特表2024-529546高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-06
(54)【発明の名称】高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240730BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240730BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240730BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240730BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240730BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240730BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240730BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240730BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20240730BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240730BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P37/02
A61P17/00
A61P29/00
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P1/00
A61P21/00
A61P25/00
A61P11/00
A61P27/02
A61P17/06
A61P9/00
A61K9/20
A61K9/16
A61K9/48
A61K9/08
A61K9/10
A61K31/505
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024507080
(86)(22)【出願日】2022-07-28
(85)【翻訳文提出日】2024-03-12
(86)【国際出願番号】 CN2022108488
(87)【国際公開番号】W WO2023011301
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】202110901146.3
(32)【優先日】2021-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522167375
【氏名又は名称】特科▲羅▼生物科技（成都）有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100118784
【弁理士】
【氏名又は名称】桂川 直己
(72)【発明者】
【氏名】方 文奎
(72)【発明者】
【氏名】李 冠群
(72)【発明者】
【氏名】蔡 雨▲ティン▼
(72)【発明者】
【氏名】潘 翔
(72)【発明者】
【氏名】朱 文浩
(72)【発明者】
【氏名】汪 ▲楊▼
(72)【発明者】
【氏名】王 ▲増▼全
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA16
4C076AA31
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC04
4C076CC07
4C076CC09
4C076CC10
4C076CC11
4C076CC15
4C076CC16
4C076CC18
4C076CC29
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA01
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4C086MA35
4C086MA37
4C086MA41
4C086MA52
4C086NA11
4C086ZA02
4C086ZA33
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4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB05
4C086ZB07
4C086ZB15
4C086ZC02
(57)【要約】
本発明は、高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤を提供する。前記ＪＡＫ阻害剤は、下記式Ｉ化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を活性成分として含むことを特徴とする。本発明に係る高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤は、従来のＪＡＫ阻害剤の経口バイオアベイラビリティーが低いという欠陥を解決することができ、化合物をさらに修飾することによって、このような１種又は複数種類の小分子化合物の物理化学的特性を変えることで、このような化合物の生体内細胞吸収特性を向上させ、薬物のバイオアベイラビリティーを大幅に高めることができ、また、このような化合物薬物の新しい投与方式及び使用を可能にする。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤であって、下記式Ｉ化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を活性成分として含む、ことを特徴とするＪＡＫ阻害剤。【化19】
Ｒ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ２は、
【化20】
【化21】
Ｒ３は、非置換の、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、及びＣ１～Ｃ３アルキルアミドのうちの少なくとも１つで任意に置換された５員又は６員アリール又はヘテロアリールから選択される。）
【請求項2】
前記Ｒ４は、フルオロ又はシアノから選択される、請求項１に記載のＪＡＫ阻害剤。
【請求項3】
前記５員又は６員アリール又はヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、又はピリダジニルから選択される、請求項１に記載のＪＡＫ阻害剤。
【請求項4】
前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、又はプロピルであり、前記Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルであり、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルアミドは、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、又はメチルアセトアミドである、請求項１に記載のＪＡＫ阻害剤。
【請求項5】
前記Ｒ３は、以下の基から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載のＪＡＫ阻害剤。【化22】
