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▶ シャンハイ ミクウルク ファーマシューティカル シーオー．エルティーディーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-06
(54)【発明の名称】腎臓疾患の標的療法のための化合物及び組成物
(51)【国際特許分類】
C07K 7/62 20060101AFI20240730BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240730BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240730BHJP
A61K 38/12 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
C07K7/62
A61P29/00
A61P13/12
A61P43/00 111
A61P37/02
A61K38/12
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024503460
(86)(22)【出願日】2022-07-21
(85)【翻訳文提出日】2024-01-18
(86)【国際出願番号】 CN2022106975
(87)【国際公開番号】W WO2023001223
(87)【国際公開日】2023-01-26
(31)【優先権主張番号】63/224,402
(32)【優先日】2021-07-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520426405
【氏名又は名称】シャンハイ ミクウルク ファーマシューティカル シーオー．エルティーディー
(74)【代理人】
【識別番号】110000556
【氏名又は名称】弁理士法人有古特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ゴルデエフ， ミハイル フェドロビッチ
(72)【発明者】
【氏名】リウ， ジンチェン
(72)【発明者】
【氏名】ワン， シンハイ
【テーマコード（参考）】
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA07
4C084BA01
4C084BA17
4C084BA28
4C084MA13
4C084MA17
4C084MA22
4C084MA23
4C084MA24
4C084MA28
4C084MA31
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA43
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA56
4C084MA59
4C084MA60
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZB071
4C084ZB072
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZC021
4C084ZC022
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA16
4H045CA40
4H045EA20
4H045EA50
4H045FA10
(57)【要約】
本願は、治療用化合物、例えば式Ｉの化合物、又は、治療剤もしくは抗癌剤であるその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、それらの医薬組成物、それらの使用方法、及びこれらの化合物を調製する方法を提供している。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式II-P-2の化合物、【化1】
R1は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から選択され、又は、
(H)nR1中に存在する場合、R1は、Xに結合する残基であり、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH及びS(=O)NHから独立して選択される水素含有基のいずれか1つの位置で、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1から単一又は複数のH原子を削除して形成され、且つ(H)nR1は、
a)抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎保護性化合物、及び、グルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又は炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を他の方法で示す、活性を有するか若しくは活性を誘導できる化合物、又は、
b)アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フェネリドン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルニソリド代謝物、フルチカゾン、モメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、あるいはバルデコキシブ、又はこれらの変異体、
c)構造(H)nR1内に存在するOH基の残基を介してXに接続するグルココルチコイド構造、から選択され、
A9～A11は、置換されていないか又はいずれかのN原子で置換されている任意のアミノ酸残基であり、存在する場合、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、
整数h～kは、0、1、2から独立して選択され、そのうち、
整数h～kのいずれかが0である場合、対応する存在しない基に隣接する2つの基のいずれか(前記存在しない基の整数0によって)は互いに直接接続され、そのうち、
任意の2価の基Xの各々は、以下から独立して選択され、
O、NH、N(C1-6アルキル)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル)C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン、アリーレン、ビアリール、(ヘテロアリール)アリーレン、(アリール)ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O) N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r OC(=O)(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル) C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)；
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立に、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R5は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、i)R6及びR7、ii)R5及びR6、iii)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員の飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r又は(OCR5R6)p(CR7R8)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、そのうち、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)；
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、そのうち、
任意の2価の基Xの各々は、
C1-12アルキレン、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基、から選択される別の2価の基を独立して含み、
R11は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり、
R12はCH2NH2又はCH2CH2NH2又はHであり、
整数zzは1又は2である、化合物。
【請求項2】
式II-P-1の化合物、【化2】
R1及びR2は任意の基であり、R1及びR2の少なくとも1つは式II-P-1に存在し、
R1及びR2は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から独立して選択され、又は
(H)nR1及び(H)oR2に存在する場合、R1及びR2は、それぞれX及びZに独立して結合する残基であり、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH及びS(=O)NHから独立して選択される水素含有基のいずれか1つの位置で、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1及び(H)oR2から単一又は複数のH原子を削除して形成され、そのうち、
a)(H)nR1及び(H)oR2は、独立して、抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎臓保護性化合物、又は、グルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又は炎症関連腎臓疾患又は腎障害に対する生物学的活性を別の方法で示す、活性を有するか若しくは活性を誘導できる化合物であり、又は、
b)(H)nR1及び(H)oR2は、アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フェネリドン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルニソリド代謝物、フルチカゾン、モメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、あるいはバルデコキシブ、又はこれらの変異体から選択され、
c)(H)nR1及び(H)oR2は独立して腎臓疾患の治療に有効な化合物であり、又は、
d)(H)nR1は、O原子又はN原子でXに接続したグルココルチコイド構造体であり、これらの原子の少なくとも1つが構造体(H)nR1内に存在し、及び、
R1が存在しない場合、フラグメントR1XはR11aであり、R11aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12)アルキル)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7 シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O)、C3-7シクロアルキルN(C1- 12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリールOC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
R2が存在しない場合、フラグメントR2ZはR12aであり、R12aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル)C(= O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O )、C3-7シクロアルキルN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリール OC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC (=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
整数n及びoは、[n+o]＞1となるように、0、1、2、3、4、5、6及び7から独立して選択され、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、且つα-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、また、
整数a～k、m及びzzは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
[m+zz]≧1、そのうち、
整数a～kのいずれかが0である場合、対応する存在しない基に隣接する2つの基のいずれか(前記存在しない基の整数0によって)は互いに直接接続され、そのうち、
整数a～gがすべて0の場合、基A1～A7は存在せず、基A8はCOOH、CH2OH又はC(=O)NR3R4で終端され、そのうちR3及びR4はH、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基から独立して選択され、又は、基A8は基Yに直接接続され、また、
任意の2価の基Xの各々は、以下からなる群から独立して選択され、
O、NH、N(C1-6アルキル)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル)C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン、アリーレン、ビアリール、(ヘテロアリール)アリーレン、(アリール)ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、独立に、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R4は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、i) R5及びR6、ii) R6及びR7、iii)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員の飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、また、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r又は(OCR5R6)p(CR7R8)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、また、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造からなり、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)；
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合、基R1は基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続し、又は、
さらに、任意の2価の基Xの各々は、
C1-12アルキレン、C2-12アルキレン、C2-12アルキレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基、から選択される別の2価の基を独立して含み、
任意の2価の基Y及びZは、独立して下記からなる群より選択され、
O、NH、N(C1-6アルキル)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル)C(=O)NH、
N(C1-6アルキル)C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン、アリーレン、ビアリール、(ヘテロアリール)アリーレン、(アリール)ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキル、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6) pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O),、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、
代わりに、任意の基Zは、以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記Z基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の左側に組み込まれて基Zを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Zが存在しない場合、基R2は、基Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8のいずれかに直接接続する、化合物。
【請求項3】
式I【化3】
そのうち、前記整数zzは1又は2であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
整数a～gはそれぞれ1であり、また、A1は、Thr又はSerであり、A2、A3、A6及びA7は、Dab、Dap、Ser及びThrから独立して選択され、A4はLeu又はIleであり、A5はPhe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val、又はD-Valであることを特徴とする請求項2又は3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項5】
式III【化4】
整数x、y、zは、1、2、3から独立して選択され、
整数zzは1又は2であり、また、
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phであることを特徴とする請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
式II-P-2【化5】
R11はCH2Phであり、また、
R12はCH2NH2又はCH2CH2NH2又はHであり、また、
整数zzは1であることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
式Ic【化6】
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
各Xは、以下の構造から独立して選択され、そのうち、下記Xの左側又は右側がR1に接続していることを特徴とする請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化7】
【請求項9】
各Xは、以下の構造から独立して選択され、そのうち、基Xの左側又は右側がR1に接続していることを特徴とする請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化8】
【請求項10】
各Xは、その左側又は右側において、C1-12アルキレン、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、N(C1-14アルキル基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基、から選択される2価の基を独立に組み込むことを特徴とする請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項11】
式III-P【化9】
【請求項12】
Zは、以下の構造から選択され、前記Zの右側がR2に接続していることを特徴とする請求項10に記載の化合物。【化10】
【請求項13】
前記R1は、R1(H)中のOH基からHを削除したものであり、そのうち、前記R1(H)は、以下の構造から選択されることを特徴とする請求項1～11のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化11】
【請求項14】
前記R1は、構造R1(H)中の1級アルコールCH2OH基からHを削除したことに由来することを特徴とする請求項12に記載の化合物。
【請求項15】
以下の構造から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化12】
【化13】
【請求項16】
以下の構造を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化14】
【請求項17】
以下の構造から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化15】
【化16】
【化17】
【化18】
【請求項18】
以下の構造から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化19】
【請求項19】
哺乳動物への投与後に、生物活性試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2を放出することにより治療効果を発揮することを特徴とする請求項1～17のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項20】
抗炎症活性又は腎臓疾患に対する治療効果を有し、(i)TNF-α、IL-6、IL-12のような腎臓サイトカインの放出を減少又は緩和させること、 (ii)一つ又は複数のバイオマーカーを減少させ、一つ又は複数のバイオマーカーが蛋白質レベル、血液尿素窒素及び血清クレアチニンから任意に選択されること、又は(iii)治療を必要とする患者又は動物試験中の哺乳動物の状態を改善することにより決定されることを特徴とする請求項1～18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物
【請求項21】
前記抗炎症活性が、腎臓炎症、腎障害、機能障害の炎症性疾患、又は、抗がん、抗糖尿病、抗感染症あるいは別の化学療法物質のような薬物腎毒性物質を含む腎毒性物質によって誘発される炎症を治療することを特徴とする請求項19に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項22】
前記化合物に組み込まれた同様の用量の遊離試薬又は薬剤(H)nR1及び／又は(H)oR2と比較して、抗炎症、免疫調節、又は腎保護活性のイン・ビトロ又はイン・ビボ測定によって決定される、増強された抗炎症、免疫調節、又は腎保護作用を有することを特徴とする請求項1～20のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項23】
哺乳動物に投与された場合に、腎臓に優先的な蓄積を示し、腎臓におけるモル濃度と血中におけるモル濃度との比が約5～500であることを特徴とする請求項1～21のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項24】
哺乳動物に投与された場合に、腎臓に優先的な蓄積を示し、腎臓におけるモル濃度と血中におけるモル濃度との比が少なくとも約20であることを特徴とする請求項1～22に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項25】
哺乳動物に試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で投与した場合に、遊離の試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、腎臓における試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の負荷量(組織濃度)及び／又は試薬暴露量(曲線下面積、AUC)が約1.5～15倍を示すことを特徴とする請求項1～23のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項26】
哺乳動物に試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で投与した場合に 、(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、約1.5～15倍のより高い効力を示し、前記治療効果が炎症の緩和、停止、又は逆転進行として決定される(サイトカインの放出の変化、及び／又は、疾患監視のための生化学的バイオマーカー又は類似の方法の使用によって決定される)ことを特徴とする請求項1～23のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項27】
哺乳動物に試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で投与された場合に、試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、少なくとも2倍のより高い効力を示し、前記治療効果が炎症又は腎障害の緩和、停止、又は逆転進行として決定される(例えば、サイトカインの放出レベル及び／又は疾患監視のための生化学的バイオマーカーの使用、又は、放射線位相形成、又は磁気共鳴イメージング、又は同様の方法によって決定される)ことを特徴とする請求項1～25のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項28】
哺乳動物に試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で投与した場合に、試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、不良反応及び／又はオフターゲット毒性の発現の少なくとも2倍の減少率を示し、これは、治療対象の哺乳動物に対する医学的観察、血球計数、組織生検、及び／又は生化学的バイオマーカーの分析又は類似の方法によって決定されることを特徴とする請求項1～26のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項29】
治療有効量の請求項1～27のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項30】
治療有効量の請求項1～27のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物、又は請求項28に記載の医薬組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の炎症の治療方法。
【請求項31】
前記化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物、又は前記医薬組成物を、非経口投与、経皮投与、経口投与、鼻内投与、局所投与、直腸投与、又は腫瘍内投与によって、医薬組成物の形式で哺乳動物に投与することを特徴とする請求項29に記載の方法。
【請求項32】
前記腎臓炎症が、慢性腎臓疾患(CKD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、腎炎、急性腎障害(AKI)、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、又は腎移植手術における炎症であることを特徴とする請求項29又は30に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、2021年7月21日に提出された米国仮出願63/224,402の権利を主張する。その全内容はあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2021年7月21日に提出された米国仮出願63/224,402の権利を主張する。その全内容はあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本願は、新規な生物学的活性化合物、その医薬組成物、それらの使用方法、及びそれらの調製方法を提供する。これらの新規な試薬及び組成物は、炎症関連腎疾患、特に慢性腎臓病(CKD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎及び急性腎障害(AKI)の治療に有用な治療活性を有する。
【背景技術】
【0003】
腎臓病は多種多様な深刻な腎臓疾患を含み、全世界の人類の生活に深い影響を与えている。腎臓の炎症は、腎毒性物質への暴露、外科手術(例えば腎移植)、化学療法(例えば、がん、糖尿病、又は感染症の治療)、感染症(例えば尿路感染症、腎盂腎炎)、及びいくつかの慢性疾患など、さまざまな外因性及び内因性の要因によって引き起こされることがある。その中で、CKDなどの急性及び慢性腎臓疾患は、世界的な範囲で流行病のレベルに達していることが報告されている(例えば、LeveyらはKidney Int.,2005,pp.2089-2100で、StenvinkelはJ.Intern.Med.2010,268,pp.456-467で述べた内容を参考)。しかしながら、このような病気の状態を管理するために必要なCKDの長期治療は通常、重篤な副作用を伴い、満足できる結果がえられず、患者のコンプライアンスが不十分になることが多い。
【0004】
全身性エリテマトーデス(SLE)はもう一つのよく見られる慢性炎症性疾患であり、しばしば腎臓に影響する(例えば、AlmaniらはClin.J.Am.Soc.Nephrol.2017,12,p.825-835で述べた内容を参考)。SLEは衰弱性疾患のループス性腎炎(LN)を引き起こすことができ、高用量のコルチコステロイド、毒性シクロホスファミド或いは強い免疫抑制剤(例えばシクロスポリン)を用いて治療する必要がある。この化学療法は通常、一連の不良反応によって制限される。
【0005】
また、このような腎臓疾患に対する新しい改良療法を開発することは困難である。例えば、WischnjowらがBioconjugate Chemistry,2016,p.1050-1057で述べたように、CKD、常染色体優性遺伝性多発性嚢胞腎症(ADPKD)、糖尿病性腎症の治療に用いられる薬剤を含む一部の薬剤候補は、安全性及び／又は有効性の問題のために臨床試験で失敗した。
【0006】
重要なことは、現在の医薬品の使用や新しい試薬の開発を制限する多くの副作用が、このような生物学的活性な分子への過剰かつ広範囲な全身暴露に関連していることである。言い換えれば、経口又は静脈注射薬として投与される腎障害を標的とする生物学的活性剤は、腎臓に到達する前に、そのような治療を必要とする哺乳動物又は患者の血流中を循環しなければならない。この望ましくなくても避けられない生物学的活性分子の各生体区画及び腎臓以外の器官への分布は、通常有害事象として現れるオフターゲット効果をもたらす。
【0007】
したがって、生物学的に活性な分子を選択的に腎臓に輸送することを含む、標的である腎臓への薬物送達は、非腎領域で副作用を引き起こす可能性のある薬物に他の器官を暴露することを必要とする従来の治療法に比べて好ましい。これにより、薬剤の生物活性作用を腎臓疾患部位に直接適用することが可能となり、薬剤の治療範囲を広げ、全身的な副作用を減少させ、このような治療の効率を向上させることができる。
【0008】
腎臓組織内に構造を誘導する腎臓病薬物送達システム(腎臓ベクター又は分子誘導システムとも呼ばれる)がいくつか説明されてきた。例えば、ペプチドベクター構造は、Molecular Therapy,2007,p.1647-1654,Bioconjugate Chem.2012,p.1200-1210,Bioconjugate Chemistry,2016,p.1050-1057,米国特許10,413,614に記載されている。腎臓ベクターとして使用される他の分子誘導システムには、ポリビニルピロリドン(Nat.Biotechnol.2003,pp.399-404)、キトサン(J.Drug Target,2007,pp.269-278)、グルコサミン(J. Controlled Release,2013,pp.148-156)、及び蛋白質(例えば、J.Med.Chem.,1992,pp.1246-1259；及びInt.J.Nanomedicine,2017,pp.5673-5686に記載されている内容を参照)などの高分子が含まれる。
【0009】
腎臓疾患の標的治療のための別のクラスの試薬は、腎臓関連酵素を介して生物学的活性薬物構造を選択的に放出するプロドラッグを含む(例えば、J. Controlled Release,2013,pp.148-156；及びRSC Adv.4,2014,pp.50828-50831を参照)。
【0010】
重度の腎臓疾患の中で、CKDは世界的な公衆衛生上の問題として認められている。時間が経つにつれて、この慢性疾患は人を衰弱させる終末期腎臓疾患へと進行する。最終的には、生命維持の選択肢は、時間と費用のかかる腎透析及び／又は腎移植に限定されることになる。世界の多くの地域に透析ステーションが存在しない、あるいは不足していることにより、この恐ろしい状況がさらに悪化になっていく。したがって、治療と疾病管理を改善することによって終末期腎臓疾患を予防することができる(例えば、PericoらはKidney Int.2005,68,Suppl.98,p.S21-S24で述べた内容を参照)CKD治療は、満たされていない医療ニーズが存在する。
【0011】
CKD は、複数の寄与パラメータに関与する複雑な疾患である。主な因子の1つは炎症であり、例えば、PericoらはKidney Int.2005,68,Suppl.98,p.S21-S24で述べたように、通常はエンドセリン-1、単球走化タンパク質-1、正常T細胞、オステオポンチンなどの炎症促進メディエーターの過剰発現によって引き起こされる。急性腎障害(AKI)はCKDに関連するもう一つのリスク因子である(例えば、CampbellらはJ.Clin.Hypertension,2015,17,p.514-527で述べた内容を参照)。さらに、AKIはCKDとは別に発現することもあり、例えば、腎毒性炎症促進物質のような腎毒素への暴露によって引き起こされる。腎移植において、腎虚血再灌流障害はAKIの主要な病因である。CKDの病因と同様に、腎臓炎症は虚血性AKIの病態生理学において重要な役割を果たしている(例えば、BonventreとZukはKidney Int.2004,66,p.480-485で述べた内容を参照)。
【0012】
その後、特定の抗炎症薬がCKD及びAKIの治療に用いられた。例えば、MoonenらはBMC Nephrology.2018,19:34 3においてコルチコステロイドデキサメタゾンの抗炎症治療について述べていた。
【0013】
また、例えば、抗がん剤の毒性作用を弱め(例えば、ShihらはJ. Pain Palliative Care Pharmacother.2007,21 pp. 69-76、VogelzangらはJ.Clin.Oncol.2003,21,pp.2636-2644で述べた内容を参照)、あるいは有益な免疫調節作用を誘導する(例えば、CookらはOncoimmunology,2016,5,e1066062に述べた内容を参照)ために、がん治療中に支持型抗炎症療法が良く使用されている。
【0014】
しかし、ステロイドと非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)などの大多数の抗炎症剤に長期間暴露すると、骨質流失、白内障或いは筋力低下を含む重篤な副作用を生じることがある。よって、CKD、SLE、LN、AKI、及び種々の他の炎症関連腎臓疾患又は腎障害を治療するために、より安全で効果的な薬剤が必要である。このような治療法は、改善された選択性を有する必要があり、そのうち、薬物の生物学的活性作用が疾患部位に向けられ、それによって健康な組織及び器官への暴露によって生じるオフターゲット毒性の副作用を最小化又は排除する。
【0015】
薬物選択性を向上させる最近の方法は、高活性試薬を直接腎臓に標的送達することである(例えば、WischnjowらはBioconjugate Chemistry,2016,p.1050-1057で述べた内容を参照)。そのうち、活性試薬(例えば、抗菌薬)は、腎細胞に対して高い親和性を有する器官標的構造体に接続(又は結合)されている。その結果、活性試薬又は薬剤は、治療を必要とする器官に選択的に送達されることができる。
【0016】
本願には、種々の腎臓疾患の標的治療に適したある抗炎症剤と、非環ペプチド及び環ペプチド(環状ペプチド)との独特な共役結合体(conjugates)が記載されている。生物活性試薬のペプチドへの結合(共有結合)は、標的送達及び治療生物活性を最大限に高めるように、適切な接続基(リンカー(linkers))及び付加構造要素(例えば、接続-改変スペーサー(spacers))を慎重に設計することによって達成される。本願により提供される試薬は、CKD、AKI及び他の非がん性腎臓病の治療に特に適している。
【0017】
例えば、WO 2021/150792、WO 2019136298、WO 2016/083531、WO 2015/149131、WO 2015/135976、US 2015/0031602、WO 2014/188178、WO 2014/108469、CN 103923190、US 2014/0162937、WO 2014/028087、WO 2013/112548、CN 103130876、WO 2013/072695、WO 2012/168820、WO 2012051663、US 2012/0316105、US 2012/0283176、US 2010/0160215、US 2009/0215677、WO 2008/017734、WO 2006/045156、 US 2006/0004185、US 6380356及びUS 3450687に種々の環状ペプチドは記載されている。腎毒性物質に対する保護剤の腎ターゲッティング送達のための非環状ペプチド構造のいくつかの共役結合体は、既に例えば米国特許第10,413,614号に記載されている。これらの参考文献のいずれも、本願により提供される組成物を具体的に記載したり、一般的に考慮したりすることはない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0018】
【特許文献1】国際公開第２０１６／１００５７８号公報
【特許文献2】国際公開第２０１４／０１４８９０号公報
【特許文献3】米国特許出願公開第２０１８／０９９０２２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0019】
本願は、炎症関連腎臓疾患の標的治療に有用な新規化合物及び組成物を提供している。
【0020】
これらの新規化合物は、予想外に、腎組織、特に、先天的炎症促進メディエーターの過剰発現によって引き起こされる炎症、外来の腎毒性物質によって誘導される炎症、又は他の治療薬(例えば、細胞毒性抗がん剤又は腎毒性抗菌剤)によって引き起こされる炎症を含む炎症の影響を受ける腎細胞を標的とすることができる。本願に記載されている組成物の腎臓疾患の影響を受けた腎臓組織へのこのような独特な親和性は、このような分子の疾患部位への選択的送達及び蓄積を実現し、このような病態の影響を受けない他の組織への蓄積を最小限又はゼロにすることができる。
【0021】
よって、炎症関連腎臓疾患の治療に現在使用されている標準治療薬(例えば、ステロイド及びNSAID試薬)と比較して、選択性かつ一般的に安全性のより高い腎臓治療が実現され、治療中の哺乳動物の他の正常器官に対する副作用が著しく低減される。
【課題を解決するための手段】
【0022】
一態様では、本願に係る化合物の治療効果は、このような設計分子に組み込まれた1つ又は複数の抗炎症要素(生物学的活性ペイロード及び／又は薬剤)を放出することによって達成される。活性ペイロード(薬剤)は、ステロイド構造、NSAID構造又は免疫調節構造を含んでもよい。例えば、これらは、炎症(例えば、AKI又は移植によって引き起こされる炎症、又はサイトカインによって誘導される炎症)を抑制又は対抗する能力、又は治療用抗炎症反応の免疫調節を活性化するような能力を有する生物学的活性構造から選択される。
