特表 2024-529809 アレルギー体質の個体群における抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合フラグメントを使用するアトピー性皮膚炎の処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-14

(54)【発明の名称】アレルギー体質の個体群における抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合フラグメントを使用するアトピー性皮膚炎の処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240806BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240806BHJP

   C07K 16/24 20060101ALI20240806BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240806BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61P37/08

A61P29/00

A61P17/00

A61K39/395 N

C07K16/24 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023552176

(86)(22)【出願日】2022-03-01

(85)【翻訳文提出日】2023-09-26

(86)【国際出願番号】 SG2022050103

(87)【国際公開番号】W WO2022186773

(87)【国際公開日】2022-09-09

(31)【優先権主張番号】10202102087T

(32)【優先日】2021-03-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG

(31)【優先権主張番号】10202110690S

(32)【優先日】2021-09-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】SG

(81)【指定国・地域】

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り １． ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｉｎｔｅｒｉｍ－ｄａｔａ－ｆｒｏｍ－ｔｈｅ－ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ａｓｃｅｎｄｉｎｇ－ｄｏｓｅ－ｓｔｕｄｙ－ｏｆ－ａｓｌａｎ００４－ｉｎ－ａｔｏｐｉｃ－ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ／ （令和３年３月１日） ２． ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｔｏ－ｐｒｅｓｅｎｔ－ｄａｔａ－ｏｎ－ａｓｌａｎ００４－ａｔ－ｓｏｃｉｅｔｙ－ｆｏｒ－ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ－ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ／ （令和３年５月５日） ３． 「２０２１ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ」 （令和３年５月６日） ４． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｉｄ．２０２１．０７．１２３ （令和３年９月１日） ５． ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ－ｄａｔａ－ｃｏｎｃｌｕｓｉｖｅｌｙ－ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ－ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔ－ｆｏｒ－ａｓｌａｎ００４－ｉｎ－ａｔｏｐｉｃ－ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ／ （令和３年９月２７日） ６． ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｋｏｌ－ｅｖｅｎｔ－ｓｅｒｉｅｓ－ｔｏ－ｄｉｓｃｕｓｓ－ａｔｏｐｉｃ－ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｌａｎｄｓｃａｐｅ－ａｎｄ－ａｓｌａｎ００４／ （令和３年１０月１８日） ７． ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ－ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ－ｗｉｔｈ－ｄｒ－ｅｍｍａ－ｇｕｔｔｍａｎ－ｙａｓｓｋｙ－ｏｎ－ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ｏｆ－ａｓｌａｎ００４－ｓｐｅｃｉｆｉｃ－ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ／ （令和３年１０月２０日） ８． ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０５１５８０２３ （令和３年１２月１５日）

【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り ９． ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｔｏ－ｐｒｅｓｅｎｔ－ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ－ｄａｔａ－ｆｒｏｍ－ａｓｌａｎ００４－ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｃｏｎｃｅｐｔ－ｓｔｕｄｙ－ａｔ－ｔｗｏ－ｕｐｃｏｍｉｎｇ－ｗｉｎｔｅｒ－ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ－ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅｓ／ （令和４年１月１１日） １０． 「２０２２ Ｗｉｎｔｅｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ」 （令和４年１月１５日） １１． ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｌａｎｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／ａｓｌａｎ－ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－ｉｎｉｔｉａｔｅｓ－ｐｈａｓｅ－２ｂ－ｓｔｕｄｙ－ｏｆ－ａｓｌａｎ００４－ｅｂｌａｓａｋｉｍａｂ－ｉｎ－ｍｏｄｅｒａｔｅ－ｔｏ－ｓｅｖｅｒｅ－ａｔｏｐｉｃ－ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ／ （令和４年１月２０日）

(71)【出願人】

【識別番号】523323538

【氏名又は名称】アスラン ファーマシューティカルズ ピーティーイー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ヴェヴェルカ，カレン エー．

(72)【発明者】

【氏名】ワード，アリソン

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA72

4H045FA74

(57)【要約】

ベースラインＩｇＥレベルが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルである、高度にアレルギー体質の患者におけるアレルギー性疾患、例えばアトピー性皮膚炎（例えば中等度から重度のアトピー性皮膚炎、特に制御不良の中等度から重度のアトピー性皮膚炎）の処置において使用するための、前記受容体を結合することによるＩＬ－１３Ｒα１を介するシグナル伝達の阻害剤である、抗体、その抗原結合フラグメントおよびそれを含む組成物。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ベースラインＩｇＥレベルが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルである、高度にアレルギー体質の患者におけるアトピー性皮膚炎（例えば中等度から重度のアトピー性皮膚炎、特に制御不良の中等度から重度のアトピー性皮膚炎）の処置において使用するための、前記受容体を結合することによるＩＬ－１３Ｒα１を介するシグナル伝達の阻害剤である、抗体、その抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項2】

