】

リンカー基は、任意選択で置換されたオリゴアミドおよびオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有し、その骨格内に、合計１つから５つ、より好ましくは合計１つから３つ、最も好ましくは合計１つまたは２つのアミドおよび／またはエステル結合、好ましくはアミド結合を含むことが好ましい。

【0052】

したがって、オリゴアミドという用語は、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨから選択される基で中断されたＣＨ_２またはＣＨＲ基の鎖を有する部分を含む。Ｒ部分の各出現は、例えば、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２から選択される任意選択の置換基である。

【0053】

好適には、前記（ａ）１つまたは複数のＦＡＰリガンド、前記（ｂ）ＳＩＦＡ、存在する場合、前記（ｃ）１つまたは複数の任意選択のＣＭ、および存在する場合、前記（ｄ）１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡは、各々独立して、官能基、例えば、エーテル基、エステル基、チオエステル基、チオエーテル基、アミド基、カルバメート基の一部を形成する共有結合によってリンカー基（Ｌ）と共有結合していてもよい。

【0054】

式Ｉの好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）各ＦＡＰリガンドが、独立して、本明細書で特定される１つまたは複数の４～１２員の複素環式基を含み、この複素環式基が、少なくとも１個の窒素原子を含有し、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を任意選択で含有し、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、本質的にＣ_４～Ｃ_２０ヒドロカルビル基を含み、このヒドロカルビル基が、本明細書で特定される１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基によって置換されており、このフッ化ケイ素基が、１個または複数のフッ素原子と共有結合したケイ素原子を含み、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＣＭ、（ｖ）ＰＳＭＡ、ａ、ｂおよびｃが、各々、式Ｉの化合物について定義されたとおりである、コンジュゲートを含む。

【0055】

式Ｉのより好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）各ＦＡＰリガンドが、独立して、本明細書で特定される１つまたは複数の５または１０員の複素環式基を含み、この複素環式基が、少なくとも１個の窒素原子を含有し、１個または複数のさらなる窒素原子を任意選択で含有し、前記１つまたは複数の複素環式基の各々が、窒素ヘテロ原子のみを含み、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、アリール基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このアリール基が、本明細書で特定される１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基によって置換されており、このフッ化ケイ素基が、１個または複数のフッ素原子と共有結合したケイ素原子を含み、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＣＭ、（ｖ）ＰＳＭＡ、ａ、ｂおよびｃが、各々、式Ｉのコンジュゲートについて定義されたとおりである、コンジュゲートを含む。

【0056】

式Ｉのさらにより好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）各ＦＡＰリガンドが、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびナフチリジニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含み、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、フェニル基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このフェニル基が、本明細書で特定される１つまたは複数のフッ化ケイ素官能基によって置換され、好ましくはパラ置換されており、このフッ化ケイ素基が、１個または複数のフッ素原子と共有結合し、かつ１つまたは複数のＣ_３～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基と共有結合したケイ素原子を含み、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＣＭ、（ｖ）ＰＳＭＡ、ａ、ｂおよびｃが、各々、式Ｉのコンジュゲートについて定義されたとおりである、コンジュゲートを含む。

【0057】

式Ｉのさらにより好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）各ＦＡＰリガンドが、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含み、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、フェニル基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このフェニル基が、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含むフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されており、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＣＭ、（ｖ）ＰＳＭＡ、ａ、ｂおよびｃが、各々、式Ｉのコンジュゲートについて定義されたとおりである、コンジュゲートを含む。

【0058】

式Ｉのさらにより好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）各ＦＡＰリガンドが、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含み、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、フェニル基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このフェニル基が、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含むフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されており、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＣＭ、（ｖ）ＰＳＭＡ、ａ、ｂおよびｃが、各々、式Ｉのコンジュゲートについて定義されたとおりである、コンジュゲートを含む。

【0059】

式Ｉのコンジュゲート、および同様に本明細書で特定される式ＩＡからＩＧのコンジュゲートにおいて、前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、前記ＳＩＦＡ、存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＣＭ、および存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンドの各々は、各々独立して、リンカー基Ｌの共通の原子（すなわち、同じ位置）と共有結合していてもよく、または各々独立して、リンカー基Ｌの１個または複数の異なる原子（すなわち、１つまたは複数の異なる位置）において共有結合していてもよいことが認識されよう。

【0060】

好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ａが、１または２であり、ｂが、０であり、ｃが、０である、式Ｉのコンジュゲートを含み、式ＩＡおよびＩＢ：

【0061】

【化2】

【0062】

［式中、存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２は、各々独立して、式Ｉのコンジュゲートについて定義されたＦＡＰリガンドを表し、ＳＩＦＡおよびＬは、各々、式Ｉのコンジュゲートについて定義されたとおりである］のコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。

【0063】

式ＩＡおよびＩＢの好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２が、各々独立して、本明細書で特定される式Ｉの好ましいコンジュゲートについて定義されたＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、本明細書で特定される式Ｉの好ましいコンジュゲートについて定義されたとおりである、コンジュゲートを含む。

【0064】

好適には、式ＩＡおよびＩＢの非常に好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２が、各々独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含むＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉ）Ｌが、式Ｉのコンジュゲートについて定義された任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、フェニル基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このフェニル基が、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含むフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されており、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されている、コンジュゲートを含む。

【0065】

代替的な好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ａが、１または２であり、ｂが、１であり、ｃが、０である、式Ｉのコンジュゲートを含み、式ＩＣおよびＩＤ：

【0066】

【化3】

【0067】

［式中、存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２、ＳＩＦＡならびにＬは、式ＩＡおよびＩＢのコンジュゲートについて定義されたとおりであり、ＣＭは、式（Ｉ）のコンジュゲートについて定義されたとおりである］のコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。

【0068】

式ＩＣおよびＩＤの好ましいコンジュゲートは、ＣＭが、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択され、このＣＭが、本明細書で特定される放射性金属カチオンまたは非放射性カチオンで任意選択で置換され、特に^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙまたは^２２５Ａｃカチオンで任意選択で置換されている、コンジュゲートを含む。

【0069】

式ＩＣおよびＩＤのより好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２が、各々独立して、本明細書で特定される式ＩＡおよびＩＢの好ましいコンジュゲートについて定義されたＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉ）ＳＩＦＡが、本明細書で特定される式ＩＡの好ましいコンジュゲートについて定義されたとおりであり、
（ｉｉｉ）Ｌが、式Ｉのコンジュゲートについて定義された任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｖ）ＣＭが、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択され、このＣＭが、本明細書で特定される放射性金属カチオンまたは非放射性カチオンで任意選択で置換され、特に^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙまたは^２２５Ａｃカチオンで任意選択で置換されている、コンジュゲートを含む。

【0070】

好適には、式ＩＣおよびＩＤの非常に好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２が、各々独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含むＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、フェニル基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このフェニル基が、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含むフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されており、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＣＭが、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択され、このＣＭが、本明細書で特定される放射性金属カチオンまたは非放射性カチオンで任意選択で置換され、特に^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙまたは^２２５Ａｃカチオンで任意選択で置換されている、コンジュゲートを含む。

【0071】

さらなる代替的な好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ａが、１であり、ｂが、１であり、ｃが、１である、式Ｉのコンジュゲートを含み、式ＩＥ：

【0072】

【化4】

【0073】

［式中、ＦＡＰ^１、ＳＩＦＡ、ＣＭおよびＬは、各々、式ＩＣのコンジュゲートについて定義されたとおりであり、ＰＳＭＡは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである］のコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。

【0074】

式ＩＥの好ましいコンジュゲートは、ＰＳＭＡが、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５によって表される構造から選択される、コンジュゲートを含む。

【0075】

式ＩＥのより好ましいコンジュゲートは、ＰＳＭＡが、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５によって表される構造から選択され、ＣＭが、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択され、このＣＭが、本明細書で特定される放射性金属カチオンまたは非放射性カチオン、特に^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙまたは^２２５Ａｃカチオンで任意選択で置換されている、コンジュゲートを含む。

【0076】

式ＩＥのさらにより好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）ＦＡＰ^１が、独立して、本明細書で特定される式ＩＣの好ましいコンジュゲートについて定義されたＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、本明細書で特定される式ＩＣの好ましいコンジュゲートについて定義されたとおりであり、
（ｉｖ）ＰＳＭＡが、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５によって表される構造から選択され、
（ｖ）ＣＭが、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択され、このＣＭが、本明細書で特定される放射性金属カチオンまたは非放射性カチオン、特に^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙまたは^２２５Ａｃカチオンで任意選択で置換されている、コンジュゲートを含む。

【0077】

好適には、式ＩＥの非常に好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）ＦＡＰ^１が、独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含むＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、フェニル基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このフェニル基が、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含むフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されており、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＰＳＭＡが、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５によって表される構造から選択され、
（ｖ）ＣＭが、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択され、このＣＭが、本明細書で特定される放射性金属カチオンまたは非放射性カチオンで任意選択で置換され、特に^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙまたは^２２５Ａｃカチオンで任意選択で置換されている、コンジュゲートを含む。

【0078】

さらなる代替的な実施形態では、本発明の代替的な好ましいコンジュゲートは、ａが、１または２であり、ｂが、０であり、ｃが、１である、式Ｉのコンジュゲートを含み、式ＩＦおよびＩＧ：

【0079】

【化5】

【0080】

［式中、存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２、ＳＩＦＡならびにＬは、式ＩＡおよびＩＢのコンジュゲートについて定義されたとおりであり、ＰＳＭＡは、式ＩＥのコンジュゲートについて定義されたとおりである］のコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物を含む。

【0081】

式ＩＦおよびＩＧの好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２が、各々独立して、本明細書で特定される式ＩＡおよびＩＢの好ましいコンジュゲートについて定義されたＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、本明細書で特定される式ＩＡおよびＩＢの好ましいコンジュゲートについて定義されたとおりであり、
（ｉｖ）ＰＳＭＡが、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５によって表される構造から選択される、コンジュゲートを含む。

【0082】

好適には、式ＩＦおよびＩＧの非常に好ましいコンジュゲートは、
（ｉ）存在する場合、ＦＡＰ^１およびＦＡＰ^２が、各々独立して、任意選択で置換されたピロリジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキナゾリニルから選択される１つまたは複数の複素環式基を含むＦＡＰリガンドを表し、
（ｉｉ）Ｌが、本明細書で特定される任意選択で置換されたリンカー基を表し、
（ｉｉｉ）ＳＩＦＡが、フェニル基を含むＣ_６～Ｃ_１０の本質的にヒドロカルビル基を含み、このフェニル基が、単一のフッ素原子と共有結合し、かつ２つのＣ_３～Ｃ_１０アルキル基と共有結合したケイ素原子を含むフッ化ケイ素官能基によってパラ置換されており、このＳＩＦＡ部分が、^１８Ｆで任意選択で標識されており、
（ｉｖ）ＰＳＭＡが、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５によって表される構造から選択される、コンジュゲートを含む。

【0083】

本発明の非常に好ましいコンジュゲートは、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤのコンジュゲートによって代表される、ａが、１または２であり、ｂが、０または１であり、ｃが、０である、式Ｉのコンジュゲートを含む。本発明の特に好ましいコンジュゲートは、式ＩＣのコンジュゲートによって代表される、ａが、１であり、ｂが、１であり、ｃが、０である、式Ｉのコンジュゲートを含む。

【0084】

本発明のコンジュゲートは、式ＩＡ、ＩＣ、ＩＥおよびＩＦのコンジュゲートによって例示される単一のＦＡＰリガンド、式ＩＢ、ＩＤおよびＩＧのコンジュゲートによって例示される２つのＦＡＰリガンド、または３つ以上のＦＡＰリガンドを含んでもよい。コンジュゲートが２つ以上のＦＡＰリガンドを含む場合、前記ＦＡＰリガンドの各々は、同じであっても異なっていてもよく、好ましくは、前記ＦＡＰリガンドの各々は、同一である。したがって、式ＩＢ、ＩＣおよびＩＧのコンジュゲートにおいて、ＦＡＰ^１は、好ましくは、ＦＡＰ^２と同じである。

【0085】

本発明の一部の実施形態では、式ＩＥ、ＩＦおよびＩＧのコンジュゲートによって例示されるとおり、コンジュゲートは、ＦＡＰに結合することができる１つまたは複数のリガンドに加えて、ＰＳＭＡに結合することができる１つまたは複数のリガンドを含んでもよい。そのようなコンジュゲートは、ＦＡＰ発現の上昇および前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現の上昇に関連する医学的適応症のための「二重の」放射性治療薬および／または放射性診断薬として有用である。

【0086】

本発明のさらなる態様によれば、下記に例示される本発明のコンジュゲートを調製するためのプロセスが提供される。
次のプロセスは、本発明のコンジュゲートを得るために採用され得る一般的合成手順を例示する。

【0087】

式ＩＡおよびＩＢのコンジュゲートによって例示される、単一分子内に、２つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、および（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含む本発明のコンジュゲートは、（ａ）前記１つまたは複数のＦＡＰリガンドおよび（ｂ）前記ＳＩＦＡ部分の各々を共通のリンカー基Ｌとカップリングさせて、単一分子を形成することによって調製されてもよい。

