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特表2024-529533ＥＲＢＢおよびＢＴＫ阻害剤の新規な医薬塩および多形形態
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-06
(54)【発明の名称】ＥＲＢＢおよびＢＴＫ阻害剤の新規な医薬塩および多形形態
(51)【国際特許分類】
C07D 403/12 20060101AFI20240730BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240730BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240730BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240730BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240730BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240730BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
C07D403/12
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P35/02
A61P37/06
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P37/02
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/506
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024506641
(86)(22)【出願日】2022-07-29
(85)【翻訳文提出日】2024-03-28
(86)【国際出願番号】 CN2022109065
(87)【国際公開番号】W WO2023011358
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/110048
(32)【優先日】2021-08-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】518099859
【氏名又は名称】ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ジュン－チェン
(72)【発明者】
【氏名】ジアン，ジャナン
(72)【発明者】
【氏名】グオ，チンハイ
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シー－イン
(72)【発明者】
【氏名】ゼン，チンベイ
(72)【発明者】
【氏名】ツイ，ホンチュン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，チェンファン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シャオリン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA961
4C084ZB051
4C084ZB081
4C084ZB151
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA14
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA96
4C086ZB05
4C086ZB08
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
ＥｒｂＢ（例えば、ＥＧＦＲまたはＨｅｒ２）および／またはＢＴＫ、特にＥｒｂＢの変異形態、および／またはＢＴＫに対して阻害活性を有する（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ）の新規な医薬塩および多形形態を開示する。本明細書では、化合物Ｉの医薬塩および多形形態の調製のためのプロセス、ならびにＥｒｂＢまたはＢＴＫの阻害における化合物Ｉのそのような医薬塩および多形形態の使用をさらに開示する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の結晶形態。
【請求項2】
化合物Ｉの形態Ａである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項3】
１１．６２±０．２０、１２．４８±０．２０、１７．３４±０．２０、および２０．０４±０．２０度の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項4】
以下：１０．６８±０．２０、１１．１１±０．２０、１６．０２±０．２０、２０．７９±０．２０、２３．７１±０．２０、および２４．６４±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項5】
１０．６８±０．２０、１１．１１±０．２０、１１．６２±０．２０、１２．４８±０．２０、１６．０２±０．２０、１７．３４±０．２０、２０．０４±０．２０、２０．７９±０．２０、２３．７１±０．２０、および２４．６４±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項6】
以下：５．９５±０．２０、１４．９６±０．２０、２２．０１±０．２０、および２７．６０±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項５に記載の結晶形態。
【請求項7】
５．９５±０．２０、１０．６８±０．２０、１１．１１±０．２０、１１．６２±０．２０、１２．４８±０．２０、１４．９６±０．２０、１６．０２±０．２０、１７．３４±０．２０、２０．０４±０．２０、２０．７９±０．２０、２２．０１±０．２０、２３．７１±０．２０、２４．６４±０．２０、および２７．６０±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項8】
実質的に表７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項9】
実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項10】
約１７８．６℃で脱溶媒和の開始、および約１７９．６℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項11】
約３８℃から約１６０℃に加熱すると約０．２３％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項12】
図３と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項13】
図２と実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項14】
図４と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項15】
化合物Ｉの形態Ｂである、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項16】
９．３９±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５０±０．２０、および２０．０６±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項17】
以下：１０．５９±０．２０、１８．１６±０．２０、１８．５６±０．２０、２６．３０±０．２０、３３．７１±０．２０、および３４．８１±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項18】
９．３９±０．２０、１０．５９±０．２０、１８．１６±０．２０、１８．５６±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５０±０．２０、２０．０６±０．２０、２６．３０±０．２０、３３．７１±０．２０、および３４．８１±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項19】
以下：２２．０７±０．２０、２２．９１±０．２０、２３．６８±０．２０、および２４．００±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項20】
９．３９±０．２０、１０．５９±０．２０、１８．１６±０．２０、１８．５６±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５０±０．２０、２０．０６±０．２０、２２．０７±０．２０、２２．９１±０．２０、２３．６８±０．２０、２４．００±０．２０、２６．３０±０．２０、３３．７１±０．２０、および３４．８１±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項21】
実質的に表８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項22】
実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項23】
約１９４．８℃で脱溶媒和の開始、および約１９５．７℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項24】
約３８℃から約１７８℃に加熱すると０．１７％未満の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項25】
図７と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項26】
図６と実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項27】
図８と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する、請求項１５に記載の結晶形態。
【請求項28】
化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態であり、任意選択で、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩から選択される、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項29】
化合物Ｉの塩酸塩の結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項30】
９．３５±０．２０、１７．２１±０．２０、１８．２１±０．２０、１９．７９±０．２０、および２１．１７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項31】
以下：９．０５±０．２０、１９．５４±０．２０、２１．１７±０．２０、２１．５１±０．２０、２６．２４±０．２０、および３０．６４±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項32】
９．０５±０．２０、９．３５±０．２０、１７．２１±０．２０、１８．２１±０．２０、１９．５４±０．２０、１９．７９±０．２０、２１．１７±０．２０、２１．５１±０．２０、２６．２４±０．２０、および３０．６４±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項33】
以下：７．３０±０．２０、１４．８５±０．２０、２０．９１±０．２０、２３．２５±０．２０、および２７．４３±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項３２に記載の結晶形態。
【請求項34】
７．３０±０．２０、９．０５±０．２０、９．３５±０．２０、１４．８５±０．２０、１７．２１±０．２０、１８．２１±０．２０、１９．５４±０．２０、１９．７９±０．２０、２０．９１±０．２０、２１．１７±０．２０、２１．５１±０．２０、２３．２５±０．２０、２６．２４±０．２０、２７．４３±０．２０、および３０．６４±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項35】
実質的に表１６に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項36】
実質的に図１３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項37】
約２０７．８℃で脱溶媒和の開始、および約２１２．１℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項38】
約１７５℃に加熱すると約０．７６％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項39】
図２０と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項40】
図２３と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する、請求項２９に記載の結晶形態。
【請求項41】
化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩の結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項42】
化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態である、請求項４１に記載の結晶形態。
【請求項43】
５．３４±０．２０、５．３８±０．２０、１０．５０±０．２０、１０．９２±０．２０、および１６．３７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項44】
以下：１１．８４±０．２０、１５．０５±０．２０、１７．８６±０．２０、１８．５２±０．２０、および１８．９９±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項４３に記載の結晶形態。
【請求項45】
５．３４±０．２０、５．３８±０．２０、１０．５０±０．２０、１０．９２±０．２０、１１．８４±０．２０、１５．０５±０．２０、１６．３７±０．２０、１７．８６±０．２０、１８．５２±０．２０、および１８．９９±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項46】
以下：７．２９±０．２０、１４．４０±０．２０、２２．０２±０．２０、および２３．９６±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項４５に記載の結晶形態。
【請求項47】
５．３４±０．２０、５．３８±０．２０、７．２９±０．２０、１０．５０±０．２０、１０．９２±０．２０、１１．８４±０．２０、１４．４０±０．２０、１５．０５±０．２０、１６．３７±０．２０、１７．８６±０．２０、１８．５２±０．２０、１８．９９±０．２０、２２．０２±０．２０、および２３．９６±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項48】
実質的に表１７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項49】
実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項50】
約２０７．８℃で脱溶媒和の開始、および約２１２．１℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項51】
約１７５℃に加熱すると約０．７６％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項52】
図１５と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項53】
化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩである、請求項４１に記載の結晶形態。
【請求項54】
１０．０２±０．２０、１８．０３±０．２０、１９．８９±０．２０、２１．１５±０．２０、および２１．２６±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項55】
以下：１２．７０±０．２０、１３．７６±０．２０、１６．８０±０．２０、２０．９２±０．２０、および２２．８２±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項５４に記載の結晶形態。
【請求項56】
１０．０２±０．２０、１２．７０±０．２０、１３．７６±０．２０、１６．８０±０．２０、１８．０３±０．２０、１９．８９±０．２０、２０．９２±０．２０、２１．１５±０．２０、２１．２６±０．２０、および２２．８２±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項57】
以下：７．９５±０．２０、１５．９１±０．２０、２３．４４±０．２０、２５．５５±０．２０、および２９．９９±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項５６に記載の結晶形態。
【請求項58】
７．９５±０．２０、１０．０２±０．２０、１２．７０±０．２０、１３．７６±０．２０、１５．９１±０．２０、１６．８０±０．２０、１８．０３±０．２０、１９．８９±０．２０、２０．９２±０．２０、２１．１５±０．２０、２１．２６±０．２０、２２．８２±０．２０、２３．４４±０．２０、２５．５５±０．２０、および２９．９９±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項59】
実質的に表２１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項60】
実質的に図１４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項61】
約１３７．２℃で脱溶媒和の開始、および約１４０．４℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項62】
約１００℃に加熱すると約３．５９％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項63】
図１６と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項64】
図２１と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する、請求項５３に記載の結晶形態。
【請求項65】
化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項66】
１１．９２±０．２０、１３．７１±０．２０、１９．５４±０．２０、２０．１５±０．２０、および２４．２１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項67】
以下：１３．０８±０．２０、１５．７９±０．２０、１８．８６±０．２０、２０．６３±０．２０、および２２．１４±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項６６に記載の結晶形態。
【請求項68】
１１．９２±０．２０、１３．０８±０．２０、１３．７１±０．２０、１５．７９±０．２０、１９．５４±０．２０、２０．１５±０．２０、１８．８６±０．２０、２０．６３±０．２０、２２．１４±０．２０、および２４．２１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項69】
以下：１１．６３±０．２０、１２．３３±０．２０、１７．２３±０．２０、１８．５２±０．２０、および２３．７９±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項６８に記載の結晶形態。
【請求項70】
１１．６３±０．２０、１１．９２±０．２０、１２．３３±０．２０、１３．０８±０．２０、１３．７１±０．２０、１５．７９±０．２０、１７．２３±０．２０、１８．５２±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５４±０．２０、２０．１５±０．２０、２０．６３±０．２０、２２．１４±０．２０、２３．７９±０．２０、および２４．２１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項71】
実質的に表１８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項72】
実質的に図１０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項73】
約４８．９℃で脱溶媒和の開始、および約６８．３℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項74】
約１３２．７９℃で脱溶媒和の開始、および約１４１．７８℃でピークを有する後の吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７３に記載の結晶形態。
【請求項75】
約５５℃に加熱すると約２．８６％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項76】
約５５℃から約１４０℃に加熱すると約２．４２％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項77】
図１７と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項78】
図２２と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
【請求項79】
化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項80】
６．００±０．２０、１２．１６±０．２０、１７．３７±０．２０、１８．１９±０．２０、および２０．５１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項81】
以下：７．５４±０．２０、１７．１６±０．２０、１９．５２±０．２０、および２２．６５±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項８０に記載の結晶形態。
【請求項82】
６．００±０．２０、７．５４±０．２０、１２．１６±０．２０、１７．１６±０．２０、１７．３７±０．２０、１８．１９±０．２０、１９．５２±０．２０、２０．５１±０．２０、および２２．６５±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項83】
以下：１４．９０±０．２０、２２．０２±０．２０、２４．８６±０．２０、および２５．７３±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項84】
６．００±０．２０、７．５４±０．２０、１２．１６±０．２０、１４．９０±０．２０、１７．１６±０．２０、１７．３７±０．２０、１８．１９±０．２０、１９．５２±０．２０、２０．５１±０．２０、２２．０２±０．２０、２２．６５±０．２０、２４．８６±０．２０、および２５．７３±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項８３に記載の結晶形態。
【請求項85】
実質的に表１９に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項86】
実質的に図１１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項87】
約１８１．２℃で脱溶媒和の開始、および約１９５．９℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項88】
約２１０．６℃で後の脱溶媒和の開始、および約２２６．０℃でピークを有する吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項８７に記載の結晶形態。
【請求項89】
約１２０℃に加熱すると約４．８５％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項90】
図１８と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する、請求項７９に記載の結晶形態。
【請求項91】
化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態である、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項92】
１１．９４±０．２０、１５．６４±０．２０、１６．１０±０．２０、２０．９８±０．２０、および２２．６５±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項93】
以下：４．９０±０．２０、７．４５±０．２０、２４．２７±０．２０、および２５．６７±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項９２に記載の結晶形態。
【請求項94】
４．９０±０．２０、７．４５±０．２０、１１．９４±０．２０、１５．６４±０．２０、１６．１０±０．２０、２０．９８±０．２０、２２．６５±０．２０、２４．２７±０．２０、および２５．６７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項95】
以下：９．５７±０．２０、１２．７４±０．２０、１３．１９±０．２０、および１８．４６±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項９４に記載の結晶形態。
【請求項96】
４．９０±０．２０、７．４５±０．２０、９．５７±０．２０、１１．９４±０．２０、１２．７４±０．２０、１３．１９±０．２０、１５．６４±０．２０、１６．１０±０．２０、１８．４６±０．２０、２０．９８±０．２０、２２．６５±０．２０、２４．２７±０．２０度、および２５．６７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項97】
実質的に表２０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項98】
実質的に図１２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項99】
約６４．６℃で脱溶媒和の開始、および約７５．７℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項100】
約１３７．３℃で後の脱溶媒和の開始、および約１４０．４℃でピークを有する吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項９９に記載の結晶形態。
【請求項101】
約１００℃に加熱すると約３．５９％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項102】
図１９と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する、請求項９１に記載の結晶形態。
【請求項103】
請求項１から１０２のいずれかに記載の結晶形態であって、実質的に純粋な多形である、結晶形態。
【請求項104】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
ｎ＝１または２であり；
Ｘは塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、Ｌ－（＋）－酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、Ｌ－リンゴ酸またはマレイン酸である）。
【請求項105】
請求項１から１０３のいずれか一項に記載の１つまたは複数の結晶形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項106】
ＥｒｂＢまたはＢＴＫを阻害するための医薬として使用するための、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の結晶形態、請求項１０４に記載の化合物、または請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項107】
請求項１から１０３のいずれか一項に記載の１つまたは複数の結晶形態、請求項１０４に記載の化合物、または請求項１０５に記載の医薬組成物を使用することによって、ＥｒｂＢまたはＢＴＫを阻害する方法。
【請求項108】
対象におけるＥｒｂＢ関連疾患またはＢＴＫ関連疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１から１０３のいずれか一項に記載の１つまたは複数の結晶形態、請求項１０４に記載の化合物、または請求項１０５に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項109】
ＥｒｂＢ関連疾患が、がんである、請求項１０８に記載の方法。
【請求項110】
ＢＴＫ関連疾患が、がんまたは自己免疫疾患である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項111】
がんが、リンパ腫または白血病である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項112】
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、またはシェーグレン症候群である、請求項１１０に記載の方法。
【請求項113】
対象が、ヒトなどの温血動物である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項114】
ＥｒｂＢが、ＥＧＦＲまたはＨｅｒ２であり、好ましくは変異体ＥＧＦＲまたは変異体Ｈｅｒ２である、請求項１０８から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項115】
変異体ＥＧＦＲが、ＥＧＦＲ Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＨＨ、ＥＧＦＲ Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓｔＡＩ、ＥＧＦＲ Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｄ７７０ ｄｕｐＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＶＡＳ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＡＷＴ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＤＮＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＳＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＭＡＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＡＰＷ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＰ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＭＡＴＰ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＤ７７０ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＦ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＸ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＰＨ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＮＰ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＱＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＴＰＨ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＶ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨＶ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲエクソン１９欠失／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｃ、およびＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑから選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項116】
変異体Ｈｅｒ２が、Ｈｅｒ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｈｅｒ２ ｄｅｌＧ７７６ｉｎｓＶＣ、Ｈｅｒ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、およびＨｅｒ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項117】
第２の治療剤、好ましくは抗腫瘍剤と組み合わせた、請求項１０４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項118】
第２の治療剤、好ましくは抗腫瘍剤と組み合わせた、請求項１から１０３のいずれか一項に記載の結晶形態、または請求項１０４に記載の化合物。
【請求項119】
第２の活性成分をさらに含む、請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項120】
化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶の製造のためのプロセスであって、化合物Ｉをアセトンまたはエタノール溶液に溶解し、対応する酸をアセトンまたはエタノール溶液に加え、該溶液を放置して結晶化し、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶を単離することにより、薬学的に許容される塩が、塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩から選択される、プロセス。
【請求項121】
化合物Ｉを調製するためのプロセスであって、（ｉ）アクリルアミド試薬と、式（７）の化合物：【化2】
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物に塩基試薬を加えて、化合物Ｉを形成するステップを含む、プロセス。
【請求項122】
アクリルアミド試薬が、塩化アクリロイル、アクリル酸、３－クロロプロピオン酸、および塩化３－クロロプロピオニルからなる群から選択される、請求項１２１に記載のプロセス。
【請求項123】