【請求項6】
自己免疫疾患、及び関連する炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための薬物の製造における、式（Ｉ）化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩の使用。
【請求項7】
前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重度肺炎、ライター症候群、及びブドウ膜炎から選択されるうちの少なくとも１種である、請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記関連する炎症性皮膚疾患は、乾癬、自己免疫関連血管炎、強皮症、皮膚筋炎、腸疾患性端皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、白斑、皮膚エリテマトーデス、及び硬化性萎縮性苔癬から選択されるうちの少なくとも１種である、請求項６に記載の使用。
【請求項9】
前記薬物は経口投与薬物である、請求項６に記載の使用。
【請求項10】
前記経口投与薬物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、又は液剤である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連申請への相互参照】
【0001】
本願は、２０２１年８月６日に出願された、出願番号が２０２１１０９０１１４６．３の中国特許出願の優先権を主張しており、その全内容は引用により本明細に組み込まれている。
【技術分野】
【0002】
本発明は、小分子化合物の分野に関し、具体的には、自己免疫疾患又は関連する炎症性皮膚疾患を予防又は治療するのに有用であり、特に経口投与の場合に明らかな優位性を有する高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤に関する。
【背景技術】
【0003】
ファイザー社のＪＡＫ３阻害剤であるｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ及びＩｎｃｙｔｅ社のＪＡＫ１／ＪＡＫ２阻害剤であるｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂが発売されて以来、ＪＡＫ阻害剤は、すでにアレルギー反応と自己免疫関連の炎症性疾患、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ：Ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ：ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ）などの疾患を治療する重要な治療手段と薬物開発方向になってきた。
【0004】
現在、世界で８種類のＪＡＫ阻害剤が経口又は外用でヒト疾患を治療することが承認されている。ＪＡＫファミリーのメンバーには構造上非常に近似し、機能が分化するとともに重複する４種類のサブタイプが存在するため、従来のＪＡＫ阻害剤は、ほどんと、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３サブタイプに効率的な阻害を示した。このようなＪＡＫ阻害剤は、臨床応用において、治療効果が良くない又は明らかな副作用があるなどの問題に遭遇し、例えば、市販許可された複数の経口ＪＡＫ阻害剤の長期使用後の安全リスク（癌と感染）が次第に暴露され、ＦＤＡはＪＡＫ市販薬物に対して安全性ブラックボックス警告を提出した。
【0005】
現在、ＪＡＫ阻害剤には、以下の解決しなければならない課題が存在する。１）ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤は３種類以上のＪＡＫ亜型を阻害するため、特にＪＡＫ２を阻害することで貧血や凝血障害を引き起こし、非悪性の炎症性疾患の経口治療の将来性が楽観的ではない。２）ＪＡＫ１やＴｙＫ２などの１～２種類のＪＡＫサブタイプを阻害することは、より安全性が高いはずであるが、特異性が存在するので阻害剤効果が十分ではない。３）１～２種類のＪＡＫサブタイプを阻害するＪＡＫ阻害剤は、バイオアベイラビリティーが十分に高くなく、経口による系統的な治療ができず、その臨床応用を極めて制限している。４）Ｔｙｋ２とＪＡＫ１サブタイプを同時に高い特異性で阻害する小分子化合物は比較的に少なく、このような化合物の自己免疫性疾患への臨床応用データは乏しい。
【発明の概要】
【0006】
本発明の目的は、前記の従来技術の欠陥を解決し、高活性、高選択性及び高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤を提供することである。
【0007】
具体的には、本発明者らは、既存のＪＡＫ阻害剤が外用塗布投与に適用可能であることを見出し、このようなＪＡＫ阻害剤薬物は、炎症性皮膚疾患モデル動物において、受動的／能動的に吸収されることにより皮膚の局所病変組織に導入され、炎症を制御し、炎症性皮膚疾患を治療し、優れた治療効果を示す。しかしながら、このような小分子ＪＡＫ阻害剤は、経口バイオアベイラビリティーが極めて低いので、経口薬としての更なる開発には適さない。
【0008】
経口バイオアベイラビリティーが低いという欠陥を解決するために、本発明は、化合物をさらに修飾することによって、このような１種又は複数種類の小分子化合物の物理化学的特性を変えることで、このような化合物の生体内細胞吸収特性を向上させ、薬物のバイオアベイラビリティーを大幅に高めることができ、また、このような化合物薬物の新しい投与方式及び使用を可能にする。そのため、生体外と生体内の細胞レベルでＪＡＫキナーゼを強く阻害するＪＡＫ阻害剤を用いて関連疾患を治療するための臨床使用手段を増加させ、新薬の研究開発分野で満たされていない臨床ニーズに応えるための重要な革新性手段である。本発明はまた、上記の知見に基づいて完成されるものである。
【0009】
上記の目的を達成させるために、一態様では、本発明は、下記式Ｉ化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を活性成分として含むことを特徴とする高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤を提供する。
【0010】
【化1】
Ｒ１は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ２は
【化2】
【化3】
Ｒ３は、非置換の、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、及びＣ１～Ｃ３アルキルアミドのうちの少なくとも１つで任意に置換された５員又は６員アリール又はヘテロアリールから選択される。
【0011】
本発明の一実施形態では、前記Ｒ４は、フルオロ又はシアノから選択される。
【0012】
本発明の一実施形態では、前記５員又は６員アリール又はヘテロアリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、又はピリダジニルから選択される。
【0013】