【0088】

式ＩＣおよびＩＤのコンジュゲートによって例示される、単一分子内に、３つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分、および（ｃ）キレート化された非放射性カチオンまたは放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）を含む本発明のコンジュゲートは、（ａ）前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、（ｂ）前記ＳＩＦＡ部分および（ｃ）前記１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）の各々を共通のリンカー基Ｌとカップリングさせて、単一分子を形成することによって調製されてもよい。

【0089】

式ＩＦおよびＩＧのコンジュゲートによって例示される、単一分子内に、３つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分、および（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドを含む本発明のコンジュゲートは、（ａ）前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、（ｂ）前記ＳＩＦＡ部分および（ｄ）前記１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドの各々を共通のリンカー基Ｌとカップリングさせて、単一分子を形成することによって調製されてもよい。

【0090】

式ＩＥのコンジュゲートによって例示される、単一分子内に、４つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分、（ｃ）キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）、および（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドを含む本発明のコンジュゲートは、（ａ）前記１つまたは複数のＦＡＰリガンド、（ｂ）前記ＳＩＦＡ部分の各々を共通のリンカー基と、（ｃ）前記１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）および（ｄ）前記１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドを共通のリンカー基Ｌとカップリングさせて、単一分子を形成することによって調製されてもよい。

【0091】

本発明のコンジュゲートを調製するための好ましいプロセスは、共通のリンカー基Ｌと共有結合した本明細書で特定されるＦＡＰリガンドを含むコンジュゲート前駆体化合物を用意するステップと、その後、（ｂ）前記ＳＩＦＡ部分、（ｃ）前記１つまたは複数の任意選択のキレート部分（ＣＭ）、前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンド、および前記１つまたは複数のさらなる任意選択の追加のＦＡＰリガンドをリンカー基コンジュゲート前駆体化合物とカップリングさせるステップとを含む。

【0092】

前記１つまたは複数のＦＡＰリガンドおよび前記ＳＩＦＡ部分、ならびに存在する場合、前記１つまたは複数の任意選択のＣＭ部分および／または前記１つまたは複数の任意選択のＰＳＭＡリガンドとリンカー基とのカップリング反応は、当業者に周知である従来の結合形成技法、例えば、従来のアミド、エステル、エーテル、チオエーテル、チオエステル結合形成技法の使用によって達成されてもよい。用いられ得る典型的な手順は、本明細書に記載されたものを含む。さらに、前記１つまたは複数のＦＡＰリガンドおよび前記ＳＩＦＡ部分、ならびに存在する場合、前記任意選択の１つまたは複数のＣＭ部分および／または前記任意選択の１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドとリンカー基とのカップリング反応は、いかなる順序で実施されてもよいことが認識されよう。本発明のコンジュゲートは、従来の技法、例えば、結晶化、カラムクロマトグラフィーおよびＨＰＬＣを含むクロマトグラフィーを使用して、その反応混合物から単離されてもよい。

【0093】

本発明のコンジュゲートは、動物またはヒト対象における様々ながんの処置および／または診断を含む、ＦＡＰ発現の上昇に関連する多様な治療および／または診断分野において有用である。好適には、本発明のコンジュゲートの治療上および／または診断上有効な量が動物またはヒト対象に投与される。

【0094】

本発明のコンジュゲートは、ヒト組織におけるＦＡＰ発現の上昇に関連する医学的適応症の処置または診断において有用であり得る。本発明のコンジュゲートは、がんの処置または診断において有用であり得る。

【0095】

本発明のコンジュゲートは、動物またはヒト対象における線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の過剰発現によって特徴付けられる疾患の診断または処置において有用であり得る。線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の過剰発現によって特徴付けられる疾患は、がん、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、線維症、組織リモデリングおよびケロイド障害からなる群から選択されてもよい。がんは、乳がん、膵臓がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、頭頸部がん、卵巣がん、肝細胞癌、食道がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、骨髄腫細胞、膀胱がん、胆管細胞癌、腎明細胞癌、神経内分泌腫瘍、腫瘍原性骨軟化症、肉腫、ＣＵＰ（原発不明癌）、胸腺癌、類腱腫、神経膠腫、星細胞腫、子宮頸癌および前立腺がんからなる群から選択されてもよい。したがって、ＦＡＰ結合部分（すなわち、ＦＡＰリガンド）を有する本発明のコンジュゲートは、ＦＡＰ発現を有するがんの診断、イメージングまたは処置において使用され得る。

【0096】

好適には、本発明のコンジュゲートが前記任意選択の（ｄ）１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドをさらに含む場合、本発明の前記コンジュゲートは、動物またはヒト対象における線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の過剰発現、またはＰＳＭＡの過剰発現、またはＦＡＰおよびＰＳＭＡの両方の過剰発現によって特徴付けられる疾患の診断または処置において有用であり得る。ＰＳＭＡの過剰発現によって特徴付けられる疾患は、前立腺がんを含むだけではない。ＰＳＭＡ発現を実証することが知られている非前立腺がんは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、および腎細胞癌を含む。したがって、ＰＳＭＡ結合部分（すなわち、ＰＳＭＡリガンド）を有する本明細書で特定される本発明の任意のコンジュゲートは、ＰＳＭＡ発現を有するがんの診断、イメージングまたは処置において使用され得る。

【0097】

本発明のコンジュゲートは、（ｉ）より小さい原発腫瘍を検出することにより、より早期の診断を可能にすること、（ｉｉ）より小さい転移を検出することにより、腫瘍病期のより良好な評価を利用可能にすること、（ｉｉｉ）正確な術中誘導を実現し、腫瘍組織の外科的完全切除を容易にすること、（ｉｖ）炎症と腫瘍組織とのより良好な識別を実現すること、（ｖ）腫瘍を有する患者のより正確な病期分類を実現すること、（ｖｉ）抗腫瘍治療後の腫瘍病変のより良好な追跡調査を実現することにおいて、ならびに（ｖｉｉ）診断および治療のためのセラノスティック剤（ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）として、有用であり得る。さらに、本発明のコンジュゲートは、非悪性疾患、例えば慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、線維症、組織リモデリングおよびケロイド障害の診断および処置のために使用され得る。

【0098】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に開示された本発明の１種または複数のコンジュゲートを含むまたはそれからなる医薬組成物を提供する。好適には、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含んでもよい。

【0099】

さらなる態様では、本発明は、本明細書に開示された本発明の１種または複数のコンジュゲートを含むまたはそれからなる診断用組成物を提供する。好適には、診断用組成物は、診断上許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を含んでもよい。

【0100】

さらなる態様では、本発明は、医学における使用のための、本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本発明の前記コンジュゲートを含む組成物、特に医薬もしくは診断用組成物を提供する。

【0101】

医学における好ましい使用は、核医学、例えば疾患組織における好ましくはＦＡＰの過剰発現に関連する疾患の核診断イメージングおよび／もしくは病期分類（核分子イメージングとも名付けられる）、ならびに／または標的化放射線治療におけるものである。

【0102】

本発明のコンジュゲートが前記任意選択の（ｄ）１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドをさらに含む場合、医学における前記好ましい使用はさらに、疾患組織における好ましくはＦＡＰおよび／またはＰＳＭＡの過剰発現に関連する疾患の核診断イメージングおよび／もしくは病期分類、ならびに／または標的化放射線治療に及び得ることが認識されよう。したがって、本発明のそのようなコンジュゲートは、疾患組織における好ましくはＦＡＰおよびＰＳＭＡの両方の過剰発現に関連する疾患の診断イメージングおよび／もしくは病期分類の組合せ、ならびに／または標的化放射線治療の組合せに有用である。

【0103】

さらなる態様では、本発明は、動物またはヒト対象におけるがんの処置における使用のための、本明細書に定義された本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本明細書に定義された本発明の前記コンジュゲートを含む組成物を提供する。

【0104】

さらなる態様では、本発明は、動物またはヒト対象におけるＦＡＰの過剰発現によって特徴付けられる疾患の処置における使用のための、特にＦＡＰの過剰発現によって特徴付けられる動物またはヒト対象におけるがんの処置における使用のための、本明細書に定義された本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本明細書に定義された本発明の前記コンジュゲートを含む組成物を提供する。

【0105】

さらなる態様では、本発明は、動物またはヒト対象におけるＦＡＰの過剰発現、またはＰＳＭＡの過剰発現、またはＦＡＰおよびＰＳＭＡの両方の過剰発現によって特徴付けられる疾患の処置における使用のための、特にＦＡＰおよびＰＳＭＡの両方の過剰発現によって特徴付けられる動物またはヒト対象におけるがんの処置における使用のための、前記任意選択の（ｄ）１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドを含む本明細書に定義された本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本発明の前記コンジュゲートを含む組成物を提供する。

【0106】

さらなる態様では、本発明は、動物またはヒト対象における診断またはイメージング剤としての使用のための、特にＦＡＰの過剰発現に関連する疾患、好ましくはがんの診断またはイメージング剤としての使用のための、本明細書に定義された本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本発明の前記コンジュゲートを含む組成物を提供する。

【0107】

さらなる態様では、本発明は、動物またはヒト対象における診断またはイメージング剤としての使用のための、特にＦＡＰの過剰発現および／またはＰＳＭＡの過剰発現に関連する疾患、好ましくはがんの診断またはイメージング剤としての使用のための、前記任意選択の（ｄ）１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドを含む本明細書に定義された本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本明細書に定義された本発明の前記コンジュゲートを含む組成物を提供する。

【0108】

好適には、さらなる態様では、本発明は、がん診断またはイメージング剤としての使用のための、本明細書に定義された本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本発明の前記コンジュゲートを含む組成物を提供する。

【0109】

好ましい適応は、ＦＡＰの過剰発現に関連するがんの検出または病期分類であり、前立腺がんが、特に好ましい適応症である。
好適には、さらなる態様では、本発明は、外科手術もしくは治療によってヒトもしくは動物の身体を処置するための方法またはヒトもしくは動物の身体に対して実施される診断方法であって、本明細書に定義された本発明の前記１種または複数のコンジュゲート、または本明細書に定義された本発明の前記コンジュゲートを含む組成物の治療上または診断上有効な量を、ヒトまたは動物対象に投与するステップを含む方法を提供する。好適には、処置のための方法は、がんのものである。

【0110】

定義
次の定義は、限定ではなく例示の目的で提供される。
「ＦＡＰリガンド」とは、哺乳動物、特にヒトの組織において発現される線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数の官能基、例えば、有機官能基を含む化学的部分を意味する。本発明のコンジュゲートの例示的なＦＡＰリガンドは、本明細書で特定される。

【0111】

「ＳＩＦＡ部分」とは、ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含み、^１８Ｆで任意選択で標識されたフッ化ケイ素アクセプター部分を意味する。本発明のコンジュゲートの例示的なＳＩＦＡ部分は、本明細書で特定される。

【0112】

「キレート部分」（ＣＭ）は、とりわけ、（ｉ）８から２０個の環原子を有し、そのうち２個以上が、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、大環状環構造、（ｉｉ）８から２０個の主鎖原子を有し、そのうち２個以上が、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、非環状の開鎖キレート構造、（ｉｉｉ）第四級炭素原子を含有する分枝状キレート構造を含む。本発明のコンジュゲートの例示的なキレート部分は、本明細書で特定される。

【0113】

「ＰＳＭＡリガンド」とは、哺乳動物、特にヒトの組織において発現される前立腺特異的膜抗原に結合することができる１つまたは複数の官能基、例えば、有機官能基を含む化学的部分を意味する。本発明のコンジュゲート中の例示的なＰＳＭＡリガンドは、本明細書で特定され、かつ／またはＷＯ２０１９／０２０８３１、ＷＯ２０２０／１５７１７７およびＷＯ２０２０／１５７１８４に開示されている。

【0114】

「ヒドロカルビル」とは、炭素および水素原子を含有し、炭素原子を介して分子の残りと結合した基またはラジカルを意味する。これは、基の本質的に炭化水素の性質および特性を変更しないことを条件として、ヘテロ原子、すなわち、炭素および水素以外の原子を含有してもよい。好ましいヒドロカルビル基およびラジカルは、水素および炭素のみを含む。好適には、ヒドロカルビルという用語は、脂肪族および芳香族基およびラジカルを包摂する。好ましいヒドロカルビル基は、脂肪族基およびラジカル、例えばアルキル、アルキレン、アルケニル基およびラジカルを含む。

【0115】

「アルキル」とは、二重または三重結合を含有しない一価のヒドロカルビル基を指す。アルキル基は、直鎖状、分枝状、環状、非環状、および／または部分環状／非環状であってもよい。アルキル基は、１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。好適には、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルを網羅する。好ましいアルキル基は、非環状アルキル基である。

【0116】

「アリール」とは、６～１０員の炭素環式芳香族基、例えばフェニルおよびナフチルを指す。本明細書で特定される各「アリール」基は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、ＮＲ^２５Ｒ^２６から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよく、ここで、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルを表す。