アクリルアミド試薬が、塩化３－クロロプロピオニルである、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項124】
塩基試薬が、Ｎ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３からなる群から選択される、請求項１２１から１２３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項125】
塩基試薬が、ＮａＯＨである、請求項１２４に記載のプロセス。
【請求項126】
（ｉｉｉ）パラジウム触媒の存在下で有機溶媒と、式（６）の化合物：【化3】
【請求項127】
有機溶媒がテトラヒドロフランである、請求項１２６に記載のプロセス。
【請求項128】
（ｉｖ）塩基および有機溶媒の存在下で、式（５）の構造を有する化合物：【化4】
【化5】
【請求項129】
塩基が、Ｋ２ＣＯ３および／またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１２８に記載のプロセス。
【請求項130】
（ｖ）有機溶媒および有機酸の存在下で、式（３）の化合物：【化6】
【化7】
【請求項131】
有機溶媒がイソプロパノールであり、有機酸がトリフルオロ酢酸である、請求項１３０に記載のプロセス。
【請求項132】
（ｖｉ）有機溶媒および有機塩基の存在下で、式（１）の化合物または式（１）の化合物の塩：【化8】
【化9】
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）で得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により結晶化するステップ
をさらに含む、請求項１３０から１３１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項133】
式（１）の化合物の塩が、式（１）の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩からなる群から選択される、請求項１３２に記載のプロセス。
【請求項134】
有機溶媒がイソプロパノールであり、有機塩基がＮ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１３２に記載のプロセス。
【請求項135】
式（３）の化合物を調製するためのプロセスであって、（ｉ）有機溶媒および有機塩基の存在下で、式（１）の化合物または式（１）の化合物の塩：【化10】
【化11】
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により結晶化するステップ
を含む、プロセス。
【請求項136】
式（１）の化合物の塩が、式（１）の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩からなる群から選択される、請求項１３５に記載のプロセス。
【請求項137】
有機溶媒がイソプロパノールであり、有機塩基がＮ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１３５に記載のプロセス。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
[0001]
[0002]本開示は、（（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（以下、「化合物Ｉ」と称し、以下に示す構造を有する））の新規な医薬塩：
[0002]本開示は、（（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（以下、「化合物Ｉ」と称し、以下に示す構造を有する））の新規な医薬塩：
【0002】
【化1】
【0003】
化合物Ｉまたは医薬塩の結晶多形、それを含む組成物、その製造プロセスおよび使用に関する。
【背景技術】
【0004】
[0003]
[0004]ＥｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼは、それらのチロシンリン酸化残基でのリン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクターを活性化することによって、細胞の外側由来のシグナルをその内側へ伝達するように作用する。これらのシグナルによって、増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長、および細胞生存が含まれる多様な細胞プロセスが調節される。ＥｒｂＢファミリーシグナル伝達の脱制御は、増殖、浸潤、転移、血管新生、および腫瘍細胞生存を変調させ、肺がん、頭頸部がん、および乳がんなどの多くのヒトがんに関連している場合がある。ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２などの種々のＥｒｂＢ受容体は、がんなどの障害に関連していることが実証されている。ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のさまざまな変異は、ある特定のがんのタイプ、またはＷＴ ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２の既存の薬物に対する非応答性／耐性に関連していることも証明されている。
[0004]ＥｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼは、それらのチロシンリン酸化残基でのリン酸化事象を介して二次メッセージングエフェクターを活性化することによって、細胞の外側由来のシグナルをその内側へ伝達するように作用する。これらのシグナルによって、増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長、および細胞生存が含まれる多様な細胞プロセスが調節される。ＥｒｂＢファミリーシグナル伝達の脱制御は、増殖、浸潤、転移、血管新生、および腫瘍細胞生存を変調させ、肺がん、頭頸部がん、および乳がんなどの多くのヒトがんに関連している場合がある。ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２などの種々のＥｒｂＢ受容体は、がんなどの障害に関連していることが実証されている。ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２のさまざまな変異は、ある特定のがんのタイプ、またはＷＴ ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２の既存の薬物に対する非応答性／耐性に関連していることも証明されている。
【0005】
[0005]ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、細胞質チロシンキナーゼのＳＲＣ関連ファミリーのメンバーであり、主にＢ細胞で発現し、リンパ系、造血系および血液系に分布している。ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、および生存に必要な、Ｂ細胞のＢ細胞受容体シグナル伝達経路において重要な役割を果たしている。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）など、ＢＣＲシグナル伝達に依存するＢ細胞悪性腫瘍を処置することを目的として開発されてきた。ＢＴＫは、マクロファージ活性化と炎症誘発性サイトカインの産生を調節する、Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達の促進にも関与していると示唆されてきた。いくつかの研究で、下流カスケードのトランス活性化を媒介する、ＢＴＫシグナル伝達経路とＴＬＲシグナル伝達経路の間のクロストークが実証されてきた。さらに、ＢＴＫは免疫の調節において重要な役割を果たすことが見出されている。ＢＴＫは、Ｂ細胞悪性腫瘍、炎症の処置、および自己免疫疾患の処置における魅力的な標的となっている。
【0006】
[0006]結晶多形は、同じ化合物の異なる結晶形態である。異なる結晶多形は、格子内の分子の充填が異なるため、異なる結晶構造を有する場合がある。これにより、結晶の対称性および／または単位胞パラメータが異なることとなり、結晶または粉末のＸ線回折特徴などの物理的特性に直接影響する。例えば、異なる多形は、一般に、異なる角度セットで回折し、異なる強度値を与える。したがって、粉末Ｘ線回折を使用すると、再現可能であり信頼性の高い方法で、異なる多形、または複数の多形を含む固体形態を同定することができる。
【0007】
[0007]結晶多形形態は、製薬産業、および特に好適な剤形の開発に携わる人々にとって興味深いものである。原薬の結晶形態が異なれば、融点、溶解度、溶解速度、光学的および機械的特性、蒸気圧、吸湿性、粒子形状、密度、および流動性などの物理的特性が異なる場合がある。これらの特性は、化合物を医薬品として加工および／または製造する能力に直接影響を与える可能性がある。異なる結晶形態は、異なる安定性および生物学的利用能を示す場合もある。例えば、臨床研究または安定性研究中に多形形態が一定に保たれていない場合、使用または研究された正確な剤形をロット間で比較できない場合がある。したがって、医薬品の最も安定な結晶形態は、多くの場合、別の結晶形態への変換の可能性が最小限であること、およびその化学的安定性がより高いことに基づいて、薬物開発中に選択される。存在する不純物が望ましくない毒性効果を引き起こすことがあるため、化合物が臨床研究または市販製品に使用される場合、選択された多形形態を有する化合物を高純度で製造するプロセスを有することも望ましい。ある特定の多形形態は、熱力学的安定性が向上し得るか、高純度で大量に、より容易に製造し得るので、医薬製剤に含めるのに好適である。ある特定の多形は、異なる格子エネルギーによる吸湿傾向の欠如、溶解性の改善、および溶解速度の向上などの、他の有利な物理的特性を示す場合がある。医薬品の品質、安全性、および有効性を確保するには、安定で再現可能に製造され、好ましい物理化学的特性を有する結晶形態を選択することが重要である。
【0008】
[0008]ＷＯ２０１９１４９１６４Ａ１（その開示はその全体が本明細書に組み込まれる）において、我々は、強力なＥｒｂＢ／ＢＴＫ選択的阻害剤として証明されている、（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ）を含む種々のＥｒｂＢ／ＢＴＫ選択的阻害剤を記載した。医薬組成物または剤形のさらなる開発のために、この化合物またはその医薬塩の結晶多形形態を同定することは興味深い。
【0009】
[0009]当技術分野で公知の化合物Ｉの合成方法は、化合物Ｉの大規模製造、特に商業規模の製造には好適ではない。大規模に運用でき、既知の方法と比較して１つまたは複数の利点、例として、化合物の純度の改善、化合物の単離の改善、収率の向上、コストの削減、薬学的出発材料、中間体、および製品の規制要件への準拠の改善を提供することができる、改善されたプロセスが必要とされている。
【発明の概要】
【0010】
[0010]
【課題を解決するための手段】
【0011】
[0011]一態様では、本開示は、化合物Ｉの新規な医薬塩を提供する。
[0012]いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物Ｉの医薬塩は、以下：化合物Ｉの塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、および塩酸塩から選択される。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、非晶質形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態の化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。
[0012]いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物Ｉの医薬塩は、以下：化合物Ｉの塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、および塩酸塩から選択される。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、非晶質形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態の化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。
【0012】
[0013]別の態様では、本開示はまた、化合物Ｉの結晶形態またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[0014]いくつかの実施形態では、結晶形態は、化合物Ｉの形態Ａ、化合物Ｉの形態Ｂ、化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、またはマレイン酸塩の結晶形態である。
[0014]いくつかの実施形態では、結晶形態は、化合物Ｉの形態Ａ、化合物Ｉの形態Ｂ、化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、またはマレイン酸塩の結晶形態である。
【0013】
[0015]別の態様では、本開示は、それぞれが本明細書に開示される化合物Ｉの１つもしくは複数の医薬塩または結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
[0016]別の態様では、本開示は、対象におけるＥｒｂＢ関連疾患またはＢＴＫ関連疾患を処置する方法であって、ＥｒｂＢ関連疾患またはＢＴＫ関連疾患の処置を必要とする対象に、治療有効量の化合物Ｉの医薬塩もしくは結晶形態、または本明細書で提供される医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
[0016]別の態様では、本開示は、対象におけるＥｒｂＢ関連疾患またはＢＴＫ関連疾患を処置する方法であって、ＥｒｂＢ関連疾患またはＢＴＫ関連疾患の処置を必要とする対象に、治療有効量の化合物Ｉの医薬塩もしくは結晶形態、または本明細書で提供される医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【0014】
[0017]さらに別の態様では、本開示は、ＥｒｂＢもしくはＢＴＫの阻害における、またはＥｒｂＢもしくはＢＴＫを阻害するための医薬の製造における、本明細書で提供される化合物Ｉの医薬塩もしくは結晶形態、または医薬組成物の使用を提供する。
【0015】
[0018]さらなる態様では、本開示は、化合物Ｉの医薬塩または結晶形態の製造のためのプロセスも提供する。
[0019]さらなる態様では、本開示はまた、化合物Ｉを数十キログラムスケールで高収率で調製するプロセスを提供する。
[0019]さらなる態様では、本開示はまた、化合物Ｉを数十キログラムスケールで高収率で調製するプロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【0016】
[0020]
【図1】[0021]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＡのＸＲＰＤデータである。
【図2】[0022]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＡのＤＳＣデータである。
【図3】[0023]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＡのＴＧＡデータである。
【図4】[0024]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＡのＤＶＳデータである。
【図5】[0025]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＢのＸＲＰＤデータである。
【図6】[0026]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＢのＤＳＣデータである。
【図7】[0027]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＢのＴＧＡデータである。
【図8】[0028]化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態ＢのＤＶＳデータである。
【図9】[0029]化合物Ｉの（＋）－Ｌ－酒石酸塩（パターンＩ）のＸＲＰＤデータである。
【図10】[0030]化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤデータである。
【図11】[0031]化合物Ｉの硫酸塩のＸＲＰＤデータである。
【図12】[0032]化合物Ｉのマレイン酸塩のＸＲＰＤデータである。
【図13】[0033]化合物Ｉの塩酸塩のＸＲＰＤデータである。
【図14】[0034]化合物Ｉの（＋）－Ｌ－酒石酸塩（パターンＩＩ）のＸＲＰＤデータである。
【図15】[0035]化合物Ｉの（＋）－Ｌ－酒石酸塩（パターンＩ、アセトン中で調製）のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイデータである。
【図16】[0036]化合物Ｉの（＋）－Ｌ－酒石酸塩（パターンＩＩ、エタノール中で調製）のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイデータである。
【図17】[0037]化合物Ｉのフマル酸塩（エタノール中で調製）のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイデータである。
【図18】[0038]化合物Ｉの硫酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイデータである。
【図19】[0039]化合物Ｉのマレイン酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイデータである。
【図20】[0040]化合物Ｉの塩酸塩のＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイデータである。
【図21】[0041]化合物Ｉ－（＋）－Ｌ－酒石酸塩（パターンＩＩ）の結晶形態のＤＶＳデータである。
【図22】[0042]化合物Ｉ－フマル酸塩の結晶形態のＤＶＳデータである。
【図23】[0043]化合物Ｉ－塩酸塩の結晶形態のＤＶＳデータである。
【図24】[0044]ジェットミリング前後の化合物Ｉ－形態ＢのＸＲＰＤプロファイルである。
【図25】[0045]粉砕前後の化合物Ｉ－形態ＢのＸＲＰＤプロファイルである。
【図26】[0046]ジェットミリング前後の化合物Ｉ－形態ＢのＤＳＣプロファイルである。
【図27】[0047]２～８℃で２０日間保存した後の化合物Ｉ－形態ＢのＸＲＰＤプロファイルである。
【図28】[0048]２～８℃で２０日間保存した後の化合物Ｉ－形態ＢのＤＳＣプロファイルである。
【図29】[0049]化合物Ｉ－フマル酸塩比（１：１）を決定するための１Ｈ ＮＭＲである。
【図30】[0050]化合物Ｉ－マレイン酸塩比（１：１）を決定するための１Ｈ ＮＭＲである。
【図31】[0051]化合物Ｉ－酒石酸塩（パターンＩ）比（１：１）を決定するための１Ｈ ＮＭＲである。
【図32】[0052]化合物Ｉ－酒石酸塩（パターンＩＩ）比（１：１）を決定するための１Ｈ ＮＭＲである。
【図33】[0053]化合物Ｉの単結晶Ｘ線回折ＯＲＴＥＰである。
【図34】[0054]ｐＨ１．２における化合物Ｉの２００ｍｇ錠剤の溶解プロファイルである。
【図35】[0055]ｐＨ４．５における化合物Ｉの２００ｍｇ錠剤の溶解プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【0017】
[0056]
[0057]さらに詳細に考察する前に、以下の用語を定義する。
[0058]定義
[0059]別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有することを意図している。
[0057]さらに詳細に考察する前に、以下の用語を定義する。
[0058]定義
[0059]別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される場合、以下の用語は以下の意味を有することを意図している。
【0018】
[0060]本明細書および特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などは、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、単一の化合物と複数の異なる化合物の両方を含む。
【0019】
[0061]本明細書で使用される「約」という用語は、引用された値が絶対的なものとして解釈されるべきではなく、上述のような測定誤差、バッチ間変動および／または装置間変動も考慮されるべきであることを示すことを意図している。本出願で測定誤差または変動の範囲が指定されている場合を除き（例えば、ＸＲＰＤの回折角２θの場合、測定誤差は±０．２°であり、結晶多形融解の吸熱の測定誤差は±０．０１～１０℃、ＤＳＣにおける結晶多形脱水／脱溶媒和の吸熱の測定誤差は±０．０１～２０℃であり、ＴＧＡにおける測定誤差は±５～２０℃である）、「約」という用語は、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、および濃度などの数値指定の前に使用される場合、±１０％、±５％、または±１％ほど変動し得る近似値を示す。
【0020】
[0062]本明細書で使用される場合、「阻害剤」とは、標的タンパク質またはポリペプチドの活性もしくは発現を阻害することなどにより、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物または薬剤を指す。したがって、「阻害剤」という用語は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割との関係で定義される。本明細書におけるいくつかの阻害剤は、標的と特異的に相互作用する（例えば、標的に結合する）が、標的タンパク質またはポリペプチドのシグナルトランスダクション経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的活性を阻害する化合物もまた、特にこの定義内に含まれる。阻害剤によって阻害される生物学的活性の非限定的な例としては、腫瘍の発症、成長、もしくは広がり、または自己免疫疾患に現れる望ましくない免疫応答に関連するものが挙げられる。本明細書で使用される場合、生物学的に活性な薬剤に適用される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」とは、標的との直接的または間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して標的シグナル伝達活性を選択的に低下させる薬剤の能力を指す。例えば、野生型ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２よりも変異体ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２を選択的に阻害する化合物は、野生型ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２アイソフォームに対する化合物の活性と比較して、変異体ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対して少なくとも約２×の活性を有する（例えば、少なくとも約３×、約５×、約１０×、約２０×、約５０×、または約１００×）。
【0021】
[0063]本発明で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される化合物、材料、組成物、および／または剤形は、動物、より具体的にはヒトでの使用に関して規制機関（米国食品医薬品局、中国国家食品薬品監督管理局、または欧州医薬品庁など）によって承認されているか、または一般に認められている薬局方（米国薬局方、中国薬局方、欧州薬局方など）に列挙されているものを指す。
【0022】
[0064]本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」または「医薬塩」は、既存の酸性部分（例えば、カルボキシルなど）または塩基部分（例えば、アミン、アルカリなど）をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾されている、本開示の化合物の誘導体を指す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノ、アルカリおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸付加塩および／または塩基塩を形成することができる。「薬学的に許容される塩」には、典型的には、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する酸付加塩または塩基塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例として塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸、または有機酸、例として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、マロン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、もしくはメタンスルホン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、メタンスルホン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｌ－（＋）－酒石酸などが挙げられる。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、およびＬ－（＋）－酒石酸塩である。
【0023】
[0065]本明細書で使用される場合、「多形形態」、「多形」または「結晶形態」という用語は、構成原子、分子、またはイオンが、高度に規則的な化学構造を有する、規則的に配置された繰り返しの三次元パターンに充填されている、固体を指す。特に、化合物またはその塩は、１つまたは複数の結晶形態で生成される場合がある。異なる結晶形態は、ＸＲＰＤパターン（例えば、種々の回折角（２θ）でのＸ線回折ピークの位置および／またはピーク強度）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの吸熱によって示される融点の開始（および水和形態の脱水の開始）、熱重量分析（ＴＧＡ）、固相１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、水溶解度、高強度光条件、物理的および化学的保存安定性、ならびに当技術分野で公知の他の測定値によって特徴付けることができる。
【0024】
[0066]「ＸＲＰＤパターン」は、実験的に観察されたディフラクトグラムまたはそこから導出されるパラメータを指し、ｘ軸に回折角（２θ）、ｙ軸にピーク強度として表されるピーク位置を有するｘ－ｙグラフとして示される。このパターン内のピークは、結晶固体形態を特徴付けるために使用することができる。
【0025】
[0067]本明細書で使用される「ピーク位置」という用語は、粉末Ｘ線回折実験で測定および観察されたＸ線反射位置を指す。ピークの位置は単位胞の寸法に直接関係する。それぞれのピーク位置によって同定されるピークは、本明細書に開示される化合物Ｉの種々の多形形態の回折パターンから抽出されたものである。
【0026】
[0068]「ピーク強度」という用語は、所定のＸ線粉末回折パターン内の相対シグナル強度を指す。相対ピーク強度に影響を与える可能性のある要因は、試料の厚さおよび優先配向（すなわち、結晶粒子がランダムに分布していない）である。
【0027】
[0069]あらゆるデータ測定と同様に、ＸＲＰＤデータにばらつきがある。ピーク強度は試料調製の影響を特に受けやすいため（例えば、粒径、含水量、溶媒含有量、および優先配向効果が感度に影響を与える）、異なる条件下で調製された同じ材料の試料はわずかに異なるパターンを生成する可能性があり；このばらつきは通常、回折角のばらつきよりも大きくなるので、データは多くの場合、ピークの強度を含めるのではなく、ピークの回折角のみで表される。回折角のばらつきも、試料前処理に影響を受けやすい場合がある。ばらつきの他の原因は、機器のパラメータと生のＸ線データの処理から生じる：異なるＸ線装置は異なるパラメータを使用して動作し、これらは、同じ固体形態からわずかに異なるＸＲＰＤパターンを引き起こすことがあり、同様に、異なるソフトウェアパッケージはＸ線データを異なる方法で処理するため、これもばらつきにつながる。これらおよび他のばらつきの源は、製薬分野の当業者には公知である。このようなばらつきの源により、ＸＲＰＤの回折角の測定誤差はおよそ２θ（±０．２°）であり、図のＸＲＰＤパターンを検討する場合および本明細書に含まれる表に含まれるデータを読み取る場合には、このような程度の測定誤差を考慮する必要がある。
【0028】
[0070]ＤＳＣでは、温度の上昇に伴う固体試料と適切な参照との間の熱エネルギーの差を測定する。ＤＳＣサーモグラムは、典型的には試料が加熱されるときの吸熱（エネルギーの取り込みを示す）およびまた発熱（エネルギーの放出を示す）によって特徴付けられる。当業者はまた、特定の化合物のＤＳＣサーモグラムで観察される値または値の範囲が、異なる純度のバッチ間で変動を示すことを理解する。ＤＳＣ分析が行われる加熱速度（すなわち、スキャン速度）、ＤＳＣ開始温度の定義および決定方法、使用される較正標準、機器の較正、および相対湿度（ＲＨ）、ならびに試料の化学純度に応じて、本開示の化合物によって示される吸熱は変動する可能性があり（結晶多形融解の場合、吸熱は±０．０１～１０℃、および多形脱水／脱溶媒和の場合吸熱は±０．０１～２０℃）、本明細書含まれるＤＳＣデータを考慮する際には、そのような変動の程度を考慮する必要がある。さらに明確にするために、異なるバッチで調製された１つの化合物はＤＳＣサーモグラムに変動を示す場合があるが、変動のあるこれらのＤＳＣサーモグラムは、依然として互いに「実質的に類似している」と考える必要がある。いかなる所与の例でも、観察される吸熱はまた機器ごとに異なる場合がある；しかし、機器が同様に較正されていれば、一般的には本明細書において定義された範囲内になる。さらに、調製された化合物中の残留溶媒の除去によっても、ＤＳＣ開始温度およびピーク温度が変化する場合があることが理解されるであろう。
【0029】
[0071]ＴＧＡは、試験片を空気中または窒素などの制御された雰囲気中で加熱するときに試験片の重量の変化を記録する試験手順である。熱重量曲線（サーモグラム）は、溶媒および水分の含有量、ならびに材料の熱安定性に関する情報を提供する。ＴＧＡサーモグラムは、ＤＳＣと類似した変動（約±５～２０℃の測定誤差）を示すため、当業者であれば、ＴＧＡサーモグラムの実質的な同一性を判断する際に測定誤差を考慮すべきであることを認識する。
【0030】
[0072]本開示の「化合物」は、溶媒和形態および非溶媒和形態、例えば、水和形態、固体形態などで存在することができ、本開示は、そのような溶媒和形態および非溶媒和形態すべてを包含することを意図していることが理解されるべきである。本開示の「化合物」は、薬学的に許容される塩またはエステルの形態で存在し得ることが、さらに理解されるべきである。
【0031】
[0073]特に明記しない限り、「ＥｒｂＢ」または「野生型ＥｒｂＢ」は、正常なＥｒｂＢファミリーメンバーを指す。一態様では、本開示は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３および／またはＨｅｒ４）の阻害化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの野生型（ＷＴ）および変異形態の両方を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、対応するＷＴ ＥｒｂＢファミリーキナーゼと比較して、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの少なくとも１つの変異の選択的阻害剤である。
【0032】
[0074]本明細書で使用される場合、「変異」という用語は、標的タンパク質に対する任意の変異を指し、「変異体」または「変異形態」は、前記変異を含有するタンパク質を指す。ＥｒｂＢの変異の例としては、ＥＧＦＲにおけるＥＧＦＲ Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＨＨ、ＥＧＦＲ Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓｔＡＩ、ＥＧＦＲ Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｄ７７０ ｄｕｐＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＶＡＳ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＡＷＴ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＤＮＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＳＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＭＡＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＡＰＷ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＰ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＭＡＴＰ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＤ７７０ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＦ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＸ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＰＨ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＮＰ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＱＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＴＰＨ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＶ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨＶ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲエクソン１９欠失／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑなど；およびＨｅｒ２におけるＨｅｒ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｈｅｒ２ ｄｅｌＧ７７６ｉｎｓＶＣ、Ｈｅｒ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、Ｈｅｒ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＷＴ ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＷＴ Ｈｅｒ２と比較して、Ｈｅｒ２の少なくとも１つの変異の選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は点変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ）である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は欠失変異（例えば、ｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０）である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は挿入変異である（例えば、ＥＧＦＲエクソン２０Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、エクソン２０Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ）。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は活性化変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、またはｄｅｌＥ７４６－Ａ７５０）である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異は薬物耐性変異（例えば、エクソン２０＿Ｔ７９０Ｍ）である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲの少なくとも１つの変異はＴ７９０Ｍである。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ共変異を選択的に阻害し、ＷＴ ＥＧＦＲ阻害に関しては温存的である。