前記ベースラインＩｇＥレベルが、１０，０００＋／－２，０００～３０，０００＋／－６，０００ＫＵ／Ｌの範囲内である、請求項１に記載の使用のための抗体、その抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項3】

前記処置により、前記ＩｇＥレベルをベースラインから少なくとも１５％まで低下させる、請求項１または２に記載の使用のための抗体、その抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項4】

前記処置により、前記ＩｇＥレベルを前記ベースラインから少なくとも２０％まで低下させる、請求項３に記載の使用のための抗体、その結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項5】

前記処置により、前記ＩｇＥレベルをベースラインから少なくとも３０％まで低下させる、例えば前記レベルをベースラインから３０～４０％、例えば３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％または４０％低下させる、請求項３または４に記載の使用のための抗体、その結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項6】

前記低下が、約１５日目までに観察される、請求項３から５のいずれか一項に記載の使用のための抗体、結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項7】

前記低下が、約２９日目までに観察される、請求項３から６のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項8】

前記低下が、約５７日目までに観察される、請求項３から７のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項9】

前記抗体または結合フラグメントが、例えば２００ｍｇ～６００ｍｇの範囲内の用量を含む処置サイクルで非経口により投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項10】

前記処置サイクルまたは複数のサイクルおよび疾患修飾に続いて、維持療法が、例えばより少ない頻度（例えば月１回）で投与された同じ用量、または同じ頻度もしくはより少ない頻度（例えば約２週に１回、約３週に１回、または約４週に１回で投与されたより低い用量（例えば２００ｍｇ）で投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項11】

前記抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ週１回、（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項12】

前記抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ２週ごとに１回、（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項13】

前記抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ３週ごとに１回、（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項14】

前記抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ４週ごとに１回（例えば月１回）、（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項15】

前記処置サイクルの投与前に、４００～９００ｍｇの範囲内、例えば４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇまたは９００ｍｇの負荷用量を使用する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項16】

前記処置が、負荷用量を含まない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項17】

前記用量が２００ｍｇである、請求項１から１６のいずれか一項に記載のその使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項18】

前記用量が、３５０～４５０ｍｇの範囲内、例えば４００ｍｇである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項19】

前記用量が６００ｍｇである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の使用のための抗体、その結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【請求項20】

前記処置サイクルが、６００ｍｇの初回用量、続いて４００ｍｇの３週に１回の用量を含み、例えば、前記処置サイクルが、２回繰り返される、すなわち２回の処置サイクルが８週間継続する、特に１日目に６００ｍｇ、ほぼ８日目に４００ｍｇ、ほぼ１５日目に４００ｍｇ、ほぼ２２日目に４００ｍｇ、ほぼ２９日目に６００ｍｇ、ほぼ３６日目に４００ｍｇ、ほぼ４３日目に４００ｍｇ、およびほぼ５０日目に４００ｍｇが投与される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用のための抗体または結合フラグメント。

【請求項21】

疾患修飾が４日目までに生じ、１日目が前記抗体またはその結合フラグメントの初回投与である、例えば疾患修飾が、ＥＡＳＩスコアにおける低下により評価される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体、抗原結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、高度にアレルギー体質の個体群においてアトピー性皮膚炎を処置するための、抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合フラグメントまたはそれを含む医薬組成物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ＩＬ－１３の活性を阻害する方法は、例えばＩＬ－１３Ｒαｌに特異的な抗体などのＩＬ－１３Ｒに特異的な抗体を使用することにより、ＩＬ－１３とその受容体ＩＬ－１３Ｒとの結合を妨害することである。ＩＬ－１３Ｒαｌに対する効果的な抗体アンタゴニストはまた、ＩＬ－１３の結合を妨害し、ＩＬ－４ＲαおよびＩＬ－１３Ｒαｌのヘテロ二量体化を防止する可能性がある。そのような抗体は、ＩＩ型受容体を介してＩＬ－１３およびＩＬ－４の両方のシグナル伝達を阻害することができ、一方で、Ｉ型受容体を介したＩＬ－４シグナル伝達を温存することができる。Ｉ型受容体を介したシグナル伝達は、Ｔｈ２細胞が分化している間、免疫応答の誘導期において必須である。Ｔ細胞は、ＩＬ－１３Ｒαｌを発現せず、そのためＩＩ型受容体は、Ｔｈ２分化に関与しない。したがって、ＩＬ－１３Ｒαｌ抗体は、全体的なＴｈｌ／Ｔｈ２バランスに影響しないはずである。ＩＩ型ＩＬ－４／ＩＬ－１３受容体を介したシグナル伝達は、アレルギー性炎症が確立する間の免疫応答のエフェクタＡステージの間で重要である。このため、ＩＩ型受容体の遮断は、ＩＬ－１３Ｒ媒介により媒介される状態の多くの症状に対して有益な効果をもたらすはずであり、そのため効果的な疾患修飾剤であるはずである。