【0117】

「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
「含む」または任意の同源語は、記述された特徴、ステップまたは整数または成分の存在を指定するが、１つまたは複数の他の特徴、ステップ、整数、成分またはそれらの群の存在または追加を排除するものではなく、「からなる」および「から本質的になる」という表現または同源語は、「含む」または同源語の範囲内に包摂される場合があり、ここで、「から本質的になる」は、化合物、組成物の特性またはそれが言及する他の特徴に実質的に影響を及ぼさない物質を含むことを許容する。

【0118】

本発明のコンジュゲートは、互変異性を示してもよい。本発明のコンジュゲートのすべての互変異性形態が、本発明の範囲内に含まれる。
本発明のコンジュゲートはまた、１個または複数の不斉炭素原子を含有してもよく、光学および／またはジアステレオ異性（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｍ）を示してもよい。ジアステレオ異性体は、従来の技法によって、例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィーによって分離されてもよい。様々な立体異性体は、従来の技法、例えば、分別結晶化および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、ラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。すべての立体異性体が、本発明のコンジュゲートの範囲内に含まれる。

【0119】

さらに、本明細書に定められた任意の数量、範囲および比の上限および下限は、独立して組み合わされてもよく、「おおよそ」当該数量、範囲または比の限界を含むことが理解される。

【0120】

また、本発明の各態様、例えば、本発明のコンジュゲートのあらゆる特徴は、本発明の他のあらゆる前記態様の好ましい特徴を表すと考えられ得ることが理解される。

【図面の簡単な説明】

【0121】

【図1】放射性合成の最後における実施例１１（［^１８Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）の品質管理を示す図である。

【図2】Ｕ８７－ＭＧ腫瘍担持マウスの実施例１１（［^１８Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）のＰＥＴイメージング取り込み（表２）を示す図である。マウスに［^１８Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１（８±１．５ＭＢｑ）を注射し、放射性トレーサー投与の６０分後にイメージングした。筋肉および腫瘍における放射性トレーサーの平均取り込み（％ＩＤ／ｃｍ^３）、平均値±ＳＤが示されている（ｎ＝３）。放射性トレーサーの取り込みは、筋肉と比較して腫瘍において４倍超高かった。

【図3】Ｕ８７－ＭＧ腫瘍担持マウスにおける実施例１１（［^１８Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）の生体内分布（表３ａおよび３ｂ）を示す図である。マウスに実施例１１（［^１８Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）（８±１．５ＭＢｑ）を注射した。放射性トレーサー注射の８０分後に、組織中の放射能をγ計数によって測定した。放射性トレーサーの生体内分布（％ＩＤ／ｇ）、平均値±ＳＤが示されている（ｎ＝４）。生体内分布分析は、筋肉と比較して腫瘍において８倍高い放射性トレーサーの取り込みを実証した。

【発明を実施するための形態】

【0122】

発明の詳細な説明
特に、本発明は、式（１）、（１ａ）または（１ｂ）：

【0123】

【化6】

【0124】

のコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物に関し、式中、
ＦＡＰは、本明細書に定義された線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドを表し、
Ｌは、本明細書に定義された任意選択で置換された多価のリンカー基であり、
式１ａおよび１ｂのコンジュゲート中のＱ^１およびＱ^２は、同じであっても異なっていてもよい任意選択で置換されたリンカー基であり、
ＳＩＦＡは、ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆを任意選択で含む、ＳＩＦＡ部分を表し、
ＣＭは、本明細書に定義されたキレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有するキレート部分を表す。

【0125】

本発明のコンジュゲートは、単一のＦＡＰリガンド（すなわち、式（１）のコンジュゲート）、２つのＦＡＰリガンド（すなわち、式（１ａ）もしくは（１ｂ））または３つ以上のＦＡＰリガンドを含んでもよく、これらは、同じであっても異なっていてもよい。

【0126】

本発明の一部の実施形態では、コンジュゲートは、ＦＡＰに結合することができる１つまたは複数のリガンドに加えて、ＰＳＭＡに結合することができる１つまたは複数のリガンドを含んでもよい。

【0127】

式１ａおよび１ｂのコンジュゲート中の集合的にＱ^１－Ｌ－Ｑ^２は、一緒になって、本明細書に定義された多価のリンカー基を表すことが理解される。
コンジュゲートは、式（４）、（４ａ）または（４ｂ）：

【0128】

【化7】

【0129】

のコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物［式中、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、二価の連結基を表し、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、それらが付着している基と一緒になって、１つまたは複数のアミド結合を含む］であってもよい。

【0130】

Ｘ^１は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された５～３０個の原子のリンカーであってもよい。Ｘ^１は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された５～３０個の原子のリンカーであってもよく、ここで、任意選択の置換基は、－Ｘ^３－ＦＡＰ、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択される。Ｘ^１は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１０～２０個の原子のリンカーであってもよい。Ｘ^１は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１０～２０個の原子のリンカーであってもよく、ここで、任意選択の置換基は、－Ｘ^３－ＦＡＰ、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択される。

【0131】

Ｘ^２は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１～３０個の原子のリンカーであってもよい。Ｘ^２は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１～１０個の原子のリンカーであってもよい。Ｘ^２は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１～５個の原子のリンカーであってもよい。式（４）または（４ｂ）の化合物においては、Ｘ^２はまた、－ＮＨ－であるかまたは結合を表してもよい。

【0132】

Ｘ^３は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された５～３０個の原子のリンカーであってもよい。Ｘ^３は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された５～３０個の原子のリンカーであってもよく、ここで、任意選択の置換基は、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択される。Ｘ^３は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１０～２０個の原子のリンカーであってもよい。Ｘ^３は、１つまたは複数のアミド結合を含む任意選択で置換された１０～２０個の原子のリンカーであってもよく、ここで、任意選択の置換基は、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから選択される。

【0133】

Ｘ^１は、式：
－［（ＣＲ^１１Ｒ^１２）_ｎ（ＮＨＣＯ）_ｍ（ＣＯＮＨ）_ｐ］_ｑ－
［式中、各繰り返し単位内で独立して、
ｎは、１から１０であり、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、ここで、ｍおよびｐは、両方が１であることはなく、
ｑは、１から８であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、各出現において、Ｈ、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、
ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２の１回の出現は、－Ｘ^３－ＦＡＰであってもよい］の基であってもよい。

【0134】

Ｘ^２は、式：
－［（ＣＲ^１１Ｒ^１２）_ｎ（ＮＨＣＯ）_ｍ（ＣＯＮＨ）_ｐ］_ｑ－
［式中、各繰り返し単位内で独立して、
ｎは、１から１０であり、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、ここで、ｍおよびｐは、両方が１であることはなく、
ｑは、１から８であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、各出現において、Ｈ、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択され、
ここで、Ｒ^１１およびＲ^１２の１回の出現は、－Ｘ^３－ＦＡＰであってもよい］の基であってもよい。

【0135】

Ｘ^３は、式：
－［（ＣＲ^１１Ｒ^１２）_ｎ（ＮＨＣＯ）_ｍ（ＣＯＮＨ）_ｐ］_ｑ－
［式中、各繰り返し単位内で独立して、
ｎは、１から１０であり、
ｍは、０または１であり、
ｐは、０または１であり、ここで、ｍおよびｐは、両方が１であることはなく、
ｑは、１から８であり、
Ｒ^１１およびＲ^１２は、各出現において、Ｈ、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される］の基であってもよい。

【0136】

各繰り返し単位内で独立して、ｎは、１～１０であり得る。ｎは、１～５であり得る。ｎは、１～３であり得る。ｎは、１であり得る。ｎは、２であり得る。ｎは、３であり得る。ｎは、４であり得る。ｎは、５であり得る。ｎは、６であり得る。ｎは、７であり得る。ｎは、８であり得る。ｎは、９であり得る。ｎは、１０であり得る。

【0137】

各繰り返し単位内で独立して、ｍは、０であり得、ｐは、１であり得る。ｍは、１であり得、ｐは、０であり得る。ｍおよびｐは、両方が０であり得る。
ｑは、１～８であり得る。ｑは、１～５であり得る。ｑは、１～３であり得る。ｑは、１であり得る。ｑは、２であり得る。ｑは、３であり得る。ｑは、４であり得る。ｑは、５であり得る。ｑは、６であり得る。ｑは、７であり得る。ｑは、８であり得る。

【0138】

Ｘ^１は、
－Ｒ^１３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１４－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１５－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｒ^１３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１４－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１５－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－
［式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、Ｃ_１～１０アルキルであり、これらのアルキル基は、各々、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６の１つは、－Ｘ^３－ＦＡＰで置換されていてもよい］から選択され得る。

【0139】

Ｘ^１は、
－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１８－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１９－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１８－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１９－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－
［式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｃ_１～６アルキルである］から選択され得る。

【0140】

Ｘ^３は、
－Ｒ^１３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１４－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１５－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－Ｒ^１３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１４－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１５－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１６－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－
［式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、Ｃ_１～１０アルキルであり、これらのアルキル基は、各々、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２から独立して選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６の１つは、－Ｘ^３－ＦＡＰで置換されていてもよい］から選択され得る。

【0141】

Ｘ^２は、－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－であり得、これらの各々は、－Ｘ^３－ＦＡＰで置換されていてもよい。式（４）または（４ｂ）の化合物においては、Ｘ^２は、結合であり得る。

【0142】

Ｘ^３は、
－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１８－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１９－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、および
－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１８－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１９－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－
［式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９は、独立して、Ｃ_１～６アルキルである］から選択され得る。

【0143】

コンジュゲートは、式（５）、（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）または（５ｄ）：

【0144】

【化8】

【0145】

のコンジュゲート、またはその塩［式中、ＦＡＰは、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドを表し、ＳＩＦＡは、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を表し、ＣＭは、キレート部分を表し、ＦＡＰおよびＣＭを連結するリンカーは、任意の利用可能な位置において－Ｘ^３－ＦＡＰで任意選択で置換されていてもよい］であってもよい。

【0146】

コンジュゲートは、式（５）、（５ａ）、（５ｂ）、（５ｃ）または（５ｄ）：

【0147】

【化9】

【0148】

のコンジュゲート、またはその塩［式中、ＦＡＰは、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドを表し、ＳＩＦＡは、フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を表し、ＣＭは、キレート部分を表す］であってもよい。

【0149】

ＦＡＰリガンド
本発明のコンジュゲートにおいて、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドは、ＦＡＰに結合することができる部分を含む官能基であり得る。線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドは、置換ピロリジン環を含み得る。線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドは、ＣＮおよび任意選択で１個または複数のＦ原子で置換されたピロリジン環を含み得る。

【0150】

化合物は、コンジュゲート１つ当たり複数のＦＡＰ結合ドメインを含んでもよい。したがって、化合物は、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる２つ以上のリガンドを含んでもよい。

【0151】

線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドは、式（２）：

【0152】

【化10】

【0153】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルである］を有する部分を含み得る。

【0154】

線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドは、式（２ａ）：

【0155】

【化11】

【0156】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯ_２Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ_１～６アルキルおよび－Ｏ－Ｃ_１～６アルキルから独立して選択され、
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｎは、０から３であり、
Ｘは、５～１０員のＮ含有単環式または二環式複素環であり、この複素環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含み、Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ_１～６アルキルおよび－ＮＲ^２０Ｒ^２１から選択される１つから３つの置換基で任意選択で置換されており、ここで、Ｒ^２０およびＲ^２１は、ＨおよびＣ_１～６アルキルから独立して選択される］を有する部分を含み得る。

【0157】

式（２）または（２ａ）を有する部分を含むコンジュゲートにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、ＣＮ、およびＦから独立して選択され得る。Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。Ｒ^２は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。Ｒ^３は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。Ｒ^４は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。Ｒ^５は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。Ｒ^６は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。Ｒ^７は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。Ｒ^８は、Ｈ、ＣＮまたはＦであり得る。特定の化合物は、Ｒ^７およびＲ^８の一方が、ＣＮであり、他方が、Ｈであり、Ｒ^３およびＲ^４が、ＨまたはＦであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６が、Ｈであるものを含む。

【0158】

式（２）または（２ａ）を有する部分を含むコンジュゲートにおいて、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、ＨまたはＣ_１～６アルキルであり得る。Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、Ｈまたはメチルであり得る。

【0159】

式（２ａ）を有する部分を含むコンジュゲートにおいて、ｎは、０から３であり得る。ｎは、０であり得る。ｎは、１であり得る。ｎは、２であり得る。ｎは、３であり得る。
式（２ａ）を有する部分を含むコンジュゲートにおいて、Ｘは、

【0160】

【化12】

【0161】

から選択され得る。
特定のコンジュゲートは、

【0162】

【化13-1】

【0163】

【化13-2】

【0164】

［式中、ｍは、０から１０である］からなる群から選択される部分を含んでもよい。
本発明のコンジュゲートにおいて、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができるリガンドは、環状ペプチド部分を含んでもよい。リガンドは、ＷＯ２０２１／００５１２５またはＷＯ２０２１／００５１３１に記載された環状ペプチド部分を含んでもよい。