【0033】
[0075]本明細書で使用される場合、ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の阻害と比較して使用する「選択的に阻害する」という用語は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイ（例えば、生化学的アッセイまたは細胞アッセイ）において、提供される化合物が、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の少なくとも１つの変異（すなわち、少なくとも１つの点変異、少なくとも１つの欠失変異、少なくとも１つの挿入変異、少なくとも１つの活性化変異、少なくとも１つの耐性変異、または少なくとも１つの欠失変異と少なくとも１つの点変異の組み合わせ）の阻害剤としてより強力であることを意味する。いくつかの実施形態では、「選択的に阻害する」という用語は、ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２阻害と比較して使用される場合、提供される化合物が、ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２と比較して、本明細書に定義および記載されるＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の少なくとも１つの変異の阻害剤として、少なくとも１００倍、少なくとも５０倍、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、少なくとも２０倍、少なくとも１５倍、少なくとも１０倍、少なくとも５倍、少なくとも４倍、少なくとも３倍、少なくとも２倍、少なくとも１．５倍、または少なくとも１．２５倍強力であることを意味する。いくつかの実施形態では、「選択的に阻害する」という用語は、ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２阻害と比較して使用される場合、提供される化合物が、ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２と比較して、本明細書に定義および記載されるＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の少なくとも１つの変異の阻害剤として、最大１５００倍、最大１２００倍、最大１０００倍、最大８００倍、最大６００倍、最大４００倍、最大２００倍、最大１００倍、最大５０倍、最大１０倍強力であることを意味する。本明細書で使用する場合、「ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に関して温存的」という用語は、上記および本明細書で定義および記載したＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の少なくとも１つの変異の前記選択的阻害剤が、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイ（例えば、実施例で詳細に記載した生化学的または細胞性）の検出上限内で、ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２を阻害することができないことを意味する。いくつかの実施形態では、「ＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に関して温存的」という用語は、提供される化合物が少なくとも１０μＭ、少なくとも９μＭ、少なくとも８μＭ、少なくとも７μＭ、少なくとも６μＭ、少なくとも５μＭ、少なくとも３μＭ、少なくとも２μＭ、または少なくとも１μＭのＩＣ５０でＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２を阻害することを意味する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、０．１～１０００ｎＭ、好ましくは、０．１～６００ｎＭ、１～６００ｎＭ、０．１～５００ｎＭ、１～５００ｎＭ、０．１～４００ｎＭ、１～４００ｎＭ、０．１～３００ｎＭ、１～３００ｎＭ、０．１～２００ｎＭ、１～２００ｎＭ、０．１～１００ｎＭ、１～１００ｎＭ、０．１～８０ｎＭ、０．１～５０ｎＭ、０．１～４０ｎＭ、０．１～３０ｎＭ、０．１～２０ｎＭ、０．１～１０ｎＭ、または０．１～５ｎＭ、より好ましくは０．１～２０ｎＭ、０．１～１０ｎＭ、または０．１～５ｎＭのＩＣ５０値でＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２および／または変異体ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２のリン酸化を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１～１０００ｎＭ、好ましくは１～８００ｎＭ、１～６００ｎＭ、１～５００ｎＭ、１～４００ｎＭ、１～３００ｎＭ、１～３００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１～１００ｎＭ、１～８０ｎＭ、１～６０ｎＭ、１～４０ｎＭ、１～２０ｎＭ、または１～１０ｎＭ、より好ましくは１～３００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１～１００ｎＭ、１～８０ｎＭ、１～６０ｎＭ、１～４０ｎＭ、１～２０ｎＭ、または１～１０ｎＭのＧＩ５０値でＷＴ ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２および／または変異体ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２保有細胞の増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１～１０００ｎＭ、１０００ｎＭ超、２０００ｎＭ超、または３０００ｎＭ超、好ましくは１～８００ｎＭ、１～６００ｎＭ、１～５００ｎＭ、１～４００ｎＭ、１～３００ｎＭ、１～３００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１～１００ｎＭ、１～８０ｎＭ、１～６０ｎＭ、１～４０ｎＭ、１～２０ｎＭ、または１～１０ｎＭ、より好ましくは１～３００ｎＭ、１～２００ｎＭ、１～１００ｎＭ、１～８０ｎＭ、１～６０ｎＭ、１～４０ｎＭ、１～２０ｎＭ、または１～１０ｎＭのＧＩ５０値でＢＴＫ保有細胞の増殖を阻害する。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２変異体に対する化合物のＩＣ５０および／またはＧＩ５０は、野生型ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する化合物のＩＣ５０および／またはＧＩ５０よりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、好ましくは１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、または１００倍高い。
【0034】
[0076]「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物Ｉの１つまたは複数の生理学的／薬学的に許容される塩、または化合物Ｉもしくはその塩の多形と、生理学的／薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、対象への化合物の投与を容易にすることである。
【0035】
[0077]本明細書で使用する場合、「持続放出性形態」という用語は、医薬組成物からの活性薬剤の放出であって、対象、主に対象の胃腸管内で、長期間にわたって（徐放）、またはある特定の場所で（制御放出）、生体吸収に利用可能になるようなものを指す。
【0036】
[0078]本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で提供される化合物を、ある場所、体液、組織、器官（内部もしくは外部）、または身体の一部から別の場所、体液、組織、器官、または身体の一部に運ぶまたは輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。薬学的に許容される担体は、過剰な毒性または有害作用を伴わずに動物の組織に接触させるために使用することができるビヒクル、希釈剤、賦形剤、または他の材料であり得る。薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座薬ワックス；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの非毒性の適合性潤滑剤；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味料、香味料、芳香剤；防腐剤；酸化防止剤；イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネートなどの自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）；Ｔｗｅｅｎまたは他の類似のポリマー送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤；ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物；水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩などの塩または電解質；コロイダルシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロース系物質；ポリアクリレート；ワックス；およびポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマーが挙げられる。α－、β－、およびγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２－および３－ヒドロキシプロピル－シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の化合物の送達を増強するために使用することができる。本開示で使用することができる薬学的に許容される担体には、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」 Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）、において開示されるような、当技術分野で一般的に公知のものが含まれる。
【0037】
[0079]本明細書で使用される場合、開示された化合物の「投与」は、本明細書で考察されるような任意の好適な製剤または投与経路を使用した、本明細書に記載される化合物、またはそのプロドラッグもしくは他の薬学的に許容される誘導体の対象への送達を包含する。
【0038】
[0080]「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象における任意の障害もしくは疾患の症状および／または根底にある原因を予防、処置、軽減および／または改善するのに十分な、本明細書に記載の化合物もしくは医薬組成物の量、または標的細胞に対して所望の効果、例えば細胞遊走の減少を生み出すのに十分な薬剤の量を指す。一実施形態では、「治療有効量」は、疾患の症状を軽減または排除するのに十分な量である。別の実施形態では、治療有効量は、疾患自体を克服するのに十分な量である。ある特定の実施形態では、「治療有効量」は、検出可能ながん細胞の死滅または成長もしくは広がりの阻害、腫瘍のサイズまたは数の減少；またはがんのレベル、段階、進行もしくは重症度の他の尺度、に有効な量である。治療有効量は、対象および処置される状態、対象の体重および年齢、状態の重症度、選択される特定の組成物または賦形剤、従うべき投薬レジメン、投与のタイミング、投与の方式などに応じて変化し、これらはすべて、当業者であれば容易に決定することができる。完全な治療効果は必ずしも１回用量の投与で発生するとは限らず、一連の用量の投与後にのみ発生する場合もある。具体的な用量は、例えば、選択された特定の化合物、対象の種およびその年齢／既存の健康状態または健康状態のリスク、従うべき投薬レジメン、疾患の重症度、他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが運ばれる物理的送達システムに応じて変化する。したがって、治療有効量を、１回または複数回の投与で投与することができる。例えば、限定されないが、がんの治療との関係において、薬剤の治療有効量は、患者におけるがんの１つまたは複数の症状を緩和、改善、一時緩和、または排除する薬剤の量を指す。
【0039】
[0081]本明細書で使用される場合、「ＢＴＫに関連する疾患」または「ＢＴＫ関連疾患」という用語は、その発症もしくは進行またはその両方がＢＴＫのゲノム変化もしくは変異、発現もしくは活性に関連している疾患を指す。
【0040】
[0082]本明細書で使用される場合、「ＥｒｂＢに関連する疾患」または「ＥｒｂＢ関連疾患」という用語は、その発症もしくは進行またはその両方がＥｒｂＢ（ＥＧＦＲおよびＨｅｒ２を含む）のゲノム変化もしくは変異、発現または活性に関連している疾患を指す。「ＥｒｂＢに関連する疾患」の例としては、「ＥＧＦＲに関連する疾患」または「Ｈｅｒ２に関連する疾患」が挙げられる。「ＥＧＦＲに関連する疾患」もしくは「ＥＧＦＲ関連疾患」または「Ｈｅｒ２に関連する疾患」もしくは「Ｈｅｒ２関連疾患」という用語は、その発症もしくは進行またはその両方が、場合によってはＥＧＦＲまたはＨｅｒ２のゲノム変化もしくは変異、発現または活性に関連している疾患を指す。例としては、免疫関連疾患、増殖性疾患、がん、およびその他の疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【0041】
[0083]本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を逆転させ、緩和し、その発症を遅延させ、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施してもよい。他の実施形態では、症状がなくても処置を施すことができる。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）感受性の高い個体に施すことができる。症状が解消した後、例えばその再発を防止または遅延させるために、処置を継続してもよい。
【0042】
[0084]本明細書で使用される場合、「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、腫瘍性状態の処置に有用な任意の薬剤を指す。抗がん剤の１つのクラスには、化学療法剤が含まれる。「化学療法」とは、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側、もしくは吸入、または座薬の形態を含む種々の方法によるがん患者への１つまたは複数の化学療法薬および／または他の薬剤の投与を意味する。
【0043】
[0085]投与が企図される「対象」という用語には、ヒト（すなわち、あらゆる年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））、および／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、ハムスター、マウス、ネコ、および／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物；および／または鳥類、例えばニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、および／または七面鳥などの商業的に関連する鳥類が含まれるが、これらに限定されない。
【0044】
[0086]化合物Ｉ
[0087]ＷＯ２０１９１４９１６４Ａ１に記載されている、化合物（（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ）は、強力なＥｒｂＢ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤であり、以下の構造：
[0087]ＷＯ２０１９１４９１６４Ａ１に記載されている、化合物（（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ）は、強力なＥｒｂＢ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤であり、以下の構造：
【0045】
【化2】
【0046】
を有する。
[0088]本明細書では、化合物Ｉの新規な医薬塩、化合物Ｉの結晶多形もしくは本開示の医薬塩、その組成物、それらの製造方法、およびＥｒｂＢもしくはＢＴＫの阻害、対象のＥｒｂＢ関連疾患もしくはＢＴＫ関連疾患の処置などのそれらの使用を提供する。
[0088]本明細書では、化合物Ｉの新規な医薬塩、化合物Ｉの結晶多形もしくは本開示の医薬塩、その組成物、それらの製造方法、およびＥｒｂＢもしくはＢＴＫの阻害、対象のＥｒｂＢ関連疾患もしくはＢＴＫ関連疾患の処置などのそれらの使用を提供する。
【0047】
[0089]化合物Ｉの医薬塩
[0090]一態様では、本開示は、化合物Ｉの新規な医薬塩を提供する。
[0091]いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物Ｉの医薬塩は、以下：化合物Ｉの塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、および塩酸塩から選択される。
[0090]一態様では、本開示は、化合物Ｉの新規な医薬塩を提供する。
[0091]いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物Ｉの医薬塩は、以下：化合物Ｉの塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、および塩酸塩から選択される。
【0048】
[0092]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、式（Ｉ）：の構造を有する化合物である。
【0049】
【化3】
【0050】
（式中、ｎ＝１または２であり；
Ｘは塩酸、Ｌ－（＋）－酒石酸、フマル酸、硫酸、またはマレイン酸である）
[0093]ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態の化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、一塩である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、非晶質形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態の化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。
Ｘは塩酸、Ｌ－（＋）－酒石酸、フマル酸、硫酸、またはマレイン酸である）
[0093]ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態の化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、一塩である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、非晶質形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの医薬塩は、結晶形態の化合物Ｉの塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩である。
【0051】
[0094]結晶形態の特性評価
[0095]一態様では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩のいくつかの多形結晶形態を提供する。
[0095]一態様では、本開示は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩のいくつかの多形結晶形態を提供する。
【0052】
[0096]化合物Ｉまたはその塩の結晶形態
[0097]一態様では、本開示は、化合物Ｉの結晶形態、特に化合物Ｉの遊離塩基形態Ａまたは形態Ｂを提供する。別の態様では、本開示は、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態、特に、化合物Ｉの塩酸塩の結晶形態、化合物ＩのＬ－（＋）－酒石酸塩の結晶形態、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態、化合物Ｉの硫酸塩の結晶形態、または化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形態を提供する。
[0097]一態様では、本開示は、化合物Ｉの結晶形態、特に化合物Ｉの遊離塩基形態Ａまたは形態Ｂを提供する。別の態様では、本開示は、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態、特に、化合物Ｉの塩酸塩の結晶形態、化合物ＩのＬ－（＋）－酒石酸塩の結晶形態、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態、化合物Ｉの硫酸塩の結晶形態、または化合物Ｉのマレイン酸塩の結晶形態を提供する。
【0053】
[0098]１．遊離形態Ａ
[0099]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａである化合物Ｉの結晶形態（遊離塩基）が開示される。
[0099]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａである化合物Ｉの結晶形態（遊離塩基）が開示される。
【0054】
[0100]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、１１．６２±０．２０、１２．４８±０．２０、１７．３４±０．２０、および２０．０４±０．２０度の回折角（２θ）にピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。
【0055】
[0101]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、以下：１０．６８±０．２０、１１．１１±０．２０、１６．０２±０．２０、２０．７９±０．２０、２３．７１±０．２０、および２４．６４±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0056】
[0102]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、１０．６８±０．２０、１１．１１±０．２０、１１．６２±０．２０、１２．４８±０．２０、１６．０２±０．２０、１７．３４±０．２０、２０．０４±０．２０、２０．７９±０．２０、２３．７１±０．２０、および２４．６４±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0057】
[0103]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、以下：５．９５±０．２０、１４．９６±０．２０、２２．０１±０．２０、および２７．６０±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0058】
[0104]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、５．９５±０．２０、１０．６８±０．２０、１１．１１±０．２０、１１．６２±０．２０、１２．４８±０．２０、１４．９６±０．２０、１６．０２±０．２０、１７．３４±０．２０、２０．０４±０．２０、２０．７９±０．２０、２２．０１±０．２０、２３．７１±０．２０、２４．６４±０．２０、および２７．６０±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0059】
[0105]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、実質的に表７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0106]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0106]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、実質的に図１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0060】
[0107]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、約１７８．６℃で脱溶媒和の開始、および約１７９．６℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
[0108]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、図２と実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する。
[0108]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、図２と実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する。
【0061】
[0109]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、約３８℃から約１６０℃に加熱すると約０．２３％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
[0110]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、図３と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
[0110]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、図３と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
【0062】
[0111]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ａは、図４と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する。
[0112]２．遊離形態Ｂ
[0113]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂである化合物Ｉの結晶形態（遊離塩基）が開示される。
[0112]２．遊離形態Ｂ
[0113]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂである化合物Ｉの結晶形態（遊離塩基）が開示される。
【0063】
[0114]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、９．３９±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５０±０．２０、および２０．０６±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0064】
[0115]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、以下：１０．５９±０．２０、１８．１６±０．２０、１８．５６±０．２０、２６．３０±０．２０、３３．７１±０．２０、および３４．８１±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0065】
[0116]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、９．３９±０．２０、１０．５９±０．２０、１８．１６±０．２０、１８．５６±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５０±０．２０、２０．０６±０．２０、２６．３０±０．２０、３３．７１±０．２０、および３４．８１±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0066】
[0117]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、以下：２２．０７±０．２０、２２．９１±０．２０、２３．６８±０．２０、および２４．００±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0067】
[0118]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、９．３９±０．２０、１０．５９±０．２０、１８．１６±０．２０、１８．５６±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５０±０．２０、２０．０６±０．２０、２２．０７±０．２０、２２．９１±０．２０、２３．６８±０．２０、２４．００±０．２０、２６．３０±０．２０、３３．７１±０．２０、および３４．８１±０．２０度の２θにピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0068】
[0119]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、実質的に表８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0120]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0120]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、実質的に図５に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0069】
[0121]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、約１９４．８℃で脱溶媒和の開始、および約１９６．７℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
[0122]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、図６と実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する。
[0122]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、図６と実質的に類似したＤＳＣサーモグラムを有する。
【0070】
[0123]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、約３８℃から約１７８℃に加熱すると０．１７％未満の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
[0124]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、図７と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
[0124]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、図７と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
【0071】
[0125]いくつかの実施形態では、化合物Ｉの形態Ｂは、図８と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する。
[0126]３．化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態
[0127]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
[0126]３．化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態
[0127]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
【0072】
[0128]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、９．３５±０．２０、１７．２１±０．２０、１８．２１±０．２０、１９．７９±０．２０、および２１．１７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0073】
[0129]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、以下：９．０５±０．２０、１９．５４±０．２０、２１．１７±０．２０、２１．５１±０．２０、２６．２４±０．２０、および３０．６４±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0074】
[0130]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、９．０５±０．２０、９．３５±０．２０、１７．２１±０．２０、１８．２１±０．２０、１９．５４±０．２０、１９．７９±０．２０、２１．１７±０．２０、２１．５１±０．２０、２６．２４±０．２０、および３０．６４±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0075】
