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特表2024-529434ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによる慢性自発性蕁麻疹を治療するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-06
(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによる慢性自発性蕁麻疹を治療するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240730BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240730BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240730BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240730BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U ZNA
A61P17/00
C07K16/28
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504774
(86)(22)【出願日】2022-07-25
(85)【翻訳文提出日】2024-02-29
(86)【国際出願番号】 US2022038185
(87)【国際公開番号】W WO2023009437
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/225,716
(32)【優先日】2021-07-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/240,734
(32)【優先日】2021-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/313,041
(32)【優先日】2022-02-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】22315049.1
(32)【優先日】2022-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】63/353,654
(32)【優先日】2022-06-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】515337475
【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100216105
【弁理士】
【氏名又は名称】守安 智
(72)【発明者】
【氏名】ニキル・アミン
(72)【発明者】
【氏名】エリザベス・ラウズ
(72)【発明者】
【氏名】レーダ・マンネン
(72)【発明者】
【氏名】アレン・ラディン
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンドラ・ストゥジェパノヴィチュ
(72)【発明者】
【氏名】ナイミッシュ・パテル
(72)【発明者】
【氏名】エリベルト・シュタウディンガー
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB18
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG04
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA50
4H045FA74
(57)【要約】
対象における慢性自発性蕁麻疹を治療または予防するための方法が提供される。インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む治療用組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、Ｈ１抗ヒスタミン療法および抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法。
【請求項2】
対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にかかわらず依然として症状を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
対象は、オマリズマブに対して不耐性であるか、またはオマリズマブの使用にもかかわらず依然として症状を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
対象は、成人である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
対象は、１２歳～１８歳未満である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量、は約２００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
対象は、６歳～１２歳未満である、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
対象は少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項23】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
対象は、少なくとも２歳かつ６歳未満である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
対象は、１５ｋｇ未満かつ少なくとも５ｋｇの体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項26】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
対象は、少なくとも２歳かつ６歳未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、１２歳～１８歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与される、方法。
【請求項29】
対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量、は約２００ｍｇである、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項32】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、６歳～１２歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与される、方法。
【請求項33】
対象は少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項３２に記載の方法。
【請求項36】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される、請求項２８～３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項38】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、１２歳～１８歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与され、
対象は、抗ヒスタミン療法により以前に効果的に治療されなかった、方法。
【請求項39】
対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項３８に記載の方法。
【請求項41】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項42】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、６歳～１２歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与され、
対象は、抗ヒスタミン療法により以前に効果的に治療されなかった、方法。
【請求項43】
対象は少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項４２に記載の方法。
【請求項46】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有する、請求項３８～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される、請求項３８～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、１２歳～１８歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与され、
対象は、抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法。
【請求項51】
対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量、は約２００ｍｇである、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項５０に記載の方法。
【請求項53】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項54】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、６歳～１２歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与され、
対象は、抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法。
【請求項55】
対象は少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項５４に記載の方法。
【請求項58】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
対象は、オマリズマブに対して不耐性であるか、またはオマリズマブの使用にもかかわらず依然として症状を有する、請求項５０～５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項60】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、１２歳～１８歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与され、
対象は、Ｈ１抗ヒスタミン療法および抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法。
【請求項61】
対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量、は約２００ｍｇである、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項６０に記載の方法。
【請求項63】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項６１または６２に記載の方法。
【請求項64】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、６歳～１２歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与され、
対象は、Ｈ１抗ヒスタミン療法および抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法。
【請求項65】
対象は少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項６４に記載の方法。
【請求項68】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項69】
対象は、オマリズマブに対して不耐性であるか、またはオマリズマブの使用にもかかわらず依然として症状を有する、請求項６０～６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項70】
対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有する、請求項６０～６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項71】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される、請求項６０～７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項72】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす、請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項74】
ＰＲＯは、痒み重度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項77】
ＨＳＳ７の減少は、２４週間の治療時に少なくとも１０である、請求項７６に記載の方法。
【請求項78】
ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項79】
ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
対象のＵＡＳ７は０である、請求項７８に記載の方法。
【請求項81】
ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である、請求項７８に記載の方法。
【請求項82】
ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項83】
ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項84】
対象のＵＣＴは１２以上である、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項86】
ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項87】
ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項88】
ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項89】
ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項90】
ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する、請求項７３に記載の方法。
【請求項91】
ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる、請求項７３～９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項92】
ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる、請求項７３～９０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項93】
抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する、請求項１～９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項94】
抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する、請求項１～９３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項95】
抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する、請求項１～９４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項96】
抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす、請求項１～９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項97】
抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす、請求項１～９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項98】
抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす、請求項１～９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項99】
必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する、請求項９２に記載の方法。
【請求項100】
経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する、請求項９２または９３に記載の方法。
【請求項101】
抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす、請求項１～１００のいずれか１項に記載の方法。
【請求項102】
必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する、請求項９５に記載の方法。
【請求項103】
抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する、請求項９５または９６に記載の方法。
【請求項104】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む、請求項１～１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項105】
抗体は、デュピルマブである、請求項９８に記載の方法。
【請求項106】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される、請求項１～１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項107】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される、請求項１００に記載の方法。
【請求項108】
抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される、請求項１００に記載の方法。
【請求項109】
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、
対象は、２歳～６歳未満であり、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、
抗体またはその抗原結合フラグメントは、体重に依存する投与量で対象に投与される、方法。
【請求項110】
対象は、少なくとも１５ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項111】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項112】
対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項113】
各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項１１２に記載の方法。
【請求項114】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される、請求項１０９～１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項115】
対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有する、請求項１０９～１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項116】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される、請求項１０９～１１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項117】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項118】
対象は、活動性のアトピー性皮膚炎を有さない、請求項１～１１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項119】
対象は、慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない、請求項１～１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項120】
対象の体重は、６０ｋｇ未満である、請求項１８に記載の方法。
【請求項121】
対象は、少なくとも３０ｋｇ～６０ｋｇ未満の体重を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項122】
対象は、少なくとも６歳かつ１２歳未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項123】
対象の体重は、６０ｋｇ未満である、請求項３２に記載の方法。
【請求項124】
対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項125】
対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する、請求項４２に記載の方法。
【請求項126】
対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項127】
対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する、請求項５４に記載の方法。
【請求項128】
対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項129】
対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する、請求項６４に記載の方法。
【請求項130】
対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、４週間毎に投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項131】
対象は、少なくとも３０ｋｇ～６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、２週間毎に投与される、請求項１０９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２１年７月２６日に出願された米国仮出願第６３／２２５，７１６号、２０２１年９月３日に出願された米国仮出願第６３／２４０，７３４号、２０２２年２月２３日に出願された米国仮出願第６３／３１３，０４１号、２０２２年６月２０日に出願された米国仮出願第６３／３５３，６５４号、２０２２年３月４日に出願されたＥＰ優先権出願第２２３１５０４９．１号の利益を主張し、これらの内容はあらゆる目的のために参照によってその全体を組み入れる。
本出願は、２０２１年７月２６日に出願された米国仮出願第６３／２２５，７１６号、２０２１年９月３日に出願された米国仮出願第６３／２４０，７３４号、２０２２年２月２３日に出願された米国仮出願第６３／３１３，０４１号、２０２２年６月２０日に出願された米国仮出願第６３／３５３，６５４号、２０２２年３月４日に出願されたＥＰ優先権出願第２２３１５０４９．１号の利益を主張し、これらの内容はあらゆる目的のために参照によってその全体を組み入れる。
【0002】
発明の分野
本開示は、それを必要とする対象における慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）の治療および／または予防に関する。本開示は、それを必要とする対象におけるＣＳＵを治療または予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
本開示は、それを必要とする対象における慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）の治療および／または予防に関する。本開示は、それを必要とする対象におけるＣＳＵを治療または予防するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの投与に関する。
【背景技術】
【0003】
以前は慢性特発性蕁麻疹および慢性蕁麻疹としても知られた慢性自発性蕁麻疹は、最も頻度の高い皮膚疾患のうちの１つである。常時、人口の０．５％～１％がこの疾患に罹患している。（非特許文献１を参照のこと）。慢性自発性蕁麻疹は、原因が特定されないまま６週間を超えて持続する、そう痒性の膨疹（蕁麻疹）と突発型の皮膚反応が自発性に出現することを特徴とし、血管性浮腫を伴うことがある。すべての年齢群が罹患する可能性があるが、発生率のピークは２０～４０歳である。罹病期間は一般に数年であるが、より重症の症例、血管性浮腫を併発する症例ではより長くなる傾向があり、身体の蕁麻疹、または自己血清皮膚試験の陽性（自己反応性）を伴う。慢性自発性蕁麻疹は生活の質に大きな悪影響を及ぼし、睡眠不足および精神的併存症が頻繁にみられる。また、直接的および間接的な医療費だけでなく、仕事および私生活でのパフォーマンスの低下という点でも、社会に大きな影響を与える。（同書を参照のこと）。
【0004】
慢性自発性蕁麻疹の患者は、血管性浮腫の有無にかかわらず、肥満細胞および好塩基球の調節障害に続発する衰弱性の蕁麻疹およびそう痒症を経験する。アゴニスト自己抗体または抗原が架橋した細胞表面結合型免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）を介したＦｃガンマ受容体（ＦｃεＲＩ）の活性化によるこれらの細胞のタイプの脱顆粒は、ヒスタミンおよび他の炎症性メディエーターを放出し、局所組織の浮腫およびそう痒症を引き起こす。蕁麻疹の多くの症状は、主にＨ１－受容体に対するヒスタミン（肥満細胞メディエーター）の作用によって媒介され、Ｈ１－抗ヒスタミン剤（Ｈ１－ＡＨ）による治療が治療の中心である。（非特許文献２を参照のこと）。患者のおよそ５０％は、従来のＨ１－ＡＨ療法で症状のコントロールを達成している。（非特許文献３を参照のこと）。抗ヒスタミン剤を増量しても、患者のおよそ４０％～５０％は症状が残る。オマリズマブが治療効果を発揮する機序は、血清ＩｇＥの低下とそれに伴うＩｇＥ受容体の下方調節に制約されていると考えられる。オマリズマブによるＩｇＥの標的化はＣＳＵ患者を治療に成功しているが、すべての患者がこの治療に同じように応答するわけではない。（非特許文献４を参照のこと）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｍａｕｒｅｒ Ｍら Ｕｎｍｅｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｅｄｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ａ ＧＡ（２）ＬＥＮ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｒｅｐｏｒｔ． Ａｌｌｅｒｇｙ． ２０１１；６６（３）：３１７～３０頁
【非特許文献2】Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ２ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ、ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ａｌｌｅｒｇｙ． ２０１８；７３（７）：１３９３～４１４頁
【非特許文献3】Ｋａｐｌａｎ ＡＰ． Ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ： ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ． ２０１７；９（６）：４７７～８２頁
【非特許文献4】Ｍａｕｒｅｒ Ｍら Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｒ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１３；３６８（１０）：９２４～３５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
したがって、要求は満たされていない。したがって、ＣＳＵを治療するための新規治療に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
一態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が、Ｈ１抗ヒスタミン療法および抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法が提供される。
【0008】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有する。
【0009】
ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される。ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される。
【0010】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、オマリズマブに対して不耐性であるか、またはオマリズマブの使用にもかかわらず依然として症状を有する。
【0011】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は成人である。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0012】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は１２歳～１８歳未満である。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0013】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0014】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は６歳～１２歳未満である。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与される。
【0015】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0016】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0017】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも２歳～６歳未満である。
【0018】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５ｋｇ未満かつ少なくとも５ｋｇの体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも２歳～６歳未満である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも２歳～１２歳未満である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも６歳～１２歳未満である。
【0019】
ある特定の模範的な実施形態では、対象の体重は、６０ｋｇ未満である。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇ～６０ｋｇ未満の体重を有する。
【0020】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（Ｅｕｒｏｑｏｌ－５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ）（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（Ｅｕｒｏｑｏｌ－５ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ Ｙｏｕｔｈ ｖｅｒｓｉｏｎ）（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0021】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0022】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0023】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0024】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0025】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0026】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0027】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0028】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0029】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0030】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0031】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0032】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0033】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0034】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0035】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0036】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0037】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0038】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0039】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0040】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0041】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0042】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0043】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0044】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性アトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0045】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が１２歳～１８歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが体重に依存する投与量で対象に投与される、方法が提供される。
【0046】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。
【0047】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。
【0048】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する。
【0049】
ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0050】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は４週間毎に投与される。
【0051】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0052】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0053】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0054】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0055】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0056】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0057】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0058】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0059】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0060】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0061】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0062】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0063】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0064】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0065】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0066】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0067】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0068】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0069】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0070】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0071】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0072】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0073】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0074】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0075】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0076】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が６歳～１２歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが体重に依存する投与量で対象に投与される、方法が提供される。
【0077】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0078】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0079】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する。
【0080】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0081】
ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される。
【0082】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0083】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0084】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0085】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0086】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0087】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0088】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0089】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0090】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0091】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0092】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0093】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0094】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0095】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0096】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0097】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0098】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0099】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0100】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0101】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0102】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0103】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0104】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0105】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0106】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0107】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が１２歳～１８歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが体重に依存する投与量で対象に投与され、対象が、抗ヒスタミン療法により以前に効果的に治療されなかった、方法が提供される。
【0108】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。
【0109】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は少なくとも６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。
【0110】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する。
【0111】
ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0112】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0113】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0114】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0115】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0116】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0117】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0118】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0119】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0120】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0121】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0122】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0123】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0124】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0125】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0126】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0127】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0128】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0129】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0130】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0131】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0132】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0133】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0134】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
【0135】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0136】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0137】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0138】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が６歳～１２歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが体重に依存する投与量で対象に投与され、対象が、抗ヒスタミン療法により以前に効果的に治療されなかった、方法が提供される。
【0139】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0140】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0141】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する。