【0165】

特定のコンジュゲートは、

【0166】

【化14】

【0167】

からなる群から選択される部分を含んでもよい。
ＰＳＭＡリガンド
本発明の一部の実施形態は、ＷＯ２０１９／０２０８３１に開示されたＰＳＭＡリガンドを含む。本発明の一部の実施形態では、前立腺特異的膜抗原に結合することができる１つまたは複数のリガンド（ＰＳＭＡリガンド）は、次の式ＰＳＭＡ１：

【0168】

【化15】

【0169】

によって表される構造を含み、
式中、ｍは、２から６の整数、好ましくは２から４、より好ましくは２であり、ｎは、２から６の整数、好ましくは２から４、より好ましくは２または３であり、Ｒ^１Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨであり、Ｒ^３Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨであり、Ｒ^２Ｌは、ＣまたはＰ（ＯＨ）、好ましくはＣであり、リガンドは、

【0170】

【化16】

【0171】

の印を付けられた結合を介してコンジュゲートの残部に付着している。
本発明の一部の実施形態では、前立腺特異的膜抗原に結合することができる１つまたは複数のリガンド（ＰＳＭＡリガンド）は、次の式ＰＳＭＡ２：

【0172】

【化17】

【0173】

によって表される構造を含み、式中、ｎは、２から６の整数であり、リガンドは、

【0174】

【化18】

【0175】

の印を付けられた結合を介してコンジュゲートの残部に付着している。
本発明の一部の実施形態では、前立腺特異的膜抗原に結合することができる１つまたは複数のリガンド（ＰＳＭＡリガンド）は、次の式ＰＳＭＡ３：

【0176】

【化19】

【0177】

によって表される構造を含む。
本発明の一部の実施形態では、前立腺特異的膜抗原に結合することができる１つまたは複数のリガンド（ＰＳＭＡリガンド）は、次の式ＰＳＭＡ４：

【0178】

【化20】

【0179】

によって表される構造を含む。
本発明の一部の実施形態では、前立腺特異的膜抗原に結合することができる１つまたは複数のリガンド（ＰＳＭＡリガンド）は、次の式ＰＳＭＡ５：

【0180】

【化21】

【0181】

によって表される構造を含む。
本発明のコンジュゲートは、ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分を含む。ＳＩＦＡ部分において、フッ素原子は、Ｆの任意の公知の同位体またはそれらの任意の組合せであり得る。特に、ＳＩＦＡ部分のフッ素原子は、^１９Ｆまたは^１８Ｆであってもよい。診断イメージングおよび治療については、ＳＩＦＡ部分のフッ素原子は、^１８Ｆであってもよい。^１８Ｆは、^１９Ｆとの同位体交換によって導入され得る。

【0182】

疾患関連標的分子に結合することができるある特定のリガンドは、環状ペプチドであってもよいが、そのような環状ペプチドは、さらなるキレート部分がなければ疎水性ＳＩＦＡ部分の問題が解決されないことから、本明細書で想定されるキレート基ではない。したがって、本発明の化合物は、疾患関連標的分子に結合することができるリガンドに加えて、親水性キレート基を必要とする。親水性キレート基は、ＳＩＦＡ部分の存在によって引き起こされる化合物の疎水性を低減するために必要とされる。

【0183】

ＳＩＦＡ部分
フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分は、式（３）：

【0184】

【化22】

【0185】

によって表される構造を含んでもよく、
式中、Ｆは、^１９Ｆおよび^１８Ｆの両方を包含すると理解され、Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、独立して、直鎖状、分枝状または環状のＣ_３～Ｃ_１０アルキル基であり、好ましくは、Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくは、Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、ｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｒ^３Ｓは、１つもしくは複数の芳香族および１つもしくは複数の脂肪族単位ならびに／またはＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含んでもよいＣ_１～Ｃ_２０炭化水素基であり、好ましくは、Ｒ^３Ｓは、芳香族環を含み、１つまたは複数の脂肪族単位を含んでもよいＣ_６～Ｃ_１０炭化水素基であり、より好ましくは、Ｒ^３Ｓは、フェニル環であり、最も好ましくは、Ｒ^３Ｓは、Ｓｉ含有置換基と

【0186】

【化23】

【0187】

の印を付けられた結合とがパラ位にあるフェニル環であり、ＳＩＦＡ部分は、

【0188】

【化24】

【0189】

の印を付けられた結合を介してコンジュゲートの残部に付着している。
フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分は、式（３）：

【0190】

【化25】

【0191】

によって表される構造を含んでもよく、
式中、Ｆは、^１９Ｆおよび^１８Ｆの両方を包含すると理解され、Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、独立して、直鎖状、分枝状または環状のＣ_３～Ｃ_１０アルキル基であり、Ｒ^３Ｓは、１つもしくは複数の芳香族および／もしくは脂肪族単位ならびに／またはＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含むＣ_１～Ｃ_２０炭化水素基であり、
ＳＩＦＡ部分は、

【0192】

【化26】

【0193】

の印を付けられた結合を介してコンジュゲートの残部に付着している。
式（３）のＳＩＦＡ部分を含むコンジュゲートにおいて、Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、直鎖状もしくは分枝状のＣ_１～６アルキル基またはＣ_３～６シクロアルキル基から独立して選択され得る。Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから独立して選択され得る。Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、メチルであり得る。Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、イソプロピルであり得る。Ｒ^１ＳおよびＲ^２Ｓは、ｔ－ブチルであり得る。Ｒ^１Ｓは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され得る。Ｒ^１Ｓは、メチルであり得る。Ｒ^１Ｓは、イソプロピルであり得る。Ｒ^１Ｓは、ｔ－ブチルであり得る。Ｒ^２Ｓは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され得る。Ｒ^２Ｓは、メチルであり得る。Ｒ^２Ｓは、イソプロピルであり得る。Ｒ^２Ｓは、ｔ－ブチルであり得る。

【0194】

式（３）のＳＩＦＡ部分を含むコンジュゲートにおいて、Ｒ^３Ｓは、１つもしくは複数の芳香族および／もしくは脂肪族単位ならびに／またはＯおよびＳから選択される最大３個のヘテロ原子を含むＣ_１～Ｃ_２０炭化水素基である。Ｒ^３Ｓは、フェニル環であってもよい。Ｒ^３Ｓは、

【0195】

【化27】

【0196】

であってもよい。
フッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分は、式（３ａ）または（３ｂ）：

【0197】

【化28】

【0198】

［式中、ｔ－Ｂｕは、ｔｅｒｔ－ブチル基を示し、Ｆは、^１９Ｆおよび^１８Ｆの両方を包含すると理解される］によって表される構造を含んでもよい。
キレート部分
本明細書のコンジュゲートにおいて、好ましいキレート部分（ＣＭ）は、次の（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の少なくとも１つを含む：
（ｉ）８から２０個の環原子を有し、そのうち２個以上、より好ましくは３個以上が、酸素原子または窒素原子から選択される、大環状環構造。好ましくは、６個以下の環原子が、酸素原子または窒素原子から選択される。３または４個の環原子が、窒素原子または酸素原子であることが特に好ましい。酸素および窒素原子のうち、窒素原子が優先される。大環状環構造と組み合わせて、好ましいキレート基は、２つ以上、例えば２つから６つ、好ましくは２つから４つのカルボキシル基および／またはヒドロキシル基を含んでもよい。カルボキシル基およびヒドロキシル基のうち、カルボキシル基が優先される。
（ｉｉ）８から２０個の主鎖（骨格）原子を有し、そのうち２個以上、より好ましくは３個以上が、酸素原子または窒素原子から選択されるヘテロ原子である、非環状の開鎖キレート構造。好ましくは、６個以下の骨格原子が、酸素原子または窒素原子から選択される。酸素および窒素原子のうち、窒素原子が優先される。より好ましくは、開鎖キレート構造は、酸素原子または窒素原子から選択される２個以上、より好ましくは３個以上のヘテロ原子、ならびに２つ以上、例えば２つから６つ、好ましくは２つから４つのカルボキシル基および／またはヒドロキシル基の組合せを含む構造である。カルボキシル基およびヒドロキシル基のうち、カルボキシル基が優先される。
（ｉｉｉ）第四級炭素原子を含有する分枝状キレート構造。好ましくは、第四級炭素原子は、コンジュゲートの残部に加えて、３つの同一のキレート基で置換されている。置換キレート基は、アミドを含み得る。置換キレート基は、芳香族基を含み得る。置換キレート基は、ヒドロキシピリジノンを含み得る。

【0199】

キレート部分は、
（ｉ）８から２０個の環原子を有し、そのうち２個以上が、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、大環状環構造、
（ｉｉ）８から２０個の主鎖原子を有し、そのうち２個以上が、酸素原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である、非環状の開鎖キレート構造、または
（ｉｉｉ）第四級炭素原子を含有する分枝状キレート構造
の少なくとも１つを含んでもよい。

【0200】

キレート部分（ＣＭ）は、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）、１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、α－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７，１０テトラアザシクロドデカンＮ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’１，４，７，１０－テトラ（メチレン）ホスホン酸（ＤＯＴＭＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔ））（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミンＮ，Ｎ’，Ｎ’’ペンタ（メチレン）ホスホン酸（ＤＴＭＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、Ｍｅ－３，２－ＨＯＰＯと略称されるテトラ３－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－２－ピリジノンキレーター（４－（（４－（３－（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）－２－（（ビス（２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド）エチル）アミノ）メチル）プロピル）フェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボオキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、トリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリス［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］（ＴＲＡＰ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、３－［［４，７－ビス［［２－カルボキシエチル（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル］－１，４，７－トリアゾナン－１－イル］メチル－ヒドロキシ－ホスホリル］プロパン酸、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、および１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［ビス（カルボキシメチル）］アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン（ＡＡＺＴＡ）から選択されてもよい。

【0201】

特定のキレート部分（ＣＭ）は、下記に示される：

【0202】

【化29】

【0203】

特定のキレート部分（ＣＭ）は、

【0204】

【化30-1】

【0205】

【化30-2】

【0206】

【化30-3】

【0207】

を含む。
特定のキレート部分（ＣＭ）は、

【0208】

【化31】

【0209】

を含む。
上記の例示的なキレート剤のうち、ＴＲＡＰ、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択されるキレート部分が特に優先される。

【0210】

キレート部分（ＣＭ）は、１，４，７，１０－テトラシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）：

【0211】

【化32】

【0212】

またはα－（２－カルボキシエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）：

【0213】

【化33】

【0214】

であってもよい。
キレート部分（ＣＭ）は、

【0215】

【化34】

【0216】

［式中、Ｍは、キレート化された金属カチオンを表す］から選択されてもよい。
金属またはカチオンキレート大環状および非環状化合物は、当技術分野で周知であり、いくつかの製造業者から入手可能である。本発明によるキレート部分は特に限定されないが、多数の部分が当業者によって既製の様式ですぐに使用され得ることが理解される。

【0217】

キレート部分は、放射性であっても非放射性であってもよいキレート化されたカチオン、好ましくは放射性であっても非放射性であってもよいキレート化された金属カチオンを含んでもよい。キレート部分は、放射性であるキレート化されたカチオンを含んでもよい。キレート部分は、非放射性であるキレート化されたカチオンを含んでもよい。

【0218】

ＣＭは、そのカルボキシル基の１つによりアミド結合を介してコンジュゲートの残部と結合したＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択されるキレート部分を表すことが特に好ましい。

【0219】

キレート基によってキレートされ得るカチオンの好ましい例は、Ｓｃ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｚｒ、Ｙ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｔｅ、Ｐｒ、Ｐｍ、Ｔｂ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｔｍ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｔ、Ｈｇ、Ａｕ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ｒａ、Ａｃ、Ｔｈの放射性または非放射性カチオンであり、より好ましくはＳｃ、Ｃｕ、Ｇａ、Ｙ、Ｉｎ、Ｔｂ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｒｅ、Ｐｂ、Ｂｉ、Ａｃ、ＴｈおよびＥｒのカチオンである。カチオンは、Ｇａであってもよい。カチオンは、Ｌｕであってもよい。

【0220】

キレート部分は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^５８Ｃｏ、^５２Ｆｅ、^５６Ｎｉ、^５７Ｎｉ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^８９Ｙ、＜Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^９７Ｒｕ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１１０ｍＩｎ、^１１１Ｉｎ、^１１３ｍＩｎ、^１１４ｍＩｎ、^１１７ｍＳｎ、^１２１Ｓｎ、^１２７Ｔｅ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５７Ｇｄ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｄｙ、^１６９Ｅｒ、^１６９Ｙｂ、^１７５Ｙｂ、^１７２Ｔｍ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９１Ｐｔ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１２Ｐｂ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈのカチオンから選択されるキレート化されたカチオンもしくはカチオン種、^１８Ｆもしくは^２１１Ａｔを含むカチオン性分子、または^１８Ｆ－［ＡｌＦ］^２＋などのカチオン；より好ましくは^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^６１Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈのカチオンまたは^１８Ｆを含むカチオン性分子を含有してもよい。