[0131]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、以下：７．３０±０．２０、１４．８５±０．２０、２０．９１±０．２０、２３．２５±０．２０、および２７．４３±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0076】
[0132]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、７．３０±０．２０、９．０５±０．２０、９．３５±０．２０、１４．８５±０．２０、１７．２１±０．２０、１８．２１±０．２０、１９．５４±０．２０、１９．７９±０．２０、２０．９１±０．２０、２１．１７±０．２０、２１．５１±０．２０、２３．２５±０．２０、２６．２４±０．２０、２７．４３±０．２０、および３０．６４±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0077】
[0133]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、実質的に表１６に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0134]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、実質的に図１３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0134]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、実質的に図１３に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0078】
[0135]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、約２０７．８℃で脱溶媒和の開始、および約２１２．１℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0079】
[0136]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、約１７５℃に加熱すると約０．７６％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
[0137]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、図２０と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する。
[0137]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、図２０と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する。
【0080】
[0138]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ塩酸塩の結晶形態は、図２３と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する。
[0140]４．化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態
[0141]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
[0140]４．化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態
[0141]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
【0081】
[0142]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、５．３４±０．２０、５．３８±０．２０、１０．５０±０．２０、１０．９２±０．２０、および１６．３７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0082】
[0143]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、以下：１１．８４±０．２０、１５．０５±０．２０、１７．８６±０．２０、１８．５２±０．２０、および１８．９９±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0083】
[0144]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、５．３４±０．２０、５．３８±０．２０、１０．５０±０．２０、１０．９２±０．２０、１１．８４±０．２０、１５．０５±０．２０、１６．３７±０．２０、１７．８６±０．２０、１８．５２±０．２０、および１８．９９±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0084】
[0145]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、以下：７．２９±０．２０、１４．４０±０．２０、２２．０２±０．２０、および２３．９６±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0085】
[0146]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、５．３４±０．２０、５．３８±０．２０、７．２９±０．２０、１０．５０±０．２０、１０．９２±０．２０、１１．８４±０．２０、１４．４０±０．２０、１５．０５±０．２０、１６．３７±０．２０、１７．８６±０．２０、１８．５２±０．２０、１８．９９±０．２０、２２．０２±０．２０、および２３．９６±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0086】
[0147]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、実質的に表１７に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0148]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0148]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、実質的に図９に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0087】
[0149]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、約２０７．８℃で脱溶媒和の開始、および約２１２．１℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0088】
[0150]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、約１７５℃に加熱すると約０．７６％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【0089】
[0151]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩの結晶形態は、実質的に図１５と類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
[0152]５．化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態
[0153]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
[0152]５．化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態
[0153]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
【0090】
[0154]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、１０．０２±０．２０、１８．０３±０．２０、１９．８９±０．２０、２１．１５±０．２０、および２１．２６±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0091】
[0155]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、以下：１２．７０±０．２０、１３．７６±０．２０、１６．８０±０．２０、２０．９２±０．２０、および２２．８２±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0092】
[0156]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、１０．０２±０．２０、１２．７０±０．２０、１３．７６±０．２０、１６．８０±０．２０、１８．０３±０．２０、１９．８９±０．２０、２０．９２±０．２０、２１．１５±０．２０、２１．２６±０．２０、および２２．８２±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0093】
[0157]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、以下：７．９５±０．２０、１５．９１±０．２０、２３．４４±０．２０、２５．５５±０．２０、および２９．９９±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0094】
[0158]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、７．９５±０．２０、１０．０２±０．２０、１２．７０±０．２０、１３．７６±０．２０、１５．９１±０．２０、１６．８０±０．２０、１８．０３±０．２０、１９．８９±０．２０、２０．９２±０．２０、２１．１５±０．２０、２１．２６±０．２０、２２．８２±０．２０、２３．４４±０．２０、２５．５５±０．２０、および２９．９９±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0095】
[0159]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、実質的に表２１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0160]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、実質的に図１４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0160]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、実質的に図１４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0096】
[0161]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、約１３７．２℃で脱溶媒和の開始、および約１４０．４℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0097】
[0162]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、約１００℃に加熱すると約３．５９％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【0098】
[0163]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、図１６と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する。
[0164]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、図２１と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する。
[0164]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ Ｌ－（＋）－酒石酸塩パターンＩＩの結晶形態は、図２１と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する。
【0099】
[0165]６．化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態
[0166]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
[0166]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
【0100】
[0167]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、１１．９２±０．２０、１３．７１±０．２０、１９．５４±０．２０、２０．１５±０．２０、および２４．２１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0101】
[0168]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、以下：１３．０８±０．２０、１５．７９±０．２０、１８．８６±０．２０、２０．６３±０．２０、および２２．１４±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0102】
[0169]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、１１．９２±０．２０、１３．０８±０．２０、１３．７１±０．２０、１５．７９±０．２０、１９．５４±０．２０、２０．１５±０．２０、１８．８６±０．２０、２０．６３±０．２０、２２．１４±０．２０、および２４．２１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0103】
[0170]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、以下：１１．６３±０．２０、１２．３３±０．２０、１７．２３±０．２０、１８．５２±０．２０、および２３．７９±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0104】
[0171]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、１１．６３±０．２０、１１．９２±０．２０、１２．３３±０．２０、１３．０８±０．２０、１３．７１±０．２０、１５．７９±０．２０、１７．２３±０．２０、１８．５２±０．２０、１８．８６±０．２０、１９．５４±０．２０、２０．１５±０．２０、２０．６３±０．２０、２２．１４±０．２０、２３．７９±０．２０、および２４．２１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0105】
[0172]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、実質的に表１８に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0173]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0173]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、実質的に図１０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0106】
[0174]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、約４８．９℃で脱溶媒和の開始、および約６８．３℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0107】
[0175]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、約１３２．７９℃で脱溶媒和の開始、および約１４１．７８℃でピークを有する後の吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0108】
[0176]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、約５５℃に加熱すると約２．８６％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
[0177]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、約５５℃から約１４０℃に加熱すると約２．４２％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
[0177]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、約５５℃から約１４０℃に加熱すると約２．４２％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【0109】
[0178]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、図１７と実質的に類似したＴＧＡ／ＤＳＣサーモグラムを有する。
[0179]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、図２２と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する。
[0179]いくつかの実施形態では、化合物Ｉフマル酸塩の結晶形態は、図２２と実質的に類似したＤＶＳ蒸気収着グラムを有する。
【0110】
[0180]７．化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態
[0181]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
[0181]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
【0111】
[0182]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、６．００±０．２０、１２．１６±０．２０、１７．３７±０．２０、１８．１９±０．２０、および２０．５１±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0112】
[0183]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、以下：７．５４±０．２０、１７．１６±０．２０、１９．５２±０．２０、および２２．６５±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0113】
[0184]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、６．００±０．２０、７．５４±０．２０、１２．１６±０．２０、１７．１６±０．２０、１７．３７±０．２０、１８．１９±０．２０、１９．５２±０．２０、２０．５１±０．２０、および２２．６５±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0114】
[0185]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、以下：１４．９０±０．２０、２２．０２±０．２０、２４．８６±０．２０、および２５．７３±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0115】
[0186]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、６．００±０．２０、７．５４±０．２０、１２．１６±０．２０、１４．９０±０．２０、１７．１６±０．２０、１７．３７±０．２０、１８．１９±０．２０、１９．５２±０．２０、２０．５１±０．２０、２２．０２±０．２０、２２．６５±０．２０、２４．８６±０．２０、および２５．７３±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0116】
[0187]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、実質的に表１９に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0188]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、実質的に図１１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0188]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、実質的に図１１に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0117】
[0189]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、約１８１．２℃で脱溶媒和の開始、および約１９５．９℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0118】
[0190]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、約２１０．６℃で後の脱溶媒和の開始、および約２２６．０℃でピークを有する吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0119】
[0191]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、約１２０℃に加熱すると約４．８５％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
[0192]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、実質的に図１８と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
[0192]いくつかの実施形態では、化合物Ｉ硫酸塩の結晶形態は、実質的に図１８と実質的に類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
【0120】
[0193]８．化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態
[0194]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
[0194]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態である、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶形態が開示される。
【0121】
[0195]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、１１．９４±０．２０、１５．６４±０．２０、１６．１０±０．２０、２０．９８±０．２０、および２２．６５±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0122】
[0196]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、以下：４．９０±０．２０、７．４５±０．２０、２４．２７±０．２０、および２５．６７±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0123】
[0197]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、４．９０±０．２０、７．４５±０．２０、１１．９４±０．２０、１５．６４±０．２０、１６．１０±０．２０、２０．９８±０．２０、２２．６５±０．２０、２４．２７±０．２０、および２５．６７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0124】
[0198]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、以下：９．５７±０．２０、１２．７４±０．２０、１３．１９±０．２０、および１８．４６±０．２０度から選択される２θに少なくとも１つ、２つ、３つまたはそれ以上のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0125】
[0199]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、４．９０±０．２０、７．４５±０．２０、９．５７±０．２０、１１．９４±０．２０、１２．７４±０．２０、１３．１９±０．２０、１５．６４±０．２０、１６．１０±０．２０、１８．４６±０．２０、２０．９８±０．２０、２２．６５±０．２０、２４．２７±０．２０、および２５．６７±０．２０度の２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【0126】
[0200]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に表２０に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0201]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に図１２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
[0201]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に図１２に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する。
【0127】
[0202]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、約６４．６℃で脱溶媒和の開始、および約７５．７℃でピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0128】
[0203]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、約１３７．３℃で後の脱溶媒和の開始、および約１４０．４℃でピークを有する吸熱をさらに含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【0129】
[0204]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、約１００℃に加熱すると約３．５９％の質量損失を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
[0205]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に図１９と類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
[0205]いくつかの実施形態では、化合物Ｉマレイン酸塩の結晶形態は、実質的に図１９と類似したＴＧＡサーモグラムを有する。
【0130】
[0206]本明細書において結晶形態が言及される場合、結晶化度は、好都合には約６０％超、より好都合には約８０％超、より好都合には約９０％超、およびより好都合には約９５％超である。最も好都合には、結晶化度は約９８％超である。
【0131】
[0207]いくつかの実施形態では、本開示の多形形態は、好ましくは実質的に純粋であり、これは、各多形形態が、化合物の他の多形形態を含む、任意の１つの見かけの不純物を、１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、好ましくは１重量％以下含むことを意味する。ある特定の実施形態では、本開示の「実質的に純粋な」多形形態は、９０％を超える、９５％を超える、９８％を超える、またはさらには９９％を超える純度を有する。
【0132】
[0208]いくつかの実施形態では、本開示の多形形態は、混合物中に一緒に存在してもよい。本開示の多形形態の混合物は、混合物中に存在する多形形態のそれぞれに特徴的なＸＲＰＤピークを有することになる。例えば、２つの多形形態の混合物は、実質的に純粋な多形形態に対応するＸ線粉末回折パターンの畳み込みであるＸＲＰＤパターンを有することになる。
【0133】
[0209]調製のためのプロセス
[0210]本明細書では、化合物Ｉの薬学的に許容される塩ならびに多形形態、およびその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスをさらに提供する。
[0210]本明細書では、化合物Ｉの薬学的に許容される塩ならびに多形形態、およびその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスをさらに提供する。
【0134】
[0211]本開示の医薬塩および多形形態は、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶は、化合物Ｉをアセトンまたはエタノール溶液に溶解し、対応する酸をアセトンまたはエタノール溶液に加え、溶液を放置して結晶化し、化合物Ｉの薬学的に許容される塩の結晶を単離することによって調製し、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、およびマレイン酸塩から選択される。しかし、これらは、本開示の医薬塩および多形形態の調製方法を決して限定するものではない。
【0135】
[0212]本明細書ではさらに、化合物Ｉを数十キログラムスケールで高い生成物収率で調製するプロセスを提供する。
[0213]数十キログラムスケールで化合物Ｉを調製するためのプロセスは、以下のスキームに要約される：
[0213]数十キログラムスケールで化合物Ｉを調製するためのプロセスは、以下のスキームに要約される：
【0136】
【化4】
【0137】
[0214]上記のスキームに要約された改善プロセスは、数十キログラムスケールで高収率で化合物Ｉを製造するのに好適であることが示された。特に：
（ｉ）プロセスにおいて式（７）の化合物を単離する必要はない。
（ｉｉ）式（９）の化合物が選択され、式（３）の化合物を製造するために使用され、これにより、式（３）の化合物の収率が著しく増加する；いくつかの実施形態では、式（３）の化合物の収率は、ＷＯ２０１９１４９１６４Ａ１に開示された方法と比較して２９％増加する；および
（ｉｉｉ）このプロセスは、式（６）の構造を有する化合物から化合物Ｉまでの特定の合成経路を採用し、これにより、化合物Ｉの生成物収率が著しく増加する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの収率は、ＷＯ２０１９１４９１６４Ａ１に開示された方法と比較して７４％増加する。
（ｉ）プロセスにおいて式（７）の化合物を単離する必要はない。
（ｉｉ）式（９）の化合物が選択され、式（３）の化合物を製造するために使用され、これにより、式（３）の化合物の収率が著しく増加する；いくつかの実施形態では、式（３）の化合物の収率は、ＷＯ２０１９１４９１６４Ａ１に開示された方法と比較して２９％増加する；および
（ｉｉｉ）このプロセスは、式（６）の構造を有する化合物から化合物Ｉまでの特定の合成経路を採用し、これにより、化合物Ｉの生成物収率が著しく増加する。いくつかの実施形態では、化合物Ｉの収率は、ＷＯ２０１９１４９１６４Ａ１に開示された方法と比較して７４％増加する。
【0138】
[0215]いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製するためのプロセスは、（ｉ）アクリルアミド試薬と、式（７）の化合物：
【0139】
【化5】
【0140】
を接触させるステップ、
および（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物に塩基試薬を加えて、化合物Ｉを形成するステップを含む。いくつかの実施形態では、アクリルアミド試薬は、塩化アクリロイル、アクリル酸、３－クロロプロピオン酸、および塩化３－クロロプロピオニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アクリルアミド試薬は、塩化３－クロロプロピオニルである。いくつかの実施形態では、塩基試薬は、Ｎ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、塩基試薬はＮａＯＨである。
および（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物に塩基試薬を加えて、化合物Ｉを形成するステップを含む。いくつかの実施形態では、アクリルアミド試薬は、塩化アクリロイル、アクリル酸、３－クロロプロピオン酸、および塩化３－クロロプロピオニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アクリルアミド試薬は、塩化３－クロロプロピオニルである。いくつかの実施形態では、塩基試薬は、Ｎ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、塩基試薬はＮａＯＨである。
【0141】
[0216]いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製するためのプロセスは、（ｉｉｉ）パラジウム触媒の存在下で有機溶媒と、式（６）の化合物：
【0142】
【化6】
【0143】
を接触させることによって、式（７）の化合物を調製するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）で得られた式（７）の化合物は単離せず、ステップ（ｉ）で直接使用する。
【0144】
[0217]いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製するためのプロセスは、（ｉｖ）塩基および有機溶媒の存在下で、式（５）の化合物：
【0145】
【化7】
【0146】
を、式（１０）または式（１１）の化合物：
【0147】
【化8】
【0148】
と接触させることによって、式（６）の化合物を調製するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、塩基はＫ２ＣＯ３および／またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、有機溶媒はアセトニトリルである。
【0149】
[0218]いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製するためのプロセスは、（ｖ）式（３）の化合物
【0150】
【化9】
【0151】
を、有機溶媒および有機酸の存在下で、式（４）の化合物：
【0152】
【化10】
【0153】