【0023】
一般に、本願に提供されている化合物は、ペプチド、環状ペプチド又は腎細胞に対して高い親和性(結合能力)を有する他の「ターゲットシーカー(target seeker)」(リガンド)構造、及び活性薬物サブ構造からなり、単一の共役分子内に存在する。活性薬剤(ペイロード)は、独特に設計されたリンカーとスペーサーのフレームを介して腎臓親和性構造体に結合されている。この独特な設計は、活性薬物 (ペイロード) を腎臓組織に効果的に直接放出し、治療上の抗炎症効果を生じる。
【0024】
別の態様では、前記組成物は、腎臓炎症部位で(構造内に含まれる)活性薬物ペイロードを放出することなく、完全な共役結合体の分子形態で抗炎症特性を有する。腎臓炎症部位に蓄積すると、この化合物は直接抗炎症作用を発揮する。関連する点では、共役結合体は、所望の生物学的活性を発揮した後、通常は無毒な代謝物に分解される。
【0025】
別の態様では、抗炎症作用は、(がん部位に蓄積した場合)(i)前記化合物の直接抗炎症作用と、(ii)構造内に含まれる活性ペイロード薬物の放出との組合せにより実現される。
【0026】
別の態様では、腎臓において、完全な共役結合体及び／又は前記共役結合体から放出される薬剤は、腎毒性物質、例えば細胞毒性抗がん薬に対する保護作用を示す。
【0027】
驚くべきことに、本願で提供されるいくつかの化合物及び組成物は、顕著な抗生物質及び／又は他の生物学的活性を欠き、腎臓疾患の影響を受けた腎臓に対してのみ所望の抗炎症作用を発揮する。
【0028】
さらに、本願で提供される組成物は、腎毒性を引き起こすことが一般に知られている化学クラスの環状ペプチド分子(構造)(例えば、ポリミキシン)を含むが、本願に記載の治療用化合物は、炎症関連腎臓疾患の治療に必要な治療用量レベルで、腎毒性がほとんど又は全くないことを示す。
【0029】
当業者にとって容易に理解できるものとして、抗炎症要素(ペイロード)とヒートシーカー(heat-seeker)親和性構造(腎細胞を標的とするリガンド)を組み込む分子構造が全て、適切なリンカーと精巧に配置された(リガンドと生物学的活性ペイロードの間に戦略的に配置された)スペーサーを有して治療薬としての使用に適しているわけではない。驚くべきことに、本願で提供される化合物及び組成物は、良好な薬理学的特徴を有し、血漿中で適切な安定性を有し、時期尚早な生物学的活性作用を阻止し、腎細胞及び／又は炎症性腎障害の影響を受けた腎臓に優先的に蓄積する。
【0030】
さらに驚くべきことに、本願で提供されるいくつかの化合物は、自己ターゲッティング送達によって炎症の影響を受けた腎細胞に直接送達するか又は炎症の影響を受けた組織の近傍でのみその生物学的活性を発揮する。部分的には、この組成物は、炎症の影響を受けた腎細胞に特異的又は過剰発現(富化)した酵素のクラス(例えば、カテプシン、グルタミナーゼ、グルタチオントランスフェラーゼ及びペプチドデカルボキサナーゼ、又はPDF、ペプチダーゼ、レダクターゼ、及び同様の公知の酵素)による代謝分解の結果として、(その構造に組み込まれる)抗炎症ペイロードを特異的に放出することができる分子を含む。
【0031】
炎症の影響を受けた腎細胞で過剰発現した酵素類(カテプシン、グルタミナーゼ、PDF等)の代謝分解に加えて、本願で提供されるいくつかの化合物は、開裂可能基(例えば、エステル、アミド又はウレタン基)及び遊離求核性基(例えば、アミン、アルコール又はチオール基)を有することが知られている分子のpH依存性自己開裂のような化学開裂によって生体内で分解される。この2種類の分解性基及び求核性基が空間的に近接し、且つ求核性基が基本的に遊離している場合(例えば、中性、塩基性又は生理学的pH条件下でアミン基)、求核性基はエステル基でアシル化され、その結果、アシル基が求核性原子(例えば、アミン基中の窒素原子)に転移することになる。上記プロセスの代替又は併用として、遊離アミンはカルバメート基の近傍のアミド官能基を活性化し、後者とのカルバメート反応を誘導して、天然アミドがビスアシル化イミド基に変換されることができる。本願に記載のくつかの組成物では、化学的に設計されたリンカーの開裂は、腎組織において抗炎症ペイロードを放出するために、補助酵素開裂可能リンカー(例えば、ペプチドサブ構造又は類似体)の初期酵素代謝の後に起こる。
【0032】
一態様において、本願は、式I-P-1の化合物
【0033】
【化1】
【0034】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供しており、そのうち、
R1及びR2は任意の基であり、R1及びR2の少なくとも一方は式I-P-1に存在し、及び、
R1及びR2は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から独立して選択され、又は
(H)nR1及び(H)oR2に存在する場合、R1及びR2は、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH及びS(=O)NHから独立して選択される水素含有基のいずれか1つの位置で、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1及び(H)oR2から単一又は複数のH原子を削除することにより、それぞれ独立にX及びZに結合された残基であり、そのうち、
a)(H)nR1及び(H)oR2は、独立して抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎保護性化合物、及び、グルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、サイトカインの放出を調節するか、又はその他の方法で炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を示す、活性を有するか若しくは誘導することができる化合物であり、又は、
b)(H)nR1及び(H)oR2は、アルドステロン、AN3485(6-(4-(アミノメチル)-2-クロロベンゼンオキシ)ベンゾ[c][1，2]オキサボロン-1(3H)-オール)、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝産物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンモメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアンセロン、バルデコキシブ、(PCTWO2020/114943及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)ヘテロ芳香族バニン阻害剤化合物、(PCT WO2020/86616及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)複素環式TYK2阻害化合物、及び(PCT WO2020/159904及びEP3917912に記載の化合物から選択される)INFα阻害化合物、又はこれらの変異体から独立して選択され、
c)(H)nR1及び(H)oR2が、独立して炎症関連腎臓疾患に対して活性を有する化合物であり、又は、
d)(H)nR1は、任意のO原子又はN原子の1つでXに結合するグルココルチコイド構造体であり、これらの原子の少なくとも1つが構造体(H)nR1に存在し、また、
任意の基R1が存在しない場合、フラグメントR1XはR11aで置き換えられ、R11aは、H、アルキル基、C3-7シクロアルキル基、5～6員の複素環基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル基)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキル基C(=O)、C3-7シクロアルキル基NHC(=O)、C3-7シクロアルキル基N(C1-12アルキル基C(=O)、アリール基C(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基NHC(=O)、アリール基NHC)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、ヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
任意の基R2が存在しない場合、フラグメントR2ZはR12aで置換され、R12aは、H、アルキル基、C3-7シクロアルキル基、5～6員の複素環基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル基yl)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキル基ylC(=O)、C3-7シクロアルキル基OC(=O)、C3-7シクロアルキル基NHC(=O)、C3-7シクロアルキル基N(C1-12アルキル基)C(=O)、アリール基C(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基OC((C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、ヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
整数n及びoは、[n+o]＞1となるように、0、1、2、3、4、5、6及び7から独立して選択され、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、また、
整数a～k、m、zzは、0、1、2から独立して選択され、また、
[m+zz]≧1であり、そのうち、
整数 a ～ k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する 2 つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
整数 a ～ gがすべて0の場合、基A1～A7は存在せず、且つ、A8はCOOH、CH2OH又はC(=O)NR3R4で終端され、そのうちR3及びR4はH、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基から独立して選択され、又は、基A8は基Yに直接接続し、また、
任意の2価の基Xは、下記から独立して選択され、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基C(=O)NC1-6アルキル基)、NHC(=O)NC1-6アルキル基)、C1-12アルキレン基、アリーレン基、ビアリール基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、及び
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加又は削除することによって形成される上記基の変異体、また、
R6、R7、R9、R9及びR10は、独立して、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R5は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10の任意の2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレン基を形成し、又は、i)R6及びR7、ii)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子とともに、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレン基を形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、又は
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合、基R1は基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続し、又は、
さらに、任意の2価の基Xの各々は、独立して、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル基)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)及び同様の線状基から選択される別の2価の基を組み込み、
任意の2価の基Y及びZは、下記からなる群より独立して選択れ、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基)C(=O)NC1-6アルキル基、NHC(=O)NC1-6アルキル基、C1-12アルキレン基、アルキレン基、ビアリリデン基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、 C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O),
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O
-C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、及び
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、C(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、R5～R10は、上記で定義されたようなものであり、又は
代わりに、任意の2価の基Zは、以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、又は
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
R1及びR2は任意の基であり、R1及びR2の少なくとも一方は式I-P-1に存在し、及び、
R1及びR2は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から独立して選択され、又は
(H)nR1及び(H)oR2に存在する場合、R1及びR2は、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH及びS(=O)NHから独立して選択される水素含有基のいずれか1つの位置で、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1及び(H)oR2から単一又は複数のH原子を削除することにより、それぞれ独立にX及びZに結合された残基であり、そのうち、
a)(H)nR1及び(H)oR2は、独立して抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎保護性化合物、及び、グルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、サイトカインの放出を調節するか、又はその他の方法で炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を示す、活性を有するか若しくは誘導することができる化合物であり、又は、
b)(H)nR1及び(H)oR2は、アルドステロン、AN3485(6-(4-(アミノメチル)-2-クロロベンゼンオキシ)ベンゾ[c][1，2]オキサボロン-1(3H)-オール)、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝産物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンモメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアンセロン、バルデコキシブ、(PCTWO2020/114943及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)ヘテロ芳香族バニン阻害剤化合物、(PCT WO2020/86616及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)複素環式TYK2阻害化合物、及び(PCT WO2020/159904及びEP3917912に記載の化合物から選択される)INFα阻害化合物、又はこれらの変異体から独立して選択され、
c)(H)nR1及び(H)oR2が、独立して炎症関連腎臓疾患に対して活性を有する化合物であり、又は、
d)(H)nR1は、任意のO原子又はN原子の1つでXに結合するグルココルチコイド構造体であり、これらの原子の少なくとも1つが構造体(H)nR1に存在し、また、
任意の基R1が存在しない場合、フラグメントR1XはR11aで置き換えられ、R11aは、H、アルキル基、C3-7シクロアルキル基、5～6員の複素環基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル基)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキル基C(=O)、C3-7シクロアルキル基NHC(=O)、C3-7シクロアルキル基N(C1-12アルキル基C(=O)、アリール基C(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基NHC(=O)、アリール基NHC)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、ヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
任意の基R2が存在しない場合、フラグメントR2ZはR12aで置換され、R12aは、H、アルキル基、C3-7シクロアルキル基、5～6員の複素環基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル基yl)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキル基ylC(=O)、C3-7シクロアルキル基OC(=O)、C3-7シクロアルキル基NHC(=O)、C3-7シクロアルキル基N(C1-12アルキル基)C(=O)、アリール基C(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基OC((C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、ヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
整数n及びoは、[n+o]＞1となるように、0、1、2、3、4、5、6及び7から独立して選択され、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、また、
整数a～k、m、zzは、0、1、2から独立して選択され、また、
[m+zz]≧1であり、そのうち、
整数 a ～ k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する 2 つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
整数 a ～ gがすべて0の場合、基A1～A7は存在せず、且つ、A8はCOOH、CH2OH又はC(=O)NR3R4で終端され、そのうちR3及びR4はH、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基から独立して選択され、又は、基A8は基Yに直接接続し、また、
任意の2価の基Xは、下記から独立して選択され、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基C(=O)NC1-6アルキル基)、NHC(=O)NC1-6アルキル基)、C1-12アルキレン基、アリーレン基、ビアリール基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、及び
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加又は削除することによって形成される上記基の変異体、また、
R6、R7、R9、R9及びR10は、独立して、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R5は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10の任意の2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレン基を形成し、又は、i)R6及びR7、ii)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子とともに、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレン基を形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、又は
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合、基R1は基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続し、又は、
さらに、任意の2価の基Xの各々は、独立して、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル基)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)及び同様の線状基から選択される別の2価の基を組み込み、
任意の2価の基Y及びZは、下記からなる群より独立して選択れ、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基)C(=O)NC1-6アルキル基、NHC(=O)NC1-6アルキル基、C1-12アルキレン基、アルキレン基、ビアリリデン基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、 C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O),
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O
-C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、及び
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、C(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、R5～R10は、上記で定義されたようなものであり、又は
代わりに、任意の2価の基Zは、以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、又は
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
【0035】
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記Z基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の左側に組み込まれて基Zを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続する。
【0036】
式I-P-1の代替実施形態では、R5及びR6は、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレン基を形成する。
【0037】
式I-P-1の代替実施形態では、フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在し、且つ[p+r+s]≧1である。
【0038】
式I-P-1の代替実施形態では、フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r 又は (OCR5R6)p(CR7R8)r が存在し、[p+r]≧1である。
【0039】
式I-P-1の代替実施形態では、任意の2価の基Xの各々は、
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及びフラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体から選択され、又は、
Xは、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、及び
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)から独立して選択され、
ここで、R8は、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル基)、NH(OC1-6アルキル基)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オン複素環を含む。
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及びフラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体から選択され、又は、
Xは、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、及び
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)から独立して選択され、
ここで、R8は、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル基)、NH(OC1-6アルキル基)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オン複素環を含む。
【0040】
式I-P-1の代替実施形態では、各任意の2価の基Xは、
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及びフラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体から選択され、
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、又は、
Xは、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)から独立して選択され、
そのうち、前記基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及びフラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体から選択され、
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、又は、
Xは、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)から独立して選択され、
そのうち、前記基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
【0041】
式I-P-1の代替実施形態では、任意の2価の基Xの各々は、S(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)であるか、又は以下の基から選択され、
【0042】
【化2】
【0043】
【化3】
【0044】
【化4】
【0045】
及び、フラグメントN(R4)C(=O)を再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、又は、
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
そのうち、xxは1、2、又は3であり、
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、また、
他のすべての変数は、本願の式I-P-1で定義される。
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
そのうち、xxは1、2、又は3であり、
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、また、
他のすべての変数は、本願の式I-P-1で定義される。
【0046】
式I-P-1の代替実施形態では、任意の2価の基Y及びZの各々は、
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、又は、
任意の2価の基Y及びZの各々は、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)から独立して選択される。
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、又は、
任意の2価の基Y及びZの各々は、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)から独立して選択される。
【0047】
式I-P-1の代替実施形態では、任意の2価の基Zの各々は、
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、
そのうち、前記Z基は、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、又は、
任意の2価の基Zの各々は、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、及び
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)から独立して選択され、
そのうち、前記Z基は、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメントN(R4)C(=O)又はC(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、
そのうち、前記Z基は、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、又は、
任意の2価の基Zの各々は、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、及び
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)から独立して選択され、
そのうち、前記Z基は、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
【0048】
別の態様では、式I-P-2の化合物
【0049】
【化5】
R1及びR2は任意の基であり、R1及びR2の少なくとも1つは式I-P-2に存在し、また、
R1及びR2は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基、ステロイド基及びアリールヘテロアリール基から独立して選択され、又は、
(H)nR1及び(H)oR2に存在する場合、R1及びR2は、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH及びS(=O)NHから独立して選択される水素含有基のいずれか1つの位置で、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1及び(H)oR2から単一又は複数のH原子を削除することにより、それぞれX及びZに独立して接続する残基であり、そのうち、
a)(H)nR1及び(H)oR2は、独立して、抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、又は腎保護性化合物、又はグルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、サイトカインの放出を調節するか、又はその他の方法で炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を示す、活性を有するか若しくは誘導することができる化合物であり、又は、
b)(H)nR1 及び(H)oR2は、アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝産物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンモメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアンセロン、バルデコキシブ、(PCTWO2020/114943及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)ヘテロ芳香族バニン阻害剤化合物、(PCT WO2020/86616及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)複素環式TYK2阻害化合物、及び(PCT WO2020/159904及びEP3917912に記載の化合物から選択される)INF-α阻害化合物、又はこれらの変異体から独立して選択され、
c)(H)nR1及び(H)oR2が、独立して炎症関連腎臓疾患に対して活性を有する化合物であり、又は、
d)(H)nR1は、少なくとも1つが構造体(H)nR1に存在する任意のO原子又はN原子の1つでXに結合するグルココルチコイド構造体又はその変異体であり、また、
任意の基R1が存在しない場合、フラグメントR1XはR11aで置き換えられ、R11aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル基、5～6員の複素環基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル基)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキル基C(=O)、C3-7シクロアルキル基NHC(=O)、C3-7シクロアルキル基N(C1-12アルキル基C(=O)、アリール基C(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基NHC(=O)、アリール基NHC)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、ヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
任意の基R2が存在しない場合、フラグメントR2ZはR12aで置き換えられ、R12aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル基、5～6員の複素環基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル基)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキル基C(=O)、C3-7シクロアルキル基NHC(=O)、C3-7シクロアルキル基N(C1-12アルキル基C(=O)、アリール基C(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基OC(=O)、アリール基NHC(=O)、アリール基NHC)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、ヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
整数n及びoは、[n+o]＞1となるように、0、1、2、3、4、5、6及び7から独立して選択され、また、
A1～A11は、任意のアミノ酸残基であり、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されているα-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、また、
整数a～k、m、zzは、0、1、2から独立して選択され、且つ[m+zz]≧1であり、また、
整数 a ～ k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する 2つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
整数a～gがすべて0の場合、A1～A7は存在せず、A8はCOOH、CH2OH又はC(=O)NR3R4で終端され、そのうちR3及びR4はH、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基から独立して選択され、又は、基A8は基Yに直接接続され、また、
任意の2価の基X、Y及びZは、下記からなる群より独立して選択され、
O、NH、N(C1-6アルキル)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル)C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン、アリーレン、ビアリール、(ヘテロアリール)アリーレン、(アリール)ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、又は、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、また、
R6、R7、R9、及びR10は、独立して、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R5は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10の任意の2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレン基を形成し、又は、i)R6及びR7、ii)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレン基を形成し、又は
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
X、Y及びZは、ペプチド結合を介して接続される1～4個のアミノ酸残基A12、A13、A14及びA15から独立して選択され、そのうち
A12、A13、A14又はA15は、独立して、置換されていないか、又はN原子のいずれかで置換されている、α-、β-又はγアミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Glu、D-His、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノ基プロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン(Bip)、D-Bip、2，3-ジアミノプロピオン酸(Dap)、2，4-ジアミノ酪酸(Dab)、2，5-ジアミノ吉草酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン-2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、アルキル-2-カルボン酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-(3-クロロベンゼン)ブタン酸、4-アミノ-3-(3-クロロベンゼン)ブタン酸、5-アミノ-4-アリール吉草酸、又は同様の天然又は非天然のアミノ酸残基であり、又は、
Xは、以下の構造を含む基であり、以下の構造の右側において1～2個のアミノ酸残基A12又はA13とさらに接続し、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、又は
