▶ フレア・セラビューティクス・インコーポレーテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-06
(54)【発明の名称】ＰＰＡＲＧ逆アゴニストおよびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/00 20060101AFI20240730BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20240730BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240730BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20240730BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20240730BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240730BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240730BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 13/10 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
C07D401/00 CSP
A61K31/4709
A61K31/496
A61K31/541
C07D417/14
C07D401/14
A61K31/506
A61P35/00
A61P13/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024506646
(86)(22)【出願日】2022-08-04
(85)【翻訳文提出日】2024-03-28
(86)【国際出願番号】 US2022039385
(87)【国際公開番号】W WO2023014861
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】63/229,861
(32)【優先日】2021-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】523333973
【氏名又は名称】フレア・セラビューティクス・インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(72)【発明者】
【氏名】ウィルソン，ジョナサン・イー
(72)【発明者】
【氏名】オーディア，ジェームズ・イー
(72)【発明者】
【氏名】スタッキー，ジェイコブ・アイ
(72)【発明者】
【氏名】スコット，マーク
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC28
4C086BC42
4C086BC50
4C086BC88
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
(57)【要約】
ＰＰＡＲＧに関連する様々な状態を処置するのに有用である、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化1】
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立してＮまたは－ＣＲ４であり、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、ハロ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇまたは－ＯＲｇであり、
Ｒ３はシアノまたはニトロであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ６は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ３Ｈ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮａＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ、－ＳＲａ、フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールの各々は、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８は、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ３Ｈ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮｄＲｅ、－ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｅおよび－ＳＲｄから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または場合により１もしくは２個の－ＮＲ’Ｒ’’基と置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され、
ｑおよびｒは、各々独立して０または１である）。
【請求項2】
化合物が式ＩＩ【化2】
【請求項3】
化合物が式ＩＩ【化3】
【請求項4】
Ｒ２が、ハロ、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＳＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮ［（Ｃ１～Ｃ４）アルキル］２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２が、クロロ、－ＳＣＨ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３または－Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ２がクロロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ３がシアノである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ１が、水素、フルオロ、ヒドロキシル、またはメチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ１が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ５がハロまたはシアノである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ５がハロである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
ｑが１である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
ｒが１である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
ｒが０である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
Ｒ６がハロである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒ７が、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールの各々が、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｒ７が、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、およびオキセタニルであり、前記フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびオキセタニルの各々が、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
Ｒ７が、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリルおよびオキセタニルであり、前記フェニル、ピリジニル、ピラゾリルおよびオキセタニルの各々が、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
Ｒ８が、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、オキソ、およびシアノから選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
Ｒ８が、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、オキソ、およびシアノから選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
Ｒ８が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、およびオキソから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
Ｒ８が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、およびオキソから選択される、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
Ｒ８がハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項24】
化合物が構造式：【化4-1】
【化4-2】
【化4-3】
【化4-4】
【化4-5】
【化4-6】
【請求項25】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項26】
対象におけるＰＰＡＲＧの抑制に応答性であるがんを処置する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法。
【請求項27】
前記がんが、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、膀胱がん、精巣がん、尿路上皮がん、皮膚がん、黒色腫、結腸がん、腎臓がん、脳がんおよび造血器がんから選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記がんが膀胱がんである、請求項２６または２７に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
[0001]本出願は、２０２１年８月５日に出願された米国仮出願第６３／２２９，８６１号に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
[0001]本出願は、２０２１年８月５日に出願された米国仮出願第６３／２２９，８６１号に基づく優先権の利益を主張するものであり、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
[0002]ＰＰＡＲガンマ（ＰＰＡＲＧ）は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）との偏性ヘテロ二量体（ｏｂｌｉｇａｔｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ）として機能する、タイプＩＩリガンド依存性核ホルモン受容体である（ＰＰＡＲ核受容体サブファミリーに属する）。ＰＰＡＲＧは、主に脂肪組織、結腸、マクロファージおよび尿路上皮の管腔層に発現する。ＰＰＡＲＧは、脂質生成の主要制御因子として公知であり、脂肪細胞分化、脂肪酸貯蔵およびグルコース代謝を調節するように機能する。ＰＰＡＲＧは、ＩＬ４により誘導されグルタミン代謝を制御するマクロファージの代謝および炎症において重要な役割を果たすことも示されている。正常な尿路上皮では、ＰＰＡＲＧはその恒常性維持および再生に不可欠である。
【0003】
[0003]がんにおけるＰＰＡＲＧの役割は、甲状腺濾胞癌におけるＰＡＸ８－ＰＰＡＲＧ染色体再編を同定したゲノム研究から元々推測された。より最近では、ＰＰＡＲＧは尿路上皮がんの管腔サブタイプにおいて過剰発現し、遺伝子改変することが判明した。これは、ＰＰＡＲＧアゴニストの長期の使用が尿路上皮がんの発生率の上昇に関連するという報告と一致する。大半の尿路上皮がんは尿路上皮癌であり、非筋肉浸潤性尿路上皮がん（ＮＭＩＵＣ、７０％）、筋肉浸潤性尿路上皮がん（ＭＩＵＣ、２５％）または転移性尿路上皮がん（ＭＵＣ、５％）のいずれかに分類される。ＭＩＵＣは、通常新規に診断されるが、ＮＭＩＵＣ症例の１０～２０％が最終的に進行して生じることがある。ＭＩＵＣは、異種かつ侵襲的な疾患であり、局所性疾患を有する患者について６０％の、および遠隔転移を有する患者について１０％未満の５年生存率に関連する。ＮＭＩＵＣおよびＭＩＵＣの分子的な理解は、分子サブタイプと尿路上皮の分化との間の関係を含め、著しく改善してきた。活性化したＰＰＡＲＧシグネチャーが管腔サブタイプにおいて顕著にみられる、いくつかのＭＩＵＣの分子クラスが提唱されている。第一選択処置は化学療法であり、化学療法不適格または第二選択にはいくつかの選択肢があるが、選択肢は限定され、全生存率は不良である。
【0004】
[0004]ＮＭＩＵＣ、ＭＩＵＣおよびＭＵＣのようながん、ならびに関連する状態を処置するための、効果的なＰＰＡＲＧ調節剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
[0005]本明細書では、式Ｉ
【0006】
【化1】
【0007】
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｑおよびｒは本明細書において記載するとおりである）が提供される。一態様では、開示される式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩は、（例えば、逆アゴニストのようなアゴニストとして）ＰＰＡＲＧを調節し、例えばがんの処置におけるような様々な治療用途において有用である。そのため、ＰＰＡＲＧの阻害に応答する疾患を処置するためのこれらの使用が含まれる。
【0008】
[0006]開示される式Ｉの化合物の化合物およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびにそれらの調製のための方法も含まれる。
【発明を実施するための形態】
【0009】
１．化合物の概要
[0007]第１の実施形態では、式Ｉ
[0007]第１の実施形態では、式Ｉ
【0010】
【化2】
【0011】
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立してＮまたは－ＣＲ４であり、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、ハロ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇまたは－ＯＲｇであり、
Ｒ３はシアノまたはニトロであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ６は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ３Ｈ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮａＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ、－ＳＲａ、フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールの各々は、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８は、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ３Ｈ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮｄＲｅ、－ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｅおよび－ＳＲｄから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または必要に応じて１または２個の－ＮＲ’Ｒ’’基と置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され、
ｑおよびｒは、各々独立して０または１である）
が提供される。
２．定義
[0008]複数の結合点を有し得る化学基を説明するのに関連して使用される場合、ハイフン（－）は、その基の、それが定義される可変部への結合点を指す。例えば、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび－ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｃは、この基についての結合点が窒素原子上で発生することを意味する。
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは各々独立してＮまたは－ＣＲ４であり、Ｘ、ＹまたはＺの少なくとも１つはＮであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、ハロ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇまたは－ＯＲｇであり、
Ｒ３はシアノまたはニトロであり、
Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシまたはヒドロキシルであり、
Ｒ５は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ６は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはシアノであり、
Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳＯ３Ｈ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）ＯＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮａＲｂ、－ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｓ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（Ｓ）Ｒｂ、－ＳＲａ、フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールの各々は、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換され、
Ｒ８は、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、オキソ、シアノ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲｄ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｒｄ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲｄＲｅ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＳＯ３Ｈ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）ＯＲｅ、－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮｄＲｅ、－ＮＲｆＣ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｆＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（Ｓ）Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲｄ、－Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ、－ＮＲｄＣ（Ｓ）Ｒｅおよび－ＳＲｄから選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、各々独立して、水素または必要に応じて１または２個の－ＮＲ’Ｒ’’基と置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され、