本発明の一実施形態では、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、又はプロピルであり、前記Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルであり、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルアミドは、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、又はメチルアセトアミドである。
【0014】
本発明の一実施形態では、前記Ｒ３は、以下の基から選択されるいずれか１種である。
【化4】
【0015】
別の態様では、本発明はまた、自己免疫疾患、及び関連する炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための薬物の製造における、前記の式（Ｉ）化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0016】
発明の一実施形態では、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重度肺炎、ライター症候群、及びブドウ膜炎から選択される少なくとも１種である。
【0017】
本発明の一実施形態では、前記関連する炎症性皮膚疾患は、乾癬、自己免疫関連血管炎、強皮症、皮膚筋炎、腸疾患性端皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、白斑、皮膚エリテマトーデス、及び硬化性萎縮性苔癬から選択される少なくとも１種である。
【0018】
本発明の一実施形態では、前記薬物は、経口投与薬物である。
【0019】
本発明の一実施形態では、前記経口投与薬物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、又は液剤である。
【0020】
本発明の作用及び効果は以下の通りである。
【0021】
本発明に係る高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤は、従来のＪＡＫ阻害剤の経口バイオアベイラビリティーが低いという欠陥を解決することができ、化合物をさらに修飾することによって、このような１種又は複数種類の小分子化合物の物理化学的特性を変えることで、このような化合物の生体内細胞吸収特性を向上させ、薬物のバイオアベイラビリティーを大幅に高めることができ、また、このような化合物薬物の新しい投与方式及び使用を可能にする。
【0022】
具体的には、本発明のＪＡＫ阻害剤は、加水分解代謝性基を増加させて化合物の極性を低下させ、水溶性を向上させることにより、原薬の半減期を遅らせ、原薬のクリアランスを遅らせ、原薬の血中濃度を上昇させることにより、原薬のバイオアベイラビリティーを著しく向上させ、このような高効率なＪＡＫ阻害剤を経口投与不能から経口投与可能にし、薬物の使用経路を増加させ、薬物の治療適応性をその分向上させる。
【発明を実施するための形態】
【0023】
以下、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書に記載された具体的な実施形態は、本発明を説明及び解釈するためにのみ使用され、本発明を限定するために使用されるものではない。
本明細書で開示される範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲又は値に近い値を含むと理解されるべきである。数値範囲の場合、各範囲の端点値の間、各範囲の端点値と個々のポイント値の間、及び個々のポイント値の間は、互いに組み合わされて１つ又は複数の新しい数値範囲を得ることができ、これらの数値範囲は、本明細書で具体的に開示されるものとみなされるべきである。
本明細書で開示される範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されず、これらの範囲又は値に近い値を含むと理解されるべきである。数値範囲の場合、各範囲の端点値の間、各範囲の端点値と個々のポイント値の間、及び個々のポイント値の間は、互いに組み合わされて１つ又は複数の新しい数値範囲を得ることができ、これらの数値範囲は、本明細書で具体的に開示されるものとみなされるべきである。
【0024】
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明するために過ぎず、本発明の範囲を限定することは意図されず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のみによって限定されることが理解されるべきである。本明細書に記載された本発明をより完全に理解するために、以下の用語が使用され、以下に定義される。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明の当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。
【0025】
一態様では、本発明は、下記式Ｉ化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を活性成分として含む、ことを特徴とする高い経口バイオアベイラビリティーを有するＪＡＫ阻害剤を提供する。
（ここで、
Ｒ1は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ２は
又は
から選択され、Ｒ４は、ハロゲン（例えば、フルオロ、塩素又は臭素、特にフルオロ）又はシアノから選択され、
Ｒ３は、非置換の、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、及びＣ１～Ｃ３アルキルアミドのうちの少なくとも１つで任意に置換された５員又は６員アリール又はヘテロアリールから選択される。）
【化5】
Ｒ1は、Ｃ又はＮであり、
Ｒ２は
【化6】
【化7】
Ｒ３は、非置換の、又はハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、アミノ、アミド、及びＣ１～Ｃ３アルキルアミドのうちの少なくとも１つで任意に置換された５員又は６員アリール又はヘテロアリールから選択される。）
【0026】
本発明では、前記非置換の、又は置換基で置換れた５員又は６員アリール又はヘテロアリールは、当該分野に知られている各種の５員又は６員アリール又はヘテロアリールであってもよい。また、前記ヘテロアリールでは、そのヘテロ原子は、当業者に知られているように、Ｎ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子であってもよいが、好ましくはＮ原子であり、その数は、例えば、１個、２個又は３個であってもよい。本発明の１つの好適な実施形態では、前記５員又は６員アリール又はヘテロアリールは、例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニル、又はピリダジニルから選択されてもよいが、これに限定されない。
【0027】
上記の置換基に関しては、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルは、例えば、メチル、エチル、又はプロピルであってもよく、前記Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキルは、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、又はヒドロキシプロピルであってもよく、前記Ｃ１～Ｃ３アルキルアミドは、例えば、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、又はメチルアセトアミドであってもいが、これらに限定されない。
