特表 2024-529509 クレミゾール製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-06

(54)【発明の名称】クレミゾール製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4184 20060101AFI20240730BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240730BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240730BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240730BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240730BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240730BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240730BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240730BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240730BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240730BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240730BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4184

A61P25/08

A61K9/08

A61K47/12

A61K47/14

A61K47/10

A61K47/34

A61K47/26

A61K47/22

A61K47/44

A61K45/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505515

(86)(22)【出願日】2022-06-13

(85)【翻訳文提出日】2024-03-18

(86)【国際出願番号】 US2022033283

(87)【国際公開番号】W WO2023009228

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/227,778

(32)【優先日】2021-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524037834

【氏名又は名称】エピジェニクス セラピューティクス インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】ＥＰＹＧＥＮＩＸ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】１４０ Ｅ． Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ Ａｖｅｎｕｅ， Ｓｕｉｔｅ ＃４１５， Ｓｏｕｔｈ Ｔｏｗｅｒ， Ｐａｒａｍｕｓ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ０７６５２， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ

(74)【代理人】

【識別番号】110002664

【氏名又は名称】弁理士法人相原国際知財事務所

(72)【発明者】

【氏名】イ， ハンジュン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB01

4C076BB02

4C076BB21

4C076BB22

4C076CC01

4C076DD09E

4C076DD38

4C076DD41R

4C076DD43Z

4C076DD45R

4C076DD59S

4C076DD61T

4C076DD67T

4C076EE23E

4C076EE23S

4C076EE58T

4C076FF04

4C076FF15

4C076FF39

4C076FF51

4C076FF52

4C076FF61

4C076GG46

4C084AA19

4C084MA17

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA57

4C084NA05

4C084ZA062

4C086AA01

4C086BC39

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA52

4C086MA56

4C086MA57

4C086NA10

4C086ZA06

(57)【要約】

塩酸クレミゾール、溶媒、保存剤、およびグリセロールを含む、てんかん障害の治療のための液体医薬組成物。保存剤および塩酸クレミゾールは、貯蔵中安定である。 保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチル、又はパラヒドロキシ安息香酸エチルの少なくとも１つを含む。溶媒はクエン酸緩衝液であり、液体医薬組成物は４～５のｐＨを有する。塩酸クレミゾール、保存剤、および賦形剤を、溶媒、可溶化剤、または溶媒－可溶化剤混合溶液の少なくとも１つに溶解することによって、液体医薬組成物を調製する方法。この方法は、グリセロールを添加し、ｐＨを４～５に調整することをさらに含む。前記液体医薬組成物を投与することを含む、てんかん障害を有する対象を治療する方法。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

塩酸クレミゾール；
溶媒；
保存剤；および
グリセロールを含む液体医薬組成物であって、
ここで、前記保存剤はソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、又はパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含み、
前記溶媒はクエン酸緩衝液を含み、および
前記液体医薬組成物のｐＨは、４～５の範囲である、
液体医薬組成物。

【請求項2】

前記グリセロールが１０～３０％（ｗｔ／ｗｔ）の濃度であり、前記クエン酸緩衝液が９０～７０％（ｗｔ／ｗｔ）の濃度である、
好ましくは、前記グリセロール濃度が２０％（ｗｔ／ｗｔ）であり、前記クエン酸緩衝液濃度が８０％（ｗｔ／ｗｔ）である、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項3】

前記保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチル、ソルビン酸カリウム、及びパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項4】

前記保存剤が、０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度である、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項5】

前記保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項6】

前記保存剤は、０．２％（ｗ／ｖ）のパラヒドロキシ安息香酸メチル又は０．０２％（ｗ／ｖ）のパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項7】

可溶化剤をさらに含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項8】

前記可溶化剤が、ＴＰＧＳまたは超精製ＰＥＧ４００のうちの少なくとも１つを含む、
請求項７に記載の液体医薬組成物。

【請求項9】

前記可溶化剤が超精製ＰＥＧ４００である、請求項８に記載の液体医薬組成物。

【請求項10】

可溶化剤がＴＰＧＳである、請求項８に記載の液体医薬組成物。

【請求項11】

甘味料をさらに含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項12】

前記甘味料が、スクラロースまたはサッカリンナトリウムのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１１に記載の液体医薬組成物。

【請求項13】

味覚修飾剤をさらに含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項14】

前記味覚修飾剤が、香味料、甘味剤、液体チェリーフレーバー、液体オレンジフレーバー、液体ストロベリーフレーバー、液体バニラフレーバー、粉末チェリーフレーバー、粉末オレンジフレーバー、粉末ストロベリーフレーバー、および粉末バニラフレーバーのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１３に記載の液体医薬組成物。

【請求項15】

抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分をさらに含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項16】

前記抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分が、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、またはトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）のうちの少なくとも１つから選択される、
請求項１５に記載の液体医薬組成物。

【請求項17】

アスコルビン酸を含む、請求項１６に記載の液体医薬組成物。

【請求項18】

前記塩酸クレミゾールの濃度が、前記医薬組成物中で１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項19】

抗てんかん薬をさらに含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項20】

てんかん障害、好ましくは小児てんかん障害の治療のための、好ましくは前記てんかん障害が、ドラベ症候群、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、乳児けいれん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性けいれん、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランダウ・クレフナー症候群、熱性けいれんを伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児の重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族転換（ＢＮＦＣ）、点頭てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん脳症、結節性硬化症（ＴＳＣ）、限局性皮質異形成、Ｉ型滑脳症、ミラー・ディッカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯異所形成、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー症、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積持続状態、腹部てんかん、大量両側性ミオクローヌス月経てんかん、ジャクソン発作障害、ウンベルリヒト・ルンドボルグ病、または光感受性てんかんのうちの１つである、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項21】

３６ヶ月までの貯蔵後に、以下の少なくともいずれか１つ以上が起こる、請求項１に記載の液体医薬組成物:
塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の実質的な増加がない、
前記保存剤の量が、前記保存剤の元の量の実質的に９７％以上に維持される
医薬組成物のｐＨに実質的な変化がない
前記医薬組成物の色に実質的な変化がない、および
好ましくは、貯蔵は、次の：２～８℃、２５℃、または４０℃のうちの少なくとも１つの温度で行われる。

【請求項22】

てんかん疾患を治療するための液体医薬組成物を調製する方法であって、
保存剤、塩酸クレミゾール、複数の賦形剤、およびグリセロールのうちの少なくとも１つを、溶媒または可溶化剤のうちの少なくとも１つを含む溶液に溶解して、前記液体医薬組成物を形成するステップ、
ここで、前記溶媒はクエン酸緩衝液であり、前記液体医薬組成物のｐＨが４．５（＋／－０．５）であり、前記塩酸クレミゾールは、前記液体医薬組成物中で１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、前記少なくとも１つの保存剤が、ソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、またはパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含み、および
前記溶解が前記可溶化剤中であるときに前記溶媒を添加すること、または前記溶解が前記溶媒中で起こるときに前記可溶化剤を添加することをさらに含む、
方法。

【請求項23】

請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、
前記少なくとも１つの保存剤を溶解することが、前記可溶化剤中に前記少なくとも１つの保存剤を溶解して、可溶化剤－保存剤溶液を形成することを含み；
前記溶媒を添加することが、前記可溶化剤－保存剤溶液に前記溶媒を添加して、可溶化剤－保存剤－溶媒溶液を形成することを含み；
前記塩酸クレミゾールを溶解することは、前記塩酸クレミゾールを前記可溶化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解して、塩酸クレミゾール－可溶化剤－保存剤－溶媒溶液を形成することを含み；および
前記複数の賦形剤を溶解することが、前記複数の賦形剤を前記塩酸クレミゾール－可溶化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解することを含み、
ここで前記少なくとも１つの保存剤が、パラヒドロキシ安息香酸メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含み、および
好ましくは前記グリセロールを溶解することが、前記塩酸クレミゾール－可溶化剤－保存剤－溶媒溶液にグリセロールを溶解することを含む、
方法。

【請求項24】

請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、
前記塩酸クレミゾールを溶解する工程は、前記溶媒および前記可溶化剤を含む混合溶媒－可溶化剤に前記塩酸クレミゾールを溶解して、塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液を形成する工程を含み；
前記少なくとも１つの保存剤を溶解することが、前記少なくとも１つの保存剤を前記塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液に溶解して、保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液を形成することを含み；および
前記複数の賦形剤を溶解することが、前記保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液中に前記複数の賦形剤を溶解することを含み、
ここで、前記少なくとも１つの保存剤が、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムの少なくとも１つを含み、および
好ましくは、グリセロールを溶解することは、グリセロールを保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液に溶解することを含む、
方法。

【請求項25】

請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、
前記少なくとも１つの保存剤を溶解することが、前記溶媒および前記可溶化剤を含む混合溶媒-可溶化剤に前記少なくとも１つの保存剤を溶解して、保存剤－溶媒－可溶化剤溶液を形成することを含み；
前記複数の賦形剤を溶解することが、前記保存剤－溶媒－可溶化剤溶液中に前記複数の賦形剤を溶解して、賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液を形成することを含み；
前記グリセロールを溶解する工程が、前記グリセロールを前記賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に溶解する工程を含み；および
前記塩酸クレミゾールを溶解することが、前記賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に前記塩酸クレミゾールを溶解することを含み、
前記少なくとも１つの保存剤はソルビン酸カリウムを含み、
前記可溶化剤は、ＴＰＧＳを含み、および
ＴＰＧＳを溶媒に溶解する前にＴＰＧＳを溶融する、
方法。

【請求項26】

請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、溶媒または可溶化剤の少なくとも１つを含む前記溶液に抗酸化剤を溶解することをさらに含み、
前記少なくとも１つの保存剤を溶解することが、前記少なくとも１つの保存剤を前記溶媒に溶解して保存剤-溶媒溶液を形成することを含み；
前記抗酸化剤を溶解することは、前記抗酸化剤を前記保存剤－溶媒溶液に溶解して、抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液を形成することを含み；
前記複数の賦形剤を溶解することは、前記抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液中に前記複数の賦形剤を溶解して、賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液を形成することを含み；
前記グリセロールを溶解することが、前記グリセロールを前記賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解することを含み；および
前記塩酸クレミゾールを溶解することは、前記賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に前記塩酸クレミゾールを溶解することを含み、
前記少なくとも１つの保存剤がソルビン酸カリウムを含む、
方法。

【請求項27】

前記液体医薬組成物のｐＨをｐＨ４．５（＋／－０．５）に調整することをさらに含む、請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法。

【請求項28】

請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、
前記可溶化剤は超精製ＰＥＧ４００であるか、または前記可溶化剤はＴＰＧＳであり、
ここで、前記ＴＰＧＳは使用前に溶融され、好ましくは、少なくとも前記塩酸クレミゾールを溶解するまで約５０℃に維持される、
方法。

【請求項29】

請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、３６ヶ月までの貯蔵後に、以下の少なくともいずれか１つ以上が起こる、方法:
塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の実質的な増加がない、
前記保存剤の量が、前記保存剤の元の量の実質的に９７％以上に維持される、
前記医薬組成物のｐＨに実質的な変化がない、
前記医薬組成物の色に実質的な変化がない、
好ましくは、貯蔵は、次の：２～８℃、２５℃、または４０℃のうちの少なくとも１つの温度で行われる。

【請求項30】

抗てんかん薬を添加することをさらに含む、請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法。

【請求項31】

前記液体医薬組成物が、てんかん障害、好ましくは小児てんかん障害の治療用であり、好ましくは前記てんかん障害が、ドラベ症候群、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、乳児けいれん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性けいれん、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランダウ・クラインフォー症候群、熱性けいれんを伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児の重症ミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族転換（ＢＮＦＣ）、点頭てんかん、大田原症候群、早期ミオクローヌス脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん脳症、結節性硬化症（ＴＳＣ）、限局性皮質異形成、Ｉ型滑脳症、ミラー・ディッカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯異所形成、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー症、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積持続状態、腹部てんかん、大量両側性ミオクローヌス月経てんかん、ジャクソン発作障害、ウンベルリヒト・ルンドボルグ病、または光感受性てんかんのうちの１つである、
請求項２２に記載の液体医薬組成物を調製する方法。

【請求項32】

てんかん障害を有する対象を治療する方法であって、請求項１～２１のいずれか一項に記載の液体医薬組成物または請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法によって作製された液体医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。

【請求項33】

前記投与することが、経口、舌下、唇下、頬側、および経粘膜から選択される１つまたは複数の経路を含み、好ましくは、前記投与経路が経口である、請求項３２に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法。

【請求項34】

請求項３２に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法であって、
前記液体医薬組成物中の塩酸クレミゾールの濃度が、１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの間であり、好ましくは、前記対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールの用量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４２．５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４７．５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５２．５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５７．５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６２．５ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、６７．５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７２．５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、７７．５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８２．５ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、８７．５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９２．５ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、９７．５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇまたは５００ｍｇ／ｋｇである、
方法。

【請求項35】

少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、または２４時間ごとに前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項３４に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法。

【請求項36】

抗てんかん薬を投与することをさらに含む、請求項３２に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法であって、抗てんかん薬の投与が好ましくは以下のいずれかを含む、方法：
液体医薬組成物を抗てんかん薬とは別に投与すること、
液体医薬組成物を抗てんかん薬と同時投与すること、または
液体医薬組成物を抗てんかん薬とともに連続的に投与すること。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書の開示は、可溶性であり、経時的に安定な塩酸クレミゾールの経口製剤、およびそのような塩酸クレミゾールの経口製剤を調製する方法を提供することに関する。

【背景技術】

【0002】

塩酸クレミゾールは、抗アレルギー活性を有することが示されている薬物のクラスである第一世代ヒスタミン受容体（Ｈ１）アンタゴニストであるクレミゾールの塩酸塩形態である。 しかし、クレミゾールは抗てんかん薬としても作用し、行動的および電気記録的発作活性を阻害する。 この抗発作様活性は、セロトニン（５－ＨＴ）受容体シグナル伝達の調節におけるクレミゾールの役割によって部分的に調節されると考えられる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

セロトニン（５－ＨＴ）受容体シグナル伝達は、早発型発作、重度の認知欠損、言語の遅延、および運動発達の遅延を伴う重度の小児てんかん症候群であるドラベ症候群を含む、抗発作活性において役割を果たすことも示されている。 発作活動の減衰は、ある種の治療で得ることができるが、一般的な広範で有効な治療が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0004】

一態様において、本発明は、塩酸クレミゾール、溶媒、保存剤、グリセロール、香味剤、甘味剤、および可溶化剤を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる液体医薬製剤に関する。
一態様において、塩酸クレミゾール製剤は安定であり、少なくともある特定の処方された期間にわたってその溶解度を保持する。塩酸クレミゾールは、溶液中で１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
一態様において、本発明は、４．５のｐＨ値を有し、塩酸クレミゾール、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、グリセロール、甘味料、香味剤、可溶化剤(ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００)、および保存剤(パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチル)を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる液体医薬製剤に関する。ある態様において、塩酸クレミゾールおよび保存剤は、最大３６ヶ月間安定である。