【0221】

キレート部分は、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^６１Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈのカチオンから選択されるキレート化されたカチオンまたは^１８Ｆを含むカチオン性分子を含有してもよい。キレート部分は、^６８Ｇａまたは^１７７Ｌｕのカチオンから選択されるキレート化されたカチオンを含有してもよい。キレート部分は、キレート化された^６８Ｇａカチオンを含有してもよい。キレート部分は、キレート化された^１７７Ｌｕカチオンを含有してもよい。Ｍは、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^６１Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１４９Ｔｂ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈのカチオンから選択されてもよい。Ｍは、^６８Ｇａ、^６４Ｃｕ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙおよび^２２５Ａｃのカチオンから選択されてもよい。Ｍは、^６８Ｇａおよび^１７７Ｌｕのカチオンから選択されてもよい。Ｍは、キレート化された^６８Ｇａカチオンであってもよい。Ｍは、キレート化された^１７７Ｌｕカチオンであってもよい。Ｍは、キレート化された^６４Ｃｕカチオンであってもよい。Ｍは、キレート化された^９０Ｙカチオンであってもよい。Ｍは、キレート化された^２２５Ａｃカチオンであってもよい。

【0222】

本明細書の化合物において、キレート部分のキレート化された非放射性または放射性カチオンは、１つまたは複数のＣＯＯ^－基にキレートされていてもよい。キレート部分のキレート化された非放射性または放射性カチオンは、１個または複数のＮ原子にキレートされていてもよい。キレート部分のキレート化された非放射性または放射性カチオンは、１個もしくは複数のＮ原子または１つもしくは複数のＣＯＯ^－基にキレートされていてもよい。キレート部分のキレート化された非放射性または放射性カチオンは、１個または複数のＮ原子および１つまたは複数のＣＯＯ^－基にキレートされていてもよい。本明細書で提供される構造において、キレート化された非放射性または放射性カチオンが示されている場合、それらがキレートされている基は、代表的に示されているにすぎない。例えば、下記に示されるキレート部分を含む化合物の開示は、Ｇａ^３＋カチオンとコンジュゲート全体との間で化学的に可能であるすべての複合体またはキレート形式をその範囲内に含む：

【0223】

【化35】

【0224】

本発明の主要な態様は、単一分子内における、フッ化ケイ素アクセプターおよびキレート基（キレーター）またはキレートの組合せである。これらの２つの構造要素、すなわち、ＳＩＦＡおよびキレーターは、空間的近接を示す。好ましくは、２つの要素の２個の原子間の最短距離は、２５Å以下、より好ましくは２０Å未満、さらにより好ましくは１５Å未満である。あるいはまたは加えて、２５個以下の共有結合、好ましくは２０個以下の化学結合、さらにより好ましくは１５個以下の化学結合が、ＳＩＦＡ部分の原子とキレーターの原子とを分離することが好ましい。

【0225】

好適には、カチオンは、放射性または非放射性カチオンである。これは、好ましくは放射性または非放射性金属カチオン、より好ましくは放射性金属カチオンである。例は、さらに下記に示される。

【0226】

結果として、ＳＩＦＡ部分およびキレート基の両方において放射性標識されたコンジュゲート、２つの側部の一方のみにおいて放射性標識された分子、ならびに全く放射性標識されていない分子が、第１の態様の用語に該当する。最後の場合、キレート基は、冷（非放射性）イオンの複合体であってもよく、またはいかなるイオンも欠いていてもよい。

【0227】

ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡなどであるがこれらに限定されない親水性キレーターの近くにおけるフッ化シリコン（silicone fluoride）アクセプターの配置は、放射性治療用または診断用化合物の全体的な疎水性を、化合物をｉｎ ｖｉｖｏ投与に好適にする範囲に移行させる程度まで、ＳＩＦＡ部分の親油性を効率的に遮蔽または相殺し得る。

【0228】

加えて、キレーターの使用および^１８Ｆ－フッ化物によるＳＩＦＡにおける同位体交換の組合せはまた、施設内にサイクロトロンを有するセンターまたはサイクロトロンセンターからの出荷によって^１８Ｆ－フッ化物を得るセンターにおいて［^１８Ｆ］［^ｎａｔイオン］トレーサーとして使用され得る「ペア」診断用トレーサーを生じさせる一方で、^１８Ｆ－フッ化物を利用できないが、放射性同位体ジェネレーター、例えばＧｅ－６８／Ｇａ－６８ジェネレーターを利用できるセンターにおいては、対応するバージョン、例えば、［^ｎａｔＦ］［^６８Ｇａ］トレーサーが使用され得る。

【0229】

重要なことに、いずれの場合も、化学的に同一の放射性医薬品が注射され、したがって、ｉｎ ｖｉｖｏ挙動の相違は予想されない。現在、化学的相違に起因して、ある施設における患者コホートによって提供される^１８Ｆ標識化合物の臨床データは、別の施設における別の群によって提供される^６８Ｇａ－類似体の臨床データと直接比較されることが可能でないが、本発明による放射性医薬品および／または診断薬は、直接比較されることが可能であり、したがって、そのようなデータ（例えば、Ｆ－１８を用いて作業する欧州にあるセンターおよびＧａ－６８を用いて作業するインドにある別のセンターからのデータ）を関連付けることを可能にする。さらに、好適に選択された場合、キレートはまた、治療用同位体、例えばベータ放出同位体Ｌｕ－１７７、Ｙ－９０、またはアルファ放出同位体Ａｃ－２２５での標識のために使用されることにより、診断用（［^１８Ｆ］［^ｎａｔＬｕ］トレーサー）および治療用の放射性医薬品（［^ｎａｔＦ］［^１７７Ｌｕ］の橋渡しをする「ペア」トレーサーの概念を拡大することを可能にし得る。

【0230】

本明細書に開示された本発明の１種または複数のコンジュゲートを含むまたはそれからなる医薬イメージング組成物もまた提供される。
本明細書に開示された本発明の１種または複数のコンジュゲートを含むまたはそれからなる診断用組成物もまた提供される。

【0231】

本明細書に開示された本発明の１種または複数のコンジュゲートを含むまたはそれからなる治療用組成物もまた提供される。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含んでもよい。好適な医薬担体、賦形剤および／または希釈剤の例は、当技術分野で周知であり、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、エマルション、例えば油／水エマルション、様々なタイプの湿潤剤、滅菌溶液等を含む。そのような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化され得る。これらの医薬組成物は、好適な用量で対象に投与され得る。好適な組成物の投与は、異なる方式で、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与によって実施されてもよい。前記投与は、例えば、膵臓中の部位へのまたは脳動脈中もしくは直接脳組織中への、注射および／または送達によって行われることが特に好ましい。組成物はまた、例えば、膵臓または脳のような外部または内部の標的部位への微粒子銃送達によって、標的部位に直接投与されてもよい。投薬レジメンは、担当医および臨床学的因子によって決定される。医学技術分野で周知であるとおり、いずれか１人の患者に対する投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されるべき特定の化合物、性別、投与の時間および経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。医薬活性物質は、１用量当たり０．１ｎｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重の間であり得る有効治療量で存在してもよいが、特に前述の因子を考慮して、この例示的な範囲を下回るまたは上回る用量が想定される。

【0232】

診断医学における使用のための、本明細書に開示された本発明の１種または複数のコンジュゲート、化合物または組成物もまた提供される。
本発明のコンジュゲートは、ヒト組織におけるＦＡＰ発現の上昇に関連する医学的適応症の処置または診断において有用であり得る。本発明のコンジュゲートは、がんの処置または診断において有用であり得る。本発明のコンジュゲートは、（ｉ）より小さい原発腫瘍を検出することにより、より早期の診断を可能にすること、（ｉｉ）より小さい転移を検出することにより、腫瘍病期のより良好な評価を利用可能にすること、（ｉｉｉ）正確な術中誘導を実現し、腫瘍組織の外科的完全切除を容易にすること、（ｉｖ）炎症と腫瘍組織とのより良好な識別を実現すること、（ｖ）腫瘍を有する患者のより正確な病期分類を実現すること、（ｖｉ）抗腫瘍治療後の腫瘍病変のより良好な追跡調査を実現することにおいて、ならびに（ｖｉｉ）診断および治療のためのセラノスティック剤として、有用であり得る。さらに、分子は、非悪性疾患、例えば慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、線維症、組織リモデリングおよびケロイド障害の診断および処置のために使用され得る。

【0233】

本発明のコンジュゲートは、動物またはヒト対象における線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の過剰発現によって特徴付けられる疾患の診断または処置における使用のためのものであり得る。線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）の過剰発現によって特徴付けられる疾患は、がん、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、線維症、組織リモデリングおよびケロイド障害からなる群から選択されてもよい。がんは、乳がん、膵臓がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、頭頸部がん、卵巣がん、肝細胞癌、食道がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、骨髄腫細胞、膀胱がん、胆管細胞癌、腎明細胞癌、神経内分泌腫瘍、腫瘍原性骨軟化症、肉腫、ＣＵＰ（原発不明癌）、胸腺癌、類腱腫、神経膠腫、星細胞腫、子宮頸癌および前立腺がんからなる群から選択されてもよい。

【0234】

医学における好ましい使用は、核医学、例えば疾患組織におけるＦＡＰの過剰発現に関連する疾患の核診断イメージング（核分子イメージングとも名付けられる）、および／または標的化放射線治療におけるものである。

【0235】

がんを診断および／または病期分類する方法における使用のための、本明細書に定義された本発明のコンジュゲート、化合物または組成物もまた提供される。
本明細書に記載されたコンジュゲートまたは化合物のいずれかの使用に関する「処置」という用語は、化合物が、当該疾患または障害に罹患している、または罹患するリスクがある、または潜在的に罹患するリスクがある対象に投与される、任意の形態の介入を表すために使用される。したがって、「処置」という用語は、予防的（防止的）処置および疾患または障害の測定可能または検出可能な症状が現れている場合における処置の両方を網羅する。

【0236】

（例えば、疾患または状態を処置する方法に関する）「有効治療量」という用語は、所望の治療効果を生じるのに有効である化合物の量を指す。
「アルキル」、「炭化水素」および「シクロアルキル」などの用語は、すべて、別段の指示がない限り、（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義された）その従来の意味で使用される。任意の基に付された「任意選択で置換された」とは、前記基が、所望の場合、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいことを意味する。

【0237】

記載された化合物のいずれかがキラル中心を有する限り、本発明は、ラセミ体または分割されたエナンチオマーのいずれの形態であるかを問わず、そのような化合物のすべての光学異性体に及ぶ。本明細書に記載された発明は、いかなる方法であれそのように調製された、開示された化合物のいずれかのすべての結晶形、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に開示された化合物のいずれかがカルボキシレートまたはアミノ基などの酸性または塩基性中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学的使用の場合、塩は、薬学的に許容される塩であるとみなされるべきである。

【0238】

挙げられ得る塩または薬学的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩ならびにキレート化された非放射性または放射性カチオンの存在に起因して生じる塩形態を含む。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１当量以上の適切な酸または塩基と、任意選択で溶媒中、または塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて、標準的な技法を使用して（例えば、真空中で、凍結乾燥によってまたは濾過によって）前記溶媒、または前記媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。

【0239】

本明細書の上記に記載された好適なキレート化された非放射性または放射性カチオンにさらに加えて、薬学的に許容される塩のさらなる例は、鉱酸および有機酸に由来する酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムなどの金属に由来する塩を含む。

【0240】

酸付加塩の例は、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸により形成される酸付加塩を含む。

【0241】

コンジュゲートまたは化合物およびその塩の任意の溶媒和物もまた包含される。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒（下記で溶媒和溶媒と称される）の分子を本発明の化合物の固体状態の構造（例えば、結晶構造）に組み込むことによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例は、水、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドを含み得る。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物で再結晶化することによって調製され得る。任意の所与の事例において溶媒和物が形成されたか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶構造解析などの周知の標準的な技法を使用する分析に供することによって決定され得る。

【0242】

溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的溶媒和物であり得る。特定の溶媒和物は、水和物であってもよく、水和物の例は、半水和物、一水和物および二水和物を含む。溶媒和物およびそれらを作製し、特徴付けるために使用される方法についてのより詳細な考察については、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、米国のＳＳＣＩ，Ｉｎｃにより出版、１９９９年、ＩＳＢＮ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。

【0243】

本発明のコンジュゲートは、１つまたは複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体をその範囲内に含む。例えば、水素への言及は、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、および^３Ｈ（Ｔ）をその範囲内に含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃならびに^１６Ｏおよび^１８Ｏをその範囲内に含む。類似の様式で、特定の官能基への言及はまた、文脈上別段の指示がない限り、同位体変形物をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基またはメトキシ基などのアルコキシ基への言及はまた、例えば、５個すべての水素原子が重水素同位体形態であるエチル基（ペルジュウテロエチル基）または３個すべての水素原子が重水素同位体形態であるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、基中の水素原子の１個または複数が重水素またはトリチウム同位体の形態である変形物を網羅する。同位体は、放射性であっても非放射性であってもよい。