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合、基R1は基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続し、又は、
Zは、以下の構造を含む基であり、以下の構造の左側において1～2個のアミノ酸残基A12又はA13とさらに接続し、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)、N(R5)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12aアルキレン)N(R5)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6) pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、又は、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の左側に組み込まれて基Zを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Zが存在しない場合、基R2は、基Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7又はA8のいずれかに直接接続し、又は、
任意の基Xは、独立してその左側又は右側において、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、 (CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル基)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキルl)C(=O)又は同様の線状基から選択される別の2価の基を組み込む。
【0050】
式I-P-2の代替実施形態では、R5及びR6は、それらが結合している原子と共に、C3-6シクロアルキレン基を形成する。
【0051】
式I-P-2の代替実施形態では、フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在し、且つ[p+r+s]≧1である。
【0052】
式I-P-2の代替実施形態では、フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r 又は (OCR5R6)p(CR7R8)rが存在し、且つ[p+r]≧1である。
【0053】
式I-P-2の代替実施形態では、任意の2価の基X、Y及びZは、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
フラグメントN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を直接再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、又は、
任意の2価の基X、Y及びZは、下記からなる群より独立して選択され、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)p OC(=O)(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
そのうち、R8は、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含む。
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
フラグメントN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を直接再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、又は、
任意の2価の基X、Y及びZは、下記からなる群より独立して選択され、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)p OC(=O)(CR7R8)r (CR9R10)sC(=O)、
そのうち、R8は、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含む。
【0054】
式I-P-2の代替実施形態では、任意の2価の基Xは、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び
フラグメントN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を直接再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、
そのうち、Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続し、又は、
任意の2価の基Xの各々は、以下から独立して選択され、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6) pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、そのうち、Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続する。
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び
フラグメントN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を直接再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、
そのうち、Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続し、又は、
任意の2価の基Xの各々は、以下から独立して選択され、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6) pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、そのうち、Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続する。
【0055】
式I-P-2の代替実施形態では、任意の2価の基Xの各々は、S(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)であるか、又は以下の基から選択され、
【0056】
【化6】
【0057】
【化7】
【0058】
【化8】
【0059】
フラグメントN(R4)C(=O)をその中で再配置、追加又は削除によって形成された上記X基の任意の変異体、又は、
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
そのうち、xxは1、2、又は3であり、
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、また、
他のすべての変数は、本明細書で式I-P-2で定義される。
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
そのうち、xxは1、2、又は3であり、
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、また、
他のすべての変数は、本明細書で式I-P-2で定義される。
【0060】
式I-P-2の代替実施形態では、任意の2価の基Zは、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を直接再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、
そのうち、Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続し、又は、
任意の2価の基Zの各々は、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p
OC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)から独立して選択され、そのうち、Zは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続している。
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を直接再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から独立して選択され、
そのうち、Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続し、又は、
任意の2価の基Zの各々は、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R5)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、及び、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p
OC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)から独立して選択され、そのうち、Zは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13にさらに接続している。
【0061】
式I-P-2の代替実施形態では、R5及びR6は、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレン基を形成する。
【0062】
一態様では、式I-P-1又は式I-P-2化合物は、式I-1の化合物
【0063】
【化9】
【0064】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、
そのうち、整数zzは1又は2である。
そのうち、整数zzは1又は2である。
【0065】
一態様では、式I-1化合物は、式I-2の化合物
【0066】
【化10】
【0067】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、そのうち、
R1は、対応する母体(前駆体)構造HR1からH原子を削除することによって形成される残基あり、また、HR1は、下記から選択され、
a)抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎保護性化合物、及びグルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又はその他の方法で炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を示す、活性を有するか若しくは誘導することができる化合物、
b)アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝産物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フェネリゾン、フルヒドロコルチゾン、フルニトリゾン、フルニトリゾン、フルチカゾンモメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアンセロン、バルデコキシブ、(PCTWO2020/114943及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)ヘテロ芳香族バニン阻害剤化合物、(PCT WO2020/86616及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)複素環式TYK2阻害化合物、及び(PCT WO2020/159904及びEP3917912に記載の化合物から選択される)INF-α阻害化合物、又はこれらの変異体から独立して選択される構造、及び
c)構造HR1内に存在するOH基の残基を介してXに接続するグルココルチコイド構造、
整数a～kは、0、1、2から独立して選択され、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、且つα-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、
整数 a ～ k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する2つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
a)任意の2価の基Xは、以下から独立して選択され、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(Aryl)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(アリール)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)O(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、-C(=O)N(R5)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sOC(=O)-、-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sN(R4)C(=O)-、
-C(=O)CR2=CR4-(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)OCR2=CR4-(CR6R7)sC(=O)-、-C(=O)N(R5)CR2=CR4-(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)CR2=CR4-(CR6R7)sOC(=O)-、-C(=O)CR2=CR4-(CR6R7)sN(R4)C(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sOC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sN(R5)C(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)rS-S(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)p(CR4R5)rS-S(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)rS-S(CR6R7)sOC(=O)-、
-C(=O)N[(CR2R3)p(CR4R5)rNHC(=O)(CR6R7)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[(CR2R3)p(CR4R5)rN(C1-6アルキル)C(=O) - (CR6R7)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) -、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)-、
-(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)p(CR4R5)rC(=O)O(CR6R7)s
C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)p(CR4R5)r OC(=O)
(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR2R3)pC(=O)O(CR4R5)r
(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR2R3)p OC(=O)(CR4R5)r
(CR6R7)sC(=O)-、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6alkyl)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R4)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R4)COOH]CH2CH2C(=O)、
-C(=O)CH2CH2C(=O)-、及び、
-C(=O)CHMeCHMeC(=O)-、又は、
b)任意の2価の基Xは、S(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sOC(=O)であるか又は以下の基から選択され、
R1は、対応する母体(前駆体)構造HR1からH原子を削除することによって形成される残基あり、また、HR1は、下記から選択され、
a)抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎保護性化合物、及びグルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又はその他の方法で炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を示す、活性を有するか若しくは誘導することができる化合物、
b)アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝産物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フェネリゾン、フルヒドロコルチゾン、フルニトリゾン、フルニトリゾン、フルチカゾンモメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアンセロン、バルデコキシブ、(PCTWO2020/114943及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)ヘテロ芳香族バニン阻害剤化合物、(PCT WO2020/86616及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)複素環式TYK2阻害化合物、及び(PCT WO2020/159904及びEP3917912に記載の化合物から選択される)INF-α阻害化合物、又はこれらの変異体から独立して選択される構造、及び
c)構造HR1内に存在するOH基の残基を介してXに接続するグルココルチコイド構造、
整数a～kは、0、1、2から独立して選択され、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、且つα-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、
整数 a ～ k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する2つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
a)任意の2価の基Xは、以下から独立して選択され、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(Aryl)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(アリール)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)O(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、-C(=O)N(R5)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sOC(=O)-、-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sN(R4)C(=O)-、
-C(=O)CR2=CR4-(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)OCR2=CR4-(CR6R7)sC(=O)-、-C(=O)N(R5)CR2=CR4-(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)CR2=CR4-(CR6R7)sOC(=O)-、-C(=O)CR2=CR4-(CR6R7)sN(R4)C(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)r(CR6R7)sOC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sN(R5)C(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)p(CR4R5)rS-S(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)O(CR2R3)p(CR4R5)rS-S(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)(CR2R3)pS-S(CR4R5)rS-S(CR6R7)sOC(=O)-、
-C(=O)N[(CR2R3)p(CR4R5)rNHC(=O)(CR6R7)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[(CR2R3)p(CR4R5)rN(C1-6アルキル)C(=O) - (CR6R7)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) -、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)-、
-(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)p(CR4R5)rC(=O)O(CR6R7)s
C(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR2R3)p(CR4R5)r OC(=O)
(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR2R3)pC(=O)O(CR4R5)r
(CR6R7)sC(=O)-、
-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR2R3)p OC(=O)(CR4R5)r
(CR6R7)sC(=O)-、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6alkyl)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R4)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R4)COOH]CH2CH2C(=O)、
-C(=O)CH2CH2C(=O)-、及び、
-C(=O)CHMeCHMeC(=O)-、又は、
b)任意の2価の基Xは、S(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sOC(=O)であるか又は以下の基から選択され、
【0068】
【化11】
【0069】
【化12】
【0070】
【化13】
【0071】
xは1、2、又は3であり、
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、
R41は、H、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基から独立して選択され、
R2、R4、R5、R6及びR7は、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル基)、NH(OC1-6アルキル基)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、
R3は、H、NH2、NH(C1-6アルキル基)、NH(OC1-6アルキル基)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、又は、
R2～R7のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、当該複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R2～R7のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又はi)R2及びR3、ii)R4及びR5、iii)R6及びR7のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R7のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、
R3及びR5は、それらが結合している原子と共に、4～6員飽和複素環を形成し、前記飽和複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、且つN、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素であり、又は、得られた環が1、3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)s又は(OCR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、また、
フラグメン(CR2R3)p(CR4R5)r或(OCR2R3)p(CR4R5)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、また、
フラグメントCR4R5)r(CR6R7)s或(OCR4R5)r(CR6R7)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、また、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、且つ存在する場合、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、
整数a～kは、0、1、2から独立して選択され、また、
整数 a ～ k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する 2 つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合には、基R1は、基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続する。
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、
R41は、H、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基及びヘテロ環基から独立して選択され、
R2、R4、R5、R6及びR7は、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル基)、NH(OC1-6アルキル基)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、
R3は、H、NH2、NH(C1-6アルキル基)、NH(OC1-6アルキル基)、C1-14アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビアリール基、ビアリールアルキル基及びヘテロアリールアルキル基から独立して選択され、又は、
R2～R7のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、当該複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R2～R7のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又はi)R2及びR3、ii)R4及びR5、iii)R6及びR7のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R7のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、
R3及びR5は、それらが結合している原子と共に、4～6員飽和複素環を形成し、前記飽和複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、且つN、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素であり、又は、得られた環が1、3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)s又は(OCR2R3)p(CR4R5)r(CR6R7)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、また、
フラグメン(CR2R3)p(CR4R5)r或(OCR2R3)p(CR4R5)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、また、
フラグメントCR4R5)r(CR6R7)s或(OCR4R5)r(CR6R7)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、また、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、且つ存在する場合、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、
整数a～kは、0、1、2から独立して選択され、また、
整数 a ～ k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する 2 つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合には、基R1は、基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続する。
【0072】
一実施形態において、式I-P-1、式I-P-2、式I、式I-1、式I-2又は式II-P-1の化合物を提供し、そのうち、整数a～gはそれぞれ1であり、また、A1はThr又はSerであり、A2、A3、A6及びA7は、それぞれ、Dab、Dap、Ser又はThrから独立して選択され、A4はLeu又はIleであり、A5はPhe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val、D-Valである。
【0073】
他の実施形態において、式I-P1、式I-P2、式I、式I-1、式I-2又は式II-P-1の化合物中の環状ペプチド構造は、任意のアミノ酸残基A1～A7を含み、ポリムコシンA、ポリムコシンB、ポリムコシンBナインペプチド(H-Thr-Dab-シクロ[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、ポリムコシンBヘプタペプチド(H-環シクロ[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr])、ポリムコシンE、オクタペプチド(オクタペプチン)、又は同様の構造に存在する環状ペプチド構造と同じ環状ペプチド構造である。
【0074】
他の実施形態において、式I-P1、式I-P2、式I、式I-1、式I-2又は式II-P-1の化合物の整数a～gは、それぞれ1である。
【0075】
他の実施形態では、A1はThr又はSerであり、A2、A3、A6及びA7は、Dab、Dap、Ser及びThrから独立して選択され、A4はLeu又はIleであり、A5はPhe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val、D-Valである。
【0076】
別の態様では、哺乳動物に投与後に生物活性試薬HR1を放出することにより治療効果を発揮する式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供している。
【0077】
別の態様では、抗炎症活性を有する式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、前記抗炎症活性は、TNF-α、IL-6、IL-12のような腎臓サイトカイン、又は血中尿素窒素及び血清クレアチニンのような1つ又は複数のバイオマーカーの放出を緩和又は遅らせることによって決定される、又は動物モデルにおいて前記化合物を測定することによって決定される。
【0078】
別の態様では、抗炎症活性を有する式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III、又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、前記炎症は、腎炎症、腎障害における炎症、又は、抗がん、抗感染あるいは別の化学療法物質のような薬物腎毒性物質を含む腎毒性物質によって誘発される炎症である。
【0079】
別の態様では、式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、化合物に組み込まれた同様の用量の遊離(未結合、unconjugated)試薬又は薬剤(H)nR1と比較すると、抗炎症、免疫調節又は腎保護活性のためのイン・ビトロ又はイン・ビボ試験によって決定される、増強された抗炎症、免疫調節又は腎保護作用を有する。別の態様では、式I-P-1、I-P-2又はII-P-1のいずれかの化合物を提供しており、化合物に組み込まれた同様の用量の遊離(未結合)試薬又は薬剤(H)nR1及び/又は(H)oR2と比較すると、抗炎症、免疫調節又は腎保護活性のためのイン・ビトロ又はイン・ビボ試験によって決定される、増強された抗炎症、免疫調節又は腎保護作用を有する。
【0080】
別の態様では、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、前記化合物は哺乳動物に投与されたときに腎臓において優先的な蓄積を示し、その腎臓におけるモル濃度と血中におけるモル濃度との比が約5～500である。
【0081】
別の態様では、式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、そのうち、HR1の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、遊離(非結合)のHR1の標準治療用量と比較して、前記化合物は、腎臓におけるHR1の負荷量(組織濃度)及び／又は薬物暴露量(曲線下面積、AUC)が約1.5～15倍高いことを示す。別の態様では、式I-P-1、I-P-2又はII-P-1のいずれかの化合物を提供しており、そのうち、HR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、遊離(非結合)のHR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、前記化合物は、腎臓におけるHR1及び／又は(H)oR2の負荷量(組織濃度)及び／又は薬物暴露量(曲線下面積、AUC)が約1.5～15倍高いことを示す。
【0082】
別の態様では、式I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、そのうち、HR1試薬の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1試薬の標準治療用量と比較して、少なくとも2倍の高い効力を示し、そのうち、治療効果は、炎症又は腎障害の遅延、停止、又は逆進行に決定される(例えば、サイトカインの放出レベル及び／又は炎症監視のための生化学的バイオマーカーの使用、又は線相形成、磁気共鳴イメージングなどにより決定される)。本発明の別の態様では、式I-P-1、I-P-2又はII-P-1の化合物が提供され、ここで、HR1試薬及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1試薬及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、少なくとも2倍の高い効力を示し、ここで、治療効果は、炎症又は腎障害の遅延、停止又は逆進行として決定される(例えば、サイトカインの放出レベル及び／又は炎症監視のための生化学的バイオマーカーの使用によって、又はX線撮影、磁気共鳴画像法などによって決定される)。
【0083】
別の態様では、式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、そのうち、薬剤HR1の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1の標準治療用量と比較して、不良反応及び／又はオフターゲット毒性の発現の少なくとも2倍の減少率を示し、治療対象の哺乳動物に対する医学的観察、血球計数、組織生検、及び／又は生化学的バイオマーカーの分析又は類似の方法によって決定される。別の態様では、式I-P-1、I-P-2又はII-P-1のいずれかの化合物を提供しており、そのうち、薬剤HR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、不良反応及び／又はオフターゲット毒性の発現の少なくとも2倍の減少率を示し、治療対象の哺乳動物に対する医学的観察、血球計数、組織生検、及び／又は生化学的バイオマーカーの分析又は類似の方法によって決定される。
【0084】
一態様では、腎臓の炎症を治療するための式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、そのうち、前記炎症は、慢性腎臓疾患(CKD)、全身性エリテマトーデス(SLE)、腎炎、急性腎障害(AKI)、又は腎移植手術における炎症である。
【0085】
別の態様では、治療有効量の、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、又はIV-Pのいずれかの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症関連腎臓疾患を治療する方法を提供している。
【0086】
別の態様では、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を提供しており、前記化合物は、該化合物に組み込まれた関連する(母体)抗炎症性、免疫調節性、又は腎保護構造(化合物)と比較して、炎症関連性腎臓疾患に対する増強されたイン・ビボ有効性を有し、それは、当該腎臓疾患の動物モデルにおいてイン・ビボ試験により測定され、そのうち、前記化合物と関連する遊離薬剤(本願で提供される化合物に組み込まれている)は、同一のモル量で投与される。
【0087】
別の態様では、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物、及び薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供している。
【0088】
別の態様では、治療有効量の、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物を必要とする被験体に投与することにより、ヒト又は他の温血動物の炎症関連腎臓疾患を治療する方法を提供している。
【0089】
式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物は、例えば、経口投与、非経口投与、経皮投与、局所投与、直腸投与、鼻内投与、又は腫瘍内投与することができる。
【0090】