【0005】

一態様において、本発明は、少なくとも１つの保存剤を、溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液の少なくとも１つを含む溶液に溶解すること；塩酸クレミゾールを、溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液の少なくとも１つを含む溶液に溶解すること；複数の賦形剤を、溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液の少なくとも１つを含む溶液に溶解すること；グリセロールを添加すること；および液体医薬組成物中の塩酸クレミゾールの最終濃度が１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの範囲であり、製剤が経時的に可溶性かつ安定であるように、ｐＨを調整することを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる、塩酸クレミゾール液体医薬製剤を生成する方法に関する。
ある態様において、塩酸クレミゾールおよび保存剤は、最大３６ヶ月間安定である。 一態様において、本発明は、ＰＥＧ４００をビーカーに分注すること、パラヒドロキシ安息香酸エチルを添加すること、パラヒドロキシ安息香酸メチルを添加すること（第２の保存剤を添加する前に第１の保存剤が完全に溶解することを確実にする）、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液を第２のビーカーに添加すること、緩衝液を含有する第2のビーカーに塩酸クレミゾールを添加し、完全に溶解するまで混合すること、保存剤を含有する可溶化剤を、緩衝液および塩酸クレミゾールを含有する第２のビーカーに撹拌しながら添加すること、甘味料を添加すること、甘味料の完全な溶解後に香味料を添加すること、グリセロールを添加し、混合物が均一であることを確実にすること、ｐＨを測定し、ｐＨを４．５＋／－０．５に調整すること、および容量を合わせることを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる、塩酸クレミゾール液体医薬製剤を生成するための方法に関する。

【0006】

一態様において、本発明は、てんかん障害を有する対象を治療する方法であって、塩酸クレミゾールを含む液体医薬製剤を投与することを含む方法に関する。
一態様において、製剤は、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の塩酸クレミゾールを有する。
一態様において、塩酸クレミゾール液体医薬製剤は、溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液の少なくとも１つを含む溶液に少なくとも１つの保存剤を溶解すること;溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液の少なくとも1つを含む溶液に塩酸クレミゾールを溶解すること；溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液の少なくとも１つを含む溶液に複数の賦形剤を溶解すること；グリセロールを添加すること；およびｐＨを調整することを含む、本質的にそれらからなる、またはそれらからなる方法によって調製される。
一態様において、てんかん障害は、ドラベ症候群、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、乳児けいれん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性けいれん、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランダウ・クレフナー症候群、熱性けいれんを伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児の重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族転換（ＢＮＦＣ）、点頭てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん脳症、結節性硬化症（ＴＳＣ）、限局性皮質異形成、Ｉ型滑脳症、ミラー・ディッカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯異所形成、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー症、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積持続状態、腹部てんかん、大量両側性ミオクローヌス月経てんかん、ジャクソン発作障害、ウンベルリヒト・ルンドボルグ病、または光感受性てんかんであり得る。

【0007】

以下、詳細に説明する。

【0008】

一実施形態は、液体医薬組成物を含む。
液体医薬組成物は、てんかん障害の治療用であってもよい。
一実施形態において、てんかん障害は、小児てんかん障害であり得る。
一実施形態において、てんかん障害は、ドラベ症候群、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、乳児けいれん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性けいれん、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランダウ・クラインフォー症候群、熱性けいれんを伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児の重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族転換（ＢＮＦＣ）、点頭てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん脳症、結節性硬化症(TSC)、限局性皮質形成異常、Ｉ型滑脳症、ミラー・ディッカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯異所形成、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー症、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積持続状態、腹部てんかん、大量両側性ミオクローヌス月経てんかん、ジャクソン発作障害、ウンベルリヒト・ルンドボルグ病、または光感受性てんかんであり得る。 液体医薬組成物は、塩酸クレミゾール、溶媒、保存剤、および共溶媒を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなってもよい。液体医薬組成物は、４．５のｐＨを有し得る。
液体医薬組成物は、４．５＋／－０．５のｐＨを有し得る。

【0009】

塩酸クレミゾールは、液体医薬組成物中に、１ｍｇ／ｍｌ、１．１２５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、または３０ｍｇ／ｍｌで存在してもよい。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、１ｍｇ／ｍｌ～２．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ～５．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～７．５ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ～１５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～２５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、またはこれらの濃度範囲のいずれかの間の任意のサブレンジで存在し得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの範囲で０．５ｍｇ／ｍｌの増分で存在し得る（すなわち、液体医薬組成物中の濃度は、１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６.５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、２９．５ｍｇ／ｍｌ、または３０ｍｇ／ｍｌであり得る）。
一実施形態では、塩酸クレミゾールは、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、またはそのサブレンジで存在し得る。
サブレンジの低いエンドポイントは、１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ，１０ｍｇ／ｍｌ，１０．５ｍｇ／ｍｌ，１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、または２９．５ｍｇ／ｍｌから選択されてもよく、一方、サブレンジの高いエンドポイントは、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、２９．５ｍｇ／ｍｌ、または３０．０ｍｇ／ｍｌであり、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態では、塩酸クレミゾールは、５．０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、または１５ｍｇ／ｍｌで存在してもよい。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、５．０ｍｇ／ｍｌで存在し得る。

【0010】

溶媒は、酸性溶液であってもよい。
溶媒は、酸性ｐＨを有するクエン酸緩衝液、または０．１Ｍ ＨＣｌ溶液を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなってもよい。
一実施形態では、溶媒は、４．５のｐＨを有するクエン酸緩衝液であってもよい。
一実施形態では、クエン酸緩衝液は、４．５＋／－０．５のｐＨを有し得る。
一実施形態では、溶媒は、共溶媒を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなってもよい。

【0011】

溶媒および/または溶媒－共溶媒溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。
一実施形態において、溶媒および／または溶媒-共溶媒溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ～５．０ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～７．５ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ～１５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～２５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、またはこれらの濃度範囲のいずれかの間の任意のサブレンジから選択され得る。
一実施形態において、溶媒および／または溶媒-共溶媒溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの範囲で０．５ｍｇ／ｍｌずつ増加し得る（すなわち、溶媒および／または共溶媒中の溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、２９．５ｍｇ／ｍｌ、または３０ｍｇ／ｍｌであり得る）。
一実施形態において、溶媒および／または溶媒-共溶媒溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、またはそのサブレンジであり得る。
サブレンジの低いエンドポイントは、１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、または２９．５ｍｇ／ｍｌから選択されてもよく、一方、サブレンジの高いエンドポイントは、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、２９．５ｍｇ／ｍｌ、または３０ｍｇ／ｍｌから選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、溶媒および/または溶媒-共溶媒溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、または１５ｍｇ／ｍｌであってもよい。
一実施形態において、溶媒および/または溶媒-共溶媒溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、５ｍｇ／ｍｌであり得る。

【0012】

一実施形態において、共溶媒は、グリセロール、クレモフォールＥＬＰ、クレモフォールＲＨ４０、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールコハク酸トコフェリル（ＴＰＧＳ）、ソルトールＨＳ１５、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）－４００、プロピレングリコール、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウム（水中１０％ｗ／ｗ）およびドキュセートナトリウム（水中１０％ｗ／ｗ）、または上記の段落に記載されている溶解度を有する共溶液を形成することができる任意の他の適合性共溶媒を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなることができる。
一実施形態において、共溶媒はグリセロールであってもよい。

【0013】

一実施形態では、溶媒は、ｐＨ４．５を有するクエン酸緩衝液であってもよく、共溶媒は、グリセロールであってもよい。
一実施形態では、クエン酸緩衝液は、４．５＋／－０．５のｐＨを有し得る。
一実施形態では、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液のグリセロールに対する比は、それぞれ９９％および１％から、それぞれ７０％および３０％の範囲であり得る。
一実施形態において、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液のグリセロールに対する比は、それぞれ、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液について７０％～９９％、グリセロールについて１％～３０％の範囲で０．５％ずつ増加してもよい。
一実施形態では、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液とグリセロールの比は、それぞれ、９９％と１％、９８．５％と１．５％、９８％と２％、９７．５％と２．５％、９７％と３％、９６．５％と３．５％、９６％と４％、９５．５％と４．５％、９５％と５％、９４．５％と５．５％、９４％と６％、９３．５％と６．５％、９３％と７％、９２．５％と７．５％、９２％と８％、９１．５％と８．５％、９１％と９％、９０．５％と９．５％、９０％と１０％、８９．５％と１０．５％、８９％と１１％、８８．５％と１１．５％、８８％と１２％、８７．５％と１２．５％、８７％と１３％、８６．５％と１３．５％、８６％と１４％、８５．５％と１４．５％、８５％と１５％、８４．５％と１５．５％、８４％と１６％、８３．５％と１６．５％、８３％と１７％、８２．５％と１７．５％、８２％と１８％、８１．５％と１８．５％、８１％と１９％、８０．５％と１９．５％、８０％と２０％、７９．５％と２０．５％、７９％と２１％、７８．５％と２１．５％、７８％と２２％、７７．５％と２２．５％、７７％と２３％、７６．５％と２３．５％、７６％と２４％、７５．５％と２４．５％、７５％と２５％、７４．５％と２５．５％、７４％と２６％、７３．５％と２６．５％、７３％と２７％、７２．５％と２７．５％、７２％と２８％、７１．５％と２８．５％、７１％と２９％、７０．５％と２９．５％、７０％と３０％であり得る。
一実施形態において、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液のグリセロールに対する比は、それぞれ９０％及び１０％;それぞれ８０％及び２０％；又はそれぞれ７０％及び３０％であってもよい。
一実施形態では、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液のグリセロールに対する比は、それぞれ８０％及び２０％であってもよい。

【0014】

一実施形態では、溶媒-グリセロール溶液の粘度は、試験経口投与シリンジを通る溶液の連続流に対して少なくとも中程度の連続流が存在するような粘度である。 試験経口投与シリンジは、アデルフィ「エルムチップ」、コード７０６１００およびアデルフィ フラットチップ、コード９０５００であってもよい。
一実施形態では、溶媒はｐＨ４．５のクエン酸緩衝液である。

【0015】

一実施形態では、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液-グリセロール溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの範囲であり得る。
一実施形態において、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液-グリセロール溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ～１．５ｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ～５．０ ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ～７．５ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ～１５ ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ～２０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ～２５ ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、またはこれらの濃度範囲のいずれかの間の任意のサブレンジであり得る。
一実施形態において、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液－グリセロール溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの範囲で0．５ｍｇ／ｍｌずつ増加してもよい（すなわち、溶媒および／または共溶媒中の溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、２９．５ｍｇ／ｍｌ、または３０ｍｇ／ｍｌであってもよい）。
一実施形態において、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液-グリセロール溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、またはそのサブレンジ内であり得る。
サブレンジの低いエンドポイントは、１ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、または２９．５ｍｇ／ｍｌから選択されてもよく、一方、サブレンジの高いエンドポイントは、１．５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、３．５ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１３．５ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１４．５ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１５．５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１６．５ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１７．５ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１８．５ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、１９．５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２０．５ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２１．５ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２２．５ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２３．５ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２４．５ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、２５．５ｍｇ／ｍｌ、２６ｍｇ／ｍｌ、２６．５ｍｇ／ｍｌ、２７ｍｇ／ｍｌ、２７．５ｍｇ／ｍｌ、２８ｍｇ／ｍｌ、２８．５ｍｇ／ｍｌ、２９ｍｇ／ｍｌ、２９．５ｍｇ／ｍｌ、または３０ｍｇ／ｍｌから選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液-グリセロール溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、または１５ｍｇ／ｍｌであり得る。
一実施形態では、８０％のｐＨ４．５クエン酸緩衝液－２０％グリセロール溶液中の塩酸クレミゾールの溶解度は、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、または１５ｍｇ／ｍｌであってもよい。

【0016】

一実施形態において、単一の塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物は０．５％以上ではなく、全ての塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の合計は３．０％以下であった。
実施形態において、保存中の経時的な任意の単一の塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の増加は、前の時点から０．１％以下であった。
保存時点および条件は、本明細書に記載されている通りである。

【0017】

一実施形態では、医薬組成物は保存剤を含む。
一実施形態において、保存剤は、ソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、又はパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも1つを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
一実施形態では、保存剤はソルビン酸カリウムである。
一実施形態において、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムのうちの少なくとも１つを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
一実施形態では、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルの少なくとも１つを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
一実施形態において、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルを含む。

【0018】

一実施形態において、保存剤は、医薬溶液中に０．０１－０．５％（ｗ／ｖ）で存在する。
一実施形態では、保存剤は、医薬溶液中に０．０１－０．５％（ｗ／ｖ）の範囲で０．０１％ずつ増加させてもよい。
一実施形態において、保存剤は、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．１１％（ｗ／ｖ）、０．１２％（ｗ／ｖ）、０．１３％（ｗ／ｖ）、０．１４％（ｗ／ｖ）、０．１５％（ｗ／ｖ）、０．１６％（ｗ／ｖ）、０．１７％（ｗ／ｖ）、０．１８％（ｗ／ｖ）、０．１９％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．２１％（ｗ／ｖ）、０．２２％（ｗ／ｖ）、０．２３％（ｗ／ｖ）、０．２４％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）、０．２６％（ｗ／ｖ）、０．２７％（ｗ／ｖ）、０．２８％（ｗ／ｖ）、０．２９％（ｗ／ｖ）、０．３０％（ｗ／ｖ）、０．３１％（ｗ／ｖ）、０．３２％（ｗ／ｖ）、０．３３％（ｗ／ｖ）、０．３４％（ｗ／ｖ）、０．３５％（ｗ／ｖ）、０．３６％（ｗ／ｖ）、０．３７％（ｗ／ｖ）、０．３８％（ｗ／ｖ）、０．３９％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．４１％（ｗ／ｖ）、０．４２％（ｗ／ｖ）、０．４３％（ｗ／ｖ）、０．４４％（ｗ／ｖ）、０．４５％（ｗ／ｖ）、０．４６％（ｗ／ｖ）、０．４７％（ｗ／ｖ）、０．４８％（ｗ／ｖ）、０．４９％（ｗ／ｖ）、または０．５％（ｗ／ｖ）から選択され得る。
一実施形態において、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、またはパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
一実施形態において、保存剤は、０．２％（ｗ／ｖ）パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたは０．０２％（ｗ／ｖ）パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムのうちの少なくとも1つを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
一実施形態において、保存剤は、０．１％（ｗ／ｖ）パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたは０．０１％（ｗ／ｖ）パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムのうちの少なくとも1つを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
一実施形態において、保存剤は、０．２％（ｗ／ｖ）のパラヒドロキシ安息香酸メチルまたは０．０２％（ｗ／ｖ）のパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。