【0244】

選択された実施形態
本発明の一部の実施形態は、以下を含む：
１．単一分子内に、２つの別個の部分（ａ）および（ｂ）を含み、（ａ）が、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドであり、（ｂ）が、ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分である、リガンド－ＳＩＦＡコンジュゲートであって、前記単一分子内に、（ｃ）キレート化された非放射性カチオンまたは放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）、または（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、または（ｅ）（ｃ）前記１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）および（ｄ）前記１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドの両方の組合せを任意選択で含むリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0245】

２．単一分子内に、２つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、および（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分を含む、実施形態１に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0246】

３．単一分子内に、３つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分、および（ｃ）キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）を含む、実施形態１に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0247】

４．単一分子内に、３つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分、および（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドを含む、実施形態１に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0248】

５．単一分子内に、４つの別個の部分：（ａ）線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）に結合することができる１つまたは複数のリガンド、（ｂ）ケイ素とフッ素原子との間に共有結合を含むフッ化ケイ素アクセプター（ＳＩＦＡ）部分であって、ＳＩＦＡが、^１８Ｆで任意選択で標識されている、ＳＩＦＡ部分、（ｃ）キレート化された非放射性または放射性カチオンを任意選択で含有する１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）、および（ｄ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）に結合することができる１つまたは複数のリガンドを含む、実施形態１に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート、またはその薬学的にもしくは診断上許容される塩もしくは溶媒和物。

【0249】

６．１つまたは複数のＦＡＰリガンドが、請求項３、および１３から２１のいずれか一項に定義されたとおりである、実施形態１から５に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。

【0250】

７．ＳＩＦＡ部分が、請求項６、７および１２のいずれか一項に定義されたとおりである、実施形態１から６に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。
８．１つまたは複数のキレート部分（ＣＭ）が、請求項８、９、１０および１１のいずれか一項に定義されたとおりである、実施形態１、３、５、６および７に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。

【0251】

９．１つまたは複数のＰＳＭＡリガンドが、本明細書で特定される式ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＡ２、ＰＳＭＡ３、ＰＳＭＡ４およびＰＳＭＡ５の構造から選択される、実施形態１、４、５、６、７および８に記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。

【0252】

１０．実施形態１から９のいずれか１つに記載の１種または複数のコンジュゲートまたは化合物を含むまたはそれからなる医薬または診断用組成物。
１１．医学における使用のための、実施形態１から１０のいずれか１つに記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。

【0253】

１２．がん診断またはイメージング剤としての使用のための、実施形態１から１０のいずれか１つに記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。
１３．がんをイメージングおよび／または診断する方法であって、実施形態１から１０のいずれか１つに記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲートを、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。

【0254】

１４．がんの処置における使用のための、実施形態１から１０のいずれか１つに記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。
１５．がん、慢性炎症、アテローム性動脈硬化症、線維症、組織リモデリングおよびケロイド障害の診断または処置における使用のための、実施形態１から１０のいずれか１つに記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。

【0255】

１６．乳がん、膵臓がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、肺がん、頭頸部がん、卵巣がん、肝細胞癌、食道がん、下咽頭がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、骨髄腫細胞、膀胱がん、胆管細胞癌、腎明細胞癌、神経内分泌腫瘍、腫瘍原性骨軟化症、肉腫、ＣＵＰ（原発不明癌）、胸腺癌、類腱腫、神経膠腫、星細胞腫、子宮頸癌および前立腺がんからなる群から選択されるがんの診断または処置における使用のための、実施形態１から１０のいずれか１つに記載のリガンド－ＳＩＦＡコンジュゲート。

【0256】

本発明の非常に好ましいコンジュゲートは、下記の表１に示される実施例１から１３ａのコンジュゲートを含む。

【実施例】

【0257】

実施例および調製
次の非制限的な実施例は、本発明を例示するものである。本発明の一部の実施形態のコンジュゲートの合成およびそれにおける使用のための中間体の合成は、次の非限定的な実施例および調製によって例示される。

【0258】

本発明のコンジュゲートの実施例は、下記の表１に示されるものを含む。本発明のコンジュゲートは、表１に示される実施例１から１３ａのいずれか１つから選択されてもよい。

【0259】

【表1-1】

【0260】

【表1-2】

【0261】

【表1-3】

【0262】

【表1-4】

【0263】

【表1-5】

【0264】

【表1-6】

【0265】

【表1-7】

【0266】

【表1-8】

【0267】

【表1-9】

【0268】

【表1-10】

【0269】

一般的方法
本発明のある特定のコンジュゲートは、下記の一般的スキームに従って調製されてもよく、ここで、ＦＡＰは、ＦＡＰ結合部分を含み、ＰＳＭＡは、ＰＳＭＡ結合部分を含み、Ｌは、リンカー部分を表し、ＳＩＦＡは、ＳＩＦＡ含有部分を表し、ＣＭは、キレート部分を含み、ＣＭ（Ｍ）は、キレート化された金属カチオンを有するキレート部分を含む。

【0270】

【化36】

【0271】

材料および方法
調製経路が含まれない場合、関連する中間体は市販されている。別段の記述がない限り、商用グレードの試薬をさらに精製することなく利用した。化合物の純度はＨＰＬＣによって決定し、別段の記述がない限り、すべての最終標的化合物が、９５％超の純度を有した。プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＶａｒｉａｎ４００分光計において指定された重水素化溶媒中で記録した。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０をＮシリーズＤＵＩＳ（ＥＳＩ）システムとともに使用することによって、ポジティブ－ネガティブ切り替えを使用して決定した。ＨＰＬＣスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを使用することによって決定した。

【0272】

室温は、２０から２５℃を含む。
フッ化ケイ素アクセプター試薬（ＳｉＦＡ－ＢＡ）の合成
本明細書で使用されたフッ化ケイ素アクセプター試薬は、４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＳｉＦＡ－ＢＡ）であった：

【0273】

【化37】

【0274】

ＳｉＦＡ－ＢＡは、下記のスキームに描写されるとおり、既に公開された手順（Ｌ．Ｉｏｖｋｏｖａら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００９年、１５、２１４０～２１４７）に従って合成した。すべての反応は、乾燥させた反応容器においてアルゴン下で真空ガスマニホールドを使用して行った。

【0275】

【化38】

【0276】

ＳｉＦＡ－ＢＡの合成：ａ）ＴＢＤＭＳＣｌ、イミダゾール（ＤＭＦ）；ｂ）ｔＢｕＬｉ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシラン（ＴＨＦ）；ｃ）ＨＣｌ（ＭｅＯＨ）；ｄ）クロロクロム酸ピリジニウム（ＤＣＭ）；ｅ）ＫＭｎＯ_４（ＤＣＭ、ｔｅｒｔ－ブタノール、ＮａＨ_２ＰＯ_４緩衝液）。

【0277】

実施例１および実施例２のコンジュゲートの合成
表１に詳細に示された実施例１および実施例２の本発明のコンジュゲートを得るための例示的な合成手順が下記のスキームに示されている。

【0278】

【化39】

【0279】

中間体の合成
調製１
６－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸（２）
封管中の６－メトキシキノリン－４－カルボン酸（５ｇ、０．０２４６ｍｏｌ；ＢＬＤ－ｐｈａｒｍａ）およびＨＢｒ溶液（水中４８％、７５ｍｌ）を、激しく撹拌しながら１４０℃に４時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を４Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液を使用して塩基性化した（ｐＨ＝７．５）。形成された沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をメタノール（２０ｍｌ×３およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）で摩砕した。得られたスラリーをアセトニトリル（２０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を凍結乾燥して、表題化合物を明褐色固体として得た（収量：４．０ｇ、８６％）。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_１０Ｈ_７ＮＯ_３計算値１８９．０４；観測値１９０．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H)。

【0280】

調製２
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシキノリン－４－カルボキサミド（４）
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ、０．０１９８ｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（４．０ｇ、０．２６４ｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム（６．０ｇ、０．０１５８ｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５０ｍｌ）中の調製１の表題化合物（２．５ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）および（Ｓ）－１－グリシルピロリジン－２－カルボニトリル（３．０ｇ、０．０１９８ｍｏｌ、ＢＬＤ－ｐｈａｒｍａ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によってモニタリングした。反応の完了後、水（３０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をジクロロメタン中５％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（収量：１．９ｇ、４５％）。表題化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３計算値３２４．１２；観測値３２５．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0281】

調製３
ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－（３－（（４－（（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－６－イル）オキシ）プロピル）カルバメート（６）
ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カルバメート（０．８７ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）中の調製２の表題化合物（１ｇ、０．００３１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５１ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の溶液に窒素下で少しずつ添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、明褐色の粗化合物を得た。粗化合物をジクロロメタン中０～５％メタノールで溶出してシリカゲル（２３０～４００メッシュ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（収量：０．７５ｇ、５０％）。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５計算値４８１．２３；観測値４８２．４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.79 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.51 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30 (bs, 1H), 5.17 (bs, 1H), 4.80 (bs, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 4H), 2.05 (bs, 2H), 1.44 (s, 9H)。

【0282】

調製４
（Ｓ）－６－（３－アミノプロポキシ）－Ｎ－（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド（７）
トリフルオロ酢酸（０．２５ｍｌ、０．００３２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中の調製３の表題化合物（０．７５ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の溶液に窒素下で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によってモニタリングした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を新たなジクロロメタンと共蒸留した（３回）。最後に、得られた残渣をまずジエチルエーテル（１０ｍｌ）で、次いでｎ－ペンタン（１０ｍｌ）で摩砕し、次いで、真空下で乾燥させて、表題化合物を明褐色固体として定量的収率で得た。粗表題化合物をさらに精製することなく使用した。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３計算値３８１．１８；観測値３８２．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.09 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 4H), 7.56-7.49 (m, 2H), 4.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.74 (bs, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 5H)。

【0283】

調製５
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（８）
２，４，６－コリジン（１．６５ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．５１ｇ、３．６７４ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（１．１８ｇ、３．６７４ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１４ｍｌ）中の調製４の表題化合物（０．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ－アルファ－（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）－Ｎ－ベータ－［（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル］－Ｄ－２，３－ジアミノプロピオン酸（０．９９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、ＡＣＴ－Ｃｈｉｎａ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応の完了後、水（３０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗表題化合物をジクロロメタン中５％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（収量：０．９０ｇ、５１％）。表題化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_４８Ｈ_５１Ｎ_７Ｏ_８計算値８５３．３８；観測値８５４．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0284】

調製６
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－（（Ｒ）－３－アミノ－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９）
ヒドラジン水和物（２５％、１．３ｍｌ）を、エタノール（２５ｍｌ）中の調製５の表題化合物（２．６ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によってモニタリングした。反応の完了後、水（２０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗表題化合物をジクロロメタン中１０％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（収量：１．５０ｇ、７８％）。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_３８Ｈ_３９Ｎ_７Ｏ_６計算値６８９．３０；観測値６９０．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.88 (m, 3H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 8H), 3.72 (bs, 4H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 3H)。

【0285】

調製７
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１０）
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、９．７９ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．４４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍｌ）中の調製６の表題化合物（１．５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（０．９２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によってモニタリングした。反応の完了後、水（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗表題化合物をジクロロメタン中１～１０％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（収量：１．２ｇ、６０％）。表題化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_５３Ｈ_６０ＦＮ_７Ｏ_７Ｓ計算値９５３．４３；観測値９５４．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0286】

調製８
６－（３－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロポキシ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キノリン－４－カルボキサミド（１１）（実施例１２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍｌ）中のピペリジン（０．１５ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１２ｍｌ）中の調製７の表題化合物（１．２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、反応をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応の完了後、水（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗表題化合物をジクロロメタン中５～１２％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（収量：０．９０ｇ、９８％）。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_３８Ｈ_５０ＦＮ_７Ｏ_５Ｓｉ計算値７３１．３６；観測値：７３２．４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.81-8.77 (m, 2H), 8.26 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.87 (bs, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.01 (bs, 2H), 4.84 (bs, 1H), 4.60 (bs, 1H), 4.25-4.16 (m, 4H), 3.74 (bs, 1H), 3.57-3.37 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.50 (s, 8H), 2.30-1.94 (m, 6H), 1.30-1.14 (m, 1H), 1.08 (s, 18 H)。

【0287】

調製９
トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（１２）
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８ｍｌ）中の調製８の表題化合物（０．９０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタン酸（０．８６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、Ａｒｇｏｎｉｘ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ＆ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）の撹拌溶液に窒素下で添加した。これに続いて、１－プロパンホスホン酸無水物溶液（酢酸エチル中５０％、１．２ｍｌ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、反応をＴＬＣ分析によってモニタリングした。反応の完了後、水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗表題化合物をジクロロメタン中５～１４％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（収量：１．０ｇ、５７％）。生成物（１２）をさらに特徴付けることなく次のステップに進めた。