と接触させることによって式（５）の化合物を調製するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はイソプロパノールであり、有機酸はトリフルオロ酢酸である。
【0154】
[0219]いくつかの実施形態では、化合物Ｉを調製するためのプロセスは、（ｖｉ）有機溶媒および有機塩基の存在下で、式（１）の化合物または式（１）の化合物の塩：
【0155】
【化11】
【0156】
を、式（８）の化合物：
【0157】
【化12】
【0158】
と、接触させることによって式（３）の化合物を調製するステップ；ならびに
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）で得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により結晶化するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒はイソプロパノールであり、有機塩基はＮ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンである。
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）で得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により結晶化するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒はイソプロパノールであり、有機塩基はＮ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンである。
【0159】
[0220]さらに、本明細書では、（ｉ）有機溶媒および有機塩基の存在下で、式（１）の化合物または式（１）の化合物の塩：
【0160】
【化13】
【0161】
を、式（８）の化合物：
【0162】
【化14】
【0163】
と、接触させるステップ；ならびに
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により結晶化するステップを含む、式（３）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒はイソプロパノールであり、有機塩基はＮ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンである。
（ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により結晶化するステップを含む、式（３）の化合物を調製するためのプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物の塩酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、Ｌ－リンゴ酸塩、Ｌ－（＋）－酒石酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、有機溶媒はイソプロパノールであり、有機塩基はＮ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンである。
【0164】
[0221]本明細書では、化合物Ｉの形態Ｂを調製するための再結晶プロセスであって、化合物Ｉをアセトン／Ｈ２Ｏ溶液に溶解し、その溶液に形態Ｂ結晶種を加え、溶液を放置して結晶化し、化合物Ｉの形態Ｂを単離する、ステップを含む、再結晶プロセスをさらに提供する。
【0165】
[0222]医薬組成物
[0223]一態様では、本開示はまた、１つもしくは複数の上述のような結晶多形形態および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
[0223]一態様では、本開示はまた、１つもしくは複数の上述のような結晶多形形態および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【0166】
[0224]薬学的に許容される担体は、製薬分野において周知の方法で調製することができる、当技術分野における従来の薬用担体である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、医薬組成物の調製のために薬学的に許容される担体と混合することができる。
【0167】
[0225]薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコールおよびプロパンアルコールなどのアルコール；（２０）リン酸緩衝液；および（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質、アセトンなどが挙げられる。
【0168】
[0226]医薬組成物は、生理学的条件に近似させるのに必要とされる薬学的に許容される補助物質、例としてｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤など、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有してもよい。
【0169】
[0227]医薬組成物の形態は、投与経路、疾患の程度、または投与されるべき用量を含むがこれらに限定されない、複数の基準に依存する。
[0228]医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、経皮、静脈内、または筋肉内投与用に製剤化することができる。所望の投与経路に従って、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒、サシェ剤、カシェ剤、ロゼンジ、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体で）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入薬、または座薬の形態で製剤化することができる。
[0228]医薬組成物は、経口、経鼻、直腸、経皮、静脈内、または筋肉内投与用に製剤化することができる。所望の投与経路に従って、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒、サシェ剤、カシェ剤、ロゼンジ、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体で）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入薬、または座薬の形態で製剤化することができる。
【0170】
[0229]医薬組成物は、当技術分野において公知の手順を使用することにより、患者への投与後に活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は持続放出形態で製剤化される。いくつかの実施形態では、長期間は、約１時間～２４時間、２時間～１２時間、３時間～８時間、４時間～６時間、１日～２日またはそれ以上であり得る。ある特定の実施形態では、長期間は、少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間である。医薬組成物は、錠剤の形態で製剤化することができる。例えば、活性薬剤の放出速度は、胃腸液中での活性薬剤の錠剤または丸剤からの溶解と後続のｐＨに依存しない拡散によって制御され得るだけでなく、錠剤の崩壊および浸食の物理プロセスによっても影響を受ける可能性がある。いくつかの実施形態では、以下に開示されているようなポリマー材料、すなわち「Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ」、Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ、１９８３年、Ｊ Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ．２３：６１を、持続放出のために使用することができる；Ｌｅｖｙら、１９８５、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇら、１９８９、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄら、１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照のこと。上記の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0171】
[0230]ある特定の実施形態では、医薬組成物は、約０．０００１ｍｇ～約５０００ｍｇの本開示の化合物を含む（例えば、０．０００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約４０００ｍｇ、または約４０００ｍｇ～約５０００ｍｇ）。１日当たりの対象当たりの好適な投与量は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約５００ｍｇであり得る。
【0172】
[0231]ある特定の実施形態では、医薬組成物は、各投与量が約０．０００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約３０００ｍｇ～約４０００ｍｇ、または約４０００ｍｇ～約５０００ｍｇの本開示の化合物を含有する単位剤形で製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬担体と共同して、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性材料を含有する。
【0173】
[0232]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、本開示の１つまたは複数の医薬塩および／または多形を第１の活性成分として含み、さらに第２の活性成分を含む。第２の活性成分は、当技術分野で公知の抗がん剤、例えば、細胞シグナル伝達阻害剤、細胞シグナル伝達阻害剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、有糸分裂阻害剤、抗ホルモン剤、化学療法薬、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、などであり得る。がんまたは腫瘍を処置するための抗がん剤の代表的な例としては、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ボリノスタット、テムシロリムス、エベロリムス、パゾパニブ、トラスツズマブ、アド－トラスツズマブ、エムタンシン、ペルツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、パニツムマブ、トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、シクロホスファミド、クロマブシル、カルムスチン、メトトレキセート、フルオロウラシル、アクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン－Ｃ、イリノテカン、トポテカン、テニポシド、インターロイキン、インターフェロン、などを挙げてもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第２の活性薬剤は、ベバシズマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、クリゾチニブのうちの１つまたは複数である。
【0174】
[0233]処置のための使用および方法
[0234]一態様では、本明細書で提供される結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、ＥｒｂＢ（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３もしくはＨｅｒ４）またはＢＴＫを阻害するための医薬として使用するためのものである。別の態様では、本開示は、ＥｒｂＢまたはＢＴＫに関連する疾患を処置するための医薬の製造における、本開示の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物の使用を提供する。
[0234]一態様では、本明細書で提供される結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、ＥｒｂＢ（例えば、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ３もしくはＨｅｒ４）またはＢＴＫを阻害するための医薬として使用するためのものである。別の態様では、本開示は、ＥｒｂＢまたはＢＴＫに関連する疾患を処置するための医薬の製造における、本開示の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物の使用を提供する。
【0175】
[0235]一態様では、本開示は、本明細書で提供される１つもしくは複数の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物を使用することによって、ＥｒｂＢまたはＢＴＫを阻害する方法を提供する。
【0176】
[0236]別の態様では、本開示はまた、本明細書で提供される１つまたは複数の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物を使用することによって、ＥｒｂＢまたはＢＴＫを阻害する方法を提供する。
【0177】
[0237]さらに別の態様では、本開示は、対象におけるＥｒｂＢ（例えば、ＥＧＦＲまたはＨｅｒ２、特にＥｒｂＢ変異体を含む）、関連疾患またはＢＴＫ関連疾患を処置する方法であって、本明細書で提供される１つもしくは複数の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0178】
[0238]いくつかの実施形態では、対象はヒトなどの温血動物である。
[0239]いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ関連疾患またはＢＴＫ関連疾患は、がん、自己免疫疾患、または炎症である。いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ関連疾患は、がんである。ある特定の実施形態では、ＥｒｂＢ関連疾患は、変異体ＥｒｂＢに関連する疾患である。いくつかの実施形態では、変異体ＥｒｂＢは、変異体ＥＧＦＲである。いくつかの実施形態では、変異体ＥｒｂＢは、変異体Ｈｅｒ２である。ある特定の実施形態では、ＥｒｂＢに関連する疾患は、がんを含む、変異体ＥｒｂＢに関連する疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連疾患はがんまたは自己免疫疾患である。
[0239]いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ関連疾患またはＢＴＫ関連疾患は、がん、自己免疫疾患、または炎症である。いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢ関連疾患は、がんである。ある特定の実施形態では、ＥｒｂＢ関連疾患は、変異体ＥｒｂＢに関連する疾患である。いくつかの実施形態では、変異体ＥｒｂＢは、変異体ＥＧＦＲである。いくつかの実施形態では、変異体ＥｒｂＢは、変異体Ｈｅｒ２である。ある特定の実施形態では、ＥｒｂＢに関連する疾患は、がんを含む、変異体ＥｒｂＢに関連する疾患である。いくつかの実施形態では、ＢＴＫ関連疾患はがんまたは自己免疫疾患である。
【0179】
[0240]いくつかの実施形態では、がんとしては、白血病、膠芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、骨肉腫、リンパ腫、肺がん、腺腫、骨髄腫、肝細胞癌、副腎皮質癌、膵臓がん、乳がん、膀胱がん、前立腺がん、肝がん、胃がん、大腸がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、脳がん、食道がん、骨がん、精巣がん、皮膚がん、腎がん、中皮腫、神経芽細胞腫、甲状腺がん、頭頸部がん、食道がん、眼がん、前立腺がん、鼻咽頭がん、または口腔がんが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腺癌、扁平上皮肺がん、および大細胞肺がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、リンパ腫または白血病である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、１つまたは複数のＥｒｂＢ変異（例えば、ＥＧＦＲもしくはＨｅｒ２の点変異、欠失変異、挿入変異、活性化変異、または薬剤耐性変異）を有するがんである。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、またはシェーグレン症候群である。
【0180】
[0241]いくつかの実施形態では、ＥｒｂＢは、ＥＧＦＲまたはＨｅｒ２であり、好ましくは変異体ＥＧＦＲまたは変異体Ｈｅｒ２である。いくつかの実施形態では、変異体ＥＧＦＲは、ＥＧＦＲ Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、ＥＧＦＲ Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＨＨ、ＥＧＦＲ Ｍ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓｔＡＩ、ＥＧＦＲ Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｄ７７０ ｄｕｐＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＶＡＳ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８＿Ｖ７６９ｉｎｓＡＷＴ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＤＮＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＳＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＧＶＶ、ＥＧＦＲ Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＭＡＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＡＰＷ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＧＬ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＰ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＭＡＴＰ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＤ７７０ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｐ７７２ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｎ７７１＿Ｈ７７３ｄｕｐＮＰＨ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＹ、ＥＧＦＲ ｄｅｌＮ７７１ｉｎｓＧＦ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＰＲ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＸ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＰＨ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＤＮＰ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＱＶ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＴＰＨ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ、ＥＧＦＲ Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＶ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＮＰＨ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｄｕｐＨＶ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧ、ＥＧＦＲ Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＧＨ、ＥＧＦＲ Ｖ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶ、ＥＧＦＲエクソン１９欠失、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲエクソン１９欠失／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ Ｓ７６８Ｉ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｃ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｓ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ａ、ＥＧＦＲ Ｅ７０９Ａ／Ｇ７１９Ｃ、およびＥＧＦＲ Ｌ８６１Ｑから選択される。いくつかの実施形態では、変異体Ｈｅｒ２は、Ｈｅｒ２ Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓＹＶＭＡ、Ｈｅｒ２ ｄｅｌＧ７７６ｉｎｓＶＣ、Ｈｅｒ２ Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓＣＧ、およびＨｅｒ２ Ｐ７８０＿Ｙ７８１ｉｎｓＧＳＰからなる群から選択される。
【0181】
[0242]本開示における結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおけるＥｒｂＢ／ＢＴＫ（発現または活性）に関連する疾患もしくは状態のいずれかの発症もしくは進行の予防または処置に使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示における結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける変異体ＥｒｂＢに関連する疾患もしくは状態のいずれかの発症もしくは進行の予防または処置に使用することができる。このような状況において、本開示は、本開示の化合物または医薬組成物単独により、または他の成分（例えば、第２の活性成分、例えば、抗がん剤）と組み合わせて処置するのに好適な患者をスクリーニングする方法も提供する。この方法は、患者からの腫瘍試料を配列決定すること、および患者におけるＥｒｂＢ（例えば、ＥＧＦＲもしくはＨｅｒ２）またはＢＴＫの蓄積を検出すること、あるいは患者におけるＥｒｂＢ（例えば、ＥＧＦＲもしくはＨｅｒ２）の変異状態またはＢＴＫを検出することを含む。
【0182】
[0243]いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つまたは複数の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、非経口経路または非経口以外の経路を介して投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つまたは複数の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、経口、経腸、頬側、経鼻、鼻腔内、経粘膜、表皮、経皮、皮膚、眼科的、肺、舌下、直腸、膣、局所、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、または胸骨内投与される。
【0183】
[0244]本明細書で提供される結晶形態または医薬塩は、純粋な形態で、または本開示の医薬組成物の形態で投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つもしくは複数の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、第２の活性成分、好ましくは抗がん剤と組み合わせて使用する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、第２の活性成分（例えば、当技術分野において公知の１つまたは複数の抗がん剤）と組み合わせて、同時にまたは逐次的に、必要とする対象に投与することができる。いくつかの実施形態では、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、または２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回行われる。
【0184】
[0245]いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つまたは複数の結晶形態、医薬塩、または医薬組成物は、経口投与される。経口投与の場合、所望の目的を達成する任意の用量が適切である。いくつかの実施形態では、好適な１日投与量は、約０．００１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～５ｇの間、より好ましくは５ｍｇ～１ｇの間、より好ましくは１０ｍｇ～５００ｍｇの間であり、投与は１日１回、１日２回、１日３回、毎日、または週に３～５日行われる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される１つまたは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体、または医薬組成物の用量は、１日当たり約０．０００１ｍｇ、好ましくは０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３０００ｍｇ、４０００ｍｇ、または最大約５０００ｍｇの範囲である。
【実施例】
【0185】
[0246]
[0247]以下の略語は、以下に記載する定義を有する：
[0247]以下の略語は、以下に記載する定義を有する：
【0186】
【表1-1】
【0187】
【表1-2】
【0188】
[0248]明確にするために、以下の表は、考察される各化合物に関して本出願全体を通じて交換可能に使用される化合物識別子、化学名、および構造を要約したものである。
【0189】
【表2-1】
【0190】
【表2-2】
【0191】
実施例１
[0249]分析方法
[0250]１Ｈ ＮＭＲ分析
[0251]１Ｈ ＮＭＲは、自動サンプラー（Ｂ－ＡＣＳ１２０）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ４００、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００を使用して実行した。
[0249]分析方法
[0250]１Ｈ ＮＭＲ分析
[0251]１Ｈ ＮＭＲは、自動サンプラー（Ｂ－ＡＣＳ１２０）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ４００、またはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００を使用して実行した。
【0192】
[0252]Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
[0253]固体試料を、Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅまたはＤ２ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して検査した。このシステムにはＬｙｎｘＥｙｅ検出器が装備されていた。試料は、０．０２° ２θステップで３～４０° ２θで走査した。管電圧および電流は、それぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡ（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ）、３０ＫＶおよび１０ｍＡであった。
[0253]固体試料を、Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅまたはＤ２ Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して検査した。このシステムにはＬｙｎｘＥｙｅ検出器が装備されていた。試料は、０．０２° ２θステップで３～４０° ２θで走査した。管電圧および電流は、それぞれ４０ＫＶおよび４０ｍＡ（Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ）、３０ＫＶおよび１０ｍＡであった。
【0193】
[0254]偏光顕微鏡分析（ＰＬＭ）
[0255]ＰＬＭ分析は、偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰ）を用いて行った。試料をスライドガラス上に置き、シダー油を分散させ、好適な倍率で観察する。
[0255]ＰＬＭ分析は、偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰ）を用いて行った。試料をスライドガラス上に置き、シダー油を分散させ、好適な倍率で観察する。
【0194】
[0256]熱重量分析（ＴＧＡ）
[0257]ＴＧＡは、ＴＧＡ Ｑ５０００ＩＲ、Ｑ５００、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２で実行した。試料を、タールを塗ったアルミニウム製オープンパンに入れ、自動的に秤量して、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を、１０℃／分で最終温度まで加熱した。
[0257]ＴＧＡは、ＴＧＡ Ｑ５０００ＩＲ、Ｑ５００、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ２で実行した。試料を、タールを塗ったアルミニウム製オープンパンに入れ、自動的に秤量して、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を、１０℃／分で最終温度まで加熱した。
【0195】
[0258]示差走査熱量計（ＤＳＣ）
[0259]ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ Ｑ２０００、Ｑ２００、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋を用いて行った。秤量した試料をＤＳＣピンホールパンに入れ、重量を正確に記録した。試料を、１０℃／分で最終温度まで加熱した。
[0259]ＤＳＣ分析は、ＤＳＣ Ｑ２０００、Ｑ２００、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）またはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ３＋を用いて行った。秤量した試料をＤＳＣピンホールパンに入れ、重量を正確に記録した。試料を、１０℃／分で最終温度まで加熱した。
【0196】
[0260]動的水分収着分析（ＤＶＳ）
[0261]ＤＶＳは、ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ－１またはＩｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ、ＵＫ）を使用して決定した。試料は、ステップモードで全サイクル１０～９０％の標的ＲＨで試験した。分析は、１０％ＲＨずつ増加して実行した。平衡：６０分 ＲＨ（％）測定ポイント：最初のサイクル：０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０。２回目のサイクル：９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０。
[0261]ＤＶＳは、ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ－１またはＩｎｔｒｉｎｓｉｃ（ＳＭＳ、ＵＫ）を使用して決定した。試料は、ステップモードで全サイクル１０～９０％の標的ＲＨで試験した。分析は、１０％ＲＨずつ増加して実行した。平衡：６０分 ＲＨ（％）測定ポイント：最初のサイクル：０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０。２回目のサイクル：９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、０。
【0197】
実施例２
[0262]（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ遊離塩基）の調製のための手順
[0262]（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ遊離塩基）の調製のための手順
【0198】
【化15】
【0199】
[0263]化合物（２）の調製のための手順
[0264]ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロベンゾエート（１）（１２．０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０～５℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（９９ｍＬ、エーテル中３Ｍ、２９４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２～１７℃で１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物（２）（１１．５ｇ、９６％）を淡黄色の油として得た。
[0264]ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－クロロ－５－フルオロベンゾエート（１）（１２．０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０～５℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（９９ｍＬ、エーテル中３Ｍ、２９４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１２～１７℃で１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物（２）（１１．５ｇ、９６％）を淡黄色の油として得た。
【0200】
[0265]ＬＣＭＳ：１０－８０ＣＤ＿７ＭＩＮ＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ２．１×５０ｍｍ）においてＲｔ＝３．２８３分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １８６．１ ［Ｍ－ＯＨ］＋。
【0201】
[0266]1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 6.90 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 6H).