別の態様では、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III-P、III又はIV-Pの化合物を調製するための新規中間体及び方法を提供している。
【図面の簡単な説明】
【0091】
【発明を実施するための形態】
【0092】
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【0093】
炭化水素を含む種々の分子の炭素原子含量は、その分子中の炭素原子の最小数と最大数を表す接頭辞によって表され、接頭辞Ci-jは、整数「i」から整数「j」までの炭素原子分子を表し、この数値も含まれる。例えば、C1-14アルキル基とは、1～14(1～14を含む)炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【0094】
アルキルという用語とは、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。個々の基(例えば「プロピル」)に言及されるときは直鎖基のみを含み、分岐鎖異性体(例えば「イソプロピル」)は具体的に言及される。「アルキル基」は、別に規定しない限り、1～12個の炭素原子を含む。いずれかの実施形態又は請求項において具体的に挙げられる基に加えて、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シアノ基、C1-12アルキル基、C3-7シクロアルキル基、アリール基、ビアリール基、複素環基及びヘテロアリール基(Het)から選択される1つ、2つ、3つ又は4つの置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、ジフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、(アダマンタン-1-イル)メチル基、3-(シクロヘキシル)プロピル基、4-プロピルシクロヘキシル基、-CH=CHアリール基、-CH=CH-Het1、-CH2-フェニル基、ビフェニルメチル基などを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は置換されていない。「アルキル基」と「アルキル"」又は「アルキル2」と区別されるアルキルとは、独立して選択されるアルキルであって、互いに異なってもよいし、独立して同じであってもよい。「アルキル基」が同一基内で複数回使用されている場合、それぞれの「アルキル」は、出現するたびに他の「アルキル基」から独立している。
【0095】
「Alk」という用語は、本願に定義されたアルキル基を意味する。
【0096】
「アルキレン」という用語は、2価のアルキル基を指す。「アルキレン」は、別に規定しない限り、1～12個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「アルキレン」は線状基である。アルキレン基はアルキル基のように置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレン基は置換されていない。「アルキレン」と「アルキレン1」又は「アルキレン2」と区別されるアルキレンとは、独立して選択されるアルキレンであって、互いに異なってもよいし、独立して同じであってもよい。
【0097】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの二重結合、一部の実施形態では1つ、2つ、又は3つの二重結合を含む直鎖及び分岐炭化水素基を意味する。「アルケニル基」は、別に規定しない限り、2～12個の炭素原子を含む。いずれかの実施形態又は請求項において具体的に挙げられる基に加えて、アルケニル基は、ハロゲン、C1-12アルキル基、C3-7シクロアルキル基、アリール基、ビアリール基、Het1及びHet2から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルケニル基は置換されていないものである。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、ジフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、(アダマンタン-1-イル)メチル基、3-(シクロヘキシル)プロピル基、4-プロピルシクロヘキシル基、-CH=CHアリール基、-CH=CH-Het1、-CH2-フェニル基、ビフェニルメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【0098】
「アルキレン」という用語は、2価のアルケニル基を意味する。「アルキレン」は、別に規定しない限り、2～12個の炭素原子を含む。アルキレン基は、記載されたアルケニル基のように置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレン基は置換されていない。
【0099】
「シクロアルキル」という用語は、3～18個(いくつかの実施形態では3～6個)の炭素原子を有する環状飽和、一価、単環又は二環、飽和又は不飽和の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロドデカノイル基などを含むが、これらに限定されない。いずれかの実施形態又は請求項において具体的に挙げられる基に加えて、シクロアルキル基は、ハロゲン、C1-12アルキル基、C3-7シクロアルキル基、アリール基、Het1、Het2及びヘテロアリール基から選択される1つ、2つ又は3つの置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は置換されていないものである。
【0100】
「シクロアルキレン基」という用語は、2価のシクロアルキル基を意味する。いずれかの実施形態又は請求項において具体的に挙げられる基に加えて、シクロアルキレン基は、シクロアルキル基のように置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキレン基は置換されていないである。いくつか又はいずれかの実施形態において、R5～R10のいずれか2つから形成されるC3-6シクロアルキレン基は、C1-6アルキル基及びアリール基から独立して選択される1つ又は2つの基で置換されてもよい。
【0101】
「ヘテロアルキル」という用語は、N、O及びS(O)nから選択されるヘテロ原子を含む置換基を有する、上記のように定義されたアルキル基又はシクロアルキル基を意味し、そのうち、nは0～2の整数であり、いくつかの実施形態では、置換基は、ヒドロキシル基(OH)、C1-4アルコキシ基、アミノ基、チオ基(SH)などを含む。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の部分に取り込まれていてもよい(例えば、ヘテロアルキル基はC1-4アルキルC(=O)O又はC3-6シクロアルキルNH2であってもよい)、又はヘテロ環置換基を含んでいてもよい(例えば、ヘテロアルキル基は2-(4-モルホリノ)エチルであってもよい)。いくつかの実施形態では、置換基には、NRa1Rb1、ORa1及びS(O)nRc1が含まれ、そのうち、各Ra1は独立してH、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、又は-C(O)R(そのうち、RはC1-4アルキルである)であり、各Rb1は独立してH、C1-4アルキル、-SO2R(そのうち、RはC1-4アルキル又はC1-4ヒドロキシアルキルである)、-SO2NRR'(そのうち、R及びR'は互いに独立してH又はC1-4アルキルである)、又は-CONR'R"(そのうち、R'及びR"は互いに独立してH又はC1-4アルキルである)であり、nは0から2までの整数であり、各Rc1は独立してH、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、任意に置換されアリール又はNRa1Rb1であり、Ra1及びRb1は上記で定義されたとおりである。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、2-メトキシエチル (-CH2CH2OCH3)、2-ヒドロキシエチル (-CH2CH2OH)、ヒドロキシメチル( -CH2OH)、2-アミノエチル (-CH2CH2NH2)、2-ジメチルアミノエチル (-CH2CH2NHCH3) 、ベンジルオキシメチル、チオフェン-2-イルチオメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【0102】
「ハロゲン」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を意味する。
【0103】
「アリール基」とは、置換又は非置換のフェニル基、ビフェニル基、トリフェニル基又はナフチル基を意味する。いずれかの実施形態又は請求項において具体的に挙げられる基に加えて、アリール基は、ハロゲン、-C1-12 アルキル(非置換又は置換、一実施形態では1、2又は3ハロゲン)、アリール、-OH、-OC1-12アルキル、S(O)nC1-4アルキル (n は 0、1、又は 2である)、-C14 アルキルNH2、-NH1-4 アルキル、-C(=O)H、C(=O)ORa1、OC(=O)Ra1、OC(=O)NRa1Rc1、OC(=O)ヘテロアリール、OC(=O) (複素環)、及びC=N-ORd (Rd はH又は-C1-4アルキルである)から独立して選択される1～3個の置換基で任意に置換されている。アリール基の中の2つの隣接する置換基は、前記アリール基と縮合するC4-7シクロアルキル基又は4～7員の複素環基を形成するように接続されてもよい。「アリール」と「アリール1」又は「アリール2」と区別されるアリールとは、独立して選択されるアリールであって、互いに異なっていてもよいし、独立して同じであってもよい。「アリール」という用語が同じ基の中で複数回使用される場合、各「アリール」は、出現するたびに他の「アリール」から独立している。
【0104】
「アリールアルキル」という用語は、アリール基によって置換されたアルキル基を意味し、本願でそれぞれ定義されるように、アリール及びアルキルは、それぞれ定義されたように任意に置換されている場合を含む。
【0105】
「アリールヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基によって置換されたアリール基を意味し、本願でそれぞれ定義されているように、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ定義されたように任意に置換されている場合を含む。
【0106】
「ヘテロアリールアリール」という用語は、アリール基によって置換されたヘテロアリール基を意味し、本願でそれぞれ定義されているように、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ定義されたように任意に置換されている場合を含む。
【0107】
「ビアリール」という用語は、本願で定義された別のアリール基によって置換された本願で定義されたアリール基を意味し、アリール基が独立して定義されたように任意に置換されている場合を含む。
【0108】
「ビアリールアルキル」という用語は、別のアリール基で置換されたアリール基で置換されたアルキル基を指し、それぞれ本願で定義されるように、各アリール基及びアルキル基は、それぞれ定義されたように独立して任意に置換されている場合を含む。
【0109】
複素環(「heterocyclic ring」、「heterocyclic ring」又は「heterocycle」)という用語は、単環又は二環の芳香環、又は環内に3～12個の炭素原子と、酸素、窒素、P(=O)及びS(O)mから独立して選択される1～4個のヘテロ原子とを含む飽和又は不飽和の非芳香族単環又は二環を意味し、そのうち、mは0～2の整数である。いずれかの実施形態又は請求項において具体的に挙げられる基に加えて、複素環は、1、2又は3個のハロゲン、C(=O)ORa1、OC(=O)Ra1、OC(=O)NRa1Rb1、-C1-20アルキル、-OH、-NH2、-OC1-20アルキル、S(O)mC1-20アルキル(mは0、1、又は2である)、C120アルキル-NH2、-NHC1-4アルキル、-C(=O)H、又はC=N-ORd1によって任意に置換されてもよく、そのうち、Ra1、Rb1及びRd1は独立してH又はC1-20アルキルである。いくつかの実施形態では、複素環は置換されていない。いくつか又はいずれかの実施形態では、R5～R10のいずれか2つによって形成され、及び／又はR6とR8によって形成された4～7又は5～7員環は、本願に記載のように複素環で置換されてもよい。いくつか又はいずれかの実施形態では、R11とR12によって形成され、及び／又は、R4とR11によって形成され、及び／又は、R6とR12によって形成される5～7員環は、C1-6アルキル基及びアリール基から独立して選択される1つ又は2つの基で置換されていてもよい。
【0110】
いくつかの実施形態において、複素環は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インドール、インドリン、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キノリン、オフタルメタジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、イソオキサリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4ヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b] ]チオフェン、チアゾール、チアジアゾールテトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリン(チアモルホリニルとも呼ばれる)、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、1,3-ベンゾオキサジン、1,4-オキサジン-3-オン、1 ,3-ベンゾオキサジン-4-オン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、オキサゾリジン-2-オン、アザピン、ペルヒドロジアゼパム、ペルヒドロジアゼパム-2-オン、ペルヒドロ-1,4-オキシラン、ペルヒドロ-1,-4-オキサン- 2-オン、ペルヒドロ-1，4-オキサン-3-オン、ペルヒドロ-1，3-オキサン-2-オン、窒素ヘテロビシクロ［3．1．0］ヘキサンなど、及び前記窒素複素環のＮ-オキシドを含むが、これらに限定されない。いずれかの実施形態また請求項において具体的に挙げられる基に加えて、複素環は、C(=O)ORa1、OC(=O)Ra1、OC(=O)NRa1Rb1から選択される基を含む置換及び非置換環をさらに含み、そのうち、Ra1及びRb1は、独立してH又はC1-6アルキル基である。
【0111】
「ヘテロアリール」という用語は、五(5)又は六(6)員のC-又はN-結合複素環を意味し、任意にベンゼン又は別の複素環と縮合する(そのうち、少なくとも1つの複素環は芳香族である)。ベンゼン環に縮合した複素環はベンゾ複素環基とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、インドール、ベンズイミダゾール、キノリン、ピリミジン、2ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4ピリダジニル、3ピラジニル、4- オキソ-2-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、4-オキソ- 2-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1,2,3-オキサチアゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4 オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、2-チアゾリル 、4-チアゾリル、5 チアゾリル、3-イソチアゾール、4 イソチアゾール、5-イソチアゾール、2-フラニル、3-フラニル、2 チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3 ピロリル、3-イソピロリル、4-イソピロリル、5 イソピロリル、1,2,3,-オキサチアゾール-1-オキシド、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール -3-イル、1,2,4 チアジアゾール-3-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1,2,4 チアジアゾール-5-イル、3-オキソ-1,2,4 チアジアゾール- 5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2オキソ1,3,4 チアジアゾール-5-イル、1,2,4 トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-5- イル、1,2,3,4-テトラゾール、5-オキサゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル及び5-イソチアゾリル、1,3,4-オキサジアゾール、4-オキソ-2-チアゾリニル、又は5-メチル- 1,3,4-チアジアゾール-2-イル、チアゾールジオン、1,2,3,4-チアトリアゾール、及び1,2,4 ジチアゾロンを含むが、これらに限定されない。いずれかの実施形態又は請求項に具体的に挙げられる基に加えて、ヘテロアリールは、C(=O)ORa1、OC(=O)Ra1及びOC(=O)NRa1Rb1から選択される基で置換された環を含む置換環及び無置換環をさらに含み、そのうち、Ra1及びRb1はそれぞれ独立してH又はC1-6アルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは置換されていない。「ヘテロアリール」と「ヘテロアリール1」又は「ヘテロアリール2」と区別されるヘテロアリールとは、独立に選択されるヘテロアリール基であって、互いに異なっていてもよいし、同じであってもよい。「ヘテロアリール」という用語が同じ基の中で複数回使用される場合、それぞれの「ヘテロアリール」は、出現するたびに他の「ヘテロアリール」から独立していてもよい。
【0112】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本願でそれぞれ定義されるように、ヘテロアリールで置換されるアルキル基を意味する。
【0113】
Het1は、出現するたびに独立して、5又は6員のC-結合複素環であり、環内に酸素、窒素及び硫黄から選択される1～4個のヘテロ原子を有する。
【0114】
Het2は、出現するたびに1～4個の窒素をそれぞれ独立に有する5又は6員のN-結合複素環であり、任意に環内に1個の酸素又は硫黄原子を有する。
【0115】
「単置換の」という用語は、その基中に少なくとも1つの置換基を有する基を意味し、その基と主要構造又は一般式との結合点を含まない。「多重置換」という用語は、その基中に少なくとも2つの置換基を有する基を意味し、その基と主要構造又は一般式との結合点を含まない。
【0116】
「不飽和」という用語は、シクロアルキル基、シクロアルキレン基及び複素環という用語の文脈において、部分的に飽和していないが芳香環ではないことを意味する。
【0117】
別に規定しない限り、「炭素原子」とは、H、ハロゲン、NRa1Rb1、C1-12アルキル基、C3-7シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環で任意に置換される炭素元素の原子を意味する。炭素原子は、sp3、sp2及びsp電子ハイブリダイゼーションを有する原子を含む。
【0118】
「任意」又は「任意に」とは、その後に記載される事象又は状況が発生してもよいが、必ずしも発生する必要はないことを意味し、且つ、及びその記載は、その事象又は状況が発生する場合と発生しない場合とを含む。例えば、「任意にアルキル基で単置換又は二置換されるアリール基」とは、アルキル基が存在してよいが、存在していなくてもよいことを意味し、且つ、その記載には、アリール基がアルキル基で単置換又は二置換されている場合と、アリール基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。
【0119】
同じ分子式を持っているが原子結合の性質や順序が異なっていたり、原子の空間的な配列が異なっていたりする化合物は「異性体」と呼ばれる。原子の空間的な配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
【0120】
互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。例えば、化合物が非対称中心を有する場合、それは4つの異なる基と結合し、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特徴付けられ、CahnとPrelogのR-とS-の順序付けルールによって記述されるか、分子が偏光の平面を回転させる方法によって記述され、右旋性又は左旋性(即ち、それぞれ(+)又は(-)-異性体)として指定される。キラル化合物は、単独のエナンチオマー又はその混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【0121】
本願で提供される化合物は、1つ又は複数の非対称中心を有していてもよく、したがって、このような化合物は、単独の(R)-又は(S)-立体異性体又はその混合物として生成することができる。別段の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物に対する記載又は命名は、すべての単独のエナンチオマー及びそれらのいずれかの混合物、ラセミ体、部分的ラセミ体、又はその他を含むことを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離方法は本分野でよく知られている(「Advanced Organic Chemistry,」4th edition J.March, John Wiley and Sons, New York,1992の第4章の議論を参照)。
【0122】
本願に記載の化合物の水素(H)、炭素(C)又は窒素(N)置換は、対応する原子の任意の同位体による置換を含む。よって、水素(H)置換は、例えば、特定の治療又は診断治療、代謝研究への応用、又は安定性向上のために望ましい1H、2H(重水素)又は3H(三重水素)同位体置換を含む。本願に記載の化合物には、本願に記載の化合物の対応する放射性標識を提供するために、任意の数の3H、15O、12C又は13N同位体など、本分野で知られている放射性同位体(radioactive isotope又はradioisotope)が組み込まれるができる。
【0123】
「薬学的に許容される担体」とは、一般的に安全、無毒で、生物学的にも他にも望ましくないものもない医薬組成物を調製するために有用な担体を意味し、獣用及びヒト用の薬剤に有用な担体を含む。明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される担体」は、1つ又は複数のこのような担体を含む。
【0124】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に使用可能な塩であって、母体化合物に必要とされる薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸から形成される、又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4- ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4 メチルビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級 ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など等の有機酸から形成される酸付加塩、又は、
(2)母体化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン等の金属イオンで置換されて形成される、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基。と配合して形成される塩を含む。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸から形成される、又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4- ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4 メチルビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級 ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など等の有機酸から形成される酸付加塩、又は、
(2)母体化合物中に存在する酸性プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、アルミニウムイオン等の金属イオンで置換されて形成される、又は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基。と配合して形成される塩を含む。
【0125】
疾患の「治療」(「Treating」、「treatment」、又は「therapy」)は、
(1)当該疾患を予防すること、すなわち、当該疾患に曝露されているか又は罹患しやすいが、当該疾患の症状を経験していないか又は発現していない哺乳動物において、当該疾患の臨床症状が進行しないようにすること、
(2)疾患の抑制、即ち疾患若しくはその臨床症状の進行を阻止し若しくは減少させること、又は、
(3)疾病の緩和、すなわち、疾病又はその臨床症状を退行させることを含む。
(1)当該疾患を予防すること、すなわち、当該疾患に曝露されているか又は罹患しやすいが、当該疾患の症状を経験していないか又は発現していない哺乳動物において、当該疾患の臨床症状が進行しないようにすること、
(2)疾患の抑制、即ち疾患若しくはその臨床症状の進行を阻止し若しくは減少させること、又は、
(3)疾病の緩和、すなわち、疾病又はその臨床症状を退行させることを含む。
【0126】
「治療有効量」とは、哺乳動物に疾患を治療する際に、当該疾患の治療に影響を与えるのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、治療対象の哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。
【0127】
「脱離基」は、合成有機化学において一般的に関連する意味を有し、すなわち、ハロゲン、C1-4アルキルスルホニルオキシ基、エステル基又はアミノ基を含む求核試薬で置換され得る原子又は基であり、アミノ基は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、ホルミルオキシ基、トルイルオキシ基、トリフルオロスルホニルオキシ基、メトキシ基、N、Oジメチルヒドロキシアミノ基などである。
【0128】
「プロドラッグ」とは、哺乳動物の被験体がプロドラッグを服用したときに、本願で提出される化合物に応じて生体内で活性母体薬物を放出する化合物を意味する。本願に記載の化合物のプロドラッグは、本願で提供される化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され、この修飾は、生体内で開裂して母体化合物を放出することができる。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル、アミド、又はアミノ基が、生体内で開裂されて遊離のヒドロキシル、アミド、アミド、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができる任意の基と結合する本願で提供される化合物を含む。プロドラッグの実施形態は、本願で提供される化合物中のヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、リン酸塩又はホスホン酸塩誘導体)、カルバメート(例えば、N，Nジメチルアミノカルボニル)等を含むが、これらに限定されない。本発明で提供される化合物のプロドラッグは、特定の治療応用、例えば、このような化合物のプロドラッグを含有するエアゾール剤の肺送達のため、又は同じ薬剤に対する耐性を向上させるために有用である。例えば、ポリミキシン薬物コリスチンのメタンスルホン酸プロドラッグ形態(例えばBergenらがAntimicrob. Agents Chemother. 2006, vol. 50, p. 1953で述べた内容を参照)は、神経毒性に対するコリスチンの影響を低減するために使用され、この薬物のエアゾール投与に使用される。このようなプロドラッグ及び他の既知の形態も同様に、本願で提供される合物の医薬特性をさらに改善するために使用することができる。
【0129】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、家畜、及び伴侶動物を含むすべての哺乳動物(ペット)を指す。
【0130】
本願に記載される化合物は、通常、IUPAC又はCAS命名システムに従って命名される。当業者によく知られている略語(例えば、フェニル基を表す「Ph」、メチル基を表す「Me」、エチル基を表す「Et」、時間を表す「h」、室温を表す「rt」)を用いることができる。
【0131】
例示的な実施例
最も広い定義において、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III-P又はIV-Pの化合物のうちいくつかの化合物が好ましい場合がある。本明細書に列挙される基、置換基及び範囲の具体的かつ好ましい値は、例示のみに使用され、それらは、基及び置換基の他の定義された値、又は定義された範囲内の他の値を除外するものではない。
最も広い定義において、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III-P又はIV-Pの化合物のうちいくつかの化合物が好ましい場合がある。本明細書に列挙される基、置換基及び範囲の具体的かつ好ましい値は、例示のみに使用され、それらは、基及び置換基の他の定義された値、又は定義された範囲内の他の値を除外するものではない。
【0132】
本願に記載のいくつかの好ましい化合物において、C1-14アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、オクチル、ノニル、デシル、及びそれらの異性体形態であってもよい。
【0133】
本願に記載のいくつかの好ましい化合物において、Ｃ2-12アルケニルは、ビニル、プロペニル、アリール、ブテニル、及びそれらの異性体形態(シス及びトランス異性体を含む)であってもよい。
【0134】
本願に記載のいくつかの好ましい化合物において、C3-7シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びそれらの異性体形態であってもよい。
【0135】
本願に記載のいくつかの好ましい化合物において、C1-14ヘテロアルキル基は、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、2-(N，N-ジメチルアミノ)エチル基、2-(4-モルホリノ)エチル基、及び2-メトキシエチル基であってもよい。
【0136】
本願に記載のいくつかの好ましい化合物において、ハロゲンはフッ素(F)又は塩素(Cl)であってもよい。
【0137】
当業者が理解すべきこととして、本願に記載の化合物は、追加のキラル中心を有し、光学活性及びラセミ体の形態で分離され得る。本願には、本願に記載の化合物のラセミ体、光学活性体、互変異性体、幾何学的又は立体的異性体、又はそれらの混合物のいずれかが含まれる。
【0138】
本願に記載のいずれかの実施例は、本願に記載の他の実施例と組み合わせることができる。
【0139】
一実施形態において、式I-P-1の化合物は、式II-P-1の化合物、
【0140】
【化14】
【0141】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、そのうち、
R1及びR2は任意の基であり、そのうち、R1及びR2の少なくとも一方は式II-P-1に存在し、及び、
R1及びR2は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から独立して選択され、又は、
(H)nR1及び(H)oR2に存在する場合、R1及びR2はそれぞれ、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH、S(=O)NHから独立して選択される任意の水素含有基のいずれか1つの位置において、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1及び(H)oR2から単一又は複数のH原子を減算することにより、独立してX及びZに結合された残基となり、
a)(H)nR1及び(H)oR2は独立して、抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎臓保護性化合物、又はグルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又は他の方式で炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を示す、活性を有するか若しくは誘導することができる化合物であり、また、
b)(H)nR1 及び(H)oR2は、アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝産物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンモメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアンセロン、又はバルデコキシブ、又は(PCTWO2020/114943及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)ヘテロ芳香族バニン阻害剤化合物、又は(PCT WO2020/86616及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)複素環式TYK2阻害化合物、及び(PCT WO2020/159904及びEP3917912に記載の化合物から選択される)INF-α阻害化合物、又はこれらの変異体から独立して選択され、また、
c)(H)nR1及び(H)oR2が独立して腎臓疾患の治療に有効な化合物であり、また、
d)(H)nR1は、O原子又はN原子でXに結合するグルココルチコイド構造体であり、これらの原子の少なくとも1つが構造体(H)nR1に存在し、また、
任意の基R1が存在しない場合、フラグメントR1XはR11aから選択され、R11aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12)アルキル)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7 シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O)、C3-7シクロアルキルN(C1- 12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリールOC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
任意の基R2が存在しない場合、フラグメントR2ZはR12aから選択され、R12aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12)アルキル)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7 シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O)、C3-7シクロアルキルN(C1- 12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリールOC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
整数n及びoは、[n+o]＞1となるように、0、1、2、3、4、5、6及び7から独立して選択され、また、
A1～A11は、任意のアミノ酸残基であり、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、また、
整数zzは1又は2であり、
整数a～k及びmは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
[m+zz]≧1であり、且つそのうち、
整数 a～k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する 2つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
整数 a～gがすべて0の場合、A1～A7は存在せず、且つ、A8はCOOH、CH2OH又はC(=O)NR3R4で終端され、そのうちR3及びR4はH、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基から独立して選択され、又は、基A8は基Yに直接接続し、また、
任意の2価の基Xは、下記から独立して選択され、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン基、アリーレン基、ビアリール基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O) 、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O) 、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O) 、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O) 、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)
(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O) 、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、
R6、R7、R9、及びR10は、独立して、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R5は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、当該複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、i)R4及びR5、ii)R6及びR7、iii)R4及びR6、iv)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、また、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r又は(OCR5R6)p(CR7R8)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、また、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合、基R1は基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続し、又は、