【0019】

一実施形態では、保存剤はソルビン酸カリウムを含む。
一実施形態において、ソルビン酸カリウムは、医薬組成物中に０．１％～０．３％（ｗ／ｖ）の範囲で存在する。
一実施形態において、ソルビン酸カリウムは、医薬溶液中に、０．０１％刻みで、０．１－０．３％（ｗ／ｖ）の範囲で存在し得る。
一実施形態において、保存剤は、医薬組成物中の０．１％（ｗ／ｖ）、０．１１％（ｗ／ｖ）、０．１２％（ｗ／ｖ）、０．１３％（ｗ／ｖ）、０．１４％（ｗ／ｖ）、０．１５％（ｗ／ｖ）、０．１６％（ｗ／ｖ）、０．１７％（ｗ／ｖ）、０．１８％（ｗ／ｖ）、０．１９％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．２１％（ｗ／ｖ）、０．２２％（ｗ／ｖ）、０．２３％（ｗ／ｖ）、０．２４％（ｗ／ｖ）、０．２５％（ｗ／ｖ）、０．２６％（ｗ／ｖ）、０．２７％（ｗ／ｖ）、０．２８％（ｗ／ｖ）、０．２９％（ｗ／ｖ）、または０．３０％（ｗ／ｖ）から選択され得る。
一実施形態において、ソルビン酸カリウムは、医薬組成物中に０．２％（ｗ／ｖ）で存在する。

【0020】

一実施形態において、医薬組成物は、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分を含む。
一実施形態では、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分は、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、またはＴＰＧＳのうちの少なくとも１つを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
一実施形態において、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分はアスコルビン酸である。
一実施形態において、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分は、アスコルビン酸およびＥＤＴＡである。
一実施形態において、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分はアスコルビン酸ナトリウムである。
一実施形態において、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分は、アスコルビン酸ナトリウムおよびＥＤＴＡである。
一実施形態において、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分はＴＰＧＳである。

【0021】

一実施形態において、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる医薬組成物は、可溶化剤を含む。
一実施形態では、可溶化剤は、ＴＰＧＳ、ＰＥＧ４００、または超精製ＰＥＧ４００であってもよい。
一実施形態では、可溶化剤はTPGSであってもよい。

【0022】

一実施形態において、パラヒドロキシ安息香酸メチル及びパラヒドロキシ安息香酸エチルを含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなる医薬組成物は、可溶化剤を含む。
一実施形態では、可溶化剤は、ＴＰＧＳ、ＰＥＧ４００、超精製ＰＥＧ４００、またはプロピレングリコールであってもよい。

【0023】

一実施形態では、保存剤は、１日～３６ヶ月間安定である。
一実施形態において、保存剤は、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、３６ヶ月、またはこの段落に開示される任意の期間の間のそのサブレンジで安定である。
サブレンジの低いエンドポイントは１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、または３５ヶ月から選択され得る。
サブレンジの高いエンドポイントは、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、保存剤は、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそれらのサブレンジで安定である。
一実施形態では、保存剤の安定性は、保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、保存剤は、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月のうちの少なくとも１つの間安定である。

【0024】

一実施形態では、保存剤は、最大３６ヶ月間安定である。
一実施形態において、保存剤は、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、３６ヶ月まで、またはこの段落に開示される任意の期間の間のそのサブレンジで安定である。
サブレンジの低いエンドポイントは１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、または３５ヶ月から選択されてもよく、サブレンジの高いエンドポイントは、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
安定期間は、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそのサブレンジであり得る。
一実施形態では、保存剤の安定性は、保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態では、保存剤は、最大１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間安定である。

【0025】

一実施形態では、保存剤は、少なくとも36ヶ月間安定である。
一実施形態において、保存剤は、少なくとも１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月間安定である。
一実施形態では、保存剤は、この段落に記載されている選択された期間のいずれかの間の範囲の任意の期間にわたって安定である。
サブレンジの低いエンドポイントは、１日、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
安定期間は、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそのサブレンジであり得る。
一実施形態では、保存剤の安定性は、保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、保存剤は、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月のうちの少なくとも１つの間安定である。

【0026】

一実施形態では、保存剤の安定性は、９０％～１００％が安定であり、分解しないようなものであり得る。
一実施形態では、保存剤の安定性は、保存剤が９０％～１００％の範囲で、０．５％刻みで安定であるようなものであり得る（すなわち、保存剤は安定であり、かつ９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％。 ９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または１００％で存在し得る）。
サブレンジの低いエンドポイントは、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％。 ９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％から選択されてもよく、一方、サブレンジの高いエンドポイントは、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％。 ９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または１００％であり、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、保存剤の安定性は、抗酸化剤の存在下でより高い。

【0027】

一実施形態では、保存剤の安定性は、９０％～１００％が、０ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～２４ヶ月、または２４～３６ヶ月の貯蔵までの貯蔵後に安定であるようなものであり得る。
一実施形態では、保存剤の安定性は、９０％～９５％または９５％～１００％が１８ヶ月までの貯蔵後に安定であるようなものであり得る。
一実施形態では、保存剤の安定性は、９０％～９５％または９５％～１００％が２４ヶ月までの貯蔵後に安定であるようなものであり得る。 一実施形態では、保存剤の安定性は、９０％～９５％または９５％～１００％が、最大３６ヶ月の貯蔵後に安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、保存剤の安定性は、抗酸化剤の存在下でより高い。
一実施形態において、保存活性は、最初の保存時点で決定された保存活性から、０ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～２４ヶ月、または２４～３６ヶ月までの保存中に、経時的に５%以上変化しなかった。
保存時点および条件は、本明細書に記載されている通りである。

【0028】

一実施形態では、保存剤は、凍結温度、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、または５０℃で安定である。
一実施形態では、保存剤は、この段落に記載されている温度のいずれかの間の範囲の任意の温度で安定である。
サブレンジの低い終点は、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、または５０℃から選択されてもよく、選択される高い終点は、選択される低い終点よりも高い。サブレンジの低い終点は、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、または５０℃から選択されてもよく、選択される高い終点は、選択される低い終点よりも高い。
一実施形態において、保存剤は、５℃、２５℃、及び４０℃で安定である。
一実施形態において、保存剤は、凍結温度～０℃、０℃～５℃、５℃～１０℃、１０℃～１５℃、１５℃～２０℃、２０℃～２５℃、２５℃～３０℃、３０℃～３５℃、３５℃～４０℃、４０℃～４５℃、４５℃～５０℃またはそのサブレンジ内である。

【0029】

一実施形態において、医薬組成物は、可溶化剤を含む。
一実施形態において、可溶化剤は、ＴＰＧＳ、超精製ＰＥＧ４００、またはプロピレングリコールのうちの少なくとも1つを含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
一実施形態において、可溶化剤は、ＴＰＧＳまたは超精製ＰＥＧ４００の少なくとも１つを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
一実施形態において、可溶化剤は、超精製ＰＥＧ４００を含む。
一実施形態において、可溶化剤はＴＰＧＳを含む。

【0030】

一実施形態では、医薬組成物は、味覚修飾物質および／または甘味料を含む。
一実施形態では、味覚修飾物質は、香味料、甘味剤、液体チェリーフレーバー、液体オレンジフレーバー、液体ストロベリーフレーバー、液体バニラフレーバー、粉末チェリーフレーバー、粉末オレンジフレーバー、粉末ストロベリーフレーバー、粉末バニラフレーバーのうちの少なくとも１つを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
一実施形態では、味覚修飾物質は、粉末チェリーフレーバーを含む。
一実施形態では、甘味料は、スクラロースまたはサッカリンナトリウムを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
一実施形態では、甘味料はスクラロースを含む。
一実施形態において、味覚試験は、ビットレックス（bitrex）を添加した製剤を、ビットレックスを添加しなかった製剤と比較して評価した味覚試験者のパネルによって実施された。
一実施形態において、使用される甘味料と香味剤との間には、嗜好性の点で識別可能な差はなかった。
一実施形態において、甘味料、香味剤、およびグリセロールを含む製剤の全てが、許容される味を有する。

【0031】

一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、９０％を超える塩酸クレミゾールが、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月間の塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、この段落に記載された選択された期間のいずれか、またはこの段落に記載された選択された期間のいずれかの間の時間の任意のサブレンジの間、塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に、90%を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、この段落に記載された選択された期間のいずれか、またはこの段落に記載された選択された期間のいずれかの間の時間の任意のサブレンジの間、塩酸クレミゾール-溶媒溶液のインキュベーション後に、９５％を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、９０％を超える塩酸クレミゾールが、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそれらのサブレンジの間の塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に安定であるようなものであり得る。
サブレンジの低いエンドポイントは、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月から選択されてもよく、サブレンジの高いエンドポイントは、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、保存剤の９０％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月のうちの少なくとも１つの間安定である。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
前記塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそれらのサブレンジでであり得る。サブレンジの低いエンドポイントは、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月から選択されてもよく、サブレンジの高いエンドポイントは、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。

【0032】

一実施形態では、塩酸クレミゾールは、最大３６ヶ月間安定である。
一実施形態では、塩酸クレミゾールは、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月まで安定である。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、この段落に記載された選択された期間のいずれかの間の範囲の任意の期間にわたって安定である。
安定期間は、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそのサブレンジであり得る。
サブレンジの低いエンドポイントは、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、保存剤の９０％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態では、塩酸クレミゾールは、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月まで安定である。

【0033】

一実施形態では、塩酸クレミゾールは、少なくとも36ヶ月間安定である。
一実施形態では、塩酸クレミゾールは、少なくとも１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月間間安定である。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、この段落に記載された選択された期間のいずれかの間の範囲の任意の期間にわたって安定である。
安定期間は、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそのサブレンジであり得る。
サブレンジの低いエンドポイントは、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、保存剤の９０％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールの安定性は、保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月のうちの少なくとも１つの間安定である。

【0034】

一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、９０％～１００％が安定であり、分解しないようなものであり得る。
一実施形態において、塩酸クレミゾールは、９０％～１００％の範囲で０．５％の増分から安定であり得る（すなわち、塩酸クレミゾールは、安定であり、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または１００％で存在し得る。サブレンジの低いエンドポイントは、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、または９９．５％から選択されてもよく、一方、サブレンジの高いエンドポイントは、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または１００％で存在し得る。サブレンジの低いエンドポイントは、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または１００％から選択されてもよく、選択された高いエンドポイントは、選択された低いエンドポイントよりも高い。

【0035】

一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、凍結温度～０℃、０°C～５℃、５℃～１０℃、１０℃～１５℃、１５℃～２０℃、２０℃～２５℃、２５℃～３０℃、３０℃～３５℃、３５℃～４０℃、４０℃～４５℃、４５℃～５０℃、またはそのサブレンジでの塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に、９０％を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
サブレンジの低いエンドポイントは凍結、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、または４９℃から選択されてもよく、前記サブレンジの高い終点は、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃または５０℃から選択されてもよく、選択された高いエンドポイントは、選択された低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、本明細書に記載される任意の期間又はこの段落に記載される任意の温度での塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に、９５％を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。

【0036】

一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、４℃より高いが４０℃未満の温度で、塩酸クレミゾール－溶媒溶液を１８ヶ月までインキュベートした後に、９０％を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、４℃より高いが４０℃未満の温度で２４ヶ月までの間塩酸クレミゾール－溶媒溶液をインキュベートした後に、９０％を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、４℃より高いが４０℃未満の温度で３６ヶ月までの間塩酸クレミゾール－溶媒溶液をインキュベートした後に、９０％より多い塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、２５℃で１８ヶ月までの間、塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に、９０％超の塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、２５℃で２４ヶ月までの間、塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に、９０％超の塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、２５℃で３６ヶ月までの間、塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に、９０％を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の塩酸クレミゾールの安定性は、４０℃で６ヶ月までの間、塩酸クレミゾール－溶媒溶液のインキュベーション後に、９０％を超える塩酸クレミゾールが安定であるようなものであり得る。

【0037】

一実施形態では、液体医薬組成物は、塩酸クレミゾール、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、保存剤、グリセロール、味覚修飾剤、および甘味料を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなってもよい。

【0038】

一つの態様において、液体医薬組成物は、塩酸クレミゾール、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、グリセロール、味覚修飾物質、甘味料、超精製ＰＥＧ４００を含み、そして保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチル及びパラヒドロキシ安息香酸エチルである。

【0039】

１つの実施形態において、液体医薬組成物は、塩酸クレミゾール、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、グリセロール、味覚修飾物質、甘味料、TPGSを含み、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルである。

【0040】

一実施形態において、液体医薬組成物は、塩酸クレミゾール、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、グリセロール、味覚修飾剤、甘味料、ＴＰＧＳを含み、保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムである。

【0041】

一実施形態において、液体医薬組成物は、塩酸クレミゾール、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、グリセロール、味覚修飾物質、甘味料、ＴＰＧＳを含み、保存剤はアスコルビン酸カリウムである。

【0042】

１つの実施形態において、液体医薬組成物は、塩酸クレミゾール、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、グリセロール、味覚修飾物質、甘味料、ＥＤＴＡナトリウム、アスコルビン酸を含み、保存剤はアスコルビン酸カリウムである。

【0043】

一実施形態において、液体医薬組成物は、抗てんかん薬をさらに含む。

【0044】

一実施形態では、液体医薬組成物は、連続流を有し、シリンジを容易に通過することができる。

【0045】

一実施形態では、塩酸クレミゾールは、貯蔵中に安定である。
一実施形態では、貯蔵は、２℃～４０℃の範囲であり得る。
一実施形態では、貯蔵は６ヶ月もの長さであり得る。
一実施形態では、貯蔵は１２ヶ月もの長さであり得る。
一実施形態では、貯蔵は１８ヶ月もの長さであり得る。
一実施形態では、貯蔵は２４ヶ月もの長さであり得る。
一実施形態では、貯蔵は３６ヶ月もの長さであり得る。

【0046】

一実施形態において、保存剤は、保存中に安定である。
一実施形態では、保存温度は、２℃～４０℃の範囲であり得る。
一実施形態において、保存剤の安定性は、１日～１週間、１週間～２週間、２週間～１ヶ月、１ヶ月～２ヶ月、２ヶ月～３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～９ヶ月、９ヶ月～１２ヶ月、１２ヶ月～１８ヶ月、１８ヶ月～２４ヶ月、２４ヶ月～３６ヶ月、またはそれらのサブレンジのインキュベーション後に保存剤の９０％超または９５％超が安定であるようなものであり得る。
サブレンジの低いエンドポイントは、１日、１週間、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、または３５ヶ月から選択されてもよく、サブレンジの高いエンドポイントは、１日、２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１３ヶ月、１４ヶ月、１５ヶ月、１６ヶ月、１７ヶ月、１８ヶ月、１９ヶ月、２０ヶ月、２１ヶ月、２２ヶ月、２３ヶ月、２４ヶ月、２５ヶ月、２６ヶ月、２７ヶ月、２８ヶ月、２９ヶ月、３０ヶ月、３１ヶ月、３２ヶ月、３３ヶ月、３４ヶ月、３５ヶ月、または３６ヶ月から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、保存剤の安定性は、１日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月のうちの少なくとも１つの間のインキュベーション後に保存剤の90%超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、保存剤の安定性は、１日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月のうちの少なくとも１つの間のインキュベーション後に保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。