[0267]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 149.7, 147.4, 144.3, 131.3, 131.2, 116.9, 116.7, 115.7, 113.6, 113.4, 71.6, 28.7.
[0268]化合物（３）の調製のための手順
[0269]イソプロパノール（２００ｍＬ）中の化合物（２）（１１．５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．６ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジクロロピリミジン（１０．１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合物を、９０℃で６０時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０～４３％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物（３）（１２．０ｇ、６７％）を白色の固体として得た。
[0267]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 149.7, 147.4, 144.3, 131.3, 131.2, 116.9, 116.7, 115.7, 113.6, 113.4, 71.6, 28.7.
[0268]化合物（３）の調製のための手順
[0269]イソプロパノール（２００ｍＬ）中の化合物（２）（１１．５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４．６ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジクロロピリミジン（１０．１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合物を、９０℃で６０時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０～４３％ＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物（３）（１２．０ｇ、６７％）を白色の固体として得た。
【0202】
[0270]ＬＣＭＳ：５－９５ＡＢ＿２２０＆２５４．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ）におけるｔＲ＝０．８５０分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝３１５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
[0271]1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) 9.17 (br s, 1H), 8.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
[0272]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 161.9, 159.4, 157.8, 155.2, 152.8, 142.7, 132.8, 132.7, 126.6, 117.4, 117.2, 114.6, 114.4, 105.3, 71.7, 29.7.
[0273]化合物（５）の調製のための手順
[0274]ｎＢｕＯＨ（１６０ｍＬ）中の化合物（３）（１２．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（４）（７．４４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１６ｍＬ）を加えた。得られたオレンジ色の混合物を、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物はオレンジ色から淡黄色に変化し、固体が沈殿し、さらに３００ｍｇの４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリンを加え、反応混合物を５０℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（２５ｍＬ×３）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、次に真空中で乾燥させて、化合物（５）（１５．２ｇ、８６％）を灰色の固体として得た。
[0272]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 161.9, 159.4, 157.8, 155.2, 152.8, 142.7, 132.8, 132.7, 126.6, 117.4, 117.2, 114.6, 114.4, 105.3, 71.7, 29.7.
[0273]化合物（５）の調製のための手順
[0274]ｎＢｕＯＨ（１６０ｍＬ）中の化合物（３）（１２．０ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）および４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン（４）（７．４４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１６ｍＬ）を加えた。得られたオレンジ色の混合物を、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物はオレンジ色から淡黄色に変化し、固体が沈殿し、さらに３００ｍｇの４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリンを加え、反応混合物を５０℃でさらに４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１（２５ｍＬ×３）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で洗浄し、次に真空中で乾燥させて、化合物（５）（１５．２ｇ、８６％）を灰色の固体として得た。
【0204】
[0275]ＬＣＭＳ：５－９５ＡＢ＿２２０＆２５４．ｌｃｍクロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ）におけるｔＲ＝０．７７６分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0205】
[0276]1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 8.52 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=12.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
[0277]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 161.6, 156.2, 153.7, 152.6, 143.9, 143.5, 131.0, 128.6, 128.1, 121.9, 117.3, 117.1, 114.6, 114.4, 102.1, 101.9, 100.0, 71.5, 57.5, 29.9.
[0278]化合物（６）の調製のための手順
[0279]ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物（５）（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（２．６ｇ、ＨＣｌ塩、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌すると、色が淡黄色から濃黄色に変化した。反応混合物を撹拌しながら氷水（５００ｍＬ）に注ぐと、黄色の固体が沈殿した。沈殿した固体を濾過により収集し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物（６）（５．６ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
[0277]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 161.6, 156.2, 153.7, 152.6, 143.9, 143.5, 131.0, 128.6, 128.1, 121.9, 117.3, 117.1, 114.6, 114.4, 102.1, 101.9, 100.0, 71.5, 57.5, 29.9.
[0278]化合物（６）の調製のための手順
[0279]ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物（５）（５．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジン－３－アミン（２．６ｇ、ＨＣｌ塩、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌すると、色が淡黄色から濃黄色に変化した。反応混合物を撹拌しながら氷水（５００ｍＬ）に注ぐと、黄色の固体が沈殿した。沈殿した固体を濾過により収集し、次にＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物（６）（５．６ｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
【0206】
[0280]ＬＣＭＳ：５－９５ＡＢ＿２２０＆２５４．ｌｃｍクロマトグラフィー（ＭＫＲＰ－１８ｅ２５～２ｍｍ）においてＲｔ＝０．６７６分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0207】
[0281]1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 9.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.09 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.55 (td, J=10.1, 6.4 Hz, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.15-2.25 (m, 1H), 1.83-1.98 (m, 1H), 1.67 (s, 6H).
[0282]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 159.0, 158.9, 155.7, 154.9, 152.5, 150.1, 140.4, 137.7, 133.7, 127.4, 122.8, 119.8, 117.6, 116.0, 115.8, 112.9, 112.7, 97.0, 96.5, 71.0, 63.7, 55.0, 48.4, 42.8, 28.5.
[0283]化合物（７）の調製のための手順
[0274]ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（６）（５．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２で３回パージおよび脱気し、次にＨ２（水素バルーン、１５Ｐｓｉ）下、１１～１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（７）（５．０ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得た。
[0282]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 159.0, 158.9, 155.7, 154.9, 152.5, 150.1, 140.4, 137.7, 133.7, 127.4, 122.8, 119.8, 117.6, 116.0, 115.8, 112.9, 112.7, 97.0, 96.5, 71.0, 63.7, 55.0, 48.4, 42.8, 28.5.
[0283]化合物（７）の調製のための手順
[0274]ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（６）（５．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２で３回パージおよび脱気し、次にＨ２（水素バルーン、１５Ｐｓｉ）下、１１～１８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（７）（５．０ｇ、９４％）を淡黄色の固体として得た。
【0208】
[0285]ＬＣＭＳ：５－９５ＡＢ＿１．５分＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（ＭＫ ＲＰ１８ｅ２５～２ｍｍ）においてＲｔ＝０．６６０分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0209】
[0286]1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 8.80 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.09 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.06 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.66 (s, 6H).
[0287]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 160.1, 156.8, 153.7, 151.3, 142.3, 139.1, 135.4, 134.9, 131.4, 124.2, 123.9, 117.2, 117.0, 114.1, 113.9, 110.0, 103.5, 97.5, 72.1, 64.9, 56.3, 54.5, 49.8, 29.6, 28.6.
[0288]化合物Ｉの調製のための手順
[0289]ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物（７）（５．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中で塩化３－クロロプロパノイル（１．３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０～５℃で３０分間撹拌した（未溶解油がほとんど沈殿しなかった）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、１２～１７℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、淡黄色の固体（３．４ｇ、収率５８％）を得た。
[0287]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 160.1, 156.8, 153.7, 151.3, 142.3, 139.1, 135.4, 134.9, 131.4, 124.2, 123.9, 117.2, 117.0, 114.1, 113.9, 110.0, 103.5, 97.5, 72.1, 64.9, 56.3, 54.5, 49.8, 29.6, 28.6.
[0288]化合物Ｉの調製のための手順
[0289]ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の化合物（７）（５．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中で塩化３－クロロプロパノイル（１．３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０～５℃で３０分間撹拌した（未溶解油がほとんど沈殿しなかった）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、１２～１７℃で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）によって精製して、淡黄色の固体（３．４ｇ、収率５８％）を得た。
【0210】
[0290]ＬＣＭＳ：１０－８０ＡＢ＿４分＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝１．５４７分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝６２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0211】
[0291]1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 9.58 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.10 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 2H), 7.15 (d, J=10.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.90 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 4H), 2.90 (br s, 3H), 2.32 (br s, 6H), 2.19 (br dd, J=6.3, 12.3 Hz, 1H), 1.98 (br s, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 6H).
[0292]ステップ２：ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）のステップ１からの黄色の固体（３．４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．２ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して約３５ｍＬのＣＨ３ＣＮを除去し、次に５００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、さらに３０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを収集し、次に凍結乾燥させて、表題生成物化合物Ｉ（２．６４ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
[0292]ステップ２：ＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）のステップ１からの黄色の固体（３．４ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．２ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して約３５ｍＬのＣＨ３ＣＮを除去し、次に５００ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、さらに３０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキを収集し、次に凍結乾燥させて、表題生成物化合物Ｉ（２．６４ｇ、８２％）を白色の固体として得た。
【0212】
[0293]ＬＣＭＳ：１０－８０ＡＢ＿４分＿２２０＆２５４クロマトグラフィー（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ）においてＲｔ＝１．４７１分、ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝５８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0213】
[0294]1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) 9.67 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.10 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.52 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.15 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.42 - 6.28 (m, 3H), 5.82 - 5.75 (m, 1H), 5.66 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 - 3.02 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.73 (s, 6H).
[0295]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 163.5, 160.5, 159.9, 156.8, 153.5, 151.1, 149.9, 141.5, 138.5, 135.0, 132.0, 125.7, 123.7, 123.4, 119.9, 117.9, 117.2, 117.0, 114.0, 113.8, 99.5, 97.5, 72.2, 65.2, 55.6, 49.3, 43.9, 29.6.
実施例３
[0296]（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ遊離塩基）の製造プロセスのスケールアップ
[0297]化合物（３）の調製のための手順
[0295]13C NMR (d6-DMSO, 101 MHz) δ (ppm) 163.5, 160.5, 159.9, 156.8, 153.5, 151.1, 149.9, 141.5, 138.5, 135.0, 132.0, 125.7, 123.7, 123.4, 119.9, 117.9, 117.2, 117.0, 114.0, 113.8, 99.5, 97.5, 72.2, 65.2, 55.6, 49.3, 43.9, 29.6.
実施例３
[0296]（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド（化合物Ｉ遊離塩基）の製造プロセスのスケールアップ
[0297]化合物（３）の調製のための手順
【0214】
【化16】
【0215】
[0298]イソプロパノール（２４９．５ｋｇ）、ＤＩＰＥＡ（１１８．６ｋｇ）および化合物（８）（７８．１ｋｇ）を反応器内に充填した。化合物（９）（６２．８ｋｇ）を、最後にＮ２保護下で充填した。混合物を７８℃（７５～８２℃）に調整し、反応が完了したとみなされるまで１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に調整し、１５ｗｔ％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０９３ｋｇ）を滴下して充填した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、濾過した。ケーキを精製水（９５．０ｋｇ×２）で洗浄し、次にウェットケーキをＩＰＡ（２５２．２ｋｇ）中で６０℃にて４時間スラリー化した。スラリー混合物を１５℃に調整し、３時間撹拌した。次に、スラリー混合物を濾過し、ウェットケーキをＩＰＡ（１００ｋｇ）で洗浄した。ウェットケーキを４５℃で２０時間乾燥させ、６７．０６ｋｇの化合物（３）を、アッセイにより、ＨＰＬＣ純度９９．４％、単離収率７９．２％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), 1.47 (6H, s), 6.03 (1H, s), 6.74～6.76 (1H, d), 7.45～7.48 (1H, d), 7.90-7.92 (1H, d), 8.16～8.18 (1H, d), 9.87 (1H,s).
[0299]化合物（５）の調製のための手順
[0299]化合物（５）の調製のための手順
【0216】
【化17】
【0217】
[0300]ＴＨＦ（１８９ｋｇ）、化合物（３）（６２．９ｋｇ）および化合物（４）（３９．１ｋｇ）を反応器に充填し、２５℃で撹拌し、ＴＦＡ（１０．８ｋｇ）を２時間かけて滴下して充填した。反応系を５０～６０℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで２４～２８時間撹拌した。反応系を２０～３０℃に調整し、２～４時間撹拌し、次に濾過した。ウェットケーキをＩＰＡ（１５４ｋｇ）で洗浄し、４５℃で２７時間乾燥させた。９４．２２ｋｇの化合物（５）を、アッセイにより、ＨＰＬＣ純度９９．３％、単離収率９３．４％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), 1.47 (6H, s), 3.95 (3H, s), 6.66～6.68 (1H, d), 7.38～7.41 (1H, d), 7.46・7.49 (1H, d), 7.67～7.69 (1H, d), 8.12～8.13 (1H, d), 8.37～8.39 (1H, d), 10.16 (1H, s), 10.80 (1H, s).
[0301]化合物（６）の調製のための手順
[0301]化合物（６）の調製のための手順
【0218】
【化18】
【0219】
[0302]アセトニトリル（３２８ｋｇ）、Ｋ２ＣＯ３（５０．４ｋｇ）、化合物（１１）（４４．８ｋｇ）およびＤＩＰＥＡ（１４０ｋｇ）を１５～２５℃で反応器に充填し、化合物（５）（アッセイ補正後８２．０ｋｇ）を反応器に充填した。反応系を７５～８２℃に調整し、反応が完了したとみなされるまで２０～３０時間撹拌した。反応混合物を３５～４５℃に調整した。精製水（４９２ｋｇ）を反応混合物に滴加し、４～６時間撹拌した。反応混合物を１５～２５℃に調整し、３～５時間撹拌し、濾過した。ウェットケーキをＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（１４８ｋｇ）およびＨ２Ｏ（１６４ｋｇ）で洗浄した。Ｈ２Ｏ（５７６ｋｇ）を反応器に充填し、続いてウェットケーキを充填した。混合物を１５～２５℃で４時間撹拌し、濾過した。ウェットケーキをＨ２Ｏ（１６４ｋｇ）およびＡＣＮ（１４８ｋｇ）で洗浄した。ウェットケーキを４５℃で２０時間乾燥させた。８８．９１ｋｇの化合物（６）を、アッセイにより、ＨＰＬＣ純度９９．８％、単離収率８９．２％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), 1.65 (6H,s), 1.72～1.82 (1H, m), 2.07～2.19 (1H,m), 2.32～2.50 (6H,m), 2.66～2.75 (1H,m), 3.06～3.15 (2H,m), 3.19～3.23 (1H,m), 3.32～3.46 (1H,m), 3.88 (1H,s), 6.12～6.13 (1H,d), 6.17 (1H,s), 6.50 (1H,s), 7.29～7.32 (1,d), 7.93(1H,s), 7.99～8.00 (1H,s), 8.08～8.10 (1H,d), 8.18 (1H,s), 9.62 (1H,s).
[0303]化合物Ｉの調製のための手順
[0303]化合物Ｉの調製のための手順
【0220】
【化19】
【0221】
[0304]化合物（６）（８６．０ｋｇ）および５％Ｐｔ／Ｃ（３．３ｋｇ、乾燥）を含むＴＨＦ（８５５．４ｋｇ）を反応器内に充填した。反応系の水素圧力は０．５５０～０．６８８ＭＰａ（０．５～０．７ＭＰａ）に調製し、反応系の温度は５０℃（４５～５５℃）に調整した。また、反応が完了したとみなされるまで、反応系を２４時間（２０～３０時間）撹拌した。温度を－１０℃（－１５～０℃）に調整した。化合物（７）の溶液を濾過して別の反応器に移した。ケーキをＴＨＦ（３８６ｋｇ）ですすいだ。
【0222】
[0305]精製水（１７６ｋｇ）を反応器に充填し、ＴＨＦ（４１６ｋｇ）中の塩化３－クロロプロピオニル（２０．２ｋｇ）を－１５～０℃で２時間以上滴下して充填した。反応が完了したとみなされるまで、混合物を－１５～０℃で３時間（２～４時間）撹拌した。温度を２０℃（１５～２５℃）に調整し、３．５ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液（７０９ｋｇ）を２０℃（１５～２５℃）で滴下して充填し、反応が完了したとみなされるまで、４時間（３～６時間）撹拌した。得られた混合物を１時間保持し、水層を分離した。有機相を２０％ＮａＣｌ水溶液（５９２ｋｇ）で２回洗浄した。有機溶液をシリカゲル（２３５ｋｇ）で濾過し、シリカゲルパッドをＴＨＦ（２６９５ｋｇ）で洗浄した。溶液を３４０～３５０Ｌまで濃縮し、合計２回アセトン（１００８ｋｇ）と交換した。アセトン（４４８ｋｇ）を系に充填し、残留ＴＨＦを≦５．０％に制御するためにＩＰＣ試料を採取した。
【0223】
[0306]精製水（９５ｋｇ）を反応器に充填し、温度を５６℃（５２～５９℃）に調整し、反応系を２時間撹拌して透明な溶液にした。精製水（１０３ｋｇ）を３時間かけて充填し、溶液を４０～４４℃に冷却した。種晶（６８ｇ）を溶液に充填し、１４～１８時間撹拌した。精製水（１１１８ｋｇ）を４０～４４℃で一定流量で滴下して充填した。混合物を４０～４４℃で２～６時間撹拌し、４時間で１５～２５℃に調整し、４時間（２～６時間）撹拌し、次に濾過し、乾燥させて、７６．７１ｋｇの固体の化合物Ｉを、アッセイ９８．９％により、ＨＰＬＣ純度９９．６３％で、収率８４．５％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), 1.49 (6H,s), 1.70～1.71 (1H,m), 2.08 (1H,m), 2.15 (6H,s), 2.64～2.68 (1H,m), 3.14～3.19 (3H,m), 3.32～3.34 (1H,m), 3.78 (3H,s), 5.65～5.68 (1H,m), 6.04～6.06 (1H,d), 6.13～6.18 (2H,m), 6.45～6.52 (2H,m), 7.27～7.30 (1H,d), 7.59 (1H,s), 7.81 (1H,s), 7.94～7.96 (1H, d), 8.13～8.15 (1H,d), 9.24 (1H, s), 9.57 (1H,s).