ｑおよびｒは、各々独立して０または１である）
が提供される。
２．定義
[0008]複数の結合点を有し得る化学基を説明するのに関連して使用される場合、ハイフン（－）は、その基の、それが定義される可変部への結合点を指す。例えば、－ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｃおよび－ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｃは、この基についての結合点が窒素原子上で発生することを意味する。
【0012】
[0009]用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。
【0013】
[0010]用語「アルキル」は、単独で、または「ハロアルキル」等のようなより大きな部分の一部として使用される場合、飽和した直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。
[0011]「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルによって表される、酸素結合原子を通して結合するアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｐｒｏｐｒｏｘｙ）およびブトキシが挙げられる。
[0011]「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルによって表される、酸素結合原子を通して結合するアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｐｒｏｐｒｏｘｙ）およびブトキシが挙げられる。
【0014】
[0012]用語「ハロアルキル」は、ハロゲンがフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から独立して選択される、モノ、ポリおよびペルハロアルキル基を含む。
[0013]「ハロアルコキシ」は、例えば－ＯＣＨＦ２または－ＯＣＦ３のような、酸素原子を介して別の部分に結合するハロアルキル基である。
[0013]「ハロアルコキシ」は、例えば－ＯＣＨＦ２または－ＯＣＦ３のような、酸素原子を介して別の部分に結合するハロアルキル基である。
【0015】
[0014]用語オキソは、＝Ｏ基を意味する。
[0015]単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「５～７員のヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員の芳香族基を指す。単環ヘテロアリールには、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。ヘテロアリール基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えばヘテロアリールが結合する位置が挙げられる。
[0015]単独で、またはより大きな部分の一部として使用される用語「５～７員のヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～７員の芳香族基を指す。単環ヘテロアリールには、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。ヘテロアリール基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えばヘテロアリールが結合する位置が挙げられる。
【0016】
[0016]用語「４～６員のヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する４～６員の飽和または部分不飽和の複素環を意味する。ヘテロシクリル環は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定構造を生じることができる。単環飽和または部分的不飽和複素環式基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキセタニル、ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルおよびテトラヒドロピリミジニルが挙げられる。ヘテロシクリル基上の任意選択の置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えばヘテロシクリルが結合する位置が挙げられる。
【0017】
[0017]１つまたは複数のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体形態で存在することができる。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体は、全てのジアステレオマー、光学異性体、およびエピマー形態、およびラセミ体、ならびにそれらの混合物を含む。１つまたは複数のキラル中心を有する化合物中のキラル中心における立体化学配置が、その化学名（例えば立体配置が「Ｒ」または「Ｓ」による化学名で示される場合）または構造（例えば立体配置が「くさび形の」結合により示される）により示されるとき、逆の立体配置に対する示される立体配置の濃縮度は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％よりも高い。「逆の立体配置に対する示される立体配置の濃縮度」はモルパーセントであり、キラル中心で示される立体化学配置を有する化合物の数を、混合物中の同じまたは逆の立体化学配置を有する全ての化合物の総数で除算することにより決定される。
【0018】
[0018]開示されている化合物が立体化学を示すことなく構造により命名されるかまたは示される場合、名称または構造は、他のものを有しない可能性のある立体異性体もしくは幾何異性体の１つ、または包含される立体異性体もしくは幾何異性体の混合物を包含することが理解される。
【0019】
[0019]開示される化合物は、以下のもののような１つまたは複数の互変異性体形態で存在し得、本明細書に含まれる。
【0020】
【化3】
【0021】
[0020]用語「対象」および「患者」は互換的に使用され得、処置を必要とする哺乳動物、例えば伴侶動物（例えばイヌ、ネコ等）、家畜（例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）および実験動物（例えばラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的には、対象は処置を必要とするヒトである。
【0022】
[0021]「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低減を含む。
[0022]本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本明細書において記載されるような疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を、逆転させる、緩和する、その発症を遅延する、またはその進行を防止することを指す。一部の態様では、処置は、１つまたは複数の症状が発現した後に施されてもよく、すなわち治療的処置であってもよい。他の態様では、処置は、無症状で投与されてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状歴に照らして、および／または特定の生物もしくは他の感受性因子への曝露に照らして）感受性の個体へ施されてもよく、すなわち予防処置であってもよい。処置はまた、症状が消失した後に、例えばそれらの再発を遅延するために続けられてもよい。
[0022]本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本明細書において記載されるような疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を、逆転させる、緩和する、その発症を遅延する、またはその進行を防止することを指す。一部の態様では、処置は、１つまたは複数の症状が発現した後に施されてもよく、すなわち治療的処置であってもよい。他の態様では、処置は、無症状で投与されてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状歴に照らして、および／または特定の生物もしくは他の感受性因子への曝露に照らして）感受性の個体へ施されてもよく、すなわち予防処置であってもよい。処置はまた、症状が消失した後に、例えばそれらの再発を遅延するために続けられてもよい。
【0023】
[0023]用語「薬学的に許容される担体」は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本明細書において記載される組成物において使用することのできる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝液物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【0024】
[0024]医薬品における使用について、本明細書において記載される化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態には、薬学的に許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が挙げられる。本明細書において記載される化合物の適切な薬学的に許容される酸付加塩には、例えば無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸および硫酸）および有機酸（例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）の塩が挙げられる。カルボン酸のような酸性基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基（複数可）を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な薬学的に許容される塩基性塩には、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム塩）が挙げられる。第四級アンモニウム基を有する化合物はまた、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、過塩素酸等の対イオンも含む。そのような塩の他の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸のようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。
【0025】
[0025]用語「有効量」または「治療有効量」は、対象の所望のまたは有益な生物学的または医学的応答を誘発する、本明細書において記載される化合物の量、例えば０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量を指す。
３．化合物
[0026]第２の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
３．化合物
[0026]第２の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【0026】
【化4】
【0027】
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。
[0027]第３の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
[0027]第３の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
【0028】
【化5】
【0029】
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。
[0028]第４の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ２は、ハロ、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＳＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮ［（Ｃ１～Ｃ４）アルキル］２であり、残りの可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。あるいは、第４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ２は、クロロ、－ＳＣＨ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３または－Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２であり、残りの可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ２はクロロであり、残りの可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。
[0028]第４の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ２は、ハロ、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＳＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたは－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮ［（Ｃ１～Ｃ４）アルキル］２であり、残りの可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。あるいは、第４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ２は、クロロ、－ＳＣＨ３、－ＳＯＣＨ３、－ＳＯ２ＣＨ３または－Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２であり、残りの可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。別の選択肢では、第４の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ２はクロロであり、残りの可変部は式Ｉについて上に記載したとおりである。
【0030】
[0029]第５の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ３はシアノであり、残りの可変部は式Ｉまたは第４の実施形態について上に記載したとおりである。
【0031】
[0030]第６の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ１は水素、フルオロ、ヒドロキシル、またはメチルであり、残りの可変部は式Ｉまたは第４もしくは第５の実施形態について上に記載したとおりである。あるいは、第６の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ１は水素であり、残りの可変部は式Ｉまたは第４もしくは第５の実施形態について上に記載したとおりである。
【0032】
[0031]第７の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ５はハロまたはシアノであり、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５もしくは第６の実施形態について上に記載したとおりである。あるいは、第７の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ５はハロであり、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５もしくは第６の実施形態について上に記載したとおりである。
【0033】
[0032]第８の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のｑは１であり、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５、第６もしくは第７の実施形態について上に記載したとおりである。
【0034】
[0033]第９の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のｒは１であり、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５、第６、第７もしくは第８の実施形態について上に記載したとおりである。あるいは、第９の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のｒは０であり、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５、第６、第７もしくは第８の実施形態について上に記載したとおりである。
【0035】
[0034]第１０の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ６はハロであり、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５、第６、第７もしくは第８の実施形態について上に記載したとおりである。
【0036】
[0035]第１１の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ７は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員のヘテロシクリルおよび５～７員のヘテロアリールの各々は、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換され、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の実施形態について上に記載したとおりである。あるいは、第１１の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ７は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピラゾリル、およびオキセタニルであり、前記フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、およびオキセタニルの各々は、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換され、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の実施形態について上に記載したとおりである。別の選択肢では、第１１の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ７は、ハロ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびオキセタニルであり、前記フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、およびオキセタニルの各々は、場合により、かつ独立して、Ｒ８から選択される１～３個の基で置換され、残りの可変部は式Ｉまたは第４、第５、第６、第７、第８、第９もしくは第１０の実施形態について上に記載したとおりである。