【0028】
さらに、本発明の更に好ましい実施形態では、前記Ｒ３は、以下の基から選択されるいずれか１種であってもよい。
【化8】
【0029】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性又は性質に影響を及ぼさず、かつ比較的無毒である物質、すなわち、当該物質は、好ましくない生物学的反応を引き起こすことなく、又は組成物に含まれる任意の成分と好ましくない方法で相互作用することなく、個体に適用することができる物質を意味する。本発明において、「薬学的に許容される塩」は、無機塩及び有機塩を含んでもよく、ここで、前記有機塩は、アンモニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、カルシウム、マグネシウム、銅、アルミニウム、亜鉛、バリウム又は第４級アンモニウム塩を含んでもよく、前記無機塩は、アルギニン、ｔ－ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、ピリジン、ピリジンカルボキシレート、ピペラジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン又はウレア塩を含んでもよいが、これらに限定されない。
【0030】
別の態様では、本発明はまた、自己免疫疾患、及び関連する炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための薬物の製造における、上記の式（Ｉ）化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0031】
本明細書で使用されるように、「治療」という用語は、特定の疾患、障害、及び／又は病症の１つ又は複数の症状又は特徴の発生を部分的又は完全に軽減、改善、緩和、阻害、遅延すること、発作遅延、重症度低減、及び／又は発生率の減少という所望の効果を達成する治療計画に従って、治療薬を投与することを意味する、いくつかの実施形態では、治療計画に従った治療薬の投与は、所望の効果の達成に関連する。この治療は、関連する疾患、障害及び／又は病症を示さない被験者、及び／又は疾患、障害及び／又は病症の初期徴候のみを示す被験者を対象とすることができる。代替的に又は追加的に、このような治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病症の１つ又は複数の決定された徴候を示す被験者を対象とすることができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病症に罹患していると診断された被験者を対象とすることができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病症の発症のリスク増大に統計的に関連する１つ又は複数の感受性因子を有することが知られている被験者を対象とすることができる。
【0032】
本発明によれば、上記の使用で製造された薬物は、有効量の本発明の式（Ｉ）化合物、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤を含んでもよい。
【0033】
本明細書で使用されるように、「有効量」、「治療有効量」、又は「薬学的有効量」という用語は、いずれかの薬物治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、治療の被験者に治療効果を与える治療薬の量を意味する。このような治療効果は、客観的（すなわち、あるテスト又はマーカーによって測定され得る）又は主観的（すなわち、被験者が指示を与えたり、効果を感じたりする）であってもよい。いくつかの実施形態では、「治療有効量」とは、例えば、疾患に関連する症状を改善し、疾患の発症を予防又は遅延させ、及び／又は、疾患の症状の重症度又は頻度を軽減することによって、関連する疾患又は病症を効果的に治療、改善又は予防し（例えば、発症を遅延させる）、及び／又は検出可能な治療又は予防効果を示す治療薬又は組成物の量を意味する。
【0034】
当業者であれば、投与される前記式（Ｉ）化合物の治療有効量は、被験者及び疾患の性質や重症度、被験者の身体状態、治療計画（例えば、第２治療薬を使用するか否か）、及び選択される投与経路に応じて変化することを認識する。適切な用量は、当業者が容易に決定することができる。また、当該薬物の個体投与量の最適な量及び時間は、治療される病態の性質及び程度、投与の形態、経路及び位置、並びに治療される特定の被験者の年齢及び病態から決定され、医師は最終的に適切な投与量を決定する。この用量は、必要に応じて複数回繰り返すことができる。副作用が発生した場合、用量及び／又は頻度は、通常の臨床試験に基づいて変更又は減少することができる。
【0035】
本発明において、「薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤」とは、関連する政府当局によってヒト又は家畜への使用を許容することが許可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、助流剤、甘味増強剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁助剤、安定化剤、等張剤、溶剤又は乳化剤などを含むが、これらに限定されない。
【0036】
本発明によれば、さらに、本発明の使用で製造される薬物は、本発明の式（Ｉ）化合物を有効成分として含んでもよいのに加えて、自己免疫疾患及び免疫関連する炎症性皮膚疾患の予防又は治療に有用な他の薬剤を別の有効成分として含んでもよい。前記薬剤の例には、ビタミンＤ誘導体、ビタミンＡ誘導体、糖質コルチコイド、カルシニューリン阻害剤や非ステロイド系抗炎症剤などが挙げられるが、これらに限定されない。前記薬剤が複数の有効成分を含む場合、医師の判断により、各有効成分を同時に、順次、あるいは別々に投与することができる。
【0037】
また、本発明の式（Ｉ）化合物は、経口、経皮、皮下、鼻内、静脈内、筋内、鞘内、領域又は局所（例えば粘膜）などの様々な経路で患者に投与することができる。任意の状況における最適な投与経路は、被験者及び疾患の性質や重症度、ならびに被験者の身体状態などに依存する。本発明の一実施形態では、本発明の式（Ｉ）化合物で製造された薬物は経口投与が可能である。この場合、前記経口投与される薬物は、錠剤、丸薬、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、又は液剤であってもよい。
【0038】
本発明者の研究により、本発明の式（Ｉ）化合物又はそれで製造された医物は、（特に経口投与された場合でも）ＪＡＫ関連自己免疫疾患及び関連する炎症性皮膚疾患の予防又は治療に使用される場合、優れた効果を果たすことができる。具体的には、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ベーチェット病、Ｃｏｖｉｄ－１９重度肺炎、ライター症候群、ブドウ膜炎などから選択される。前記関連する炎症性皮膚疾患は、乾癬、自己免疫関連血管炎、強皮症、皮膚筋炎、腸性末端皮膚炎、化膿性汗腺炎、扁平苔癬、白斑、皮膚エリテマトーデス、及び萎縮性硬化性苔癬などから選択される。