【0047】

一実施形態では、溶液中の保存剤の安定性は、凍結温度～０℃、０°C～５℃、５℃～１０℃、１０℃～１５℃、１５℃～２０℃、２０℃～２５℃、２５℃～３０℃、３０℃～３５℃、３５℃～４０℃、４０℃～４５℃、４５℃～５０℃、またはそのサブレンジでの溶液のインキュベーション後に保存剤の９０％超が安定であるようなものであり得る。
サブレンジの低い終点は、凍結、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、または４９℃から選択されてもよく、サブレンジの高い終点は、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、または４９℃から選択されてもよく、サブレンジの高い終点は、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、または４９℃から選択されてもよく、サブレンジの高い終点は、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃、３０℃、３１℃、３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、４０℃、４１℃、４２℃、４３℃、４４℃、４５℃、４６℃、４７℃、４８℃、４９℃、または５０℃から選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、溶媒中の保存剤の安定性は、この段落に記載される期間または温度のいずれかの間の溶液のインキュベーション後に保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態では、溶媒中の保存剤の安定性は、２℃～８℃、２５℃、または４０℃での溶液のインキュベーション後に保存剤の９０％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の保存剤の安定性は、２℃～８℃、２５℃、または４０℃での溶液のインキュベーション後に保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。
一実施形態において、溶媒中の保存剤の安定性は、２℃～８℃、２５℃、または４０℃での溶液のインキュベーション後に、最大１日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月、もしくは３６ヶ月、またはこれらの時間の間の任意の時間のサブレンジの時間にわたって、保存剤の９５％超が安定であるようなものであり得る。

【0048】

一実施形態において、液体医薬製剤は、経口製剤の形態である。
一実施形態において、経口製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含み得る。
一実施形態において、薬学的に許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ワックス、ポリエチレングリコール、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、スクロース、タルク、炭酸マグネシウム、カオリン、非イオン性界面活性剤、食用油、生理食塩水、静菌水、ポリエトキシル化ヒマシ油、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、シクロデキストリンを含むがこれらに限定されない錯化剤、または任意の他の適切な薬学的に許容される担体からなる群から選択される任意の１つ以上の薬剤を含み得る。

【0049】

一実施形態において、液体医薬製剤は、さらなる薬学的に許容される賦形剤を含む。
一実施形態において、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、酸性化剤、アルカリ化剤、抗粘着剤、抗ケーキング剤、消泡剤、抗菌剤、保存剤、抗酸化剤、結合剤、表面仕上げ剤、着色剤、崩壊剤、賦形剤、乳化製剤、徐放性製剤、香料、滑剤、湿潤剤、潤滑剤、軟膏基剤、保存剤、可溶化剤、吸着剤、徐放剤、甘味剤、または任意の他の適切な薬学的に許容可能な賦形剤からなる群から選択される任意の１つ以上の物質を含んでもよい。

【0050】

一実施形態において、液体医薬製剤を作製する方法は、溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液のうちの少なくとも１つを含む溶液に少なくとも１つの保存剤を溶解すること；溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液のうちの少なくとも１つを含む溶液に塩酸クレミゾールを溶解すること;溶媒、可溶化剤、または混合溶媒-可溶化剤溶液のうちの少なくとも１つを含む溶液に複数の賦形剤を溶解すること；グリセロールを添加すること；およびｐＨを調整することを含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
一実施形態では、溶媒は、ｐＨ４．５＋／－０．１を有するクエン酸緩衝液を含むか、それから本質的になるか、またはそれからなる。
一実施形態では、液体医薬組成物のｐＨは４．５（＋／－０．５）である。
一実施形態において、液体医薬組成物中の塩酸クレミゾールの最終濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲である。
一実施形態において、少なくとも１つの保存剤は、ソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、またはパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。

【0051】

一実施形態において、液体医薬製剤を作製する方法は、少なくとも１つの保存剤を可溶化剤に溶解すること；可溶化剤-保存剤溶液に溶媒を添加すること；可溶化剤-保存剤-溶媒溶液に塩酸クレミゾールを溶解すること、塩酸クレミゾール－可溶化剤-保存剤-溶媒溶液に複数の賦形剤を溶解すること;得られた溶液にグリセロールを添加すること；およびｐＨを４．５（＋／－０．５）に調整して液体医薬組成物を形成することを含む。
保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルの少なくとも１つであり、溶媒は、ｐＨ４．５＋／－０．１を有するクエン酸緩衝液であり、可溶化剤は、超精製ＰＥＧ４００である。
一実施形態において、ＴＰＧＳは、融解され、約５０℃に保たれる。
一実施形態において、複数の賦形剤は、少なくとも１つの甘味料および少なくとも１つの味覚修飾物質を含む。

【0052】

一実施形態において、液体医薬製剤を作製する方法は、可溶化剤を溶媒に添加すること；塩酸クレミゾールを溶媒-可溶化剤混合溶液に溶解すること；少なくとも１つの保存剤を塩酸クレミゾール－溶媒-可溶化剤溶液に溶解すること；複数の賦形剤を保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒-可溶化剤溶液に溶解すること；グリセロールを得られた溶液に添加すること；およびｐＨを４．５（＋／－０．５）に調整して液体医薬組成物を形成することを含む。
保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムの少なくとも１つであり、溶媒は、ｐＨ４．５＋／－０．１を有するクエン酸緩衝液である。
一実施形態において、可溶化剤は超精製ＰＥＧ４００である。
一実施形態において、可溶化剤はＴＰＧＳであり、ＴＰＧＳは、溶媒と組み合わせる前に溶融される。
一実施形態において、複数の賦形剤は、少なくとも１つの甘味料および少なくとも１つの味覚修飾物質を含む。

【0053】

一実施形態において、液体医薬製剤を作製する方法は、可溶化剤を溶媒に添加すること；少なくとも１つの保存剤を溶媒-可溶化剤混合溶液に溶解すること；複数の賦形剤を保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に溶解すること；グリセロールを賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に添加すること；塩酸クレミゾールを賦形剤-保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に溶解すること；およびｐＨを４．５（＋／－０．５）に調整して液体医薬組成物を形成することを含む。
保存剤はソルビン酸カリウムを含み、溶媒はｐＨ４．５＋／－０．１を有するクエン酸緩衝液であり、可溶化剤はＴＰＧＳである。
一実施形態において、ＴＰＧＳは、溶媒と組み合わせる前に溶融される。
一実施形態において、複数の賦形剤は、少なくとも１つの甘味料および少なくとも１つの味覚修飾物質を含む。

【0054】

一実施形態において、液体医薬製剤を作製する方法は、少なくとも１つの保存剤を溶媒に溶解すること；抗酸化剤を保存剤-溶媒溶液に溶解すること；複数の賦形剤を抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解すること；グリセロールを賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に添加すること；塩酸クレミゾールを賦形剤-抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解すること；およびｐＨを４．５（＋／－０．５）に調整して液体医薬組成物を形成することを含む。
溶媒は、ｐＨ４．５＋／－０．１を有するクエン酸緩衝液であり、抗酸化剤は、ＥＤＴＡナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、またはアスコルビン酸を含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなる。
一実施形態では、抗酸化剤は、ＥＤＴＡナトリウムおよびアスコルビン酸を含むか、本質的にそれらからなるか、またはそれらからなる。
一実施形態において、複数の賦形剤は、少なくとも１つの甘味料および少なくとも１つの味覚修飾物質を含む。

【0055】

一実施形態において、液体医薬製剤を作製する方法は、抗てんかん薬を添加することを含む。

【0056】

一実施形態において、てんかん障害を有する対象を治療する方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかの液体医薬組成物を投与することを含む。
一実施形態において、経口、舌下、唇下、頬側、および経粘膜からなる群から選択される１つまたは複数の経路を使用して、本明細書に記載されている実施形態のいずれかの液体医薬組成物を投与することができる。
一実施形態において、液体医薬製剤は、経口投与される。
一実施形態において、てんかん障害は小児てんかん障害である。

【0057】

一実施形態において、液体医薬組成物中の塩酸クレミゾールの濃度は、１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。

【0058】

一実施形態において、対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールの用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇから選択され得る。
一実施形態において、対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールの用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ～２５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ～３５０ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ～４００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ～４５０ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、またはこれらの投薬範囲のいずれかの間の任意のサブレンジであってもよい。
一実施形態において、対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールは、０．５ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ／ｋｇの範囲で０．５ｍｇ／ｋｇずつ増加してもよい（すなわち、対象を治療するために使用される用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ．．．１０１ｍｇ／ｋｇ、１０１．５ｍｇ／ｋｇ、１０２ｍｇ／ｋｇ．．．４９８ｍｇ／ｋｇ、４９８．５ｍｇ／ｋｇ、４９９ｍｇ／ｋｇ、４９９．５ｍｇ／ｋｇ、または５００ｍｇ／ｋｇであってもよい)。
一実施形態において、対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールは、０．５ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ、またはそのサブレンジであってもよい。
サブレンジの低いエンドポイントは、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ．．．１０１ｍｇ／ｋｇ、１０１．５ｍｇ／ｋｇ、１０２ｍｇ／ｋｇ．．．４９８ ｍｇ／ｋｇ、４９８．５ｍｇ／ｋｇ、４９９ｍｇ／ｋｇ、または４９９．５ｍｇ／ｋｇから選択されてもよく、サブレンジの高いエンドポイントは、１ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ．．．１０１ｍｇ／ｋｇ、１０１．５ｍｇ／ｋｇ、１０２ｍｇ／ｋｇ、１０２．５ｍｇ／ｋｇ、１０３ｍｇ／ｋｇ．．．４９８ｍｇ／ｋｇ、４９８．５ｍｇ／ｋｇ、４９９ｍｇ／ｋｇ、４９９．５ｍｇ／ｋｇ、または５００ｍｇ／ｋｇから選択されてもよく、選択される高いエンドポイントは、選択される低いエンドポイントよりも高い。
一実施形態において、対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールの用量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４２．５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４７．５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５２．５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５７．５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６２．５ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、６７．５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７２．５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、７７．５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８２．５ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、８７．５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９２．５ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、９７．５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇまたは５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
一実施形態において、対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールの用量は、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、または５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。
一実施形態において、対象は、小児てんかん障害を有する対象である。

【0059】

一実施形態において、対象を治療する方法は、抗てんかん薬で対象をさらに治療することを含む。
一実施形態において、抗てんかん薬は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物とは別に投与される。
一実施形態において、抗てんかん薬は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物と同時に投与される。
一実施形態において、抗てんかん薬は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物と逐次的に投与される。
一実施形態において、対象は、小児てんかん障害を有する対象である。

【0060】

一実施形態において、対象を治療する方法は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物を少なくとも１日１回投与することを含む。
一実施形態において、対象を治療する方法は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物を１日１～４回投与することを含む。
一実施形態において、対象を治療する方法は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物を1日1～3回投与することを含む。
一実施形態において、対象を治療する方法は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物を１日１～２回、１日２～３回、または１日３～４回投与することを含む。 一実施形態において、対象を治療する方法は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物を１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することを含む。
一実施形態において、対象を治療する方法は、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物を２日毎に投与することを含む。
一実施形態において、対象を治療する方法は、液体医薬組成物を少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、または２４時間毎に投与することを含む。
一実施形態において、対象を治療する方法は、必要に応じて、本明細書に記載される塩酸クレミゾールを含む液体医薬組成物を投与することを含む。

【発明を実施するための形態】

【0061】

１．塩酸クレミゾール；溶媒;およびグリセロールを含む液体医薬組成物であって、前記溶媒がクエン酸緩衝液であり、前記液体医薬組成物のｐＨが４～５の範囲であり、前記液体医薬組成物が保存剤を含んでいてもよく、前記保存剤がソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、またはパラヒドロキシ安息香酸エチルの少なくとも１つである、液体医薬組成物。

【0062】

２．実施形態２：上記医薬組成物中のグリセロールの濃度は、１０～３０％（ｗｔ／ｗｔ）であり、上記クエン酸緩衝液の濃度は、９０～７０％（ｗｔ／ｗｔ）であり、任意選択により、上記医薬組成物中のグリセロールの濃度は、２０％（ｗｔ／ｗｔ）であり、上記クエン酸緩衝液の濃度は、８０％（ｗｔ／ｗｔ）である、実施形態１に記載の液体医薬組成物。

【0063】

３．実施形態１：保存剤が、パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル、パラ-ヒドロキシ安息香酸エチル、又はソルビン酸カリウムのうちの少なくとも１つを含む、実施形態１又は２に記載の液体医薬組成物。

【0064】

４．実施形態４：上記保存剤は、０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度である、実施形態３に記載の液体医薬組成物。

【0065】

５．保存剤が、パラ-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはパラ-ヒドロキシ安息香酸メチルから選択される少なくとも１つを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。

【0066】

６．実施形態６：保存剤が、０．２％（ｗ／ｖ）のパラヒドロキシ安息香酸メチルまたは０．０２％（ｗ／ｖ）のパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含む、実施形態５に記載の液体医薬組成物。

【0067】

７．液体医薬組成物が可溶化剤をさらに含む、実施形態１～６のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。

【0068】

８．可溶化剤がＴＰＧＳまたは超精製ＰＥＧ４００のうちの１つを含む、実施形態１２６の液体医薬組成物。

【0069】

９．可溶化剤が超精製ＰＥＧ４００である、実施形態８の液体医薬組成物。

【0070】

１０．可溶化剤がＴＰＧSである、実施態様８の液体医薬組成物。

【0071】

１１．液体医薬組成物が甘味料をさらに含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。

【0072】

１２．甘味料がスクラロースまたはサッカリンナトリウムを含む、実施形態１１の液体医薬組成物。

【0073】

１３．液体医薬組成物がさらに味覚修飾物質を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。

【0074】

１４．味覚修飾物質が、香味料、甘味料、液体チェリーフレーバー、液体オレンジフレーバー、液体ストロベリーフレーバー、液体バニラフレーバー、粉末チェリーフレーバー、粉末オレンジフレーバー、粉末ストロベリーフレーバー、粉末バニラフレーバーの少なくとも１つを含む、実施形態１３の液体医薬組成物。

【0075】

１５．液体医薬組成物が、抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分をさらに含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。

【0076】

１６．抗酸化剤または抗酸化剤特性を有する成分が、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、またはトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）の少なくとも１つから選択される、実施形態１５の液体医薬組成物。

【0077】

１７．アスコルビン酸を含む、実施形態１５または１６の１つに記載の液体医薬組成物。

【0078】

１８．塩酸クレミゾールが、１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度であり、任意選択により、塩酸クレミゾールが、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、または１６ｍｇ／ｍｌのうちのいずれか１つの濃度である、実施形態１～１７のいずれか１つの液体医薬組成物。

【0079】

１９．液体医薬組成物が抗てんかん薬をさらに含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。

【0080】

２０．前記てんかん障害が、ドラベ症候群、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、乳児けいれん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性けいれん、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランダウ・クラインフォー症候群、熱性けいれんを伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児の重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族転換（ＢＮＦＣ）、点頭てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん脳症、結節性硬化症（ＴＳＣ）、限局性皮質形成異常、I型滑脳症、ミラー・ディッカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯異所形成、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー症、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積持続状態、腹部てんかん、大量両側性ミオクローヌス月経てんかん、ジャクソン発作障害、ウンベルリヒト・ルンドボルグ病、または光感受性てんかんである、実施形態１～１９のいずれか１項に記載の液体医薬組成物。