【0142】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0143】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有する。
【0144】
ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される。ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される。
【0145】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0146】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0147】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0148】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0149】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0150】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0151】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0152】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0153】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0154】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0155】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0156】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0157】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0158】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0159】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0160】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0161】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0162】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0163】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0164】
ある特定の模範的な実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0165】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0166】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0167】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0168】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0169】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0170】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が１２歳～１８歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが体重に依存する投与量で対象に投与され、対象が抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法が提供される。
【0171】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。
【0172】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。
【0173】
ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0174】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0175】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0176】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0177】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0178】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0179】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0180】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0181】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0182】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0183】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0184】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0185】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0186】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0187】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0188】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0189】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0190】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0191】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0192】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0193】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0194】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0195】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0196】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0197】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0198】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0199】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が６歳～１２歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが体重に依存する投与量で対象に投与され、対象が抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法が提供される。
【0200】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0201】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0202】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、オマリズマブに対して不耐性であるか、またはオマリズマブの使用にもかかわらず依然として症状を有する。
【0203】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0204】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0205】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0206】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0207】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0208】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0209】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0210】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0211】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0212】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0213】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0214】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0215】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0216】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0217】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0218】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0219】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0220】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0221】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0222】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0223】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0224】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
【0225】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0226】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0227】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0228】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が１２歳～１８歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが、体重に依存する投与量で対象に投与され、対象が、Ｈ１抗ヒスタミン療法および抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法が提供される。
【0229】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。
【0230】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は少なくとも６０ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。
【0231】
ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0232】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0233】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0234】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0235】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0236】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0237】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0238】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0239】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0240】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0241】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0242】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0243】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0244】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0245】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0246】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0247】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0248】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0249】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0250】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0251】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0252】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0253】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0254】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0255】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0256】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0257】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が６歳～１２歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが、体重に依存する投与量で対象に投与され、対象が、Ｈ１抗ヒスタミン療法および抗ＩｇＥ抗体療法により以前に効果的に治療されなかった、方法が提供される。
【0258】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇの体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0259】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ未満かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、約６００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0260】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、オマリズマブに対して不耐性であるか、またはオマリズマブの使用にもかかわらず依然として症状を有する。
【0261】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有する。
【0262】
ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される。ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される。
【0263】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0264】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0265】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0266】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0267】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0268】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0269】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0270】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0271】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0272】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0273】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0274】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0275】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0276】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0277】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0278】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0279】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0280】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0281】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0282】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0283】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0284】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0285】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0286】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0287】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0288】
別の態様では、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する対象を治療するための方法であって、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与する工程を含み、抗体またはその抗原結合フラグメントが、それぞれ配列番号３、４、５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含み、対象が２歳～６歳未満であり、抗体またはその抗原結合フラグメントが、初回量として、続いて１つまたはそれ以上の第２の用量として対象に投与され、抗体またはその抗原結合フラグメントが、体重に依存する投与量で対象に投与される、方法が提供される。
【0289】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも１５ｋｇ～３０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約３００ｍｇであり、各第２の用量は、約３００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0290】
ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせて投与される。
【0291】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも５ｋｇ～１５ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇである。ある特定の模範的な実施形態では、各第２の用量は、４週間毎に投与される。
【0292】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも３０ｋｇ～６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、約４００ｍｇであり、各第２の用量は、約２００ｍｇであり、各第２の用量は、２週間毎に投与される。
【0293】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有する。
【0294】
ある特定の模範的な実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される。
【0295】
ある特定の模範的な実施形態では、治療は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹の生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）における改善をもたらす。
【0296】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＳＳ７の減少は、少なくとも５である。
【0297】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の減少を有する。
【0298】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象は、７日間にわたる蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の減少を有する。ある特定の模範的な実施形態では、ＵＡＳ７の減少は、少なくとも１０である。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＡＳ７は０である。
【0299】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）であり、対象のＵＡＳは６以下である。
【0300】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）であり、対象は、ＡＡＳスコアの減少を有する。
【0301】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）であり、対象は、ＵＣＴスコアの増加を有する。ある特定の模範的な実施形態では、対象のＵＣＴは１２以上である。
【0302】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）であり、対象はＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0303】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）であり、対象はＣＤＬＱＩスコアの減少を有する。
【0304】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）であり、対象は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少を有する。
【0305】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）であり、対象は、ＰＧＩＣスコアの減少を有する。
【0306】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）であり、対象は、ＰＧＩＳスコアの減少を有する。
【0307】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯは、Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）またはＥｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）であり、対象は、ＥＱ視覚アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの増加を有する。
【0308】
ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる１２週間の治療で起こる。ある特定の模範的な実施形態では、ＰＲＯの改善は、抗体またはその抗原結合フラグメントによる２４週間の治療で起こる。
【0309】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する。
【0310】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、８以上のＩＳＳ７スコアを有する。
【0311】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療前に、対象は、血管性浮腫を有する。
【0312】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する痒みのない日数の増加をもたらす。
【0313】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、対象が経験する蕁麻疹のない日数の増加をもたらす。
【0314】
ある特定の模範的な実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、経口コルチコステロイドによる対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる経口コルチコステロイドの投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、経口コルチコステロイド治療が必要とされる日数は減少する。
【0315】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントによる治療は、抗ヒスタミンレスキュー薬による対象の治療の必要性の低下をもたらす。ある特定の模範的な実施形態では、必要とされる抗ヒスタミンレスキュー薬の投与量は減少する。ある特定の模範的な実施形態では、抗ヒスタミンレスキュー薬が必要とされる日数が減少する。
【0316】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の模範的な実施形態では、抗体はデュピルマブである。
【0317】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、自己注射器、針およびシリンジ、またはペンを使用して投与される。ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、プレフィルドデバイスを使用して投与される。
【0318】
ある特定の模範的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【0319】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、活動性のアトピー性皮膚炎または慢性誘発性寒冷蕁麻疹（ＣＩＣＵ）を有さない。
【0320】
本開示の前述のおよび他の特徴および利点は、添付の図面と合わせられる例示的な実施形態の次の詳細な説明からより十分に理解される。
【図面の簡単な説明】
【0321】
【図1】実施例１の試験デザインの概要を図解的に描写する図である。試験ＡおよびＣは、オマリズマブナイーブの参加者を有する。試験Ｂは、オマリズマブに対して不耐性または不完全応答者である参加者を有する。デュピルマブ３００ｍｇをＱ２Ｗ／Ｑ４Ｗ、デュピルマブ３００ｍｇ（２ｍＬ）のＳＣ注射を１回投与する。デュピルマブ２００ｍｇをＱ２Ｗ、デュピルマブ２００ｍｇ（１．１４ｍＬ）のＳＣ注射を１回投与する。適合するプラセボは、タンパク質（すなわち活性物質）を添加しない同じ製剤で調製される。成人：３００ｍｇをＱ２Ｗ；青少年：＜６０ｋｇでは２００ｍｇをＱ２Ｗまたは≧６０ｋｇでは３００ｍｇをＱ２Ｗ；（試験Ａおよび試験Ｃのみ）６～＜１２歳の小児：≧６０ｋｇでは２００ｍｇをＱ２Ｗまたは＜３０ｋｇかつ≧１５ｋｇでは３００ｍｇ。ＥＯＳ＝試験終了；ＥＯＴ＝治療終了；Ｒ＝ランダム化；ＳＣ＝皮下；Ｑ２Ｗ＝２週毎；Ｑ４Ｗ＝４週毎。
【図2A】Ｈ１抗ヒスタミン剤治療の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者におけるデュピルマブの２つのランダム化プラセボ対照試験（実施例１）の活動スケジュールの表を示す。
【図2B】Ｈ１抗ヒスタミン剤治療の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者におけるデュピルマブの２つのランダム化プラセボ対照試験（実施例１）の活動スケジュールの表を示す。
【図2C】Ｈ１抗ヒスタミン剤治療の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者におけるデュピルマブの２つのランダム化プラセボ対照試験（実施例１）の活動スケジュールの表を示す。
【図3】ＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム指標である蕁麻疹活動性スコアを決定するために使用される質問票を示す。
【図4】ＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム指標である、蕁麻疹コントロール試験に使用される質問票を示す。
【図5A】ＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム指標である、慢性蕁麻疹生活の質質問票を示す。
【図5B】ＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム指標である、慢性蕁麻疹生活の質質問票を示す。
【図5C】ＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム指標である、慢性蕁麻疹生活の質質問票を示す。
【図6】試験Ａの概要を示す図を示す。試験Ａは２４週間デュピルマブによる治療を受けるオマリズマブナイーブの参加者を含む。
【図7】試験Ａの統計学的検定階層を示す図である。この図には、１２週と２４週における主要エンドポイントのｐ値が示されている。
【図8】プラセボに対する、デュピルマブ治療群の１２週目と２４週目のベースラインからの最小二乗平均（ＬＳ平均）変化におけるＩＳＳ７の減少を図解的に描写する図である。
【図9】プラセボ群とデュピルマブ治療群の両群における、ベースライン～３６週目までのＩＳＳ７の経時的変化の平均値のプロットを示す図である。
【図10】プラセボに対する、デュピルマブ治療群の１２週目と２４週目のベースラインからの最小二乗平均（ＬＳ平均）変化におけるＵＡＳ７の減少を図解的に描写する図である。
【図11】プラセボ群とデュピルマブ治療群の両群における、ベースライン～３６週目までのＵＡＳ７の経時的変化の平均値のプロットを示す図である。
【図12】１２週と２４週におけるプラセボ群とデュピルマブ治療群の両群におけるＵＡＳ７部分応答者（ＵＡＳ７が６以下である患者）のパーセンテージを図解的に描写する図である。デュピルマブ治療群は、両時点においてＵＡＳ７部分応答者のパーセンテージがより高い。
【図13】１２週と２４週におけるプラセボ群とデュピルマブ治療群の両群におけるＵＡＳ７完全応答者（ＵＡＳ７が０に等しい患者）のパーセンテージを図解的に描写する図である。デュピルマブ治療群は、両時点においてＵＡＳ７完全応答者のパーセンテージがより高い。
【図14】１２週と２４週におけるプラセボ群とデュピルマブ治療群の両群におけるＩＳＳ７最小重要差（ＭＩＤ）に達した患者（ＩＳＳ７が５以上減少した患者）のパーセンテージを図解的に描写する図である。デュピルマブ治療群は、両時点においてＩＳＳ７ ＭＩＤに達した患者のパーセンテージがより高い。
【図15】プラセボ群とデュピルマブ群の両群において、ベースラインからのＩＳＳ７の低減が５ポイント以上であった患者の割合の３６週目までの経時的プロットを描写する図である。
【発明を実施するための形態】
【0322】
本開示を説明する前に、本開示は、かかる方法および条件が変わり得るため、記載した特定の方法および実験条件に限定されないということが理解されるものとする。本開示の範囲が、添付した特許請求の範囲によりのみ限定されるため、本明細書中で用いられる用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、限定することを意図しないということも理解されるものとする。
【0323】
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当技術分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。
【0324】
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、特定の列挙した数値に関して用いる場合、その値は、列挙した値から１％以下まで変わり得るという意味である。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現には、９９および１０１ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
【0325】
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」などは、症状を緩和する、一時的にもしくは恒久的に症状の因果関係を除去する、または指定された障害もしくは状態の症状の出現を予防するもしくは遅くすることを意味する。
【0326】
本明細書中に記載のものと類似のまたは等価の任意の方法および材料が、本明細書の開示の実行において用いることができるが、典型的な方法および材料は、ここに記載される。本明細書で述べたすべての刊行物は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
【0327】
本開示は、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療するための方法および組成物を提供する。
【0328】
本明細書で使用される場合、「蕁麻疹（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）」は、膨疹（すなわち、蕁麻疹（ｈｉｖｅ（ｓ）））の形成および／または数分または数時間持続する可能性のある血管性浮腫の発症を特徴とする皮膚状態を指す。本明細書で使用される場合、「慢性蕁麻疹」または「ＣＵ」は、少なくとも週に２回、６週間にわたり発生する再発エピソードによって定義される蕁麻疹を指す。
【0329】
本明細書で使用される場合、「慢性自発性蕁麻疹」または「ＣＳＵ」は、少なくとも６週間にわたって、対象に膨疹および／または血管性浮腫が誘発または惹起されるＣＵのサブセットを指し、ＣＳＵは、特定の原因またはトリガーを有さない。
【0330】
本明細書で使用される場合、「膨疹」とは、皮膚の盛り上がった、痒みを伴う（すなわち、そう痒性）部位を指す。膨疹は「蕁麻疹」と互換的に使用することができる。膨疹の強度は、以下で議論されるものを含め、当技術分野で公知の種々の評価ツールを用いて特徴付けることができる。
【0331】
本明細書で使用される場合、「血管性浮腫」は、皮膚や粘膜のすぐ下にある皮膚や組織の下層が膨張する部位を指す。腫脹は、例えば、顔、舌、喉頭、腹部、腕および／または脚に生じることがある。発症は、典型的には数分～数時間であり、典型的には数時間～数日で解消する。
【0332】
ＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）指標を改善するための方法
それを必要とする対象において、１つまたはそれ以上のＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）指標を改善するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法もまた提供される。
それを必要とする対象において、１つまたはそれ以上のＣＳＵ関連患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）指標を改善するための方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、方法もまた提供される。
【0333】
ＣＳＵ関連ＰＲＯ指標の例としては、以下のものが挙げられる：（１）蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、（２）血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、（３）蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）スコア、（４）皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、（５）小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、（６）慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）スコア、（７）変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、（８）重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）、（９）Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）スコア、および（１０）Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）スコア。
【0334】
「ＣＳＵ関連ＰＲＯ指標の 改善」とは、ＵＣＴスコアおよびＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）スコアの１つまたはそれ以上のベースラインからの増加、および／または蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）、小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）、変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）、および重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）のうちの１つまたはそれ以上のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、ＣＳＵ関連ＰＲＯ指標に関する「ベースライン」とという用語は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与前または投与時の患者のＰＲＯ指標の数値を意味する。
【0335】
ＣＳＵ関連パラメーターが「改善された」かどうかを決定するために、パラメーターは、ベースライン時に、および本明細書に記載される医薬組成物の投与後の時点で、定量化される。例えば、ＣＳＵ関連パラメーターは、医薬組成物による初回治療後、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目に、もしくは３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、またはそれ以上で測定することができる。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、ＣＳＵ関連パラメーターの「改善」（例えば、場合によっては、測定されている特定のパラメーターに応じて、増加または減少）がされているかどうかを確立する。
【0336】
本明細書で使用される場合、用語「獲得する」または「獲得すること」とは、物理的実体または値、例えば、ＣＳＵ関連パラメーターを「直接獲得すること」または「間接的に獲得すること」により、物理的実体、または値、例えば、数値の所有を得ることを意味する。「直接獲得すること」とは、物理的実体または値を得るために、ある方法を行う（例えば、合成または分析方法を行う）ことを意味する。「間接的に獲得すること」とは、別のパーティーまたは供給源（例えば、物理的実体または値が直接獲得される第三者検査室）から物理的実体または値を受け取ることを指す。物理的実体を直接獲得することには、物質的存在、例えば、出発材料の物理的な変化を含む、方法を行うことが含まれる。模範的な変化には、２種以上の出発材料から物理的実体を作製すること、物質を剪断するまたは断片化すること、物質を分離するまたは精製すること、２種以上の別々の実体を混合物に合わせること、共有または非共有結合を壊すまたは形成することを含む化学反応を行うことが含まれる。値を直接獲得することには、サンプルまたは別の物質の物理的な変化を含む方法を行うこと、例えば、物質、例えば、サンプル、分析物、または試薬の物理的な変化を含む分析方法を行うこと（本明細書中で、時折、「物理分析」と称する）が含まれる。
【0337】
間接的に獲得される情報は、例えば、書面または電子形態、例えば、オンラインデータベースまたはアプリケーション（「Ａｐｐ」）などで供給される、報告の形態で提供することができる。報告または情報は、例えば、医療機関、例えば、病院もしくは診療所；または医療提供者、例えば、医師もしくは看護師により提供することができる。
【0338】
痒みのない日数：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、対象によって経験される痒みのない日数のベースラインからの増加をもたらす。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、対象によって経験される痒みのない日数のベースラインからの増加を、１カ月当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１日もたらす。
【0339】
蕁麻疹のない日数：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、対象によって経験される蕁麻疹のない日数のベースラインからの増加をもたらす。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、対象によって経験される蕁麻疹のない日数のベースラインからの増加を、１カ月当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１日もたらす。
【0340】
痒み重症度スコア：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、痒み重症度スコア（ＩＳＳ）のベースラインからの減少をもたらす。ＩＳＳ７は、７日間、１日の同じ時間に記録された毎日のＩＳＳスコア（０＝なし～３＝激しさの範囲）の合計として定義される。ＩＳＳ７は０～２１の範囲であり、スコアが高いほど病勢が悪いことを示す。ＩＳＳ７の最小重要差（ＭＩＤ）は４．５～５である。
【0341】
ベースラインからのＩＳＳ７スコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを必要とする対象にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与すると、ＩＳＳ７スコアがベースラインから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１ポイント低下する。
【0342】
蕁麻疹重症度スコア：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）のベースラインからの減少をもたらす。ＨＳＳ７は、７日間、１日の同じ時間に記録された毎日のＨＳＳスコア（０＝なし～３＝５０を超える蕁麻疹まで）の合計として定義される。ＨＳＳ７は０～２１の範囲であり、スコアが高いほど病勢が悪いことを示す。ＨＳＳ７の最小重要差（ＭＩＤ）は５～５．５である。
【0343】
ＨＳＳ７スコアのベースラインからの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを必要とする対象にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与すると、ＨＳＳ７スコアがベースラインから約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１ポイント低下する。
【0344】
蕁麻疹活動性スコア：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）のベースラインからの減少をもたらす。ＵＡＳ、すなわち蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）は、有効な患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）指標である。毎日のＵＡＳは、毎日の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ、０＝なし～３＝５０個以上の蕁麻疹までの範囲）と毎日の痒み重症度スコア（ＩＳＳ、０＝なし～３＝強いまでの範囲）の合計であり、２つの主要な蕁麻疹の徴候および症状は膨疹と痒みである。毎日のＵＡＳスコアは０～６ポイント／日の範囲である。毎日のＵＡＳスコアは７日間にわたり合計され、ＵＡＳ７は０～４２までの範囲であり、ＨＳＳ７およびＩＳＳ７構成成分から構成される。ＵＡＳ７は、ＣＳＵの活動を予測的に測定する確立され、広く許容されたＰＲＯツールである。（Ｍｌｙｎｅｋ Ａら Ｈｏｗ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ？ Ａｌｌｅｒｇｙ． ２００８；６３（６）：７７７～８０頁を参照のこと）。これは、近年のＣＳＵのほとんどの臨床試験において、主要なアウトカムパラメーターおよび医療行為として使用されている。（Ｍａｕｒｅｒ Ｍら Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｒ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１３；３６８（１０）：９２４～３５頁；Ｃａｓａｌｅ ＴＢら Ｓｉｍｉｌａｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｗｉｔｈ ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｄｅｓｐｉｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ． ２０１５；３（５）：７４３～５０頁を参照のこと）。ＣＳＵ参加者のスコアの変化の解釈を助けるために、９．５～１０．５の範囲の最小重要差（ＭＩＤ）値が定義されている。（Ｈｏｌｌｉｓ Ｋら Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ｏｖｅｒ ７ ｄａｙｓ（ＵＡＳ７）ｖａｌｕｅｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ｏｎｃｅ－ｄａｉｌｙ ａｎｄ ｔｗｉｃｅ－ｄａｉｌｙ ｖｅｒｓｉｏｎｓ： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＡＳＳＵＲＥ－ＣＳＵ ｓｔｕｄｙ． Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ２０１８；１９（２）：２６７～７４頁；Ｈａｗｒｏ Ｔら Ｔｈｅ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ－ｖａｌｉｄｉｔｙ， ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ， ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ． ２０１８；６（４）：１１８５～９０頁；Ｍａｔｈｉａｓ ＳＤら Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１２；１０８（１）：２０～４頁を参照のこと）。ＵＡＳ７は、０～４２の範囲であり、スコアが高いほど疾患活動性が高いことを示す。１～６のスコアは、蕁麻疹が十分にコントロールされていることを示す。７～１５のスコアは、軽度の蕁麻疹を示す。１６～２７のスコアは、中等度の蕁麻疹活動性を示す。２８～４２のスコアは、重度の蕁麻疹活動性を示す。ＵＡＳ７スコアが６以下であれば、蕁麻疹は十分にコントロールされていると考えられる。完全応答者（痒みも蕁麻疹もない）は、ＵＡＳ７が０である。