【0039】
以下、本発明の特定の化合物の効果について、実施例を用いて詳細に説明する。
【実施例1】
【0040】
［化合物１の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８１０５５）］
【化9】
【0041】
ステップ１：化合物１（ＴＤＭ－１８１０５５）の製造（（Ｓ）－（２，２－ジフルオロ－Ｎ－（５－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピバル酸メチル）
【0042】
化合物１ａ（５００ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９２ ｍｍｏｌ）及び化合物１ｂ（６０８ｍｇ、４．０３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンガスで複数回パージし、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物に水を加え、固体を濾過して収集し、固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン： １０％メタノールのジクロロメタン＝０～３０％）により精製し、黄色固体として生成物（ＴＤＭ－１８１０５５、化合物１、１９．８ｍｇ、収率３％）を得た。LCMS ［M+1］+ =486.2。
【0043】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (s, 1H), 2.17 - 1.88 (m, 2H), 1.10 (s, 9H)。
【実施例2】
【0044】
［化合物２の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８１０６５）］
【化10】
【0045】
ステップ１：化合物２（ＴＤＭ－１８１０６５）の製造（（（１－（３－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）メチル）スルホンアミド）ピバル酸メチル）
【0046】
化合物 ２ａ（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２１９．４ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃に升温して１時間撹拌した。室温に自然冷却し、その後、化合物 ２ｂ（１２２．２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０により検出した結果、反応が完全に行われた。後処理：反応液を水７０ｍＬに注入し、水相を酢酸エチルＥＡ（３＊１５０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を乾燥し、得た粗品をカラムに通して精製し［００溶離液：（Ｄ／Ｍ＝１０：１）／ＤＣＭ＝０～１５％］、黄色固体として表題化合物（ＴＤＭ－１８１０６５、化合物２、６０ｍｇ、収率３１．８％）を得た。LCMS ［M+1］+ =560.2。
【0047】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。
【実施例3】
【0048】
［化合物３の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８１０５８）］
【化11】
【0049】
実施例２と同様な方法によって、黄色固体として化合物（ＴＤＭ－１８１０５８、化合物３、９０．５ｍｇ、収率４１．１３％）を得た。LCMS ［M+1］+ =553.3。
【0050】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 3H), 7.27 (ddd, J = 17.1, 11.2, 3.5 Hz, 4H), 5.60 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。
【実施例4】
【0051】
［化合物４の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８１０５９）］
【化12】
【0052】
実施例２と同様な方法によって、略白色固体（ＴＤＭ－１８１０５９、化合物４、６７ｍｇ、収率２３％）を得た。LCMS ［M+1］+ =566.3。
【0053】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.09 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 12H)。
【実施例5】
【0054】
［化合物５の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８１０６０）］
【化13】
【0055】
実施例２と同様な方法によって、略白色固体（ＴＤＭ－１８１０６０、化合物５、８９．４ｍｇ、収率２２％）を得た。LCMS ［M+1］+ =552.2。
【0056】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.24 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 - 7.37 (m, 3H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 12H)。
【比較例１】
【0057】
［比較例１：化合物６（ＴＤＭ－１８０９３５）の一般的な合成方法］
【化14】
【0058】
ステップ１：化合物６（ＴＤＭ－１８０９３５）の製造
【0059】
室温で化合物６ａ（８０ｍｇ， ０．２９９ｍｍｏｌ）である４－（６－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－アミンのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－－ジイソプロピルエチルアミン（７２．９ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、その後、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１７０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び化合物６ｂ（５４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）である（Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸を加えた。混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して溶媒の一部を除去し、残留物に水を加え、その後、溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ＊５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧濃縮し、残留物をギ酸で分取精製し、黄色固体として化合物である（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（５－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－ホルムアミド（化合物６、２１．６ｍｇ、収率１９．５％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋ ＝ ３７２．１。