【0081】

２１．３６ヶ月の保存後に、塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の実質的な増加がなく；保存剤の量が保存剤の元の量の実質的に９７％以上に維持され；医薬組成物のｐＨの実質的な変化がなく;医薬組成物の色の実質的な変化がなく；好ましくは、保存が、２～８℃、２５℃、または４０℃のうちの少なくとも１つの温度で行われる、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の液体医薬組成物。

【0082】

２２．てんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法であって、保存剤、塩酸クレミゾール、複数の賦形剤、およびグリセロールのうちの少なくとも１つを、溶媒または可溶化剤のうちの少なくとも１つを含む溶液に溶解して、液体医薬組成物を形成することを含み、溶媒がクエン酸緩衝液であり、液体医薬組成物のｐＨが４．５（＋／－０．５）であり、少なくとも１つの保存剤が、ソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、またはパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含み、溶解が可溶化剤中で起こるときに溶媒を添加することをさらに含み、塩酸クレミゾールが液体医薬組成物中で１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの濃度である、方法。

【0083】

２３．少なくとも１つの保存剤を溶解することが、少なくとも１つの保存剤を可溶化剤に溶解して可溶化剤－保存剤溶液を形成することを含み；溶媒を添加することが、溶媒を可溶化剤－保存剤溶液に添加して可溶化剤－保存剤－溶媒溶液を形成することを含み；複数の賦形剤を溶解することが、複数の賦形剤を可溶化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解することを含み、好ましくは、グリセロールを溶解することが、グリセロールを塩酸クレミゾール－可溶化剤-保存剤-溶媒溶液に溶解することを含み、少なくとも１つの保存剤が、パラヒドロキシ安息香酸メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルの少なくとも１つを含む、実施形態２２のてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法。

【0084】

２４．前記塩酸クレミゾールを溶解することが、前記塩酸クレミゾールを、前記溶媒および前記可溶化剤を含む混合溶媒－可溶化剤に溶解して、塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液を形成することを含み；前記少なくとも１つの保存剤を溶解することが、前記少なくとも１つの保存剤を前記塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液に溶解して、保存剤-塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液を形成することを含み；前記複数の賦形剤を溶解することが、前記少なくとも１つの保存剤を前記保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液に溶解することを含み；好ましくは、前記グリセロールを溶解することが、前記グリセロールを前記保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液に溶解することを含み、前記少なくとも１つの保存剤が、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムの少なくとも１つを含む、実施形態２２に記載のてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法。

【0085】

２５．少なくとも１つの保存剤を溶解することが、溶媒および可溶化剤を含む混合溶媒-可溶化剤に少なくとも１つの保存剤を溶解して、保存剤－溶媒－可溶化剤溶液を形成することを含み；複数の賦形剤を溶解することが、保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に複数の賦形剤を溶解して、賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液を形成することを含み；グリセロールを溶解することが、賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液にグリセロールを溶解することを含み；そして塩酸クレミゾールを溶解することが、賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に塩酸クレミゾールを溶解することを含み、ここで、少なくとも１つの保存剤がソルビン酸カリウムを含み、可溶化剤がＴＰＧＳを含み、そしてTPGSを溶媒に溶解する前にTPGSを溶融する、実施態様２２のてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法。

【0086】

２６．実施形態２２のてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法であって、溶媒または可溶化剤のうちの少なくとも１つを含む溶液に抗酸化剤を溶解させることをさらに含み、少なくとも１つの保存剤を溶解させることが、少なくとも１つの保存剤を溶媒に溶解させて保存剤－溶媒溶液を形成することを含み、抗酸化剤を溶解させることが、抗酸化剤を保存剤-溶媒溶液に溶解させて抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液を形成することを含み、複数の賦形剤を溶解させることが、複数の賦形剤を抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解させて賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液を形成することを含み、グリセロールを溶解させることが、グリセロールを賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解させることを含み、塩酸クレミゾールを溶解させることが、塩酸クレミゾールを賦形剤-抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解させることを含み、少なくとも１つの保存剤がソルビン酸カリウムを含む方法。

【0087】

２７．実施形態２２～２６のいずれか１つのてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法であって、液体医薬組成物のｐＨをｐＨ４．５（＋／－０．５）に調整することをさらに含む方法。

【0088】

２８．可溶化剤が超精製ＰＥＧ４００またはＴＰＧＳであり、ＴＰＧＳが使用前に溶融され、好ましくは少なくとも塩酸クレミゾールが溶解するまで約５０℃に維持される、実施形態２２～２７のいずれか１つのてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法。

【0089】

２９．３６ヶ月までの保存後に、塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の実質的な増加がなく；保存剤の量が保存剤の元の量の実質的に９７％以上に維持され;医薬組成物のｐＨの実質的な変化がなく；医薬組成物の色の実質的な変化がなく、好ましくは、保存が、２～８℃、２５℃、または４０℃のうちの少なくとも1つの温度で行われる、実施形態２２～２８のいずれか１つのてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法。

【0090】

３０．抗てんかん薬を添加することをさらに含む、実施形態２２～３０のいずれか１つのてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法。

【0091】

３１．液体医薬組成物が、てんかん障害、好ましくは小児てんかん障害の治療用であり、好ましくはてんかん障害が、ドラベ症候群、良性ローランドてんかん、前頭葉てんかん、乳児けいれん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、若年性欠神てんかん、小児欠神てんかん（例えば、ピクノレプシー）、熱性けいれん、ラフォラの進行性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー症候群、ランダウ・クラインフォー症候群、熱性けいれんを伴う全般てんかん（ＧＥＦＳ＋）、乳児の重症ミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）、良性新生児家族転換（ＢＮＦＣ）、点頭てんかん、大田原症候群、早期ミオクローヌス脳症、遊走性部分てんかん、乳児てんかん脳症、結節性硬化症（ＴＳＣ）、限局性皮質異形成、Ｉ型滑脳症、ミラー・ディッカー症候群、アンジェルマン症候群、脆弱X症候群、自閉症スペクトラム障害におけるてんかん、皮質下帯異所形成、ウォーカー・ワールブルク症候群、アルツハイマー症、外傷後てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、反射性てんかん、ラスムッセン症候群、側頭葉てんかん、辺縁系てんかん、てんかん重積持続状態、腹部てんかん、広範囲両側ミオクローヌス月経てんかん、ジャクソン発作障害、ウンベルリヒト・ルンドボルグ病、または光感受性てんかんのうちの１つである、実施形態２２～３０のいずれか１つのてんかん障害を治療するための液体医薬組成物を調製する方法。

【0092】

３２．実施形態１～２１のいずれか１つに記載の液体医薬組成物、または実施形態22～31のいずれか１つに記載の方法によって製造された液体医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、てんかん障害を有する対象を治療する方法。

【0093】

３３．液体医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、投与が、経口、舌下、唇下、頬側、及び経粘膜から選択される１つ又は複数の経路を含み、好ましくは投与経路が経口である、実施形態３２に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法。

【0094】

３４．てんかん障害を有する対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に液体医薬組成物を投与することを含み、液体医薬組成物中の塩酸クレミゾールの濃度が１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの間であり、好ましくは、対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールの用量が約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４２．５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４７．５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５２．５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５７．５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６２．５ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、６７．５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７２．５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、７７．５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８２．５ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、８７．５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９２．５ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、９７．５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇまたは５００ｍｇ／ｋｇである、実施形態３２～３３の内の１つのてんかん障害を有する対象を治療する方法。

【0095】

３５．てんかん障害を有する対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に液体医薬組成物を投与することを含み、投与が少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、または２４時間毎に行われる、実施形態３２～３４の内の１つの方法。

【0096】

３６．実施形態３２～３５の１つのてんかん障害を有する対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に液体医薬組成物を投与することを含み、抗てんかん薬を投与することをさらに含み、好ましくは、抗てんかん薬を投与することが、液体医薬組成物を抗てんかん薬とは別に投与すること、液体医薬組成物を抗てんかん薬と同時投与すること、または液体医薬組成物を抗てんかん薬と逐次的に投与することのいずれか１つを含む、方法。

【実施例】

【0097】

実施例１：
相溶性溶媒系中の塩酸クレミゾールの溶解度試験を行って、沈殿を全く生じずに必要な濃度の塩酸クレミゾールを可溶化する緩衝系を同定した。５ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールの目標濃度は、以下の表１の影付きの行に示されるように、試験されたいくつかの溶媒において達成された。

【0098】

【表1】

【0099】

塩酸クレミゾールは、０．１ＭＨＣｌ；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液-クレモフォールＥＬＰ；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液－クレモフォールＲＨ４０；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液-ポリソルベート２０；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液-ポリソルベート８０；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液－ＴＰＧＳ；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液-ソルトールＨＳ１５；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液－ＰＥＧ ４００；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液-グリセロール；ｐＨ４．５クエン酸緩衝液-プロピレングリコール；およびｐＨ４．５クエン酸緩衝液－２－（ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）中で目標溶解度を達成した。 データは、塩酸クレミゾールが、いくつかの溶媒溶液の組み合わせにおいて少なくとも５ｍｇ／ｍｌの目標溶解度を達成することを示す。
各溶媒系における実際の塩酸クレミゾール溶解度値を表１に記載する。

【0100】

表１のデータからの観察に基づいて、塩酸クレミゾールは、ほぼ完全に不溶性であるｐＨ６．８のリン酸緩衝液よりも酸性ｐＨ（０．１ＭのＨＣｌおよびｐＨ４．５のクエン酸緩衝液）に溶解しやすいｐＨ溶解度プロフィールを有することが決定された。ｐＨ６．８のリン酸緩衝液への共溶媒の添加は、溶解度を改善しなかった。表１に示すように、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液に共溶媒を添加しても、このｐＨでは溶解度は改善しなかった。また、表１は、一部の共溶媒（グリセロール、PEG400、およびプロピレングリコール）を添加すると、相乗的ではないものの、溶解度が増加することも示している。ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液に塩酸クレミゾールを加え、他の共溶媒（クレモフォールＥＬＰ、クレモフォールＲＨ４０、ソルトールＨＳ１５、ポリソルベート２０およびアスコルビン酸ナトリウム、ポリソルベート８０およびアスコルビン酸ナトリウム、ＴＰＧＳ、ならびに２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）を添加すると、ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液における塩酸クレミゾールの溶解度をさらに向上させる。試験した追加の溶媒／共溶媒には、ラウリル硫酸ナトリウム（水中１０％ｗ／ｗ）およびドキュセートナトリウム（水中１０％ｗ／ｗ）が含まれていた。

【0101】

上記の表１には示されていないが、塩酸クレミゾールの溶解度は、４０℃でソルトールＨＳ１５の２０％ｗ／ｗ溶液中で３６ｍｇ／ｍｌに高められた。
また、凍結-解凍は、塩酸クレミゾールの溶解度を低下させないようであり、冷却時に塩酸クレミゾールがほとんど沈殿しないことを示唆している。

【0102】

実施例２
実施例１の結果に基づく実施例においてｐＨ４．５クエン酸緩衝液は、塩酸クレミゾールの高い溶解度に基づいて使用された。味のマスキングを助け、粘度を変更するためにロールを添加した。
グリセロール／クエン酸緩衝液の粘度を、「シリンジ通過性」試験を用いて評価して、塩酸クレミゾールの添加前の分配の容易さを確認した。
以下の表２は、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液中のグリセロールの選択濃度の製剤を記載する。

【0103】

【表2】

【0104】

２つのタイプの経口投与シリンジ（アデルフィ「エルムティップ」、コード７０６１００およびアデルフィ フラットチップ、コード９０５００）を通したこれらの製剤の「注入性」を、粘性グリセロールの添加後に評価した。
注射針通過性データを表３に要約し、ここで以下のコードを適用する：１＝注射が不可能（流れなし）；２＝注射可能（滴下流れ）；３＝注射針通過が容易（中程度または連続的な流れ）；４＝注射に容易（連続的な流れ）。

【0105】

【表3】

【0106】

実施例３：
一例において、塩酸クレミゾールを、表２の各製剤にそれぞれ漸増量で添加して、溶媒混合物中の塩酸クレミゾールの溶解度を評価し、５ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールの溶解度が達成され得ることを確認した。５ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールの目標濃度を達成するために、２０ｍｇの塩酸クレミゾールを表２（Ａ１、Ｂ１、およびＣ１）からの溶媒混合物のそれぞれに添加した場合、ボルテックスミキサーを使用して約４分で完全な溶解が達成された。３０ｍｇの塩酸クレミゾールを表２（Ａ２、Ｂ２、およびＣ２）からの溶媒混合物のそれぞれに添加して、７．５ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールの標的濃度を達成した場合、完全な溶解は、ボルテックスミキサーを使用して約４分で達成された。４０ｍｇの塩酸クレミゾールを表２の溶媒混合物（Ａ３、Ｂ３、およびＣ３）のそれぞれに添加して、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールの標的濃度を達成した場合、サンプルは、約６分間のボルテックスで完全に溶解しなかった。次いで、試料をインキュベーターに入れた。２５℃で一晩その後、塩酸クレミゾールを完全に溶解した。全ての試料を、２５℃で一晩インキュベートした後に、塩酸クレミゾール含有量について分析した。表４は、各サンプル中の塩酸クレミゾールの測定された溶解度を記載する。

【0107】

【表4】

【0108】

溶解度値は全て予想よりもわずかに高く、これは、研究のための少量の測定における不正確さに起因し得る。いずれの試料についても、０．０５％を超える関連物質は報告されなかった。この結果は、２０％ｗ／ｖグリセロールを含有する５ｍｇ／ｍｌより高い濃度で塩酸クレミゾールを溶解することが可能であることを確認する。

【0109】

実施例４：
一例では賦形剤の選択の決定を導くために、１４日目の時点（５０℃）で様々な賦形剤を調べた。製剤開発中に使用される。以下の表５は、列挙された種々の製剤中でのインキュベーション後１４日目の塩酸クレミゾールの安定性を示す。

【0110】

【表5】

【0111】

プロトタイプＷ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、以下の表６に見出すことができる。

【0112】

【表6】

【0113】

表５からの観察に基づくと、それは以下の通りであった。
ｐＨ４．５のクエン酸緩衝液は、塩酸クレミゾールと適合性であり、少なくとも５ｍｇ／ｍｌの目標濃度の塩酸クレミゾールを達成することができることが決定された；
可溶化剤のいくつかは安定性の問題を引き起こした（しかし、これは賦形剤中の過酸化物の存在による塩酸クレミゾールの酸化によるものであった可能性がある）；
典型的には低レベルの過酸化物を有する２つの賦形剤（ＰＥＧ４００およびポリソルベート８０）は、関連物質のより高いレベルを示し、抗酸化剤が含まれた場合に減少した。これは、塩酸クレミゾールが酸化を受けやすい可能性があることを示唆しており；
試験した甘味料および香味料は適合性があり、味のマスキングに使用することができ；
保存剤、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、およびソルビン酸カリウムは、関連物質をほとんど示さなかった。
しかしながら、パラヒドロキシ安息香酸エチルの溶解性が低いため、ＰＥＧ４００などの可溶化剤、またはナトリウム塩などの可溶性形態のパラヒドロキシ安息香酸エチルのいずれかが必要とされる。
グリセロールは、塩酸クレミゾールと適合性であり、味の処方を改善するために使用され得る。