【0037】
[0036]第１２の実施形態では、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ８は、ハロ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、オキソ、およびシアノから選択され、残りの可変部は式Ｉまたは第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の実施形態について上に記載したとおりである。あるいは、第１２の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ８は、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、オキソ、およびシアノから選択され、残りの可変部は式Ｉまたは第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の実施形態について上に記載したとおりである。別の選択肢では、第１２の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ８は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、およびオキソから選択され、残りの可変部は式Ｉまたは第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の実施形態について上に記載したとおりである。別の選択肢では、第１２の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ８は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ３、およびオキソから選択され、残りの可変部は式Ｉまたは第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の実施形態について上に記載したとおりである。別の選択肢では、第１２の実施形態の一部として、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩中のＲ８はハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りの可変部は式Ｉまたは第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０もしくは第１１の実施形態について上に記載したとおりである。
【0038】
[0037]式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有する化合物は、例示においてさらに開示され、本開示に含まれる。その薬学的に許容される塩および中性形態も含まれる。
４．使用、製剤化および投与
[0038]本明細書において記載される化合物および組成物は、ＰＰＡＲＧの活性を調節するのに概して有用である。一部の態様では、本明細書において記載される化合物、薬学的に許容される塩および医薬組成物は、ＰＰＡＲＧの活性を阻害する。一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲＧのアゴニストである。一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲＧのアゴニストである。一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲＧの逆アゴニストである。一態様では、「逆アゴニスト」は、アゴニストと同じ受容体結合部位（例えばＰＰＡＲＧのような核受容体の結合部位）に結合し、アゴニストの効果に拮抗するだけでなく、さらに、自発的な受容体シグナル伝達（存在する場合）を抑制することにより反対の効果を発揮する薬剤を指す。
４．使用、製剤化および投与
[0038]本明細書において記載される化合物および組成物は、ＰＰＡＲＧの活性を調節するのに概して有用である。一部の態様では、本明細書において記載される化合物、薬学的に許容される塩および医薬組成物は、ＰＰＡＲＧの活性を阻害する。一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲＧのアゴニストである。一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲＧのアゴニストである。一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲＧの逆アゴニストである。一態様では、「逆アゴニスト」は、アゴニストと同じ受容体結合部位（例えばＰＰＡＲＧのような核受容体の結合部位）に結合し、アゴニストの効果に拮抗するだけでなく、さらに、自発的な受容体シグナル伝達（存在する場合）を抑制することにより反対の効果を発揮する薬剤を指す。
【0039】
[0039]一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、ＰＰＡＲＧ活性の変化（突然変異、増幅または過剰発現）またはＲＸＲＡ活性化突然変異に起因するＰＰＡＲＧ機能の活性化状態を克服する。一部の態様では、本明細書において開示される化合物および薬学的に許容される塩は、抑制状態（ＮＣＯＲ１リクルートメント）を、前の逆アゴニストのような以前に開示されたＰＰＡＲＧ調節因子よりも高度に増大する。そのような結果は、突然変異体の文脈においてさえも生じる。例えば、例示の項における、ＨＴ１１９７におけるＰＰＡＲＧ標的遺伝子のＮＣＯＲ１リクルートメントおよび抑圧を質的に評価する表を参照されたい。
【0040】
[0040]一部の態様では、本明細書において記載される化合物および医薬組成物は、ＰＰＡＲＧ機能に関連する障害を処置するのに有用である。よって、本明細書において、ＰＰＡＲＧ機能に関連する障害を処置する方法であって、障害の処置を必要とする対象に治療有効量の本明細書において記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
【0041】
[0041]ＰＰＡＲＧ機能に関連する障害を処置するための医薬の作製のための、本明細書において記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用も提供される。ＰＰＡＲＧに関連する障害の処置における使用のための、本明細書において記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
【0042】
[0042]一態様では、ＰＰＡＲＧに関連する障害はがんである。一部の態様では、がんは、上方調節されたペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）シグナル伝達経路に関連する。一部の態様では、上方調節されたＰＰＡＲシグナル伝達経路は、ウロプラキン１Ａ（ＵＰＫ１Ａ）、ウロプラキンＩＢ（ＵＰＫ１Ｂ）、ウロプラキン（ＵＰＫ２）、ケラチン２０（ＫＲＴ２０）、ＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴ Ａ３）、核受容体コリプレッサー１（ＮＣＯＲｌ）、核受容体コリプレッサー２（ＮＣＯＲ２）、脂肪酸結合タンパク質４（ＦＡＢＰ４）、フォークヘッドボックスＡｌ（ＦＯＸＡ１）、ＣＤ３６分子（ＣＤ３６）、アシル－ＣｏＡオキシダーゼ１（ＡＣＯＸ１）、３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－ＣｏＡ合成酵素２（ＨＭＧＣＳ２）、アシルＣｏＡ合成酵素長鎖ファミリーメンバー５（ＡＣＳＬ５）、アラキドン酸５－リポキシゲナーゼ（ＡＬＯＸ５）、アシルＣｏＡ合成酵素長鎖ファミリーメンバー１（ＡＣＳＬ１）およびアンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）から選択される１つまたは複数の遺伝子の発現の増大に関連する。
【0043】
[0043]一部の態様では、本明細書において記載される化合物、その薬学的に許容される塩および医薬組成物により処置されるがんは、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、膀胱がん、精巣がん、尿路上皮がん（例えば非筋肉浸潤性尿路上皮がん、筋肉浸潤性尿路上皮がん、転移性尿路上皮がん）、皮膚がん、黒色腫、結腸がん、腎臓がん、脳がんおよび造血器がん（例えばリンパ腫、多発性骨髄腫および白血病）から選択される。一態様では、本明細書において記載される化合物、その薬学的に許容される塩および医薬組成物により処置されるがんは、尿路上皮がん、例えば非筋肉浸潤性尿路上皮がん、筋肉浸潤性尿路上皮がんおよび転移性尿路上皮がんである。
【0044】
[0044]がん以外の他の使用が企図され、例えば代謝性疾患（例えば骨粗鬆症、くる病、関節症、肥満、１型および２型糖尿病）、脂質代謝障害、膵炎、グルコース代謝障害、糖尿病性腎症、糖尿病合併症、高尿酸血症、骨粗鬆症、くる病、関節症炎症性疾患（例えば炎症性皮膚疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、尋常性ざ瘡、他の皮膚炎および掻痒症）、肺障害（例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患）、自己免疫疾患、神経変性疾患（例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、心血管疾患（例えば粥状動脈硬化、静脈および動脈の閉塞症から選択される）、侵襲性手法の後の狭窄、心筋症、心筋線維症、うっ血性心不全、腫瘍性疾患および腎疾患における血管新生および新血管形成が挙げられる。
【0045】
[0045]ある特定の態様では、本明細書において記載される医薬組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。本明細書において記載される医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧により、局所、直腸内、経鼻、口腔内、膣内または皮下埋め込み型リザーバーを介して投与することができる。用語「非経口で」は、本明細書において使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注入または点滴技術を含む。一部の実施形態では、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本明細書において記載される医薬組成物の滅菌注射剤型は、水性または油質の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において周知の技術により製剤化されてもよい。
【0046】
[0046]一部の態様では、医薬組成物は、経口投与される。
[0047]任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンは、採用された特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。本明細書において記載される化合物の、組成物中での量は、医薬組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
例示
化学合成
[0048]以下の代表的な例は、本開示を例示する助けとなることを意図され、これらが本発明の範囲を限定することを意図せず、またそのように解釈するべきでない。
[0047]任意の特定の患者についての特定の投薬量および処置レジメンは、採用された特定の化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。本明細書において記載される化合物の、組成物中での量は、医薬組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。
例示
化学合成
[0048]以下の代表的な例は、本開示を例示する助けとなることを意図され、これらが本発明の範囲を限定することを意図せず、またそのように解釈するべきでない。
【0047】
[0049]使用される一般的な出発材料は、別段断りがない限り、商業的供給源から得るか、または他の例において調製した。
化合物の調製
[0050]本明細書における特許請求される化合物を、以下のスキームにおいて概説する手順に従って調製した。
化合物の調製
[0050]本明細書における特許請求される化合物を、以下のスキームにおいて概説する手順に従って調製した。
【0048】
[0051]
【0049】
【化6】
【0050】
[0052]Ｓ４のようなキノロンは、スキーム１に示す一般的合成方法により調製することができる。式Ｓ３の化合物は、塩基の添加を伴うかまたは伴わずに、酸塩化物Ｓ１を２－ケトアニリンＳ２とカップリングすることから調製することができる。ジオキサンまたは２－メチル－テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中、高温で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような塩基を用いたアミドＳ３の処理は、標的のキノロン化合物Ｓ４を生じる。
【0051】
[0053]
【0052】
【化7】
【0053】
[0054]Ｓ５のようなキノロンは、塩基および求核剤を用いてＳ４のようなハロ－キノロンを処理することにより調製することができる。
[0055]出発材料の調製
[0055]出発材料の調製
【0054】
【化8】
【0055】
[0056]３－クロロ－６－シアノピコリン酸：ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のエチル３－クロロ－６－シアノピコリネートの溶液に、２０℃のヒドロキシ（トリメチル）スタンナン（８５９ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（２６８ｍｇ、収率４９％、純度８０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 1H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝１８３．０／１８５．０。
【0056】
【化9】
【0057】
[0057]３－クロロ－６－シアノピコリノイルクロリド：３－クロロ－６－シアノピコリン酸（１２０ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１当量）を、２０℃のＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。次に混合物を８０℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１３０ｍｇ、粗製）。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【0058】
【化10】
【0059】
[0058]５－クロロ－２－シアノイソニコチノイルクロリド：５－クロロ－２－シアノイソニコチン酸（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、２０℃のＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を含有するフラスコに添加した。次に混合物を８０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（２２０ｍｇ、粗製）。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【0060】
【化11】
【0061】
[0059]６－シアノ－３－（メチルチオ）ピコリノイルクロリド
[0060]ステップ１、６－シアノ－３－（メチルチオ）ピコリン酸：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル３－クロロ－６－シアノピコリネート（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムメタンチオレート（１．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）中に注ぎ、１０分撹拌した。溶液のｐＨを、水性の１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調節した。ｐＨ調節の間に沈殿した白色の固体を濾別し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（８００ｍｇ、収率４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 2.49 (br s, 3H).
[0061]ステップ２、６－シアノ－３－（メチルチオ）ピコリノイルクロリド：ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の６－シアノ－３－（メチルチオ）ピコリン酸（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（３５０ｍｇ、粗製）。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
[0060]ステップ１、６－シアノ－３－（メチルチオ）ピコリン酸：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル３－クロロ－６－シアノピコリネート（２ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ナトリウムメタンチオレート（１．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）中に注ぎ、１０分撹拌した。溶液のｐＨを、水性の１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調節した。ｐＨ調節の間に沈殿した白色の固体を濾別し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（８００ｍｇ、収率４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 2.49 (br s, 3H).
[0061]ステップ２、６－シアノ－３－（メチルチオ）ピコリノイルクロリド：ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の６－シアノ－３－（メチルチオ）ピコリン酸（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（３５０ｍｇ、粗製）。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【0062】
【化12】
【0063】
[0062]２－シアノ－５－（メチルチオ）イソニコチノイルクロリド
ステップ１、２－シアノ－５－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボン酸：ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のナトリウムメタンチオレート（１７．８３ｇ、２５４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、０℃のＤＭＦ（２６０ｍＬ）中のメチル５－クロロ－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキシレート（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物のｐＨを、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に調節した。ｐＨ調節の間に沈殿した白色の固体を濾別し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１８．０ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).