【0060】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 22.4, 9.9 Hz, 1H), 2.05 (dt, J = 11.8, 8.0 Hz, 2H)。
【比較例２】
【0061】
［比較例２：化合物７の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８０９５８）］
【化15】
【0062】
ステップ１：化合物７ｃ（３－シシアノベンジルアミノチオカルバメート）の製造
【0063】
化合物７ａ（１．７８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の乙醇（１３ｍＬ）溶液に化合物 ７ｂ （６９０ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に昇温し、１時間撹拌し、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１９２により検出した結果、反応が完全に行われた。後処理：反応液を乾固まで濃縮させ、白色の表題化合物（化合物３ｃ、１．７ｇ、収率９７．７％）を得た。LCMS ［M+1］+ =192。
【0064】
ステップ２：化合物７ｄ（（３－シアノフェニル）メタンスルホニルクロリド）の製造
【0065】
Ｎ－クロロスクシンイミド（４．８５ｇ、３６．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に２Ｎ の塩酸溶液（２．５ｍＬ）及び化合物 ７ｃ（１．７４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。後処理：反応完了後、アセトニトリルを濃縮して除去し、水（１５ｍＬ）を加えて、白色固体を析出させ、濾過し、固体をオイルポンプで乾燥し、白色の表題化合物（化合物７ｄ、１．７７６ｇ、収率９０．７％）を得た。
【0066】
ステップ３：化合物７（ＴＤＭ－１８０９５８）の製造
【0067】
化合物 ７ｅ（５００ｍｇ、１．８７８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２０ｍＬ）溶液に化合物７ｄ（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に昇温し、３０分間反応させ、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ４４６により検出した結果、反応が完全に行われた。後処理：反応液を乾固まで濃縮させ、粗品をカラム［００溶離剤： （Ｄ：Ｍ＝１０：１）／ＤＣＭ＝ ０～５０％］に通し、粗品をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１でスラリー化し、黄色固体を得て、次に、分取型ＨＰＬＣにより精製し、黄色の表題化合物である１－（３－シアノフェニル）－Ｎ－（４－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物７、１５５．４ ｍｇ、収率１８．６％）を得た。
【0068】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (ddd, J = 17.3, 10.8, 4.8 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。LCMS［M+H］+ = 446。
【比較例３】
【0069】
［比較例３：化合物８の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８０９４５）］
【化16】
【0070】
ステップ１：化合物８（ＴＤＭ－１８０９４５）の製造
【0071】
室温で化合物８ａ（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に化合物８ｂ（６５．８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱し、６ｈ撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：１０％メタノール含有ジクロロメタン＝７０：３０）及びギ酸で分取精製し、黄色の表題固体化合物８、ＴＤＭ－１８０９４５、すなわち１－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（２－（（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２６．１ｍｇ、収率１９．８％）を得た。
【0072】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.25 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LCMS ［M+1］+ = 439.2。
【比較例４】
【0073】
［比較例４：化合物９の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８０９７７）］
【化17】
【0074】
ステップ１：化合物９ｂ（４－アミノ－Ｎ－エチル－２－メチルベンサミド）の製造
【0075】
化合物９ａ（１．８ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液にｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（５．４ｇ、１４．２８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－－ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｇ、２９．７７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、その後、エチルアミンのテトラヒドロフラン（２Ｍ）（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧濃縮して溶媒の一部を除去し、残留物に水を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を併せて、水（１５０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０％－５０％）により精製し、黄色油状の表題化合物（化合物９ｂ、１．３２ｇ、収率６２．２％）を得た。LCMS ［M+1］+=179。
【0076】
ステップ２：化合物９（（Ｓ）－４－（（４－（４－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－２－メチルベンサミド）の製造
【0077】