[0307]化合物Ｉの再結晶化
[0308]粗化合物Ｉ（５６．３ｋｇ）およびアセトン／精製水（７４３．２ｋｇ、９／１（ｖ／ｖ））を、反応器に加えた。反応器を４８℃～５５℃に加熱して透明な溶液を得、精製水（１９０ｋｇ）を１～３時間で反応器に加えた。温度は３８℃～４２℃に調整した。種晶（０．３ｋｇ）を３８℃～４２℃で充填し、１６時間撹拌した。精製水（９９７ｋｇ）を３８℃～４２℃にて６～８時間で反応器に滴下して充填し、４時間撹拌した。反応系を３時間で２０～２５℃に調整し、４時間撹拌した。次に、反応系を濾過し、アセトン／精製水（１０３ｋｇ、２ｖ／３ｖ）で２回洗浄した。ウェットケーキを４５℃で２０時間乾燥させた。５４．５８ｋｇの化合物Ｉを、アッセイ９９．８％により、ＨＰＬＣ純度９９．８３％、単離収率９６．７％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), 1.50 (6H,s), 1.71 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.15 (6H, s), 2.66 (1H, m), 3.14 (1H), 3.19 (2H), 3.38 (1H, m), 3.79 (3H,s), 5.67 (1H, dd, J=10.0,2.0Hz), 6.06 (1H, d, J=5.6Hz), 6.15 (1H), 6.20 (1H), 6.50 (1H), 6.52 (1H), 7.29 (1H, d, J=10.8Hz), 7.61 (1H,s), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=5.6Hz), 8.16 (1H,d, J=7.6Hz), 9.27 (1H, s), 9.60(1H,s).
[0309]化合物Ｉの単結晶Ｘ線回折ＯＲＴＥＰを図３３に示した。
[0307]化合物Ｉの再結晶化
[0308]粗化合物Ｉ（５６．３ｋｇ）およびアセトン／精製水（７４３．２ｋｇ、９／１（ｖ／ｖ））を、反応器に加えた。反応器を４８℃～５５℃に加熱して透明な溶液を得、精製水（１９０ｋｇ）を１～３時間で反応器に加えた。温度は３８℃～４２℃に調整した。種晶（０．３ｋｇ）を３８℃～４２℃で充填し、１６時間撹拌した。精製水（９９７ｋｇ）を３８℃～４２℃にて６～８時間で反応器に滴下して充填し、４時間撹拌した。反応系を３時間で２０～２５℃に調整し、４時間撹拌した。次に、反応系を濾過し、アセトン／精製水（１０３ｋｇ、２ｖ／３ｖ）で２回洗浄した。ウェットケーキを４５℃で２０時間乾燥させた。５４．５８ｋｇの化合物Ｉを、アッセイ９９．８％により、ＨＰＬＣ純度９９．８３％、単離収率９６．７％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz), 1.50 (6H,s), 1.71 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.15 (6H, s), 2.66 (1H, m), 3.14 (1H), 3.19 (2H), 3.38 (1H, m), 3.79 (3H,s), 5.67 (1H, dd, J=10.0,2.0Hz), 6.06 (1H, d, J=5.6Hz), 6.15 (1H), 6.20 (1H), 6.50 (1H), 6.52 (1H), 7.29 (1H, d, J=10.8Hz), 7.61 (1H,s), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=5.6Hz), 8.16 (1H,d, J=7.6Hz), 9.27 (1H, s), 9.60(1H,s).
[0309]化合物Ｉの単結晶Ｘ線回折ＯＲＴＥＰを図３３に示した。
【0224】
実施例４
[0310]化合物Ｉの単結晶の調製
[0311]化合物Ｉ（６ｍｇ）を３ｍＬガラスバイアル中の１．５ｍＬのＭｅＯＨに加えて、不飽和溶液を得た。この不飽和溶液を室温で３日間ゆっくりと蒸発させることにより、Ｘ線回折に好適な単結晶を得ることに成功した。
[0310]化合物Ｉの単結晶の調製
[0311]化合物Ｉ（６ｍｇ）を３ｍＬガラスバイアル中の１．５ｍＬのＭｅＯＨに加えて、不飽和溶液を得た。この不飽和溶液を室温で３日間ゆっくりと蒸発させることにより、Ｘ線回折に好適な単結晶を得ることに成功した。
【0225】
[0312]結晶データ
【0226】
【表3】
【0227】
[0313]データ収集
【0228】
【表4】
【0229】
[0314]精密化
【0230】
【表5】
【0231】
[0315]形態Ａおよび形態Ｂの相互変換研究
[0316]競合スラリー実験を行って、形態Ａおよび形態Ｂの相対安定性を評価した。相互変換研究は、以下の表１に列挙されている単一溶媒および二成分溶媒を使用して、室温および５０℃で実行した。約８０ｍｇ（５０℃では１００ｍｇ）の形態Ａおよび形態Ｂ（１：１、ｗ／ｗ）を、試料バイアル（８ｍＬ）内に秤量し、次に３ｍＬ（５０℃では２ｍＬ）の溶媒を各バイアルに加えた。得られた懸濁液を室温および５０℃で７日間撹拌し続け、その後、指定された時間に濾過した。湿った固体および乾燥した固体をＸＲＰＤで分析した（４５℃の真空オーブン内で乾燥）。
[0316]競合スラリー実験を行って、形態Ａおよび形態Ｂの相対安定性を評価した。相互変換研究は、以下の表１に列挙されている単一溶媒および二成分溶媒を使用して、室温および５０℃で実行した。約８０ｍｇ（５０℃では１００ｍｇ）の形態Ａおよび形態Ｂ（１：１、ｗ／ｗ）を、試料バイアル（８ｍＬ）内に秤量し、次に３ｍＬ（５０℃では２ｍＬ）の溶媒を各バイアルに加えた。得られた懸濁液を室温および５０℃で７日間撹拌し続け、その後、指定された時間に濾過した。湿った固体および乾燥した固体をＸＲＰＤで分析した（４５℃の真空オーブン内で乾燥）。
【0232】
【表6】
【0233】
[0318]結果を表２および表３に要約した。試験した溶媒系では形態Ｂが優勢であり、室温（２４～２７℃）での水分活性は０．１５未満であった。純水を除くすべての試験した溶媒系において、５０℃では形態Ｂは形態Ａよりも安定であった。純粋な形態Ａおよび形態Ｂは、乾燥プロセス（５０℃、真空）の間、少なくとも２日間は安定であった。形態Ａと形態Ｂの混合物の場合、乾燥プロセス中に形態Ａが形態Ｂに変換された。
【0234】
【表7】
【0235】
【表8】
【0236】
[0321]形態Ａおよび形態Ｂの水分活性研究
[0322]形態Ａおよび形態Ｂの安定性に対する水の影響を研究するために、異なる水分活性を有する系におけるスラリー実験を行った。結果を表５および表６に列挙した。形態Ａまたは形態Ｂを、異なる水分活性系に別々に懸濁した（表４）。約２０ｍｇの形態Ａまたは形態Ｂを、室温で７日間、３ｍＬのアセトンと水の混合物に懸濁した。残留固体を濾過し、真空オーブン内で４５℃にて８～２４時間乾燥させた。乾燥固体は、ＸＲＰＤによって特徴付けた。
[0322]形態Ａおよび形態Ｂの安定性に対する水の影響を研究するために、異なる水分活性を有する系におけるスラリー実験を行った。結果を表５および表６に列挙した。形態Ａまたは形態Ｂを、異なる水分活性系に別々に懸濁した（表４）。約２０ｍｇの形態Ａまたは形態Ｂを、室温で７日間、３ｍＬのアセトンと水の混合物に懸濁した。残留固体を濾過し、真空オーブン内で４５℃にて８～２４時間乾燥させた。乾燥固体は、ＸＲＰＤによって特徴付けた。
【0237】
【表9】
【0238】
【表10】
【0239】
【表11】
【0240】
[0326]形態Ｂの保存における安定性
[0327]ＸＲＰＤ（図２７）およびＤＳＣプロファイル（図２８）は、２～８℃で少なくとも２０日間保存した後、形態Ｂについて観察される形態変化がないことを示した。
[0327]ＸＲＰＤ（図２７）およびＤＳＣプロファイル（図２８）は、２～８℃で少なくとも２０日間保存した後、形態Ｂについて観察される形態変化がないことを示した。
【0241】
[0328]形態Ｂのミリング研究
[0329]粉砕およびジェットミリングを行った。約１０ｍｇの形態Ｂを乳鉢に加え、乳棒で１分間および２分間粉砕した。５００ｍｇスケールで形態Ｂのジェットミリングを実行した。粉砕およびミリングの前後の試料を、ＸＲＰＤによって分析した。
[0329]粉砕およびジェットミリングを行った。約１０ｍｇの形態Ｂを乳鉢に加え、乳棒で１分間および２分間粉砕した。５００ｍｇスケールで形態Ｂのジェットミリングを実行した。粉砕およびミリングの前後の試料を、ＸＲＰＤによって分析した。
【0242】
[0330]機器：ジェットミル（装置番号：ＰＰＤ－ＯＡＪ－１）
[0331]供給速度：手動
[0332]供給圧：０．３～０．６ＭＰａ
[0333]ミリング１圧力：０．４～０．８ＭＰａ
[0334]ミリング２圧力：０．４～０．８ＭＰａ
[0335]粉砕およびジェットミリングを行って、粉砕プロセスにおける形態Ｂの物理的安定性を試験した。粉砕後（図２５）、ジェットミリング（図２４）後に得られた固体のＸＲＰＤ結果、およびジェットミリング後のＤＳＣプロファイル（図２６）に示されるように、結晶化度は、粉砕後に低下したが、形態Ｂの結晶形態は、ミリングおよび粉砕後も変化しなかった。
[0331]供給速度：手動
[0332]供給圧：０．３～０．６ＭＰａ
[0333]ミリング１圧力：０．４～０．８ＭＰａ
[0334]ミリング２圧力：０．４～０．８ＭＰａ
[0335]粉砕およびジェットミリングを行って、粉砕プロセスにおける形態Ｂの物理的安定性を試験した。粉砕後（図２５）、ジェットミリング（図２４）後に得られた固体のＸＲＰＤ結果、およびジェットミリング後のＤＳＣプロファイル（図２６）に示されるように、結晶化度は、粉砕後に低下したが、形態Ｂの結晶形態は、ミリングおよび粉砕後も変化しなかった。
【0243】
[0336]多形形態の調製
[0337]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態Ａの調製のための手順
[0338]化合物Ｉ遊離塩基粗製物（３０ｇ）を７０～７５℃でエタノール（２１０ｍＬ）、イソプロパノール（６０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）に溶解して、透明な溶液を得た。温度を６０～６５℃に調整し、次に化合物Ｉ－形態Ａ結晶種（０．０６ｇ、０．２％ｗ／ｗ）を加え、６０～６５℃で少なくとも１時間撹拌した。混合物を５０～５５℃に冷却し、２～３時間撹拌し、次に１０～２０℃に冷却し、濾過した。ウェットケーキを、エタノール／イソプロパノールの混合物で洗浄した。ウェットケーキを４０～５０℃で少なくとも２４時間乾燥させて、結晶性化合物Ｉ－形態Ａ（１３．６ｇ、収率４５％）を得た。
[0337]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態Ａの調製のための手順
[0338]化合物Ｉ遊離塩基粗製物（３０ｇ）を７０～７５℃でエタノール（２１０ｍＬ）、イソプロパノール（６０ｍＬ）および水（１３ｍＬ）に溶解して、透明な溶液を得た。温度を６０～６５℃に調整し、次に化合物Ｉ－形態Ａ結晶種（０．０６ｇ、０．２％ｗ／ｗ）を加え、６０～６５℃で少なくとも１時間撹拌した。混合物を５０～５５℃に冷却し、２～３時間撹拌し、次に１０～２０℃に冷却し、濾過した。ウェットケーキを、エタノール／イソプロパノールの混合物で洗浄した。ウェットケーキを４０～５０℃で少なくとも２４時間乾燥させて、結晶性化合物Ｉ－形態Ａ（１３．６ｇ、収率４５％）を得た。
【0244】
[0339]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＡのＸＲＰＤデータを、図１および表７に示す。
【0245】
【表12】
【0246】
[0341]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＡのＤＳＣデータを図２に示す。遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＡのＤＳＣプロファイルは、開始温度約１７８．６３℃、ピーク温度約１７９．６４℃、関連エンタルピー１０４．２０Ｊ／ｇの吸熱転移を示す。
【0247】
[0342]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＡのＴＧＡデータを図３に示す。化合物Ｉ－マレイン酸塩のＴＧＡプロファイルは、温度が１６０．００℃に達する前に約０．２３２％の重量損失を示す。
【0248】
[0343]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＡのＤＶＳデータを図４に示す。
[0344]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態Ｂの調製のための手順
[0345]方法１
[0346]化合物Ｉ－形態Ａ（４ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）を反応器に充填し、撹拌を続けた。混合物を７０℃に加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を０．１℃／分の速度で６０℃に冷却した。化合物Ｉ－形態Ｂの種晶（０．０２ｇ、０．５％ｗ／ｗ）を溶液に加えた。種晶育成のために、溶液を６０℃で７０～８０分間保持した。懸濁液を０．１℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩保持した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをオーブン内で５時間（５０℃、真空）乾燥させて、結晶性化合物Ｉ－形態Ｂを得た（収率約８０％）。
[0344]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態Ｂの調製のための手順
[0345]方法１
[0346]化合物Ｉ－形態Ａ（４ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）を反応器に充填し、撹拌を続けた。混合物を７０℃に加熱し、固体が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を０．１℃／分の速度で６０℃に冷却した。化合物Ｉ－形態Ｂの種晶（０．０２ｇ、０．５％ｗ／ｗ）を溶液に加えた。種晶育成のために、溶液を６０℃で７０～８０分間保持した。懸濁液を０．１℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩保持した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをオーブン内で５時間（５０℃、真空）乾燥させて、結晶性化合物Ｉ－形態Ｂを得た（収率約８０％）。
【0249】
[0347]方法２．
[0348]粗ＡＰＩ（１５ｋｇ）を４８～５５℃でアセトン／精製水（２５８Ｌ、９／１、ｖ／ｖ）に溶解して透明な溶液とした。水（５１Ｌ）を４８～５５℃で加えた。混合物を１時間以内に３８～４２℃に調整した。化合物Ｉ－形態Ｂ結晶種（０．０８ｋｇ、０．００５、ｗ／ｗ）を３８～４２℃で充填し、少なくとも１４時間撹拌した。水（２６８Ｌ）を３８～４２℃で滴下して充填し、少なくとも２時間撹拌した。混合物を２０～２５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをアセトン／精製水の混合物で洗浄した。ウェットケーキを４５～５０℃で少なくとも１６時間乾燥させて、結晶性化合物Ｉ－形態Ｂ（１４．１ｋｇ、収率９４％）を得た。
[0348]粗ＡＰＩ（１５ｋｇ）を４８～５５℃でアセトン／精製水（２５８Ｌ、９／１、ｖ／ｖ）に溶解して透明な溶液とした。水（５１Ｌ）を４８～５５℃で加えた。混合物を１時間以内に３８～４２℃に調整した。化合物Ｉ－形態Ｂ結晶種（０．０８ｋｇ、０．００５、ｗ／ｗ）を３８～４２℃で充填し、少なくとも１４時間撹拌した。水（２６８Ｌ）を３８～４２℃で滴下して充填し、少なくとも２時間撹拌した。混合物を２０～２５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをアセトン／精製水の混合物で洗浄した。ウェットケーキを４５～５０℃で少なくとも１６時間乾燥させて、結晶性化合物Ｉ－形態Ｂ（１４．１ｋｇ、収率９４％）を得た。
【0250】
[0349]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＢのＸＲＰＤデータを図５および表８に示す。
【0251】
【表13】
【0252】
[0351]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＢのＤＳＣデータを図６に示す。遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＡのＤＳＣプロファイルは、開始温度約１９４．８４℃、ピーク温度約１９５．７４℃、関連エンタルピー１１１．６０Ｊ／ｇの吸熱転移を示す。
【0253】
[0352]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＢのＴＧＡデータを図７に示す。化合物Ｉ－マレイン酸塩のＴＧＡプロファイルは、温度が１７７．６０℃に達する前に約０．１６６％の重量損失を示す。
【0254】
[0353]遊離塩基化合物Ｉの結晶形態ＢのＤＶＳデータを図８に示す。
[0354]形態Ａおよび形態Ｂの物理的特性
[0354]形態Ａおよび形態Ｂの物理的特性
【0255】
【表14】
【0256】
【表15】
【0257】
【表16】
【0258】
[0358]形態Ａおよび形態Ｂのインビトロ細胞ベースのアッセイ
【0259】
【表17】
【0260】
[0360]形態Ａおよび形態ＢのラットおよびイヌのＰＫ研究
【0261】
【表18】
【0262】
【表19】
【0263】
実施例５
[0363]医薬塩の調製および化合物Ｉの塩のスクリーニング
[0364]異なる酸を用いた化合物Ｉを調製するための基本手順
[0365]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈した対イオン酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
[0363]医薬塩の調製および化合物Ｉの塩のスクリーニング
[0364]異なる酸を用いた化合物Ｉを調製するための基本手順
[0365]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈した対イオン酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
【0264】
【表20】
【0265】
[0367]５．１：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド塩酸塩（化合物Ｉ－塩酸塩）の調製
[0368]塩酸塩（アセトン溶液中での調製）
[0369]１８００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で２０．０ｍＬのアセトンに懸濁した。６０℃で１時間保つ。１．１当量塩酸のアセトン溶液（６．７６ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を懸濁液に滴加した。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのアセトンで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥したオフホワイトの固体（１６２３．３ｍｇ、収率８３．４％）が得られた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。塩酸塩の化合物Ｉに対する塩比は、ＩＣ試験によって決定した。測定された塩化物含有量は、１：１の塩比での理論上の塩化物含有量が５．７２％であるのに対し、５．７８％であった。
[0368]塩酸塩（アセトン溶液中での調製）
[0369]１８００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で２０．０ｍＬのアセトンに懸濁した。６０℃で１時間保つ。１．１当量塩酸のアセトン溶液（６．７６ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を懸濁液に滴加した。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのアセトンで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥したオフホワイトの固体（１６２３．３ｍｇ、収率８３．４％）が得られた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。塩酸塩の化合物Ｉに対する塩比は、ＩＣ試験によって決定した。測定された塩化物含有量は、１：１の塩比での理論上の塩化物含有量が５．７２％であるのに対し、５．７８％であった。
【0266】
[0370]化合物Ｉ－塩酸塩の結晶形態のＸＲＰＤデータを図１３および表１６に示す。
【0267】
【表21】
【0268】
[0372]化合物Ｉ－塩酸塩の結晶形態のＴＧＡデータを図２０に示す。化合物Ｉ－塩酸塩のＴＧＡプロファイルは、温度が１７５℃に達する前に約０．７５９％の重量損失を示す。
【0269】
[0373]化合物Ｉ－塩酸塩の結晶形態のＤＳＣデータを図２０に示す。化合物Ｉ－塩酸塩の結晶形態のＤＳＣプロファイルは、開始温度約２０７．７７℃、ピーク温度約２１２．１４℃、関連エンタルピー７５．６０Ｊ／ｇの吸熱転移を示す。
【0270】
[0374]化合物Ｉ－塩酸塩の結晶形態のＤＶＳデータを図２３に示す。
[0375]５．２：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドＬ－（＋）－酒石酸塩（化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩、パターンＩ）の調製
[0376]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈したＬ－（＋）－酒石酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