【0288】

実施例１および２のコンジュゲートの合成
調製１０－実施例１の化合物
２，２’，２’’－（１０－（（Ｒ）－１－カルボキシ－４－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（１３）
トリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：水（９５：２．５：２．５、１５ｍｌ）中の調製９の表題化合物（１．０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間窒素下で撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳ分析によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性液体残渣を得た。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍｌ×３回）に続いて、ｎ－ペンタン（１０ｍｌ）で摩砕して、固体を生成した。固体を真空下で乾燥させて、粗表題化合物を灰白色固体として得た（収量：０．８３ｇ、９９％）。粗表題化合物（７０ｍｇ）を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；および移動相Ｂ：アセトニトリル－カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３Ｖ ２５０×２０ｍｍ、５．０μｍ）によって精製して、表題化合物２０ｍｇを淡黄色固体として生成した。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_５７Ｈ_８０ＦＮ_１１Ｏ_１４Ｓｉ計算値１１８９．５６；観測値１１８８．３５［Ｍ－Ｈ］^－。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.80 (bs, 4H), 9.03 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47-8.33 (m, 2H), 8.14 (bs, 1H), 7.96-7.85 (m, 4H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.72 (bs, 1H), 3.53-3.40 (m, 10H), 3.10-2.80 (m, 13H), 2.33-1.71 (m, 14H), 1.02 (s, 18H).高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：１０．３６１分、９８．４６％、（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ－Ｃ１８ ４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）。

【0289】

調製１１－実施例２の化合物
２－（１６－（（Ｒ）－１－カルボキシ－４－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キノリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）－３，６－ジオキソ－４，５－ジオキサ－１，８，１１，１６－テトラアザビシクロ［６．５．５］オクタデカン－１１－イル）酢酸ガリウム（Ｉ）（１４、Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）
硝酸ガリウム（ＩＩＩ）（０．２３６ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール：水（３：１、２０ｍｌ）中の調製１０の表題化合物（０．５５ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加し、得られた混合物を７５℃で３時間加熱した。反応の進行をＬＣ－ＭＳ分析によってモニタリングした。完了後、反応物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロフィルターを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５×３ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）で摩砕して、粘着性固体を生成し、これを真空下で乾燥させて、粗表題化合物を淡黄色固体として得た。粗表題化合物を逆相ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；および移動相Ｂ：アセトニトリル－カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３Ｖ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ）によって精製して、表題化合物を灰白色固体として生成した（収量：７８ｍｇ、１３．４％）。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_５７Ｈ_７７ＦＧａＮ_１１Ｏ_１４Ｓｉ計算値１２５５．４７；観測値１２５４．４０［Ｍ－Ｈ］^－。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03 (bs, 1H), 8.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.12 (bs, 2H), 7.97-7.85 (m, 4H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 4.84 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.56 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.75 (bs, 1H), 3.56-3.41 (m, 14H), 3.20-2.70 (m, 16H), 2.17 (bs, 1H), 2.07 (bs, 1H), 1.95 (bs, 2H), 1.07 (s, 18H)。

【0290】

実施例３および実施例４のコンジュゲートの合成
表１に詳細に示された実施例３および実施例４のコンジュゲートを得るための例示的な合成手順が下記のスキームに示されている。

【0291】

【化40】

【0292】

中間体の合成
調製１
４－ヒドロキシキナゾリン－６－イルアセテート（２）
キナゾリン－４，６－ジオール（５ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ）、無水酢酸（４６．６ｍＬ、４９．３８ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびピリジン（８ｍＬ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の混合物を１００℃で２時間窒素下で加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中５％メタノール）によってモニタリングした。完了後、反応物を室温に冷却し、反応混合物を砕いた氷（５０ｍＬ）に注いだ。これにより、淡黄色の沈殿が生じた。固体を濾取し、新たな氷冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を淡黄色固体として得た。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：６．３ｇ（１００％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３計算値２０４．０５；観測値２０５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.74 (bs, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。

【0293】

調製２
４－クロロキナゾリン－６－イルアセテート（３）
４－ヒドロキシキナゾリン－６－イルアセテート（６．３ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４３．０５ｇ、２６．２５ｍＬ、３６１．８ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の混合物に、触媒量の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．３ｍＬ）を窒素下で添加した。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中５％メタノール）によってモニタリングした。完了後、反応物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）と共沸させ、真空下で乾燥させて、所望の化合物を淡黄色固体として得た。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：６．８ｇ（１００％）。ＬＣ－ＭＳ、Ｃ_１０Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏ_２計算値２２２．０２；観測値２２３．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.08 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H)。

【0294】

調製３
４－クロロキナゾリン－６－オール（４）
４－クロロキナゾリン－６－イルアセテート（１９ｇ、８５．３０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（メタノール中７Ｎ；４００ｍＬ；Ｈｙｃｈｅｍ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中５％メタノール）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を暗褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。表題化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。収量：１３．３ｇ（８６．６％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_８Ｈ_５ＣｌＮ_２Ｏ計算値１８０．０１；観測値：１８１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0295】

調製４
メチル６－ヒドロキシキナゾリン－４－カルボキシレート（５）
乾燥メタノール（２００ｍＬ）中の４－クロロキナゾリン－６－オール（１３．３ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．６ｍＬ、２２０．９ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の撹拌溶液を室温で２０分間窒素でパージした。これに、ＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（５．３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ；Ｃｈｅｍｐｕｒｅ）を添加し、得られた混合物を６０℃でＣＯ圧力（５ｋｇ）下で加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中５％メタノール）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗製物をｎ－ヘキサン中１０～５０％酢酸エチルを使用してシリカゲル（１００～２００）カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物を淡黄色固体として得た。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：８．６ｇ（５７．３％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_１０Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３計算値２０４．０５；観測値２０５．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.76 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。

【0296】

調製５
６－ヒドロキシキナゾリン－４－カルボン酸（６）
テトラヒドロフラン：メタノール：水（６：１：０．５；７５ｍＬ）中のメチル６－ヒドロキシキナゾリン－４－カルボキシレート（８．６ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４．２ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析（ジクロロメタン中５％メタノール）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で３分の１の体積に濃縮した。濃塩酸（ＨＣｌ）を使用して、溶液のｐＨを７に調整した。最初に形成された固体を濾過によって除去し、濾液を濃ＨＣｌを使用してｐＨ＝１にさらに酸性化した。形成された黄色固体を濾取し、新たな水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を淡黄色固体として得た。表題化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：５．３ｇ（６６．６％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_９Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_３計算値１９０．０４；観測値１９１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 14.12 (bs, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J=9.6 Hz, 1H)。

【0297】

調製６
（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシキナゾリン－４－カルボキサミド（８）
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、７０ｍＬ）中のＨＢＴＵ（９．０９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の撹拌溶液に、６－ヒドロキシキナゾリン－４－カルボン酸（３．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、６．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。これに続いて、（Ｓ）－１－グリシルピロリジン－２－カルボニトリル（４．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中１０％メタノール）によってモニタリングした。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をジクロロメタン中５～１０％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００）カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物を淡黄色固体として得た。表題化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。収量：３．２ｇ（４９．０％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_３計算値３２５．１２；観測値３２６．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0298】

調製７
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（（４－（（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）カルバメート（１０）
窒素下の乾燥ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－６－ヒドロキシキナゾリン－４－カルボキサミド（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カルバメート（２．８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ；ＢＬＤ－ｐｈａｒｍａ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析（ジクロロメタン中１０％メタノール）によってモニタリングした。完了後、反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジクロロメタン中５～６％メタノールを使用してフラッシュシリカゲル（２３０～４００）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡黄色固体として得た。所望の化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：３．４ｇ（７２．０％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_５計算値４８２．２３；観測値４８１．１５［Ｍ－Ｈ］^－。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.30-9.28 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.25 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.14 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.19-2.07 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.37 (s, 9 H)。

【0299】

調製８
（Ｓ）－６－（３－アミノプロポキシ）－Ｎ－（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド（１１）
不活性雰囲気下のジクロロメタン（ＤＣＭ、３４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（（４－（（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）カルバメート（３．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（２．１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中１５％メタノール）によってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を新たなジクロロメタン（２０ｍＬ×３）と共蒸留した。最後に、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕し、真空下で乾燥させて、所望の化合物を明褐色固体として定量的収率で得た。粗化合物をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。所望の化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_３計算値３８２．１８；観測値３８３．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0300】

調製９
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２）
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（３－アミノプロポキシ）－Ｎ－（２－（２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド（１．８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－（ｎ－ベータ－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル）－ｌ－アルファ，ベータ－ジアミノプロピオン酸（２．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎｉｘ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ＆ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）の撹拌溶液に、２，４，６－コリジン（４．２ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を窒素下で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中１５％メタノール）によってモニタリングした。反応の完了後、氷冷水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をジクロロメタン中５～１０％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。所望の化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：１．３ｇ（３０％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_４７Ｈ_５０Ｎ_８Ｏ_８計算値８５４．３８；観測値８５５．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.55-8.46 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.71-7.62 (m, 4H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.81 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 4.28-4.18 (m, 8H), 3.71 (bs, 1H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.37 (bs, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 11H), 1.09 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H)。

【0301】

調製１０
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－３－アミノ－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１３）
エタノール（６ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．６２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２５％、０．３ｍＬ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中１５％メタノール）によってモニタリングした。反応の完了後、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をジクロロメタン中５～１０％メタノールを使用してシリカゲル（１００～２００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。所望の化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：０．４２ｇ（１００％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_３７Ｈ_３８Ｎ_８Ｏ_６計算値６９０．２９；観測値６９１．５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, ): δ 9.29-9.27 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 4H), 4.82 (bs, 1H), 4.27-4.17 (m, 8H), 3.72 (bs, 1H), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 4H), 3.02 (bs, 1H), 2.17-1.91 (m, 6H), 1.09 (t, J=6.0 Hz, 2H)。

【0302】

調製１１
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１４）（実施例１３）
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－３－アミノ－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．４２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）安息香酸（ＳｉＦＡ－ＢＡ、０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．７２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（０．１２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）および２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を窒素下で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析（ジクロロメタン中１０％メタノール）によってモニタリングした。反応の完了後、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をジクロロメタン中１～１０％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。所望の化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。収量：０．４ｇ（７０％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_５２Ｈ_５９ＦＮ_８Ｏ_７Ｓｉ計算値９５４．４３；観測値９５５．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0303】

調製１２
６－（３－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロポキシ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド（１５）
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）中の（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（０．４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のピペリジン（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析（ジクロロメタン中１５％メタノール）によってモニタリングした。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をジクロロメタン中５～１２％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。所望の化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：０．２２ｇ（７３％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_３７Ｈ_４９ＦＮ_８Ｏ_５Ｓｉ計算値７３２．３６；観測値７３３．６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.31-9.26 (m, 2H), 8.84 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.10 (bs, 3H), 4.82 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.25-4.13 (m, 4H), 3.73 (bs, 1H), 3.53-3.52 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 3H), 2.50-2.07 (m, 6H), 1.23 (s, 18H)。

【0304】

調製１３
トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（１６）
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－（３－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）プロパンアミド）プロポキシ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）キナゾリン－４－カルボキサミド（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン，１－（グルタル酸）－４，７，１０－三酢酸（ＤＯＴＡＧＡ（ｔＢｕ）_４、０．２１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ；Ａｒｇｏｎｉｘ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ＆ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を窒素下で添加した。これに続いて、１－プロパンホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％、０．２８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ：Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ分析（ジクロロメタン中１５％メタノール）によってモニタリングした。反応の完了後、水（３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をジクロロメタン中１０～１５％メタノールを使用してシリカゲル（２３０～４００シリカ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。所望の化合物をＬＣ－ＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって特徴付けた。収量：０．２９ｇ（６９．０％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_７２Ｈ_１１１ＦＮ_１２Ｏ_１４Ｓｉ計算値１４１４．８１；観測値１４１３．８５［Ｍ－Ｈ］^－。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.31-9.28 (m, 2H), 8.56-8.47 (m, 2H), 8.16 (bs, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.02-7.90 (m, 3H), 7.73-7.63 (m, 3H), 4.81 (bs, 1H), 4.47 (bs, 1H), 4.24-4.13 (m, 5H), 3.72 (bs, 1H), 3.54-3.52 (m, 2H), 3.30 (bs, 3H), 3.16 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 5H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2.33-1.83 (m, 21H), 1.40 (s, 36H), 1.08 (s, 18H)。

【0305】

実施例３および４のコンジュゲートの合成
調製１４－実施例３の化合物
２，２’，２’’－（１０－（（Ｒ）－１－カルボキシ－４－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（１７）
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）：水（９５：２．５：２．５、２２ｍＬ；Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）中のトリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（０．２９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３６時間窒素下で撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳ分析によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性液体を得た。残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）に続いて、ｎ－ペンタン（１０ｍＬ）で摩砕することにより、固体の形成が生じた。固体を真空下で乾燥させて、所望の化合物を明褐色固体として得た。所望の化合物をＬＣ－ＭＳ分析によって特徴付けた。収量：０．１９ｇ（７７．８％、粗製）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_５６Ｈ_７９ＦＮ_１２Ｏ_１４Ｓｉ計算値１１９１．５６；観測値１１８９．７０［Ｍ－Ｈ］^－。