化合物９ｃ（８０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（８ｍＬ）溶液に化合物９ｂ（９２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。得た混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を分取型ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、白色固体として表題化合物ＴＤＭ－１８０９７７（化合物９、１９．４ｍｇ、収率１３．３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
【0078】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.70 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.86 (ddd, J = 13.6, 10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【比較例５】
【0079】
［化合物１０の一般的な合成方法（ＴＤＭ－１８０９７２）］
【化18】
【0080】
ステップ１：化合物１０ｃ（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）アニリン）の製造
【0081】
三口フラスコに化合物１０ａ（２ｇ、９．１２９ｍｍｏｌ）、化合物１０ｂ（１．３６ｇ、９．１２９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．２５８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）を加え、窒素ガスで複数回置換し、その後、混合物を８０℃に加熱し、４５分間撹拌した。反応終了後、反応物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝ ０－６０％）により精製し、淡黄色固体の表題化合物（化合物１０ｃ、３９４ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋１］＋＝２０６。
【0082】
ステップ２：化合物１０ｅ（（Ｓ）－Ｎ－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）フェニル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）の製造
【0083】
三口フラスコに化合物１０ｃ（３００ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）及び化合物１０ｄ（１８７ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで複数回置換し、その後、０℃でピリジン（１０ｍＬ）及びオキシ塩化リン（３３５．６ｍｇ、２．１８９ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１ｈ撹拌し、その後、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を併せて、水（５０ｍＬ＊３）及び飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧濃縮させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝ ０－１２％）により精製し、黄色固体の表題化合物（化合物１０ｅ、３２７．７ｍｇ、収率７２．５％）を得た。LCMS［M+H］+=310。
【0084】
ステップ３：化合物１（（Ｓ）－４－（（４－（４－（４－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）ピリミジン－２－イル）アミノ）－Ｎ－エチルベンサミド）の製造
【0085】
化合物１０ｅ（８０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（８ｍＬ）溶液に化合物１ｆ（８５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加えた。得た混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を分取型ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、黄色固体の表題化合物ＴＤＭ－１８０９７２（化合物１０、１９．７ｍｇ、収率１７．５％）を得た。LCMS［M+H］+=438.2。
【0086】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 2H), 2.86 (ddd, J = 13.6, 10.8, 8.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【0087】
［ラット経口ＰＫ生物学的説明］
【0088】
本発明の実施例の化合物１～５が、類似の構造を有する化合物６～１０と比較して経口バイオアベイラビリティーが著しく向上しているか否かを検証するために、合成された化合物１～１０を、約６～８週間のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（体重約２５０～３００ｇ）の体内において、単回経口投与の薬物動態（ＰＫ）試験を行い、化合物１～１０のＰＫパラメータを比較する。簡単に言うと、化合物は溶媒（ＤＭＡ：３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５：Ｓａｌｉｎｅ＝１０：１０：８０（ｖ／ｖ／ｖ））中で透明な溶液製剤を１ｍｇ／ｍＬの濃度で配合し、各化合物はラット３匹（ｎ＝３）を用いて１回の口腔内投与（５ｍｇ／ｋｇ）で投与された。投与前及び投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間に各ラットから鎖骨下静脈経由で約１５０μＬの全血を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含むＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに採取し、続いて１００μＬの全血を採取し、３００μＬのシアノメタン（ＡＣＮ）を含むＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに加え、混合後に血漿を遠心分離し、試料が溶血していないことを確認した後、血漿試料を氷点下９０から氷点下６０度の冷蔵庫で保存し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより試料中の薬物濃度を分析した。すべての経口ＰＫ試験において、ラットはいずれの試験化合物に対しても副作用を認めなかった。
【0089】
血漿試料中の化合物濃度はＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（ＡＰＩ４０００：ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ－００１）で測定分析し、試料１０μＬと標準品を含むＡＣＮ１００μＬを混合した後、水１１０μＬを加えて振とう混合し、最後に混合溶液２μＬをＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注射した。
【0090】
試験結果を以下に示す。