さらに、任意の2価の基Xの各々は、独立して、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基から選択される別の2価の基を含み、
任意の2価の基Y及びZは、下記から独立して選択され、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基C(=O)NC1-6アルキル基)、NHC(=O)NC1-6アルキル基)、C1-12アルキレン基、アリーレン基、ビアリール基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6) pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)p OC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、C(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、R5～R10は、上記で定義されたようなものであり、又は、
代わりに、任意の2価の基Zは、以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-C3-6シクロアルキレン-
C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-C3-6シクロアルキレン-
C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)p OC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基Zの任意の変異体、また、
そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の左側に組み込まれて基Zを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Zが存在しない場合、基R2は、基Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8のいずれかに直接接続する。
R1及びR2は任意の基であり、そのうち、R1及びR2の少なくとも一方は式II-P-1に存在し、及び、
R1及びR2は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から独立して選択され、又は、
(H)nR1及び(H)oR2に存在する場合、R1及びR2はそれぞれ、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH、S(=O)NHから独立して選択される任意の水素含有基のいずれか1つの位置において、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1及び(H)oR2から単一又は複数のH原子を減算することにより、独立してX及びZに結合された残基となり、
a)(H)nR1及び(H)oR2は独立して、抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎臓保護性化合物、又はグルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又は他の方式で炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を示す、活性を有するか若しくは誘導することができる化合物であり、また、
b)(H)nR1 及び(H)oR2は、アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝産物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンモメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアンセロン、又はバルデコキシブ、又は(PCTWO2020/114943及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)ヘテロ芳香族バニン阻害剤化合物、又は(PCT WO2020/86616及びUS2020/0354338に記載の化合物から選択される)複素環式TYK2阻害化合物、及び(PCT WO2020/159904及びEP3917912に記載の化合物から選択される)INF-α阻害化合物、又はこれらの変異体から独立して選択され、また、
c)(H)nR1及び(H)oR2が独立して腎臓疾患の治療に有効な化合物であり、また、
d)(H)nR1は、O原子又はN原子でXに結合するグルココルチコイド構造体であり、これらの原子の少なくとも1つが構造体(H)nR1に存在し、また、
任意の基R1が存在しない場合、フラグメントR1XはR11aから選択され、R11aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12)アルキル)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7 シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O)、C3-7シクロアルキルN(C1- 12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリールOC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
任意の基R2が存在しない場合、フラグメントR2ZはR12aから選択され、R12aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12)アルキル)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7 シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O)、C3-7シクロアルキルN(C1- 12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリールOC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
整数n及びoは、[n+o]＞1となるように、0、1、2、3、4、5、6及び7から独立して選択され、また、
A1～A11は、任意のアミノ酸残基であり、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、また、
整数zzは1又は2であり、
整数a～k及びmは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
[m+zz]≧1であり、且つそのうち、
整数 a～k のいずれか1つが 0 である場合、対応する存在しない基に隣接する 2つの基のいずれか(存在しない基の整数 0 によって)は互いに直接接続し、また、
整数 a～gがすべて0の場合、A1～A7は存在せず、且つ、A8はCOOH、CH2OH又はC(=O)NR3R4で終端され、そのうちR3及びR4はH、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基から独立して選択され、又は、基A8は基Yに直接接続し、また、
任意の2価の基Xは、下記から独立して選択され、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン基、アリーレン基、ビアリール基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O) 、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O) 、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O) 、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O) 、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6alkyl)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)
(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O) 、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O) 、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O) 、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、
R6、R7、R9、及びR10は、独立して、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R5は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、当該複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、i)R4及びR5、ii)R6及びR7、iii)R4及びR6、iv)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、また、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、また、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r又は(OCR5R6)p(CR7R8)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、また、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合、基R1は基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続し、又は、
さらに、任意の2価の基Xの各々は、独立して、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基から選択される別の2価の基を含み、
任意の2価の基Y及びZは、下記から独立して選択され、O、NH、N(C1-6アルキル基)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル基C(=O)NC1-6アルキル基)、NHC(=O)NC1-6アルキル基)、C1-12アルキレン基、アリーレン基、ビアリール基、(ヘテロアリール)アリーレン基、(アリール)ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6) pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)p OC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、C(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、R5～R10は、上記で定義されたようなものであり、又は、
代わりに、任意の2価の基Zは、以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキルC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-
(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)H]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH[NHC(=O)Me]]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-C3-6シクロアルキレン-
C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2 C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-C3-6シクロアルキレン-
C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2 OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
C(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)r
OC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH] (CR5R6)p OC(=O)(CR7R8)r
(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基Zの任意の変異体、また、
そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の左側に組み込まれて基Zを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Zが存在しない場合、基R2は、基Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8のいずれかに直接接続する。
【0142】
式II-P-1の代替実施形態において、任意の2価の基Xの各々は、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O),C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基Xの任意の変異体から独立して選択される。
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O),C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基Xの任意の変異体から独立して選択される。
【0143】
式II-P-1の代替実施形態において、任意の2価の基Xの各々は、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は
C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基Xの任意の変異体から選択され、
そのうち、前記基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、C(=O)N(R4)(CR5R6) p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は
C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基Xの任意の変異体から選択され、
そのうち、前記基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
【0144】
式I-P-2の代替実施形態において、任意の2価の基Xの各々は、S(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)であるか、又は以下の基から選択され、
【0145】
【化15】
【0146】
【化16】
【0147】
【化17】
【0148】
及び、フラグメントN(R4)C(=O)をその中で再配置、追加又は削除によって形成された上記X基の任意の変異体、又は、
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
そのうち、xxは1、2、又は3であり、
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、また、
他のすべての変数は、本願の式II-P-1で定義される。
そのうち、基Xは、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
そのうち、xxは1、2、又は3であり、
R100及びR101は、H及びアルキル基から独立して選択され、
X1及びX2は、O、NH及びCR5R6から独立して選択され、また、
他のすべての変数は、本願の式II-P-1で定義される。
【0149】
式II-P-1の代替実施形態において、任意の2価の基Y及びZの各々は、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から選択される。
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から選択される。
【0150】
式II-P-1の代替実施形態において、任意の2価の基Zの各々は、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O),C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から選択され、
そのうち、前記Z基は、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O),C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、及び、フラグメンN(R4)C(=O) 又は C(=O)N(R4)SO2を再配置、追加又は削除することにより形成される前記基の任意の変異体から選択され、
そのうち、前記Z基は、1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続する。
【0151】
一実施形態では、式II-P-2の式I-P-1の化合物
【0152】
【化18】
【0153】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供しており、そのうち、
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phであり、且つR12はCH2NH2又はCH2CH2NH2であり、式II-P-2の化合物中の他の基及び整数は、式I-P-1の化合物について上記で定義されるように選択される。
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phであり、且つR12はCH2NH2又はCH2CH2NH2であり、式II-P-2の化合物中の他の基及び整数は、式I-P-1の化合物について上記で定義されるように選択される。
【0154】
式II-P-2の一実施形態において、R11はCH2Ph、R12はCH2NH2又はCH2CH2NH2であり、且つzは1である。一実施形態において、R12はHである。
【0155】
一実施形態において、下記式IIIの式I-2の化合物
【0156】
【化19】
【0157】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を提供しており、そのうち
整数x、y、zは、1、2、3から独立して選択され、
整数zzは1又は2であり、また、
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phである。
整数x、y、zは、1、2、3から独立して選択され、
整数zzは1又は2であり、また、
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phである。
【0158】
一実施形態において、式I-2の化合物は、式Iaの化合物
【0159】
【化20】
【0160】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、そのうち、
整数x、y及びzは、1、2及び3から独立して選択され、
Raは、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-フェニルアラニン、D-デロイシン、D-バリン、D-デバリン又はD-tert-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し、また、
Rb及びRcは、セリン、スレオニン、ロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン又はｔ－ブチルグリシンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表す。
整数x、y及びzは、1、2及び3から独立して選択され、
Raは、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-フェニルアラニン、D-デロイシン、D-バリン、D-デバリン又はD-tert-ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の側鎖を表し、また、
Rb及びRcは、セリン、スレオニン、ロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、ノルバリン又はｔ－ブチルグリシンから独立して選択されるアミノ酸の側鎖を表す。
【0161】
別の実施形態において、式I-2の化合物は、式Ibの化合物
【0162】
【化21】
【0163】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、そのうち、
A8は2、3-ジアミノプロピオン酸(Dap)又は2、4-ジアミノ酪酸(Dab)であり、
A9はThr、Glu又はLysであり、及び、
RaはCH2CH(CH3)2又はCH2Phである。
A8は2、3-ジアミノプロピオン酸(Dap)又は2、4-ジアミノ酪酸(Dab)であり、
A9はThr、Glu又はLysであり、及び、
RaはCH2CH(CH3)2又はCH2Phである。
【0164】
別の実施形態において、式I-2の化合物は、式Icの化合物
【0165】
【化22】
【0166】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、そのうち、
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phである。
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phである。
【0167】
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III又はIV-Pの好ましい化合物群は以下に示されているものであり、そのうち、各Xは下記構造から独立して選択され、下記に記載されるXの左側又は右側がR1に接続される。
【0168】
【化23】
【0169】
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、I、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III又はIV-Pでの化合物の代替の好ましい基は以下に示されているものであり、そのうち、各Xは下記構造から独立して選択され、下記に記載されるXの左側又は右側がR1に接続される。
【0170】
【化24】
【0171】
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III、又はIV-Pの別の好ましい実施形態は以下に示されているものであり、そのうち、各Xは下記構造から独立して選択され、基Xの左側又は右側がR1に接続される。
【0172】
【化25】
【0173】
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III、又はIV-Pの代替の好ましい実施形態は以下に示されているものであり、そのうち、各Xは下記構造から独立して選択され、基Xの左側又は右側がR1に接続される。
【0174】
【化26】
【0175】
任意の好ましい実施形態において、上記基Xは、その左側又は右側において、
C1-12アルキレン、C2-12アルキレン、C2-12アルキレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基から選択される別の2価の基が組み込まれる。
C1-12アルキレン、C2-12アルキレン、C2-12アルキレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基から選択される別の2価の基が組み込まれる。
【0176】
別の実施形態において、式I-P-1の化合物は、式III-Pの化合物
【0177】
【化27】
【0178】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、そのうち、R13及びR14は、H、ハロゲン、NH2-、CN、OH、OC1-14アルキル、O-アリール、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アラルキル、ビアリール、ビアラルキル、ヘテロアリールアルキル、C(=O)OH、C1-14アルキルC(=O)OH、及びC1-14アルキルC(=O)-OC1-14アルキルから独立して選択され、且つ、前記式III-Pの化合物中の他の基及び整数は、式I-P-1の化合物について上記で定義されるように選択される。
【0179】
式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2又はIII-Pの化合物の別の好ましい基は、Z基が下記構造から選択され、下記に記載されるZ基の右側がR2に接続される。
【0180】
【化28】
【0181】
別の代替の好ましい実施形態において、上記Z基は、その左側において、C1-12アルキレン、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、O(CH2)pO(CHg2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sO
C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基から選択される2価の基が組み込まれる。
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、O(CH2)pO(CHg2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sO
C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基から選択される2価の基が組み込まれる。
【0182】
別の実施形態において、式I-P-1の化合物は、式IV-Pの化合物
【0183】
【化29】
【0184】
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物であり、そのうち、
Xは下記構造から選択され、且つXの左側がR1に接続され、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O) (CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6alkyl]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
R11はC1-12アルキル、CH(CH3)2、CH2アリール、又はCH2Phであり、
R12は、CH2NH2、CH2CH2NH2、又はCH2CH2CH2CH2NH2であり、
R15、R17及びR17は、それぞれ独立して、H、Me又はC1-12アルキルであり、また、
式IV-Pの化合物中の他の基及び整数は、式I-P-1の化合物について上記で定義されるように選択される。式IV-Pの一実施形態において、R12はHである。
Xは下記構造から選択され、且つXの左側がR1に接続され、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O) (CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6alkyl]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
R11はC1-12アルキル、CH(CH3)2、CH2アリール、又はCH2Phであり、
R12は、CH2NH2、CH2CH2NH2、又はCH2CH2CH2CH2NH2であり、
R15、R17及びR17は、それぞれ独立して、H、Me又はC1-12アルキルであり、また、
式IV-Pの化合物中の他の基及び整数は、式I-P-1の化合物について上記で定義されるように選択される。式IV-Pの一実施形態において、R12はHである。
【0185】
R1の非限定的な例には、次のものが含まれる。
【0186】
【化30】
【0187】
【化31】
【0188】
【化32】
【0189】
好ましい一実施形態において、式IV-Pの化合物中の基R1は、構造R1(H)中のOH基からHを削除したことで由来し、そのうち、R1(H)は、以下の構造から選択される。
【0190】
【化33】
【0191】
別の好ましい実施形態において、式I-P1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物中の基R1は、構造HR1のOH基からHを削除したことで由来し、そのうち、HR1は、以下の構造から選択される。
【0192】
【化34】
【0193】
【化35】
【0194】
別の好ましい実施形態において、式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物中の基R1は、構造HR1のOH基からHを削除したことで由来し、そのうち、HR1は、以下の構造から選択される。
【0195】
【化36】
【0196】
以下に、塩酸塩、硫酸塩、又は他の薬学的に許容される塩のようなそれらの塩を含む、式I-P-1又はI-P-2のいくつかの好ましい化合物を例示する。
【0197】
【化37】
【0198】
【化38】
【0199】
【化39】
【0200】
以下に、塩酸塩、硫酸塩又は他の薬学的に許容される塩のようなそれらの塩を含む、本発明のいくつかの好ましい化合物を例示する。
【0201】
【化40】
【0202】
以下に、塩酸塩、硫酸塩、又は他の薬学的に許容される塩のようなそれらの塩を含む、式I、Ia、Ib又はIcの別の好ましい化合物を例示する。
【0203】
【化41】
【0204】
【化42】
【0205】
以下に、塩酸塩、硫酸塩、又は他の薬学的に許容される塩のようなそれらの塩を含む、式I、Ia、Ib又はIcの別の好ましい化合物を例示する。
【0206】
【化43】
【0207】
好ましい一実施形態において、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III、又はIV-Pのいずれか、又はそのいずれかの実施形態の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物が提供されており、それは、抗炎症活性を有し、又は、(i)TNF-α、IL-6、IL-12などの腎臓サイトカインの放出を軽減又は遅らせること、(ii)蛋白質レベル、血清尿素窒素、血清クレアチニンなどの1つ又は複数のバイオマーカーを低下させること、又は(iii)治療を必要とする患者又は動物試験中の哺乳動物の状態の改善することにより決定される腎臓疾患に対する治療効果を有する。
【0208】
いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2、I-1、I-2、Ia、Ib、Ic、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれか、又はそのいずれかの実施形態の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物は、炎症の治療に有用であり、前記炎症は、腎炎症、又は腎障害もしくは腎機能不全における炎症性疾患、又は抗がん剤、抗糖尿病剤、抗感染症剤又は他の化学療法剤などの薬物腎毒性物質を含む腎毒性物質によって誘発される炎症である。
【0209】
いくつか又はいずれかの実施形態において、式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III、又はIV-Pのいずれか、又はそのいずれかの実施形態の化合物は、前記化合物に組み込まれた同様の用量の遊離試薬又は薬剤HR1と比較すると、抗炎症、免疫調節又は腎保護活性のためのイン・ビトロ又はイン・ビボ試験によって決定される、増強された抗炎症、免疫調節又は腎保護作用を有する。いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2又はII-P-1の化合物、又はそれらのいずれかの実施形態は、前記化合物に組み込まれた同様の用量の遊離試薬又は薬剤HR1及び/又は(H)oR2と比較すると、抗炎症、免疫調節又は腎保護活性のためのイン・ビトロ又はイン・ビボ試験によって決定される、増強された抗炎症、免疫調節又は腎保護作用を有する。
【0210】
いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態については、前記化合物は、哺乳動物に投与されたときに腎臓において優先的な蓄積を示し、その腎臓におけるモル濃度と血中におけるモル濃度との比が約5～500である。
【0211】
いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態については、前記化合物は、哺乳動物に投与されたときに腎臓において優先的な蓄積を示し、その腎臓におけるモル濃度と血中におけるモル濃度との比が約20である。
【0212】
いくつか又はいずれかの実施形態において、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態については、HR1の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、遊離試薬HR1の標準治療用量と比較すると、前記化合物は、腎臓におけるHR1の負荷量(組織濃度)及び／又は薬物暴露量(曲線下面積、AUC)が約1.5～15倍高いことを示す。いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2又はI-1、I-2、II-P-1のいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態については、HR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、遊離試薬HR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較すると、前記化合物は、腎臓におけるHR1及び／又は(H)oR2の負荷量(組織濃度)及び／又は薬物暴露量(曲線下面積、AUC)が約1.5～15倍高いことを示す。
【0213】
いくつか又はいずれかの実施形態において、式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態は、HR1試薬の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1試薬の標準治療用量と比較すると、約1.5～15倍のより高い効力を示し、前記治療効果が炎症の遅延、停止、又は逆進行として決定される(サイトカインの放出の変化及び／又は疾患監視のための生化学的バイオマーカー又は類似の方法の使用によって決定される)。いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2又はII-P-1のいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態は、試薬HR1及び/又は (H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1試薬の標準治療用量と比較すると、約1.5～15倍の高い効力を示し、前記治療効果が炎症の遅延、停止、又は逆進行として決定される(サイトカインの放出の変化及び／又は疾患監視のための生化学的バイオマーカー又は類似の方法の使用によって決定される)。
【0214】
いくつか又はいずれかの実施形態において、式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態は、HR1試薬の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1試薬の標準治療用量と比較すると、少なくとも2倍の高い効力を示し、前記治療効果は、炎症又は腎障害の遅延、停止、又は逆進行として決定される(例えば、サイトカインの放出レベル、及び／又は炎症監視のための生化学的バイオマーカーの使用、又はX線撮影、又は磁気共鳴画像法などによって決定される)。いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2又はII-P-1のいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態は、HR1及び/又は (H)oR2試薬の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1試薬の標準治療用量と比較すると、少なくとも2倍の高い効力を示し、前記治療効果は、炎症又は腎障害の遅延、停止、又は逆進行として決定される(例えば、サイトカインの放出レベル、及び／又は炎症監視のための生化学的バイオマーカーの使用、又はX線撮影、又は磁気共鳴画像法などによって決定される)。
【0215】
いくつか又はいずれかの実施形態において、式Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態は、薬剤HR1の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1の標準治療用量と比較すると、不良反応及び／又はオフターゲット毒性の発現の少なくとも2倍の減少率を示し、治療対象の哺乳動物に対する医学的観察、血球計数、組織生検、及び／又は生化学的バイオマーカーの分析又は類似の方法によって決定される。いくつか又はいずれかの実施形態において、式I-P-1、I-P-2又はII-P-のいずれかの化合物、又はそれらのいずれかの実施形態は、薬剤HR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)と等しい用量(モル量で表される)で哺乳動物に投与されたとき、HR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較すると、不良反応及び／又はオフターゲット毒性の発現の少なくとも2倍の減少率を示し、治療対象の哺乳動物に対する医学的観察、血球計数、組織生検、及び／又は生化学的バイオマーカーの分析又は類似の方法によって決定される。
【0216】
いくつかの実施形態及び態様では、本明細書に記載の化合物は、補助剤と組み合わせて使用して、相乗的に作用し、及び／又は、化合物自体、補助剤あるいはその両方の治療効果を高めることができる。このような補助剤は、モノクローナル抗体試薬、又は別の抗炎症試薬、又は他の抗がん又は抗菌試薬、又はヒト化抗体などの他の抗がん又は免疫調節剤を含む。
【0217】
いくつかの実施形態及び態様では、治療有効量の、式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pのいずれかの化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の炎症関連腎臓疾患を治療する方法を提供している。
【0218】
このような一態様において、本願で提供される化合物は、イン・ビトロにおいて適度な抗炎症活性を有するか、又は抗炎症活性を有しないが、このような治療を必要とする哺乳動物に投与されると高い抗炎症効果を示す。
【0219】