【0306】

調製１５－実施例４の化合物
２－（１６－（（Ｒ）－１－カルボキシ－４－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）－３，６－ジオキソ－４，５－ジオキサ－１，８，１１，１６－テトラアザビシクロ［６．５．５］オクタデカン－１１－イル）酢酸ガリウム（Ｉ）（１８、Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－２）
窒素下のｔｅｒｔ－ブタノール：水（３：１、７．３ｍＬ）中の２，２’，２’’－（１０－（（Ｒ）－１－カルボキシ－４－（（（Ｒ）－１－（（３－（（４－（（２－（（Ｓ）－２－シアノピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）カルバモイル）キナゾリン－６－イル）オキシ）プロピル）アミノ）－３－（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）ベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）三酢酸（粗製、０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）（０．０８２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、得られた混合物を７５℃で３時間加熱した。反応の進行をＬＣ－ＭＳ分析によってモニタリングした。完了後、反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロフィルターを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）およびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で摩砕した。粘着性残渣を高真空下で乾燥させて、淡黄色固体を得た。粗化合物を逆相ＨＰＬＣ；移動相Ａ：Ａ：水中０．１％ギ酸および移動相Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ２５０×１９ｍｍ、５μｍによって精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収量：１３ｍｇ（６．５％）。ＬＣ－ＭＳ Ｃ_５６Ｈ_７６ＦＧａＮ_１２Ｏ_１４Ｓｉ計算値１２５６．４６；観測値１２５７．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.33-9.27 (m, 2H), 8.61 (m, 1H), 8.46 (bs, 1H), 8.16 (bs, 2H), 8.02-7.91 (m, 3H), 7.75-7.65 (m, 3H), 4.84 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 3.73 (bs, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.30-2.70 (m, 23H), 2.18-1.83 (m, 11H), 1.02 (s, 18H);ＨＰＬＣ：７．７３０分；９０．６％、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２５０×４．６、５μｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル。

【0307】

実施例５から１０のコンジュゲートの合成
実施例５から１０のコンジュゲートは、下記のスキームに従って調製されてもよい。

【0308】

【化41】

【0309】

上記のステップ１～５は、公開された方法（ＷＯ２０１９／０２０８３１）に従って実行され得る：
ステップ１：ａ）２０％ピペリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）（ｔＢｕＯ）ＥｕＥ（ＯｔＢｕ）_２、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、（ＤＭＦ）；ステップ２：ａ）２％ヒドラジン（ＤＭＦ）；ｂ）無水コハク酸、ＤＩＰＥＡ、（ＤＭＦ）；ｃ）Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯＡｌｌ－ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、（ＤＭＦ）；ステップ３：ａ）２０％ピペリジン、（ＤＭＦ）；ｂ）Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、（ＤＭＦ）；ｃ）イミダゾール、ヒドロキシルアミン塩酸塩、（ＮＭＰ、ＤＭＦ）；ステップ４：ａ）ＳＩＦＡ－ＢＡ（ＷＯ２０１９／０２０８３１）、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ（ＤＭＦ）；ｂ）２０％ピペリジン、（ＤＭＦ）；ステップ５：ＤＯＴＡＧＡ無水物、ＤＩＰＥＡ、（ＤＭＦ）。

【0310】

実施例５

【0311】

【化42】

【0312】

実施例６

【0313】

【化43】

【0314】

実施例７
（Ｓ）－１－（２－アミノアセチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－カルボニトリルの合成（上記のステップ６）は、Ｊａｎｓｅｎら（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３年、４、４９１～４９６）によって記載された方法に従って実行する。

【0315】

【化44】

【0316】

【化45】

【0317】

ステップ６：ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、（ＤＭＦ）；ｂ）切断：ＴＦＡ ＴＩＳ、水；ｃ）最終脱保護：ＴＦＡ。
実施例８および８ａ

【0318】

【化46】

【0319】

実施例９および１０

【0320】

【化47】

【0321】

（Ｓ）－１－（２－アミノアセチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－カルボニトリルの合成（ステップ６）は、Ｊａｎｓｅｎら（ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３年、４、４９１～４９６）によって記載された方法に従って実行する。

【0322】

【化48】

【0323】

放射性標識
一般的情報
担体無添加のフッ素１８は、Ｃｕｒｉｕｍ Ｐｈａｒｍａが、９７％超濃縮［^１８Ｏ］Ｈ_２Ｏターゲット（Ｂｒｕｃｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）２．８ｍＬにＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロン（１６ＭｅＶ陽子線、ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で照射することによる［^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ］核反応により生成した。放射性インスタント薄層クロマトグラフィー（放射性ＩＴＬＣ）分析は、ｍｉｎｉ ＧＩＴＡ Ｄｕａｌ放射性ＴＬＣ機器（Ｅｌｙｓｉａ－Ｒａｙｔｅｓｔ）において、Ｎａ_２ＣＯ_３ ０．１Ｍ水溶液で４分間溶出してシリカゲル含浸クロマトグラフィーペーパー（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）を使用して測定した。分析用ＨＰＬＣ測定は、Ｆｌｏ－ｏｎｅ Ａ５００ Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ検出器（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃａｎｂｅｒｒａ、オーストラリア）と組み合わされたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰシリーズ１１００（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ、Ｌｅｓ Ｕｌｉｓ、フランス）からなるシステムにおいて実施した。分離は、Ｃ－１８カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）ＥＶＯ Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、１００Å、ガードカラムを装着）において、次の溶媒条件：０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水（溶媒Ａ）および０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）；０から１０分：１ｍＬ／分の流速で９９％～０％Ａの勾配溶離を使用して行い、λ＝２５４および２１４ｎｍであった。無水Ｋ［^１８Ｆ］Ｆ－Ｋ２２２－炭酸塩複合体の調製は、ＳｙｎＣｈｒｏｍ Ｒ＆Ｄ ＥＶＯＩ合成モジュール（Ｒａｙｔｅｓｔ）を使用して実施した。Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ Ｐｌｕｓ ＬＰカートリッジ（６０μｍ）、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ炭酸イオンカートリッジ（４６ｍｇ、４５μｍ）およびＳｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）ｌｉｇｈｔ Ｃ１８ Ｐｌｕｓカートリッジ（１３０ｍｇ、５５～１０５μｍ）は、Ｗａｔｅｒｓから購入した。すべての放射性標識化合物は、ＴＬＣまたは分析用ＨＰＬＣによって標準非放射性材料と比較され、重大な紫外線吸収性の化学的および放射化学的不純物を含有しないはずであった。

【0324】

実施例１１（［ ^１８ Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）の放射性合成
ＳｙｎＣｈｒｏｍ Ｒ＆Ｄ ＥＶＯＩ合成モジュールにおいて、［^１８Ｏ］Ｈ_２Ｏ中の［^１８Ｆ］Ｆ^－の水溶液（１２時間１６分で２．６７ＧＢｑ）を、脱イオン水（１０ｍＬ）および空気（１０ｍＬ）で予備状態調節されたアニオン交換樹脂（Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ炭酸イオンカートリッジ４６ｍｇ）に通した。次いで、水（２００μＬ）およびアセトニトリル（７００μＬ）の混合物中の炭酸カリウム（２．８ｍｇ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２２２、２１ｍｇ）の溶液をカートリッジに通して、反応器に放射能を溶出した。３０秒間のヘリウムバブリングの後、混合物の共沸乾燥を１００℃で３分間真空およびヘリウム流下で実施した。３０℃に冷却した後、アセトニトリル（１ｍＬ）を反応器に添加した。３０秒間のヘリウムバブリングの後、反応混合物を１１０℃で３分間真空およびヘリウム流下で蒸発乾固した。３０℃に冷却した後、無水ＤＭＳＯ（５００μＬ）中の実施例２の化合物（６６μｇ、５２ｎｍｏｌ）および酢酸（９μＬ）の新たに調製された溶液を乾燥した反応器に添加した。溶液を１０秒間撹拌し、マグネチックスターラーを含有する閉鎖したガラスバイアル中に移した。次いで、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ Ｐｌｕｓカートリッジに通した。これを水（１０ｍＬ）で洗浄し、空気（２０ｍＬ）で乾燥させ、無水エタノール（２ｍＬ）および空気（３ｍＬ）を使用して放射能をカートリッジから回収した。真空下で蒸発させた後、最終生成物を生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ、０．５ｍＬ）中で製剤化した。総合成時間：６１分。崩壊補正放射化学的収率：５７％。放射性合成の最後に、放射性トレーサーの放射化学的純度を、分析用放射性ＲＰ－ＨＰＬＣ測定を使用して確認した（９９％超、図１）。

【0325】

生物学的活性
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの結合親和性およびｉｎ ｖｉｖｏでの生体内分布に関する研究を実行した。

【0326】

ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＥＴイメージングおよび生体内分布
ヒト神経膠芽腫Ｕ８７－ＭＧ細胞株をＡＴＣＣから購入した。細胞をＥＭＥＭ（２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％ウシ胎仔血清および０．１ｍＭ ＮＥＡＡを補充）中で３７℃で加湿雰囲気（５％ＣＯ２、９５％空気）において培養した。

【0327】

すべての動物実験は、Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓのガイドラインに従って実行した。健康な雌のスイスヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｉｃｏ）－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウス（５～６週齢）をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した。マウスに腫瘍細胞接種の２４～７２時間前に照射し（全身照射、２Ｇｙ／マウス）、次いで、Ｕ８７－ＭＧ細胞（ＲＰＭＩ１６４０ ２００μＬ中１×１０^７個）を右肩脇腹に皮下注射した。

【0328】

各々右脇腹に皮下Ｕ８７－ＭＧ腫瘍を担持する雌のスイスヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｉｃｏ）－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウス（ｎ＝４）に、実施例１１の放射性標識化合物（［^１８Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）（８±１．５ＭＢｑ、マウス１匹当たり１００μＬ）を、（Ｕ８７－ＭＧ細胞を接種した約３週間後に）尾静脈に静脈内投与した。放射性トレーサー投与の６０分後に、小動物ＰＥＴスキャナー（ｅＸｐｌｏｒｅＶＩＳＴＡ、ＧＥ）を使用して、麻酔（２％イソフルラン）下で静的ＰＥＴイメージングを実施した（ｎ＝３）。全身ＰＥＴ撮像を２つのベッド位置にわたって２０分間実施した。関心領域を作成し、組織における放射性トレーサーの取り込みを関心領域体積当たりの注射用量％（％ＩＤ／ｃｍ^３）として計算した。ＰＥＴイメージングの直後に、マウス（ｎ＝４）を屠殺し、選択された組織（血液、腫瘍、心臓、肺、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、腸、骨、筋肉、尾）を採取し、秤量した。収集されたサンプル中の放射能を、γ計数（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して決定した。放射性トレーサーの取り込みを組織１グラム当たりの注射用量％（％ＩＤ／ｇ）として計算した。

【0329】

結果
実施例１１の放射性標識化合物（［^１８Ｆ］－Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）の腫瘍への取り込みを、ＰＥＴイメージング（表２、図２）および切除された組織をγ計数することによる生体内分布分析（表３ａおよび３ｂ、図３）の両方を使用して観測した。ＰＥＴイメージングは、筋肉と比較して腫瘍において４倍以上高い放射性トレーサーの取り込みを実証した（表２、図２）。生体内分布分析は、筋肉と比較して腫瘍において８倍高い放射性トレーサーの取り込みを実証した（表３ａおよび３ｂ、図３）。

【0330】

【表2】

【0331】

【表3a】

【0332】

【表3b】

【0333】

ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＦＡＰ結合親和性
非放射性標識化合物実施例２（Ｇａ－（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）および実施例１（（Ｓ，Ｒ，Ｒ）－ＳｉＦＡ－ＦＡＰ－１）の結合親和性を、グレーティング結合干渉法（ＧＣＩ）およびｗａｖｅＲＡＰＩＤ反応速度アッセイ（Ｋａｒｔａｌ Ｏら、ＳＬＡＳ Ｄｉｓｃｏｖ．２０２１年９月；２６（８）：９９５～１００３）を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。

【0334】

化合物の標的結合を評価するために、ＦＡＰをストレプトアビジンセンサーチップに固定化した。簡潔に言えば、ストレプトアビジンチップをホウ酸緩衝液で状態調節し、ＥＤＣ－ＮＨＳ溶液で活性化した。アミン反応性センサーチップ（ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎセンサーチップ）上の表面とのアミンカップリングにより固定化を達成し、未使用のアミン反応性基をエタノールアミンで不活性化した。ビオチン化ＦＡＰのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ捕捉によりＦＡＰを固定化し、残りのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎをビオシチンでクエンチした。固定化されたＦＡＰへの化合物の結合を、１×ＰＢＳ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＤＴＴ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ、２％ＤＭＳＯ中の異なる濃度の各化合物を使用して、ｗａｖｅＲＡＰＩＤ反応速度アッセイを使用して評価した。ＦＡＰに対する結合親和性をＫ_Ｄとして報告した。

【0335】

結果
両方の化合物についての結合親和性は、ｐＭ範囲内であった（表４）。

【0336】

【表4】

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】