[0063]ステップ２、２－シアノ－５－（メチルチオ）イソニコチノイルクロリド：ＳＯＣｌ２（４ｍＬ）中の２－シアノ－５－（メチルチオ）イソニコチン酸（１１５ｍｇ、５９２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１００℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１２５ｍｇ、粗製）。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップ１、２－シアノ－５－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボン酸：ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中のナトリウムメタンチオレート（１７．８３ｇ、２５４ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、０℃のＤＭＦ（２６０ｍＬ）中のメチル５－クロロ－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキシレート（２０ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物のｐＨを、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に調節した。ｐＨ調節の間に沈殿した白色の固体を濾別し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１８．０ｇ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).
[0063]ステップ２、２－シアノ－５－（メチルチオ）イソニコチノイルクロリド：ＳＯＣｌ２（４ｍＬ）中の２－シアノ－５－（メチルチオ）イソニコチン酸（１１５ｍｇ、５９２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１００℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１２５ｍｇ、粗製）。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【0064】
【化13】
【0065】
[0064]１－（２－アミノ－４－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）エタノン
[0065]ステップ１、１－（５－ブロモ－２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－メチル－ピペラジン：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－メチルピペラジン（７８７ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。形成した沈殿物を濾別し、材料を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１～３：１ 石油エーテル：酢酸エチル＋１０％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を橙色の固体として得た（２．４ｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３４．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
[0066]ステップ２、２－ブロモ－５－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－メチル－ピペラジン（２．４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｆｅ（２．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．９２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物をＮ２でパージし、次に混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、パッドケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７～８に調節した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固体として得た（１．７ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 2.80 (br t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.42 (br s, 4H), 2.20 (s, 3H).
[0067]ステップ３、５－クロロ－２－（１－エトキシビニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン：トルエン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３００ｍｇ、９８５μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３９９ｕＬ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３．８ｍｇ、９８．４μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＫＦの水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た（２５０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝２９６．１。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 3.00 (br s, 4H), 2.62 (br s, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 2H).
[0068]ステップ４、１－（２－アミノ－４－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）エタノン：水性ＨＣｌ（１Ｍ、２．５４ｍＬ、３．０当量）中の５－クロロ－２－（１－エトキシビニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２５０ｍｇ、８４５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１～１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率６２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 3.00 (br s, 4H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 3H).
[0065]ステップ１、１－（５－ブロモ－２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－メチル－ピペラジン：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－メチルピペラジン（７８７ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に添加した。形成した沈殿物を濾別し、材料を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１～３：１ 石油エーテル：酢酸エチル＋１０％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を橙色の固体として得た（２．４ｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３４．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
[0066]ステップ２、２－ブロモ－５－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－メチル－ピペラジン（２．４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｆｅ（２．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（１．９２ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物をＮ２でパージし、次に混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、パッドケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ＝７～８に調節した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の固体として得た（１．７ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 2H), 2.80 (br t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.42 (br s, 4H), 2.20 (s, 3H).
[0067]ステップ３、５－クロロ－２－（１－エトキシビニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン：トルエン（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（３００ｍｇ、９８５μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３９９ｕＬ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３．８ｍｇ、９８．４μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＫＦの水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た（２５０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝２９６．１。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 3.00 (br s, 4H), 2.62 (br s, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 2H).
[0068]ステップ４、１－（２－アミノ－４－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）エタノン：水性ＨＣｌ（１Ｍ、２．５４ｍＬ、３．０当量）中の５－クロロ－２－（１－エトキシビニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（２５０ｍｇ、８４５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８に調節した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１～１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率６２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H), 3.00 (br s, 4H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 3H).
【0066】
【化14】
【0067】
[0069]１－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン
[0070]ステップ１、１－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の１－（６－アミノ－３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、室温のＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２．２当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン－ジクロロパラジウム；鉄（３４７ｍｇ、５３２μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１～２：１ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（１．４ｇ、収率９７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.29 (dd, J = 1.8, 12.2 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.13 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.43 (br d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
[0071]ステップ２、１－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭素担持２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（５０Ｐｓｉ）、７０℃で３時間混合した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．０ｇ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.27 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 2.99 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.51 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 2H).
[0070]ステップ１、１－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン：ＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の１－（６－アミノ－３－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、室温のＫ３ＰＯ４（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２．２当量）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン－ジクロロパラジウム；鉄（３４７ｍｇ、５３２μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１～２：１ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色の油状物として得た（１．４ｇ、収率９７％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.29 (dd, J = 1.8, 12.2 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 3.13 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.43 (br d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
[0071]ステップ２、１－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の１－（６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オン（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭素担持２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２下（５０Ｐｓｉ）、７０℃で３時間混合した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．０ｇ、収率８４％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.27 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 2.99 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.51 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 2H).
【0068】
【化15】
【0069】
[0072]１－（２－アミノ－４－クロロ－６－フルオロフェニル）エタノン：ｐ－キシレン（４０ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロアニリン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０～５℃のＢＣｌ３（１Ｍ、１８２．７ｍＬ、１．３当量）を２時間にわたり添加した。混合物を０．５時間以内に室温に加温し、室温で１０分撹拌した。次にアセトニトリル（５７．８ｍＬ、１．１０ｍｏｌ、８当量）を室温で２０分にわたり滴下添加した。混合物を室温で１０分撹拌し、次にｐ－キシレン（４５ｍＬ）を添加した。次にＡｌＣｌ３（１０．２ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に７５～７７℃でさらに１２時間撹拌した。次に水性ＨＣｌ（４Ｎ、２００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１～２０：１ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（４．６ｇ、収率１８％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝１８８．０／１９０．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.53 - 6.41 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 2.0, 11.8 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
【0070】
【化16】
【0071】
[0073]１－（３－アセチル－４－アミノ－２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド：表題化合物を、２－ブロモ－３，４，５－トリフルオロ－１－ニトロベンゼンおよびＮ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミドを出発材料として使用して、１－（２－アミノ－４－クロロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）エテノンについて説明した合成ステップに従って調製した。ＬＣＭＳ［Ｍ－１］＝３２４．１。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.41 - 6.18 (m, 2H), 6.12 (dd, J = 1.6, 12.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.03 (br d, J = 16.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.57 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.53 (m, 5H).
[0074]実施例１
[0074]実施例１
【0072】
【化17】
【0073】
[0075]５－クロロ－６－（６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル
[0076]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチル－４，５－ジフルオロフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（２５．７ｍｇ、６４２μｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で５分、Ｎ２下で撹拌した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノピコリノイルクロリド（１２９ｍｇ、６４２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃の混合物に滴下添加し、混合物を２０℃で１６時間混合した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０℃の酢酸エチル（３ｍＬ）で２０分粉砕した。次に、生成物を次に濾別し、沈殿物を酢酸エチル（３×０．３ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 7.8, 13.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 3H).
[0077]スキーム１、ステップ２．５－クロロ－６－（６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル：ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－４，５－ジフルオロフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド（１００ｍｇ、２９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＬｉＯＨ（７．１ｍｇ、２９７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物のｐＨを、水性１Ｍ ＨＣｌで６に調節した。次に、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：水中の１０～４０％アセトニトリル（＋ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２１ｍｇ、収率２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 11.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.0, 11.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１８．０／３２０．０。
[0076]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチル－４，５－ジフルオロフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１００ｍｇ、５８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（２５．７ｍｇ、６４２μｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を添加した。混合物を０℃で５分、Ｎ２下で撹拌した。次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノピコリノイルクロリド（１２９ｍｇ、６４２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃の混合物に滴下添加し、混合物を２０℃で１６時間混合した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２０℃の酢酸エチル（３ｍＬ）で２０分粉砕した。次に、生成物を次に濾別し、沈殿物を酢酸エチル（３×０．３ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１３０ｍｇ、収率６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 7.8, 13.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 3H).