いくつか又はいずれかの実施形態では、治療有効量の、式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物、又は本願に記載のいずれかの実施形態に定義される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供している。
【0220】
一般的な合成方法
本願に記載の化合物は、例えば、以下の参照文献において、1つ以上の方法によって調製することができる。いくつかの関連する出発物質の一般的な合成が文献に記載されている。例えば、O'DowdらによりTetrahedron Lett.2007,vol.48,p.2003に、Boc保護のポリムコシンナプペプチドの調製が記載されている。Okimuraらにより、Chem.Pharm.Bull.2007,vol.55,p.1724-1730に記載されているように、保護されたポリムコシンBナプペプチド及びコムコシンナプペプチド誘導体をさらに調製することができる。同様にTetrahedron Lett.2007,vol.48,p.2003-2005に、一般的なペプチドアシル化化学が記載されている。
本願に記載の化合物は、例えば、以下の参照文献において、1つ以上の方法によって調製することができる。いくつかの関連する出発物質の一般的な合成が文献に記載されている。例えば、O'DowdらによりTetrahedron Lett.2007,vol.48,p.2003に、Boc保護のポリムコシンナプペプチドの調製が記載されている。Okimuraらにより、Chem.Pharm.Bull.2007,vol.55,p.1724-1730に記載されているように、保護されたポリムコシンBナプペプチド及びコムコシンナプペプチド誘導体をさらに調製することができる。同様にTetrahedron Lett.2007,vol.48,p.2003-2005に、一般的なペプチドアシル化化学が記載されている。
【0221】
式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物の調製に適した他の一般的な方法は、次の出版物に記載されている：WO 2021/150792、WO 2016/083531、WO 2015/149131、WO 2015/135976、US 2015/0031602、WO 2014/188469、WO 2014/028087、WO 2013/112548、WO 103130876、WO 2013/072695、WO 2012/168820、WO 2012051663、US 2012/0316105、US 2012/0283176、US 2010/0160215、US 2009/0215677、WO 2008/017734、WO 2006/045156、US 2006/0004185、US 6380356、及びUS 3450687。
【0222】
式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物に、適切な酵素的及び／又は化学的開裂性基X、Y及びZ(及び別の同じのスペーサー/リンカー)を組み込むのに適した方法は、ADC及び他の試薬を調製するための一般的な関連合成技術に記載されており、例えば、次の出版物に記載されている：US 20170355769。J.Am.Chem.Soc.2018、vol.140、p.1617、Bioconjugate Chem.2016,vol.27,p.1606,Bioconjugate Chem.2016,vol.27,p.1645,Bioconjugate Chem.2015,vol.26,p.919,Mol.Pharmaceutics 2015,vol.12,p.1813,ACS Med.Chem.Lett.2017,vol.8,p.1037;ACS Med.Chem.Lett.2016、vol.7、p.983、Org.Process Res.Dev.2019、vol.23、p.2647、Bioconjugate Chem.2016,vol.27,p.1880,Bioconjugate Chem.2017,vol.28,p.620,Org.Process Res.Dev.2018,vol.22,p.286,Bioconjugate Chem.2015,vol.26,p.2216,J.Med.Chem.2014、vol.57、p.6949、Bioconjugate Chem.2018,vol.29,p.1155,J.Am.Chem.Soc.2015,vol.137,p.3229,Mol.Pharmaceutics 2018,vol.15,p.2384,ACS Med.Chem.Lett.2016、vol.7、p.988、Chem.Biodiversity 2019,vol.16,e1800520;Nature Commun.2018,vol.9,p.2512;Mol.Pharmaceutics 2011,vol.8,p.901;ACS Med.Chem.Lett.2019、vol.10、p.1393、J.Nat.Prod.2017、vol.80、p.2447、ACS Med.Chem.Lett.2019、vol.10、p.1674、Pharmaceutics 2013,vol.5,p.220、及び前記出版物で引用されている他の参考文献。
【0223】
上記文献に記載されている特定の方法、アミノ酸試薬、及びリンカー／スペーサー構造は、特定の試薬及び保護/脱保護スキームの単純なバリエーションによって、式I-P-1、I-P-2、I、Ia、Ib、Ic、I-1、I-2、II-P-1、II-P-2、III-P、III又はIV-Pの化合物を調製するために直接適用することができることは、有機合成化学の当業者にとって明らかである。
【0224】
本願に記載の特定の化合物の別の合成は、以下の実施例の様々な合成スキームによって説明され、本願に記載の別の化合物の調製にも同様に適用される。
【0225】
実施例
本願に記載の実施例は以下の例で説明される。それらの例は、本開示の範囲を限定するのではなく、例示するものである。合成技術の当業者によく知られている一般的な略語は全体を通して使用される。
略語：
NMR：別に規定しない限り、D2Oにおける400 MHz 1Hスペクトル(δ, ppm)。
LCMS：液体クロマトグラフィー-質量分析。
MS：正イオン化法の質量分析データ(m/z)。
クロマトグラフィー：別に規定しない限り、有機溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィー。
TLC：薄層クロマトグラフィー。
HPLC：市販のC18カラムを用いた高性能逆相液体クロマトグラフィー。
TES：Et3SiH。
TFA：CF3COOH。
EA：EtOAc又は酢酸エチル。
CDI：カルボニルジイミダゾール。
EDC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン。
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン。
HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-酸化物ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩アザベンゾトリアゾリウムテトラメチルウラン。
Cs2CO3：炭酸セシウム。
MeOH：メタノール。
ACN：MeCN。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド。
DCC：N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド。
DCE：1,2-ジクロロエタン。
DCM：1,2-ジクロロメタン。
NMP：N-メチルピロリドン。
PE：ヘキサン又は軽質石油エーテル。
T3P：トリプロピルホスフィン酸無水物。
C18クロマトグラフィー：水とアセトンニトリル(ACN)で0.1%TFAを有する勾配を用いた逆相クロマトグラフィー。
PMBN(Boc)4 ：H-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu- Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]。
PMBH(Boc)3: H-シクロ[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]。
Dab(Boc)PMBN(Boc)4：Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-シクロ[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu- Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr] [H-Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]と同じ]。
Dex-Pnp: 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17－ドデカヒドロ－3H－シクロペンタ[a]フェナントレン－17－イル) -2-オキソエチル(4-ニトロフェニル)カーボネート。
Ar：アルゴン
r.t.又はRT：室温。
その他の試薬略語は、Journal of Organic Chemistry又はJournal of Peptide Chemistryなどに示されている米国化学学会の略語リストを含む、一般的な合成文献で使用されているものと同様である。別に規定しない限り、すべての試薬は、市販のもの、又は既存の文献に記載されている従来の方法で調製されるものである。
本願に記載の実施例は以下の例で説明される。それらの例は、本開示の範囲を限定するのではなく、例示するものである。合成技術の当業者によく知られている一般的な略語は全体を通して使用される。
略語：
NMR：別に規定しない限り、D2Oにおける400 MHz 1Hスペクトル(δ, ppm)。
LCMS：液体クロマトグラフィー-質量分析。
MS：正イオン化法の質量分析データ(m/z)。
クロマトグラフィー：別に規定しない限り、有機溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィー。
TLC：薄層クロマトグラフィー。
HPLC：市販のC18カラムを用いた高性能逆相液体クロマトグラフィー。
TES：Et3SiH。
TFA：CF3COOH。
EA：EtOAc又は酢酸エチル。
CDI：カルボニルジイミダゾール。
EDC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド。
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン。
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン。
HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-酸化物ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩アザベンゾトリアゾリウムテトラメチルウラン。
Cs2CO3：炭酸セシウム。
MeOH：メタノール。
ACN：MeCN。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド。
DCC：N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド。
DCE：1,2-ジクロロエタン。
DCM：1,2-ジクロロメタン。
NMP：N-メチルピロリドン。
PE：ヘキサン又は軽質石油エーテル。
T3P：トリプロピルホスフィン酸無水物。
C18クロマトグラフィー：水とアセトンニトリル(ACN)で0.1%TFAを有する勾配を用いた逆相クロマトグラフィー。
PMBN(Boc)4 ：H-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu- Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]。
PMBH(Boc)3: H-シクロ[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]。
Dab(Boc)PMBN(Boc)4：Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-シクロ[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu- Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr] [H-Dab(Boc)-Thr-Dab(Boc)-cyclo[Dab(Boc)-Dab(Boc)-D-Phe-Leu-Dab(Boc)-Dab(Boc)-Thr]と同じ]。
Dex-Pnp: 2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17－ドデカヒドロ－3H－シクロペンタ[a]フェナントレン－17－イル) -2-オキソエチル(4-ニトロフェニル)カーボネート。
Ar：アルゴン
r.t.又はRT：室温。
その他の試薬略語は、Journal of Organic Chemistry又はJournal of Peptide Chemistryなどに示されている米国化学学会の略語リストを含む、一般的な合成文献で使用されているものと同様である。別に規定しない限り、すべての試薬は、市販のもの、又は既存の文献に記載されている従来の方法で調製されるものである。
【0226】
実施例1
実施例1の化合物の合成：
実施例1の化合物の合成：
【0227】
【化44】
【0228】
中間体1
デキサメタゾン(101.1mg，0.26mmol)、2,3-ジメチルコハク酸(49.7mg，0.34mmol)、EDC(58.2mg，0.30mmol)及びDMAP(48.2mg，0.39mmol)中にDCM(2.5mL)を室温下で撹拌しながら投入した 。1時間後に混合液がクリアになり、室温で一夜撹拌した。前記混合液を真空下で蒸発させた。残留物をACN(2mL)に溶解し、HPLC(0.05%TFAの勾配0-100%ACN-水)により生成物を精製し、白色固体の中間体1(102mg)を76%の収率で得た。LCMS：521.26[M+H]+。
デキサメタゾン(101.1mg，0.26mmol)、2,3-ジメチルコハク酸(49.7mg，0.34mmol)、EDC(58.2mg，0.30mmol)及びDMAP(48.2mg，0.39mmol)中にDCM(2.5mL)を室温下で撹拌しながら投入した 。1時間後に混合液がクリアになり、室温で一夜撹拌した。前記混合液を真空下で蒸発させた。残留物をACN(2mL)に溶解し、HPLC(0.05%TFAの勾配0-100%ACN-水)により生成物を精製し、白色固体の中間体1(102mg)を76%の収率で得た。LCMS：521.26[M+H]+。
【0229】
中間体2
DIPEA(0.1mL，0.57mmol)を、中間体1(102mg，0.196mmol)、PMBN(Boc)4(253.5mg，0.186mmol)及びHATU(89.4mg，0.235mmol)のDMF(2.5mL)での混合液中に投入した。得られた混合液を室温で一夜撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出した。その後、混合液をHPLC(0.05%TFAの勾配0-100%ACN-水)により精製し、白色粉末の中間体2(146mg)を42%の収率で得た。LCMS:1866.34[M+H]+。
DIPEA(0.1mL，0.57mmol)を、中間体1(102mg，0.196mmol)、PMBN(Boc)4(253.5mg，0.186mmol)及びHATU(89.4mg，0.235mmol)のDMF(2.5mL)での混合液中に投入した。得られた混合液を室温で一夜撹拌した。LCMSにより所望の生成物を検出した。その後、混合液をHPLC(0.05%TFAの勾配0-100%ACN-水)により精製し、白色粉末の中間体2(146mg)を42%の収率で得た。LCMS:1866.34[M+H]+。
【0230】
実施例1の化合物
TFA(1mL)を中間体2(146mg，0.078mmol)のDCM(4mL)での溶液中に投入した。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、粗生成物をH2O/ACN(1mL/1mL)に溶解させ、HPLC(0.05%TFAの勾配0-60%水-ACN)により精製し、TFA塩である実施例1の化合物(116.9mg)を得た。NMR：7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.35 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.08-4.87 (m, 2H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 7H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.74-2.38 (m, 11H), 2.16-1.63 (m, 15H), 1.48 (s, 3H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 12H), 0.91 (s, 3H), 0.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS: 1466.80 [M+H]+。
TFA(1mL)を中間体2(146mg，0.078mmol)のDCM(4mL)での溶液中に投入した。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、粗生成物をH2O/ACN(1mL/1mL)に溶解させ、HPLC(0.05%TFAの勾配0-60%水-ACN)により精製し、TFA塩である実施例1の化合物(116.9mg)を得た。NMR：7.45 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 6.35 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.08-4.87 (m, 2H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 7H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.74-2.38 (m, 11H), 2.16-1.63 (m, 15H), 1.48 (s, 3H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 12H), 0.91 (s, 3H), 0.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS: 1466.80 [M+H]+。
【0231】
実施例2
実施例2の化合物の合成：
実施例2の化合物の合成：
【0232】
【化45】
【0233】
中間体3
デキサメタゾン(105.0mg，0.268mmol)の無水ピリジン(2mL)溶液中にDMAP(71.8mg，0.588mmol)を投入し、無水コハク酸(117.4mg，1.173mmol)を室温で投入した。混合液をAr下で2時間撹拌した後、20mLの1M HClに注入し、濾過した。得られた白色固体を水(5mL)で洗浄し、真空下で一夜乾燥して中間体3(120.5mg、収率91%)を得た。LCMS:493.07[M+H]+。
デキサメタゾン(105.0mg，0.268mmol)の無水ピリジン(2mL)溶液中にDMAP(71.8mg，0.588mmol)を投入し、無水コハク酸(117.4mg，1.173mmol)を室温で投入した。混合液をAr下で2時間撹拌した後、20mLの1M HClに注入し、濾過した。得られた白色固体を水(5mL)で洗浄し、真空下で一夜乾燥して中間体3(120.5mg、収率91%)を得た。LCMS:493.07[M+H]+。
【0234】
中間体4
中間体3(120.5mg，0.24mmol)、PMBN(Boc)4(339.2mg，0.25mmol)及びHATU(111.0mg，0.29mmol)のDMF(25mL)及びDIPEA(0.1mL，0.57mmol)の混合液を室温で一夜撹拌した。その後、混合液をHPLC(勾配0～100%水-MeOH)により精製し、白色粉末の中間体4(181mg)粗品を得た。LCMS:1837.91[M+H]+。
中間体3(120.5mg，0.24mmol)、PMBN(Boc)4(339.2mg，0.25mmol)及びHATU(111.0mg，0.29mmol)のDMF(25mL)及びDIPEA(0.1mL，0.57mmol)の混合液を室温で一夜撹拌した。その後、混合液をHPLC(勾配0～100%水-MeOH)により精製し、白色粉末の中間体4(181mg)粗品を得た。LCMS:1837.91[M+H]+。
【0235】
実施例2の化合物
TFA(0.2mL)を中間体4(140mg、約50%純度、0.076mmol)のDCM(2.5mL)溶液中に投入した。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。混合液を1時間撹拌した後、減圧下で揮発させ、粗生成物をHPLC(0.05% TFAの勾配0～100%ACN-水)により精製することにより、実施例2の化合物を得た。NMR: 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 5H), 6.28 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.50-4.07 (m, 12H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.08-1.18 (m, 57H), 1.00 (s, 3H), 0.91-0.68 (m, 10 H)。MS: 1437.75 [M+H]+。
TFA(0.2mL)を中間体4(140mg、約50%純度、0.076mmol)のDCM(2.5mL)溶液中に投入した。得られた混合液を室温で3時間撹拌した。混合液を1時間撹拌した後、減圧下で揮発させ、粗生成物をHPLC(0.05% TFAの勾配0～100%ACN-水)により精製することにより、実施例2の化合物を得た。NMR: 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 5H), 6.28 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.50-4.07 (m, 12H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.08-1.18 (m, 57H), 1.00 (s, 3H), 0.91-0.68 (m, 10 H)。MS: 1437.75 [M+H]+。
【0236】
実施例3
実施例3の化合物の合成：
実施例3の化合物の合成：
【0237】
【化46】
【0238】
中間体5
Ar下で室温でACN(10mL)をデキサメタゾン(239.8mg，0.61mmol)、Cs2CO3(234.0mg，0.723mmol)及び4-(ブロモメチル)安息香酸tert-ブチル(171.8mg，0.63mmol)に投入し、得られた混合液を65℃で4時間撹拌した。混合液を濾過し、真空下で蒸発させ、高速クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、勾配PE-EtOAc 0-45%)により精製し、白色固体の中間体5(116mg)を76%の収率で得た。LC/MS:583.01[M+H]+。
Ar下で室温でACN(10mL)をデキサメタゾン(239.8mg，0.61mmol)、Cs2CO3(234.0mg，0.723mmol)及び4-(ブロモメチル)安息香酸tert-ブチル(171.8mg，0.63mmol)に投入し、得られた混合液を65℃で4時間撹拌した。混合液を濾過し、真空下で蒸発させ、高速クロマトグラフィーカラム(シリカゲル、勾配PE-EtOAc 0-45%)により精製し、白色固体の中間体5(116mg)を76%の収率で得た。LC/MS:583.01[M+H]+。
【0239】
中間体6
TFA(1mL)を中間体5(110mg，0.188mmol)のDCM(4mL)の溶液に投入した。混合液を2時間撹拌した。混合液を真空下で蒸発させ、粗生成物を次の反応に直接使用した。LCMS:527.16[M+H]+。
TFA(1mL)を中間体5(110mg，0.188mmol)のDCM(4mL)の溶液に投入した。混合液を2時間撹拌した。混合液を真空下で蒸発させ、粗生成物を次の反応に直接使用した。LCMS:527.16[M+H]+。
【0240】
中間体7
DIPEA(0.08mL，0.46mmol)を中間体6(約0.188mmol)、PMBN(Boc)4(260mg，0.19mmol)、HATU(89mg，0.23mmol)のDMF(2.5mL)の混合液に投入した。得られた混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc 10mLで希釈し、有機層を水(5mL)、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で揮発物を除去し、粗生成物を高速クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0～12%DCM-MeOH)により精製し、二段階で83%の収率で無色固体の中間体7(293.8mg)を得た。LCMS:1871.52[M+H]+。
DIPEA(0.08mL，0.46mmol)を中間体6(約0.188mmol)、PMBN(Boc)4(260mg，0.19mmol)、HATU(89mg，0.23mmol)のDMF(2.5mL)の混合液に投入した。得られた混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc 10mLで希釈し、有機層を水(5mL)、塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で揮発物を除去し、粗生成物を高速クロマトグラフィー(シリカゲル、勾配0～12%DCM-MeOH)により精製し、二段階で83%の収率で無色固体の中間体7(293.8mg)を得た。LCMS:1871.52[M+H]+。
【0241】
実施例3の化合物
中間体7(293.8mg，0.157mmol)のDCM(4mL)の溶液中にTFA(1mL)を投入した。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、粗生成物をHPLC(0.05%TFAの0～45%ACN-水)により精製して実施例3の化合物を得た。NMR：7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.33-6.30 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.69-4.08 (m, 15H), 3.25-1.18 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 7H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.18-1.66 (m, 13H), 1.46 (s, 3H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84-0.76 (m, 6H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。MS: 1471.74 [M+H]+。
中間体7(293.8mg，0.157mmol)のDCM(4mL)の溶液中にTFA(1mL)を投入した。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で蒸発させ、粗生成物をHPLC(0.05%TFAの0～45%ACN-水)により精製して実施例3の化合物を得た。NMR：7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.33-6.30 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.69-4.08 (m, 15H), 3.25-1.18 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 7H), 2.80-2.59 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.18-1.66 (m, 13H), 1.46 (s, 3H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84-0.76 (m, 6H), 0.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。MS: 1471.74 [M+H]+。
【0242】
実施例4
実施例4の化合物の合成：
実施例4の化合物の合成：
【0243】
【化47】
【0244】
実施例4の化合物。実施例4の化合物は、実施例2の化合物と同様の工程で調製され、その違いは、中間体3を、実施例2で用いられたPMBN(Boc)4の代わりに、PMBH(Boc)3と結合させることにある。NMR：7.44 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.334 (dd, J = 10 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.98 (d and d, J = 18 Hz, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 4.10-4.32 (m, 7H), 3.29-3.36 (m, 1H), 2.37-3.11 (m, 18H), 1.76-2.22 (m, 12H), 1.60 (d, J = 14 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.28-1.42 (m, 3H), 1.17-1.23 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.68-0.69 (m, 3H), 0.61 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。MS: 1236.76 [M+H]+。
【0245】
実施例5
実施例5の化合物の合成：
実施例5の化合物の合成：
【0246】
【化48】
【0247】
実施例5の化合物
実施例5の化合物は、無水コハク酸の代わりに4-(tert-ブトキシカルボニル)安息香酸を使用することを除いて、実施例2の化合物と同様の工程で調製された。NMR：8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 1.6Hz, 10 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.17-5.31 (m, 2H), 4.09-5.52 (m, 12H), 3.17-3.30 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 10H), 2.37-2.82 (m, 5H), 1.71-2.22 (m, 15H), 1.48 (s, 3H), 1.31-1.44 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.22 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS: 1486.02 [M+H]+。
実施例5の化合物は、無水コハク酸の代わりに4-(tert-ブトキシカルボニル)安息香酸を使用することを除いて、実施例2の化合物と同様の工程で調製された。NMR：8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 1.6Hz, 10 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.17-5.31 (m, 2H), 4.09-5.52 (m, 12H), 3.17-3.30 (m, 1H), 2.99-3.04 (m, 10H), 2.37-2.82 (m, 5H), 1.71-2.22 (m, 15H), 1.48 (s, 3H), 1.31-1.44 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17-1.22 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。MS: 1486.02 [M+H]+。
【0248】
実施例6A
実施例6の化合物の合成：
実施例6の化合物の合成：
【0249】
【化49】
【0250】
実施例6の化合物
実施例6の化合物は、上記合成工程に従ってデキサメタゾンから調製された。
実施例6の化合物は、上記合成工程に従ってデキサメタゾンから調製された。
【0251】
実施例6B
実施例6の化合物の別の合成：
実施例6の化合物の別の合成：
【0252】
【化50】
【0253】
【化51】
【0254】
中間体12
(S)-5-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(505mg，1.67mmol)とCDI(324mg，2mmol)のDMF(4mL)での混合液を室温で1.5時間撹拌した後、エチレン-1，2-ジアミン(1.1mL，16.7mmol)を投入した。混合液を室温で1.5時間撹拌し、DCM(10mL)と塩水(10mL)の間に分配させた。その後、DCM(60mL)で抽出し、有機層を水(2x10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空蒸発させて中間体12粗品(0.62g)を得た。MS: 346.16 [M+H]+。
(S)-5-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(505mg，1.67mmol)とCDI(324mg，2mmol)のDMF(4mL)での混合液を室温で1.5時間撹拌した後、エチレン-1，2-ジアミン(1.1mL，16.7mmol)を投入した。混合液を室温で1.5時間撹拌し、DCM(10mL)と塩水(10mL)の間に分配させた。その後、DCM(60mL)で抽出し、有機層を水(2x10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を真空蒸発させて中間体12粗品(0.62g)を得た。MS: 346.16 [M+H]+。
【0255】
中間体13
中間体12(0.62g，1.67mmol)とアクリル酸ベンジルエステル(0.24g，1.5mmol)のACN(4mL)での混合液を45℃、Ar下で36時間撹拌した。真空下で揮発物を除去し、残留物をHPLC(勾配ACN-水0～80%)により精製して中間体13(0.5g)を得た。MS: 508.31 [M+H]+。
中間体12(0.62g，1.67mmol)とアクリル酸ベンジルエステル(0.24g，1.5mmol)のACN(4mL)での混合液を45℃、Ar下で36時間撹拌した。真空下で揮発物を除去し、残留物をHPLC(勾配ACN-水0～80%)により精製して中間体13(0.5g)を得た。MS: 508.31 [M+H]+。
【0256】
中間体14
中間体13(0.5g，0.99mmol)とPd/C(0.15g)のt-BuOH(5mmol)での懸濁液を、室温下H2で4.5時間撹拌した。前記混合液を濾過し真空乾燥して中間体14(0.42g)を得た。MS: 418.25 [M+H]+。
中間体13(0.5g，0.99mmol)とPd/C(0.15g)のt-BuOH(5mmol)での懸濁液を、室温下H2で4.5時間撹拌した。前記混合液を濾過し真空乾燥して中間体14(0.42g)を得た。MS: 418.25 [M+H]+。
【0257】
中間体15
中間体14(190mg、粗品)とDex-Pnp(254mg、0.46mmol)をTHF(5mL)に溶解し、DIEA(117.5mg、0.91mmol)を投入した。混合液を室温で2日間撹拌した。混合液を濃縮し、HPLC(0.05%TFAの5～60%ACN-水)により精製し、白色固体の中間体15(180mg)を得た。MS: 836.14 [M+H]+。
中間体14(190mg、粗品)とDex-Pnp(254mg、0.46mmol)をTHF(5mL)に溶解し、DIEA(117.5mg、0.91mmol)を投入した。混合液を室温で2日間撹拌した。混合液を濃縮し、HPLC(0.05%TFAの5～60%ACN-水)により精製し、白色固体の中間体15(180mg)を得た。MS: 836.14 [M+H]+。
【0258】
中間体16
中間体15(100mg，0.12mmol)のDMF(3mL)での溶液にDIEA(77mg，0.60mmol)を投入し、次いでT3P(EAに150mg，0.24mmol，w/w 50%)を投入した。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。PMBN-Boc4(160mg、0.12mmol)を投入した。混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空蒸発させて中間体16(200mg)を得た。MS: 1091.17 [M+2H]2+。
中間体15(100mg，0.12mmol)のDMF(3mL)での溶液にDIEA(77mg，0.60mmol)を投入し、次いでT3P(EAに150mg，0.24mmol，w/w 50%)を投入した。得られた混合液を室温で30分間撹拌した。PMBN-Boc4(160mg、0.12mmol)を投入した。混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空蒸発させて中間体16(200mg)を得た。MS: 1091.17 [M+2H]2+。
【0259】
実施例6の化合物
実施例6の化合物は、実施例1の化合物と同様の工程で調製された。1H NMR：7.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.30 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 4.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 21.2, 14.3, 4.2 Hz, 8H), 3.96 (dt, J = 23.4, 6.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.20 (m, 8H), 3.11 - 2.91 (m, 10H), 2.87 - 2.35 (m, 10H), 2.22 - 2.00 (m, 10H), 1.95 - 1.72 (m, 6H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 7H), 0.91 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。MS: 1624.87 [M+H]+。