【0114】

実施例５：
一例ではプラセボ製剤を味覚試験のために調製した。
試料に、２５ｐｐｂｗ／ｖのビットレックス（安息香酸デナトニウム)を代用物として添加して、塩酸クレミゾールの苦味をシミュレートした。
５つのプラセボ製剤を表７に従って調製した。 プラセボもまた、グリセロールが、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムとして試料中に存在するパラベン保存剤と経時的に相互作用することが知られているという知識に基づいて調製した。したがって、理想的には、パラベンが保存剤として使用される場合、一般にグリセロールまたはポリオールを回避することが好ましい。しかし、味のためにグリセロールが必要とされる場合、保存剤含量の減少はその使用を排除しなかった。

【0115】

【表7】

【0116】

上記のプラセボ製剤では、チェリー液を添加すると、溶液は琥珀色になり、おそらくフレーバー製剤中のトリアセチンによるものと思われる小球が存在した。 これらの小球は、一晩放置するとバルク液体中に分散するように見えた。チェリー粉末を香味剤として添加すると、チェリー粉末は溶解して無色の溶液を生じた。プラセボ3を除く全ての製剤は、調整前のpHが5～7であったため、クエン酸を用いたｐＨ調整を必要とした。４人の味覚試験者のパネルが、ビットレックスをスパイクした５つのプラセボ製剤をビットレックスをスパイクしなかった５つのプラセボ製剤と比較して、製剤を評価した。 味覚試験の結果を表８に示す。

【0117】

【表8】

【0118】

味の評価からの結果は、少なくとも、味試験者の４人のうち１人のみがプラセボ５製剤の味を許容可能であると判断したという事実に基づいて、製剤中のグリセロールの必要性を確認する。甘味料の選択に関して、プラセボ１（スクラロース）とプラセボ２（サッカリンナトリウム）との間に識別可能な差はなかった。チェリーフレーバーの選択に関して、プラセボ３（チェリー液体）とプラセボ４（チェリー粉末）との間に識別可能な差はなかった。 粉末チェリーは液体チェリーよりも長い貯蔵寿命を有し、その溶解性は液体形態よりも製剤中で良好であったので、実施例では粉末チェリーを香味料として選択した。スクラロースは以前に他の小児用製剤において甘味料として使用されていたので、実施例において甘味料として使用した。

【0119】

実施例６：
一例では実施例４からのリード製剤、表７および表８が含まれるが、より大規模に製造し、また、短期加速安定性研究を実施するために使用された。
これらの製剤のそれぞれに対して、過酸化物（すなわち、ＰＥＧ４００およびＴｗｅｅｎ ８０）を含む賦形剤の存在下では、塩酸クレミゾールがいくらかの酸化を受けると思われることを考慮して、賦形剤適合性研究からの１つに対する潜在的な要件に基づく抗酸化剤の添加;および表５に例示されるように、（50℃）で１４日後に両方の保存剤について得られたわずかに低いアッセイ結果に起因する代替保存剤の使用を含む改変を行った。
これらのアッセイ結果は、これらの試料について観察された非常に少量の関連物質と一致せず、したがって、両方の保存剤が進行のための選択肢として残った。
実施例４の賦形剤適合性試験で得られたデータに基づいて、プロトタイプのバッチを、以下の表９に従って製造した。プロトタイプＡは、保存剤としてソルビン酸カリウムを有し、プロトタイプＢは、保存剤としてパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムを有する。
プロトタイプバッチは、抗酸化剤の存在（プロトタイプＡＯ、プロトタイプＢＯ、ならびに両方のプラセボ）と抗酸化剤の非存在（プロトタイプＡおよびプロトタイプＢ）とをさらに区別した。

【0120】

【表9】

【0121】

プロトタイプＢおよびプロトタイプＢＯは、パラベン(パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム)と塩酸クレミゾールとの間の相互作用から形成される沈殿物のために進行しなかった。
プロトタイプＡ、ＡＯ、およびプラセボを安定性試験にかけた。

【0122】

実施例７：
実施例において、安定性試験は、プロトタイプＡ、ＡＯ、およびＡ１について、様々な温度で６ヶ月間にわたって実施された。試料を、外観、ｐＨ、比重、アッセイ（塩酸クレミゾール）、関連物質、および保存剤アッセイについて試験した。
以下の表１０は、示されるように２週間、１ヶ月、または２ヶ月間、２～８℃、２５℃、または４０℃の温度で保存されたプロトタイプの外観の結果を要約する。
これらの結果は、製剤の外観が、インキュベーションの温度および時間にわたって、透明であり、微粒子を含まないままであったことを実証する。

【0123】

【表10】

【0124】

表１０はまた、示されるように２週間、１ヶ月、または２ヶ月間保存されるの温度で、および２～８℃、２５℃、または４０℃でプロトタイプの色の外観の結果を要約する。
色の変化を視覚的に評価し、欧州薬局方色標準を用いて定量化した（より低い数字がより暗い色相を表す「ＢＹ」参照を参照されたい）。 表１０の結果に基づくと、プロトタイプＡ（酸化防止剤なし）は、特に使用した高温で、プロトタイプＡ０（酸化防止剤あり)またはプロトタイプＡ１（プラセボ）ほど変色しなかった。
プロトタイプＡ（酸化防止剤なし）は、４０℃でいくらかの変色を有したが、２５℃でわずかな色変化しかなく、２～８℃で色変化はなかった。
特に、プロトタイプＡ１（プラセボ）は、プロトタイプＡＯ（抗酸化剤を含む）ほど変色せず、変色は、少なくとも部分的に抗酸化剤（アスコルビン酸ナトリウム）の存在によるものであることを示した。
アスコルビン酸ナトリウムを含有する溶液の変色は前例がなかったわけではないが、２５℃のプロトタイプＡＯではわずか２週間後に色の変化が視認されたので、変色の速度は予想外であった。

【0125】

表１１は、示されるように２週間、１ヶ月、または２ヶ月間、２～８℃、２５℃、または４０℃の温度で保存されたプロトタイプの塩酸クレミゾールの化学的特徴付け（「アッセイ」）の結果を要約する。
表１１に示すように、プロトタイプＡおよびプロトタイプＡＯの両方のアッセイは、最初は低かった。
これは、サンプルの製造中に分配した後の、篩い分け、したがって、塩酸クレミゾールの損失によるものであった可能性があると考えられる。
しかしながら、アッセイは、保存および条件にかかわらず、いずれの試料についても初期時点から変化しなかった。

【0126】

【表11】

【0127】

表１１はまた、保存剤の化学的特徴付け（「保存剤アッセイ」）の結果を要約する。 表１１に示すように、プロトタイプＡおよびプロトタイプＡＯの両方のアッセイは、最初は同様に低かった。
この説明は確かではない。
プロトタイプＡおよびプロトタイプＡＯの両方について、時間および温度にわたって減少があった；しかし、この減少は、抗酸化剤が存在した場合にはより少なかった。
例えば、２５℃で保存されたプロトタイプＡＯ（抗酸化剤なし）は、プロトタイプＡ（抗酸化剤なし）の１１％の減少と比較して、初期アッセイから３．５％減少した。
文献を検討すると、ソルビン酸カリウムは酸化を受けてカルボニル部分を形成することができ、これはより高い温度で加速されることが指摘された。
したがって、抗酸化剤が保存剤の損失を防ぐのに役立つことは驚くべきことではなかった。

【0128】

表１２は、示されるように２週間、１ヶ月、または２ヶ月間、２～８℃、２５℃、または４０℃の温度で保存されたプロトタイプの関連物質の化学的特徴付けの結果を要約する。
関連物質の量は、保存時間および温度にかかわらず、初期時点から変化せず、安定性に関して不純物の増加がないことを示す。
実際、記録された唯一の実際の不純物は、相対保持時間（ＲＲＴ）が０．４０～０．４１であり、低レベル（０．０６％）で存在する。

【0129】

【表12】

【0130】

プロトタイプＡおよびプロトタイプＡＯのシリンジ適合性および用量均一性を評価した。
２つの異なるシリンジ：アデルフィ「エルム・ティップ」、コード７０６１００（６ｍｌの短い形態の投薬ピペット）、およびアデルフィ フラットチップ、コード９０５００（経口投薬ピペット）を使用した。
２４時間にわたって、いずれのシリンジにおいても、プロトタイプＡまたはプロトタイプＡＯのいずれについても、塩酸クレミゾールアッセイにおいて実際の変化はなく、このことは、各シリンジタイプが、両方の処方物と適合性であることを示唆する。
「関連物質」データはまた、いずれかのシリンジタイプとの適合性を確認する。

【0131】

多目的容器からの投与量については、両方のシリンジがＰｈ．Ｅｕｒ ２．９．２７に従って設定された基準を満たしていた。これは、どちらのシリンジもプロトタイプＡとプロトタイプＡＯの両方の製剤を正確に送達できることを示している。
表１３は、２０、１ｍｌ用量を送達する際の精度についての送達データを示す。

【0132】

【表13】

【0133】

実施例８：
プロトタイプＡ、ＡＯ、Ｂ、およびＢＯ以外の製剤も開発した。
実施例６のプロトタイプＢおよびプロトタイプＢＯで観察された、パラベン（パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム）と塩酸クレミゾールとの間の相互作用による沈殿物の形成を考慮し、他の製剤は、使用する保存剤の種類、使用する保存剤の量、酸化防止剤の有無、および可溶化剤の有無を変えることを考慮した。配合例Ｃ～Ｋを以下の表１４に示す。

【0134】

安定性に対する任意の潜在的な変化に対する警報限界は、以下の少なくとも１つを含み得る：外観に関して、初期の外観からの任意の変化；関連物質の形成に関して、公称からの＋／－５％の変化または０．０５％を超える任意の個々の不純物；保存剤の安定性に関して、公称からの＋／－５％の変化；比重に関して、初期からの＋／－２％の変化；およびpHに関して、初期からの０．２単位より大きい任意の変化である、ここで、潜在的な変化は、サンプリング間隔でモニターされる。

【0135】

【表14】

【0136】

実施例９
一例では、使用される保存剤はソルビン酸カリウムであった。 ＥＤＴＡをアスコルビン酸ナトリウムと共に、配合物Ｃに示すように添加した。
製剤Ｃは、塩酸クレミゾールの添加後に観察された粒子の形成のために中断した。

【0137】

実施例１０：
一例において、使用される保存剤は、製剤Ｆによって表されるように、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムであった。製剤Ｆは、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムの添加後に観察される沈殿物の形成のために中断した。

【0138】

実施例１１：
一例において、使用した保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムであり、両方とも製剤Ｆの２倍の濃度であった。製剤Ｈによって表されるように、ＰＥＧ４００も添加した。製剤Ｈは、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムの添加後に観察された沈殿物の形成のために中断した。

【0139】

実施例１２：
一例において、使用される保存剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムであり、両方とも製剤Ｆの２倍の濃度であった。製剤Ｋによって表されるように、プロピレングリコールも添加した。製剤Ｋは、プロピレングリコールの添加後に観察された褐色の粘着性沈殿物の形成のために中断した。

【0140】

実施例１３：
一例では、使用される保存剤はソルビン酸カリウムであった。
製剤Ｄに示すように、アスコルビン酸と共にＥＤＴＡを添加した。
製剤Ｄの調製は、微粒子または沈殿物の形成をもたらさず、製剤Ｄを、外観試験について評価し、以下の表１５に記載されるように、欧州薬局方色標準を使用して定量化した。
試料は、製剤の形成後、透明で無色から非常に淡い黄色のままであった。
しかしながら、１ヶ月間の保存後、保存を2～8℃で行った場合、試料はＢＹ３／ＢＹ４まで暗くなり、保存を２５℃または４０℃で行った場合、Ｂ１およびＢＹ１よりも大きく暗くなった。
製剤Ｄは中止した。

【0141】

実施例１４：
一例では使用した保存剤はソルビン酸カリウムであった。製剤Ｅによって示されるように、組み合わせ抗酸化剤－可溶化剤ＴＰＧＳを添加する。

【0142】

製剤Ｅを、外観試験について評価し、以下の表１５に記載されるように、欧州薬局方色標準を使用して定量化した。
製剤Ｅは淡黄色であり、沈殿の形成がなかった。
したがって、安定性試験は、２～８℃、２５℃、および４０℃での１ヶ月および２ヶ月の保存の両方で実施した。
製剤Ｅは、貯蔵後にわずかな色変化を示し、これは全ての貯蔵条件下で同様であった。

【0143】

【表15】

【0144】

製剤ＥのｐＨ値は、以下の表１６に示すように、全ての保存条件を通して４．５に近いままであった。

【0145】

【表16】

【0146】

以下の表１７は、示されるように１ヶ月または２ヶ月間、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度で保存された製剤の塩酸クレミゾールの化学的特徴付け（「アッセイ」）の結果を要約する。
表１７に示すように、製剤Ｅのアッセイは、保存時間または条件にかかわらず、いずれの試料についても初期時点から変化しなかった。

【0147】

【表17】

【0148】

以下の表１９に示されるように、製剤Eを用いた４０℃での１ヶ月および２ヶ月の保存の後、ならびに２５℃での２ヶ月の保存の後に、関連物質のわずかな増加があった。 ＲＲＴ値は０．６１～１．５６の範囲であった。

【0149】

以下の表１８は、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度での１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月の貯蔵に従った保存剤の化学的特徴付け（「保存剤アッセイ」）の結果を要約する。表１８に示すように、ソルビン酸カリウムのアッセイは、試験した全ての時点及び全ての温度で５％を超える有意な損失を示さなかった。

【0150】

【表18】

【0151】

実施例１５：
一例では使用される保存剤は、表１４に示す量で含むパラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムである。
抗酸化剤-可溶化剤ＴＰＧＳの組み合わせを、製剤Ｇに示されるように添加した。製剤Ｇを、表１５に上記されるように、欧州薬局方色標準を使用して、外観試験について評価し定量化した。
製剤Ｇは淡黄色であり、沈殿の形成がなかった。
したがって、安定性試験は、２～８℃、２５℃、および４０℃での１ヶ月および２ヶ月の保存の両方で実施した。 製剤Ｇは、主に４０℃での保存中にわずかな色の変化を示した。

【0152】

製剤ＧのｐＨ値は、上記の表１６に示されるように、全ての保存条件を通して４．５に近いままであった。

【0153】

上記の表１７は、示されるように１ヶ月間または２ヶ月間、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度で保存された製剤の塩酸クレミゾールの化学的特徴付け（「アッセイ」）の結果を要約する。
表１７に示すように、製剤Ｇのアッセイは、保存時間または条件にかかわらず、いずれの試料についても初期時点から変化しなかった。

【0154】

以下の表１９に示されるように、製剤Ｇでは、４０℃での保存の１ヶ月後または２５℃での保存の２ヶ月後に関連物質の増加はなかった。４０℃での保存の２ヶ月後に関連物質のわずかな増加が観察された。
ＲＲＴ値は０．６１～１．５６の範囲であった。