【0345】
ベースラインからのＵＡＳまたはＵＡＳ７スコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＵＡＳ７スコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、または４２ポイントの減少をもたらす。
【0346】
血管性浮腫活動性スコア：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）のベースラインからの減少をもたらす。血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）は、血管性浮腫の活動性を評価する有効なＰＲＯ指標である（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ、ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ． Ａｌｌｅｒｇｙ． ２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁を参照のこと）。ＡＡＳには、過去２４時間の血管性浮腫の有無を記録する患者が含まれる。血管性浮腫が存在する場合、患者は、腫脹エピソードが発生した日の時間、ならびにこの腫脹エピソードがもたらした重症度ならびに日常機能および外見への影響に関する５つの追加質問に回答する。各ＡＡＳ項目は０～３ポイントの間でスコア化され、すなわち、１日のＡＡＳの最小値と最大値は０ポイントと１５ポイントである。毎日のＡＡＳは７日間のスコア（ＡＡＳ７）に合計され、７日間のスコアは０～１０５ポイントの範囲である（上掲）。およそ８ポイントのＡＡＳ７のＭＩＤが確立されている（上掲）。
【0347】
ベースラインからのＡＡＳまたはＡＡＳ７スコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＡＡＳまたはＡＡＳ７スコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、または１０５ポイントの減少をもたらす。
【0348】
蕁麻疹コントロール試験：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、蕁麻疹コントロール試験スコアのベースラインからの増加をもたらす。蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）は、蕁麻疹コントロールを評価するための有効なＰＲＯ指標であり（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ． Ａｌｌｅｒｇｙ． ２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）、４項目に基づく（蕁麻疹症状のそう痒および膨疹の重症度、治療頻度が不十分、ＱｏＬ障害、全体的な蕁麻疹コントロール）。各項目は５ポイントのリッカートタイプスケール（０～４ポイントでスコア化）で格付けされる。低スコアは、疾患活動性が高く、疾患コントロールが低いことを示す。ＵＣＴ総スコアは、４つの個別項目のスコアをすべて加算して算出される。したがって、ＵＣＴの最小スコアは０ポイント、最大スコアは１６ポイントであり、１６ポイントのスコアは完全な疾患コントロールを示す（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ． Ａｌｌｅｒｇｙ． ２０１３；６８（９）：１１８５～９２を参照のこと）。ＵＣＴスコアが１２以上であれば、疾患が十分にコントロールされていることを示す。ＵＣＴのＭＩＤは３である。
【0349】
ベースラインからのＵＣＴスコアの増加をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＵＣＴスコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６ポイントの増加をもたらす。
【0350】
皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＤＬＱＩスコアのベースラインからの減少をもたらす。皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、成人参加者における皮膚科特有のＨＲＱｏＬを測定するために開発されたＰＲＯである（Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ、Ｋｈａｎ ＧＫ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）： ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０～６頁を参照のこと）。この手段は、皮膚疾患が参加者の前週の健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）に与える影響を評価する１０項目を含む。項目は、症状、余暇活動、仕事／学校または休日の過ごし方、親密な関係を含む人間関係、治療の副作用、および皮膚疾患を有することに対する感情的反応をカバーしている。これは、臨床および臨床試験において使用される有効な質問票である（Ｃｈｅｒｎｙｓｈｏｖ ＰＶ． Ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ． ２０１９；２３５（３）：１６７～７４頁を参照のこと）。応答スケールは、９項目についての４ポイントのリッカートスケールである（０＝「全くない」、３＝「非常にある」）。仕事／試験に関する残りの１項目は、仕事／試験が妨げられたかどうか、および（「いいえ」の場合）仕事／試験でどの程度皮膚状態が問題となったかを尋ねており、この項目は３ポイントのリッカートスケール（「全くない」～「とてもある」）で格付けされる。全体的なスコア化は０～３０ポイントの範囲であり、高スコアはＨＲＱｏＬが低いことを示す。慢性特発性蕁麻疹を有する参加者におけるＤＬＱＩのＭＩＤは、ＤＬＱＩ総スコアと参加者が評価した痒みの重症度スコアの変化を用いた分布分析とアンカーに基づくアプローチの統合分析を使用して、２．２４～３．１０ポイントの範囲にあると報告された（Ｓｈｉｋｉａｒ Ｒら Ｍｉｎｉｍａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（ＭＩＤ）ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＤＬＱＩ）： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ． Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ． ２００５； ３：３６頁）。
【0351】
ベースラインからのＤＬＱＩスコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＤＬＱＩスコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の減少をもたらす。
【0352】
小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＣＤＬＱＩスコアのベースラインからの減少をもたらす。小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）は、小児のＨＲＱｏＬに対する皮膚疾患の影響を測定するために設計された有効な質問票である（Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓ ＭＳ、Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ． Ｔｈｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＣＤＬＱＩ）： ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｕｓｅ． Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９５；１３２（６）：９４２～９頁を参照のこと）。患者は１０項目の質問に応答する（疾患に伴う症状の感じ、余暇、学校または休日への疾患の影響、人間関係、睡眠、および皮膚疾患に対する治療の副作用）。この手段の回収期間は７日間である。１０個の質問のうちの９個は、０＝全くない／質問に答えていない～３＝とてもある、までの範囲の４ポイントのリッカート尺度で採点される。質問７は、さらに１つ回答可能な項目を有し（不登校）、これにはスコア３が割り振られる。ＣＤＬＱＩ総スコアは、各質問のスコアの合計であり、最高３０および最低０である。スコアが高ければ高いほど、小児のＨＲＱｏＬに与える影響は大きい。患者は、ＤＬＱＩ（≧１６歳）またはＣＤＬＱＩ（≧１２歳～＜１６歳）を終える。
【0353】
ベースラインからのＣＤＬＱＩスコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＣＤＬＱＩスコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の減少をもたらす。
【0354】
慢性蕁麻疹生活の質質問票（ＣＵ－Ｑ２ｏＬ）：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアのベースラインからの減少をもたらす。ＣＵ－Ｑ２ｏＬは、ＣＳＵを有する成人参加者のＱｏＬを評価するために使用される疾患特異的手段である。（Ｂａｉａｒｄｉｎｉ Ｉら Ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ： ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＵ－ＱｏＬ）． Ａｌｌｅｒｇｙ． ２００５；６０（８）：１０７３～８頁を参照のこと）。ＣＵ－Ｑ２ｏＬは、そう痒感、腫脹、生活活動への影響、睡眠の問題、限界、外見の６つのＱＯＬ要素を含む２３項目の自記式質問票である。各項目は、５ポイントのリッカートスケール（１＝全くない、５＝非常にある）でスコア化され、参加者はそれぞれの要素でどの程度困っているかを示す。個々の項目は合計され、ＣＵ－Ｑ２ｏＬの総合スコアとなり、次いで、０～１００のスケールに変換され、スコアが高ければ高いほどＱｏＬ障害が大きいことを示す。
【0355】
ベースラインからのＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＣＵ－Ｑ２ｏＬスコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００の減少をもたらす。
【0356】
変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＰＧＩＣスコアのベースラインからの減少をもたらす。変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）は、１項目の質問票であり、参加者に、参加者が試験治療を開始する直前と比較して、ＣＳＵの変化に関する総合的な自己評価を７ポイントスケールで与えるよう求める。回答の選択肢は以下の通りである：０＝「非常に良くなった」、１＝「中等度に良くなった」、２＝「少し良くなった」、３＝「変化なし」、４＝「少し悪くなった」、５＝「中等度に悪くなった」、６＝「非常に悪くなった」。（Ｇｕｙ Ｗら ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ： ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ａｌｃｏｈｏｌ， Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ， ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， １９７６を参照のこと）。
【0357】
ベースラインからのＰＧＩＣスコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＰＧＩＣスコアの約１、２、３、４、５、または６の減少をもたらす。
【0358】
重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＰＧＩＳスコアのベースラインからの減少をもたらす。重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）は、１項目の質問票であり、参加者に、過去１週間の参加者の疾患の重症度の全体的な自己評価を４ポイントスケールで与えるよう求める。回答の選択肢は以下の通りである：１＝「なし」、２＝「軽度」、３＝「中等度」、４＝「重度」。（Ｇｕｙ Ｗら ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ， ＭＤ： ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ａｌｃｏｈｏｌ， Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ， ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、１９７６を参照のこと）。
【0359】
ベースラインからのＰＧＩＳスコアの減少をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＰＧＩＳスコアの約１、２、または３の減少をもたらす。
【0360】
Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）およびＥＱ－５Ｄ小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）：ある特定の実施形態によれば、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＥＱ－５ＤまたはＥＱ－５Ｄ Ｙスコアのベースラインからの増加をもたらす。Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）は、ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された健康状態の標準化されたＰＲＯ尺度であり、臨床的および経済的評価のための簡単で一般的な健康の尺度を提供する。成人バージョンの質問票は１６歳以上の患者に適応されている。ＥＱ－５Ｄは、記述式とＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）の２つの部分からなる。ＥＱ－５Ｄ ５Ｌ記述式は、以下の５つの要素を含む：移動性、セルフケア、普段の活動、痛み／不快感、および不安／抑うつ。各要素には５つの問題認知レベルを有する：「問題なし」、「軽度の問題」、「中等度の問題」、「重度の問題」、および「活動ができない」の５段階である。（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｍら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｆｉｖｅ－ｌｅｖｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＥＱ－５Ｄ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）． Ｑｕａｌ． Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ． ２０１１；２０（１０）：１７２７～３６頁を参照のこと）。回答者は、５つの要素のそれぞれにおいて最も適切な記述に対してボックスにチェックを入れる（またはバツを入れる）ことによって彼／彼女の健康状態を示し、これによりその要素のレベルを表す１桁の数が得られる。５つの要素について数字を組み合わせて、回答者の健康状態を表す５桁の数字とすることができる。ＥＱ ＶＡＳは、エンドポイントが「想像できる最良の健康状態（１００）」および「想像できる最も悪い健康状態（０）」と標識された垂直のＶＡＳ上に回答者自身で格付けした健康状態を記録する。この情報は、個々の回答者によって判断された健康アウトカムの定量的な尺度として使用することができる。ＥＱ－５ＤＹｏｕｔｈバージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）は、≧６歳～＜１２歳の小児および１２歳～１５歳の青少年に投与される。（Ｗｉｌｌｅ Ｎら Ｑｕａｌ． Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ． ２０１０；１９（６）：８７５～８６頁）。ＥＱ－５Ｄ－Ｙは、ＥＱ－５Ｄ－３Ｌに基づき、ＥＱ－５Ｄ記述式およびＥＱ ＶＡＳの２頁から本質的になる。ＥＱ－５Ｄ－Ｙの記述式は以下の５つの要素を含む：移動性、自分の世話、普段の活動、痛みや不快感および不安、悲しみまたは不幸感。各要素は３つのレベルを有する：問題なし、多少の問題ありおよび多くの問題あり。ＥＱ ＶＡＳは、エンドポイントが「あなたが想像できる最良の健康状態」および「あなたが想像できる最も悪い健康状態」と標識された垂直のＶＡＳ上に回答者自身で格付けした健康状態を記録した。患者は、ＥＱ－５Ｄ ＹまたはＥＱ－５Ｄ質問票を終える。
【0361】
ベースラインからのＥＱ ＶＡＳスコアの増加をもたらす治療方法が提供される。例えば、それを必要とする対象へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ベースラインからのＥＱ ＶＡＳスコアの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００の増加をもたらす。
【0362】
小児皮膚科生活の質指数（Ｃ－ＤＬＱＩ）
Ｃ－ＤＬＱＩは、皮膚疾患が小児の健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）ＨＲＱｏＬに与える影響を測定するために作成された有効な質問票である。Ｃ－ＤＬＱＩは、≧４歳～＜１６歳の小児を対象に検証される。Ｃ－ＤＬＱＩは、４～１２歳の小児に対して推奨されており、参加者自身が質問票を完成させるべきであるが、幼年者は親／養育者からの補助を受けながら質問票を完成させてもよい。参加者は、１０個の質問（疾患に伴う症状の感じ、余暇、学校または休日への疾患の影響、人間関係、睡眠、および皮膚疾患に対する治療の副作用）に対する回答を与える。この手段の回収期間は１週間（７日間）である。１０個の質問のうちの９個は、０＝全くない／質問に答えていない～３＝とてもあるまでの４ポイントのリッカートスケールでスコア化される。質問７は、さらに１つ回答可能な項目を有し（不登校）、これにはスコア３が割り振られる。Ｃ－ＤＬＱＩ総スコアは、各質問のスコアの合計であり、最高３０および最低０である。スコアが高ければ高いほど、小児のＨＲＱｏＬに与える影響は大きい。
Ｃ－ＤＬＱＩは、皮膚疾患が小児の健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）ＨＲＱｏＬに与える影響を測定するために作成された有効な質問票である。Ｃ－ＤＬＱＩは、≧４歳～＜１６歳の小児を対象に検証される。Ｃ－ＤＬＱＩは、４～１２歳の小児に対して推奨されており、参加者自身が質問票を完成させるべきであるが、幼年者は親／養育者からの補助を受けながら質問票を完成させてもよい。参加者は、１０個の質問（疾患に伴う症状の感じ、余暇、学校または休日への疾患の影響、人間関係、睡眠、および皮膚疾患に対する治療の副作用）に対する回答を与える。この手段の回収期間は１週間（７日間）である。１０個の質問のうちの９個は、０＝全くない／質問に答えていない～３＝とてもあるまでの４ポイントのリッカートスケールでスコア化される。質問７は、さらに１つ回答可能な項目を有し（不登校）、これにはスコア３が割り振られる。Ｃ－ＤＬＱＩ総スコアは、各質問のスコアの合計であり、最高３０および最低０である。スコアが高ければ高いほど、小児のＨＲＱｏＬに与える影響は大きい。
【0363】
幼児の皮膚科生活の質指数（ＩＤＱＯＬ）
ＩＤＱＯＬは、＜４歳の小児に使用するために設計された有効な質問票である。質問票は、小児の養育者／保護者が完成させる。質問票の回収期間は１週間（７日間）である。質問は全部で１１項目あり、１０項目は４ポイントのリッカートスケールでスコア化されたＬｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘのトピックに着目するものであり、およびもう１項目は５ポイントのリッカートスケールでＤｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｓｅｖｅｒｉｔｙに着目するものである。Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘの質問１、５～１０では、スコア化は、いつも＝３～全くなし＝０。質問２では、スコア化は、いつも泣いているなど＝３、とても気がかり＝２、少し気がかり＝１、機嫌がよい＝０。質問３では、スコア化は、２時間を超える＝３、１～２時間＝２、１５分～１時間＝１、０～１５分＝０である。質問４では、スコア化は、５時間以上＝３、３～４時間＝２、１～２時間＝１、１時間未満＝０である。皮膚炎の重症度については、５ポイントのリッカートスケールのスコア化は、非常に重症＝４～なし＝０である。ＩＤＱＯＬ総スコアは、各質問のスコアの合計であり、最高３０および最低０である。スコアが高ければ高いほど、小児のＨＲＱｏＬに与える影響は大きい。
ＩＤＱＯＬは、＜４歳の小児に使用するために設計された有効な質問票である。質問票は、小児の養育者／保護者が完成させる。質問票の回収期間は１週間（７日間）である。質問は全部で１１項目あり、１０項目は４ポイントのリッカートスケールでスコア化されたＬｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘのトピックに着目するものであり、およびもう１項目は５ポイントのリッカートスケールでＤｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｓｅｖｅｒｉｔｙに着目するものである。Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘの質問１、５～１０では、スコア化は、いつも＝３～全くなし＝０。質問２では、スコア化は、いつも泣いているなど＝３、とても気がかり＝２、少し気がかり＝１、機嫌がよい＝０。質問３では、スコア化は、２時間を超える＝３、１～２時間＝２、１５分～１時間＝１、０～１５分＝０である。質問４では、スコア化は、５時間以上＝３、３～４時間＝２、１～２時間＝１、１時間未満＝０である。皮膚炎の重症度については、５ポイントのリッカートスケールのスコア化は、非常に重症＝４～なし＝０である。ＩＤＱＯＬ総スコアは、各質問のスコアの合計であり、最高３０および最低０である。スコアが高ければ高いほど、小児のＨＲＱｏＬに与える影響は大きい。
【0364】
修正した蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）
蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）は、有効な患者報告アウトカム（ＰＲＯ）指標である。本試験では、小児および青少年患者の体表面積が小さいことを考慮し、ＵＡＳの修正バージョン（ｍＵＡＳ）が使用される。ｍＵＡＳは、毎日の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ、０～３の範囲（０＝なし、１＝軽度：（１～＜１０個の膨疹／２４時間）、２＝中等度：（１０～３０個の膨疹／２４時間）、および３＝強い：（＞３０個の膨疹／２４時間または膨疹の広い融合性部位））および毎日の痒み重症度スコア（ＩＳＳ、０＝なし～３＝強いの範囲）の合計から導出される。膨疹と痒みは蕁麻疹の２大症状である。毎日のｍＵＡＳの合計スコアは、０～６（痒み重症度スコアは０～３、蕁麻疹重症度スコアは０～３）の範囲である。毎日のｍＵＡＳスコアは７日間にわたり合計され、ＵＡＳ７は０～４２の範囲であり、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）および７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）構成成分から構成される。ｍＵＡＳ７の完了は、４歳以上の参加者の場合は小児または親／介護者／法定後見人によって行われ、４歳未満の参加者の場合は親／介護者によって行われるべきである。
蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）は、有効な患者報告アウトカム（ＰＲＯ）指標である。本試験では、小児および青少年患者の体表面積が小さいことを考慮し、ＵＡＳの修正バージョン（ｍＵＡＳ）が使用される。ｍＵＡＳは、毎日の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ、０～３の範囲（０＝なし、１＝軽度：（１～＜１０個の膨疹／２４時間）、２＝中等度：（１０～３０個の膨疹／２４時間）、および３＝強い：（＞３０個の膨疹／２４時間または膨疹の広い融合性部位））および毎日の痒み重症度スコア（ＩＳＳ、０＝なし～３＝強いの範囲）の合計から導出される。膨疹と痒みは蕁麻疹の２大症状である。毎日のｍＵＡＳの合計スコアは、０～６（痒み重症度スコアは０～３、蕁麻疹重症度スコアは０～３）の範囲である。毎日のｍＵＡＳスコアは７日間にわたり合計され、ＵＡＳ７は０～４２の範囲であり、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）および７日間にわたる痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）構成成分から構成される。ｍＵＡＳ７の完了は、４歳以上の参加者の場合は小児または親／介護者／法定後見人によって行われ、４歳未満の参加者の場合は親／介護者によって行われるべきである。
【0365】
ＵＡＳ７は、ＣＳＵの活動を予測的に測定する確立され、広く許容されたＰＲＯツールである。ＣＳＵ参加者のスコアの変化の解釈を助けるために、９．５～１０．５の範囲の最小重要差（ＭＩＤ）値が定義されている。
【0366】
痒み重症度スコア（ＩＳＳ）は、０＝なし～３＝強いまでの範囲の０～３のリッカートスケールでスコア化される単一項目のスケールである。ＩＳＳは毎日収集され、上述のようにｍＵＡＳを導出するために使用される。
【0367】
蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ）は、０ ＝ なし～３ ＝ 強いまでの範囲の０～３のリッカートスケールでスコア化される単一項目のスケールである。ＨＳＳ は毎日収集され、上述のようにｍＵＡＳスコアを導出するために使用される。
【0368】
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
本明細書において特徴付けられる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－４Ｒが細胞上で発現されると、ＩＬ－４Ｒに結合するかまたはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的なシグナル伝達機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの限定されない例には、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチド系ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、および抗体またはヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の抗原結合フラグメントが含まれる。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、本明細書の他の部分に記載されている、方法の文脈において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む。例えば、一実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、それぞれ配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補的決定領域）ＣＤＲ配列を含む。
本明細書において特徴付けられる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＩＬ－４Ｒが細胞上で発現されると、ＩＬ－４Ｒに結合するかまたはそれと相互作用し、ＩＬ－４Ｒの正常な生物学的なシグナル伝達機能を阻害する任意の薬剤である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの限定されない例には、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチド系ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、および抗体またはヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体の抗原結合フラグメントが含まれる。ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、本明細書の他の部分に記載されている、方法の文脈において用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む。例えば、一実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであり、それぞれ配列番号１および２の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの重鎖および軽鎖（相補的決定領域）ＣＤＲ配列を含む。
【0369】
用語「ヒトＩＬ－４Ｒ」（ｈＩＬ－４Ｒ）とは、インターロイキン－４（ＩＬ－４）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体、例えば、ＩＬ－４Ｒαを指す。
【0370】
用語「抗体」とは、４本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合により相互接続された２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。それぞれの重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＨＣＶＲまたはＶＨと略される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む。それぞれの軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＬＣＶＲまたはＶＬと略される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補的決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細区画することができ、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、さらに保存される領域で分散することができる。各ＶＨおよびＶＬは、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配列される、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成される。異なる実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であっても、自然にまたは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２種以上のＣＤＲの並列分析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義することができる。
【0371】
用語「抗体」はまた、完全な抗体分子の抗原結合フラグメントを含む。本明細書で使用される場合、用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などには、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然起源の、酵素により得られる、合成の、または遺伝子改変のポリペプチドまたは糖タンパク質が含まれる。抗体の抗原結合フラグメントは、任意の適当な標準的な技法、例えば、タンパク質消化またはＤＮＡコード化抗体可変、場合により、定常ドメインの操作および発現を用いる組換え遺伝子工学技法を用いた、例えば、完全な抗体分子に由来し得る。かかるＤＮＡは、公知であり、かつ／または例えば、商業的供給源、（例えば、ファージ抗体ライブラリを含めた）ＤＮＡライブラリから容易に入手でき、もしくは合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを適当な配置に配列する、またはコドンを導入する、システイン残基を創出する、アミノ酸を修飾する、付加する、もしくは欠失させるために、化学的にまたは分子生物学技法を用いることにより配列し操作することができる。
【0372】
抗原結合フラグメントの限定されない例には：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補的決定領域（ＣＤＲ）例えば、ＣＤＲ３ペプチドなど）、または束縛されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュール免疫医薬品（ＳＭＩＰｓ：ｓｍすべて ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびシャーク可変ＩｇＮＡＲドメインなども、「抗原結合フラグメント」という表現の範囲内に包含される。
【0373】
抗体の抗原結合フラグメントは、一般に、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成物であり得、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するまたはそれを有するフレーム単位である少なくとも１種のＣＤＲを一般に含む。ＶＬドメインに関連するＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適当な配列で互いに対して位置し得る。例えば、可変領域は、２量体であり得、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ２量体を含有する。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含むことができる。
【0374】
ある特定の実施形態では、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合される少なくとも１つの可変ドメインを含むことができる。本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメント内で見出すことができる可変および定常ドメインの限定されない、模範的な配置には、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが含まれる。上に挙げた模範的な配置のうちいずれかを含めた、可変および定常ドメインの任意の配置では、可変および定常ドメインは、互いに直接連結してもよく、完全なもしくは部分的なヒンジまたはリンカー領域により連結してもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子中で隣接する可変および／または定常ドメイン間の可動性または半可動性の結合をもたらす少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなり得、一般に、ヒンジ領域は、２～６０個の間のアミノ酸、一般に、５～５０の間、または、一般に、１０～４０個の間のアミノ酸からなり得る。さらに、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントは、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合性会合において、上に挙げた可変および定常ドメイン配置のうちのいずれかのホモ２量体またはヘテロ２量体（または他の多量体）を含むことができる。
【0375】
完全な抗体分子と同様に、抗原結合フラグメントは、単一特異性でも多特異性（例えば、二重特異性）でもよい。抗体の多特異性抗原結合フラグメントは、少なくとも２つの異なる可変ドメインを一般に含み、各可変ドメインは、別々の抗原にまたは同じ抗原において異なるエピトープに特異的に結合することが可能である。任意の多特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能なルーチンの技法を用いて、本明細書に記載される抗体の抗原結合フラグメントとの関連での使用に適合することができる。
【0376】
抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存性細胞毒性を媒介する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が、細胞毒性を媒介するのが望ましいか否かに基づいて選択することができる。
【0377】
用語「ヒト抗体」には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体が含まれる。それにもかかわらず、本明細書に記載されるヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ、特に、ＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異生成によりまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異により導入される突然変異）を含むことができる。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えば、マウスなどの生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含まない。
【0378】
用語「組換えヒト抗体」には、組換え手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される、すべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされる組換え発現ベクターを用いて発現される抗体（さらに以下に記載される）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体（さらに以下に記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０巻：６２８７～６２９５を参照のこと）または他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う他の任意の手段により製造される、発現される、創出されるもしくは単離される抗体が含まれる。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ突然変異生成（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックの動物が用いられる場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞突然変異生成）にかけられ、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来するおよびそれらに関連する時、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内で天然に存在し得ない配列である。
【0379】
ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、２量体が、鎖間の重鎖ジスルフィド結合により結合される適当な４つの鎖構築物およそ１５０～１６０ｋＤａを含む。第２の形態では、２量体は、鎖間のジスルフィド結合によって連結されず、共有結合した軽鎖および重鎖（ハーフ抗体（ｈａｌｆ－ａｎｔｉｂｏｄｙ））から構成される分子約７５～８０ｋＤａは、形成される。これらの形態は、さらに親和性精製後に、分離することが極めて難しい。
【0380】
様々な無処置のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現の頻度は、それだけには限らないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異による。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一のアミノ酸置換は、第２の形態の出現（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０巻：１０５頁）を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いて一般に観察されたレベルに有意に下げることができる。例えば、製造において、望ましい抗体の形態の収率を改善することが望ましいこともある、ヒンジ、ＣＨ２、またはＣＨ３領域において１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体が、提供される。
【0381】
「単離された抗体」とは、その自然環境の少なくとも１種の構成成分を同定されているおよび分離されているおよび／またはそれから回復している抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１種の構成成分から分離されているもしくはそれから除去されている抗体、または抗体が、天然に存在するもしくは自然に産生される組織もしくは細胞から分離されているもしくはそれから除去されている抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕにおける抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１回の精製または単離工程にかけられている抗体である。ある特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質が実質的になくてもよい。
【0382】
用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定している抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明において特徴付けられる通りＩＬ－４Ｒを「特異的に結合する」抗体は、ＩＬ－４Ｒと結合する抗体、またはその部分を含み、ＫＤは、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定された通り、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満である。しかしながら、ヒトＩＬ－４Ｒと特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原、例えば、他の（非ヒト）種から得られたＩＬ－４Ｒ分子への交差反応性を有し得る。
【0383】
本方法のために有用な抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、抗体が由来した、対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域における１個またはそれ以上のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の置換および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の挿入および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個の欠失）を含み得る。かかる突然変異は、本明細書中で開示されるアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、容易に確認することができる。本明細書中で開示されるアミノ酸配列のうちのいずれに由来する、抗体、およびそれらの抗原結合フラグメントの使用を伴う方法であって、１個もしくはそれ以上のフレームワークおよび／または１個もしくはそれ以上の（例えば、四量体抗体に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２個もしくは抗体のＨＣＶＲおよびＬＣＶＲに対して１、２、３、４、５もしくは６個）のＣＤＲ領域内の１種またはそれ以上のアミノ酸（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０種のアミノ酸）は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基、または対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に突然変異する（かかる配列の変化は、本明細書において集合的に「生殖系列突然変異」と称する）、方法が提供される。当業者は、本明細書中で開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から始まって、１種もしくはそれ以上の個別の生殖系列突然変異またはそれらの組合せを含む、多数の抗体および抗原結合フラグメントを容易に製造することができる。ある特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべては、抗体が由来する元の生殖系列配列において見出された残基に戻って突然変異する。他の実施形態では、ある特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の第１の８個のアミノ酸内でもしくはＦＲ４の最後の８個のアミノ酸内で見出された突然変異した残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見出された突然変異した残基のみが、元の生殖系列配列に戻って突然変異する。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のうち１つまたはそれ以上は、異なる生殖系列配列の対応する残基（すなわち、抗体が本来由来する生殖系列配列と異なる生殖系列配列）に突然変異する。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の２回以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含んでもよく、例えば、ある特定の個別の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異し、元の生殖系列配列と異なるある特定の他の残基は、維持されるまたは異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異する。獲得した後、１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含む抗体および抗原結合フラグメントは、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性の改善、結合親和性の増加、（場合によっては）アンタゴニストのまたはアゴニストの生物学的特性の改善または増強、免疫原性の低下などについて容易に試験することができる。こうした一般の方式において得られた抗体および抗原結合フラグメントの使用は、本開示内で包含される。
【0384】
１回またはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかの変種を含む、抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用を伴う方法。例えば、本明細書中で開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のうちいずれかに対して、例えば、１０回以下、８回以下、６回以下、４回以下などの保存的アミノ酸置換によって、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－４Ｒ抗体の使用が提供される。
【0385】
用語「表面プラズモン共鳴」とは、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内でタンパク質濃度の変更を検出することにより、リアルタイム相互作用の分析を可能にする、光学的現象を指す。