[0077]スキーム１、ステップ２．５－クロロ－６－（６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル：ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－４，５－ジフルオロフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド（１００ｍｇ、２９８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＬｉＯＨ（７．１ｍｇ、２９７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物のｐＨを、水性１Ｍ ＨＣｌで６に調節した。次に、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：水中の１０～４０％アセトニトリル（＋ＮＨ４ＨＣＯ３））により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２１ｍｇ、収率２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 11.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.0, 11.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１８．０／３２０．０。
【0074】
[0078]実施例２
【0075】
【化18】
【0076】
[0079]５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル
[0080]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－シアノイソニコチンアミド：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１７０ｍｇ、９９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（４３．７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を添加した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－２－シアノイソニコチノイルクロリド（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（８４ｍｇ、収率２５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.77 - 6.74 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
[0081]スキーム１、ステップ２．５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル：ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－シアノイソニコチンアミド（５３ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＬｉＯＨ（７．６ｍｇ、３１６μｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌで６～７に調節した。混合物を濾過した。次に、濾液を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.18 (s, 1H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１８．０／３２０．０。
[0080]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－シアノイソニコチンアミド：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オン（１７０ｍｇ、９９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（４３．７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を添加した。次にＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－２－シアノイソニコチノイルクロリド（２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（８４ｍｇ、収率２５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.56 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.77 - 6.74 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
[0081]スキーム１、ステップ２．５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル：ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－５－クロロ－２－シアノイソニコチンアミド（５３ｍｇ、１５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＬｉＯＨ（７．６ｍｇ、３１６μｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌで６～７に調節した。混合物を濾過した。次に、濾液を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（３１ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.18 (s, 1H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１８．０／３２０．０。
【0077】
[0082]実施例３
【0078】
【化19】
【0079】
[0083]５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル
[0084]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド：ＮａＨ（２０．６ｍｇ、５１４μｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を、０℃のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オンの溶液に添加した。次に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノピコリノイルクロリド（１．１当量）の溶液を、０℃の溶液に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を２０℃の酢酸エチル（１．５ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（１０２ｍｇ、収率５７％、純度８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 2.4, 9.0, 11.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３３６．０／３３８．０。
[0084]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド：ＮａＨ（２０．６ｍｇ、５１４μｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を、０℃のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－オンの溶液に添加した。次に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノピコリノイルクロリド（１．１当量）の溶液を、０℃の溶液に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を２０℃の酢酸エチル（１．５ｍＬ）で粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（１０２ｍｇ、収率５７％、純度８７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 2.4, 9.0, 11.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３３６．０／３３８．０。
【0080】
[0085]スキーム１、ステップ２．５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル：ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミドの溶液に、２０℃のＬｉＯＨ（５．０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次に、ＬｉＯＨ（５．０ｍｇ、２０９μｍｏｌ、１当量）のさらなる一部を２０℃の反応混合物に添加し、混合物を１１０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、水性１Ｍ ＨＣｌで５～６に調節した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水（ＨＣｌ）－アセトニトリル）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２８．６ｍｇ、収率４３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00-7.11 (m, 1H), 6.75 ppm (s, 1H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１７．９／３１９．９。
【0081】
[0086]表１中の化合物を、スキーム１に従って、実施例１、２および３について説明したものと同様の手順を使用して調製した。
【0082】
【表1】
【0083】
[0087]実施例５
【0084】
【化20】
【0085】
[0088]５－クロロ－６－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル
[0089]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチルフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１－（２－アミノフェニル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（６１８μＬ、４．４４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノピコリノイルクロリド（３６０ｍｇ）の溶液を、２５℃の混合物に滴下添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をメタノール（３ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.75 - 8.61 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.32 - 8.11 (m, 2H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３００．１／３０２．１。
[0089]スキーム１、ステップ１．Ｎ－（２－アセチルフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１－（２－アミノフェニル）エタン－１－オン（２００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（６１８μＬ、４．４４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノピコリノイルクロリド（３６０ｍｇ）の溶液を、２５℃の混合物に滴下添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水（５ｍＬ）とＤＣＭ（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残渣をメタノール（３ｍＬ）で粉砕し、減圧下で乾燥して、表題化合物を白色の固体として得た（１４０ｍｇ、収率３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (br s, 1H), 8.75 - 8.61 (m, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 8.32 - 8.11 (m, 2H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３００．１／３０２．１。
【0086】
[0090]スキーム１、ステップ２．５－クロロ－６－（４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル：ジオキサン（１．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２．８ｍｇ、５３４μｍｏｌ、２当量）の溶液に、２５℃のＮ－（２－アセチルフェニル）－３－クロロ－６－シアノピコリンアミド（８０ｍｇ、２６７μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３．００ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：水中の２０～４０％アセトニトリル（＋ＨＣｌ））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.82 (td, J = 4.2, 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝２８１．９／２８４．０。
【0087】
[0091]表２中の化合物を、スキーム１に従って、実施例５について説明したものと同様の手順を使用して調製した。
【0088】
【表2】
【0089】
[0092]実施例７
【0090】
【化21】
【0091】
[0093]６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－メトキシピコリノニトリル
[0094]スキーム２、ステップ１．６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－メトキシピコリノニトリル：ＮａＯＭｅ（８５．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を、次に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の４０～７０％アセトニトリル（＋ギ酸））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.10 (br t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１４．０。
[0094]スキーム２、ステップ１．６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－メトキシピコリノニトリル：ＮａＯＭｅ（８５．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を、次に２０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の４０～７０％アセトニトリル（＋ギ酸））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２０ｍｇ、収率２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.10 (br t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１４．０。
【0092】
[0095]実施例８
【0093】
【化22】
【0094】
[0096]６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルチオ）ピコリノニトリル
[0097]スキーム２、ステップ１．６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルチオ）ピコリノニトリル：ＮａＳＭｅ（５６．０ｍｇ、７９９μｍｏｌ、２．５当量）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、混合物を０℃で１時間混合した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の２０％～６０％アセトニトリル（＋ギ酸））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５７ｍｇ、収率５５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.24 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 2.4, 9.4, 11.6 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３３０．０。
[0097]スキーム２、ステップ１．６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルチオ）ピコリノニトリル：ＮａＳＭｅ（５６．０ｍｇ、７９９μｍｏｌ、２．５当量）を、０℃に冷却したＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、混合物を０℃で１時間混合した。反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じた残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の２０％～６０％アセトニトリル（＋ギ酸））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５７ｍｇ、収率５５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.24 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 2.4, 9.4, 11.6 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 2.60 (s, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３３０．０。
【0095】
[0098]実施例９
【0096】
【化23】
【0097】
[0099]４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－メトキシピコリノニトリル
[0100]スキーム２、ステップ１．４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－メトキシピコリノニトリル：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＯＭｅ（８５．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１５～４５％メタノール（＋ＨＣｌ））により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（４．６ｍｇ、収率４．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 6.24-6.37 (m, 1H), 4.08 (s, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１４．０。
[0100]スキーム２、ステップ１．４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－メトキシピコリノニトリル：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＯＭｅ（８５．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１５～４５％メタノール（＋ＨＣｌ））により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（４．６ｍｇ、収率４．５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 6.24-6.37 (m, 1H), 4.08 (s, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１４．０。
【0098】
[0101]実施例１０
【0099】
【化24】
【0100】
[0102]４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルチオ）ピコリノニトリル
スキーム２、ステップ１．４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルチオ）ピコリノニトリル：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（８０ｍｇ、２５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＳＭｅ（４４．８ｍｇ、６４０μｍｏｌ、２．５４当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の３０～６０％アセトニトリル（＋ギ酸））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１６ｍｇ、収率１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96-12.26 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 6.11-6.26 (m, 1H), 2.66-2.66 (m, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３２９．９。
スキーム２、ステップ１．４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルチオ）ピコリノニトリル：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル（８０ｍｇ、２５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃のＮａＳＭｅ（４４．８ｍｇ、６４０μｍｏｌ、２．５４当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の３０～６０％アセトニトリル（＋ギ酸））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１６ｍｇ、収率１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.96-12.26 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.11-7.25 (m, 2H), 6.11-6.26 (m, 1H), 2.66-2.66 (m, 3H).ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３２９．９。
【0101】
[0103]表３中の化合物を、スキーム１に従って、実施例７について説明したものと同様の手順を使用して調製した。
【0102】
【表3】
【0103】
[0104]実施例１２
【0104】
【化25】
【0105】
[0105]４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（エチルチオ）ピコリノニトリル
[0106]スキーム２、ステップ１．４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（エチルチオ）ピコリノニトリル：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエタンチオール（２９．１μＬ、３９３μｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（１５．７ｍｇ、３９３μｍｏｌ、２．５当量；油中の６０％分散物）を添加し、混合物を３０分Ｎ２下で混合した。次に５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（５０ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１当量）を、混合物に一度に添加した。混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）中に注ぎ、２分撹拌した。水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１～４０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５１．７ｍｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.05 - 7.24 (m, 2 H) 6.06 (br s, 1 H) 3.23 (br d, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0107]実施例１３
[0106]スキーム２、ステップ１．４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（エチルチオ）ピコリノニトリル：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエタンチオール（２９．１μＬ、３９３μｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、０℃のＮａＨ（１５．７ｍｇ、３９３μｍｏｌ、２．５当量；油中の６０％分散物）を添加し、混合物を３０分Ｎ２下で混合した。次に５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）ピリジン－２－カルボニトリル（５０ｍｇ、１５７μｍｏｌ、１当量）を、混合物に一度に添加した。混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）中に注ぎ、２分撹拌した。水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１～４０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５１．７ｍｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 7.05 - 7.24 (m, 2 H) 6.06 (br s, 1 H) 3.23 (br d, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
[0107]実施例１３
【0106】
【化26】
【0107】
[0108]５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル
[0109]ステップ１、１－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－メチル－ピペラジン：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１－メチルピペラジン（１．７３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、４－ブロモ－１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（４ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た（４．７３ｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３３６．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.66 (dd, J = 1.8, 11.8 Hz, 1H), 3.40 (br t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
[0109]ステップ１、１－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－メチル－ピペラジン：ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１－メチルピペラジン（１．７３ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．２４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、４－ブロモ－１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（４ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た（４．７３ｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３３６．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.66 (dd, J = 1.8, 11.8 Hz, 1H), 3.40 (br t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.58 - 2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
【0108】
[0110]ステップ２、２－ブロモ－３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－メチル－ピペラジン（２．５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１．９９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＦｅ（２．０８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に添加した。次に、溶液を８０℃で１．５時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。次に、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た（２．０８ｇ、収率９１％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３０６．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.32 (dd, J = 2.2, 12.6 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 2.59 - 2.48 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
【0109】
[0111]ステップ３、１－［６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］エテノン：トルエン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３．３１ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７７ｍｇ、３２７μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、反応をＫＦ（３０ｍＬ）の水溶液の添加によりクエンチした。混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（１５ｍＬ）中で希釈し、ジオキサン（２．０８ｍＬ、１当量）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０～１：３ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して不純な材料を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８（２５０×７０ｍｍ×１５ｕｍ）；移動相：水中の１５～３５％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤））で再精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１９０ｍｇ、収率８．５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝２７０．２。
【0110】
[0112]ステップ４、Ｎ－［２－アセチル－３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－３－クロロ－６－シアノ－ピリジン－２－カルボキサミド：ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノ－ピリジン－２－カルボン酸（７１ｍｇ、３８９μｍｏｌ、１．０当量）の混合物をＮ２でパージし、次に混合物を１００℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３－クロロ－６－シアノ－ピリジン－２－カルボニルクロリド（８０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得て、これをこのステップの次の段階においてさらに精製することなく使用した。酢酸イソプロピル（３．５ｍＬ）中の３－クロロ－６－シアノ－ピリジン－２－カルボニルクロリド（７７．６ｍｇ、３８６μｍｏｌ、１．３当量）、１－［６－アミノ－２，４－ジフルオロ－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］エタノン（８０ｍｇ、２９７μｍｏｌ、１．０当量）の混合物をＮ２でパージし、次に混合物を８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（５５ｍｇ、収率４３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４３４．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (dd, J = 1.8, 14.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
【0111】
[0113]ステップ５、５－クロロ－６－（５，７－ジフルオロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピコリノニトリル：２－ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－［２－アセチル－３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－３－クロロ－６－シアノ－ピリジン－２－カルボキサミド（８５ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（９．４ｍｇ、３９２μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝２～３に調節した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水相を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１～４０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤））により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２８．７ｍｇ、収率３５％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４１６．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.8, 11.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.39 (br t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95 (br s, 4H), 2.62 (s, 3H).