【0155】

上記の表１８は、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度での１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月の保存後の保存剤の化学的特徴付け（「保存剤アッセイ」）の結果を要約する。
表１８に示すように、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムのアッセイは、試験したすべての時点およびすべての温度で５％を超える有意な損失を示さず、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムの値は、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムの値よりもわずかに高かった。

【0156】

実施例１６：
一例において、使用された保存剤は、表１４に示される量のパラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルであった。
抗酸化剤-可溶化剤ＴＰＧＳの組み合わせを、製剤Ｉに示すように添加した。
製剤Ｉを、外観試験について評価し、表１５に上記したような欧州薬局方色標準を用いて定量した。
製剤Ｉは淡黄色であり、沈殿の形成がなかった。
したがって、安定性試験は、２～８℃、２５℃、および４０℃での１ヶ月および２ヶ月の保存の両方で実施した。
製剤Ｉは、主に４０℃での保存中にわずかな色の変化を示した。

【0157】

製剤ＩのｐＨ値は、上記の表１６に示されるように、全ての保存条件を通して４．５に近いままであった。

【0158】

上記の表１７は、示されるように１ヶ月間または２ヶ月間、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度で保存された製剤の塩酸クレミゾールの化学的特徴付け（「アッセイ」）の結果を要約する。
表１７に示すように、製剤Ｉのアッセイは、保存および条件にかかわらず、いずれの試料についても初期時点から変化しなかった。

【0159】

以下の表１９に示されるように、製剤Ｉを用いた４０℃での１ヶ月および２ヶ月の保存後、ならびに２５℃での２ヶ月の保存後の両方で、関連物質のわずかな増加があった。
ＲＲＴ値は０．６１～１．５６の範囲であった。

【0160】

上記の表１８は、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度での１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月の保存後の保存剤の化学的特徴付け（「保存剤アッセイ」）の結果を要約する。
表１８に示すように、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルのアッセイは、試験したすべての時点およびすべての温度で６％を超える有意な損失を示さず、パラヒドロキシ安息香酸エチルの値はパラヒドロキシ安息香酸メチルの値よりもわずかに高かった。
保存剤アッセイ値のわずかな低下が、１ヶ月の時点でパラヒドロキシ安息香酸メチルについて観察されたが、これは、使用された全ての温度にわたって２ヶ月の時点で回復するようである。

【0161】

実施例１７
一例において、使用された保存剤は、表１４に示される量のパラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルであった。
製剤Ｊによって表されるように、抗酸化剤の存在なしに可溶化剤ＰＥＧ４００を添加した。製剤Ｊを、外観試験について評価し、表１５において上に記載されているような欧州薬局方色標準を使用して定量化した。
製剤Ｊは、３ヶ月の貯蔵期間にわたって最小の色変化を示した。
外観は、４０℃でさえ１ヶ月で一貫したままであったが、外観のわずかな変化が、２－３ヶ月での貯蔵後に観察された。

【0162】

製剤ＪのｐＨ値は、上記の表１６に示されるように、全ての保存条件を通して４．５に近いままであった。

【0163】

上記の表１７は、示されるように１ヶ月間または２ヶ月間、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度で保存された製剤の塩酸クレミゾールの化学的特徴付け（「アッセイ」）の結果を要約する。

【0164】

表１７に示されるように、製剤Ｊのアッセイは、４０℃で２ヶ月間の保存後に観察された低下を除いて、保存および条件にかかわらず、試料の大部分について初期時点から変化しなかった。
この低下は、関連物質の対応する増加を伴わなかったので（以下の表１９）、試料を再試験した。
表１７に示されるように、結果は、製剤Ｊが、２５℃または４０℃のいずれかでの貯蔵後、初期時点から２ヶ月まで変化しなかったことを示唆する。

【0165】

以下の表１９に示すように、この塩酸クレミゾールの減少は、関連物質の対応する増加を伴わなかった。
４０℃で2ヶ月間保存した後の製剤Ｊの関連物質の増加は、０．６１のＲＲＴ値を有した。

【0166】

【表19】

【0167】

上記の表１８は、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度での１ヶ月、２ヶ月、および３ヶ月の保存後の保存剤の化学的特徴付け（「保存剤アッセイ」）の結果を要約する。
表１８に示すように、パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルのアッセイは、試験したすべての時点およびすべての温度で５％を超える有意な損失を示さず、パラヒドロキシ安息香酸エチルの値はパラヒドロキシ安息香酸メチルの値よりもわずかに高かった。
実際、パラヒドロキシ安息香酸エチルの値は、おそらく添加された標的よりもわずかに高い重量（０．１０９ｇ対０．１００ｇ）のために、標的よりもわずかに高かった。
保存剤アッセイ値のわずかな低下が、１ヶ月の時点でパラヒドロキシ安息香酸メチルについて観察されたが、これは、使用した全ての温度にわたって2ヶ月の時点で回復するようであった。

【0168】

実施例１８：
一例では、配合物ＥおよびＪの味覚試験が、両方ともプラセボまたはビットレックスを添加して行われた。４人の参加者が各製剤の味を１～９のスケールで評価した（１＝非常に好き、９＝非常に嫌い）。結果は以下の表２０に示されており、いずれの配合物も許容可能な味を有することを示唆している。

【0169】

【表20】

【0170】

実施例１９
一例において、製剤Ｊは、再度調製し、６０％相対湿度（ＲＨ）、２～８℃で、および６０％相対湿度（ＲＨ）、２５℃で３６ヶ月まで、ならびに７５％相対湿度（ＲＨ）、４０℃で６ヶ月まで保存後に分析した。
製剤の安定性を、外観、塩酸クレミゾールの活性(活性アッセイ)、塩酸クレミゾールに関連する物質の形成、保存安定性、ｐＨ、および微生物の存在、ならびに密度および充填体積を評価することにより、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、9ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、および３６ヶ月で分析した。

【0171】

安定性に対する任意の潜在的な変化についての警告限界は、以下の少なくとも１つを含んでいた：外観に関して、最初の外観からの任意の変化；活性アッセイに関して、複製物は、互いに３％以内で一致しなければならず、最初の平均からの任意の変化は、５％以内でなければならない、塩酸クレミゾールまたは保存剤の確認に関して、参照標準クロマトグラムにおける主ピークの保持時間と一致するサンプルクロマトグラムにおける主ピークの保持時間に基づく仕様を満たすことができないこと；関連物質の形成に関して、前の時点と比較して０．１％以上の任意の単一の関連物質の増加；保存安定性に関して、複製物は、互いに３％以内でなければならず、初期平均時点からの任意の変化は５％を超えなければならない；比重に関して、読み取りおよび記録、ここで、電位変化はサンプリング間隔でモニターされる；密度に関して、読み取りおよび記録、ここで、電位変化はサンプリング間隔でモニターされる；ｐＨに関して、読み取りおよび記録、ここで、電位変化はサンプリング間隔でモニターされる；微生物限界に関して、ＴＡＭＣ≦１０^３ ＣＦＵ／ｍｌ、ＴＹＭＣ≦１０^２ ＣＦＵ／ｍｌの仕様を満たさない、および大腸菌が存在しない。

【0172】

製剤Ｊを、外観試験について評価し、以下の表２１に記載されるように、欧州薬局方色標準を使用して定量化した。
製剤Ｊは、ほとんどが４０℃で３ヶ月間の保存後にわずかな色の変化を示し、２～８℃および２５℃の温度で保存後６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、および３６ヶ月、ならびに４０℃で保存後６ヶ月で無色の外観に戻った。
全ての保存条件下での試料の外観は、全ての保存温度で、初期時点から３６ヶ月の保存時点まで仕様に従った。

【0173】

【表21】

【0174】

製剤ＪのｐＨ値は、表２２に示すように、全ての保存条件を通して４．５に近いままであった。
ｐＨ値は４．４５～４．５４の範囲であった。
全ての保存条件について、初期時点から３６ヶ月時点までの試料について、通常の分析変動の外側ではｐＨの変化は検出されなかった。
保存温度および保存期間は、製剤のｐＨに影響を及ぼさないようであった。

【0175】

【表22】

【0176】

以下の表２３は、示されるように１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、および３６ヶ月間、ならびに２～８℃、２５℃、および４０℃の温度で貯蔵された製剤の塩酸クレミゾールの化学的特徴付け（「アッセイ」）の結果を要約する。
塩酸クレミゾールの活性は、測定したすべての時点で規格に従った。
初期の平均塩酸クレミゾール活性は９８．３％であった。 活性は、２～８℃および２５℃の保存条件については初期時点から３６ヶ月の時点まで、４０℃の保存条件については初期時点から６ヶ月の時点まで一貫したままであった。
４０℃で６ヶ月間保存した後に記録された、塩酸クレミゾール活性の報告された最も低い平均は、９７．３％と報告された。

【0177】

【表23】

【0178】

以下の表２４に示すように、個々の関連物質は、いくつかの例外を除いて、初期時点から３６ヶ月時点まで報告限界を超えて検出されなかった。
２５℃では、１８ヶ月、２４ヶ月、および３６ヶ月で、それぞれ０．０９％、０．０９％、および０．６５％の単一の関連物質が検出された。
４０℃では、３ヶ月および６ヶ月で、それぞれ０．０９％および０．２０％の単一の関連物質が検出された。
総関連種レベルは、わずかな例外を除いて、最初の時点から３６ヶ月の時点まで報告限界を超えなかった。
２５℃では、３６ヶ月での総関連物質は０．１４％に増加し、≧０．１％の警告限界に達した。
４０℃では、６ヶ月での総関連物質は、再び０．２０％に増加し、≧０．１％「の警告限界に達した。
測定された全ての温度下および全ての時点での保存中に形成された関連物質の総量は、許容される閾値を超えなかった。の３．０％面積の不純物も、０．５％面積の許容閾値を超えて測定された個々の不純物もなかった。

【0179】

【表24】

【0180】

以下の表２５および２６は、２～８℃、２５℃、および４０℃の温度での１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、および３６ヶ月間の保存後の保存剤の化学的特徴付け（「保存剤アッセイ」）の結果を要約する。
メチルパラベンとエチルパラベンの両方の保存剤について、すべての時点およびすべての保管温度条件下で実施された活性アッセイは、許容閾値を超えて減少しなかった。
表２５および２６に示されるように、メチルパラベンおよびエチルパラベンのアッセイは、それぞれ、試験した全ての時点および全ての保存温度で３．２％を超える損失を示さなかった。

【0181】

【表25】

【0182】

【表26】

【0183】

塩酸クレミゾール、エチルパラベン、およびメチルパラベンの存在の確認を決定した。
試料クロマトグラムにおける主ピークの保持時間は、それぞれについて参照標準クロマトグラムにおける主ピークの保持時間に対応した。

【0184】

評価した全ての保存条件は、全ての時点で微生物検出の許容限度内であった。
検出された微生物のレベルは、ＴＡＭＣ<１０ＣＦＵ／ｍｌおよびＴＹＭＣ<１０ＣＦＵ／ｍｌであった。
大腸菌の存在は検出されなかった。

【0185】

実施例２０：
一例において、製剤ＣおよびＤを以下のように調製した。
チェリーフレーバー、甘味料、抗酸化剤、および保存剤を含む過剰の各固体賦形剤を、５００μＭメッシュを通してふるいにかけ、次いで、必要量で個々の秤量ボートまたはビーカーに分注した。ｐＨ４．５クエン酸緩衝液をビーカーに分注し、賦形剤を保存剤、抗酸化剤、甘味料、および香料の順で緩衝液に添加した。各賦形剤を完全に溶解した後、次のものを添加した。
次いで、グリセロールを緩衝液-賦形剤溶液に分配し、溶液が均質に見えるまで混合した。
次いで、塩酸クレミゾールを添加し、得られた溶液のｐＨを測定する前に、混合物が均一であることを確実にした。pHが目標範囲（４．５＋／－０．５）内にない場合、撹拌しながら０．５Ｍクエン酸溶液または０．５Ｍクエン酸三ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを目標内に調整した。溶液をｐＨ４．５クエン酸緩衝液で所定の体積にした。

【0186】

実施例２１：
一例において、製剤Eは、以下のように調製される。 チェリーフレーバー、甘味料、および保存剤を含む過剰の各固体賦形剤を、５００μＭメッシュを通してふるいにかけ、次いで、必要量で個々の秤量ボートまたはビーカーに分注する。ＴＰＧＳを、最初に、５５℃に設定したオーブン中で１時間、その容器中で溶融した。
別のビーカーに、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液を分注した。撹拌しながら、以下の賦形剤を、緩衝液を含有するビーカーにこの順序で添加し、次のもの：ＴＰＧＳ、保存剤、甘味料、および香料を添加する前に各成分を完全に溶解させた。
次いで、グリセロールを添加し、完全に均一になるまで混合した。
次に、混合物が均質であることを確実にしながら、塩酸クレミゾールをビーカーに添加した。ｐＨが目標範囲（４．５＋／－０．５）内にない場合、撹拌しながら０．５Ｍクエン酸溶液または０．５Ｍクエン酸三ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを目標範囲内に調整した。溶液をｐＨ４．５クエン酸緩衝液で所定の体積にした。

【0187】

実施例２２：
一例において、製剤Ｆ、Ｇ、およびＨを以下のように調製した。
チェリーフレーバー、甘味料、および保存剤を含む過剰の各固体賦形剤を、５００μＭメッシュを通してふるいにかけ、次いで、必要量で個々の秤量ボートまたはビーカーに分注した。ＴＰＧＳを、最初に、５５℃に設定したオーブン中で１時間、その容器中で溶融した。
別のビーカーに、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液を分注した。製剤ＧおよびＨについては、可溶化剤を緩衝液に添加し、溶解するまで混合した。製剤Ｆ、Ｇ、およびＨについては、塩酸クレミゾールをビーカーに添加し、完全に溶解するまで混合した。撹拌しながら、残りの賦形剤をこの順序で添加し、次のもの:パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、甘味料、および香味料を添加する前に各成分を完全に溶解させた。
次いで、グリセロールを添加し、完全に均一になるまで混合した。ｐＨが目標範囲（４．５＋／－０．５）内にない場合、撹拌しながら０．５Ｍクエン酸溶液または０．５Ｍクエン酸三ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを目標内に調整した。溶液をｐＨ４．５クエン酸緩衝液で所定の体積にした。