【0386】
用語「ＫＤ」とは、特定の抗体抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
【0387】
用語「エピトープ」とは、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域における特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は、１つを超えるエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は、抗原において異なる領域に結合することができ、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体構造でも直鎖でもよい。立体構造のエピトープは、直鎖のポリペプチド鎖の異なるセグメントから得られた空間的に並列されるアミノ酸により産生される。直鎖エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基により産生されるものである。ある特定の状況において、エピトープは、抗原における糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含むことができる。
【0388】
用語「実質的な同一性」または「実質的に同一な」は、核酸またはそのフラグメントを指す場合、別の核酸（またはその相補鎖）と、適切なヌクレオチドの挿入または欠失と共に最適にアライメントされた場合、以下で論じられるように、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴまたはＧａｐなどの配列同一性のあらゆる周知のアルゴリズムによって測定した場合、ヌクレオチド塩基の少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％、９７％、９８％もしくは９９％においてヌクレオチド配列同一性があることを示す。
【0389】
用語「実質的な類似性」または「実質的に類似した」は、ポリペプチドに適用される場合、２つのペプチド配列が、例えばＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴプログラムによって、デフォルトギャップウェイトを使用して最適にアライメントされる場合、少なくとも９５％の配列同一性、または少なくとも９８％もしくは９９％配列同一性を有することを意味する。模範的な実施形態では、同一ではない残基位置は、保存的アミノ酸置換によって異なっている。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の化学的特性（例えば、電荷または疎水性）を有する側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基で置換されている置換である。一般的に、保存的アミノ酸置換は、タンパク質の機能特性を実質的に変化させないと予想される。２つまたはそれより多くのアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性パーセントまたは類似性の程度は、置換の保存的性質に関して補正するために上方調整される場合がある。この調整を行うための手段は、当業者では周知である。（例えば、参照によって本明細書に組み入れるＰｅａｒｓｏｎ（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：３０７～３３１頁を参照のこと）。類似の化学的特性を有する側鎖を有するアミノ酸の基の例としては、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；（２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；（３）アミドを含有する側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リシン、アルギニン、およびヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸、ならびに（７）硫黄を含有する側鎖、システインおよびメチオニンが挙げられる。模範的な保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、およびアスパラギン－グルタミンである。代替として、保存的な置き換えは、参照によって本明細書に組み入れるＧｏｎｎｅｔら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：１４４３ ４５頁で開示されたＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて、正の値を有するあらゆる変化である。「中程度に保存的な」置き換えは、ＰＡＭ２５０対数尤度マトリックスにおいて負ではない値を有するあらゆる変化である。
【0390】
ポリペプチドの配列類似性は、配列同一性とも称され、典型的には、配列分析ソフトウェアを使用して測定される。タンパク質分析ソフトウェアは、保存的アミノ酸置換を含む様々な置換、欠失および他の改変に割り当てられた類似性の測定を使用して類似の配列を一致させる。例えば、ＧＣＧソフトウェアは、ＧａｐおよびＢｅｓｔｆｉｔなどのプログラムを含有しており、これらをデフォルトパラメーターを用いて使用して、密接に関連したポリペプチド、例えば異なる生物種由来の相同なポリペプチド間の、または野生型タンパク質とその突然変異タンパク質との間の配列相同性または配列同一性を決定することができる。（例えば、ＧＣＧバージョン６．１を参照のこと）。ポリペプチド配列はまた、ＦＡＳＴＡを使用して、デフォルトまたは推奨されたパラメーター、ＧＣＧバージョン６．１におけるプログラムを使用して比較してもよい。ＦＡＳＴＡ（例えば、ＦＡＳＴＡ２およびＦＡＳＴＡ３）は、クエリー配列とサーチ配列との間における最良のオーバーラップの領域のアライメントおよびパーセント配列同一性を提供する（Ｐｅａｒｓｏｎ（２０００）上記）。本開示の配列を異なる生物からの多数の配列を含有するデータベースと比較する場合の別の模範的なアルゴリズムは、デフォルトパラメーターを使用する、コンピュータープログラムＢＬＡＳＴ、特にＢＬＡＳＴＰまたはＴＢＬＡＳＴＮである。（例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３～４１０およびＡｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９～４０２を参照のこと、これらのそれぞれは、参照によって本発明に組み入れる）。
【0391】
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当技術分野で公知である。任意のかかる公知の方法は、ヒトＩＬ－４Ｒを特異的に結合するヒト抗体を作製するために用いることができる。
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成するための方法は、当技術分野で公知である。任意のかかる公知の方法は、ヒトＩＬ－４Ｒを特異的に結合するヒト抗体を作製するために用いることができる。
【0392】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照のこと）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するＩＬ－４Ｒへの高親和性キメラ抗体は、最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術には、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するような、内因性マウス定常領域遺伝子座に操作可能に連結されるヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を使用する。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離され、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに操作可能に連結される。次いで、ＤＮＡは、完全ヒト抗体を発現することが可能である細胞中で発現される。
【0393】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスは、目的の抗原で曝露され、リンパ性細胞（例えば、Ｂ細胞）は、抗体を発現するマウスから回収される。リンパ性細胞は、骨髄腫細胞株と融合して、不死のハイブリドーマ細胞株を製造することができ、かかるハイブリドーマ細胞株は、スクリーニングされ、選択されて、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株が同定される。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは、単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結することができる。かかる抗体タンパク質は、細胞、例えば、ＣＨＯ細胞中で産生することができる。あるいは、軽鎖および重鎖の抗原特異的キメラ抗体または可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
【0394】
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体は、単離される。抗体は、当業者に公知の標準的な手順を用いて、親和性、選択性、エピトープなどを含めた、望ましい特徴について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本明細書に記載される完全ヒト抗体、例えば、野生型もしくは修飾されたＩｇＧ１またはＩｇＧ４が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
【0395】
一般に、本方法において用いることができる抗体は、固相においてまたは溶相中で固定化される抗原に結合することにより測定される場合、前述した通り、高親和性を有する。マウス定常領域は、所望のヒト定常領域と置き換えられて、本明細書に記載される完全ヒト抗体が産生される。選択された定常領域が、特定の使用によって変わることがあり、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は、可変領域に存在する。
【0396】
一実施形態では、本明細書に記載される方法の文脈において用いることができるＩＬ－４Ｒと特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む。抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことができる。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するための方法および技法は、当技術分野で周知であり、本明細書中で開示されるその指定されたＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内でＣＤＲを同定するために用いることができる。ＣＤＲの境界を同定するために用いることできる模範的な慣例には、例えば、Ｋａｂａｔの定義、Ｃｈｏｔｈｉａの定義、およびＡｂＭ定義が含まれる。一般用語において、Ｋａｂａｔの定義は、配列多様性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａの定義は、構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義は、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａのアプローチとの間の折衷である。例えば、Ｋａｂａｔ、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９９１年）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３巻：９２７～９４８（１９９７年）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６巻：９２６８～９２７２頁（１９８９年）を参照のこと。公共のデータベースはまた、抗体内のＣＤＲ配列を同定するために利用可能である。
【0397】
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１および２の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）から得られた６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【0398】
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３／４／５／６／７／８のアミノ酸配列を有する６種のＣＤＲ（ＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３）を含む。
【0399】
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
【0400】
ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号１および２のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含むデュピルマブである。
【0401】
ある特定の実施形態では、抗体配列は、デュピルマブであり、配列番号９および１０の重鎖／軽鎖アミノ酸配列対を含む。
【0402】
デュピルマブＨＣＶＲアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号１）。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳ（配列番号１）。
【0403】
デュピルマブＬＣＶＲアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２）。
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ（配列番号２）。
【0404】
デュピルマブＨＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）。
ＧＦＴＦＲＤＹＡ（配列番号３）。
【0405】
デュピルマブＨＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）。
ＩＳＧＳＧＧＮＴ（配列番号４）。
【0406】
デュピルマブＨＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬ（配列番号５）。
ＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬ（配列番号５）。
【0407】
デュピルマブＬＣＤＲ１アミノ酸配列：
ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）。
ＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹ（配列番号６）。
【0408】
デュピルマブＬＣＤＲ２アミノ酸配列：
ＬＧＳ（配列番号７）。
ＬＧＳ（配列番号７）。
【0409】
デュピルマブＬＣＤＲ３アミノ酸配列：
ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）。
ＭＱＡＬＱＴＰＹＴ（配列番号８）。
【0410】
デュピルマブＨＣアミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号９）（アミノ酸１～１２４＝ＨＣＶＲ；アミノ酸１２５～４５１＝ＨＣ定常）。
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＥＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＧＳＧＦＴＦＲＤＹＡＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＧＳＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＤＲＬＳＩＴＩＲＰＲＹＹＧＬＤＶＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号９）（アミノ酸１～１２４＝ＨＣＶＲ；アミノ酸１２５～４５１＝ＨＣ定常）。
【0411】
デュピルマブＬＣアミノ酸配列：
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）（アミノ酸１～１１２＝ＬＣＶＲ；アミノ酸１１２～２１９＝ＬＣ定常）。
ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＥＰＡＳＩＳＣＲＳＳＱＳＬＬＹＳＩＧＹＮＹＬＤＷＹＬＱＫＳＧＱＳＰＱＬＬＩＹＬＧＳＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＦＹＹＣＭＱＡＬＱＴＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１０）（アミノ酸１～１１２＝ＬＣＶＲ；アミノ酸１１２～２１９＝ＬＣ定常）。
【0412】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－３９／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４０／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４１／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４２／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４３／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－４５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４６／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４７／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４８／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－４９／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５０／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５１／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５１／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５２／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５３／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５６／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－５９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－６９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－７９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８１；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８２；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８３；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８４；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８５；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８６；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８７；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８８；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－８９；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９０；ＳＣＢ－ＶＬ－５７／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９１；ＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９２；およびＳＣＢ－ＶＬ－５８／ＳＣＢ－ＶＨ－９３からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。
【0413】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－４４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
【0414】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－５４／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
【0415】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－ＶＬ－５５／ＳＣＢ－ＶＨ－９２のＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
【0416】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
【0417】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＳＣＢ－５４－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
【0418】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＳＣＢ－９２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＳＣＢ－５５－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＳＣＢ－５４－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＳＣＢ－４４－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
【0419】
以下の表１に列挙された抗体は、ＵＳ１０，７７４，１４１により詳細に記載されており、あらゆる目的のために参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
【0420】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【0421】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ－１－ＶＬ／ＭＥＤＩ－１－ＶＨ～ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＨからなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。
【0422】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＬ／ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＨのＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
【0423】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＨＣＤＲ２のＨＣＤＲ２配列、およびＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
【0424】
以下の表２に列挙された抗体は、あらゆる目的のために参照によってその全体を本明細書に組み入れるＵＳ８，８７７，１８９により詳細に記載されている。
【0425】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【0426】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ／ＡＪＯＵ－８３－ＶＨのＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ配列対を含む。
【0427】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＡＪＯＵ－８４－ＨＣＤＲ１のＨＣＤＲ１配列、ＡＪＯＵ－８５－ＨＣＤＲ２のＣＨＤＲ２配列、およびＡＪＯＵ－３２－ＨＣＤＲ３のＨＣＤＲ３配列を含むＨＣＶＲ、ならびにＡＪＯＵ－９６－ＬＣＤＲ１のＬＣＤＲ１、およびＡＪＯＵ－６０－ＬＣＤＲ２のＬＣＤＲ２、およびＡＪＯＵ－６８－ＬＣＤＲ３のＬＣＤＲ３を含むＬＣＶＲを含む。
【0428】
以下の表３に列挙された抗体は、あらゆる目的のために参照によって本明細書にそれらの全体を組み入れるＷＯ２０２０／０９６３８１およびＫｉｍら（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ． ９：７７７２．２０１９）により詳細に記載されている。
【0429】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【0430】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合フラグメントは、１１／３、２７／１９、４３／３５、５９／５１、７５／６７、９１／８３、１０７／９９、１２３／１１５、１５５／１４７、および１７１／１６３からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列対（ＬＣＶＲ／ＨＣＶＲ）を含む。
【0431】
以下の表４に列挙された抗体は、あらゆる目的のために参照によって本明細書にそれらの全体を組み入れるＵＳ７，６０５，２３７およびＵＳ７，６０８，６９３により詳細に記載されている。
【0432】
【表4-1】
【表4-2】
【0433】
医薬組成物
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される、方法が提供される。本明細書に記載される医薬組成物は、適当な移動、送達、耐性などを提供する適当な担体、添加剤、および他の薬剤と共に配合される。多数の適切な配合物は、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見出すことができる。これらの配合物には、例えば、粉末、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収パスタ剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤ｃａｒｂｏｗａｘ（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル剤、ならびにｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２巻：２３８～３１１頁も参照のこと。
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与する工程を含む方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、医薬組成物内に含有される、方法が提供される。本明細書に記載される医薬組成物は、適当な移動、送達、耐性などを提供する適当な担体、添加剤、および他の薬剤と共に配合される。多数の適切な配合物は、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見出すことができる。これらの配合物には、例えば、粉末、パスタ剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収パスタ剤、水中油型および油中水型乳剤、乳剤ｃａｒｂｏｗａｘ（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固形ゲル剤、ならびにｃａｒｂｏｗａｘを含有する半固形混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２巻：２３８～３１１頁も参照のこと。
【0434】
患者に投与される抗体の用量は、患者の年齢およびサイズ、症状、状態、投与の経路などに応じて変わり得る。用量は、一般に、体重または体表面積に従って算出される。状態の重症度に応じて、治療の頻度および持続時間は、調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な投与量およびスケジュールは、経験に基づき決定することができ、例えば、患者の進行は、定期的評価、および適宜調整される用量によりモニターすることができる。さらに、投与量の種間のスケーリングは、当技術分野で周知の方法を用いて行うことができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１年、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８巻：１３５１頁）。
【0435】
様々な送達系は、公知であり、本明細書に記載される医薬組成物を投与するために用いることができ、例えば、リポソームにおけるカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することが可能な組換え細胞、受容体によって媒介されるエンドサイトーシスである（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９～４４３２頁を参照のこと）。投与の方法には、それだけには限らないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、気管内、硬膜外、および経口経路が含まれる。本組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚の裏層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収により投与してもよく、他の生物活性薬剤と一緒に投与してもよい。
【0436】
本明細書に記載される医薬組成物は、標準の針およびシリンジにより皮下にまたは静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイス（例えば、ペン型自己注射器）は、本明細書に記載される医薬組成物を送達することにおいて容易に適用される。そのようなペン型送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物を含有する取り替え可能なカートリッジを一般に利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジは、容易に廃棄し、医薬組成物を含有する新たなカートリッジと取り替えることができる。次いで、ペン型送達デバイスは、再利用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスにおいて、取り替え可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバーに保持される医薬組成物が予め充填される。リザーバーは医薬組成物が空になったら、デバイス全体は廃棄される。
【0437】
多数の再利用可能なペン型および自己注射器送達デバイスは、医薬組成物の皮下送達における用途がある。例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。本明細書に記載される医薬組成物の皮下送達における用途がある使い捨てのペン型送達デバイスの例には、それだけには限らないが、ほんのわずかな例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自己注射器（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が含まれる。大量送達デバイス（例えば、大量注射器）の例には、それだけには限らないが、ボーラス注射器、例えば、ＢＤ Ｌｉｂｅｒｔａｓ Ｗｅｓｔ ＳｍａｒｔＤｏｓｅ、Ｅｎａｂｌｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ、ＳｔｅａｄｙＭｅｄ ＰａｔｃｈＰｕｍｐ、Ｓｅｎｓｉｌｅ ＳｅｎｓｅＴｒｉａｌ、ＹＰｓｏｍｅｄ ＹｐｓｏＤｏｓｅ、Ｂｅｓｐａｋ Ｌａｐａｓなどが含まれる。
【0438】
洞への直接投与の場合、本明細書に記載される医薬組成物は、例えば、マイクロカテーテル（例えば、内視鏡およびマイクロカテーテル）、エアロゾライザー、粉末ディスペンサー、ネブライザーまたは吸入器を用いて投与してもよい。本方法には、エアロゾル化した配合物の形態での、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのそれを必要とする対象への投与が含まれる。例えば、ＩＬ－４Ｒに対するエアロゾル化した抗体は、患者においてＣＳＵを治療するために投与してもよい。エアロゾル化した抗体は、例えば、参照によってその全体を本明細書に組み入れる米国特許第８，１７８０９８号に記載される通り、製造することができる。
【0439】
ある特定の状況において、医薬組成物は、制御放出系で送達することができる。一実施形態では、ポンプは、用いることができる（Ｌａｎｇｅｒ、上記を参照；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料は、用いることができ；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらなる他の実施形態では、制御放出系は、組成物の標的の近くに置くことができ、したがって、全身投与量のほんの一部だけを要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、２巻、１１５～１３８頁を参照のこと）。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７～１５３３頁の総説で論じられる。
【0440】
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴静注などのための剤形を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法により製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、抗体もしくは前述したその塩を、注射用に常法により用いられる無菌の水性媒体または油性媒体に溶解する、懸濁するまたは乳化することにより、製造することができる。注射用の水性媒体として、例えば、生理的食塩水、グルコースを含有する等張液および他の補助剤などがあり、これは、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物））などと組み合わせて用いることができる。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが用いられ、これらは、可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて用いてもよい。したがって、製造される注射は、一般に、適切なアンプルに充填される。
【0441】
有利には、前述した経口または非経口使用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適合するのに適した単位投与量で剤形に製造される。単位投与量におけるかかる剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射（アンプル）、坐剤などが含まれる。
【0442】
本明細書に記載される、用いることができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む模範的な医薬組成物は、例えば、ＵＳ８，９４５，５５９に開示されている。
【0443】
投与量
本明細書に記載される方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、１つまたはそれ以上のＣＳＵ関連ＰＲＯ指標の改善（本明細書の他の部分で定義される通り）をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、対象においてＣＳＵの進行を抑制する、予防する、低減する、または遅延するＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を含む。
本明細書に記載される方法に従って対象に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、一般に、治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、１つまたはそれ以上のＣＳＵ関連ＰＲＯ指標の改善（本明細書の他の部分で定義される通り）をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。「治療有効量」はまた、対象においてＣＳＵの進行を抑制する、予防する、低減する、または遅延するＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を含む。
【0444】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合では、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、または約７００ｍｇであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体３００ｍｇが、投与される。
【0445】
個別の用量の範囲内で含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、対象の体重キログラム当たりの抗体ミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）に関して表すことができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、対象の体重ｋｇ当たり約０．０００１～約１０ｍｇの用量で患者に投与してもよい。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
【0446】
ある特定の実施形態では、初回量は、負荷用量とほぼ同じである。ある特定の実施形態では、初回量は、負荷用量の、約１．１×、約１．２×、約１．３×、約１．４×、約１．５×、約１．６×、約１．７×、約１．８×、約１．９×、約２．０×、約２．５×、約３．０×、またはそれより多くである。
【0447】
ある特定の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、または５回以上）の用量が、「初回量」または「負荷用量」として治療レジメンの開始時に、それに続き、より少ない頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。一実施形態では、維持用量は、負荷用量または初回量よりも少ない場合がある。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト６００ｍｇの１回またはそれ以上の負荷用量を投与した後、約７５ｍｇ～約３００ｍｇの維持用量を投与することができる。ある特定の実施形態では、本方法は、約４００ｍｇまたは約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回量または負荷用量を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持用量を含む。
【0448】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初回量および約４００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量および約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの初回量および約４００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。特に模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇを超える体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初回量または負荷用量および約２００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。
【0449】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重および少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重および少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初回量および約６００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重および少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５００ｍｇの初回量および約５００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重および少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初回量および約４００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重および少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量および約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。特に例示的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以下の体重および少なくとも１５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初回量および約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。
【0450】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５ｋｇ未満かつ少なくとも５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５ｋｇ未満かつ少なくとも５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３００ｍｇの初回量および約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、１５ｋｇ未満かつ少なくとも５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２５０ｍｇの初回量および約２５０ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。特に例示的な実施形態では、対象は、１５ｋｇ未満かつ少なくとも５ｋｇの体重を有する小児対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約２００ｍｇの初回量および約２００ｍｇの１回以上の第２の用量で投与され、第２の用量は、４週間毎（ｑ４ｗ）に投与される。
【0451】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、６０ｋｇ未満体重を有する青少年対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。一部の模範的な実施形態では、対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する青少年対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初回量および約２００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。ある特定の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有する青少年対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。一部の模範的な実施形態では、対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有する青少年対象である 、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約４００ｍｇの初回量および約２００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。
【0452】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は、少なくとも６０ｋｇの体重を有する青少年対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。特に模範的な実施形態では、対象は、少なくとも６０ｋｇの体重を有する青少年対象であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初回量および約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。
【0453】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は成人であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、または約６００ｍｇの用量で投与される。特に例示的な実施形態では、対象は成人であり、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６００ｍｇの初回量および約３００ｍｇの１つまたはそれ以上の第２の用量または維持用量で投与され、第２の用量は、隔週（ｑ２ｗ）で投与される。
【0454】
ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、プレフィルドデバイスを使用して、１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。一部の実施形態では、プレフィルドデバイス中の１５０ｍｇ／ｍＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト溶液は、２ｍＬの注射で３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを送達するために使用される。ある特定の模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、プレフィルドデバイスを使用して、１７５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。一部の実施形態では、プレフィルドデバイス中の１７５ｍｇ／ｍＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニスト溶液は、１．１４ｍＬの注射で２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストを送達するために使用される。
【0455】
併用療法
本明細書に記載される方法のある特定の実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて、１つまたはそれ以上の追加の治療剤を対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、その後にまたはそれと同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、用語「と組み合わせて」には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、および第２の治療薬の逐次または同時投与が含まれる。ＣＳＵもしくは関連する状態もしくは合併症を治療するための方法であって、相加または相乗活性のための第２の治療薬と組み合わせて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む、方法が提供される。