実施例6の化合物は、実施例1の化合物と同様の工程で調製された。1H NMR：7.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.30 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 3H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.91 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 4.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 21.2, 14.3, 4.2 Hz, 8H), 3.96 (dt, J = 23.4, 6.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.20 (m, 8H), 3.11 - 2.91 (m, 10H), 2.87 - 2.35 (m, 10H), 2.22 - 2.00 (m, 10H), 1.95 - 1.72 (m, 6H), 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 7H), 0.91 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 5.9 Hz, 3H)。MS: 1624.87 [M+H]+。
【0260】
実施例7A
実施例7の化合物の合成：
実施例7の化合物の合成：
【0261】
【化52】
【0262】
実施例7の化合物
実施例7の化合物は、上記合成工程に従ってデキサメタゾンから調製された。
実施例7の化合物は、上記合成工程に従ってデキサメタゾンから調製された。
【0263】
実施例7B
実施例7の化合物の合成：
実施例7の化合物の合成：
【0264】
【化53】
【0265】
実施例7の化合物
実施例7の化合物は、中間体15がPMBN(Boc)4の代わりにPMBH(Boc)3と結合することを除いて、実施例6の化合物と同様の方法で調製された。1H NMR：7.43 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.03 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 6H), 3.92 (dd, J = 24.1, 17.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.14 (m, 6H), 3.12 - 2.86 (m, 9H), 2.80 (ddd, J = 15.5, 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.32 (m, 8H), 2.25 - 1.93 (m, 9H), 1.93 - 1.53 (m, 7H), 1.46 (s, 3H), 1.42 - 1.24 (m, 3H), 1.17 (s, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.88 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 3H), 0.60 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。MS: 1423.77 [M+H]+。
実施例7の化合物は、中間体15がPMBN(Boc)4の代わりにPMBH(Boc)3と結合することを除いて、実施例6の化合物と同様の方法で調製された。1H NMR：7.43 (dd, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.03 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 6H), 3.92 (dd, J = 24.1, 17.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.14 (m, 6H), 3.12 - 2.86 (m, 9H), 2.80 (ddd, J = 15.5, 9.7, 6.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.32 (m, 8H), 2.25 - 1.93 (m, 9H), 1.93 - 1.53 (m, 7H), 1.46 (s, 3H), 1.42 - 1.24 (m, 3H), 1.17 (s, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.88 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 3H), 0.60 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。MS: 1423.77 [M+H]+。
【0266】
実施例8
実施例8の化合物の合成：
実施例8の化合物の合成：
【0267】
【化54】
【0268】
【化55】
【0269】
中間体18
N1-(2-アミノエチル)エチレン-1,2-ジアミン(3.35g，32mmol)をDCM(30mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸エチル(9.69g，68mmol)のDCM(10mL)での溶液をゆっくり投入した。1時間後、TEA(3.87g，38.4mmol)を投入し、そしてCbzCl(6.0g，35.2mmol)のDCM(10mL)での溶液を0℃で投入した。混合液を室温で16時間撹拌した後、水とDCMで希釈した。有機層を分離し、真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の中間体18(2.9g)を21%の収率で得た。MS: 430.0 [M+H]+。
N1-(2-アミノエチル)エチレン-1,2-ジアミン(3.35g，32mmol)をDCM(30mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸エチル(9.69g，68mmol)のDCM(10mL)での溶液をゆっくり投入した。1時間後、TEA(3.87g，38.4mmol)を投入し、そしてCbzCl(6.0g，35.2mmol)のDCM(10mL)での溶液を0℃で投入した。混合液を室温で16時間撹拌した後、水とDCMで希釈した。有機層を分離し、真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の中間体18(2.9g)を21%の収率で得た。MS: 430.0 [M+H]+。
【0270】
中間体19
中間体18(2.0g，4.7mmol)のMeOH(152mL)での溶液にK2CO3(256mg，1.9mmol)を投入した。混合液を65℃で一夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、生成物をHPLCにより精製して、無色油状の中間体19(490mg)を得た。MS: 334.2 [M+H]+。
中間体18(2.0g，4.7mmol)のMeOH(152mL)での溶液にK2CO3(256mg，1.9mmol)を投入した。混合液を65℃で一夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、生成物をHPLCにより精製して、無色油状の中間体19(490mg)を得た。MS: 334.2 [M+H]+。
【0271】
中間体20
0℃でDIPEA(561mg、4.35mmol)及びHATU(771mg、2.03mmol)を、(S)-5-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(527mg、1.74mmol)のDMF(5mL)での混合物に投入した後、中間体19(483mg、1.45mmol)を投入した。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。混合液をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～80%)により精製し、無色油状の中間体20(355mg)を得た。MS: 619.1 [M+H]+。
0℃でDIPEA(561mg、4.35mmol)及びHATU(771mg、2.03mmol)を、(S)-5-(tert-ブトキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(527mg、1.74mmol)のDMF(5mL)での混合物に投入した後、中間体19(483mg、1.45mmol)を投入した。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。混合液をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～80%)により精製し、無色油状の中間体20(355mg)を得た。MS: 619.1 [M+H]+。
【0272】
中間体21
中間体20(355g，0.57mmol)のMeOH(5mL)/H2O(0.5mL)での溶液にK2CO3(79mg，0.57mmol)を投入した。混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～60%)により精製し、無色油状の中間体21(188mg)を得た。MS: 523.31 [M+H]+。
中間体20(355g，0.57mmol)のMeOH(5mL)/H2O(0.5mL)での溶液にK2CO3(79mg，0.57mmol)を投入した。混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～60%)により精製し、無色油状の中間体21(188mg)を得た。MS: 523.31 [M+H]+。
【0273】
中間体22
0℃で(S)-5-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(146mg，0.43mmol)のDMF(4mL)での溶液にHATU(178mg，0.4mmol)とDIEA(139mg，1.08mmol)を投入し、混合液を0℃で20分間撹拌した。次に、中間体21(188mg，0.36mmol)を投入し、混合液を室温で一夜撹拌した。混合液を20mLのEtOAcで希釈し、20mLの水で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAのACN-水0-90%)により精製し、無色油状の中間体22(210mg)を得た。MS: 842.3 [M+H]+。
0℃で(S)-5-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソ吉草酸(146mg，0.43mmol)のDMF(4mL)での溶液にHATU(178mg，0.4mmol)とDIEA(139mg，1.08mmol)を投入し、混合液を0℃で20分間撹拌した。次に、中間体21(188mg，0.36mmol)を投入し、混合液を室温で一夜撹拌した。混合液を20mLのEtOAcで希釈し、20mLの水で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAのACN-水0-90%)により精製し、無色油状の中間体22(210mg)を得た。MS: 842.3 [M+H]+。
【0274】
中間体23
中間体22(85mg，0.10mmol)のEA(3mL)での溶液にPd/C(10mg，10%)を投入した後、混合液をH2雰囲気下で一夜撹拌した。次に、セライトで濾過し真空蒸発させ、無色油状の中間体23(59.5mg)を得た。MS: 618.4 [M+H]+。
中間体22(85mg，0.10mmol)のEA(3mL)での溶液にPd/C(10mg，10%)を投入した後、混合液をH2雰囲気下で一夜撹拌した。次に、セライトで濾過し真空蒸発させ、無色油状の中間体23(59.5mg)を得た。MS: 618.4 [M+H]+。
【0275】
中間体24
DIEA(31mg，0.24mmol)を中間体23(49.5mg，0.08mmol)と2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタン[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキシエチル(4-ニトロフェニル)炭酸エステル(53.6mg，0.096mmol)のDMF(2mL)の溶液に投入した。混合液を室温で3日間撹拌した後、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～80%)により精製し、無色油状の中間体24(30mg)を得た。MS:1036.2[M+H]+。
DIEA(31mg，0.24mmol)を中間体23(49.5mg，0.08mmol)と2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-フルオロ-11,17-ジヒドロキシ-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタン[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキシエチル(4-ニトロフェニル)炭酸エステル(53.6mg，0.096mmol)のDMF(2mL)の溶液に投入した。混合液を室温で3日間撹拌した後、EtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～80%)により精製し、無色油状の中間体24(30mg)を得た。MS:1036.2[M+H]+。
【0276】
中間体25
中間体24(20mg，0.019mmol)のDMF(2mL)での溶液にT3P(EtOAcに50%、24mg，0.038mmol)を投入した後、DIEA(12mg，0.096mmol)とPMBN-Boc4(26mg，0.019mmol)を投入した。混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～80%)により精製し、無色油状の中間体24(30mg)を得た。MS: 1191.1 [M+2H]2+。
中間体24(20mg，0.019mmol)のDMF(2mL)での溶液にT3P(EtOAcに50%、24mg，0.038mmol)を投入した後、DIEA(12mg，0.096mmol)とPMBN-Boc4(26mg，0.019mmol)を投入した。混合液を室温で一夜撹拌した。混合液をEtOAc(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、真空下で蒸発させた。残留物をHPLC(0.1%TFAの勾配ACN-水0～80%)により精製し、無色油状の中間体24(30mg)を得た。MS: 1191.1 [M+2H]2+。
【0277】
実施例8の化合物
中間体24(30mg，0.0126mmol)のDCM(1mL)での溶液にTFA(0.5mL)を投入した。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、HPLC(0.05%TFAの勾配ACN-水5～30%)により精製し、白色固体の実施例8の化合物(7.07mg)を得た。1H NMR：7.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.01 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 8H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 8H), 3.25 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 10H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 6H), 2.09 (ddd, J = 23.8, 20.8, 10.5 Hz, 13H), 1.87 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 3H), 1.13 (dd, J = 16.8, 6.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。MS: 1724.9 [M+H]+。
中間体24(30mg，0.0126mmol)のDCM(1mL)での溶液にTFA(0.5mL)を投入した。得られた混合液を室温で16時間撹拌した。混合液を濃縮し、HPLC(0.05%TFAの勾配ACN-水5～30%)により精製し、白色固体の実施例8の化合物(7.07mg)を得た。1H NMR：7.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.01 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 4.32 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 8H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 8H), 3.25 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 10H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 6H), 2.09 (ddd, J = 23.8, 20.8, 10.5 Hz, 13H), 1.87 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 - 1.32 (m, 3H), 1.13 (dd, J = 16.8, 6.3 Hz, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。MS: 1724.9 [M+H]+。
【0278】
実施例9
実施例9の化合物の合成：
実施例9の化合物の合成：
【0279】
【化56】
【0280】
実施例9の化合物
実施例9の化合物は、中間体26がPMBN(Boc)4の代わりにPMBH(Boc)3と結合することを除いて、オクタン酸から実施例1の化合物と同様の方法で調製した。1H NMR (CD3OD): 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 5H), 6.19 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 4H), 3.54 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 5H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 5H), 2.26 - 2.10 (m, 4H), 2.09 (br s, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 5H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.76 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 0.68 - 0.54 (m, 6H)。MS: 647.4 [M+2H]2+。
実施例9の化合物は、中間体26がPMBN(Boc)4の代わりにPMBH(Boc)3と結合することを除いて、オクタン酸から実施例1の化合物と同様の方法で調製した。1H NMR (CD3OD): 7.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 5H), 6.19 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.1, 6.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 3H), 4.10 - 3.92 (m, 4H), 3.54 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 5H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 5H), 2.26 - 2.10 (m, 4H), 2.09 (br s, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 4H), 1.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 5H), 1.49 (s, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 5H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 1.08 (m, 4H), 0.91 (s, 3H), 0.76 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 0.68 - 0.54 (m, 6H)。MS: 647.4 [M+2H]2+。
【0281】
実施例10
実施例10の化合物の合成：
実施例10の化合物の合成：
【0282】
【化57】
【0283】
実施例10の化合物
実施例10の化合物は、中間体29がPMBN(Boc)4の代わりにPMBH(Boc)3と結合することを除いて、実施例1の化合物と同様の方法で調製された。1H NMR (CD3OD): 7.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 5H), 6.20 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.83 - 4.99 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 3H), 3.93-4.14 (m, 4H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 2.86-3.06 (m, 9H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.27 (m, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 3H), 1.75 - 1.90 (m, 4H), 1.52 - 1.71 (m, 6H), 1.48 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 1.31 (m, 2H), 1.08 - 1.17 (m, 4H), 0.92 (s, 3H), 0.72 - 0.81 (m, 3H), 0.55 - 0.69 (m, 5H)。MS: 633.4 [M+2H]2+。
実施例10の化合物は、中間体29がPMBN(Boc)4の代わりにPMBH(Boc)3と結合することを除いて、実施例1の化合物と同様の方法で調製された。1H NMR (CD3OD): 7.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 5H), 6.20 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.83 - 4.99 (m, 2H), 4.42 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.36 (m, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 3H), 3.93-4.14 (m, 4H), 3.51 - 3.62 (m, 1H), 2.86-3.06 (m, 9H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 2.55 - 2.69 (m, 1H), 2.36 - 2.45 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.27 (m, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 3H), 1.75 - 1.90 (m, 4H), 1.52 - 1.71 (m, 6H), 1.48 - 1.52 (m, 3H), 1.35 - 1.47 (m, 2H), 1.17 - 1.31 (m, 2H), 1.08 - 1.17 (m, 4H), 0.92 (s, 3H), 0.72 - 0.81 (m, 3H), 0.55 - 0.69 (m, 5H)。MS: 633.4 [M+2H]2+。
【0284】
効用と測定
本願で提供される化合物は、CKD及びAKI、術後の炎症(例えば、腎移植手術における炎症)、抗がん又は抗菌治療又は糖尿病の治療によって誘発される炎症、又は環境中の腎毒性物質への暴露によって引き起こされる炎症を含む種々の炎症関連腎臓疾患に対して、強力なイン・ビボ効力を示す。よって、これらの薬剤は、このような腎臓疾患の治療に有用である。
本願で提供される化合物は、CKD及びAKI、術後の炎症(例えば、腎移植手術における炎症)、抗がん又は抗菌治療又は糖尿病の治療によって誘発される炎症、又は環境中の腎毒性物質への暴露によって引き起こされる炎症を含む種々の炎症関連腎臓疾患に対して、強力なイン・ビボ効力を示す。よって、これらの薬剤は、このような腎臓疾患の治療に有用である。
【0285】
本願で提供される化合物のイン・ビトロ活性は、本願で提供される組成物に組み込む(共役する)活性エンティティ(ペイロード、例えばHR1)を評価するための標準バイオアッセイの測定工程を用いて評価することができる。特定の評価の選択は、ペイロード構造の既知又は予期される作用モードによって決定される。例えば、抗炎症性バニン-1阻害剤と結合する共役結合体は、PCT WO 2020/114943の開示に記載されているように、ヒトバニン-1酵素アッセイにおいて測定することができる。
【0286】
本願で提供される化合物の腎臓(又は腎損傷部位)への送達における優先的腎標的性を、例えば、標準げっ歯類PK測定などの薬物動態(PK)測定によって評価する。PKデータは通常、治療結果を予測するための重要なパラメータを設定するために使用される。よって、所定の時点の薬物濃度(C)、標的組織の薬物濃度(CTarget)、全身の薬物濃度の時間変化を監視するグラフの曲線下面積(AUC)とその他のパラメータは通常治療効果を予測することができる。例えば、がんの影響を受けた臓器における薬物濃度は、抗がん剤の効果的な作用に対して重要である(例えば、ZhangらによりDrug Metabolism及びDisposition.2019,vol.47,p.1122に記載されている)。
【0287】
本願で提供される代表的な化合物は、モノグラフCurrent Protocols in Pharmacology, 2005, 7.1.1-7.1.26, John Wiley & Sons, Incに記載されている方法と同様の方法で実施される、静脈投与のげっ歯類PKモデルにおいて測定される。実施例1と実施例2の化合物の説明的なマウスPKデータは、次の表1にまとめられている。前記データから分かるように、これらの化合物は腎臓を標的とする驚くべき能力を示し、標的療法の対象となる器官である腎臓組織における高レベルの優先濃度によって確認されている。
【0288】
【表1】
【0289】
実施例1の化合物に対して、c4mg/kgの用量は、1921.79ダルトンのMWあたりμmol/kgで表される(測定による溶媒化水含量について校正されていない)。
【0290】
実施例2の化合物に対して、d4mg/kgの用量は、1893.73ダルトンのMWあたりμmol/kgで表される(測定による溶媒化水含量について校正されていない)。
【0291】
実施例1及び2の化合物(結合した形態のデキサメタゾンを含む)の投与は、その(非結合)薬物の形態のデキサメタゾンを注射することによって得られるデキサメタゾンの腎レベルに比べて、腎デキサメタゾンレベル(腎組織中の薬物濃度で測定)がそれぞれ約9倍及び約7倍高くなることに注目すべきである。
【0292】
さらに驚くべきことに、本願の例示的な化合物を介して投与されたデキサメタゾンの総量(用量)は、遊離(非結合)薬剤として投与されたデキサメタゾンよりもはるかに低く、このような有益な増強が観察された。疾患の影響を受けた部位の薬物レベルは、製剤の治療効果を直接決定するため、表1に示すデータは、本願の新規組成物の治療可能性(イン・ビボ活性)が大幅に向上したことを示唆している。
【0293】
さらに、PKデータに基づいて、実施例1及び実施例2の化合物の形態で投与されたデキサメタゾンの放出は、少なくとも24時間(T=24時間、評価の最終時点)持続し、実施例1及び実施例2の腎臓薬物濃度はそれぞれ21.5及び18.5ng/gであった。これと鮮明な比較をなすのは、非結合薬デキサメタゾンの標準注射によって得られる薬物レベルがわずか6時間後にはほとんど検出されないことである。本願に記載されている化合物の驚くべき有益な効果は、本願で提供される化合物による炎症関連疾患の治療改善の更なる可能性を示している。
【0294】
表1に示されるデータは、デキサメタゾンの標準投与よりもこのような試薬の低頻度での投与が可能であることを示している。このデータに基づいて、実施例1及び2の化合物の投与頻度は、より低く、例えば、1日に1回、それ以上の日に1回、又は週に1回とすることができる。この利点は、この治療を必要とする患者にとって大きな利益となる。さらに、この有用な機能は、静脈内投与のような治療を提供する病院での必要性を最小限に抑えることができるため、大幅な薬剤経済効果をもたらす。
【0295】
本願で提供される化合物のイン・ビボ活性は、例えば、以下に記載された測定的手順、即ちChenらよりInflammopharmacology,2018 26,p.1331-1338に記載されたコルチコステロイド薬の抗炎症作用及び免疫調節作用の評価、又はPericoらよりKidney International,2005,vol.68,Supplement 98,pp.S21-S24、YangらよりProcess Biochemistry,2019,vol.83,pp.198-205、及びRemuzziらよりidney International,2002,vol.62,pp.885-894に記載された非糖尿病性及び糖尿病性慢性腎症のげっ歯類モデルにおける測定、及びその中で引用されている参考文献中の他の測定方法における測定に使用されるものにより評価することができる。
【0296】
具体的には、そのうち1つの試験では、シスプラチン(20 mg/kg)をC57BL/6 マウス(雄、体重範囲 20 ～ 25 g)に腹腔内注射により投与し、急性腎障害を誘発した。1時間後、測定試験品(生理食塩水、又はデキサメタゾン、又は実施例1又は2の化合物)を静脈内投与する。3日目に血液CREA(クレアチニン)とBUN(血液尿素窒素)を測定した。実施例1及び2の化合物の例示的なイン・ビボ効能データを以下の図1にまとめる。
【0297】
図1に示されるように、この動物モデルでは、シスプラチン20mg/kgの単回投与により急性腎障害(AKI)が誘発され、AKIの標準バイオマーカーである血中尿素窒素(BUN)とクレアチニン(CREA)が上昇していることによって確認された。
【0298】
図1のBUN及びCREAの値から、実施例1及び2の化合物は、デキサメタゾンと比較して、AKIモデルにおいて著しく増加した抗炎症効果を有することが明らかになった。驚くべきことに、実施例1及び2の化合物は、遊離(非結合)薬剤の投与量と比較して、デキサメタゾン当量の約20%の投与量でのみ増強された効能を実現した。言い換えれば、本願に記載された化合物は、デキサメタゾンと比較して、イン・ビボ薬効が約4～5倍に増加した。前述の薬物動態学研究で述べたように、この驚くべき効果は、本願に記載された化合物の腎臓におけるデキサメタゾンレベルの著しく増強される曝露と一致している(表1)。
【0299】
哺乳動物では有効性があるが、本願で提供される化合物の中には、イン・ビトロ(ヒト腎細胞HK-2アッセイなど)及び生きた哺乳動物(げっ歯類)モデルにおいて、正常腎細胞に対してほとんど又は全く毒性を示さないものもある。
【0300】
本願に記載の化合物の安全プロフィールは、腎毒性を予測するためのバイオマーカーアッセイにおいてさらに確立することができる。例えば、Keirsteadらは、 HYPERLINK "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24189134" Toxicol. Sci.2014,vol.137,p.278-291にこのような測定(NGAL測定を含む)をいくつか述べている。
【0301】
したがって、本願に記載のいくつかの化合物は、炎症関連腎臓疾患の治療において高い効果を示すが、そのような疾患の標準治療を制限するような過剰な脱標的毒性を受けない。
【0302】
したがって、本願に記載の新規化合物及び組成物は、腎臓疾患及び腎障害(CKD、AKI、及び腎移植における腎障害を含む)に対して、長期的な検討のあったより安全で効果的な標的治療を提供することができる。
【0303】
投与剤及び薬剤処方
一般に、本願に記載の化合物は、類似の用途剤のための任意の許容可能な投与パターンによって治療上有効な量で投与することができる。例えば、本願で提供される化合物は、経口投与、非腸管投与、経皮投与、局所投与、直腸投与、鼻内投与、又は腫瘍内投与が可能である。本願で提供される化合物(即ち、活性成分)の実際の量は、治療すべき疾患(即ち、感染症)の重症度、被験者の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効果、投与経路及び形態、及びその他の要因等の多くの要因に依存するが、これらはすべて、主治医の権限範囲にある。
一般に、本願に記載の化合物は、類似の用途剤のための任意の許容可能な投与パターンによって治療上有効な量で投与することができる。例えば、本願で提供される化合物は、経口投与、非腸管投与、経皮投与、局所投与、直腸投与、鼻内投与、又は腫瘍内投与が可能である。本願で提供される化合物(即ち、活性成分)の実際の量は、治療すべき疾患(即ち、感染症)の重症度、被験者の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効果、投与経路及び形態、及びその他の要因等の多くの要因に依存するが、これらはすべて、主治医の権限範囲にある。
【0304】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトに投与される一連の投与量を決定するために使用することができる。このような化合物の用量は、毒性がほとんどないか又は全くない治療効果を含む循環濃度の範囲内であることが好ましい。投与量は、使用される剤形及び使用される投与経路に応じて、この範囲内で変化することができる。本願で提供される方法に使用される化合物のいずれについても、動物モデルから治療有効量を予め推定することができる。投与量は、細胞培養において決定されたIC50(すなわち、症状を最大で半分抑制する測定化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲になるように動物モデルで調製することができる。このような情報は、ヒトの有用投与量をより正確に決定するために用いることができる。
【0305】
医薬として使用される場合、本願で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口投与、非腸管投与、経皮投与、局所投与、直腸投与及び鼻内投与を含む様々な経路で投与することができる。
【0306】
本願で提供される化合物は、注射、経口、吸入、局所、又は腫瘍内投与用組成物として有効である。このような組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され、少なくとも1つの活性化合物を含む。
【0307】
本開示はまた、薬学的に受容可能な担体を伴う上記の1つ又は複数の化合物を有効成分として含む医薬組成物を含む。本開示の組成物を調製する際に、活性成分は、一般的に賦形剤と混合し、賦形剤で希釈されるか、又はカプセル、小袋、紙又は他の容器の形態とすることができるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として使用される場合には、活性成分の伝達手段、担体又は媒体として機能する固体、半固体又は液体材料であってもよい。したがって、この組成物は、錠剤、丸薬、粉末、錠剤、小袋、扁平カプセル、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体又は液体媒体)、例えば活性化合物を10%まで含む軟膏、軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、ざ薬、無菌注射溶液、及び無菌包装粉末の形態であってもよい。
【0308】
この組成物は、好ましくは単位用量の形態で配合され、各用量は約0.1～約2000mg、より一般的には約1～約900mgの有効成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト被験体及び他の哺乳動物の単位用量として適切な物理的に離散した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果をもたらすために適切な薬用賦形剤と組み合わせて計算された所定量の活性物質を含む。好ましくは、上記の化合物は、医薬組成物の約20重量%以下、より好ましくは約15重量%以下で使用され、残りは薬学的に不活性な担体である。
【0309】
活性化合物は、広範な用量の範囲において有効であり、一般に薬学的又は治療的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病態、治療中の細菌感染症の重症度、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重症度等を含む状況に応じて、医師によって決定され得ることを理解すべきである。
【0310】
温血動物の細菌感染症を治療するか又は闘うための治療用用途において、その化合物又は医薬組成物は、抗菌的に有効であろう一定の濃度、すなわち一定の量、又は治療対象動物の有効成分の血中レベルを得て維持するために、一定の用量で経口投与、局所投与、経皮投与及び／又は非腸管投与することができる。一般に、有効成分のこのような抗菌的又は治療的有効量(すなわち、有効量)は、約0.1mg/kg～約250mg/kg体重/日の範囲、より好ましくは約1.0mg/kg～約50mg/kg体重/日の範囲内である。
【0311】
錠剤のような固体組成物を調製するために、本願に記載された化合物の均質な混合物を含む固体前製剤組成物を形成するために、主要な有効成分を医薬用賦形剤と混合する。これらの前製剤組成物をホモジニアス(homogeneous)と呼ぶ場合、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味し、組成物を錠剤、錠剤、カプセルのような同等に有効な単位用量形態に容易に細分化することができる。次に、この固体前製剤は、例えば、本明細書に記載の有効成分を0.1～約500mg含む上記タイプの単位用量形態に細分化される。
【0312】
本願に記載の錠剤又は丸剤は、延長作用の利点を有する投与形態を提供するために、コーティング又は他の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部用量成分及び外部用量成分を含んでもよく、後者は、前者の上にあるエンベロープ形態である。これらの2つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内部成分が十二指腸に完全に入るか、又は遅延放出されることを可能にする腸溶解層によって分離することができる。このような腸溶性層又はコーティングには、複数のポリマー酸、及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような材料との混合物を含む複数の材料が使用され得る。