[0114]表４中の化合物を、スキーム１に従って、実施例１３について説明したものと同様の手順を使用して調製した。
[0114]表４中の化合物を、スキーム１に従って、実施例１３について説明したものと同様の手順を使用して調製した。
【0112】
【表4-1】
【0113】
【表4-2】
【0114】
【表4-3】
【0115】
【表4-4】
【0116】
[0115]実施例２７
【0117】
【化27】
【0118】
[0116]６－クロロ－５－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ニコチノニトリル
[0117]ステップ１、２－ヒドロキシ－５－ヨードニコチン酸：ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中のメチル２－クロロ－５－ヨードニコチネート（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。混合物のｐＨを、水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。ｐＨ調節の間に白色の固体が沈殿し、これを濾取した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、２－ヒドロキシ－５－ヨードニコチン酸を白色の固体として得た。（２．５ｇ、収率９１％）ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝２６５．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[0118]ステップ３、Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－クロロ－５－ヨードニコチンアミド：ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－ヨードニコチン酸（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去し、表題化合物を白色の固体として得て（３ｇ、粗製）、これを反応の次の段階においてさらに精製することなく使用した。
[0117]ステップ１、２－ヒドロキシ－５－ヨードニコチン酸：ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）中のメチル２－クロロ－５－ヨードニコチネート（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。混合物のｐＨを、水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。ｐＨ調節の間に白色の固体が沈殿し、これを濾取した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、２－ヒドロキシ－５－ヨードニコチン酸を白色の固体として得た。（２．５ｇ、収率９１％）ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝２６５．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
[0118]ステップ３、Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－クロロ－５－ヨードニコチンアミド：ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－ヨードニコチン酸（２．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して揮発性物質を除去し、表題化合物を白色の固体として得て（３ｇ、粗製）、これを反応の次の段階においてさらに精製することなく使用した。
【0119】
[0119]ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）エタノン（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（３８４．２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．１当量；油中の６０％分散物）を添加した。次に、２－クロロ－５－ヨードニコチノイルクロリド（２．９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２５℃の酢酸エチルで０．５時間粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（３．０ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４３６．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 2.6, 8.8, 11.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 3.8 Hz, 3H).
[0120]ステップ４、２－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－３－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－４（１Ｈ）－オン：ジオキサン（７ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－クロロ－５－ヨードニコチンアミド（７４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温のアセトニトリルで０．５時間粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（２００ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４１８．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.10 (br s, 1H).
[0121]ステップ５、６－クロロ－５－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ニコチノニトリル：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の２－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－３－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－４（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、３５８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２５．２ｍｇ、２１５μｍｏｌ、０．６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．４ｍｇ、３５．８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１２０℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１０～４０％アセトニトリル（＋ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５２．１ｍｇ、収率４４％）。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１７．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.35 - 5.92 (m, 1H).
[0122]実施例２８
[0120]ステップ４、２－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－３－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－４（１Ｈ）－オン：ジオキサン（７ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロフェニル）－２－クロロ－５－ヨードニコチンアミド（７４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（４０．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温のアセトニトリルで０．５時間粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（２００ｍｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４１８．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.10 (br s, 1H).
[0121]ステップ５、６－クロロ－５－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ニコチノニトリル：ＤＭＡ（３ｍＬ）中の２－（２－クロロ－５－ヨードピリジン－３－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－４（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、３５８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２５．２ｍｇ、２１５μｍｏｌ、０．６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．４ｍｇ、３５．８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。混合物を１２０℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１０～４０％アセトニトリル（＋ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５２．１ｍｇ、収率４４％）。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１７．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (br d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.35 - 5.92 (m, 1H).
[0122]実施例２８
【0120】
【化28】
【0121】
[0123]４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルフィニル）ピコリノニトリル
４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルフィニル）ピコリノニトリル：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）－５－メチルスルファニル－ピリジン－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、室温のｍ－ＣＰＢＡ（５５．４ｍｇ、２７３μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）をＮ２下で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１－カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：水中の１０～３５％アセトニトリル（＋ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）－ＡＣＮ］；および２－カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中の１～３５％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤）により２回精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８．４ｍｇ、収率１３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３４６．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 2H), 2.52 (br d, J = 1.8 Hz, 3H).
４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルフィニル）ピコリノニトリル：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）－５－メチルスルファニル－ピリジン－２－カルボニトリル（６０ｍｇ、１８２μｍｏｌ、１当量）の混合物に、室温のｍ－ＣＰＢＡ（５５．４ｍｇ、２７３μｍｏｌ、純度８５％、１．５当量）をＮ２下で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１－カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：水中の１０～３５％アセトニトリル（＋ＮＨ４ＨＣＯ３修飾剤）－ＡＣＮ］；および２－カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中の１～３５％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤）により２回精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８．４ｍｇ、収率１３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３４６．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 2H), 2.52 (br d, J = 1.8 Hz, 3H).
【0122】
[0124]実施例２９
【0123】
【化29】
【0124】
[0125]４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）ピコリノニトリル
４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）ピコリノニトリル：アセトン（１ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）－５－メチルスルファニル－ピリジン－２－カルボニトリル（１１０ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オキソン（６１６．０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を４０℃で３２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の２０～５０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１６．８ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３６１．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.27 - 6.88 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 3.75 - 3.38 (m, 3H).
４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）ピコリノニトリル：アセトン（１ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）－５－メチルスルファニル－ピリジン－２－カルボニトリル（１１０ｍｇ、３３４μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オキソン（６１６．０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を４０℃で３２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の２０～５０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤）により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１６．８ｍｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３６１．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 7.27 - 6.88 (m, 2H), 6.18 (br s, 1H), 3.75 - 3.38 (m, 3H).
【0125】
[0126]実施例３０
【0126】
【化30】
【0127】
[0127]４－（７－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）ピコリノニトリル
[0128]ステップ１、Ｎ－（２－アセチル－５－クロロ－フェニル）－２－シアノ－５－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミド：酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４－クロロ－フェニル）エタノン（２６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－シアノ－５－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボニルクロリド（３２８．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、室温のＭＴＢＥで３０分粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（４４０ｍｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３４６．０。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
[0128]ステップ１、Ｎ－（２－アセチル－５－クロロ－フェニル）－２－シアノ－５－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミド：酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４－クロロ－フェニル）エタノン（２６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－シアノ－５－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボニルクロリド（３２８．５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、室温のＭＴＢＥで３０分粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（４４０ｍｇ、収率８２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３４６．０。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 7.8 Hz, 6H).
【0128】
[0129]ステップ２、４－（７－クロロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）－５－メチルスルファニル－ピリジン－２－カルボニトリル：ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－５－クロロ－フェニル）－２－シアノ－５－メチルスルファニル－ピリジン－４－カルボキサミド（３４５ｍｇ、９９８μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３．８ｍｇ、９９８μｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物のｐＨを、水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３～４に調節した。次に、混合物を水（３ｍＬ）で希釈すると、沈殿が形成された。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。粗生成物を室温のアセトニトリルで３０分粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（２３５ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３２８．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 3H).
【0129】
[0130]ステップ３、４－（７－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－ピコリノニトリル：アセトン（０．３５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の４－（７－クロロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－２－イル）－５－メチルスルファニル－ピリジン－２－カルボニトリル（２８８ｍｇ、８７９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキソン（１．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１１１ｍｇ、８７９μｍｏｌ、１．０当量）の添加によりクエンチした。次に、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：水中の２０～５０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤））により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（７４．７ｍｇ、収率２４％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３６０．８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 - 11.60 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.18 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.29 (m, 2H), 7.08 - 5.99 (m, 1H), 3.54 (br s, 3H).