本明細書に記載される方法のある特定の実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて、１つまたはそれ以上の追加の治療剤を対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という表現は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の前に、その後にまたはそれと同時に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、用語「と組み合わせて」には、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、および第２の治療薬の逐次または同時投与が含まれる。ＣＳＵもしくは関連する状態もしくは合併症を治療するための方法であって、相加または相乗活性のための第２の治療薬と組み合わせて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む、方法が提供される。
【0456】
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分、または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、追加の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間、または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時の」投与は、追加の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満の範囲以内で（その前に、その後に、もしくはそれと同時に）別々の剤形で対象に投与される、または追加の治療薬およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む、合わせた単回投与量の配合物として、対象に投与されることを意味する。
【0457】
模範的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて投与される追加の治療剤は、基礎療法剤である。模範的な実施形態では、基礎療法は、抗ヒスタミン剤および抗ＩｇＥ抗体の一方または両方を含む。ある特定の実施形態では、本方法は、基礎療法の必要性を低減させる。例えば、ある特定の実施形態では、本方法は、用量を低減させるか、および／または基礎療法の頻度を低減させる。
【0458】
追加の治療薬は、例えば、別のＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、表１～４に列挙された１つまたはそれ以上の適当なＩＬ－４Ｒアンタゴニスト）、ＩｇＥアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、ＩＬ－１アンタゴニスト（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号に記載されているＩＬ－１アンタゴニストを含む）、ＩＬ－５アンタゴニスト、ＩＬ－５Ｒアンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、米国特許第７，５８２，２９８号に記載されている抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む）、またはＩＬ－１７アンタゴニストである場合がある。
【0459】
模範的な実施形態では、追加の治療薬は、Ｈ１抗ヒスタミン剤である。一部の実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン剤は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択される。
【0460】
さらに模範的な実施形態では、追加の治療薬は、抗ＩｇＥ抗体である。一部の実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、オマリズマブである。一部の実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、リゲリズマブである。
【0461】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせて投与される追加の治療薬は、ワクチンである。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、ウイルス性ワクチンまたは細菌性ワクチンである。ある特定の模範的な実施形態では、ワクチンは、生きた（例えば、生きた弱毒化した）ウイルス性ワクチンまたは生きた（例えば、生きた弱毒化した）細菌性ワクチンである。
【0462】
適当なワクチンには、それだけに限らないが、アデノウイルス、炭疽（例えば、ＡＶＡワクチン（ＢｉｏＴｈｒａｘ））、コレラ（例えば、Ｖａｘｃｈｏｒａ）、ジフテリア（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、Ａ型肝炎（例えば、ＨｅｐＡ（Ｈａｖｒｉｘ、Ｖａｑｔａ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、Ｂ型肝炎（例えば、ＨｅｐＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ－Ｂ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）（例えば、Ｈｉｂ（ＡｃｔＨＩＢ、ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｈｉｂｅｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（例えば、ＨＰＶ９（Ｇａｒｄａｓｉｌ ９））、インフルエンザ（ｆｌｕ）（例えば、ＩＩＶ（またＩＩＶ３、ＩＩＶ４、ＲＩＶ３、ＲＩＶ４およびｃｃＩＩＶ４とも称される）（Ａｆｌｕｒｉａ、Ｆｌｕａｄ、Ｆｌｕｂｌｏｋ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、ＦｌｕＬａｖａｌ、Ｆｌｕａｒｉｘ、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ、Ｆｌｕｚｏｎｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、ＬＡＩＶ（ＦｌｕＭｉｓｔ））、日本脳炎（例えば、ＪＥ（Ｉｘｉａｒｏ））、麻疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、髄膜炎菌（例えば、ＭｅｎＡＣＷＹ（Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｍｅｎｖｅｏ）、ＭｅｎＢ（Ｂｅｘｓｅｒｏ、Ｔｒｕｍｅｎｂａ））、流行性耳下腺炎（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、百日咳（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、肺炎球菌（例えば、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３）、ＰＰＳＶ２３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ２３））、ポリオ（例えば、Ｐｏｌｉｏ（Ｉｐｏｌ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、狂犬病（例えば、Ｒａｂｉｅｓ（Ｉｍｏｖａｘ Ｒａｂｉｅｓ、ＲａｂＡｖｅｒｔ））、ロタウイルス（例えば、ＲＶ１（Ｒｏｔａｒｉｘ）、ＲＶ５（ＲｏｔａＴｅｑ））、風疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、帯状ヘルペス（例えば、ＺＶＬ（Ｚｏｓｔａｖａｘ）、ＲＺＶ（Ｓｈｉｎｇｒｉｘ））、天然痘（例えば、Ｖａｃｃｉｎｉａ（ＡＣＡＭ２０００））、破傷風（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、結核、腸チフス（例えば、Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｏｒａｌ（Ｖｉｖｏｔｉｆ）、腸チフス菌多糖類（Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ））、水痘（例えば、ＶＡＲ（Ｖａｒｉｖａｘ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、黄熱病（例えば、ＹＦ（ＹＦ－Ｖａｘ））などが含まれる。適当なワクチンはまた、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れる米国疾病対策予防センター（ＵＳ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）のワクチンリスト（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖａｃｃｉｎｅｓ／ｖｐｄ／ｖａｃｃｉｎｅｓ－ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ）でも列挙されている。一部の実施形態では、ワクチンは、破傷風、ジフテリア、百日咳および／または季節性３価／４価インフルエンザワクチンのためのものである。
【0463】
いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ワクチン、組換えワクチン、結合ワクチン、サブユニットワクチン、多糖類ワクチン、またはトキソイドワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、黄熱病ワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、ＣＳＵのために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。
【0464】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンによる治療の前に中止または終結される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の前に、約１～約９（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９またはそれ以上）週間中止される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の前に、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、または約６０日間中止される。
【0465】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンによる治療の後、再開される。ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の後、約１～約１４（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、約９と１／２、約１０、約１０と１／２、約１１、約１１と１／２、約１２、約１２と１／２、約１３、約１３と１／２、約１４、約１４と１／２、またはそれ以上）週間で再開される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療は、ワクチンの投与の後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０日で再開される。
【0466】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの有効性は、ワクチンと組み合わせた投与によって、またはそれに続くワクチンの投与によって減少されない。
【0467】
いくつかの実施形態では、ワクチンの有効性は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと組み合わせた投与によって、またはＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前のおよび／もしくはそれに続く投与によって減少されない。いくつかの実施形態では、ワクチンがＩＬ－４Ｒアンタゴニストと共投与される場合、対象は、ワクチンに対する血清防御的な中和力価を発生させる。
【0468】
ある特定の模範的な実施形態では、対象は本明細書に記載されるワクチンが投与され、その場合、ワクチンの投与の前、その間、またはその後に、対象は少なくとも１つの用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストが投与される。
【0469】
投与レジメン
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量は、定義された時間的経過にわたって対象に投与してもよい。かかる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量を対象に逐次に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量は、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば，時間、日数、週間、または月）により分けられた異なる日に対象に投与されるという意味である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一の初回量、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第２の用量、場合により、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第３の用量を、患者に逐次的に投与する工程を含む方法が提供される。
ある特定の実施形態によれば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量は、定義された時間的経過にわたって対象に投与してもよい。かかる方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量を対象に逐次に投与する工程を含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量は、異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば，時間、日数、週間、または月）により分けられた異なる日に対象に投与されるという意味である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一の初回量、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第２の用量、場合により、その後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の第３の用量を、患者に逐次的に投与する工程を含む方法が提供される。
【0470】
治療応答が達成される限りは、週約４回、週２回、週１回（ｑ１ｗ）、２週毎に１回（２週毎は、隔週、２週に一度またはｑ２ｗと同義的に使用される）、３週毎に１回（３週に一度またはｑ３ｗ）、４週毎に１回（毎月またはｑ４ｗ）、５週毎に１回（ｑ５ｗ）、６週毎に１回（ｑ６ｗ）、７週毎に１回（ｑ７ｗ）、８週毎に１回（ｑ８ｗ）、９週毎に１回（ｑ９ｗ）、１０週毎に１回（ｑ１０ｗ）、１１週毎に１回（ｑ１１ｗ）、１２週毎に１回（ｑ１２ｗ）、またはそれより低い頻度での投与頻度で、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【0471】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含むある特定の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の週１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の２週毎に１回の投与（２週毎は、隔週、２週に１度またはｑ２ｗと同義的に使用される）が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の３週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の４週毎に１回の投与（毎月の投与）が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の５週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の６週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の８週毎に１回の投与が採用できる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物の投与を含む他の実施形態において、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇまたは約６００ｍｇの量の１２週毎に１回の投与が採用できる。ある特定の模範的な実施形態では、投与経路は、皮下である。
【0472】
用語「週」とは、（ｎ×７日）±３日、例えば（ｎ×７日）±２日、（ｎ×７日）±１日、または（ｎ×７日）の期間を意味し、「ｎ」は、週の数、例えば、１、２、３、４、５、６、８、１２週間またはそれ以上を示す。
【0473】
用語「初回量」、「第２の用量」、および「第３の用量」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時系列を意味する。したがって、「初回量」は、治療レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」または「負荷投与量」とも称する）であり；「第２の用量」は、初回量の後に投与される用量であり；「第３の用量」は、第２の用量の後に投与される用量である。初回量、第２の用量、および第３の用量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの同じ量をすべて含むことができ、投与の回数に関して互いに異なり得る。しかしながら、ある特定の実施形態では、初回量、第２の用量および／または第３の用量において含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、治療中に互いに変わる（例えば、必要に応じて上げたり下げたりして調整される）。ある特定の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、または５回）の用量は、「負荷投与量」として治療レジメンの開始時に投与され、続いて、より少ない回数で投与されるその後の用量（例えば、「維持量」）で投与される。一実施形態では、維持量は、負荷投与量より少なくてもよい。例えば、６００ｍｇまたは４００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の初回量または負荷用量を投与し、それに続いて約７５ｍｇ～約４００ｍｇの第２の用量または維持量を投与してもよい。一実施形態では、第２の用量／維持量は、初回量／負荷用量と等しくてもよい。例えば、３００ｍｇまたは２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１つまたはそれ以上の初回量／負荷用量を投与し、それに続いてそれぞれ約３００ｍｇまたは約２００ｍｇの第２の用量／維持量を投与してもよい。一実施形態では、ローディング用量は分割されており、例えば、異なる時点で投与される２回以上の用量、例えば、最初の負荷用量の２週間後に２回目の負荷用量が投与される２回のローディング用量である。
【0474】
ある特定の実施形態では、初回量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、初回量は、６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。別の実施形態では、初回量は、４００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。
【0475】
ある特定の実施形態では、第２の用量は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、維持量は、３００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。一実施形態では、維持量は、２００ｍｇのＩＬ－４Ｒアンタゴニストである。
【0476】
ある特定の実施形態では、初回量は、維持量の３倍である。ある特定の実施形態では、初回量は、維持量の２倍である。ある特定の実施形態では、初回量は、維持量に等しい。
【0477】
一部の実施形態では、対象は小児であり、１５ｋｇ未満の体重かつ少なくとも５ｋｇの体重を有し、初回量は、２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0478】
一部の実施形態では、対象は小児であり、３０ｋｇ以下の体重かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、６００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0479】
一部の実施形態では、対象は小児であり、３０ｋｇ以下の体重かつ少なくとも１５ｋｇの体重を有し、初回量は、３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、４週毎（ｑ４ｗ）に投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0480】
一部の実施形態では、対象は小児であり、３０ｋｇを超える体重を有し、初回量は、４００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、隔週（隔週は、２週間毎、２週間に１回またはｑ２ｗと互換的に使用される）で投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0481】
一部の実施形態では、対象は青少年であり、６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、４００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、隔週（隔週は、２週間毎、２週間に１回またはｑ２ｗと互換的に使用される）で投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。模範的な実施形態では、対象は青少年であり、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有し、初回量は、４００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、隔週（隔週は、２週間毎、２週間に１回またはｑ２ｗと互換的に使用される）で投与される２００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0482】
一部の実施形態では、対象は青少年であり、６０ｋｇを超える体重を有し、初回量は、６００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、隔週（隔週は、２週間毎、２週間に１回またはｑ２ｗと互換的に使用される）で投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0483】
一部の実施形態では、対象は成人であり、初回量は、６００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、１つまたはそれ以上の第２の用量は、隔週（隔週は、２週間毎、２週間に１回またはｑ２ｗと互換的に使用される）で投与される３００ｍｇの抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【0484】
模範的な一実施形態では、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１～１４（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２またはそれ以上）週間後に投与される。語句「直前の用量」とは、一連の多回投与で、その用量を妨げない順序でその次の用量の投与前に患者に投与される、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
【0485】
本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのかなり多数の第２および／または第３の用量を患者に投与する工程を含むことができる。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第２の用量は、患者に投与される。例えば、ある特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ、患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の第３の用量が、患者に投与される。
【0486】
複数の第２の用量を含む実施形態では、各第２の用量は、他の第２の用量と同じ回数で投与してもよい。例えば、各第２の用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。類似的に、複数の第３の用量を含む実施形態では、各第３の用量は、他の第３の用量と同様の回数で投与してもよい。例えば、各第３の用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与してもよい。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される回数は、治療レジメンの間に変わり得る。投与の回数は、臨床検査後に個別の患者の必要性に応じて医師により、治療中に調整することもできる。
【0487】
ＣＳＵまたは関連する状態を治療するための、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストおよび第２の治療薬の患者への逐次投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量、その後、第２の治療薬の１回もしくはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回もしくはそれ以上）の用量を投与する工程を含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回もしくはそれ以上の用量約７５ｍｇ～約６００ｍｇを投与することができ、その後、第２の治療薬（例えば、本明細書の他の部分に記載される通り、Ｈ１抗ヒスタミン薬または抗ＩｇＥ抗体）の１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量は、ＣＳＵの１種またはそれ以上の症状を治療する、緩和する、軽減するまたは寛解させるために、投与することができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、１つまたはそれ以上のＣＳＵ関連パラメーターの改善をもたらす１回またはそれ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量で投与され、その後、ＣＳＵの少なくとも１種の症状の再発を予防するために第２の治療薬が投与される。代替的な実施形態は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、ならびに第２の治療薬の同時投与に関係する。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８回またはそれ以上）の用量が投与され、第２の治療薬が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに対して類似のまたは異なる回数で別々の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの前、その後またはそれと同時に投与される。
【0488】
ある特定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、隔週で、１２週間、１４週間、１６週間、１８週間、２０週間、２２週間、２４週間、２６週間、２８週間、３０週間、３２週間、３４週間、３６週間、３８週間、４０週間、４２週間、４４週間、４６週間、４８週間またはそれ以上投与される。他の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、４週間に１回、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間またはそれ以上投与される。詳細な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも２４週間投与される。
【0489】
ある特定の実施形態では、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの剤形を含むキットであって、抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＣＳＵの治療のために、それぞれ配列番号３、４、および５を含む３つの重鎖ＣＤＲ配列、ならびにそれぞれ配列番号６、７、および８を含む３つの軽鎖ＣＤＲ配列を含む、キットが提供される。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列および配列番号２の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列を含む。ある特定の実施形態では、抗体は、デュピルマブである。
【0490】
キットは、ラベルまたは添付文書を含むことができ、ラベルまたは添付文書は、ＣＳＵの治療のために剤形を投与するための指示書を含む。説明書は、ＣＳＵの治療のために本明細書にさらに記載される投与レジメンを記載し得る。
【0491】
治療集団
本明細書で提供される方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む。表現「それを必要とする対象」は、ＣＳＵの１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、またはＣＳＵと診断されているヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書で提供される方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む治療用組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む。表現「それを必要とする対象」は、ＣＳＵの１つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示す、またはＣＳＵと診断されているヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【0492】
関連する実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを受ける前に、抗ヒスタミン薬を処方されたか、または現在服用している対象である。一部の実施形態では、対象は、Ｈ１抗ヒスタミン薬を現在服用している。模範的な実施形態では、対象は、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、ビラスチン、およびルパタジンからなる群から選択されるＨ１抗ヒスタミン薬を現在服用している。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する直前の６週間以上の間、Ｈ１抗ヒスタミン薬を定期的に服用している患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法（このような先行治療は、本明細書において「基礎治療」と称される）が提供される。
【0493】
他の模範的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを受ける前に、ＩｇＥアンタゴニストを処方されたか、または現在服用している対象である。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与と組み合わせて基礎治療を継続する治療方法が提供される。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の直前に、ＩｇＥアンタゴニストの定期的なコース（このような治療歴は、本明細書では「基礎治療」と称される）を受けてきた患者にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与する工程を含む方法が提供される。
【0494】
さらに他の実施形態では、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＩｇＥアンタゴニスト、またはその両方の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト投与の開始前またはその後に、漸減される。
【0495】
別の模範的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを受ける前に、Ｈ１抗ヒスタミン薬に対して難治性のＣＳＵの診断を有する。一部の実施形態では、対象のＣＳＵ症状は、Ｈ１抗ヒスタミン薬による治療にもかかわらず持続する（すなわち、対象は、Ｈ１抗ヒスタミン薬による治療に抵抗性である）。
【0496】
さらなる模範的な実施形態では、「それを必要とする対象」は、オマリズマブなどのＩｇＥアンタゴニストに対してナイーブである（すなわち、対象は、以前にＩｇＥアンタゴニストで治療されていない）。
別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、オマリズマブなどのＩｇＥアンタゴニストに不耐性である（すなわち、対象は、ＩｇＥアンタゴニスト治療に関連する有害作用を経験する）。
別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、オマリズマブを含むＩｇＥアンタゴニストに対する不完全応答者である（すなわち、対象は、ＩｇＥアンタゴニストによる治療にもかかわらず、ＣＳＵ症状を経験し続ける）。
別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、オマリズマブなどのＩｇＥアンタゴニストに不耐性である（すなわち、対象は、ＩｇＥアンタゴニスト治療に関連する有害作用を経験する）。
別の実施形態では、「それを必要とする対象」は、オマリズマブを含むＩｇＥアンタゴニストに対する不完全応答者である（すなわち、対象は、ＩｇＥアンタゴニストによる治療にもかかわらず、ＣＳＵ症状を経験し続ける）。
【0497】
一部の実施形態では、「それを必要とする対象」は、以下からなる群から選択される：１８歳以上の対象、１２歳以上の対象、１２～１７歳（１２～＜１８歳）の対象、６～１１歳（６～＜１２歳））、２～１１歳（２～＜１２歳）の対象、および２～５歳（２～＜６歳）の対象。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人、青少年、および小児からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、「それを必要とする患者」は、成人年齢１８歳以上、青少年年齢１２～１７歳（１２～＜１８歳）、小児年齢６～１１歳（６～＜１２歳）、および小児年齢２～５歳（２～＜６歳）からなる群から選択される。対象は、２歳未満、例えば、１２～２３カ月、または６～１１カ月であり得る。特に模範的な実施形態では、対象は、６歳～＜１２歳の小児（本明細書では「小児」対象とも称される）である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも５ｋｇかつ１５ｋｇ未満の体重を有する２～＜６歳の小児である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、３０ｋｇを超える体重を有する６～＜１２歳の小児である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、３０ｋｇ以下および少なくとも１５ｋｇの体重を有する６～＜１２歳の小児である。ある特定の実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも６０ｋｇの体重を有する１２～＜１８歳の青少年である。模範的な実施形態では、それを必要とする対象は、６０ｋｇ未満の体重を有する１２～＜１８歳の青少年である。他の模範的な実施形態では、それを必要とする対象は、３０ｋｇ以上かつ６０ｋｇ未満の体重を有する１２～＜１８歳の青少年である。
【0498】
ある特定の実施形態では、ＣＳＵを治療するための方法であって、（ａ）少なくとも３００個の細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベルを示す対象を選択する工程と、（ｂ）対象に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与する工程とを含む、方法が提供される。
【0499】
ある特定の実施形態では、ＣＳＵを治療するための方法であって、（ａ）２００～２９９個の細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベルを示す患者を選択する工程と、（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、方法が提供される。
【0500】
ある特定の実施形態では、ＣＳＵを治療するための方法であって、（ａ）２００個未満の細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベルを示す患者を選択する工程と、（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、方法が提供される。
【0501】
ある特定の実施形態では、ＣＳＵを治療するための方法であって、（ａ）少なくとも１５０個の細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベルを示す患者を選択する工程と、（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、方法が提供される。
【0502】
ある特定の実施形態では、ＣＳＵを治療するための方法であって、（ａ）少なくとも１００個の細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベルを示す患者を選択する工程と、（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、方法が提供される。
【0503】
ある特定の実施形態では、ＣＳＵを治療するための方法であって、（ａ）１００個未満の細胞／マイクロリットルの血中好酸球レベルを示す患者を選択する工程と、（ｂ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を患者に投与する工程とを含む、方法が提供される。
【0504】
いくつかの実施形態では、「それを必要とする対象」は、ワクチン、例えばウイルス性ワクチンまたは細菌性ワクチンにより治療される対象である。いくつかの実施形態では、ワクチンは、生ワクチン、例えば、生きた（例えば、生きた弱毒化した）ウイルス性ワクチンまたは生きた（例えば、生きた弱毒化した）細菌性ワクチンである。
【0505】
適当なワクチンには、それだけに限らないが、アデノウイルス、炭疽（例えば、ＡＶＡワクチン（ＢｉｏＴｈｒａｘ））、コレラ（例えば、Ｖａｘｃｈｏｒａ）、ジフテリア（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、Ａ型肝炎（例えば、ＨｅｐＡ（Ｈａｖｒｉｘ、Ｖａｑｔａ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、Ｂ型肝炎（例えば、ＨｅｐＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ－Ｂ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ－Ｂ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＨｅｐＡ－ＨｅｐＢ（Ｔｗｉｎｒｉｘ））、インフルエンザ菌ｂ型（Ｈｉｂ）（例えば、Ｈｉｂ（ＡｃｔＨＩＢ、ＰｅｄｖａｘＨＩＢ、Ｈｉｂｅｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）（例えば、ＨＰＶ９（Ｇａｒｄａｓｉｌ ９））、インフルエンザ（ｆｌｕ）（例えば、ＩＩＶ（またＩＩＶ３、ＩＩＶ４、ＲＩＶ３、ＲＩＶ４およびｃｃＩＩＶ４とも称される）（Ａｆｌｕｒｉａ、Ｆｌｕａｄ、Ｆｌｕｂｌｏｋ、Ｆｌｕｃｅｌｖａｘ、ＦｌｕＬａｖａｌ、Ｆｌｕａｒｉｘ、Ｆｌｕｖｉｒｉｎ、Ｆｌｕｚｏｎｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ、Ｆｌｕｚｏｎｅ Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、ＬＡＩＶ（ＦｌｕＭｉｓｔ））、日本脳炎（例えば、ＪＥ（Ｉｘｉａｒｏ））、麻疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、髄膜炎菌（例えば、ＭｅｎＡＣＷＹ（Ｍｅｎａｃｔｒａ、Ｍｅｎｖｅｏ）、ＭｅｎＢ（Ｂｅｘｓｅｒｏ、Ｔｒｕｍｅｎｂａ））、流行性耳下腺炎（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、百日咳（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、肺炎球菌（例えば、ＰＣＶ１３（Ｐｒｅｖｎａｒ１３）、ＰＰＳＶ２３（Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ２３））、ポリオ（例えば、Ｐｏｌｉｏ（Ｉｐｏｌ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、狂犬病（例えば、Ｒａｂｉｅｓ（Ｉｍｏｖａｘ Ｒａｂｉｅｓ、ＲａｂＡｖｅｒｔ））、ロタウイルス（例えば、ＲＶ１（Ｒｏｔａｒｉｘ）、ＲＶ５（ＲｏｔａＴｅｑ））、風疹（例えば、ＭＭＲ（Ｍ－Ｍ－Ｒ ＩＩ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、帯状ヘルペス（例えば、ＺＶＬ（Ｚｏｓｔａｖａｘ）、ＲＺＶ（Ｓｈｉｎｇｒｉｘ））、天然痘（例えば、Ｖａｃｃｉｎｉａ（ＡＣＡＭ２０００））、破傷風（例えば、ＤＴａＰ（Ｄａｐｔａｃｅｌ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ）、Ｔｄ（Ｔｅｎｉｖａｃ、ジェネリック）、ＤＴ（ジェネリック）、Ｔｄａｐ（Ａｄａｃｅｌ、Ｂｏｏｓｔｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ（Ｋｉｎｒｉｘ、Ｑｕａｄｒａｃｅｌ）、ＤＴａＰ－ＨｅｐＢ－ＩＰＶ（Ｐｅｄｉａｒｉｘ）、ＤＴａＰ－ＩＰＶ／Ｈｉｂ（Ｐｅｎｔａｃｅｌ））、結核、腸チフス（例えば、Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｏｒａｌ（Ｖｉｖｏｔｉｆ）、腸チフス菌多糖類（Ｔｙｐｈｏｉｄ Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（Ｔｙｐｈｉｍ Ｖｉ））、水痘（例えば、ＶＡＲ（Ｖａｒｉｖａｘ）、ＭＭＲＶ（ＰｒｏＱｕａｄ））、黄熱病（例えば、ＹＦ（ＹＦ－Ｖａｘ））などが含まれる。適当なワクチンはまた、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れる米国疾病対策予防センター（ＵＳ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）のワクチンリスト（ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｖａｃｃｉｎｅｓ／ｖｐｄ／ｖａｃｃｉｎｅｓ－ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ）でも列挙されている。
【0506】
いくつかの実施形態では、ワクチンは、不活化ワクチン、組換えワクチン、結合ワクチン、サブユニットワクチン、多糖類ワクチン、またはトキソイドワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンは、黄熱病ワクチンである。いくつかの実施形態では、ワクチンにより治療された対象は、ＣＳＵのために、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストと同時に治療される。いくつかの実施形態では、対象は、ワクチンの投与の前に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を中止する。
【0507】
ある特定の実施形態において、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の前に、約１～約９（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、またはそれ以上）週間中止する。ある特定の実施形態では、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の前に、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、または約６０日間中止する。
【0508】
ある特定の実施形態では、対象は、ワクチンによる治療の後、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を再開する。ある特定の実施形態では、対象は、ワクチンの投与の後、１～１４（例えば、約１、約１と１／２、約２、約２と１／２、約３、約３と１／２、約４、約４と１／２、約５、約５と１／２、約６、約６と１／２、約７、約７と１／２、約８、約８と１／２、約９、約９と１／２、約１０、約１０と１／２、約１１、約１１と１／２、約１２、約１２と１／２、約１３、約１３と１／２、約１４、約１４と１／２、またはそれ以上）週間でＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を再開する。ある特定の実施形態では、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療を、ワクチンの投与の後、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、または約９０日で再開する。
【0509】
薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターを評価するための方法
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与によって生じる、それを必要とする対象において１つもしくはそれ以上の薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターを評価するための方法が提供される。ＣＳＵ症状の発生率の低下または１つもしくはそれ以上のＣＳＵ関連ＰＲＯ指標の改善は、１つまたはそれ以上の薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターの改善と相関し得るが；そのような相関は、すべての場合において必ずしも観察されるわけではない。
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与によって生じる、それを必要とする対象において１つもしくはそれ以上の薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターを評価するための方法が提供される。ＣＳＵ症状の発生率の低下または１つもしくはそれ以上のＣＳＵ関連ＰＲＯ指標の改善は、１つまたはそれ以上の薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターの改善と相関し得るが；そのような相関は、すべての場合において必ずしも観察されるわけではない。
【0510】
「薬力学的なＣＳＵ関連パラメーター」の例としては、例えば、以下：（ａ）バイオマーカー発現レベル；ならびに（ｂ）血清タンパク質およびＲＮＡ分析が挙げられる。「薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターの改善」とは、例えば、１種またはそれ以上のバイオマーカー、例えば、ＩｇＥ、好酸球レベル、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ－６、Ｄ－２量体、中血小板量（ＭＰＶ）、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３、およびメタロプロテイナーゼ－９のベースラインからの減少を意味する。本明細書で使用される場合、薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターに関して用語「ベースライン」とは、本明細書に記載される医薬組成物の投与前または投与時の患者についての薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターの数値を意味する。
【0511】
薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターを評価するために、パラメーターは、ベースラインで、および医薬組成物の投与後の時点で定量化される。例えば、薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターは、医薬組成物での最初の治療後の、約１日目、約２日目、約３日目、４日目、約５日目、約６日目、約７日目、約８日目、約９日目、約１０日目、約１１日目、約１２日目、約１４日目、または約３週目、約４週目、約５週目、約６週目、約７週目、約８週目、約９週目、約１０週目、約１１週目、約１２週目、約１３週目、約１４週目、約１５週目、約１６週目、約１７週目、約１８週目、約１９週目、約２０週目、約２１週目、約２２週目、約２３週目、約２４週目に、またはそれより後に測定してもよい。治療の開始後の特定の時点でのパラメーターの値とベースライン時のパラメーターの値との間の差を用いて、薬力学的なＣＳＵ関連パラメーターの変化、例えば、「改善」（例えば、場合によっては、測定される特定のパラメーターに応じて、増加または減少）があるかどうかを確立する。
【0512】
ある特定の実施形態では、患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、特定のバイオマーカーの発現の減少または増加などの変化を引き起こす。ＣＳＵ関連バイオマーカーとしては、総ＩｇＥ、ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＩＬ－６、Ｄ－２量体、中血小板量（ＭＰＶ）、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－３１、ＩＬ－３３、およびメタロプロテイナーゼ－９が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＣＳＵ患者へのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、総血清ＩｇＥレベルの減少を引き起こす可能性がある。その低下は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与後約１週目、約２週目、約３週目、約４週目、約５週目またはそれ以上に検出することができる。バイオマーカーの発現は、当技術分野で公知の方法によりアッセイすることができる。例えば、タンパク質レベルは、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）により測定することができる。ＲＮＡレベルは、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応に結合された逆転写（ＲＴ－ＰＣＲ）により測定することができる。
【0513】
上記で論じた通り、バイオマーカーの発現は、血清中のタンパク質またはＲＮＡの検出によりアッセイすることができる。血清サンプルを用いて、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる治療に対する応答に関連する追加のタンパク質もしくはＲＮＡバイオマーカー、または（例えば、可溶性ＩＬ－４Ｒα、ＩＬ－４、ＩＬ－１３などを測定することによる）ＩＬ－４／ＩＬ－１３シグナル伝達をモニターすることもできる。いくつかの実施形態では、ＲＮＡサンプルを用いて、ＲＮＡレベル（非遺伝分析）、例えば、バイオマーカーのＲＮＡレベルを決定し、他の実施形態では、ＲＮＡサンプルは、トランスクリプトームシーケンシング（例えば、遺伝分析）のために用いられる。
【0514】
配合物
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）ヒスチジン約２０ｍＭ、ｉｉｉ）アセテート約１２．５ｍＭ、ｉｖ）スクロース約５％（ｗ／ｖ）、ｖ）塩酸アルギニン約２５ｍＭ、ｖｉポリソルベート８０）約０．２％（ｗ／ｖ）を含む組成物に製剤化され、配合物のｐＨは、約５．９であり、配合物の粘度は、約８．５センチポイズである。
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約１５０ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）ヒスチジン約２０ｍＭ、ｉｉｉ）アセテート約１２．５ｍＭ、ｉｖ）スクロース約５％（ｗ／ｖ）、ｖ）塩酸アルギニン約２５ｍＭ、ｖｉポリソルベート８０）約０．２％（ｗ／ｖ）を含む組成物に製剤化され、配合物のｐＨは、約５．９であり、配合物の粘度は、約８．５センチポイズである。
【0515】
代替の実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ｉ）ＩＬ－４Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメント約１７５ｍｇ／ｍＬ、ｉｉ）ヒスチジン約２０ｍＭ、ｉｉｉ）アセテート約１２．５ｍＭ、ｉｖ）スクロース約５％（ｗ／ｖ）、ｖ）塩酸アルギニン約５０ｍＭ、およびｖｉ）ポリソルベート８０約０．２％（ｗ／ｖ）を含む組成物に製剤化され、配合物のｐＨは、約５．９であり、配合物の粘度は、約８．５センチポイズである。
【0516】
具体的な実施形態では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0517】
具体的な実施形態では、抗体は、デュピルマブを含む。用語「デュピルマブ」はまた、別段の規定がない限り、それらのあらゆるバイオシミラーも含む。
【0518】
適当な安定化された配合物は、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み入れるＵＳ８，９４５，５５９にも記載されている。
【0519】
本開示は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これは、さらなる限定として解釈されるべきではない。図面、表ならびに本出願にわたり引用されたすべての参考文献、特許および公開された特許出願の内容は、あらゆる目的のために明示的に参照によって本明細書に組み入れる。
【0520】
さらに、本開示に従って、当技術分野の技術の範囲内の従来の分子生物学、微生物学、および組換えＤＮＡ技術を採用することができる。このような技術は、文献で詳細に説明されている。例えば、ＧｒｅｅｎおよびＳａｍｂｒｏｏｋ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第４版（２０１２）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、第Ｉ巻および第ＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編、１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８５）］；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ［Ｂ．Ｄ．ＨａｍｅｓおよびＳ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４）］；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ ［Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編（１９８６）］；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ［ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ、（１９８６）］；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ、Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照されたい。
【0521】
論文、特許、および特許出願の内容、ならびに本明細書で言及または引用された他のすべての文書および電子的に入手可能な情報は、個々の各刊行物が参照によって組み入れることが具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。出願人は、そのような論文、特許、特許出願、または他の物理的および電子的文書から、あらゆる資料および情報を本出願に物理的に組み入れる権利を留保する。
【0522】
本発明をその具体的な実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、均等物を代用することができることを当業者は理解すべきである。本明細書に開示された実施形態の範囲から逸脱することなく、適切な均等物を使用して、本明細書に記載された方法の他の適切な修正および適応を行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの工程（複数可）を、本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるために、多くの修正を行うことができる。このような修正はすべて、本明細書に添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。ここで、ある特定の実施形態を詳細に説明したが、以下の実施例を参照することにより、同じことがより明確に理解されるが、これらは例示のみを目的とするものであって、限定的であることを意図しない。
【実施例】
【0523】
次の例は、本開示において特徴付けられる方法および組成物をどのように作製し用いるかの完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、本発明者らが、これらの開示と考えるものの範囲を限定することを意図していない。用いられる数（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するよう努めているが、一部の実験誤差および偏差は、考慮するべきである。別段示されない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均の分子量であり、温度は、摂氏温度であり、圧力は、大気圧であるか、または大気圧に近い。
【0524】
次の実施例において用いられる模範的なＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブと名付けられたヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である（本明細書では「ｍＡｂ１」またはＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標）とも称される）。
【実施例1】
【0525】
オマリズマブ未投与の患者およびオマリズマブ不耐性または不完全応答者である患者において、Ｈ１抗ヒスタミン剤治療の使用にもかかわらず依然として症状を有する慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する患者におけるデュピルマブの３つのランダム化二重盲検プラセボ対照多施設並行群間試験
【0526】
試験の根拠
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）とも呼ばれ、血管性浮腫を有するかまたは有さない痒みを伴う膨疹（蕁麻疹）が、特定の既知の原因なしに６週間を超えて持続することを特徴とする一般的な状態である。慢性自発性蕁麻疹の患者は、血管性浮腫の有無にかかわらず、肥満細胞および好塩基球の調節障害に続発する衰弱性の蕁麻疹およびそう痒症を経験する。アゴニスト自己抗体または抗原が架橋した細胞表面結合型免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）を介したＦｃガンマ受容体（ＦｃεＲＩ）の活性化によるこれらの細胞のタイプの脱顆粒は、ヒスタミンおよび他の炎症性メディエーターを放出し、局所組織の浮腫およびそう痒症を引き起こす。蕁麻疹の多くの症状は、主にＨ１－受容体上のヒスタミン（肥満細胞メディエーター）の作用によって媒介され、Ｈ１－抗ヒスタミン剤（Ｈ１－ＡＨ）による治療が治療の主軸となっている（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ２ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１８；７３（７）：１３９３～４１４頁を参照のこと）。患者のおよそ５０％は、従来のＨ１－ＡＨ療法で症状のコントロールが得られる（Ｋａｐｌａｎ ＡＰ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１７；９（６）：４７７～８２頁を参照のこと）。抗ヒスタミン剤を増量しても、患者のおよそ４０％～５０％は症状を有する。
慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）は、慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）とも呼ばれ、血管性浮腫を有するかまたは有さない痒みを伴う膨疹（蕁麻疹）が、特定の既知の原因なしに６週間を超えて持続することを特徴とする一般的な状態である。慢性自発性蕁麻疹の患者は、血管性浮腫の有無にかかわらず、肥満細胞および好塩基球の調節障害に続発する衰弱性の蕁麻疹およびそう痒症を経験する。アゴニスト自己抗体または抗原が架橋した細胞表面結合型免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）を介したＦｃガンマ受容体（ＦｃεＲＩ）の活性化によるこれらの細胞のタイプの脱顆粒は、ヒスタミンおよび他の炎症性メディエーターを放出し、局所組織の浮腫およびそう痒症を引き起こす。蕁麻疹の多くの症状は、主にＨ１－受容体上のヒスタミン（肥満細胞メディエーター）の作用によって媒介され、Ｈ１－抗ヒスタミン剤（Ｈ１－ＡＨ）による治療が治療の主軸となっている（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ２ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１８；７３（７）：１３９３～４１４頁を参照のこと）。患者のおよそ５０％は、従来のＨ１－ＡＨ療法で症状のコントロールが得られる（Ｋａｐｌａｎ ＡＰ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１７；９（６）：４７７～８２頁を参照のこと）。抗ヒスタミン剤を増量しても、患者のおよそ４０％～５０％は症状を有する。
【0527】
オマリズマブが治療効果を発揮する機序は、血清ＩｇＥの低下とそれに伴うＩｇＥ受容体の下方調節に制約されていると考えられる。オマリズマブによるＩｇＥの標的化はＣＳＵ患者の治療に成功しているが、すべての患者がこの治療に同じように応答するわけではない（Ｍａｕｒｅｒ Ｍら Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｒ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１３；３６８（１０）：９２４～３５頁を参照のこと）。したがって、要求は満たされていない。
【0528】
この必要性を満たす一つの可能性は、肥満細胞および好塩基球の生存と機能に重要なシグナル伝達経路を標的とする新規治療法である。デュピルマブによるＩＬ－４／ＩＬ－１３の遮断は、ＣＳＵ患者に対する新しい治療アプローチを示す。これはＩｇＥを標的とした治療法よりもさらに上流に作用する新規の治療法であるため、ここで記載した臨床試験は、抗ヒスタミン剤単独が無効であった患者、抗ヒスタミン剤とオマリズマブの両方が無効であった患者、またはオマリズマブに不耐性であった患者におけるデュピルマブの効能を示す。デュピルマブがＩｇＥ依存性および非依存性の機序によって蕁麻疹および／または血管性浮腫をどの程度阻害するのかを検討し始めるには、２つの試験のそれぞれが同様に重要である。
【0529】
デュピルマブは、インターロイキン－４受容体アルファサブユニット（ＩＬ－４Ｒα）を対象とする完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、ＩＬ－４Ｒαはインターロイキン（ＩＬ）－４受容体Ｉ型およびＩＩ型の構成成分であり、後者はＩＬ－１３の受容体でもある。デュピルマブがＩＬ－４Ｒαに結合すると、ＩＬ－４とＩＬ－１３の両方のシグナル伝達が遮断される。
【0530】
試験概要
プロトコールには、Ｈ１－ＡＨ治療の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵ患者を対象とした３つの試験が含まれており、１つの試験には、オマリズマブ未投与患者（試験Ａ）が含まれ、もう１つの試験にはオマリズマブに不耐性または不完全応答である患者（試験Ｂ）が含まれる。試験Ｃは、試験Ａと同様のデザインで同じ試験集団において行われ、２つの適切かつ十分にコントロールされた臨床試験のデータを提供するという保健当局の要件を満たす。３つの試験は同様のデザインであり、２つの試験（試験Ａおよび試験Ｃ）はオマリズマブ未投与である参加者を対象とし、１つの試験（試験Ｂ）はオマリズマブに不耐性または不完全応答である参加者を対象とする。試験Ａおよび試験Ｃは、成人、青少年（≧１２～＜１８ 歳）および小児（一部の選択された国では≧６～＜１２歳）を含む。試験Ｂは、成人および青少年を含む。選択された投与レジメンは、成人では６００ｍｇの負荷用量でデュピルマブ３００ｍｇを２週間毎（ｑ２ｗ）、スクリーニング時に＞６０ｋｇの青少年では６００ｍｇの負荷用量で３００ｍｇをｑ２ｗ、またはスクリーニング時に＜６０ｋｇの青少年では４００ｍｇの負荷用量で２００ｍｇをｑ２ｗ、およびスクリーニング時に≧３０ｋｇの体重を有する≧６～＜１２歳の小児では４００ｍｇの負荷用量で２００ｍｇをｑ２ｗ、またはスクリーニング時に＜３０ｋｇかつ≧１５ｋｇの体重を有する≧６～＜１２歳の小児では、６００ｍｇの負荷用量で３００ｍｇをｑ４ｗである。
プロトコールには、Ｈ１－ＡＨ治療の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵ患者を対象とした３つの試験が含まれており、１つの試験には、オマリズマブ未投与患者（試験Ａ）が含まれ、もう１つの試験にはオマリズマブに不耐性または不完全応答である患者（試験Ｂ）が含まれる。試験Ｃは、試験Ａと同様のデザインで同じ試験集団において行われ、２つの適切かつ十分にコントロールされた臨床試験のデータを提供するという保健当局の要件を満たす。３つの試験は同様のデザインであり、２つの試験（試験Ａおよび試験Ｃ）はオマリズマブ未投与である参加者を対象とし、１つの試験（試験Ｂ）はオマリズマブに不耐性または不完全応答である参加者を対象とする。試験Ａおよび試験Ｃは、成人、青少年（≧１２～＜１８ 歳）および小児（一部の選択された国では≧６～＜１２歳）を含む。試験Ｂは、成人および青少年を含む。選択された投与レジメンは、成人では６００ｍｇの負荷用量でデュピルマブ３００ｍｇを２週間毎（ｑ２ｗ）、スクリーニング時に＞６０ｋｇの青少年では６００ｍｇの負荷用量で３００ｍｇをｑ２ｗ、またはスクリーニング時に＜６０ｋｇの青少年では４００ｍｇの負荷用量で２００ｍｇをｑ２ｗ、およびスクリーニング時に≧３０ｋｇの体重を有する≧６～＜１２歳の小児では４００ｍｇの負荷用量で２００ｍｇをｑ２ｗ、またはスクリーニング時に＜３０ｋｇかつ≧１５ｋｇの体重を有する≧６～＜１２歳の小児では、６００ｍｇの負荷用量で３００ｍｇをｑ４ｗである。
【0531】
これらの３つの試験のすべてにおいて、標的集団は、Ｈ１－ＡＨ単独による治療にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵ患者からなり、これらの患者は重大な満たされない医学的ニーズを有する。蕁麻疹の定義、分類、診断および管理に関する更新された国際ガイドライン（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ２ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａｌｌｅｒｇｙ， ２０１８；７３（７）：１３９３～４１４頁）は、エビデンスに基づく推奨および治療アルゴリズムを提供する。このアルゴリズムの工程１および２は、それぞれ非鎮静性Ｈ１－ＡＨを承認用量、または増量（最大４倍）して使用することである。工程３の治療選択肢は、オマリズマブ、シクロスポリンＡ、またはモンテルカスト（ＬＴＲＡ）である。このプロトコールでは、承認用量の４倍までのＨ１－ＡＨをバックグラウンド薬として使用することができる（工程１および２）。
【0532】
３つの試験で予想される参加者の総数は、およそ３８４人のランダム化された参加者である。
【0533】
オマリズマブ未投与集団で行われる試験Ａでは、およそ１３０人の参加者がランダム化される。これは、各介入アームにランダムに割り当てたおよそ６５人の参加者に相当する。登録された参加者のおよそ５％は青少年であり、登録された参加者の最大およそ５％は≧６～＜１２歳の小児である（一部の選択された国では小児と青少年の両方が採用された）。試験Ａでランダム化された実際の参加者数は１３８人であった。
【0534】
オマリズマブ不耐性または不完全反応の集団で行われる試験Ｂでは、およそ１０４人がランダム化される予定であった。登録された参加者のおよそ％は青少年であった（一部の選択された国で採用された）。試験の募集は終了し、試験Ｂのランダム化された最終参加者数は１０８人であった。最初のランダム化された８３人の参加者が中間分析カットオフ日までに２４週間の治療期間を完了し、無益性基準を満たした時点で中間分析を実施した。まだ試験治療を受けている参加者については試験治療を中止し、すべての参加者が追跡期間を完了する必要がある。
【0535】
オマリズマブ不完全応答者とは、少なくとも３００ｍｇのオマリズマブで、４ 週毎に（ｑ４ｗ）、少なくとも３カ月治療し（最低３回の注射）、治験責任医師の評価により確認されて、オマリズマブ中止をもたらす不十分な応答しか有さなかった参加者と定義される。
【0536】
目的
主要目的Ｈ１－ＡＨの使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する試験参加者においてデュピルマブの効能を実証すること（試験Ａ：オマリズマブ未投与、試験Ｂ：オマリズマブ不耐性または不完全応答）。
主要目的Ｈ１－ＡＨの使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する試験参加者においてデュピルマブの効能を実証すること（試験Ａ：オマリズマブ未投与、試験Ｂ：オマリズマブ不耐性または不完全応答）。
【0537】
副次的な目的
－ 様々な時点で、蕁麻疹活動性複合エンドポイントおよび痒みまたは蕁麻疹に対するデュピルマブの効能を、様々な時点において個別に実証すること。
－ 血管性浮腫に対するデュピルマブの効能を実証すること。
－ 蕁麻疹コントロールに対するデュピルマブの効能を実証すること。
－ 健康関連の生活の質、全疾患の状態および重症度の改善を実証すること。
－ 経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）による治療を必要とする患者の割合を減少させるデュピルマブの能力を評価すること。
－ 安全性評価項目を評価すること。
－ デュピルマブの免疫原性を評価すること。
－ 様々な時点で、蕁麻疹活動性複合エンドポイントおよび痒みまたは蕁麻疹に対するデュピルマブの効能を、様々な時点において個別に実証すること。
－ 血管性浮腫に対するデュピルマブの効能を実証すること。
－ 蕁麻疹コントロールに対するデュピルマブの効能を実証すること。
－ 健康関連の生活の質、全疾患の状態および重症度の改善を実証すること。
－ 経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）による治療を必要とする患者の割合を減少させるデュピルマブの能力を評価すること。
－ 安全性評価項目を評価すること。
－ デュピルマブの免疫原性を評価すること。
【0538】
他の目的
－ 蕁麻疹複合スコアおよびその構成成分で評価項目を実証すること
－ 健康関連の生活の質および健康状態の指標を実証すること
－ 蕁麻疹複合スコアおよびその構成成分で評価項目を実証すること
－ 健康関連の生活の質および健康状態の指標を実証すること
【0539】
エンドポイント
主要エンドポイント：
－ ２４週目の週毎の痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国を除く）。
－ ＥＵおよびＥＵ参照国のみでは：２４週目の週毎の蕁麻疹活動性スコアのベースラインからの変化（ＵＡＳ７、患者が報告した痒みと蕁麻疹の複合スコア）。
主要エンドポイント：
－ ２４週目の週毎の痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国を除く）。
－ ＥＵおよびＥＵ参照国のみでは：２４週目の週毎の蕁麻疹活動性スコアのベースラインからの変化（ＵＡＳ７、患者が報告した痒みと蕁麻疹の複合スコア）。
【0540】
副次的エンドポイント：
－ １２週目＊および２４週目の週毎の蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国を除く）。
－ １２週目＊および２４週目におけるＩＳＳ７のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国）。
－ １２週目および２４週目における週毎の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）のベースラインからの変化。
－ ＩＳＳ７最小重要度（ＭＩＤ）（ＩＳＳ７≧５）応答までの時間。
－ 第１２週＊および第２４週＊におけるＩＳＳ７ ＭＩＤ（≧５ポイント）応答者の割合。
－ すべての時点におけるＩＳＳ７のベースラインからの変化（作用の発生は、最初のｐ＜０．０５で評価され、その後の測定では第２４週まで有意なままである）。
－ １２週目＊および２４週目＊にＵＡＳ７≦６である患者の割合。
－ １２週目＊および２４週目＊にＵＡＳ７＝０である患者の割合。
－ 第１２週および第２４週における７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）のベースラインからの変化。
－ １２週目および２４週目における蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）のベースラインからの変化。
－ １２週目および２４週目における良好にコントロールされた患者（ＵＣＴ≧１２）の割合。
－ １２週目および２４週目における、≧１６歳の患者における皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）および≧６歳～＜１６歳の患者における小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）による健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）のベースラインからの変化。
－ １２週目および２４週目におけるＣＳＵの変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）。
－ １２週目および２４週目におけるＣＳＵの重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）のベースラインからの変化。
－ 予定された治療期間中にＣＳＵに対してＯＣＳを受けた患者のｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔおよび割合。
－ 治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）または重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した参加者の割合。
－ デュピルマブに対する治療下で発現した抗薬物抗体（ＡＤＡ）の経時的発現率。
－ １２週目＊および２４週目の週毎の蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国を除く）。
－ １２週目＊および２４週目におけるＩＳＳ７のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国）。
－ １２週目および２４週目における週毎の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）のベースラインからの変化。
－ ＩＳＳ７最小重要度（ＭＩＤ）（ＩＳＳ７≧５）応答までの時間。
－ 第１２週＊および第２４週＊におけるＩＳＳ７ ＭＩＤ（≧５ポイント）応答者の割合。
－ すべての時点におけるＩＳＳ７のベースラインからの変化（作用の発生は、最初のｐ＜０．０５で評価され、その後の測定では第２４週まで有意なままである）。
－ １２週目＊および２４週目＊にＵＡＳ７≦６である患者の割合。
－ １２週目＊および２４週目＊にＵＡＳ７＝０である患者の割合。
－ 第１２週および第２４週における７日間にわたる血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）のベースラインからの変化。
－ １２週目および２４週目における蕁麻疹コントロール試験（ＵＣＴ）のベースラインからの変化。
－ １２週目および２４週目における良好にコントロールされた患者（ＵＣＴ≧１２）の割合。
－ １２週目および２４週目における、≧１６歳の患者における皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）および≧６歳～＜１６歳の患者における小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）による健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）のベースラインからの変化。
－ １２週目および２４週目におけるＣＳＵの変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）。
－ １２週目および２４週目におけるＣＳＵの重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）のベースラインからの変化。
－ 予定された治療期間中にＣＳＵに対してＯＣＳを受けた患者のｔｉｍｅ－ｔｏ－ｅｖｅｎｔおよび割合。
－ 治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）または重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験した参加者の割合。
－ デュピルマブに対する治療下で発現した抗薬物抗体（ＡＤＡ）の経時的発現率。
【0541】
測定の適切性
この試験で使用した評価は、ＣＳＵを有する参加者における治療の評価のための標準的なものである。ＣＳＵは、痒みを伴う蕁麻疹、血管性浮腫、またはその両方が６週間を超えて再発することを特徴とする（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ａ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０； ３５：８６９～７３頁；Ｇｒｏｂ ＪＪら Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ， ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５； １５２：２８９～９５頁）。
この試験で使用した評価は、ＣＳＵを有する参加者における治療の評価のための標準的なものである。ＣＳＵは、痒みを伴う蕁麻疹、血管性浮腫、またはその両方が６週間を超えて再発することを特徴とする（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ａ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１０； ３５：８６９～７３頁；Ｇｒｏｂ ＪＪら Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ， ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ａｎｄ ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｏｎ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００５； １５２：２８９～９５頁）。
【0542】
主要エンドポイントは、２４週目の週毎の痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国を除く）と、２４週目の週毎の蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７、患者が報告した痒みと蕁麻疹の複合スコア）のベースラインからの変化（ＥＵおよびＥＵ参照国）である。痒みは、ＣＳＵにおいて生活の質に影響を及ぼす最も重要な患者に関する症状のうちの１つであり、患者が自分の病気をどのように認識しているかに大きく関連している。ＩＳＳ７は、蕁麻疹活動性スコアＵＡＳ７（痒みと蕁麻疹の両方を評価する複合スコア）の２つの構成成分のうちの１つであり、ＣＳＵの活動性を前向きに測定するための患者報告アウトカムツールとして確立され、広く受け入れられており（Ｍｌｙｎｅｋ Ａら Ｈｏｗ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ？ Ａｌｌｅｒｇｙ．２００８； ６３：７７７～８０頁）、近年ＣＳＵのほとんどの臨床試験で主要なアウトカムパラメーターとして使用されている。（Ｍａｕｒｅｒ Ｍら Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｒ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１３；３６８（１０）：９２４～３５頁；Ｃａｓａｌｅ ＴＢら Ｓｉｍｉｌａｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｗｉｔｈ ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｄｅｓｐｉｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１５；３（５）：７４３～５０頁）。
【0543】
血管性浮腫はＣＳＵにおいて非常によくみられる臨床的特徴として記載されている。ＣＳＵ患者の最大４０％が蕁麻疹と血管性浮腫の混合型を呈し、１０％が血管性浮腫のみを呈する。（Ｍｏｏｌａｎｉ Ｙ、Ｌｙｎｄｅ Ｃ、Ｓｕｓｓｍａｎ Ｇ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ［ｖｅｒｓｉｏｎ １； ｐｅｅｒ ｒｅｖｉｅｗ：２ ａｐｐｒｏｖｅｄ］．Ｆ１０００Ｒｅｓ．２０１６；５．ｐｉｉ：Ｆ１０００ Ｆａｃｕｌｔｙ Ｒｅｖ－１７７．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ：ＵＲＬ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１２６８８／ｆ１０００ｒｅｓｅａｒｃｈ．７２４６．１）。ＣＳＵ患者における血管性浮腫の活動性を測定するために十分に開発され、十分に検証された手段である血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）を評価し、血管性浮腫の活動性を調査した。
【0544】
徴候および症状の概要を提供するＵＡＳおよび血管性浮腫に加えて、疾患のコントロールに関する患者の自己評価についての洞察を得ることが重要である。疾患の全体像を把握し、治療経過における疾患のコントロールを評価するために、ＣＳＵ患者において十分に開発され、検証された手段として、蕁麻疹コントロール試験を使用した。（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｅｓｔ：Ａ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４； １３３：１３６５～７２頁）。
【0545】
最後に、ＣＳＵを有する患者はかなりのＨＲＱｏＬ障害を経験する。したがって、それぞれ、成人および小児患者の皮膚科特有の生活の質を測定するために開発された２つの手段である皮膚科生活の質指標（ＤＬＱＩ）または小児皮膚科生活の質指標（ＣＤＬＱＩ）（Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ、Ｋｈａｎ ＧＫ． Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ （ＤＬＱＩ）：ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０～６頁；Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓ ＭＳ、Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ． Ｔｈｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ‘ｓ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＣＤＬＱＩ）： ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｕｓｅ． Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９５；１３２（６）：９４２～９頁）を評価した。
【0546】
試験デザイン
試験デザインの概要を図１に示す。プロトコールは、同一デザインの２つの試験を含み、１つはオマリズマブ未投与の参加者（試験Ａ）、もう１つはオマリズマブ不耐性または不完全応答の参加者（試験Ｂ）である。試験Ａは、成人、青少年（≧１２～＜１８歳）および小児（一部の選択された国では≧６～＜１２歳）を含んだ。試験Ｂは成人および青少年を含んだ。両試験とも２４週間の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験であり、Ｈ１－ＡＨの使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者におけるデュピルマブの使用を評価するものである。本試験では、１日１回、７日間の平均で別々にスコア化された痒みおよび蕁麻疹、７日間の平均でスコア化された蕁麻疹活動性スコア（複合）による痒みおよび蕁麻疹の頻度／重症度、血管性浮腫活動性、蕁麻疹コントロール、患者の健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）、ならびに健康状態に対するデュピルマブの効果を評価した。
試験デザインの概要を図１に示す。プロトコールは、同一デザインの２つの試験を含み、１つはオマリズマブ未投与の参加者（試験Ａ）、もう１つはオマリズマブ不耐性または不完全応答の参加者（試験Ｂ）である。試験Ａは、成人、青少年（≧１２～＜１８歳）および小児（一部の選択された国では≧６～＜１２歳）を含んだ。試験Ｂは成人および青少年を含んだ。両試験とも２４週間の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験であり、Ｈ１－ＡＨの使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者におけるデュピルマブの使用を評価するものである。本試験では、１日１回、７日間の平均で別々にスコア化された痒みおよび蕁麻疹、７日間の平均でスコア化された蕁麻疹活動性スコア（複合）による痒みおよび蕁麻疹の頻度／重症度、血管性浮腫活動性、蕁麻疹コントロール、患者の健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）、ならびに健康状態に対するデュピルマブの効果を評価した。
【0547】
オマリズマブ不完全応答者とは、少なくとも３００ｍｇのオマリズマブで、４週毎に（ｑ４ｗ）、少なくとも３カ月間皮下に（ＳＣ）治療し（最低３回の注射）、治験責任医師の評価により確認されて、オマリズマブ中止をもたらす不十分な応答しか有さなかった患者と定義される。オマリズマブに対する不耐性または不完全な反応に関する情報は、患者の医療記録に十分に記録されなければならない。
【0548】
両試験ＡおよびＢでは、個々にスコア化された痒みおよび蕁麻疹の頻度／重症度に対する、蕁麻疹活動性スコア（複合スコア）による、血管性浮腫活動性、蕁麻疹コントロールに対する、ならびに参加者のＨＲＱｏＬおよび健康状態に対するデュピルマブの効果が評価された。
【0549】
各試験ＡおよびＢは、参加者および治験責任医師に対してそれぞれ盲検化／マスク化された２つのアームの並行治療試験である。これらの試験はデュピルマブまたはプラセボによる治療に関する二重盲検試験であるが、≧６～＜１２歳の青少年および小児の異なる体重カテゴリーに対して使用されるデュピルマブの用量レベル（３００ｍｇ／適合するプラセボまたは２００ｍｇ／適合するプラセボ）の容量サイズ（２ｍＬおよび１．１４ｍＬ）が異なるため、体重に基づく用量レベルに対して盲検化されない。さらに、小児では、ＩＭＰの投与頻度が異なるため（ｑ４ｗとｑ２ｗ）、用量レジメンに対して盲検化されない。活動スケジュールを図２に示す。
【0550】
２つ（試験ＡおよびＢ）はそれぞれ３つの期間からなる：
－ スクリーニング期間（２～４週間）。
－ ＩＭＰ治療期間（２４週間±３日）：およそ２３４名の参加者（試験Ａでは１３０名の参加者、試験Ｂでは１０４名の参加者）を以下の治療のうちの１つにランダム化する（１：１）：
デュピルマブ：
成人：３００ｍｇを２週間毎（ｑ２ｗ）；
青少年：スクリーニング時に体＜６０ｋｇの青少年には２００ｍｇをｑ２ｗ、またはスクリーニング時に≧６０ｋｇの青少年には３００ｍｇをｑ２ｗ；
試験Ａ：≧６～＜１２歳の小児：スクリーニング時に≧３０ｋｇの小児には２００ｍｇをｑ２ｗ、およびスクリーニング時に＜３０ｋｇ～≧１５ｋｇの小児には３００ｍｇをｑ４ｗ；
適合させたプラセボ
－ スクリーニング期間（２～４週間）。
－ ＩＭＰ治療期間（２４週間±３日）：およそ２３４名の参加者（試験Ａでは１３０名の参加者、試験Ｂでは１０４名の参加者）を以下の治療のうちの１つにランダム化する（１：１）：
デュピルマブ：
成人：３００ｍｇを２週間毎（ｑ２ｗ）；
青少年：スクリーニング時に体＜６０ｋｇの青少年には２００ｍｇをｑ２ｗ、またはスクリーニング時に≧６０ｋｇの青少年には３００ｍｇをｑ２ｗ；
試験Ａ：≧６～＜１２歳の小児：スクリーニング時に≧３０ｋｇの小児には２００ｍｇをｑ２ｗ、およびスクリーニング時に＜３０ｋｇ～≧１５ｋｇの小児には３００ｍｇをｑ４ｗ；
適合させたプラセボ
【0551】
１日目に、割り当てた治療群と同等の負荷量を投与する。デュピルマブ３００ｍｇをｑ２ｗ／ｑ４ｗまたは適合させたプラセボアームに割り当てられた患者は、１日目に２ｍＬの注射を２回受ける。デュピルマブ２００ｍｇをｑ２ｗまたは適合させたプラセボアームは、１日目に１．１４ｍＬの注射を２回受ける。
－ ＩＭＰ治療後の期間（１２週間±３日）。
－ ＩＭＰ治療後の期間（１２週間±３日）。
【0552】
２つの試験のそれぞれでは、参加者は推奨用量の最大４倍量の長時間作用型非鎮静性Ｈ１－ＡＨによる確立された標準治療のバックグラウンド療法を継続した。スクリーニング来診（来診１）時に患者が推奨用量の４倍を超える用量を服用していた場合、治験責任医師はスクリーニング来診（来診１）時に規定された範囲内で患者の用量を調整することができた。患者は、救済治療が開始されるような再発を経験しない限り、試験期間中同じ用量を毎日服用し続けた。承認されたＨ１－ＡＨ用量（スクリーニング時に使用された維持用量）の１～３倍量を服用している参加者は全員、スクリーニング期間、治療期間、追跡期間中、推奨用量の４倍を超えない限り、救済治療としてＨ１－ＡＨ薬の追加用量の服用を許可された。Ｈ１－ＡＨを最大許容量まで増量してもなお症状がコントロールできない場合、参加者は治療期間中および追跡期間中に救済治療としてＯＣＳを短期間服用することができた。承認されたＨ１－ＡＨ用量の４倍をすでに服用している参加者は、治療期間中および追跡期間中、救済治療として経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）を短期間服用することを許可された。しかし、一次分析のために、ＯＣＳ使用後に収集したデータは欠測とし、ＯＣＳ使用前のベースライン後の最悪値を使用した。
【0553】
試験デザインの科学的根拠
試験ＡおよびＢのそれぞれでは、最適化されたバックグラウンド療法に加えて中等度から重度の症状を有するＣＳＵ患者においてＩＭＰの効果を評価するランダム化プラセボ対照試験デザインが、Ｈ１－ＡＨの使用にもかかわらず依然として症状を有し、オマリズマブ未投与または不耐性もしくは不完全応答であるＣＳＵを有する患者におけるデュピルマブの効能および安全性を調査するための最も適切なデザインであると考えられた、
試験ＡおよびＢのそれぞれでは、最適化されたバックグラウンド療法に加えて中等度から重度の症状を有するＣＳＵ患者においてＩＭＰの効果を評価するランダム化プラセボ対照試験デザインが、Ｈ１－ＡＨの使用にもかかわらず依然として症状を有し、オマリズマブ未投与または不耐性もしくは不完全応答であるＣＳＵを有する患者におけるデュピルマブの効能および安全性を調査するための最も適切なデザインであると考えられた、
【0554】
試験Ａはオマリズマブ未投与の患者を標的とした。ＣＳＵ患者の５０％より多くがＨ１抗ヒスタミン剤治療に応答しない。（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ２ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１８；７３（７）：１３９３～４１４頁；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ ２０１３ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１４；６９（７）：８６８～８７頁）。
【0555】
試験Ｂは、オマリズマブ治療を受けたＣＳＵ患者を標的とした。およそ２０％～４０％の患者はオマリズマブに応答せず、有効な第３選択治療がないままであり、これらの患者は最も満たされない医学的ニーズを有する。（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔら Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ２ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１８；７３（７）：１３９３～４１４頁）。本試験では、オマリズマブ不耐性患者も標的とした。
【0556】
試験Ａの青少年患者のおよそ５％、試験Ｂの青少年患者のおよそ５％を含めることは、オマリズマブの臨床開発プログラムと一致しており、ＣＳＵを有する青少年患者の有病率に近似する。（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ、Ａｂｅｒｅｒ Ｗ、Ａｓｅｒｏ Ｒ、Ｂｉｎｄｓｌｅｖ－Ｊｅｎｓｅｎ Ｃ、Ｂｒｚｏｚａ Ｚ、Ｃａｎｏｎｉｃａ ＧＷら ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ， ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ ２０１３ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１４；６９（７）：８６８～８７頁）。
【0557】
試験終了の定義
参加者は、最後の試験終了時（ＥＯＳ）の来診を含め、試験の全相を完了した場合、試験を完了したとみなされる。参加者が治療期間を早期に中止したが、予定された ＥＯＳ来診まで追跡調査を完了した場合、その参加者は完了者とみなされる。全体的なＥＯＳは、本試験の最後の参加者の最後の来診日と定義される。
参加者は、最後の試験終了時（ＥＯＳ）の来診を含め、試験の全相を完了した場合、試験を完了したとみなされる。参加者が治療期間を早期に中止したが、予定された ＥＯＳ来診まで追跡調査を完了した場合、その参加者は完了者とみなされる。全体的なＥＯＳは、本試験の最後の参加者の最後の来診日と定義される。
【0558】
試験集団
組み入れ基準
２つの試験ＡおよびＢのそれぞれについて、参加者は以下の基準すべてに当てはまる場合のみ、試験に参加する資格がある：
年齢
Ｉ１．試験Ａおよび試験Ｃ：参加者はインフォームドコンセント署名時に≧６～８０歳であること。
試験Ｂ：参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で、≧１２歳（または治験実施医療機関の所在国における青少年の法定最低年齢）～８０歳でなければならない。
注：現地の規制により≧６～＜１２歳の小児の登録が認められていない国では、募集は≧１２歳（または治験実施医療機関の国における青少年の最低法定年齢）の者に限定される。現地の規制により≧６～＜１２歳の小児および青少年の登録が認められていない国では、募集は≧１８歳の者に限定される。
組み入れ基準
２つの試験ＡおよびＢのそれぞれについて、参加者は以下の基準すべてに当てはまる場合のみ、試験に参加する資格がある：
年齢
Ｉ１．試験Ａおよび試験Ｃ：参加者はインフォームドコンセント署名時に≧６～８０歳であること。
試験Ｂ：参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で、≧１２歳（または治験実施医療機関の所在国における青少年の法定最低年齢）～８０歳でなければならない。
注：現地の規制により≧６～＜１２歳の小児の登録が認められていない国では、募集は≧１２歳（または治験実施医療機関の国における青少年の最低法定年齢）の者に限定される。現地の規制により≧６～＜１２歳の小児および青少年の登録が認められていない国では、募集は≧１８歳の者に限定される。
【0559】
参加者のタイプおよび疾患の特徴
以下のすべてによって定義されるように、ランダム化時点でＨ１－ＡＨに対して難治性のＣＳＵと診断された参加者：
Ｉ２．スクリーニング来診（来診１）の＞６カ月前にＣＳＵと診断された。
Ｉ３．スクリーニング来診（来診１）の前の任意の時点で、この期間にＨ１－ＡＨを使用しているにもかかわらず、＞６週間連続して痒みおよび蕁麻疹が存在する。
Ｉ４．ＣＳＵ治療のために試験で定義された Ｈ１－ＡＨ を使用している参加者。注：参加者は、スクリーニング前の非鎮静性Ｈ１－ＡＨ用量を維持すること。推奨用量の４倍までしか許可されない。参加者がスクリーニング時に推奨用量の４倍を超える用量を服用している場合、治験責任医師はスクリーニング来診（来診１）時に参加者の用量を規定の範囲に調整することができる。Ｈ１－ＡＨ用量は、スクリーニング来診（来診１）前に少なくとも連続３日間安定していなければならない。