【0313】
本願に記載の新規組成物を経口又は注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水懸濁液又は油懸濁液、ならびにトウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又は落花生油のような食用油で風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤及び同様の薬物担体を含む。
【0314】
さらに、本願に記載の化合物のリポソーム製剤は、例えば、肺炎又は肺感染のようなある感染に対する治療効果を増強するために使用することができる。
【0315】
本発明で提供される化合物の腫瘍内投与は、適切な賦形添加剤(例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、シクロデキストリン等)を含む適切な水溶液中で調製された溶液又はゲルを用いる。
【0316】
吸入又は吹送用の組成物には、薬学的に許容される溶液及び懸濁液、水性もしくは有機溶媒、又はそれらの混合物、及び粉末が含まれる。液体又は固体組成物は、上述した適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。好ましくは、本発明の組成物は、局所的又は全身的な効果を達成するために、口腔又は鼻腔呼吸経路を介して投与される。好ましくは、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを用いて噴霧することができる。噴霧された溶液は噴霧装置から直接吸引することができ、噴霧装置はフェイスマスクテントや又は間欠的陽圧呼吸器に接続することができる。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、製剤を送達する装置から適切な方法で、好ましく経口又は経鼻で投与することができる。
【0317】
使用に適した他の製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)に記載されている。
【0318】
任意に、本願に記載された化合物は、他の薬剤と併用して投与することができ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、又はポリミキシン薬物の不良反応を軽減することが一般に知られているメガリン受容体阻害剤を含む。
【0319】
上述したように、本願に記載の化合物は、上述した種々の薬物送達システムに適している。さらに、投与された化合物のイン・ビボ血清半減期を改善するために、化合物をカプセル化するか、リポソームの管腔に導入するか、コロイドとして調製するか、又は化合物の血清半減期を延長する他の従来技術を採用することができる。リポソームの調製には、例えばSzokaらの米国特許4,235,871、4,501,728及び4,837,028に記載されているような様々な方法が使用でき、これらの特許の各々は引用によって本願に組み込まれている。任意に、本願に記載の化合物は、Pharmaceut.,2012,vol.3,p.1092にTakiらによって記載されたように、ナノミセル又はナノ材料でカプセル化された組成物として投与することができる。
【0320】
上記のように、患者に投与される化合物は、上記の医薬組成物の形態である。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌することができ、又は滅菌濾過することができる得られた水溶液は、そのまま包装して使用することも、凍結乾燥して使用することもでき、凍結乾燥された製剤は、投与前に無菌水性担体と組み合わせて使用することもできる。化合物製剤のpHは、通常3～11、より好ましくは5～9、最も好ましくは7～8である。いくつかの上記の賦形剤、担体、又は安定化剤を使用すると、薬学的塩が形成されることが理解されるべきである。
【0321】
本願で引用されている各特許、特許出願及び刊行物(例えば、定期刊行物、記事及び／又は教科書)の開示内容は、引用によって全体として本願に組み込まれる。さらに、本願及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、「a」、「an」及び「one」のような単数の冠詞は、単数又は複数を意味することを意図している。本願は、好ましい態様と結び付けて本開示を説明しているが、当業者は、前述の明細書を読んだ後に、本願に記載された開示の変更、同等の代替、及び他のタイプの変更に影響を与えることができる。上記の各態様はまた、任意又はすべての他の態様に関して開示された、そのような変化又は態様を含むか又は組み込むことができる。本開示は本願に記載された特定の態様に限定されるものではなく、本願に記載された様々な態様の単一の説明として意図されている。本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、本開示に多くの修正及び変更を加えることができ、これは当業者にとって容易に想到し得る。本願に列挙した方法に加えて、本開示の範囲内で機能的に同等の方法は、前述の説明から当業者にとって容易に想到し得る。本開示は、特定の方法、試薬、工程条件、材料などに限定されないことが理解されるべきであり、これらの方法、試薬、及び材料は変化することができるのは当然である。本願で使用される用語は、特定の態様を説明するためにのみ使用され、限定することを意図していないことも理解されるべきである。したがって、本明細書は例示としてみなされるべきである。
【図1】
【手続補正書】
【提出日】2024-01-23
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式II-P-2の化合物、【化1】
R1は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から選択され、又は、
(H)nR1中に存在する場合、R1は、Xに結合する残基であり、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH及びS(=O)NHから独立して選択される水素含有基のいずれか1つの位置で、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1から単一又は複数のH原子を削除して形成され、且つ(H)nR1は、
a)抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎保護性化合物、及び、グルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又は炎症関連腎臓疾患若しくは腎障害に対する生物学的活性を他の方法で示す、活性を有するか若しくは活性を誘導できる化合物、又は、
b)アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フェネリドン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルニソリド代謝物、フルチカゾン、モメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、あるいはバルデコキシブ、又はこれらの変異体、
c)構造(H)nR1内に存在するOH基の残基を介してXに接続するグルココルチコイド構造、から選択され、
A8～A11は、置換されていないか又はいずれかのN原子で置換されている任意のアミノ酸残基であり、存在する場合、α-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、
整数h～kは、0、1、2から独立して選択され、そのうち、
整数h～kのいずれかが0である場合、対応する存在しない基に隣接する2つの基のいずれか(前記存在しない基の整数0によって)は互いに直接接続され、そのうち、
任意の2価の基Xの各々は、以下から独立して選択され、
O、NH、N(C1-6アルキル)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル)C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン、アリーレン、ビアリール、(ヘテロアリール)アリーレン、(アリール)ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O) N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル) C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)；
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、
R6、R7、R8、R9及びR10は、独立に、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R5は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、i)R6及びR7、ii)R5及びR6、iii)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員の飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r又は(OCR5R6)p(CR7R8)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、そのうち、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R5)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R5)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)；
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R5)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2又はC(=O)N(R5)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、そのうち、
任意の2価の基Xの各々は、
C1-12アルキレン、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基、から選択される別の2価の基を独立して含み、
R11は、CH2CH(CH3)2又はCH2Phであり、
R12はCH2NH2又はCH2CH2NH2又はHであり、
整数zzは1又は2である、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項2】
式II-P-1の化合物、【化2】
R1及びR2は任意の基であり、R1及びR2の少なくとも1つは式II-P-1に存在し、
R1及びR2は、アルキル基、アリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアリール基及びアリールヘテロアリール基から独立して選択され、又は
(H)nR1及び(H)oR2に存在する場合、R1及びR2は、それぞれX及びZに独立して結合する残基であり、NH、OH、SH、C(=O)OH、CONH、SO2NH及びS(=O)NHから独立して選択される水素含有基のいずれか1つの位置で、対応する母体(前駆体)構造(H)nR1及び(H)oR2から単一又は複数のH原子を削除して形成され、そのうち、
a)(H)nR1及び(H)oR2は、独立して、抗炎症性化合物、免疫調節性化合物、腎臓保護性化合物、又は、グルココルチコイド受容体(GR)活性を調節するか、蛋白尿/クレアチニンレベルを低下させるか、サイトカインの放出を調節するか、又は炎症関連腎臓疾患又は腎障害に対する生物学的活性を別の方法で示す、活性を有するか若しくは活性を誘導できる化合物であり、又は、
b)(H)nR1及び(H)oR2は、アルドステロン、AN3485、ベクロメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブデソニド代謝物、セレコキシブ、11-デオキシコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フェネリドン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルニソリド代謝物、フルチカゾン、モメタゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、あるいはバルデコキシブ、又はこれらの変異体から選択され、
c)(H)nR1及び(H)oR2は独立して腎臓疾患の治療に有効な化合物であり、又は、
d)(H)nR1は、O原子又はN原子でXに接続したグルココルチコイド構造体であり、これらの原子の少なくとも1つが構造体(H)nR1内に存在し、及び、
R1が存在しない場合、フラグメントR1XはR11aであり、R11aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12)アルキル)C(=O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7 シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O)、C3-7シクロアルキルN(C1- 12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリールOC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC(=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
R2が存在しない場合、フラグメントR2ZはR12aであり、R12aは、H、Alk、C3-7シクロアルキル、5～6員のヘテロシクリル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、AlkC(=O)、AlkOC(=O)、AlkNHC(=O)、AlkN(C1-12アルキル)C(= O)、AlkSO2、AlkNHSO2、C3-7シクロアルキルC(=O)、C3-7シクロアルキルOC(=O)、C3-7シクロアルキルNHC(=O )、C3-7シクロアルキルN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールC(=O)、アリール OC(=O)、アリールNHC(=O)、アリールN(C1-12アルキル)C(=O)、アリールSO2、アリールNHSO2、ヘテロアリールC(=O)、ヘテロアリールOC (=O)、ヘテロアリールNHC(=O)、ヘテロアリールN(C1-12アルキル)C(=O)、ヘテロアリールSO2、及びヘテロアリールNHSO2から選択され、又は、
整数n及びoは、[n+o]＞1となるように、0、1、2、3、4、5、6及び7から独立して選択され、
A1～A11は、置換されていないか又はN原子のいずれかで置換されている任意のアミノ酸残基であり、且つα-、β-、又は γ-アミノ酸、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、L-ホモセリンからの L-ホモセリン、Thr、Trp、Tyr、Val、D-Ala、D-Arg、D-Asn、D-Asp、D-Cys、D-Glu、D-Gln、D-His、D-Ile、D-Leu、 D-Lys、D-Met、D-Phe、D-Pro、D-Ser、D-ホモセリン、D-Thr、D-Trp、D-Tyr、D-Val、3-アミノプロリン、4-アミノプロリン、ビフェニルアラニン( Bip)、D-Bip、2,3-ジアミノプロピオン酸 (Dap)、2,4-ジアミノ酪酸 (Dab)、2,5-ジアミノペンタン酸、アゼチジン-2-カルボン酸、アゼチジン-3-カルボン酸、ピペリジン- 2-カルボン酸、6-アミノピペリジン-2-カルボン酸、5-アミノピペリジン-2-カルボン酸、4-アミノピペリジン-2-カルボン酸、3-アミノピペリジン-2-カルボン酸、ピペリジン-3-カルボン酸、6-アミノピペリジン- 3-カルボン酸、5-アミノピペリジン-3-カルボン酸、4-アミノピペリジン-3-カルボン酸、ピペラジン-2-カルボン酸、6-アミノピペラジン-2-カルボン酸、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2 -カルボン酸酸、4-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボン酸、6-アザビシクロ[3.1. 1]ヘプタン-2-カルボン酸、3-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、及び4-アミノ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボン酸、4-アミノ-3-アリール酪酸、4-アミノ-3-(3-クロロフェニル)酪酸、及び5-アミノ-4-アリール吉草酸、から独立して選択され、また、
整数a～k、m及びzzは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
[m+zz]≧1、そのうち、
整数a～kのいずれかが0である場合、対応する存在しない基に隣接する2つの基のいずれか(前記存在しない基の整数0によって)は互いに直接接続され、そのうち、
整数a～gがすべて0の場合、基A1～A7は存在せず、基A8はCOOH、CH2OH又はC(=O)NR3R4で終端され、そのうちR3及びR4はH、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロ環基から独立して選択され、又は、基A8は基Yに直接接続され、また、
任意の2価の基Xの各々は、以下からなる群から独立して選択され、
O、NH、N(C1-6アルキル)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル)C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン、アリーレン、ビアリール、(ヘテロアリール)アリーレン、(アリール)ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O), C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、 C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、及び、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、そのうち、
R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、独立に、H、NH2、ハロゲン、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、また、
R4は、H、NH2、NH(C1-6アルキル)、NH(OC1-6アルキル)、C1-14アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ビアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は、少なくとも1つのO原子を含み、又は1つのO原子とN及びSから独立して選択される別のヘテロ原子とを含み、且つ残りの原子が炭素原子であり、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している炭素原子と共に、4～7員の飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、i) R5及びR6、ii) R6及びR7、iii)R9及びR10のいずれか1つは、それらが結合している原子と共に、飽和又は不飽和のC3-6シクロアルキレンを形成し、又は、
R5～R10のいずれか2つは、それらが結合している原子と共に、5～7員の飽和又は不飽和複素環を形成し、そのうち、前記環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環は1、3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
R6及びR8は、それらが結合している原子と共に、少なくとも1つのO原子を含む4～6員の飽和複素環を形成し、そのうち、前記複素環は、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意に含み、且つ残りの原子は炭素原子であり、又は、得られた環が1,3-ジオキソール-2-オンを含み、又は、
整数p、r及びsは、0、1及び2から独立して選択され、そのうち、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[p+r+s]≧1であり、また、
フラグメント(CR5R6)p(CR7R8)r又は(OCR5R6)p(CR7R8)rが存在する場合、[p+r]≧1であり、また、
フラグメント(CR7R8)r(CR9R10)s又は(OCR7R8)r(CR9R10)sが存在する場合、[r+s]≧1であり、又は、
代わりに、任意の2価の基Xの各々は、独立して以下の構造からなり、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2, P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)；
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記X基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の右側に組み込まれて基Xを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Xが存在しない場合、基R1は基A8、A9、A10又はA11のいずれかに直接接続し、又は、
さらに、任意の2価の基Xの各々は、
C1-12アルキレン、C2-12アルキレン、C2-12アルキレン、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基、から選択される別の2価の基を独立して含み、
任意の2価の基Y及びZは、独立して下記からなる群より選択され、
O、NH、N(C1-6アルキル)、S、S-S、S-N、S(=O)、SO2、C(=O)、OC(=O)、C(=O)O、NHC(=O)NH、N(C1-6アルキル)C(=O)NH、
N(C1-6アルキル)C(=O)NC1-6アルキル)、NHC(=O)NC1-6アルキル)、C1-12アルキレン、アリーレン、ビアリール、(ヘテロアリール)アリーレン、(アリール)ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキル、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2, P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R5)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O),、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記基の任意の変異体、
代わりに、任意の基Zは、以下の構造を有し、以下の構造を有する1～2個のアミノ酸残基A12又はA13に任意に接続し、
(C1-12アルキレン)C(=O)O、OC(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)OC(=O)、C(=O)O(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)C(=O)N(R4)、N(R4)C(=O)(C1-12アルキレン)、
(C1-12アルキレン)N(R4)C(=O)、C(=O)N(R4)(C1-12アルキレン)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR7R8)p(CR9R10)rP(=O)(OCR5R6)m、
P(=O)(NHCR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OCR5R6)CF2(CR7R8)rC(=O)、
P(=O)(OH)CF2、P(=O)(OH)CF2(CR7R8)rC(=O)、
C(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sP(=O)(NHCR5R6)p、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N(R4)SO2(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)SO2C(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)r(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)O(CR5R6)p(CR7R8)rS-S(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)(CR5R6)pS-S(CR7R8)rS-S(CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)(CR5R6)p(CR7R8)r(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)CR5=CR7-S-S-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)OCR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、C(=O)N(R4)CR5=CR7-(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sOC(=O)、C(=O)CR5=CR7-(CR9R10)sN(R4)C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sNHC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)A14](CR9R10)sOC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sN(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O)A14A15](CR9R10)sO(C=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rNHC(=O)(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[(CR5R6)p(CR7R8)rN(C1-6アルキル)C(=O)-(CR9R10)sNCH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(OH)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(S)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-[(R)-CH(NH2)]CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)H]}CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)-{(S)-CH[NHC(=O)Me]}CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OCH(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)OC(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2C(=O)O-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH(Me)OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2C(Me)2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH] CH2CH2OC(=O)-
C3-6シクロアルキレン-C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)CH(Me)C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOH]CH2CH2OC(=O)C(Me)2C(Me)2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)H]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)Me]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NHC(=O)C1-6アルキル]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N{CH2CH2NHC(=O)CH[NH(A1)]CH2CH2COOH}CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH(NH2)CH2CH2COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOC1-6アルキル]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2OC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rC(=O)O(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)p(CR7R8)rOC(=O) (CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pC(=O)O(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH](CR5R6)pOC(=O)(CR7R8)r(CR9R10)sC(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CMe2C(=O)OCH2CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2OC(=O)CH(Me)-CH2C(=O)、
C(=O)N[CH2CH2N(C1-6アルキル)C(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH2) COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CH2CH2CH(NH(C=O)R7)COOH]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(Me)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、
(S)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、
(R)-C(=O)N[CH2CH2NHC(=O)CHNH(CH2CH2NH2)]CH2CH2C(=O)、又は、フラグメントC(=O)、OC(=O)、N(R4)C(=O)、P(=O)(OCR5R6)CF2、P(=O)(OH)CF2、又はC(=O)N(R4)SO2をその中で再配置、追加、又は削除することによって形成される前記Z基の任意の変異体、そのうち、アミノ酸残基A12及びA13の両方が前記基の左側に組み込まれて基Zを含む場合には、残基A12又はA13がペプチド結合A12-A13と相互接続し、また、
任意の基Zが存在しない場合、基R2は、基Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8のいずれかに直接接続する、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項3】
式I-1
【化3】
そのうち、前記整数zzは1又は2であることを特徴とする請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項4】
整数a～gはそれぞれ1であり、また、A1は、Thr又はSerであり、A2、A3、A6及びA7は、Dab、Dap、Ser及びThrから独立して選択され、A4はLeu又はIleであり、A5はPhe、D-Phe、Bip、D-Bip、Val、又はD-Valであることを特徴とする請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項5】
式III【化4】
整数x、y、zは、1、2、3から独立して選択され、
整数zzは1又は2であり、また、
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phであることを特徴とする請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項6】
式II-P-2【化5】
R11はCH2Phであり、また、
R12はCH2NH2又はCH2CH2NH2又はHであり、また、
整数zzは1であることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項7】
式Ic【化6】
R11はCH2CH(CH3)2又はCH2Phであることを特徴とする請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項8】
各Xは、以下の構造から独立して選択され、そのうち、下記Xの左側又は右側がR1に接続していることを特徴とする請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化7】
【化8】
【請求項9】
各Xは、その左側又は右側において、C1-12アルキレン、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、
O(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、NH(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sC(=O)、N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sOC(=O)、
N(C1-14アルキル)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sNHC(=O)、N(C1-14アルキル基)(CH2)pO(CH2)rO(CH2)sN(C1-14アルキル)C(=O)、及び同様の線状基、から選択される2価の基を独立に組み込むことを特徴とする請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項10】
式III-P【化9】
【請求項11】
Zは、以下の構造から選択され、前記Zの右側がR2に接続していることを特徴とする請求項10に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化10】
【請求項12】
前記R1は、R1(H)中のOH基からHを削除したものであり、そのうち、前記R1(H)は、以下の構造から選択されることを特徴とする請求項1～7,10～11のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化11】
【請求項13】
前記R1は、構造R1(H)中の1級アルコールCH2OH基からHを削除したことに由来することを特徴とする請求項12に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項14】
以下の構造から選択されることを特徴とする請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【請求項15】
抗炎症活性又は腎臓疾患に対する治療効果を有し、(i)TNF-α、IL-6、IL-12のような腎臓サイトカインの放出を減少又は緩和させること、 (ii)一つ又は複数のバイオマーカーを減少させ、一つ又は複数のバイオマーカーが蛋白質レベル、血液尿素窒素及び血清クレアチニンから任意に選択されること、又は(iii)治療を必要とする患者又は動物試験中の哺乳動物の状態を改善することにより決定されることを特徴とする請求項1～7,10～11,14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項16】
前記化合物に組み込まれた同様の用量の遊離試薬又は薬剤(H)nR1及び／又は(H)oR2と比較して、抗炎症、免疫調節、又は腎保護活性のイン・ビトロ又はイン・ビボ測定によって決定される、増強された抗炎症、免疫調節、又は腎保護作用を有することを特徴とする請求項1～7,10～11,14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項17】
哺乳動物に投与された場合に、腎臓に優先的な蓄積を示し、腎臓におけるモル濃度と血中におけるモル濃度との比が5～500であることを特徴とする請求項1～7,10～11,14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項18】
哺乳動物に試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で投与した場合に、遊離の試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、腎臓における試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の負荷量(組織濃度)及び／又は試薬暴露量(曲線下面積、AUC)が1.5～15倍を示すことを特徴とする請求項1～7,10～11,14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項19】
哺乳動物に試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量(モル量)に等しい用量(モル量で表される)で投与した場合に、試薬(H)nR1及び／又は(H)oR2の標準治療用量と比較して、不良反応及び／又はオフターゲット毒性の発現の少なくとも2倍の減少率を示し、これは、治療対象の哺乳動物に対する医学的観察、血球計数、組織生検、及び／又は生化学的バイオマーカーの分析又は類似の方法によって決定されることを特徴とする請求項1～7,10～11,14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項20】
治療有効量の請求項1～7,10～11,14のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項21】
哺乳動物の炎症治療に使用される、請求項1～7,10～11,14のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の使用であって、
前記医薬組成物は、非経口投与、経皮投与、経口投与、鼻内投与、局所投与、直腸投与、又は腫瘍内投与を介して哺乳動物に投与される、ことを特徴とする。
【国際調査報告】