【0188】

実施例２３
一例において、製剤Ｆ、Ｇ、およびＨを以下のように調製した。
チェリーフレーバー、甘味料、および保存剤を含む過剰の各固体賦形剤を、５００μＭメッシュを通してふるいにかけ、次いで、必要量で個々の秤量ボートまたはビーカーに分注した。ＴＰＧＳを、最初に、５５℃に設定したオーブン中で１時間、その容器中で溶融した。
別のビーカーに、可溶化剤（ＴＰＧＳまたはＰＥＧ４００）を分注した。可溶化剤がＴＰＧＳであった場合、甘味料を添加するまで、ビーカーをホットプレート上で約５０℃に温める必要がある。
次に、第２の保存剤を添加する前に第１の保存剤が溶解したことを確実にしながら、パラヒドロキシ安息香酸エチル、次いでパラヒドロキシ安息香酸メチルを添加した。ｐＨ４．５クエン酸緩衝液を第２のビーカーに分注した。
次いで、塩酸クレミゾールを添加し、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液を含有する第２のビーカー中で溶解した。撹拌しながら、ＴＰＧＳおよび保存剤を含む第１のビーカーの内容物を、ｐＨ４．５クエン酸緩衝液および塩酸クレミゾールを含む第２のビーカーに添加した。
次に甘味料を添加し、続いて香味剤チェリーフレーバーを添加し、香味剤の添加前に甘味料が完全に溶解していることを確実にした。
次いで、グリセロールを添加し、完全に均一になるまで混合した。ｐＨが目標範囲（４．５＋／－０．５）内にない場合、撹拌しながら０．５Ｍクエン酸溶液または０．５Ｍクエン酸三ナトリウム溶液を添加することによって、ｐＨを目標内に調整した。溶液をｐＨ４．５クエン酸緩衝液で所定の体積にした。

【0189】

製剤の調製後、安定性試験、塩酸クレミゾールアッセイ、保存剤アッセイ、および外観を含む試験を実施することができた。

【0190】

実施例２４：
実施例において、３つの製剤を調製した。３つの製剤のそれぞれは、使用した保存剤がパラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸エチルであり、可溶化剤ＰＥＧ４００が含まれていたという点で製剤Ｊと同様であった。保存剤、ＰＥＧ ４００、フレーバー（チェリーフレーバー粉末）、甘味料（スクラロース）、グリセロール、およびクエン酸緩衝剤成分（クエン酸一水和物およびクエン酸三ナトリウム二水和物）の量は、以下の表２７に示すように、個々の製剤間で同一であった。
表２７に示す３つの製剤は、５ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール、または２０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールのいずれかを含んでいた。

【0191】

【表27】

【0192】

製剤を、外観(無色から淡黄色で、結晶性沈殿物を含まない)、塩酸クレミゾール安定性（９０．０％～１１０．０％の回収率）、塩酸クレミゾールに関連する物質の形成（任意の個々の不純物について＋／－０．５％の変化、または全関連物質について３．０％の変化）、保存剤安定性（公称値から＋／－１０％の変化；９０．０％～１１０．０％の回収率）、およびｐＨ（初期から０．２単位を超える任意の変化）を含む、溶解性および安定性についてアッセイした。

【0193】

３つの製剤は全て、塩酸クレミゾールの高い溶解度を示した。２０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール製剤は完全には溶解しなかった。製剤を濾過し、溶液中の残りの部分に対して溶解度アッセイを行った。全ての製剤についての溶解度アッセイは、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、および２０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール試料について、それぞれ１０２．５％、１０３．８％、および９７．６％の溶解度を示した。

【0194】

３つの製剤の外観はすべて、透明で無色であり、形成時に結晶性沈殿物を含まなかった。

【0195】

形成時に、３つの製剤のｐＨ値は、以下の表２８に示すように４．５に近かった。

【0196】

【表28】

【0197】

３つの製剤全ての塩酸クレミゾールアッセイは、以下の表２９に示すように、許容される仕様限界内であった。

【0198】

【表29】

【0199】

３つの製剤中に関連物質は検出されなかった。

【0200】

３つの製剤の保存剤アッセイは、混合した結果を提供した。
パラヒドロキシ安息香酸エチルのアッセイ結果は、３つの製剤すべてについて規格限界内であった。５ｍｇ／ｍｌおよび２０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール試料についてのパラヒドロキシ安息香酸メチルのアッセイ結果は、以下の表３０に示すように、規格限界内であった。１０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール試料についてのパラヒドロキシ安息香酸メチルのアッセイ結果は、規格限界より低かった。

【0201】

【表30】

【0202】

実施例２５
実施例において、３つの製剤を、以下の表３１に示すような塩酸クレミゾール濃度を除いて、実施例２４の製剤に従って調製した。
３つの製剤は、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール（製剤Ｂ）、１６ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール（製剤Ｄ）、または１８ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール（製剤Ｅ）のいずれかを含んだ。

【0203】

【表31】

【0204】

製剤を、溶解度、および最初の形成から２５℃または４０℃での貯蔵後２８日までの任意の潜在的な変化についてアッセイした。可能性のある変化には、外観（無色から淡黄色で、結晶性沈殿物を含まない）、塩酸クレミゾール安定性（アッセイ結果は９０．０％～１１０．０％）、塩酸クレミゾールに関連する物質の形成(任意の個々の不純物について＋／－０．５％の変化、または全関連物質について３．０％の変化)、保存剤安定性（公称値から＋/－１０％の変化）、およびｐＨ（初期値から０．１単位を超える任意の変化）が含まれた。

【0205】

１８ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールを含む製剤（製剤Ｄ）は、全ての塩酸クレミゾールを可溶化することができなかった。
最初の調製の間、１０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールを含む製剤（製剤Ｂ）は、溶解していない黄色がかった固体の塊の形成を示した。製剤を再調製し、濾過したところ、透明で淡黄色に見え、結晶性沈殿物を含まなかった。１６ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾールを含む製剤（製剤Ｄ）は、透明、無色、均質で、結晶性沈殿物を含まないように見えた。１０ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール（製剤Ｂ）および１６ｍｇ／ｍｌの塩酸クレミゾール（製剤Ｄ）の外観は、７日間、１４日間、および２８日間の２５℃または４０℃のいずれかでの保存中に、透明、無色～淡黄色のままであり、沈殿がなかった。

【0206】

２つの製剤のｐＨ値は、全ての保存条件を通して４．５に近いままであったが、結果は仕様限界未満であった。平均ｐＨ値は、以下の表３２に示すように、貯蔵の間中４．２３～４．３２の範囲であった。

【0207】

【表32】

【0208】

２つの製剤の塩酸クレミゾールアッセイは、以下の表３３に示すように、全ての保存条件を通して許容される規格限界内であった。

【0209】

【表33】

【0210】

関連物質の形成は、以下の表３４に示すように、全ての保存条件を通して規格限界内であった。

【0211】

【表34】

【0212】

パラヒドロキシ安息香酸エチルおよびパラヒドロキシ安息香酸メチルの両方の保存剤アッセイは、以下の表３５に例示されるように、全ての保存条件を通して許容される仕様限界内であった。

【0213】

【表35】

【手続補正書】

【提出日】2024-03-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

塩酸クレミゾール；
溶媒；
防腐剤；および
グリセロールを含む液体医薬組成物であって、
ここで、前記防腐剤はソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、又はパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含み、
前記溶媒はクエン酸緩衝液を含み、および
前記液体医薬組成物のｐＨは、４～５の範囲である、
液体医薬組成物。

【請求項2】

前記グリセロールが１０～３０％（ｗｔ／ｗｔ）の濃度であり、前記クエン酸緩衝液が９０～７０％（ｗｔ／ｗｔ）の濃度である、
好ましくは、前記グリセロール濃度が２０％（ｗｔ／ｗｔ）であり、前記クエン酸緩衝液濃度が８０％（ｗｔ／ｗｔ）である、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項3】

前記防腐剤は、パラヒドロキシ安息香酸メチル、ソルビン酸カリウム、及びパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項4】

前記保存剤が、０．０１～０．５％（ｗ／ｖ）の濃度であり、好ましくは、前記パラヒドロキシ安息香酸メチルが、０．２％（ｗ／ｖ）の濃度であり、前記パラヒドロキシ安息香酸エチルが、０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度である、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項5】

可溶化剤をさらに含み、前記可溶化剤が、ＴＰＧＳまたは超精製ＰＥＧ４００のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項6】

甘味料および味覚修飾物質をさらに含み、
前記甘味料は、スクラロース及びサッカリンナトリウムの少なくとも１つであり、および
前記味覚改質剤は、香味料、甘味料、液体チェリーフレーバー、液体オレンジフレーバー、液体ストロベリーフレーバー、液体バニラフレーバー、粉末チェリーフレーバー、粉末オレンジフレーバー、粉末ストロベリーフレーバー、および粉末バニラフレーバーのうちの少なくとも１つを含む、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項7】

抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分をさらに含み、
前記抗酸化剤または抗酸化特性を有する成分が、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、またはトコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）の少なくとも１つから選択される、
請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項8】

前記塩酸クレミゾールの濃度が、前記医薬組成物中で１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５ ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項9】

抗てんかん薬をさらに含む、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項10】

３６ヶ月までの貯蔵後に、以下の少なくともいずれか１つ以上が起こる、請求項１に記載の液体医薬組成物:
塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の実質的な増加がない、
前記保存剤の量が、前記保存剤の元の量の実質的に９７％以上に維持される
医薬組成物のｐＨに実質的な変化がない
前記医薬組成物の色に実質的な変化がない、および
好ましくは、貯蔵は、次の：２～８℃、２５℃、または４０℃のうちの少なくとも１つの温度で行われる。

【請求項11】

てんかん疾患を治療するための液体医薬組成物を調製する方法であって、
保存剤、塩酸クレミゾール、複数の賦形剤、およびグリセロールのうちの少なくとも１つを、溶媒または可溶化剤のうちの少なくとも１つを含む溶液に溶解して、前記液体医薬組成物を形成するステップ、
ここで、前記溶媒はクエン酸緩衝液であり、前記塩酸クレミゾールは、前記液体医薬組成物中で１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの濃度であり、前記少なくとも１つの保存剤が、ソルビン酸カリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸メチル、またはパラヒドロキシ安息香酸エチルのうちの少なくとも１つを含み、および
前記方法は、
前記溶解が前記可溶化剤中であるときに前記溶媒を添加すること、または前記溶解が前記溶媒中で起こるときに前記可溶化剤を添加すること、および
前記液体医薬組成物のｐＨをｐＨ４．５（＋／－０．５）に調整すること、
をさらに含む、
方法。

【請求項12】

請求項１１に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって
前記溶解は、
前記少なくとも１つの保存剤を前記可溶化剤に溶解して、可溶化剤-保存剤溶液を形成すること、および前記溶媒を添加することで、前記可溶化剤-保存剤溶液に前記溶媒を添加して、可溶化剤－保存剤－溶媒溶液を形成すること；
前記塩酸クレミゾールを前記可溶化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解して、塩酸クレミゾール－可溶化剤－保存剤－溶媒溶液を形成すること；
前記複数の賦形剤を前記塩酸クレミゾール－可溶化剤－保存剤－溶媒溶液に溶解すること；
をさらに含む
または
前記溶解することは
前記塩酸クレミゾールを、前記溶媒および前記可溶化剤を含む混合溶媒－可溶化剤に溶解して、塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液を形成すること；
前記少なくとも１つの保存剤を溶解することが、前記少なくとも１つの保存剤を前記塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液に溶解して、保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液を形成すること；および
前記複数の賦形剤を溶解することが、前記保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液中に前記複数の賦形剤を溶解することを含み；
ここで、前記少なくとも１つの保存剤が、パラヒドロキシ安息香酸メチルナトリウムまたはパラヒドロキシ安息香酸エチルナトリウムの少なくとも１つを含み、および
グリセロールを溶解することが、グリセロールを保存剤－塩酸クレミゾール－溶媒－可溶化剤溶液に溶解することを含む、
方法。

【請求項13】

請求項１１に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって
前記溶解は、
混合溶媒－可溶化剤に前記少なくとも１つの保存剤を溶解して、保存剤－溶媒－可溶化剤溶液を形成すること；
前記保存剤－溶媒－可溶化剤溶液中に前記複数の賦形剤を溶解して、賦形剤-保存剤-溶媒-可溶化剤溶液を形成すること；
前記グリセロールを前記賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に溶解すること；および
前記賦形剤－保存剤－溶媒－可溶化剤溶液に前記塩酸クレミゾールを溶解すること、を含み
ここで、前記少なくとも１つの保存剤はソルビン酸カリウムを含み、
前記可溶化剤は、ＴＰＧＳを含み、および
ＴＰＧＳを溶媒に溶解する前にＴＰＧＳを溶融することを含む、
または
前記溶解は、
前記少なくとも１つの保存剤を前記溶媒に溶解して保存剤－溶媒溶液を形成すること；
前記抗酸化剤を前記保存剤－溶媒溶液に溶解して、抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液を形成すること；
前記抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液中に前記複数の賦形剤を溶解して、賦形剤-抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液を形成すること；
前記賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に前記グリセロールを溶解すること；および
前記賦形剤－抗酸化剤－保存剤－溶媒溶液に前記塩酸クレミゾールを溶解すること、
ここで前記少なくとも１つの保存剤がソルビン酸カリウムを含む、
をさらに含む。

【請求項14】

請求項１１に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、
前記可溶化剤は超精製ＰＥＧ４００であるか、または前記可溶化剤はＴＰＧＳであり、
ここで、前記ＴＰＧＳは使用前に溶融され、好ましくは、少なくとも前記塩酸クレミゾールを溶解するまで約５０℃に維持される、
方法。

【請求項15】

請求項１１に記載の液体医薬組成物を調製する方法であって、３６ヶ月までの貯蔵後に、以下の少なくともいずれか１つ以上が起こる、方法:
塩酸クレミゾール代謝産物または関連する分解産物の実質的な増加がない、
前記保存剤の量が、前記保存剤の元の量の実質的に９７％以上に維持される、
前記医薬組成物のｐＨに実質的な変化がない、
前記医薬組成物の色に実質的な変化がない、
好ましくは、貯蔵は、次の：２～８℃、２５℃、または４０℃のうちの少なくとも１つの温度で行われる。

【請求項16】

抗てんかん薬を添加することをさらに含む、請求項１１に記載の液体医薬組成物を調製する方法。

【請求項17】

てんかん障害を有する対象を治療する方法であって、請求項１に記載の液体医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記投与が、経口、舌下、唇下、頬側、および経粘膜から選択される１つまたは複数の経路を含み、好ましくは、投与経路が経口である、
方法。

【請求項18】

請求項１７に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法であって、
前記液体医薬組成物中の塩酸クレミゾールの濃度が、１ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの間であり、好ましくは、前記対象を治療するために使用される塩酸クレミゾールの用量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４２．５ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４７．５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５２．５ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、５７．５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６２．５ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、６７．５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７２．５ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、７７．５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８２．５ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、８７．５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９２．５ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇ、９７．５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２２５ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、３２５ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ、３７５ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、４２５ｍｇ／ｋｇ、４５０ｍｇ／ｋｇ、４７５ｍｇ／ｋｇまたは５００ｍｇ／ｋｇである、
方法。

【請求項19】

少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２０、または２４時間ごとに前記投与を繰り返すことをさらに含む、請求項１８に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法。

【請求項20】

抗てんかん薬を投与することをさらに含む、請求項１７に記載のてんかん障害を有する対象を治療する方法であって、抗てんかん薬の投与が好ましくは以下のいずれかを含む、方法：
液体医薬組成物を抗てんかん薬とは別に投与すること、
液体医薬組成物を抗てんかん薬と同時投与すること、または
液体医薬組成物を抗てんかん薬とともに連続的に投与すること。

【国際調査報告】