Ｉ５．ランダム化前の７日間：
－ ＵＡＳ７＞１６
－ ＩＳＳ７＞８
注：本試験に適格であるためには、ランダム化前の７日間に電子日記（ｅ－日記）（ＵＡＳ７およびＩＳＳ７）の欠測がないことが必要である。
Ｉ６．試験Ａ（オマリズマブ未投与）：オマリズマブ未投与の参加者。
試験Ｂ（オマリズマブ不耐性または不完全応答者）：オマリズマブ不完全応答者とは、少なくとも３００ｍｇのオマリズマブで、４ 週毎に（ｑ４ｗ）、少なくとも３カ月間治療し（最低３回の注射）、治験責任医師の評価により確認されて、オマリズマブ中止をもたらす不十分な応答しか有さなかった患者と定義される。注：オマリズマブに対する不耐性または不完全な反応に関する情報は、患者の医療記録に十分に記録されなければならない。
Ｉ７．参加者は試験期間中、毎日症状のｅ－日記を完了する意思と能力があること。
以下のすべてによって定義されるように、ランダム化時点でＨ１－ＡＨに対して難治性のＣＳＵと診断された参加者：
Ｉ２．スクリーニング来診（来診１）の＞６カ月前にＣＳＵと診断された。
Ｉ３．スクリーニング来診（来診１）の前の任意の時点で、この期間にＨ１－ＡＨを使用しているにもかかわらず、＞６週間連続して痒みおよび蕁麻疹が存在する。
Ｉ４．ＣＳＵ治療のために試験で定義された Ｈ１－ＡＨ を使用している参加者。注：参加者は、スクリーニング前の非鎮静性Ｈ１－ＡＨ用量を維持すること。推奨用量の４倍までしか許可されない。参加者がスクリーニング時に推奨用量の４倍を超える用量を服用している場合、治験責任医師はスクリーニング来診（来診１）時に参加者の用量を規定の範囲に調整することができる。Ｈ１－ＡＨ用量は、スクリーニング来診（来診１）前に少なくとも連続３日間安定していなければならない。
Ｉ５．ランダム化前の７日間：
－ ＵＡＳ７＞１６
－ ＩＳＳ７＞８
注：本試験に適格であるためには、ランダム化前の７日間に電子日記（ｅ－日記）（ＵＡＳ７およびＩＳＳ７）の欠測がないことが必要である。
Ｉ６．試験Ａ（オマリズマブ未投与）：オマリズマブ未投与の参加者。
試験Ｂ（オマリズマブ不耐性または不完全応答者）：オマリズマブ不完全応答者とは、少なくとも３００ｍｇのオマリズマブで、４ 週毎に（ｑ４ｗ）、少なくとも３カ月間治療し（最低３回の注射）、治験責任医師の評価により確認されて、オマリズマブ中止をもたらす不十分な応答しか有さなかった患者と定義される。注：オマリズマブに対する不耐性または不完全な反応に関する情報は、患者の医療記録に十分に記録されなければならない。
Ｉ７．参加者は試験期間中、毎日症状のｅ－日記を完了する意思と能力があること。
【0560】
試験概要
参加者数
２つの試験で予想される参加者総数は、ランダム化されたおよそ２３４人であった。
参加者数
２つの試験で予想される参加者総数は、ランダム化されたおよそ２３４人であった。
【0561】
オマリズマブ未投与集団で行われた試験Ａでは、およそ１３０人の参加者がランダム化された。これは各介入アームにランダムに割り当てられたおよそ６５人の参加者に相当する。登録された参加者のおよそ５％が青少年であり、最大およそ５％が≧６～＜１２歳の小児であることが計画された（一部の選択された国では小児と青少年の両方が採用された）。
【0562】
オマリズマブ不耐性または不完全応答集団で行われた試験Ｂでは、およそ１０４名の参加者をランダム化した。これは各介入アームにランダムに割り当てられたおよそ５２人の参加者に相当する。登録された参加者のおよそ５％が青少年であることが計画された（いくつかの選択された国で募集された）。中間分析は、ランダム化された最初の８０名の患者が中間分析カットオフ日までに２４週の治療期間を完了した場合に実施した。
【0563】
登録された参加者のおよそ３０％～４０％が血管性浮腫を有すると予想された。
【0564】
オマリズマブ不完全応答者とは、少なくとも３００ｍｇのオマリズマブで、４週毎に（ｑ４ｗ）、少なくとも３カ月間治療し（最低３回の注射）、治験責任医師の評価により確認されて、オマリズマブ中止をもたらす不適切な応答しか有さなかった参加者と定義される。
【0565】
介入群および期間
組み入れ基準および除外基準を満たした患者を、以下の治験薬（ＩＭＰ）治療群のうちの１つにランダム化した（１：１）：
－ デュピルマブ：
－ 成人：３００ｍｇを２週間毎（ｑ２ｗ）
－ 青少年：スクリーニング時に＜６０ｋｇの青少年には２００ｍｇをｑ２ｗ、スクリーニング時に≧６０ｋｇの青少年には３００ｍｇをｑ２ｗ
－ 試験Ａ（のみ）：≧６～＜１２歳の小児：スクリーニング時に≧３０ｋｇの小児には２００ｍｇをｑ２ｗ、スクリーニング時に≧１５ｋｇの小児には３００ｍｇをｑ４ｗ
－ 適合させたプラセボ
組み入れ基準および除外基準を満たした患者を、以下の治験薬（ＩＭＰ）治療群のうちの１つにランダム化した（１：１）：
－ デュピルマブ：
－ 成人：３００ｍｇを２週間毎（ｑ２ｗ）
－ 青少年：スクリーニング時に＜６０ｋｇの青少年には２００ｍｇをｑ２ｗ、スクリーニング時に≧６０ｋｇの青少年には３００ｍｇをｑ２ｗ
－ 試験Ａ（のみ）：≧６～＜１２歳の小児：スクリーニング時に≧３０ｋｇの小児には２００ｍｇをｑ２ｗ、スクリーニング時に≧１５ｋｇの小児には３００ｍｇをｑ４ｗ
－ 適合させたプラセボ
【0566】
試験期間（参加者１人当たり）
－ スクリーニング期間（２～４週間）
－ ランダム化ＩＭＰ治療期間（２４週間）
－ ＩＭＰ治療（１２週間）後
－ スクリーニング期間（２～４週間）
－ ランダム化ＩＭＰ治療期間（２４週間）
－ ＩＭＰ治療（１２週間）後
【0567】
試験介入
治験薬：
－ デュピルマブ３００ｍｇおよびプラセボと適合するデュピルマブ３００ｍｇは、視覚的に区別できないプレフィルドシリンジで供給される。
－ デュピルマブ２００ｍｇおよびプラセボと適合するデュピルマブ２００ｍｇは、視覚的に区別できないプレフィルドシリンジで供給される。
デュピルマブ
製剤：
－ デュピルマブ３００ｍｇ：１５０ｍｇ／ｍＬのデュピルマブ溶液をプレフィルドシリンジに充填し、２ｍＬの注射液で３００ｍｇを送達するか、または
－ デュピルマブ２００ｍｇ：１７５ｍｇ／ｍＬのデュピルマブ溶液をプレフィルドシリンジに充填し、１．１４ｍＬの注射液で２００ｍｇを送達する
投与経路：皮下（ＳＣ）注射
投与レジメン：
－ １日目の初回負荷投与（２回）後、ｑ２ｗ／ｑ４ｗに１回注射
プラセボ：
製剤：
－ プラセボと適合するデュピルマブ３００ｍｇ：デュピルマブを含まない活性製剤と同じ製剤３００ｍｇをプレフィルドシリンジに充填し、プラセボを２ｍＬの注射液で送達するか、または
－ プラセボと適合するデュピルマブ２００ｍｇ：デュピルマブを含まない活性製剤と同じ製剤２００ｍｇをプレフィルドシリンジに充填し、１．１４ｍＬの注射液で送達する
投与経路：ＳＣ注射
用量レジメン：
－ １日目の初回負荷投与（２回）後、ｑ２ｗ／ｑ４ｗに１回注射
参加者は推奨用量の４倍までの長時間作用型非鎮静性Ｈ１－ＡＨによる確立された標準治療のバックグラウンド療法を継続した。スクリーニング来診（来診１）に参加者が推奨用量の４倍を超える用量を服用していた場合、治験責任医師はスクリーニング来診（来診１）に規定された範囲内で参加者の用量を調整することができた。参加者は、救済治療を開始できるような再発を経験しない限り、試験期間中、同じ用量を毎日服用し続けた。以下のＨ１－ＡＨのリストが許可され、推奨用量が記載されている：
－ セチリジン１０ｍｇを１日１回（ｑｄ）。
－ レボセチリジン塩酸塩５ｍｇをｑｄ
－ フェキソフェナジン６０ｍｇを１日２回または１８０ｍｇをｑｄ
－ ロラタジン１０ｍｇをｑｄ
－ デスロラタジン５ｍｇをｑｄ
－ ビラスチン２０ｍｇをｑｄ
－ ルパタジン１０ｍｇをｑｄ
－ 治験依頼者と協議後に他のＨ１－ＡＨ
治験薬：
－ デュピルマブ３００ｍｇおよびプラセボと適合するデュピルマブ３００ｍｇは、視覚的に区別できないプレフィルドシリンジで供給される。
－ デュピルマブ２００ｍｇおよびプラセボと適合するデュピルマブ２００ｍｇは、視覚的に区別できないプレフィルドシリンジで供給される。
デュピルマブ
製剤：
－ デュピルマブ３００ｍｇ：１５０ｍｇ／ｍＬのデュピルマブ溶液をプレフィルドシリンジに充填し、２ｍＬの注射液で３００ｍｇを送達するか、または
－ デュピルマブ２００ｍｇ：１７５ｍｇ／ｍＬのデュピルマブ溶液をプレフィルドシリンジに充填し、１．１４ｍＬの注射液で２００ｍｇを送達する
投与経路：皮下（ＳＣ）注射
投与レジメン：
－ １日目の初回負荷投与（２回）後、ｑ２ｗ／ｑ４ｗに１回注射
プラセボ：
製剤：
－ プラセボと適合するデュピルマブ３００ｍｇ：デュピルマブを含まない活性製剤と同じ製剤３００ｍｇをプレフィルドシリンジに充填し、プラセボを２ｍＬの注射液で送達するか、または
－ プラセボと適合するデュピルマブ２００ｍｇ：デュピルマブを含まない活性製剤と同じ製剤２００ｍｇをプレフィルドシリンジに充填し、１．１４ｍＬの注射液で送達する
投与経路：ＳＣ注射
用量レジメン：
－ １日目の初回負荷投与（２回）後、ｑ２ｗ／ｑ４ｗに１回注射
参加者は推奨用量の４倍までの長時間作用型非鎮静性Ｈ１－ＡＨによる確立された標準治療のバックグラウンド療法を継続した。スクリーニング来診（来診１）に参加者が推奨用量の４倍を超える用量を服用していた場合、治験責任医師はスクリーニング来診（来診１）に規定された範囲内で参加者の用量を調整することができた。参加者は、救済治療を開始できるような再発を経験しない限り、試験期間中、同じ用量を毎日服用し続けた。以下のＨ１－ＡＨのリストが許可され、推奨用量が記載されている：
－ セチリジン１０ｍｇを１日１回（ｑｄ）。
－ レボセチリジン塩酸塩５ｍｇをｑｄ
－ フェキソフェナジン６０ｍｇを１日２回または１８０ｍｇをｑｄ
－ ロラタジン１０ｍｇをｑｄ
－ デスロラタジン５ｍｇをｑｄ
－ ビラスチン２０ｍｇをｑｄ
－ ルパタジン１０ｍｇをｑｄ
－ 治験依頼者と協議後に他のＨ１－ＡＨ
【0568】
試験介入
試験介入とは、試験プロトコールに従って試験Ａ、試験Ｂまたは試験Ｃの参加者に投与されることを意図した治験介入、市販製品、プラセボまたは医療機器と定義される。投与される試験介入の概要は以下の表５に示されている。
試験介入とは、試験プロトコールに従って試験Ａ、試験Ｂまたは試験Ｃの参加者に投与されることを意図した治験介入、市販製品、プラセボまたは医療機器と定義される。投与される試験介入の概要は以下の表５に示されている。
【0569】
【表5-1】
【表5-2】
【0570】
２４週間の治療期間中、治験薬（ＩＭＰ）は１４±３日毎（ｑ２ｗ）、＜３０ｋｇかつ≧１５ｋｇの小児には２８±３日毎（ｑ４Ｗ）に投与される。
【0571】
治験責任医師またはその代理人は、来診２で参加者（または保護者／法定代理人／介護者）に対し、ＩＭＰの調製方法と注射方法をトレーニングした。施設スタッフは２回の注射のうち最初の用量を注射した。参加者（または保護者／法定代理人／介護者）は、治験責任医師または治験代理人の監督下で２回目の注射を行った。
【0572】
参加者が試験来診する場合、臨床手順および採血に続いてＩＭＰが投与される。患者は少なくとも３０分間モニターされるべきである。モニタリング期間は、国別または施設別の要件に従って延長することができる。
【0573】
参加者（または親／法的委任を受けた代理人／介護者）がＩＭＰを投与できないかまたはＩＭＰを投与する意思がない場合、予定外の訪問によって施設で注射が行われる；または、試験施設で投与が予定されていない用量について、資格を有する施設の職員および／または医療専門家（例えば、訪問看護サービス）がＩＭＰを投与するように手配することができる。
【0574】
皮下注射部位は、大腿上部、腹部４区分、または上腕のいずれかを交互に行い、連続投与中に同じ部位に２回注射しないようにする。上腕への注射は、訓練を受けた者（治験責任医師または治験分担医師による訓練を受けた親／法的委任を受けた代理人／介護者）または医療従事者のみが行うことができ、参加者自身が行うことはできない。ＩＭＰ注射は、患者が蕁麻疹または血管性浮腫を有するエリアでは避けるべきである。
【0575】
参加者／保護者／法的委任を受けた代理人／介護者は、注射後少なくとも３０分間（または国別または地域別の要件に従ってそれより長く）自宅で自己監視／モニターするために、過敏反応の潜在的な徴候や症状を認識するために施設スタッフによるトレーニングを受けるべきである。過敏症状の場合には、患者は医療機関／救急に連絡するべきである。
【0576】
治験施設以外での投与については、注射に関連する情報を記録するための紙日誌が提供される。この日誌は、患者の試験ファイルのソースデータとして保管される。
【0577】
非治験薬
参加者は、長時間作用型の非鎮静性Ｈ１－ＡＨを推奨用量の４倍まで用い、確立された標準治療のバックグラウンド療法を継続すること。スクリーニング来診（来診１）時に参加者が推奨用量の４倍を超える用量を服用している場合、治験責任医師はスクリーニング来診（来診１）時に規定された範囲内で参加者の用量を調整することができる。参加者は、救済治療が開始されるような再発を経験しない限り、試験期間中、同じ用量を毎日服用し続けるべきである。以下のＨ１－ＡＨのリストが許可され、推奨用量が記載されている：
－ セチリジン１０ｍｇを１日１回（ｑｄ）。
－ レボセチリジン塩酸塩５ｍｇをｑｄ
－ フェキソフェナジン６０ｍｇを１日２回または１８０ｍｇをｑｄ
－ ロラタジン１０ｍｇをｑｄ
－ デスロラタジン５ｍｇをｑｄ
－ ビラスチン２０ｍｇをｑｄ
－ ルパタジン１０ｍｇをｑｄ
－ 治験依頼者と協議後に他のＨ１－ＡＨ
参加者は、長時間作用型の非鎮静性Ｈ１－ＡＨを推奨用量の４倍まで用い、確立された標準治療のバックグラウンド療法を継続すること。スクリーニング来診（来診１）時に参加者が推奨用量の４倍を超える用量を服用している場合、治験責任医師はスクリーニング来診（来診１）時に規定された範囲内で参加者の用量を調整することができる。参加者は、救済治療が開始されるような再発を経験しない限り、試験期間中、同じ用量を毎日服用し続けるべきである。以下のＨ１－ＡＨのリストが許可され、推奨用量が記載されている：
－ セチリジン１０ｍｇを１日１回（ｑｄ）。
－ レボセチリジン塩酸塩５ｍｇをｑｄ
－ フェキソフェナジン６０ｍｇを１日２回または１８０ｍｇをｑｄ
－ ロラタジン１０ｍｇをｑｄ
－ デスロラタジン５ｍｇをｑｄ
－ ビラスチン２０ｍｇをｑｄ
－ ルパタジン１０ｍｇをｑｄ
－ 治験依頼者と協議後に他のＨ１－ＡＨ
【0578】
安全上の注意を含むＨ１－ＡＨに関連する他の情報については、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔラベルを参照のこと。
【0579】
患者を治療群に割り当てる方法
患者は１：１の比率で治療アームにランダム化された。ランダム化はまず年齢別に層別化された（試験Ａでは成人対青少年対小児、試験Ｂでは成人対青少年；試験Ａでは小児が全サンプルサイズのおよそ５％まで、試験Ａおよび試験Ｂではそれぞれ青少年が全サンプルサイズのおよそ５％まで）。成人では、ランダム化は国別にさらに層別化された。青少年／≧６歳～＜１２歳の小児では、ランダム化はそれ以上層別化されなかった。
患者は１：１の比率で治療アームにランダム化された。ランダム化はまず年齢別に層別化された（試験Ａでは成人対青少年対小児、試験Ｂでは成人対青少年；試験Ａでは小児が全サンプルサイズのおよそ５％まで、試験Ａおよび試験Ｂではそれぞれ青少年が全サンプルサイズのおよそ５％まで）。成人では、ランダム化は国別にさらに層別化された。青少年／≧６歳～＜１２歳の小児では、ランダム化はそれ以上層別化されなかった。
【0580】
登録された参加者のおよそ３０％～４０％が血管性浮腫を有すると予想された。
【0581】
ランダム化された参加者とは、治療が投与されたかどうかに関係なく、ランダム化された介入に割り付けられた参加者（すなわち、ＩＲＴにより登録された参加者）と定義される。参加者が、本試験において複数回ランダム化されることはない。
【0582】
盲検化の方法
デュピルマブ３００ｍｇ／２００ｍｇおよびプラセボに適当するデュピルマブ３００ｍｇ／２００ｍｇは、各用量について視覚的に区別できないように、同一に適合させた２ｍＬ／１．１４ｍＬのプレフィルドシリンジで提供された。シリンジと箱には治療キット番号が標識されている。これらのはデュピルマブまたはプラセボによる治療に関する二重盲検試験であるが、≧６～＜１２歳の青少年および小児の異なる体重カテゴリーに対して使用されるデュピルマブの用量レベル（３００ｍｇ／適合するプラセボまたは２００ｍｇ／適合するプラセボ）の容量サイズ（２ｍＬおよび１．１４ｍＬ）が異なるため、体重に基づく用量レベルに対して盲検化されない。さらに、小児では、ＩＭＰの投与頻度が異なるため（ｑ４ｗとｑ２ｗ）、用量レジメンに対して盲検化されない。
デュピルマブ３００ｍｇ／２００ｍｇおよびプラセボに適当するデュピルマブ３００ｍｇ／２００ｍｇは、各用量について視覚的に区別できないように、同一に適合させた２ｍＬ／１．１４ｍＬのプレフィルドシリンジで提供された。シリンジと箱には治療キット番号が標識されている。これらのはデュピルマブまたはプラセボによる治療に関する二重盲検試験であるが、≧６～＜１２歳の青少年および小児の異なる体重カテゴリーに対して使用されるデュピルマブの用量レベル（３００ｍｇ／適合するプラセボまたは２００ｍｇ／適合するプラセボ）の容量サイズ（２ｍＬおよび１．１４ｍＬ）が異なるため、体重に基づく用量レベルに対して盲検化されない。さらに、小児では、ＩＭＰの投与頻度が異なるため（ｑ４ｗとｑ２ｗ）、用量レジメンに対して盲検化されない。
【0583】
併用療法
参加者が登録時に受けているか、または試験中に受ける薬またはワクチン（市販薬または処方薬、ビタミン剤、および／またはハーブサプリメントを含む）は、以下と共にすべて一緒に記録されなければならない：
－ 使用の理由
－ 投与開始日と終了日を含む投与日。
－ 用量および頻度などの投与量情報。
参加者が登録時に受けているか、または試験中に受ける薬またはワクチン（市販薬または処方薬、ビタミン剤、および／またはハーブサプリメントを含む）は、以下と共にすべて一緒に記録されなければならない：
－ 使用の理由
－ 投与開始日と終了日を含む投与日。
－ 用量および頻度などの投与量情報。
【0584】
長時間作用型の非鎮静性Ｈ１－ＡＨは、推奨用量の４倍までであれば、バックグラウンド薬として、またレスキュー薬としてオンデマンドで許可される。
【0585】
試験期間中、以下の治療法の併用は禁止される。これらの治療を受けている参加者は試験治療を中止すること：
－ 全身性免疫抑制因子（免疫抑制薬／免疫調節薬）例えば、全身性コルチコステロイド（経口または非経口［静脈内、筋肉内、ＳＣ］）、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、ダプソン、スルファサラジン、コルヒチンなど。注：ＯＣＳの短期間が救済治療、抗線溶薬トラネキサム酸およびイプシロン－アミノカプロン酸として認められている。
－ 他のモノクローナル抗体（生物学的応答改質剤である）
－ 光線療法（日焼けベッドを含む）
－ ＩＶＩＧ
－ プラズマフェレーシス
－ 他の治験薬
－ 全身性免疫抑制因子（免疫抑制薬／免疫調節薬）例えば、全身性コルチコステロイド（経口または非経口［静脈内、筋肉内、ＳＣ］）、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、ダプソン、スルファサラジン、コルヒチンなど。注：ＯＣＳの短期間が救済治療、抗線溶薬トラネキサム酸およびイプシロン－アミノカプロン酸として認められている。
－ 他のモノクローナル抗体（生物学的応答改質剤である）
－ 光線療法（日焼けベッドを含む）
－ ＩＶＩＧ
－ プラズマフェレーシス
－ 他の治験薬
【0586】
試験期間中、以下の治療法の併用は禁止されているが、プロトコールに反してこれらの治療を受けている参加者では、試験治療を中止する必要はなかった：
－ 局所コルチコステロイド
－ 局所カルシニューリン阻害剤
－ 局所および経口抗ヒスタミン剤（バックグラウンド療法として認められているものを除く）
－ ドキセピンの定期投与（５日以上連続して毎日または隔日）
－ ＬＴＲＡおよびＨ２受容体アンタゴニストは、安定していてＣＳＵ以外の疾患のために服用する場合を除く。
－ 局所コルチコステロイド
－ 局所カルシニューリン阻害剤
－ 局所および経口抗ヒスタミン剤（バックグラウンド療法として認められているものを除く）
－ ドキセピンの定期投与（５日以上連続して毎日または隔日）
－ ＬＴＲＡおよびＨ２受容体アンタゴニストは、安定していてＣＳＵ以外の疾患のために服用する場合を除く。
【0587】
レスキュー薬
承認された非鎮静性Ｈ１－ＡＨ用量（スクリーニングで使用された維持用量）の１～３倍を服用しているすべての参加者は、スクリーニング、治療、および追跡期間中、推奨用量の４倍を超えない限り、救済治療としてＨ１－ＡＨ薬の追加用量を服用することが許可された。Ｈ１－ＡＨを最大許容量まで増量してもなお症状がコントロールできない場合、参加者は治療期間中および追跡期間中に救済治療としてＯＣＳを短期間服用することができた。承認されたＨ１－ＡＨ用量の４倍の安定用量を服用している参加者は、治療期間中および追跡期間中、救済治療としてＯＣＳを短期間服用することが許可された。一貫性を確保するため、可能であれば、経口プレドニン４０ｍｇ（または臨床的に同等のＯＣＳ）を開始用量として５～７日間ＯＣＳを使用し、その後治験責任医師の判断により漸減することが推奨される。
承認された非鎮静性Ｈ１－ＡＨ用量（スクリーニングで使用された維持用量）の１～３倍を服用しているすべての参加者は、スクリーニング、治療、および追跡期間中、推奨用量の４倍を超えない限り、救済治療としてＨ１－ＡＨ薬の追加用量を服用することが許可された。Ｈ１－ＡＨを最大許容量まで増量してもなお症状がコントロールできない場合、参加者は治療期間中および追跡期間中に救済治療としてＯＣＳを短期間服用することができた。承認されたＨ１－ＡＨ用量の４倍の安定用量を服用している参加者は、治療期間中および追跡期間中、救済治療としてＯＣＳを短期間服用することが許可された。一貫性を確保するため、可能であれば、経口プレドニン４０ｍｇ（または臨床的に同等のＯＣＳ）を開始用量として５～７日間ＯＣＳを使用し、その後治験責任医師の判断により漸減することが推奨される。
【0588】
最初の抗ヒスタミン剤維持用量は試験期間中安定したままとし、参加者は救済治療が不要になった後も維持用量を継続すること。
【0589】
許可されたレスキュー薬の使用は、可能であれば、治験治療開始後少なくとも８週間は延期すべきである。レスキュー薬の投与日時、およびレスキュー薬の名称と投与レジメンを記録しなければならない。
【0590】
Ｈ１－ＡＨおよびＯＣＳに関する他の情報（安全上の注意を含む）については、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔを参照のこと。
【0591】
試験介入の中止
まれに、参加者が試験介入を永久に中止する必要が生じる場合がある。試験介入が恒久的に中止される場合、参加者は治療終了（ＥＯＴ）来診時に計画されたすべての評価を行い、早期の治療中止来診を完了すべきである。
まれに、参加者が試験介入を永久に中止する必要が生じる場合がある。試験介入が恒久的に中止される場合、参加者は治療終了（ＥＯＴ）来診時に計画されたすべての評価を行い、早期の治療中止来診を完了すべきである。
【0592】
参加者は、理由の如何を問わず、いつでも ＩＭＰ治療を中止することができ、これは治験責任医師の決定であってもよい。治療中止の理由を文書化し、ｅＣＲＦ に文書で記録するよう全力を尽くすこと。
【0593】
以下の理由により、患者が試験治療から永久に離脱すること：
－ 本人または法的に認められた代理人（法的に認められた代理人とは、適用法に基づいて、参加希望者に代わって、患者が試験に関与する手続きに参加することに同意する権限を与えられた個人または司法他の機関をいう）が要請した場合。
－ 治験責任医師の見解により、本試験の継続が参加者の福利を損なうと判断された場合。
－ 治験依頼者からの特別な要請があった場合。
－ プロトコールを逸脱した場合、治験責任医師または治験依頼者の判断による。
－ 治験責任医師が要求したコードが破られた場合、試験への介入は永久に中止される。
－ 妊娠。
－ ＩＭＰに関連し、治療を必要とするアナフィラキシー反応または全身性アレルギー反応。
－ 子宮頸部上皮内がん、皮膚の扁平上皮癌または基底細胞癌を除き、試験中に悪性腫瘍と診断された場合。
－ 日和見感染症、または免疫不全状態を示唆するような性質もしくは経過をとる他の感染症。
－ 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×正常上限値（ＵＬＮ）および総ビリルビン＞２×ＵＬＮ。
－ ベースラインＡＬＴ≦２×ＵＬＮの場合は血清ＡＬＴ＞５×ＵＬＮ、ベースラインＡＬＴ＞２×ＵＬＮの場合はＡＬＴ＞８×ＵＬＮ。
－ 参加者が、禁止されている薬物の使用を必要とする医学的状態を発症した場合。
－ 本人または法的に認められた代理人（法的に認められた代理人とは、適用法に基づいて、参加希望者に代わって、患者が試験に関与する手続きに参加することに同意する権限を与えられた個人または司法他の機関をいう）が要請した場合。
－ 治験責任医師の見解により、本試験の継続が参加者の福利を損なうと判断された場合。
－ 治験依頼者からの特別な要請があった場合。
－ プロトコールを逸脱した場合、治験責任医師または治験依頼者の判断による。
－ 治験責任医師が要求したコードが破られた場合、試験への介入は永久に中止される。
－ 妊娠。
－ ＩＭＰに関連し、治療を必要とするアナフィラキシー反応または全身性アレルギー反応。
－ 子宮頸部上皮内がん、皮膚の扁平上皮癌または基底細胞癌を除き、試験中に悪性腫瘍と診断された場合。
－ 日和見感染症、または免疫不全状態を示唆するような性質もしくは経過をとる他の感染症。
－ 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×正常上限値（ＵＬＮ）および総ビリルビン＞２×ＵＬＮ。
－ ベースラインＡＬＴ≦２×ＵＬＮの場合は血清ＡＬＴ＞５×ＵＬＮ、ベースラインＡＬＴ＞２×ＵＬＮの場合はＡＬＴ＞８×ＵＬＮ。
－ 参加者が、禁止されている薬物の使用を必要とする医学的状態を発症した場合。
【0594】
効能評価
効能データは電子デバイスを使って収集した。ｅ－日記は、ＵＡＳ７およびＡＡＳ７質問票のようなＰＲＯの毎日の記録、およびＨ１－ＡＨ薬の使用に使用される。このデバイスは、スクリーニング来診（来診１）時に、使用説明書を含めて配布され、参加者／両親／介護者／法定代理人にデバイスの使用に関して指示された。記録された情報は毎日このデバイスからダウンロードされた。ＥＯＳ来診の際、ｅ－日記はダウンロードされ、施設に返却された。定期的に、施設スタッフは参加者のｅ日記からダウンロードした情報をベンダーのウェブサイトで確認する必要がある。特に、ＵＡＳ７とＡＡＳ７をレビューしている疾患の状態、バックグラウンド療法の遵守状況、ｅ－日記全体の遵守状況をチェックすべきである。施設は対象に関して適切な追跡調査を行うべきである。＜１６歳の青少年と同じ質問票が６～＜１２歳の小児にも用いられた。ＵＣＴ、ＤＬＱＩ（≧１６歳）／ＣＤＬＱＩ（≧６～＜１６歳）、ＣＵ－Ｑ２ｏＬ、５段階ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目質問票（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）（１６歳）／ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問票（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）（６歳以上１６歳未満）、ＰＧＩＣ、ＰＧＩＳ、および欠席／欠勤日数の質問票については、参加者は施設訪問時に、施設に提供されたタブレットに質問票を記入した。このデバイスは試験期間中、施設に保管される。
効能データは電子デバイスを使って収集した。ｅ－日記は、ＵＡＳ７およびＡＡＳ７質問票のようなＰＲＯの毎日の記録、およびＨ１－ＡＨ薬の使用に使用される。このデバイスは、スクリーニング来診（来診１）時に、使用説明書を含めて配布され、参加者／両親／介護者／法定代理人にデバイスの使用に関して指示された。記録された情報は毎日このデバイスからダウンロードされた。ＥＯＳ来診の際、ｅ－日記はダウンロードされ、施設に返却された。定期的に、施設スタッフは参加者のｅ日記からダウンロードした情報をベンダーのウェブサイトで確認する必要がある。特に、ＵＡＳ７とＡＡＳ７をレビューしている疾患の状態、バックグラウンド療法の遵守状況、ｅ－日記全体の遵守状況をチェックすべきである。施設は対象に関して適切な追跡調査を行うべきである。＜１６歳の青少年と同じ質問票が６～＜１２歳の小児にも用いられた。ＵＣＴ、ＤＬＱＩ（≧１６歳）／ＣＤＬＱＩ（≧６～＜１６歳）、ＣＵ－Ｑ２ｏＬ、５段階ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目質問票（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）（１６歳）／ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目小児質問票（ＥＱ－５Ｄ－Ｙ）（６歳以上１６歳未満）、ＰＧＩＣ、ＰＧＩＳ、および欠席／欠勤日数の質問票については、参加者は施設訪問時に、施設に提供されたタブレットに質問票を記入した。このデバイスは試験期間中、施設に保管される。
【0595】
蕁麻疹活動性スコア
蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）は、有効な患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）指標である。毎日のＵＡＳは、毎日の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ、０＝なし～３＝５０個以上の蕁麻疹までの範囲）と毎日の痒み重症度スコア（ＩＳＳ、０＝なし～３＝強いまでの範囲）の合計であり、２つの主要な蕁麻疹の徴候および症状は膨疹と痒みである。毎日のＵＡＳスコアは０～６ポイント／日の範囲である。毎日のＵＡＳスコアは７日間にわたり合計され、ＵＡＳ７は０～４２までの範囲であり、ＨＳＳ７およびＩＳＳ７構成成分から構成される。ＵＡＳ７は、ＣＳＵの活動を予測的に測定する確立され、広く許容されたＰＲＯツールである。（Ｍｌｙｎｅｋ Ａら Ｈｏｗ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ？ Ａｌｌｅｒｇｙ．２００８；６３（６）：７７７～８０）。これは、近年のＣＳＵのほとんどの臨床試験において、主要なアウトカムパラメーターおよび医療行為として使用されている（Ｍａｕｒｅｒ Ｍら Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｒ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１３；３６８（１０）：９２４～３５頁； Ｃａｓａｌｅ ＴＢら Ｓｉｍｉｌａｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｗｉｔｈ ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｄｅｓｐｉｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１５；３（５）：７４３～５０頁）。ＣＳＵ参加者のスコアの変化の解釈を助けるために、９．５～１０．５の範囲の最小重要差（ＭＩＤ）値が定義されている。（Ｈｏｌｌｉｓ Ｋら Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ｏｖｅｒ ７ ｄａｙｓ （ＵＡＳ７）ｖａｌｕｅｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ｏｎｃｅ－ｄａｉｌｙ ａｎｄ ｔｗｉｃｅ－ｄａｉｌｙ ｖｅｒｓｉｏｎｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＡＳＳＵＲＥ－ＣＳＵ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８；１９（２）：２６７～７４頁； Ｈａｗｒｏ Ｔら Ｔｈｅ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ－ｖａｌｉｄｉｔｙ， ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ， ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１８；６（４）：１１８５～９０頁； Ｍａｔｈｉａｓ ＳＤら Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２；１０８（１）：２０～４頁）。
蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）は、有効な患者によって報告されたアウトカム（ＰＲＯ）指標である。毎日のＵＡＳは、毎日の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ、０＝なし～３＝５０個以上の蕁麻疹までの範囲）と毎日の痒み重症度スコア（ＩＳＳ、０＝なし～３＝強いまでの範囲）の合計であり、２つの主要な蕁麻疹の徴候および症状は膨疹と痒みである。毎日のＵＡＳスコアは０～６ポイント／日の範囲である。毎日のＵＡＳスコアは７日間にわたり合計され、ＵＡＳ７は０～４２までの範囲であり、ＨＳＳ７およびＩＳＳ７構成成分から構成される。ＵＡＳ７は、ＣＳＵの活動を予測的に測定する確立され、広く許容されたＰＲＯツールである。（Ｍｌｙｎｅｋ Ａら Ｈｏｗ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ？ Ａｌｌｅｒｇｙ．２００８；６３（６）：７７７～８０）。これは、近年のＣＳＵのほとんどの臨床試験において、主要なアウトカムパラメーターおよび医療行為として使用されている（Ｍａｕｒｅｒ Ｍら Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｏｒ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１３；３６８（１０）：９２４～３５頁； Ｃａｓａｌｅ ＴＢら Ｓｉｍｉｌａｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｗｉｔｈ ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｄｅｓｐｉｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１５；３（５）：７４３～５０頁）。ＣＳＵ参加者のスコアの変化の解釈を助けるために、９．５～１０．５の範囲の最小重要差（ＭＩＤ）値が定義されている。（Ｈｏｌｌｉｓ Ｋら Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ｏｖｅｒ ７ ｄａｙｓ （ＵＡＳ７）ｖａｌｕｅｓ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｆｒｏｍ ｏｎｃｅ－ｄａｉｌｙ ａｎｄ ｔｗｉｃｅ－ｄａｉｌｙ ｖｅｒｓｉｏｎｓ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＡＳＳＵＲＥ－ＣＳＵ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８；１９（２）：２６７～７４頁； Ｈａｗｒｏ Ｔら Ｔｈｅ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ－ｖａｌｉｄｉｔｙ， ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ， ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１８；６（４）：１１８５～９０頁； Ｍａｔｈｉａｓ ＳＤら Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２；１０８（１）：２０～４頁）。
【0596】
血管性浮腫活動性スコア
血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）は、血管性浮腫の活動性を評価する有効なＰＲＯ指標である。（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）。ＡＡＳは、参加者が過去２４時間の血管性浮腫の有無を毎日文書で記録する日記である。血管性浮腫が存在する場合、参加者は腫脹エピソードが発生した日の時間、およびこの腫脹エピソードがもたらした重症度と日常機能および外見への影響に関する５つの追加質問に答える。各ＡＡＳ項目は０～３ポイントの間でスコア化され、すなわち、１日のＡＡＳの最小値と最大値は０ポイントと１５ポイントである。毎日のＡＡＳは７日間のスコア（ＡＡＳ７）に合計され、７日間のスコアは０～１０５ポイントの範囲である（上掲）。およそ８ポイントのＡＡＳ７のＭＩＤが確立されている（上掲）。
血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）は、血管性浮腫の活動性を評価する有効なＰＲＯ指標である。（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）。ＡＡＳは、参加者が過去２４時間の血管性浮腫の有無を毎日文書で記録する日記である。血管性浮腫が存在する場合、参加者は腫脹エピソードが発生した日の時間、およびこの腫脹エピソードがもたらした重症度と日常機能および外見への影響に関する５つの追加質問に答える。各ＡＡＳ項目は０～３ポイントの間でスコア化され、すなわち、１日のＡＡＳの最小値と最大値は０ポイントと１５ポイントである。毎日のＡＡＳは７日間のスコア（ＡＡＳ７）に合計され、７日間のスコアは０～１０５ポイントの範囲である（上掲）。およそ８ポイントのＡＡＳ７のＭＩＤが確立されている（上掲）。
【0597】
蕁麻疹コントロール試験
蕁麻疹コントロール試験は、４つの項目：蕁麻疹症状のそう痒および膨疹の重症度、治療頻度が不十分、ＱｏＬ障害、全体的な蕁麻疹コントロールに基づき、蕁麻疹コントロールを評価するための有効なＰＲＯ指標である（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）。各項目は５ポイントのリッカートタイプスケール（０～４ポイントでスコア化）で格付けされる。低スコアは、疾患活動性が高く、疾患コントロールが低いことを示す。ＵＣＴ総スコアは、４つの個別項目のスコアをすべて加算して算出される。したがって、ＵＣＲスコアは最小値および最大値は、０および１６であり、１６ポイントのスコアは完全な疾患コントロールを示す。（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）。
蕁麻疹コントロール試験は、４つの項目：蕁麻疹症状のそう痒および膨疹の重症度、治療頻度が不十分、ＱｏＬ障害、全体的な蕁麻疹コントロールに基づき、蕁麻疹コントロールを評価するための有効なＰＲＯ指標である（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）。各項目は５ポイントのリッカートタイプスケール（０～４ポイントでスコア化）で格付けされる。低スコアは、疾患活動性が高く、疾患コントロールが低いことを示す。ＵＣＴ総スコアは、４つの個別項目のスコアをすべて加算して算出される。したがって、ＵＣＲスコアは最小値および最大値は、０および１６であり、１６ポイントのスコアは完全な疾患コントロールを示す。（Ｗｅｌｌｅｒ Ｋら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；６８（９）：１１８５～９２頁）。
【0598】
皮膚科生活の質指数および小児皮膚科生活の質指数
皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、成人参加者の皮膚科に特異的なＨＲＱｏＬを測定するために開発されたＰＲＯである。（Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ、Ｋｈａｎ ＧＫ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ （ＤＬＱＩ）：ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０～６頁）。この手段は、前週における参加者のＨＲＱｏＬへの皮膚疾患の影響を評価する１０項目を含む。項目は、症状、余暇活動、仕事／学校または休日の過ごし方、親密な関係を含む人間関係、治療の副作用、および皮膚疾患を有することに対する感情的反応をカバーしている。これは、臨床現場および臨床試験で使用される有効な質問票である＞（Ｃｈｅｒｎｙｓｈｏｖ ＰＶ．Ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１９；２３５（３）：１６７～７４頁）。応答スケールは、９項目についての４ポイントのリッカートスケールである（０＝「全くない」、３＝「非常にある」）。仕事／試験に関する残りの１項目は、仕事／試験が妨げられたかどうか、および（「いいえ」の場合）仕事／試験でどの程度皮膚状態が問題となったかを尋ねており、この項目は３ポイントのリッカートスケール（「全くない」～「とてもある」）で格付けされる。全体的なスコア化は０～３０ポイントの範囲であり、高スコアはＨＲＱｏＬが低いことを示す。ＤＬＱＩ総スコアと参加者が評価した痒みの重症度スコアの変化を用いた分布およびアンカーに基づくアプローチの統合分析を使用して、慢性特発性蕁麻疹の参加者におけるＤＬＱＩのＭＩＤは２．２４～３．１０ポイントの範囲であると報告された。（Ｓｈｉｋｉａｒ Ｒら Ｍｉｎｉｍａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ （ＭＩＤ）ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ （ＤＬＱＩ）：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２００５； ３：３６頁）。
皮膚科生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、成人参加者の皮膚科に特異的なＨＲＱｏＬを測定するために開発されたＰＲＯである。（Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ、Ｋｈａｎ ＧＫ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ （ＤＬＱＩ）：ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｒｏｕｔｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９４；１９：２１０～６頁）。この手段は、前週における参加者のＨＲＱｏＬへの皮膚疾患の影響を評価する１０項目を含む。項目は、症状、余暇活動、仕事／学校または休日の過ごし方、親密な関係を含む人間関係、治療の副作用、および皮膚疾患を有することに対する感情的反応をカバーしている。これは、臨床現場および臨床試験で使用される有効な質問票である＞（Ｃｈｅｒｎｙｓｈｏｖ ＰＶ．Ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｕｓｅ ｉｎ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１９；２３５（３）：１６７～７４頁）。応答スケールは、９項目についての４ポイントのリッカートスケールである（０＝「全くない」、３＝「非常にある」）。仕事／試験に関する残りの１項目は、仕事／試験が妨げられたかどうか、および（「いいえ」の場合）仕事／試験でどの程度皮膚状態が問題となったかを尋ねており、この項目は３ポイントのリッカートスケール（「全くない」～「とてもある」）で格付けされる。全体的なスコア化は０～３０ポイントの範囲であり、高スコアはＨＲＱｏＬが低いことを示す。ＤＬＱＩ総スコアと参加者が評価した痒みの重症度スコアの変化を用いた分布およびアンカーに基づくアプローチの統合分析を使用して、慢性特発性蕁麻疹の参加者におけるＤＬＱＩのＭＩＤは２．２４～３．１０ポイントの範囲であると報告された。（Ｓｈｉｋｉａｒ Ｒら Ｍｉｎｉｍａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ （ＭＩＤ）ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ （ＤＬＱＩ）：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２００５； ３：３６頁）。
【0599】
小児皮膚科生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）は、小児のＨＲＱｏＬへの皮膚疾患の影響を測定するために設計された有効な質問票である。（Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓ ＭＳ、Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ．Ｔｈｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｄｅｘ（ＣＤＬＱＩ）：ｉｎｉｔｉａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９５；１３２（６）：９４２～９頁）。患者は１０項目の質問に応答する（疾患に伴う症状の感じ、余暇、学校または休日への疾患の影響、人間関係、睡眠、および皮膚疾患に対する治療の副作用）。この手段の回収期間は７日間である。１０個の質問のうちの９個は、０＝全くない／質問に答えていない～３＝とてもある、までの４ポイントのリッカートスケールでスコア化される。質問７は、さらに１つ回答可能な項目を有し（不登校）、これにはスコア３が割り振られる。ＣＤＬＱＩ総スコアは、各質問のスコアの合計であり、最高３０および最低０である。スコアが高ければ高いほど、小児のＨＲＱｏＬに与える影響は大きい。患者は、ＤＬＱＩ（≧１６歳）またはＣＤＬＱＩ（≧１２～＜１６）を終える。
【0600】
慢性蕁麻疹生活の質質問票
ＣＵ－Ｑ２ｏＬは、ＣＳＵを有する成人参加者のＱｏＬを評価するために使用される疾患特異的手段である。（Ｂａｉａｒｄｉｎｉ Ｉら Ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ：ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＵ－ＱｏＬ）．Ａｌｌｅｒｇｙ．２００５；６０（８）：１０７３～８頁）。ＣＵ－Ｑ２ｏＬは、そう痒感、腫脹、生活活動への影響、睡眠の問題、限界、外見の６つのＱＯＬ要素を含む２３項目の自記式質問票である。各項目は、５ポイントのリッカートスケール（１＝全くない、５＝非常にある）でスコア化され、参加者はそれぞれの要素でどの程度困っているかを示す。個々の項目は合計され、ＣＵ－Ｑ２ｏＬの総合スコアとなり、次いで、０～１００のスケールに変換され、スコアが高ければ高いほどＱｏＬ障害が大きいことを示す。
ＣＵ－Ｑ２ｏＬは、ＣＳＵを有する成人参加者のＱｏＬを評価するために使用される疾患特異的手段である。（Ｂａｉａｒｄｉｎｉ Ｉら Ａ ｎｅｗ ｔｏｏｌ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ：ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＵ－ＱｏＬ）．Ａｌｌｅｒｇｙ．２００５；６０（８）：１０７３～８頁）。ＣＵ－Ｑ２ｏＬは、そう痒感、腫脹、生活活動への影響、睡眠の問題、限界、外見の６つのＱＯＬ要素を含む２３項目の自記式質問票である。各項目は、５ポイントのリッカートスケール（１＝全くない、５＝非常にある）でスコア化され、参加者はそれぞれの要素でどの程度困っているかを示す。個々の項目は合計され、ＣＵ－Ｑ２ｏＬの総合スコアとなり、次いで、０～１００のスケールに変換され、スコアが高ければ高いほどＱｏＬ障害が大きいことを示す。
【0601】
ＣＳＵ疾患の変化についての全般的患者心象およびＣＳＵ疾患の重症度についての全般的患者心象
変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）は、１項目の質問票であり、参加者に、参加者が試験治療を開始する直前と比較して、ＣＳＵの変化に関する総合的な自己評価を７ポイントスケールで与えるよう求める。回答の選択肢は以下の通りである：０＝「非常に良くなった」、１＝「中等度に良くなった」、２＝「少し良くなった」、３＝「変化なし」、４＝「少し悪くなった」、５＝「中等度に悪くなった」、６＝「非常に悪くなった」。
変化についての全般的患者心象（ＰＧＩＣ）は、１項目の質問票であり、参加者に、参加者が試験治療を開始する直前と比較して、ＣＳＵの変化に関する総合的な自己評価を７ポイントスケールで与えるよう求める。回答の選択肢は以下の通りである：０＝「非常に良くなった」、１＝「中等度に良くなった」、２＝「少し良くなった」、３＝「変化なし」、４＝「少し悪くなった」、５＝「中等度に悪くなった」、６＝「非常に悪くなった」。
【0602】
重症度についての全般的患者心象（ＰＧＩＳ）は、１項目の質問票であり、参加者に、過去１週間の参加者の疾患の重症度の全体的な自己評価を４ポイントスケールで与えるよう求める。回答の選択肢は以下の通りである：１＝「なし」、２＝「軽度」、３＝「中等度」、４＝「重度」。患者は、ＰＧＩＣおよびＰＧＩＳを終える。
【0603】
ＥｕｒｏＱｏｌ ５項目質問票
Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）は、ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された健康状態の標準化されたＰＲＯ尺度であり、臨床的および経済的評価のための簡単で一般的な健康の尺度を提供する。成人バージョンの質問票は１６歳以上の患者に適応されている。ＥＱ－５Ｄは、記述式とＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）の２つの部分からなる。ＥＱ－５Ｄ ５Ｌ記述式は、以下の５つの要素を含む：移動性、セルフケア、普段の活動、痛み／不快感、および不安／抑うつ。各要素には５つの問題認知レベルを有する：「問題なし」、「軽度の問題」、「中等度の問題」、「重度の問題」、および「活動ができない」の５段階である。（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｍら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｆｉｖｅ－ｌｅｖｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＥＱ－５Ｄ （ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）．Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１；２０（１０）：１７２７～３６頁）。回答者は、５つの要素のそれぞれについて、最も適切な記述に対してチェックを入れる（または×をつける）ことで、自分の健康状態を示すよう求められる。その結果、その要素のレベルを表す１桁の数字が得られる。５つの要素について数字を組み合わせて、回答者の健康状態を表す５桁の数字とすることができる。ＥＱ ＶＡＳは、エンドポイントが「想像できる最良の健康状態（１００）」および「想像できる最も悪い健康状態（０）」と標識された垂直のＶＡＳ上に回答者自身で格付けした健康状態を記録する。この情報は、個々の回答者によって判断された健康アウトカムの定量的な尺度として使用することができる。
Ｅｕｒｏｑｏｌ－５項目（ＥＱ－５Ｄ）は、ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐによって開発された健康状態の標準化されたＰＲＯ尺度であり、臨床的および経済的評価のための簡単で一般的な健康の尺度を提供する。成人バージョンの質問票は１６歳以上の患者に適応されている。ＥＱ－５Ｄは、記述式とＥＱ視覚的アナログスケール（ＥＱ ＶＡＳ）の２つの部分からなる。ＥＱ－５Ｄ ５Ｌ記述式は、以下の５つの要素を含む：移動性、セルフケア、普段の活動、痛み／不快感、および不安／抑うつ。各要素には５つの問題認知レベルを有する：「問題なし」、「軽度の問題」、「中等度の問題」、「重度の問題」、および「活動ができない」の５段階である。（Ｈｅｒｄｍａｎ Ｍら Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｆｉｖｅ－ｌｅｖｅｌ ｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ＥＱ－５Ｄ （ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）．Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１；２０（１０）：１７２７～３６頁）。回答者は、５つの要素のそれぞれについて、最も適切な記述に対してチェックを入れる（または×をつける）ことで、自分の健康状態を示すよう求められる。その結果、その要素のレベルを表す１桁の数字が得られる。５つの要素について数字を組み合わせて、回答者の健康状態を表す５桁の数字とすることができる。ＥＱ ＶＡＳは、エンドポイントが「想像できる最良の健康状態（１００）」および「想像できる最も悪い健康状態（０）」と標識された垂直のＶＡＳ上に回答者自身で格付けした健康状態を記録する。この情報は、個々の回答者によって判断された健康アウトカムの定量的な尺度として使用することができる。
【0604】
ＥＱ－５Ｄ小児バージョン（ＥＱ－５Ｄ Ｙ）は、６歳以上～１２歳未満の小児および１２歳～１５歳の青少年に投与される。（Ｗｉｌｌｅ Ｎら Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１０；１９（６）：８７５～８６頁）。ＥＱ－５Ｄ－Ｙは、ＥＱ－５Ｄ－３Ｌに基づき、ＥＱ－５Ｄ記述式およびＥＱ ＶＡＳの２頁から本質的になる。ＥＱ－５Ｄ－Ｙの記述式は以下の５つの要素を含む：移動性、自分の世話、普段の活動、痛みや不快感および不安、悲しみまたは不幸感。各要素は３つのレベルを有する：問題なし、多少の問題ありおよび多くの問題あり。ＥＱ ＶＡＳは、「想像し得る最高の健康状態」と「想像し得る最悪の健康状態」をエンドポイントとする縦型のＶＡＳで、若年患者の自己評価による健康状態を記録する。患者は、ＥＱ－５Ｄ ＹまたはＥＱ－５Ｄ質問票を終える。
【0605】
欠席／欠勤日数
就労または就学している患者には、前回の試験評価以降の病欠／欠席日数を報告するよう求めた。
安全性評価
身体検査
－ 完全な身体検査には、皮膚、鼻腔、目、耳、呼吸器、循環器、消化器、神経、リンパ、筋骨格系が含まれる。
－ 治験責任医師は、以前に重篤な疾患に罹患したことがある場合には、その疾患に関連する臨床徴候に特に注意を払う必要がある。
－ 新たな所見や以前の所見の悪化は、新たな有害事象として報告されるべきである。
生命徴候
－ 生命徴候は５分間の安静後、半座位または座位で測定し、腋窩温または口腔温（体温測定は試験期間中同じ方法で行う）、収縮期および拡張期血圧、脈拍および呼吸数を含む。
－ 血圧と脈拍の測定は、完全に自動化デバイスを用いて同じ腕で評価されるべきである自動化デバイスが使用できない場合のみ、手技を使用する。
－ 体重（ｋｇ）はスクリーニング時（来診１）およびＥＯＴ／ＥＯＳ受診時に測定される。身長はスクリーニング時（来診１）に測定される。身長と体重は室内着を着用し、靴を履かずに測定する。
心電図
－ 心拍数を自動的に計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ間隔を測定するＥＣＧ装置を用いて、単回の標準的な１２誘導ＥＣＧを得る。ＥＣＧは仰臥位で１０分間安静にしてから記録されるべきである。
臨床安全検査室評価
－ 治験責任医師は、臨床検査報告書を確認し、この確認を文書化し、試験中に発生した臨床的関連の変化をＣＲＦのＡＥセクションに記録しなければならない。臨床検査報告書は、原資料と共に提出されなければならない。臨床的に重要な臨床検査異常所見とは、治験責任医師が参加者の状態について予想されるよりも重篤であると判断しない限り、基礎疾患と関連しないものをいう。
－ 試験参加中に臨床的に有意に異常とみなされた値を示したすべての臨床検査は、値が正常値またはベースラインに戻るか、治験責任医師またはメディカルモニターが臨床的に有意とみなさなくなるまで繰り返されるべきである。
－ 治験責任医師が合理的と判断する期間内に正常値／ベースラインに戻らない場合、病因を特定し、スポンサーに通知しなければならない。
－ 施設の地元の検査施設で実施された、プロトコールで規定された検査項目以外の検査項目による検査値が、参加者管理の変更を必要とする場合、または治験責任医師が臨床的に重要であると判断した場合（例えば、ＳＡＥ、ＡＥ、または用量の変更）、その結果をＣＲＦに記録しなければならない。
就労または就学している患者には、前回の試験評価以降の病欠／欠席日数を報告するよう求めた。
安全性評価
身体検査
－ 完全な身体検査には、皮膚、鼻腔、目、耳、呼吸器、循環器、消化器、神経、リンパ、筋骨格系が含まれる。
－ 治験責任医師は、以前に重篤な疾患に罹患したことがある場合には、その疾患に関連する臨床徴候に特に注意を払う必要がある。
－ 新たな所見や以前の所見の悪化は、新たな有害事象として報告されるべきである。
生命徴候
－ 生命徴候は５分間の安静後、半座位または座位で測定し、腋窩温または口腔温（体温測定は試験期間中同じ方法で行う）、収縮期および拡張期血圧、脈拍および呼吸数を含む。
－ 血圧と脈拍の測定は、完全に自動化デバイスを用いて同じ腕で評価されるべきである自動化デバイスが使用できない場合のみ、手技を使用する。
－ 体重（ｋｇ）はスクリーニング時（来診１）およびＥＯＴ／ＥＯＳ受診時に測定される。身長はスクリーニング時（来診１）に測定される。身長と体重は室内着を着用し、靴を履かずに測定する。
心電図
－ 心拍数を自動的に計算し、ＰＲ、ＱＲＳ、ＱＴ、ＱＴｃ間隔を測定するＥＣＧ装置を用いて、単回の標準的な１２誘導ＥＣＧを得る。ＥＣＧは仰臥位で１０分間安静にしてから記録されるべきである。
臨床安全検査室評価
－ 治験責任医師は、臨床検査報告書を確認し、この確認を文書化し、試験中に発生した臨床的関連の変化をＣＲＦのＡＥセクションに記録しなければならない。臨床検査報告書は、原資料と共に提出されなければならない。臨床的に重要な臨床検査異常所見とは、治験責任医師が参加者の状態について予想されるよりも重篤であると判断しない限り、基礎疾患と関連しないものをいう。
－ 試験参加中に臨床的に有意に異常とみなされた値を示したすべての臨床検査は、値が正常値またはベースラインに戻るか、治験責任医師またはメディカルモニターが臨床的に有意とみなさなくなるまで繰り返されるべきである。
－ 治験責任医師が合理的と判断する期間内に正常値／ベースラインに戻らない場合、病因を特定し、スポンサーに通知しなければならない。
－ 施設の地元の検査施設で実施された、プロトコールで規定された検査項目以外の検査項目による検査値が、参加者管理の変更を必要とする場合、または治験責任医師が臨床的に重要であると判断した場合（例えば、ＳＡＥ、ＡＥ、または用量の変更）、その結果をＣＲＦに記録しなければならない。
【0606】
有害事象および重篤な有害事象
特に注目すべき有害事象
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）とは、治験依頼者の製品またはプログラムに特有の、科学的および医学的に懸念されるＡＥ（重篤または非重篤）であり、継続的なモニタリングと治験責任医師による治験依頼者への速やかな通知が必要なものをいう。このような事象は、その特徴を明らかにし理解するために、さらなる調査が必要となる場合がある。特に注目すべき有害事象は、治験実施計画書の改訂により、試験中に追加、修正または削除することができる。
特に注目すべき有害事象
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）とは、治験依頼者の製品またはプログラムに特有の、科学的および医学的に懸念されるＡＥ（重篤または非重篤）であり、継続的なモニタリングと治験責任医師による治験依頼者への速やかな通知が必要なものをいう。このような事象は、その特徴を明らかにし理解するために、さらなる調査が必要となる場合がある。特に注目すべき有害事象は、治験実施計画書の改訂により、試験中に追加、修正または削除することができる。
【0607】
これらの ＡＥＳＩについては、重篤度基準を満たさない場合でも、ＳＡＥ通知に対して、ＣＲＦ（送付予定）の該当頁またはｅ－ＣＲＦの画面を使用して、治験依頼者に直ちに（すなわち２４時間以内に）情報提供される。
－ アナフィラキシー反応
－ 全身性過敏反応
－ 蠕虫感染症
－ 重度の結膜炎または眼瞼炎
－ 角膜炎
－ 臨床症状を伴う好酸球増多（または臨床症状を伴う好酸球増多）
－ 著しいＡＬＴ上昇
－ ベースラインＡＬＴが≦２×ＵＬＮの参加者では、ＡＬＴが＞５×ＵＬＮであるか、または
－ ベースラインＡＬＴが＞２×ＵＬＮである場合は、ＡＬＴは＞８×ＵＬＮである。
－ ＩＭＰ／非治験薬（ＮＩＭＰ）を用いた試験に参加した女性対象の妊娠および男性対象のパートナーの女性の妊娠
－ 臨床試験に参加した女性参加者または臨床試験に参加した男性参加者の女性パートナーに生じた妊娠。
ＳＡＥとして認められるのは、重篤度基準のうち１つを満たした場合のみである。
－ 女性参加者の妊娠事象では、ＩＭＰは中止されるべきである。
－ 女性参加者または男性の女性パートナーにおける妊娠の追跡調査
アウトカムが決定されるまで、参加は必須である。
－ 異常妊娠アウトカム（例えば、自然流産、胎児死亡、死産、
先天異常、子宮外妊娠）。
－ ＩＭＰ／ＮＩＭＰによる症候性過量投与（重篤または非重篤）
－ ＩＭＰの過量投与（偶発的または意図的）とは、治験責任医師により疑われる事象、または 参加者により自発的に通知される事象であり、１１日未満の投与間隔の間に意図された用量の少なくとも２倍と定義される。状況（すなわち、偶発的または意図的）は、過量投与フォームに明記すること。
－ 任意のＮＩＭＰによる過量投与（偶発的または意図的）とは、治験責任医師により疑われるか、または参加者により自発的に通知された事象であり、意図された治療間隔内に、処方された１日最大用量の少なくとも２倍と定義される。「状況（すなわち、偶発的または意図的）は、過量投与フォームに明確に規定されるべきである。」
－ アナフィラキシー反応
－ 全身性過敏反応
－ 蠕虫感染症
－ 重度の結膜炎または眼瞼炎
－ 角膜炎
－ 臨床症状を伴う好酸球増多（または臨床症状を伴う好酸球増多）
－ 著しいＡＬＴ上昇
－ ベースラインＡＬＴが≦２×ＵＬＮの参加者では、ＡＬＴが＞５×ＵＬＮであるか、または
－ ベースラインＡＬＴが＞２×ＵＬＮである場合は、ＡＬＴは＞８×ＵＬＮである。
－ ＩＭＰ／非治験薬（ＮＩＭＰ）を用いた試験に参加した女性対象の妊娠および男性対象のパートナーの女性の妊娠
－ 臨床試験に参加した女性参加者または臨床試験に参加した男性参加者の女性パートナーに生じた妊娠。
ＳＡＥとして認められるのは、重篤度基準のうち１つを満たした場合のみである。
－ 女性参加者の妊娠事象では、ＩＭＰは中止されるべきである。
－ 女性参加者または男性の女性パートナーにおける妊娠の追跡調査
アウトカムが決定されるまで、参加は必須である。
－ 異常妊娠アウトカム（例えば、自然流産、胎児死亡、死産、
先天異常、子宮外妊娠）。
－ ＩＭＰ／ＮＩＭＰによる症候性過量投与（重篤または非重篤）
－ ＩＭＰの過量投与（偶発的または意図的）とは、治験責任医師により疑われる事象、または 参加者により自発的に通知される事象であり、１１日未満の投与間隔の間に意図された用量の少なくとも２倍と定義される。状況（すなわち、偶発的または意図的）は、過量投与フォームに明記すること。
－ 任意のＮＩＭＰによる過量投与（偶発的または意図的）とは、治験責任医師により疑われるか、または参加者により自発的に通知された事象であり、意図された治療間隔内に、処方された１日最大用量の少なくとも２倍と定義される。「状況（すなわち、偶発的または意図的）は、過量投与フォームに明確に規定されるべきである。」
【0608】
有害事象は、参加者（または適切な場合には、介護者、親、代理人、または参加者の法的に認められた代理人）によるものである。治験責任医師および有資格の被指名者は、ＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす事象を検出、文書化、記録する責任を有し、重篤であり、試験介入または試験手順に関連すると考えられる、または 参加者が試験介入を中止する原因となったＡＥを追跡調査する責任を有する。
【0609】
薬力学
ＩｇＥはこの試験で評価された唯一の薬力学的パラメーターである。
ＩｇＥはこの試験で評価された唯一の薬力学的パラメーターである。
【0610】
サンプルサイズの決定
３つの試験で予想される参加者の総数は、およそ３８４人のランダム化された参加者である。
３つの試験で予想される参加者の総数は、およそ３８４人のランダム化された参加者である。
【0611】
分析のための集団
各試験（Ａ、ＢおよびＣ）で別々に行われる分析のために、以下の集団を各試験（Ａ、ＢおよびＣ）で別々に定義した（表６）：
各試験（Ａ、ＢおよびＣ）で別々に行われる分析のために、以下の集団を各試験（Ａ、ＢおよびＣ）で別々に定義した（表６）：
【0612】
【表6】
【0613】
統計解析
このセクションは主要エンドポイントと副次的エンドポイントの統計解析の概要である。以下の表７は効能の分析結果を示す。
このセクションは主要エンドポイントと副次的エンドポイントの統計解析の概要である。以下の表７は効能の分析結果を示す。
【0614】
【表7-1】
【表7-2】
【0615】
安全性分析
すべての安全性分析は安全性集団に対して実施された。安全性結果の概要は治療群別に示した。ベースライン値は一般にランダム化前の入手可能な最後の値と定義される。安全性分析を以下の表８にまとめる。
すべての安全性分析は安全性集団に対して実施された。安全性結果の概要は治療群別に示した。ベースライン値は一般にランダム化前の入手可能な最後の値と定義される。安全性分析を以下の表８にまとめる。
【0616】
【表8-1】
【表8-2】
【0617】
試験Ａの方法、結果、および結論の概要
方法：ＬＩＢＥＲＴＹ－ＣＳＵ ＣＵＰＩＤ試験Ａ（ＮＣＴ０４１８０４８８）である、ランダム化プラセボ対照２４週間第３相試験は、抗ヒスタミン剤による治療にもかかわらず依然として症状を有した≧６歳のＣＳＵ患者におけるデュピルマブの効能と安全性を評価した。抗ヒスタミン剤の標準用量または≦４分の１の用量を服用している患者を、デュピルマブ３００ｍｇ（成人／青少年≧６０ｋｇ）または２００ｍｇ（青少年＜６０ｋｇ／小児≧３０ｋｇ）を２週間毎に皮下投与する群（ｎ＝７０）、または適合するプラセボを２週間毎に皮下投与する群（ｎ＝６８）にランダム化した。主要および重要副次的エンドポイントは、７日間の痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）および７日間の蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の２４週でのベースラインからの変化を含んだ。他の副次的エンドポイントには、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の２４週目のベースラインからの変化が含まれた。
方法：ＬＩＢＥＲＴＹ－ＣＳＵ ＣＵＰＩＤ試験Ａ（ＮＣＴ０４１８０４８８）である、ランダム化プラセボ対照２４週間第３相試験は、抗ヒスタミン剤による治療にもかかわらず依然として症状を有した≧６歳のＣＳＵ患者におけるデュピルマブの効能と安全性を評価した。抗ヒスタミン剤の標準用量または≦４分の１の用量を服用している患者を、デュピルマブ３００ｍｇ（成人／青少年≧６０ｋｇ）または２００ｍｇ（青少年＜６０ｋｇ／小児≧３０ｋｇ）を２週間毎に皮下投与する群（ｎ＝７０）、または適合するプラセボを２週間毎に皮下投与する群（ｎ＝６８）にランダム化した。主要および重要副次的エンドポイントは、７日間の痒み重症度スコア（ＩＳＳ７）および７日間の蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）の２４週でのベースラインからの変化を含んだ。他の副次的エンドポイントには、７日間にわたる蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）の２４週目のベースラインからの変化が含まれた。
【0618】
試験Ａの結果
図６に示されているように、試験Ａにはオマリズマブ未投与の参加者が含まれ、デュピルマブで２４週間治療した。
図６に示されているように、試験Ａにはオマリズマブ未投与の参加者が含まれ、デュピルマブで２４週間治療した。
【0619】
試験Ａの統計学的検定階層を図７にまとめる。この図には１２週と２４週の主要エンドポイントのｐ値が示されている。
【0620】
ベースライン特性は治療群間で概ね均衡していた。ベースライン時のＩＳＳ７、ＵＡＳ７、およびＨＳＳ７（デュピルマブ／プラセボ）の平均値はそれぞれ、１５．７／１６．１、３０．８／３１．９、および１５．０／１５．８であった。２４週目に、ＩＳＳ７（範囲：０～２１）のベースラインからの最小二乗（ＬＳ）平均変化は－１０．２／－６．０（それぞれ、デュピルマブ／プラセボ）（ＬＳ平均差－４．２；Ｐ＝０．０００５）、ＵＡＳ７（範囲：０～４２）では－２０．５／－１２．０（差－８．５；Ｐ＝０．０００３）であった。
【0621】
主要エンドポイントであるＩＳＳ７は、臨床的および統計学的有意性を満たした。ベースラインからの最小二乗平均（ＬＳ平均）変化におけるＩＳＳ７の結果は、図８に図解的に描写される。１２週時には、ＩＳＳ７（範囲０～２１）（ベースラインからのＬＳ平均）は、デュピルマブ群で－８．３７、プラセボ群で－６．０１であった（差－２．３７、ｐ＝０．０３７７）。２４週時には、デュピルマブ群のＩＳＳ７（ベースラインからのＬＳ平均値）は－１０．２４、プラセボ群は－６．０１であった（差は－４．２３、ｐ＝０．０００５）。図９は、プラセボ群とデュピルマブ治療群の両群における、ベースライン～３６週目までのＩＳＳ７の経時的変化の平均値のプロットを示す。ＩＳＳ７スコアの範囲は０～２１であり、最小重要差（ＭＩＤ）範囲は４．５～５である。
【0622】
主要エンドポイントであるＵＡＳ７は、臨床的および統計学的有意性を満たした。ベースラインからの最小二乗平均（ＬＳ平均）変化におけるＵＡＳ７の結果は、図１０に図解的に描写される。１２週目には、デュピルマブ群のＵＡＳ７（範囲：０～４２）（ベースラインからのＬＳ平均値）は、ー１６．８１、プラセボ群ではー１１．７９であった（差はー５．０２、ｐ＝０．０２２３）。２４週時には、デュピルマブ群のＵＡＳ７（ベースラインからのＬＳ平均値）は－２０．５３、プラセボ群は－１２であった（差は－８．５３、ｐ＝０．０００３）。図１１は、プラセボ群とデュピルマブ治療群の両群における、ベースライン～３６週目までのＵＡＳ７の経時的変化の平均値のプロットを示す。ＵＡＳ７スコアの範囲は０～４２であり、最小重要差（ＭＩＤ）範囲は９．５～１０．５である。
【0623】
デュピルマブ治療群とプラセボ群の２４週でのＵＡＳ７部分応答者および完全応答者のパーセンテージは、統計学的に有意であった。図１２は、１２週および２４週におけるプラセボ群およびデュピルマブ治療群の両方におけるＵＡＳ７部分応答者（ＵＡＳ７が６以下である患者）のパーセンテージを図解的に描写する。１２週では、プラセボ群の１８％が部分応答者で、デュピルマブ治療群の３４％が部分応答者であった（ｐ＝０．０２１５）。２４週では、プラセボ群の２４％が部分応答者で、デュピルマブ治療群の４６％が部分応答者であった（ｐ＝０．００７５）。図１３は、１２週と２４週におけるプラセボ群とデュピルマブ治療群の両群におけるＵＡＳ７完全応答者（ＵＡＳ７が０に等しい患者）のパーセンテージを図解的に描写する。１２週では、プラセボ群の９％が部分応答者で、デュピルマブ治療群の１６％が部分応答者であった（ｐ＝０．２１５２）。２４週では、プラセボ群の１３％が部分応答者で、デュピルマブ治療群の３１％が部分応答者であった（ｐ＝０．０１９９）。
【0624】
ＩＳＳ７の最小重要差（ＭＩＤ）を有する患者のパーセンテージ（ＩＳＳ７が５以上減少した患者）は、プラセボ群に対してデュピルマブ治療群で２４週目に統計学的に有意であった。図１４は、プラセボ群とデュピルマブ治療群における１２週と２４週のＩＳＳ７ ＭＩＤに達した患者のパーセンテージを図解的に描写する。１２週目では、プラセボの５３％およびデュピルマブで試料した患者の７０％がＩＳＳ７ ＭＩＤに到達した（ｐ＝０．０９７１）。２４週目では、プラセボの４３％およびデュピルマブで試料した患者の７３％がＩＳＳ７ ＭＩＤに到達した（ｐ＝０．００１４）。図１５は、プラセボ群とデュピルマブ群の両群において、ベースラインからのＩＳＳ７の低減が５ポイント以上であった患者の割合の３６週目までの経時的プロットを描写する。
【0625】
２４週でのＨＳＳ７（範囲：０～２１）のベースラインからのＬＳ平均変化は、デュピルマブ群で－１０．３、プラセボ群で－５．９であった（差－４．４、Ｐ＝０．０００３）。
【0626】
デュピルマブは、ベースライン血清総ＩｇＥが＜１００ＩＵ／ｍＬまたは≧１００ＩＵ／ｍＬであるかにかかわらず、２４週でＩＳＳ７により測定した痒みを有意に減少させた（ベースライン全集団の血清総ＩｇＥの中央値は１０１．０ＩＵ／ｍＬであった）：ＩＳＳ７ ＬＳのプラセボに対する平均差（９５％信頼区間）は、それぞれ－４．２４（－７．８６、－０．６２）および－４．６３（－８．２２、－１．０４）であった。さらに、デュピルマブはベースライン血清総ＩｇＥ値にかかわらず、２４週でＵＡＳ７により測定される蕁麻疹活動性を有意に減少させた：ＵＡＳ７のＬＳのプラセボに対する平均差（９５％信頼区間）は、ＩｇＥ＜１００ＩＵ／ｍＬまたは≧１００ＩＵ／ｍＬではそれぞれ、－８．１７（－１５．０４、－１．２９）および－１０．６３（－１７．７２、－３．５４）であり、ＨＳＳ７では、－４．２（－７．６０、－０．７０）／－６．１（－９．９５、－２．３３）、ＵＡＳ７では－８．２（－１５．０４、－１．２９）／－１０．６（－１７．７２、－３．５４）であった。デュピルマブ／プラセボの治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は３５（５０．０％）／４０（５８．８％）、注射部位反応は８（１１．４％）／９（１３．２％）、結膜炎は０／１（１．５％）、重篤なＴＥＡＥは２（２．９％）／５（７．４％）であった。
【0627】
デュピルマブは、ベースラインＩｇＥ値に関係なく、Ｈ１抗ヒスタミン剤抵抗性のＣＳＵを有する患者において臨床的に意味のある統計学的に有意な改善を示し、忍容性も良好であった。
【0628】
安全性の結果 試験Ａ
全体的な治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）はデュピルマブとプラセボで同等の３５（５０．０％）／４０（５８．８％）であり、注射部位反応の発生率は８（１１．４％）／９（１３．２％）、結膜炎０／１（１．５％）、重篤なＴＥＡＥは２（２．９％）／５（７．４％）であった。ＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ、治療中止に至ったＴＥＡＥ、およびＳＡＥは、デュピルマブに対してプラセボでより多く観察された（プラセボで死亡１（自殺）、プラセボで結膜炎１、プラセボ群でデュピルマブ治療でより高い発生率の皮膚障害（１８対９）（デュピルマブ治療の１に対してプラセボで５の血管性浮腫を含む）。部位反応は同程度の発生率であった（プラセボ９対デュピルマブ治療８）。デュピルマブ治療群では２件のＡＥＳＩが観察された（妊娠および過敏症）。ＴＥＡＥの概要を以下の表９に示す。ＴＥＡＥの詳細な内訳は表１０に提供される。いずれの治療群においても患者の少なくとも５％で報告された全体的な治療下で発現した有害事象は、プラセボとデュピルマブで同程度であった。
全体的な治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）はデュピルマブとプラセボで同等の３５（５０．０％）／４０（５８．８％）であり、注射部位反応の発生率は８（１１．４％）／９（１３．２％）、結膜炎０／１（１．５％）、重篤なＴＥＡＥは２（２．９％）／５（７．４％）であった。ＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ、治療中止に至ったＴＥＡＥ、およびＳＡＥは、デュピルマブに対してプラセボでより多く観察された（プラセボで死亡１（自殺）、プラセボで結膜炎１、プラセボ群でデュピルマブ治療でより高い発生率の皮膚障害（１８対９）（デュピルマブ治療の１に対してプラセボで５の血管性浮腫を含む）。部位反応は同程度の発生率であった（プラセボ９対デュピルマブ治療８）。デュピルマブ治療群では２件のＡＥＳＩが観察された（妊娠および過敏症）。ＴＥＡＥの概要を以下の表９に示す。ＴＥＡＥの詳細な内訳は表１０に提供される。いずれの治療群においても患者の少なくとも５％で報告された全体的な治療下で発現した有害事象は、プラセボとデュピルマブで同程度であった。
【0629】
【表9】
【0630】
【表10】
【0631】
全体として、デュピルマブの忍容性は良好であり、ＣＳＵにおいて許容可能な安全性プロファイルを示した。安全性プロファイルは、承認された集団および適応症で観察されたデュピルマブの既知の安全性プロファイルと一致していた。ＣＳＵ患者において新たな安全性シグナルは報告されなかった。予期せぬ重篤な有害事象の疑いは報告されず（ＳＵＳＡＲ）、重篤な心血管事象も、悪性腫瘍も認められなかった。
【0632】
患者のアウトカム：試験Ａにおける患者のアウトカムを以下の表１１に示す。プラセボ群（２７％）対デュピルマブ治療群（９％）では３倍の脱落が観察された。治療方針は、脱落後の利用可能なデータを使用することであった。ＭＩは欠測データを表す。最悪観測値延長法（ＷＯＣＦ）は治験責任医師による効能の欠如が理由の場合、欠損データに用いられた。
【0633】
【表11-1】
【表11-2】
【0634】
人口統計学：試験Ａの患者の人口統計学は以下の表１２に示されている。小児患者は合計６名で、デュピルマブ群には６～１１歳の小児２名、プラセボ群とデュピルマブ群にはそれぞれ１２～１７歳の青少年２名が含まれた。試験Ａには６５を超える高齢患者が１２名含まれた。女性患者（６６％）が多く含まれた。
【0635】
【表12-1】
【表12-2】
【0636】
疾患特徴：試験Ａにおける患者の疾患特性は以下の表１３にまとめられている。ベースラインＩＳＳ７はデュピルマブ治療群とプラセボ群の両方で約１６であった。ベースラインＵＡＳ７はデュピルマブ治療群とプラセボ群の両方で約３１であった。ベースラインＨＳＳ７はデュピルマブ治療群とプラセボ群の両方で約１５であった。試験Ａの患者の約４５％は血管性浮腫を有した。ベースライン総ＩｇＥは、デュピルマブ治療群とプラセボ群の両方で１００未満が約５０％、１００超が約５０％であった。ベースラインＨ１－抗ヒスタミン剤は、デュピルマブ治療群とプラセボ群の両方で標準用量が約５０％、標準用量より高用量が約５０％であった。
【0637】
【表13-1】
【表13-2】
【表13-3】
【0638】
事前に定義された病歴／手術歴：試験Ａの参加者の病歴／手術歴を以下の表１４に示す。これらの患者の病歴／手術歴は、ＣＳＵおよび併存するアトピー性疾患に関する発表文献と一致している。活動性のアトピー性皮膚炎は除外基準であった。
【0639】
【表14】
【0640】
レスキュー薬：２４週間の治療期間中に治験責任医師が記録したレスキュー薬の概要を以下の表１５に示す。
【0641】
【表15】
【0642】
試験Ａの小児患者データの概要：合計６名の小児患者がランダム化された。１２～１７歳の青少年４名が含まれた。２名の青少年患者は、デュピルマブを受け、療法の患者がＣＳＵの徴候および症状の低減を示した。プラセボ群の２名の青少年患者では、１例は効能の欠如で患者の判断で治療を停止し、１例はＣＳＵの徴候および症状の軽減を報告した。デュピルマブ治療を受けていた６～１１歳の小児２名は、効能の欠如を理由に患者の判断で早期に治療を停止した（１例は４週目、もう１例は１０週目に停止）。デュピルマブは小児ＣＳＵ患者において全体的に良好な安全性を示した。いずれの小児患者においてもＴＥＡＥは報告されなかった。
【0643】
試験Ａの結論
全体として、デュピルマブは、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者において、臨床的に意味のある統計学的に有意な効能を示し、忍容性も良好であった。
全体として、デュピルマブは、Ｈ１抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者において、臨床的に意味のある統計学的に有意な効能を示し、忍容性も良好であった。
【0644】
さらに、ＣＳＵの病態におけるＩＬ－４とＩＬ－１３の役割は不明とされていたため、これらの結果は予想外であった。（Ｇｉｍｅｎｅｚ－Ａｒｎａｕ ＡＭら Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｕｒｔｉｃａｒｉａ：Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｃｅｌｌｓ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ ２０２１ Ｊｕｎ；９（６）：２１９５～２２０８を参照のこと）。特に、「ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ （ＣＳＵ）ｔｙｐｉｃａｌｌｙ ｆｏｃｕｓ［ｅｄ］ ｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｂｙ ｗｈｉｃｈ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ （ＭＣｓ）ｍａｙ ｂｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｔｏ ｉｎｉｔｉａｔｅ ｔｈｅ ｐｒｏｃｅｓｓ」。（上掲、２１９５頁）。さらに、「ｔｈｅ ｂａｓｏｐｈｉｌ ｉｓ ｔｈｏｕｇｈｔ ｔｏ ｈａｖｅ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＣＳＵ ｇｉｖｅｎ ｉｔｓ ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ＭＣ ａｓ ａ ｍａｊｏｒ ｓｏｕｒｃｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ＩｇＥ」。（上掲、２１９９頁）。さらに、「ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ＩＬ－４， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ＩＬ－４ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ＰＢＭＣｓ， ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｓｅｅｍ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｊｏｒｉｔｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＳＵ」および「ｎｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｒ ＡＳＳＴ ［ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｓｅｒｕｍ ｓｋｉｎ ｔｅｓｔ］ ｃｏｕｌｄ ｂｅ ｍａｄｅ」も公知である。（上掲、Ｄｅｇｉｒｍｅｎｃｉら Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｗｉｔｈ Ｉｎｔｅｒｌｅｋｉｎ－４，－１０， Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ－β１， Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－γ， Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１７Ａ ａｎｄ－２３ ｂｙ Ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｓｅｒｕｍ Ｓｋｉｎ Ｔｅｓｔ．Ｐｏｓｔｅｐｙ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ａｌｅｒｇｏｌ．２０１７ Ｆｅｂ；３４（１）：７０～７６頁およびＣｏｎｆｉｎｏ－Ｃｏｈｅｎ Ｒら Ｌｏｗ Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ＩＬ－４ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ＰＢＭＣ ｆｒｏｍ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２００４ Ｊｕｌ ２１－Ａｕｇ ７；２７（２－３）：７４～８０頁を引用する）。「ＩＬ－１３ ｓｅｒｕｍ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＳＵ ｄｏ ｎｏｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ」も公知である。（Ｇｉｍｅｎｅｚ－Ａｒｎａｕ ＡＭら Ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｕｒｔｉｃａｒｉａ：Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ Ｃｅｌｌｓ Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ ２０２１ Ｊｕｎ；９（６）：２１９５～２２０８頁、Ｃｈｅｎら Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍａ Ｔｈ１－， Ｔｈ２－， Ｔｈ１７－ ａｎｄ Ｔｈ２２－ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｓｅｒｕｍ Ａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ａｌｌｅｒｇｅｎ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２０１８ Ｍａｒ；３２（３）：４４１～４４８頁を引用する）。よって、ＩＬ－４およびＩＬ－１３を阻害する抗体がＣＳＵを治療するのに有効であることを実証する本試験において提供される結果は予想外であった。
【0645】
第３相ＣＳＵ臨床試験は、主要エンドポイントおよびすべての重要副次的エンドポイントを達成した。２４週では、デュピルマブはベースラインＩｇＥ値に関係なく、痒みおよび蕁麻疹の活動性スコア（痒みと蕁麻疹）をほぼ２分の１に低減させた。デュピルマブを標準治療の抗ヒスタミン剤に追加することで、生物製剤未投与の患者において、試験Ａの抗ヒスタミン剤単独（プラセボ）で治療したものと比較して、痒みおよび蕁麻疹が有意に低減した。
【0646】
本試験（ｎ＝１３８）において、デュピルマブを標準治療の抗ヒスタミン剤に追加することで、２４週で、標準治療単独と比較して、痒みおよび蕁麻疹の活動性（痒みおよび蕁麻疹）の低減が約２分の１倍となり、有効治療期間を超えても持続的な効果が観察された。本試験の結果は、米国における主要エンドポイント（ＥＵにおける副次的エンドポイント）である２２ポイントの痒みの重症度スケール（デュピルマブで１０．２４ポイント改善、標準治療６．０１点改善、ｐ＝０．０００５）によって測定して、標準治療（抗ヒスタミン剤）での３５％に対してデュピルマブで痒みの重症度の６３％の低減を示した。
【0647】
試験の結果は、ＥＵにおける主要エンドポイント（米国における副次的エンドポイント）である４３ポイントの蕁麻疹活動性スケール（デュピルマブで２０．５３ポイント対標準治療で１２．００ポイント、ｐ＝０．０００３）により測定して、標準治療での３７％に対してデュピルマブで蕁麻疹活動性（痒みおよび蕁麻疹）の重症度の６５％の低減を示した。さらに、デュピルマブで治療した患者のうち、それぞれ標準治療患者の４３％と１３％と比較して、７３％が痒みに関して臨床的に意義のある差を経験し、３１％が完全な疾患コントロールを経験した（ｐ＜０．０２）。
【0648】
ＵＡＳ７とＩＳＳ７のレスポンダーの応答者分析を含む他のエンドポイントは２４週で満たされた。１２週目のＩＳＳ７およびＵＡＳ７も統計学的に有意であった。
【0649】
特筆すべきは、デュピルマブによる治療は２４週目まで停滞することなく、１２週間の追跡期間中も持続し、ベースラインＩｇＥレベルに関係なく一貫していたことである。
【0650】
本試験では、承認された皮膚科適応におけるデュピルマブの既知の安全性プロファイルと同様の安全性結果が示された。２４週間の治療期間において、治療下で発現した有害事象の全体的比率は、デュピルマブ群とプラセボ群で概ね同程度であった（デュピルマブでは５０％、標準治療では５９％）。最も一般的な有害事象は注射部位反応であった（デュピルマブ１１％、標準治療１３％）。結膜炎はデュピルマブ患者０名、標準治療患者１名で報告された。全体的な有害事象、重篤な有害事象、治療中止に至った有害事象、およびＳＡＥは、プラセボ群とデュピルマブ群で多く観察された。
【0651】
試験Ｂの結論
ＣＳＵ臨床プログラムの試験Ｂは、オマリズマブに対して難治性の慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する患者においてデュピルマブを評価したものであり、重要なエンドポイントで数値的改善が観察されたが、事前に規定された中間分析に基づく無益性により、最近中止された。安全性データは、試験Ａおよび承認された皮膚科適応におけるデュピルマブの既知の安全性プロファイルと概ね一致していた。
ＣＳＵ臨床プログラムの試験Ｂは、オマリズマブに対して難治性の慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する患者においてデュピルマブを評価したものであり、重要なエンドポイントで数値的改善が観察されたが、事前に規定された中間分析に基づく無益性により、最近中止された。安全性データは、試験Ａおよび承認された皮膚科適応におけるデュピルマブの既知の安全性プロファイルと概ね一致していた。
【実施例2】
【0652】
コントロールできない慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を有する≧２歳～＜１２歳の男女の参加者におけるデュピルマブの薬物動態および安全性を検討する多施設単一アーム試験
【0653】
試験の根拠
慢性蕁麻疹は、血管浮腫を有するかまたは有さない痒みを伴う膨疹（蕁麻疹）が、６週間を超えて出現することで定義される。慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）は、誘発因子が特定されていない蕁麻疹である。デュピルマブによるＩＬ－４／ＩＬ－１３の遮断は、ＣＳＵ患者に対する新しい治療法の可能性を示している。
慢性蕁麻疹は、血管浮腫を有するかまたは有さない痒みを伴う膨疹（蕁麻疹）が、６週間を超えて出現することで定義される。慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）は、誘発因子が特定されていない蕁麻疹である。デュピルマブによるＩＬ－４／ＩＬ－１３の遮断は、ＣＳＵ患者に対する新しい治療法の可能性を示している。
【0654】
抗ヒスタミン剤が治療の中心であるが、最大５０％の患者は抗ヒスタミン剤のみでは依然としてコントロールできない。オマリズマブによるＩｇＥ標的療法はＣＳＵ患者の治療に成功しているが、すべての患者がこの療法に応答するわけではなく、また１２歳未満の患者には承認されていない。小児のＣＳＵを有する患者の治療は依然として困難であり、これらの病態生理学はすべての年齢グループで同じであると考えられており、抗ヒスタミン剤が第一選択治療である。しかし、これらの適応症、特に小児集団における新規治療に対するアンメットニーズは依然として高い。
【0655】
試験デザイン
これは、コントロール不能な慢性自然発症ＣＳＵを有する≧２歳～＜１２歳の患者におけるデュピルマブのＰＫおよび安全性を評価する多施設単一アーム２４週間の第３相試験である。
これは、コントロール不能な慢性自然発症ＣＳＵを有する≧２歳～＜１２歳の患者におけるデュピルマブのＰＫおよび安全性を評価する多施設単一アーム２４週間の第３相試験である。
【0656】
本試験の主要な目的は、ＰＫプロファイルを特徴付けすることであり、第２の目的は、コントロールできないＣＳＵを有する≧２歳～＜１２歳の小児におけるデュピルマブの安全性プロファイルを評価することである。本試験では、この年齢グループにおける治療に対する応答に関する臨床情報を収集するが、効能分析はすべて記述的である。
【0657】
この試験は３つの期間からなる：
－ スクリーニング期間（２～４週間）
－ 試験介入期間（２４週間）
－ 追跡期間（１２週間）
－ 試験期間は３８～４０週間（スクリーニングと追跡調査を含む）
－ 試験来診数は８回である。
－ スクリーニング期間（２～４週間）
－ 試験介入期間（２４週間）
－ 追跡期間（１２週間）
－ 試験期間は３８～４０週間（スクリーニングと追跡調査を含む）
－ 試験来診数は８回である。
【0658】
スクリーニング期間
スクリーニングの前に、参加者はＣＳＵに対して非鎮静性Ｈ１－抗ヒスタミン剤による治療を受けていなければならない。
スクリーニングの前に、参加者はＣＳＵに対して非鎮静性Ｈ１－抗ヒスタミン剤による治療を受けていなければならない。
【0659】
スクリーニング期間は２～４週間である。
【0660】
治療期間
スクリーニング期間が成功裏に終了した後、参加者は治療期間を開始する。参加者は全員、体重および年齢に基づいて、初回負荷用量を有するかまたは有さず、４週間毎（Ｑ４Ｗ）または２週間毎（Ｑ２Ｗ）にデュピルマブを皮下投与される。
スクリーニング期間が成功裏に終了した後、参加者は治療期間を開始する。参加者は全員、体重および年齢に基づいて、初回負荷用量を有するかまたは有さず、４週間毎（Ｑ４Ｗ）または２週間毎（Ｑ２Ｗ）にデュピルマブを皮下投与される。
【0661】
治療期間後
すべての参加者は、治療期間終了後、試験介入を行わずに１２週間の治療後追跡期間を終了する。
治験薬
－ デュピルマブ（ＳＡＲ２３１８９３；ＤＵＰＩＸＥＮＴ）。
製剤
－ 注射用溶液。
投与経路
－ 皮下（ＳＣ）
すべての参加者は、治療期間終了後、試験介入を行わずに１２週間の治療後追跡期間を終了する。
治験薬
－ デュピルマブ（ＳＡＲ２３１８９３；ＤＵＰＩＸＥＮＴ）。
製剤
－ 注射用溶液。
投与経路
－ 皮下（ＳＣ）
【0662】
目的
主要目的
デュピルマブの血清中濃度を経時的に特徴付けること。
副次的目的
－ デュピルマブの安全性を評価すること。
－ デュピルマブの免疫原性を評価すること。
－ Ｈ１－抗ヒスタミン剤の使用または適切な予防措置にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵでデュピルマブを受けた参加者の健康関連のＱｏＬの改善を評価すること。
－ Ｈ１－抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者において、デュピルマブが蕁麻疹の活動性、痒み、蕁麻疹の重症度スコアに及ぼす影響を評価すること。
エンドポイント
－ １２週目および２４週目のＣｔｒｏｕｇｈを含む血清中の経時的なデュピルマブ濃度。
－ 安全性および忍容性の評価：ＴＥＡＥまたはＳＡＥの発生率。
－ デュピルマブに対するＡＤＡの経時的発生率。
－ ４歳～１２歳未満の小児における２４週目のＣ－ＤＬＱＩのベースラインからの変化。
－ ２歳～４歳未満の小児における２４週目のＩＤＱＯＬのベースラインからの変化。
－ ２４週目の修正ＵＡＳ７のベースラインからの変化。
－ ２４週目の修正ＩＳＳ７のベースラインからの変化。
－ ２４週目の修正ＨＳＳ７のベースラインからの変化。
主要目的
デュピルマブの血清中濃度を経時的に特徴付けること。
副次的目的
－ デュピルマブの安全性を評価すること。
－ デュピルマブの免疫原性を評価すること。
－ Ｈ１－抗ヒスタミン剤の使用または適切な予防措置にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵでデュピルマブを受けた参加者の健康関連のＱｏＬの改善を評価すること。
－ Ｈ１－抗ヒスタミン剤の使用にもかかわらず依然として症状を有するＣＳＵを有する患者において、デュピルマブが蕁麻疹の活動性、痒み、蕁麻疹の重症度スコアに及ぼす影響を評価すること。
エンドポイント
－ １２週目および２４週目のＣｔｒｏｕｇｈを含む血清中の経時的なデュピルマブ濃度。
－ 安全性および忍容性の評価：ＴＥＡＥまたはＳＡＥの発生率。
－ デュピルマブに対するＡＤＡの経時的発生率。
－ ４歳～１２歳未満の小児における２４週目のＣ－ＤＬＱＩのベースラインからの変化。
－ ２歳～４歳未満の小児における２４週目のＩＤＱＯＬのベースラインからの変化。
－ ２４週目の修正ＵＡＳ７のベースラインからの変化。
－ ２４週目の修正ＩＳＳ７のベースラインからの変化。
－ ２４週目の修正ＨＳＳ７のベースラインからの変化。
【0663】
組み入れ基準
参加者は、以下の基準すべてに当てはまる場合のみ、本試験に参加する資格がある：
参加者は、以下の基準すべてに当てはまる場合のみ、本試験に参加する資格がある：
【0664】
年齢
参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で、≧２歳～＜１２歳でなければならない。
参加者は、インフォームドコンセントに署名する時点で、≧２歳～＜１２歳でなければならない。
【0665】
参加者のタイプおよび疾患の特徴
スクリーニング来診の＞６カ月前にＣＳＵと文書で診断された参加者。
スクリーニング来診の＞６カ月前にＣＳＵと文書で診断された参加者。
【0666】
ＣＳＵを有する参加者
定期的なＨ１－抗ヒスタミン剤治療にもかかわらず、スクリーニング時に依然として症状を有するＣＳＵ（血管浮腫を有するかまたは有さない再発性の痒みを伴う膨疹を特徴とする）患者。
定期的なＨ１－抗ヒスタミン剤治療にもかかわらず、スクリーニング時に依然として症状を有するＣＳＵ（血管浮腫を有するかまたは有さない再発性の痒みを伴う膨疹を特徴とする）患者。
【0667】
体重
体重が≧５ｋｇ～＜６０ｋｇ。
体重が≧５ｋｇ～＜６０ｋｇ。
【0668】
コンプライアンス
参加者／両親／介護者／参加者の法的に認められた代理人（適切な場合）であって、試験来診および関連手順に従う意思および能力を有する者。
参加者／両親／介護者／参加者の法的に認められた代理人（適切な場合）であって、試験来診および関連手順に従う意思および能力を有する者。
【0669】
除外基準
以下の基準のいずれかに当てはまる場合、参加者は本試験から除外される：
以下の基準のいずれかに当てはまる場合、参加者は本試験から除外される：
【0670】
医学的状態
ＣＳＵ以外の慢性蕁麻疹の基礎となる病因。
ＣＳＵ以外の慢性蕁麻疹の基礎となる病因。
【0671】
本試験のアウトカムの評価に支障をきたす可能性のある、ＣＳＵ以外の皮膚罹患率の存在。
【0672】
ＣＳＵとＣＩＣＵの両方の診断を同時に受けた参加者。
【0673】
活動性ＡＤを有する参加者。
【0674】
患者の試験参加に悪影響を及ぼすような重篤な合併症。
【0675】
活動性結核または非結核性抗酸菌症、または治療が不完全なＴＢの既往歴を有する患者。
【0676】
内寄生虫感染症と診断されたか、またはその疑いがあるか、またはそのリスクが高い。
【0677】
スクリーニング来診（Ｖ１）前２週間以内、またはスクリーニング期間中に全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤による治療を必要とする活動性の慢性または急性感染症。
【0678】
免疫不全の既知または疑い。
【0679】
活動性の悪性腫瘍またはベースライン来診前５年以内の悪性腫瘍の既往歴。
【0680】
デュピルマブ（任意の賦形剤を含む）に対する全身性の過敏症またはアナフィラキシーの既往歴。
【0681】
過去にデュピルマブの臨床試験に参加したことがあるか、または市販のデュピルマブによる治療を受けたことがある。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【配列表】
【国際調査報告】