【0130】
[00131]表５中の化合物を、スキーム１に従って、実施例３０について説明したものと同様の手順を使用して調製した。
【0131】
【表5】
【0132】
[0132]実施例３３
【0133】
【化31】
【0134】
[0133]５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル
[0134]ステップ１、Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロ－フェニル）－５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボキサミド：ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボン酸（１．４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物をＮ２でパージし、次に混合物を８０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボニルクロリド（１．４５ｇ、粗製）を黒色の固体として得た。生成物を、さらに精製することなく、反応の次の段階で直接使用した。
[0134]ステップ１、Ｎ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロ－フェニル）－５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボキサミド：ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボン酸（１．４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物をＮ２でパージし、次に混合物を８０℃で０．５時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボニルクロリド（１．４５ｇ、粗製）を黒色の固体として得た。生成物を、さらに精製することなく、反応の次の段階で直接使用した。
【0135】
[0135]酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，６－ジフルオロ－フェニル）エタノン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボニルクロリド（１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次に８０℃で２時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を室温に冷却し、次にＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を室温のＭＴＢＥで５分粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（１．９ｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３５８．０。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 13.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 - 8.52 (m, 1H), 6.70 (ddd, J = 2.6, 8.2, 11.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
【0136】
[0136]ステップ２、２－（５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－キノリン－４－オン：ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（２－アセチル－３，５－ジフルオロ－フェニル）－５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－カルボキサミド（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１３４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次に混合物を１１０℃で６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物のｐＨを、水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾別し、濾過ケーキを室温のＭＴＢＥで５分粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（７２０ｍｇ、収率７６％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３４０．０。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (s, 1H), 7.26 (br d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 6.73 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H).
【0137】
[0137]ステップ３、２－（５－クロロ－２－メチルスルホニル－ピリミジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－キノリン－４－オン：アセトン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－キノリン－４－オン（３００ｍｇ、８８３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オキソン（１．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次に室温で２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１～０：１ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１８５ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３７１．９。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.31 (s, 1H), 7.29 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (br t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 3.47 (s, 3H).
【0138】
[0138]ステップ４、５－クロロ－４－（５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル：１０℃に冷却したＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２－（５－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－５，７－ジフルオロキノリン－４（１Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、１３５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＣＮ（１６．５ｍｇ、３３６μｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を１０℃で１０分撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１０×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の１０～５０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤））により精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１８．２ｍｇ、収率４２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝３１８．９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 - 11.84 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.43 (br d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 6.96 - 6.49 (m, 1H).
【0139】
[0139]実施例３４
【0140】
【化32】
【0141】
[0140]（Ｓ）－１－（２－（２－シアノ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド
[0141]ステップ１、Ｎ－［２－アセチル－４－［３－（ジメチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－５－クロロ－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド：酢酸イソプロピル（５ｍＬ）中の１－（３－アセチル－４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、９２２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温の５－クロロ－２－シアノ－ピリジン－４－カルボニルクロリド（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１～１：１ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３６０ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４９０．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.8, 13.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 3H).
[0141]ステップ１、Ｎ－［２－アセチル－４－［３－（ジメチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－５－クロロ－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド：酢酸イソプロピル（５ｍＬ）中の１－（３－アセチル－４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、９２２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温の５－クロロ－２－シアノ－ピリジン－４－カルボニルクロリド（２２２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）中に注いだ。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１～１：１ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３６０ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４９０．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 12.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 1.8, 13.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 3.14 - 3.10 (m, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.71 - 2.63 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 3H).
【0142】
[0142]ステップ２、１－［２－（５－クロロ－２－シアノ－４－ピリジル）－５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ピペリジン－３－カルボキサミド：２－ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［２－アセチル－４－［３－（ジメチルカルバモイル）－１－ピペリジル］－３，５－ジフルオロ－フェニル］－５－クロロ－２－シアノ－ピリジン－４－カルボキサミド（３６０ｍｇ、７３５μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、室温のＬｉＯＨ（５２．８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、３．０当量）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、水性１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５～６に調節した。混合物を氷水（７０ｍＬ）中に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：１～３０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（１８５ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４７２．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 - 11.89 (m, 1H), 9.15 - 8.94 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.11 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.85 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.39 (m, 1H).
【0143】
[0143]ステップ３、（Ｓ）－１－（２－（２－シアノ－５－（メチルチオ）ピリジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（２－（５－クロロ－２－シアノピリジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド（１８２ｍｇ、３８６μｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、０℃のＮａＳＭｅ（６７．６ｍｇ、９６４μｍｏｌ、２．５当量）をＮ２下で一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、１０分撹拌した。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌで５～６に調節し、形成した沈殿物を収集することにより、さらなる材料を水相から抽出した。合わせた粗生成物をアセトニトリルで粉砕した。粗製のラセミ表題化合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ）；移動相：ＣＯ２中の２５％ ＭｅＯＨ（＋０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）により光学異性体に分割して、（Ｒ）－１－（２－（２－シアノ－５－（メチルチオ）ピリジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド（早期溶出（ｅａｒｌｙ－ｅｌｕｔｉｎｇ）光学異性体）（３５．０ｍｇ、収率１９％）および表題化合物（後期溶出（ｌａｔｅ－ｅｌｕｔｉｎｇ）光学異性体）（３５．０ｍｇ、収率１９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝４８４．０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 - 11.50 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 - 7.01 (m, 1H), 6.46 - 5.96 (m, 1H), 3.14 (br d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.85 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.40 (m, 1H).