１）比較例１化合物：Ｃｍａｘ＝１１６ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝８９１ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例１の化合物に合成すると、Ｃｍａｘ＝６６８ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝１６７０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
２）比較例２化合物：Ｃｍａｘ＝２０．２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝４７．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例２の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝７９１ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝１５８０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
３）比較例３化合物：Ｃｍａｘ＝８５．５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝３８１ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例３の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝１８６０ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝２８９０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
４）比較例４化合物：Ｃｍａｘ＝５．０２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝３０．７ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例４の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝６３５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝３０９０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
５）比較例５化合物：Ｃｍａｘ＝１６．５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝１４１ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例５の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝６８９ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝２７１０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
１）比較例１化合物：Ｃｍａｘ＝１１６ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝８９１ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例１の化合物に合成すると、Ｃｍａｘ＝６６８ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝１６７０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
２）比較例２化合物：Ｃｍａｘ＝２０．２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝４７．４ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例２の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝７９１ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝１５８０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
３）比較例３化合物：Ｃｍａｘ＝８５．５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝３８１ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例３の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝１８６０ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝２８９０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
４）比較例４化合物：Ｃｍａｘ＝５．０２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝３０．７ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例４の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝６３５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝３０９０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
５）比較例５化合物：Ｃｍａｘ＝１６．５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝１４１ｎｇ・ｈ／ｍＬ。さらに実施例５の化合物に合成されると、Ｃｍａｘ＝６８９ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０－ｔ＝２７１０ｎｇ・ｈ／ｍＬである。
【0091】
ラット経口ＰＫ生物学的データによると、さらに合成した後、化合物の系暴露が大幅に増加し、血漿薬物濃度のピーク値が原薬より５～１２０倍、ＡＵＣが２～１００倍増加し、本発明の実施例の化合物の経口バイオアベイラビリティーが明らかに向上し、同時にボディクリアランス率が明らかに低下したことが証明された。
【0092】
以上、本発明の好適な実施形態について詳細に説明したが、本発明は上記実施例における具体的な詳細に限定されるものではなく、本発明の技術的発想の範囲内において、本発明の技術的解決手段は、本発明の保護範囲に属する様々な簡単な変形を施すことができる。
【0093】
なお、上記の具体的な実施形態に記載された各具体的な技術的特徴は、矛盾しない限り、任意の適切な方法で組み合わせてもよく、不必要な重複を避けるために、本発明は種々の可能な組み合わせの方法については別途説明しない。
【0094】
さらに、本発明の様々な異なる実施形態は、本発明の構想に反しない限り、任意に組み合わせてもよく、本発明の開示された内容と同様にみなされる。
【国際調査報告】