[0375]５．２：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドＬ－（＋）－酒石酸塩（化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩、パターンＩ）の調製
[0376]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈したＬ－（＋）－酒石酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
【0271】
[0377]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩ）の結晶形態の１Ｈ－ＮＭＲデータを、図３１に示す。
[0378]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩ）の結晶形態のＸＲＰＤデータを、図９および表１７に示す。
[0378]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩ）の結晶形態のＸＲＰＤデータを、図９および表１７に示す。
【0272】
【表22】
【0273】
[0380]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩ）の結晶形態のＴＧＡデータを、図１５に示す。化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩ）のＴＧＡプロファイルは、温度が１００℃に達する前に約２．５２％の重量損失を示す。
【0274】
[0381]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩ）の結晶形態のＤＳＣデータを、図１５に示す。
[0382]化合物Ｉの（＋）－Ｌ－酒石酸塩（パターンＩ、アセトン中で調製）の結晶形態のＤＳＣプロファイルは、開始温度約３６．９１℃、ピーク温度約５６．２９℃、関連エンタルピー４４．４３Ｊ／ｇの最初の吸熱転移、および開始温度約１３６．７３℃、ピーク温度約１４０．１８℃、関連エンタルピー１９．５３Ｊ／ｇの２回目の吸熱転移を示す。
[0382]化合物Ｉの（＋）－Ｌ－酒石酸塩（パターンＩ、アセトン中で調製）の結晶形態のＤＳＣプロファイルは、開始温度約３６．９１℃、ピーク温度約５６．２９℃、関連エンタルピー４４．４３Ｊ／ｇの最初の吸熱転移、および開始温度約１３６．７３℃、ピーク温度約１４０．１８℃、関連エンタルピー１９．５３Ｊ／ｇの２回目の吸熱転移を示す。
【0275】
[0383]５．３：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドフマル酸塩（化合物Ｉ－フマル酸塩）の調製
[0384]フマル酸塩（アセトン溶液中での調製）
[0385]１８００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で２５．０ｍＬのアセトンに懸濁した。６０℃で１時間保つ。フマル酸固体（３９２．３ｍｇ、１．１当量）を懸濁液に加えた。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。約５ｍｇの種晶を溶液に加えた。溶液を２５℃で４２時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのアセトンで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥した淡黄色の固体（１５８８．８ｍｇ、収率７１．７％）が得られた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。
[0384]フマル酸塩（アセトン溶液中での調製）
[0385]１８００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で２５．０ｍＬのアセトンに懸濁した。６０℃で１時間保つ。フマル酸固体（３９２．３ｍｇ、１．１当量）を懸濁液に加えた。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。約５ｍｇの種晶を溶液に加えた。溶液を２５℃で４２時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのアセトンで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥した淡黄色の固体（１５８８．８ｍｇ、収率７１．７％）が得られた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。
【0276】
[0386]フマル酸塩（エタノール溶液中での調製）
[0387]３００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で５．０ｍＬのアセトンに懸濁した。懸濁液を６０℃で１時間保った。１．１当量フマル酸のエタノール溶液（１．７ｍＬ、０．３３ｍｏｌ／Ｌ）を懸濁液に滴加した。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのエタノールで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥したオフホワイトの固体（２８４．７ｍｇ、収率７６．２％）が固体として得られた。１Ｈ－ＮＭＲにより決定された塩比＝１．０：１．０（化合物Ｉ：フマル酸）。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。
[0387]３００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で５．０ｍＬのアセトンに懸濁した。懸濁液を６０℃で１時間保った。１．１当量フマル酸のエタノール溶液（１．７ｍＬ、０．３３ｍｏｌ／Ｌ）を懸濁液に滴加した。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのエタノールで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥したオフホワイトの固体（２８４．７ｍｇ、収率７６．２％）が固体として得られた。１Ｈ－ＮＭＲにより決定された塩比＝１．０：１．０（化合物Ｉ：フマル酸）。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。
【0277】
【0278】
【表23】
【0279】
[0391]化合物Ｉ－フマル酸塩の結晶形態のＴＧＡデータを、図１７に示す。化合物Ｉ－フマル酸塩のＴＧＡプロファイルは、温度が５５℃に達する前に約２．８５７％の重量損失を示し、５５～１４０℃の温度範囲の間でさらに約２．４２４％の重量損失を示す。
【0280】
[0392]化合物Ｉ－フマル酸塩の結晶形態のＤＳＣデータを、図１７に示す。化合物Ｉ－フマル酸塩の結晶形態のＤＳＣプロファイルは、開始温度約４８．８６℃、ピーク温度約６８．３４℃、関連エンタルピー２８．６３Ｊ／ｇの吸熱転移、および開始温度約１３２．７９℃、ピーク温度約１４１．７８℃、関連エンタルピー２７．７８Ｊ／ｇの後の吸熱転移を示す。
【0281】
[0393]化合物Ｉ－フマル酸塩の結晶形態のＤＶＳデータを、図２２に示す。
[0394]５．４：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド硫酸塩（化合物Ｉ－硫酸塩）の調製
[0395]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈した硫酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
[0394]５．４：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド硫酸塩（化合物Ｉ－硫酸塩）の調製
[0395]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈した硫酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
【0282】
[0396]化合物Ｉ－硫酸塩の結晶形態のＸＲＰＤデータを図１１および表１９に示す。
【0283】
【表24】
【0284】
[0398]化合物Ｉ－硫酸塩の結晶形態のＴＧＡデータを、図１８に示す。化合物Ｉ－硫酸塩のＴＧＡプロファイルは、温度が１２０℃に達する前に約４．８５％の重量損失を示す。
【0285】
[0399]化合物Ｉ－硫酸塩の結晶形態のＤＳＣデータを、図１８に示す。化合物Ｉ－硫酸塩の結晶形態のＤＳＣプロファイルは、開始温度約１８１．２４℃、ピーク温度約１９５．９３℃、関連エンタルピー１１．８７Ｊ／ｇの吸熱転移、および開始温度約２１０．５９℃、ピーク温度約２２６．０２℃、関連エンタルピー２６．７６Ｊ／ｇの後の吸熱転移を示す。
【0286】
[0400]５．５：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミドマレイン酸塩（化合物Ｉ－マレイン酸塩）の調製
[0401]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈したマレイン酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
[0401]５０ｍｇの化合物Ｉを２ｍＬバイアルに秤量し、次に９００μＬのアセトンをバイアルに加えた。アセトンで（×１０倍）希釈したマレイン酸（１．１当量）を、バイアルに加えた。バイアルをサーモミキサー上に置き、５０℃に１８時間加熱し、次に、バイアルを２５℃に冷却した。２５℃で１時間保持した後、懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて３時間乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤによって特徴付けた。上記で得られた乾燥固体をイソプロパノール中で２５℃にて７２時間再スラリー化に供した。懸濁液中の固体を遠心分離により単離し、真空オーブン内で３０℃にて一晩乾燥させた。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、およびＤＳＣによって再度特徴付けた。
【0287】
【0288】
【表25】
【0289】
[0405]化合物Ｉ－マレイン酸塩の結晶形態のＴＧＡデータを、図１９に示す。化合物Ｉ－マレイン酸塩のＴＧＡプロファイルは、温度が１００℃に達する前に約５．２５％の重量損失を示す。
【0290】
[0406]化合物Ｉ－マレイン酸塩の結晶形態のＤＳＣデータを、図１９に示す。
[0407]５．６：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド酒石酸塩（化合物Ｉ－（＋）－Ｌ－酒石酸塩、パターンＩＩ）の調製
[0408]Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ、エタノール溶液中での調製）
[0409]３００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で５．０ｍＬのアセトンに懸濁した。懸濁液を６０℃で１時間保った。１．１当量Ｌ－（＋）－酒石酸のエタノール溶液（１．１０ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を懸濁液に滴加した。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのエタノールで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥したオフホワイトの固体（３０３．０ｍｇ、収率７８．０％）が得られた。１Ｈ－ＮＭＲにより決定された塩比＝１．０：１．０（化合物Ｉ：Ｌ－（＋）－酒石酸塩）。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。
[0407]５．６：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－（（５－クロロ－４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）アクリルアミド酒石酸塩（化合物Ｉ－（＋）－Ｌ－酒石酸塩、パターンＩＩ）の調製
[0408]Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ、エタノール溶液中での調製）
[0409]３００ｍｇの化合物Ｉを、６０℃で５．０ｍＬのアセトンに懸濁した。懸濁液を６０℃で１時間保った。１．１当量Ｌ－（＋）－酒石酸のエタノール溶液（１．１０ｍＬ、０．５ｍｏｌ／Ｌ）を懸濁液に滴加した。懸濁液を６０℃で３時間保った。次に、懸濁液を２５℃に冷却し、２５℃で２０時間保った。懸濁液を漏斗で濾過し、ウェットケーキを０．５ｍＬのエタノールで洗浄した。湿った固体を真空オーブン内で３０℃にて７２時間乾燥させた。乾燥したオフホワイトの固体（３０３．０ｍｇ、収率７８．０％）が得られた。１Ｈ－ＮＭＲにより決定された塩比＝１．０：１．０（化合物Ｉ：Ｌ－（＋）－酒石酸塩）。乾燥固体を、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＤＶＳによって特徴付けた。
【0291】
[0410]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ）の結晶形態の１Ｈ－ＮＭＲデータを、図３２に示す。
[0411]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ）の結晶形態のＸＲＰＤデータを図１４および表２１に示す。
[0411]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ）の結晶形態のＸＲＰＤデータを図１４および表２１に示す。
【0292】
【表26】
【0293】
[0413]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ）の結晶形態のＴＧＡデータを、図１６に示す。化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ）のＴＧＡプロファイルは、温度が１００℃に達する前に約３．５８７％の重量損失を示す。
【0294】
[0414]化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ）の結晶形態のＤＳＣデータを、図１６に示す。化合物Ｉ－Ｌ－（＋）－酒石酸塩（パターンＩＩ）の結晶形態のＤＳＣプロファイルは、開始温度約６４．６２℃、ピーク温度約７５．６７℃、関連エンタルピー３４．２３Ｊ／ｇの吸熱転移、および開始温度約１３７．２５℃、ピーク温度約１４０．３９℃、関連エンタルピー１７．５３Ｊ／ｇの後の吸熱転移を示す。
【0295】
[0415]生体関連媒体における異なる化合物Ｉ塩の溶解度およびｐＨ値
【0296】
【表27】
【0297】
実施例６
[0416]化合物Ｉ、遊離塩基、形態Ｂ、錠剤（２００ｍｇ）の溶解
[0417]化合物Ｉ（遊離塩基、形態Ｂ）錠剤は、ミリング処理条件（Ｄ５０＝０．８μｍおよびＤ９０＝３．３μｍ）および非ミリング処理条件（Ｄ５０＝３４．１μｍおよびＤ９０＝１１７．０μｍ）の両方を使用して製造した。異なるｐＨ（１．２および４．５）での溶解プロファイルを、図３４および図３５に要約する。ｐＨ１．２では、８５％超の化合物Ｉが１５分で放出された。本開示の多形は、溶解速度の向上を示すことが分かる。
[0416]化合物Ｉ、遊離塩基、形態Ｂ、錠剤（２００ｍｇ）の溶解
[0417]化合物Ｉ（遊離塩基、形態Ｂ）錠剤は、ミリング処理条件（Ｄ５０＝０．８μｍおよびＤ９０＝３．３μｍ）および非ミリング処理条件（Ｄ５０＝３４．１μｍおよびＤ９０＝１１７．０μｍ）の両方を使用して製造した。異なるｐＨ（１．２および４．５）での溶解プロファイルを、図３４および図３５に要約する。ｐＨ１．２では、８５％超の化合物Ｉが１５分で放出された。本開示の多形は、溶解速度の向上を示すことが分かる。
【0298】
[0418]錠剤は、以下の製造プロセスに従って製造した。
[0419]製剤には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤およびコーティング材料が含まれていた。好ましい賦形剤は、微結晶セルロースラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムであった。コーティング材料はＯｐａｄｒｙ（登録商標）であった。微結晶セルロースの含有量は１０％～７０％、好ましくは２０％～３８％であり；ラクトース一水和物の含有量は１５％～７５％、好ましくは２５％～４０％であり；クロスカルメロースナトリウムの含有量は１％～１８％、好ましくは２％～１０％であり；ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は１％～１５％、好ましくは２％～８％であり；ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の含有量は０．２５％～５％、好ましくは０．５％～３％であり；コーティング重量増加は１．５％～８％、好ましくは２％～５％であった。
[0419]製剤には、希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤およびコーティング材料が含まれていた。好ましい賦形剤は、微結晶セルロースラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムであった。コーティング材料はＯｐａｄｒｙ（登録商標）であった。微結晶セルロースの含有量は１０％～７０％、好ましくは２０％～３８％であり；ラクトース一水和物の含有量は１５％～７５％、好ましくは２５％～４０％であり；クロスカルメロースナトリウムの含有量は１％～１８％、好ましくは２％～１０％であり；ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は１％～１５％、好ましくは２％～８％であり；ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の含有量は０．２５％～５％、好ましくは０．５％～３％であり；コーティング重量増加は１．５％～８％、好ましくは２％～５％であった。
【0299】
[0420]錠剤の製造
[0421]化合物Ｉ（遊離塩基、形態Ｂ）、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの式量を秤量した。ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を一緒にスクリーンに通した。化合物Ｉ、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通した。顆粒外相（微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を除く、スクリーニングされた賦形剤を高剪断湿式造粒ボウルに充填し、ブレンドした。精製水をブレンド粉末に噴霧した。必要に応じて、追加の精製水を噴霧した。湿った材料は噴霧後も粒状化し続けた。湿った材料をスクリーンに通してして充填した。上記の材料を流動床に充填して乾燥させ、乾燥プロセスを乾燥減量によって監視した。乾燥顆粒をスクリーンに通してして充填した。ミリング処理顆粒、追加のクロスカルメロースナトリウムおよび微結晶セルロースをビンブレンダーに充填し、ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムをビンブレンダーに充填した。潤滑された混合物を圧縮して錠剤にした。
[0421]化合物Ｉ（遊離塩基、形態Ｂ）、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムの式量を秤量した。ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を一緒にスクリーンに通した。化合物Ｉ、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをスクリーンに通した。顆粒外相（微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を除く、スクリーニングされた賦形剤を高剪断湿式造粒ボウルに充填し、ブレンドした。精製水をブレンド粉末に噴霧した。必要に応じて、追加の精製水を噴霧した。湿った材料は噴霧後も粒状化し続けた。湿った材料をスクリーンに通してして充填した。上記の材料を流動床に充填して乾燥させ、乾燥プロセスを乾燥減量によって監視した。乾燥顆粒をスクリーンに通してして充填した。ミリング処理顆粒、追加のクロスカルメロースナトリウムおよび微結晶セルロースをビンブレンダーに充填し、ブレンドした。次に、ステアリン酸マグネシウムをビンブレンダーに充填した。潤滑された混合物を圧縮して錠剤にした。
【0300】
[0422]錠剤のコーティング
[0423]１２％（ｗ／ｗ）Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液を調製した。排気温度が約４０～５０℃に達するまでコア錠剤を予熱し、その後コーティングを開始した。コーティング重量増加が標的範囲に達するまで、コーティング溶液を噴霧した。噴霧終了後加熱を止め、コーティング錠剤を乾燥させて取り出した。
[0423]１２％（ｗ／ｗ）Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）懸濁液を調製した。排気温度が約４０～５０℃に達するまでコア錠剤を予熱し、その後コーティングを開始した。コーティング重量増加が標的範囲に達するまで、コーティング溶液を噴霧した。噴霧終了後加熱を止め、コーティング錠剤を乾燥させて取り出した。
【0301】
【表28】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【国際調査報告】