【0144】
[0144]ステップ４、（Ｓ）－１－（２－（２－シアノ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド：０℃に冷却したＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（２－シアノ－５－（メチルチオ）ピリジン－４－イル）－５，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド（３１．１ｍｇ、６４．２μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３９．１ｍｇ、１９３μｍｏｌ、３．０当量；８５純度％）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液の添加によりクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：水中の３０～６０％アセトニトリル（＋ギ酸修飾剤）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（４．０ｍｇ、７．５μｍｏｌ、収率１２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＝５１６．１。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.40 (s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 7.26 - 6.82 (m, 1H), 6.47 - 6.12 (m, 1H), 3.28-3.05 (m, 10H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.98 (br dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.85 (br s, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 1H).
【0145】
生化学および細胞アッセイ
[00145]ＰＰＡＲγ－ＮＣＯＲ１リクルートメントアッセイ：
[00146]化合物の効力（ＥＣ５０）およびＰＰＡＲＧへのＮＣＯＲ１リクルートメントの最大の程度を、ビオチン化ＮＣＯＲ１ ＩＤ２ペプチド（ビオチン－ＧＨＳＦＡＤＰＡＳＮＬＧＬＥＤＩＩＲＫＡＬＭＧ－アミド）のＰＰＡＲＧ／ＲＸＲＡ ＬＢＤヘテロ二量体への会合を測定するＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイで評価した。具体的には、２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．４、２５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０および１ｍＭのＴＣＥＰ中の２ｎＭのＷＴ ＰＰＡＲＧ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｈｉｓ－ＴＥＶ－Ｑ２０３－Ｙ４７７；Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ３７２３１－２）、２ｎＭのＷＴ ＲＸＲＡ ＬＢＤまたは突然変異Ｓ４２７Ｆ ＲＸＲＡ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｆｌａｇ－ＴＥＶ－Ｅ２２８－Ｔ４６２；Ｐ１９７９３－１）、５０ｎＭのＮＣＯＲ１、８０ｎＭのロシグリタゾン、２５ｎＭのストレプトアビジン－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ）および０．３ｎＭの抗Ｈｉｓ Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ）からなる２０マイクロリットルのＴＲ－ＦＲＥＴマスターミックスを、６０ｎＬ ＤＭＳＯ中の化合物（０．３％ｆ．ｃ． ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））の１０点の反応漸増用量（１０－ｐｏｉｎｔ ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ）を二連で含有する３８４ウェルプレートに添加した。混合物を３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）においてＥｘ／Ｅｍ ６１５／６６５で読み取った。効力（ＥＣ５０）およびＮＣＯＲ１リクルートメントの程度を決定するために、ＴＲ－ＦＲＥＴ比を、ＣＤＤ Ｖａｕｌｔにおいて、ＤＭＳＯ対照ウェル（０％）の平均比に対して、および陽性対照化合物（Ｔ００７０９０７（２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－４－ピリジニル－ベンズアミド）；１００％として定義）の平均最大比に対して正規化し、レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを使用して解析した。
[00145]ＰＰＡＲγ－ＮＣＯＲ１リクルートメントアッセイ：
[00146]化合物の効力（ＥＣ５０）およびＰＰＡＲＧへのＮＣＯＲ１リクルートメントの最大の程度を、ビオチン化ＮＣＯＲ１ ＩＤ２ペプチド（ビオチン－ＧＨＳＦＡＤＰＡＳＮＬＧＬＥＤＩＩＲＫＡＬＭＧ－アミド）のＰＰＡＲＧ／ＲＸＲＡ ＬＢＤヘテロ二量体への会合を測定するＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイで評価した。具体的には、２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．４、２５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０および１ｍＭのＴＣＥＰ中の２ｎＭのＷＴ ＰＰＡＲＧ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｈｉｓ－ＴＥＶ－Ｑ２０３－Ｙ４７７；Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ３７２３１－２）、２ｎＭのＷＴ ＲＸＲＡ ＬＢＤまたは突然変異Ｓ４２７Ｆ ＲＸＲＡ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｆｌａｇ－ＴＥＶ－Ｅ２２８－Ｔ４６２；Ｐ１９７９３－１）、５０ｎＭのＮＣＯＲ１、８０ｎＭのロシグリタゾン、２５ｎＭのストレプトアビジン－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ）および０．３ｎＭの抗Ｈｉｓ Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ）からなる２０マイクロリットルのＴＲ－ＦＲＥＴマスターミックスを、６０ｎＬ ＤＭＳＯ中の化合物（０．３％ｆ．ｃ． ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ））の１０点の反応漸増用量（１０－ｐｏｉｎｔ ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ）を二連で含有する３８４ウェルプレートに添加した。混合物を３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）においてＥｘ／Ｅｍ ６１５／６６５で読み取った。効力（ＥＣ５０）およびＮＣＯＲ１リクルートメントの程度を決定するために、ＴＲ－ＦＲＥＴ比を、ＣＤＤ Ｖａｕｌｔにおいて、ＤＭＳＯ対照ウェル（０％）の平均比に対して、および陽性対照化合物（Ｔ００７０９０７（２－クロロ－５－ニトロ－Ｎ－４－ピリジニル－ベンズアミド）；１００％として定義）の平均最大比に対して正規化し、レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを使用して解析した。
【0146】
[00147]ＰＰＡＲγ－ＭＥＤ１遮断アッセイ：
[00148]化合物の効力（ＩＣ５０）およびＰＰＡＲＧへのＭＥＤ１反発作用の最大の程度を、ビオチン化ＭＥＤ１ ＬｘｘＬＬペプチド（ビオチン－ ＶＳＳＭＡＧＮＴＫＮＨＰＭＬＭＮＬＬＫＤＮＰＡＱ－アミド）のＰＰＡＲＧ／ＲＸＲＡ ＬＢＤヘテロ二量体への会合を測定するＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイで評価した。具体的には、２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．４、２５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０および１ｍＭのＴＣＥＰ中の２ｎＭのＷＴ ＰＰＡＲＧ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｈｉｓ－ＴＥＶ－Ｑ２０３－Ｙ４７７；Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ３７２３１－２）、２ｎＭのＷＴ ＲＸＲＡ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｆｌａｇ－ＴＥＶ－Ｅ２２８－Ｔ４６２；Ｐ１９７９３－１）、３５０ｎＭのＮＣＯＲ１、８０ｎＭのロシグリタゾン、１７５ｎＭのストレプトアビジン－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ）および０．３ｎＭの抗Ｈｉｓ Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ）からなる２０マイクロリットルのＴＲ－ＦＲＥＴマスターミックスを、６０ｎＬ ＤＭＳＯ中の化合物（０．３％ＤＭＳＯ ｆ．ｃ．（ｖ／ｖ））の１０点の反応漸増用量を二連で含有する３８４ウェルプレートに添加した。混合物を３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）においてＥｘ／Ｅｍ ６１５／６６５で読み取った。ＭＥＤ１反発作用の効力（ＩＣ５０）および程度を決定するために、ＴＲ－ＦＲＥＴ比を、ＣＤＤ ＶａｕｌｔにおいてＤＭＳＯ対照ウェル（０％）の平均比に対して、および陽性対照化合物（ＧＷ９６６２（２－クロロ－５－ニトロベンズアニリド）；１００％として定義）についての平均最小比に対して正規化し、レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを使用して解析した。
[00148]化合物の効力（ＩＣ５０）およびＰＰＡＲＧへのＭＥＤ１反発作用の最大の程度を、ビオチン化ＭＥＤ１ ＬｘｘＬＬペプチド（ビオチン－ ＶＳＳＭＡＧＮＴＫＮＨＰＭＬＭＮＬＬＫＤＮＰＡＱ－アミド）のＰＰＡＲＧ／ＲＸＲＡ ＬＢＤヘテロ二量体への会合を測定するＴＲ－ＦＲＥＴ結合アッセイで評価した。具体的には、２５ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．４、２５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０および１ｍＭのＴＣＥＰ中の２ｎＭのＷＴ ＰＰＡＲＧ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｈｉｓ－ＴＥＶ－Ｑ２０３－Ｙ４７７；Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ３７２３１－２）、２ｎＭのＷＴ ＲＸＲＡ ＬＢＤ（大腸菌発現、Ｆｌａｇ－ＴＥＶ－Ｅ２２８－Ｔ４６２；Ｐ１９７９３－１）、３５０ｎＭのＮＣＯＲ１、８０ｎＭのロシグリタゾン、１７５ｎＭのストレプトアビジン－ｄ２（Ｃｉｓｂｉｏ）および０．３ｎＭの抗Ｈｉｓ Ｔｂ（Ｃｉｓｂｉｏ）からなる２０マイクロリットルのＴＲ－ＦＲＥＴマスターミックスを、６０ｎＬ ＤＭＳＯ中の化合物（０．３％ＤＭＳＯ ｆ．ｃ．（ｖ／ｖ））の１０点の反応漸増用量を二連で含有する３８４ウェルプレートに添加した。混合物を３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）においてＥｘ／Ｅｍ ６１５／６６５で読み取った。ＭＥＤ１反発作用の効力（ＩＣ５０）および程度を決定するために、ＴＲ－ＦＲＥＴ比を、ＣＤＤ ＶａｕｌｔにおいてＤＭＳＯ対照ウェル（０％）の平均比に対して、および陽性対照化合物（ＧＷ９６６２（２－クロロ－５－ニトロベンズアニリド）；１００％として定義）についての平均最小比に対して正規化し、レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを使用して解析した。
【0147】
[00149]膀胱がん薬力学的アッセイ
[00150]５６３７（ＰＰＡＲＧ増幅）およびＨＴ１１９７（ＲＸＲＡ Ｓ４２７Ｆ突然変異）細胞を、定量ＰＣＲを使用したＰＰＡＲＧ標的遺伝子の調節の評価のために使用した。細胞をＰＰＡＲＧ逆アゴニストで２４時間処置した後、ハウスキーピング遺伝子ＴＢＰ（ＩＤＴ、カタログ番号Ｈｓ．ＰＴ ５８ｖ．３９８５８７７４）の発現を試料にわたる正規化発現に使用して、ＦＡＢＰ４（ＩＤＴ、カタログ番号Ｈｓ．ＰＴ ５８．２０１０６８１８）およびＡＮＧＰＴＬ４（ＩＤＴ、カタログ番号Ｈｓ．ＰＴ ５８．２５４８００１２）発現を解析した。定量ＰＣＲを、ＡＢＩ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７ Ｆｌｅｘ反応システムを使用して行った。データを、比較Ｃｔ法（ΔΔＣｔ）を使用してＤＭＳＯ対照に対して解析し、報告した。
[00150]５６３７（ＰＰＡＲＧ増幅）およびＨＴ１１９７（ＲＸＲＡ Ｓ４２７Ｆ突然変異）細胞を、定量ＰＣＲを使用したＰＰＡＲＧ標的遺伝子の調節の評価のために使用した。細胞をＰＰＡＲＧ逆アゴニストで２４時間処置した後、ハウスキーピング遺伝子ＴＢＰ（ＩＤＴ、カタログ番号Ｈｓ．ＰＴ ５８ｖ．３９８５８７７４）の発現を試料にわたる正規化発現に使用して、ＦＡＢＰ４（ＩＤＴ、カタログ番号Ｈｓ．ＰＴ ５８．２０１０６８１８）およびＡＮＧＰＴＬ４（ＩＤＴ、カタログ番号Ｈｓ．ＰＴ ５８．２５４８００１２）発現を解析した。定量ＰＣＲを、ＡＢＩ ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ７ Ｆｌｅｘ反応システムを使用して行った。データを、比較Ｃｔ法（ΔΔＣｔ）を使用してＤＭＳＯ対照に対して解析し、報告した。
【0148】
表６
[00151]ＰＰＡＲＧ－ＮＣＯＲリクルートメントアッセイについては、ＥＣ５０を以下のように表した。Ａ：＜１０ｎＭ、Ｂ：１０～１００ｎＭ、Ｃ：１００～１，０００ｎＭ、Ｄ：１，０００～１０，０００ｎＭ、Ｅ：＞１０，０００ｎＭ。ＮＣＯＲリクルートメントの％を、以下のように表した。Ａ：＞１００％（＞対照化合物、Ｔ９０７）、Ｂ：＜１００％（＜対照化合物、Ｔ９０７）。
[00151]ＰＰＡＲＧ－ＮＣＯＲリクルートメントアッセイについては、ＥＣ５０を以下のように表した。Ａ：＜１０ｎＭ、Ｂ：１０～１００ｎＭ、Ｃ：１００～１，０００ｎＭ、Ｄ：１，０００～１０，０００ｎＭ、Ｅ：＞１０，０００ｎＭ。ＮＣＯＲリクルートメントの％を、以下のように表した。Ａ：＞１００％（＞対照化合物、Ｔ９０７）、Ｂ：＜１００％（＜対照化合物、Ｔ９０７）。
【0149】
[00152]ＰＰＡＲＧ－ＭＥＤ１リクルートメントアッセイについては、ＥＣ５０を以下のように表した。Ａ：＜１０ｎＭ、Ｂ：１０～１００ｎＭ、Ｃ：１００～１，０００ｎＭ、Ｄ：１，０００～１０，０００ｎＭ、Ｅ：＞１０，０００ｎＭ。ＭＥＤ１遮断の％を、以下のように表した。Ａ：＞１００％（＞対照化合物、ＧＷ９６６２）、Ｂ：＜１００％（＜対照化合物、ＧＷ９６６２）。
【0150】
[00153]ＨＴ１１９７細胞アッセイについては、ＥＣ５０を以下のように表す。Ａ：＜１０ｎＭ、Ｂ：１０～１００ｎＭ、Ｃ：１００～１，０００ｎＭ、Ｄ：１，０００～１０，０００ｎＭ、Ｅ：＞１０，０００ｎＭ、ＮＤ：未決定。１００ｎＭの化合物濃度でのＡＮＧＰＴＬ４、ＰＰＡＲＧ標的遺伝子の阻害％を、ＤＭＳＯ対照実験のパーセンテージとして表す。
【0151】
【表6】
【0152】
[00154]多くの実施形態を説明したが、我々の基礎的な例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更することができることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によるのではなく、添付の請求項の範囲により定義されることを理解されたい。
【0153】
[00155]本出願全体を通して引用される全ての参照（文献参照、交付済み特許、公開済み特許出願および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、それらの全体を参照により本明細書に明確に組み込まれる。別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に知られる意味を与えられる。
【国際調査報告】