【0003】

ＩＬ－１３Ｒαｌに対する抗体（モノクローナルおよびポリクローナルの両方）は、当技術分野において記載されている；例えば国際公開第９７／１５６６３号、国際公開第０３／８０６７５号；国際公開第０３／４６００９号；国際公開第０６／０７２５６４号；Ｇａｕｃｈａｔ ｅｔ ａｌ，１９９８ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４２８６－４２９８；Ｇａｕｃｈａｔ ｅｔ ａｌ，２０００ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：３１５７－３１６４；Ｃｌｅｍｅｎｔ ｅｔ ａｌ，１９９７ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ９（１１）：９５９（会議抄録）；Ｏｇａｔａ ｅｔ ａｌ，１９９８ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：９８６４－９８７１；Ｇｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９８ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４２８６－４２９８；Ｃ．Ｖｅｒｍｏｔ－Ｄｅｓｒｏｃｈｅｓ ｅｔ ａｌ，２０００ Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５（Ｓｕｐｐ．ｌ）：５２－５３（会議抄録）；Ｐｏｕｄｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ，２０００ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：３１５７－３１６４；Ａｋａｉｗａ ｅｔ ａｌ，２００１ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １３：７５－８４；Ｃａｎｃｉｎｏ－Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ，２００２ Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１９：１１１４－１１２０；およびＫｒａｕｓｅ ｅｔ ａｌ，２００６ ＭｏＩ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３：１７９９－１８０７を参照されたい。

【0004】

１つの特に有望な抗ＩＬ－１３Ｒαｌ抗体は、抗体１０Ｇ５－６として国際公開第２００８／０６０８１３号に記載されている。ヒンジ安定化セリンからプロリンへの突然変異（Ｓ２４１Ｐカバットナンバリング）を有するＩｇＧ４として１０Ｇ５－６は、ＡＳＬＡＮ００４として既知である。ＡＳＬＡＮ００４は、高親和性を有するヒトＩＬ－１３Ｒαｌに結合することが示されている（例えばＫｄは５００ｐＭであり得る）。ＡＳＬＡＮ００４は、ＩＬ－１３とその受容体ＩＬ－１３Ｒαｌとの結合を阻害することを通じてＩＬ－１３機能を効果的に弱めること、およびＮＨＤＦ細胞におけるＩＬ－１３およびＩＬ－４誘導エオタキシン放出、ＮＨＤＦ細胞におけるＩＬ－１３およびＩＬ－４誘導ＳＴＡＴ６リン酸化ならびに血液または末梢血単核細胞におけるＴＡＲＣのＩＬ－１３刺激放出を阻害することが示された。

【0005】

アトピー性皮膚炎は、非常に苦痛を与え、気分を下げ、心理的にダメージを与える疾患であり得る。多くの疾患の根底にある原因があり、ＴＡＲＣなどのマーカーは、疾患予後および状態を追跡するために使用される。

【0006】

ＩｇＥレベルもまた評価することができ、データは、アトピー性皮膚炎の広範な群内に異なるカテゴリの患者が存在することを示唆し始めている。

【0007】

第２相のデュピルマブでは、患者個体群は、７，０００ＫＵ／Ｌの領域内でベースラインＩｇＥ値を有していた。

【0008】

本発明者らは、１４，０００ＫＵ／Ｌの領域内のベースラインＩｇＥレベルを有する患者を処置している。これは、潜在的により多くのアレルギー体質の患者個体群を表す。

【0009】

本発明者らは、ＩｇＥのより高いベースラインレベルを有するこれらの患者を処置することができ、抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合フラグメントを用いる処置に十分に応答することができることを確立した。これらの患者がより高いレベルの炎症を有しており、したがって、処置がより困難であると思われ、例えば、疾患が修飾されている（例えばＥＡＳＩスコアにより測定されるように）場合、結果を得るのがより困難である可能性がある、および／または結果を得るのに長くかかる可能性があるので、これは驚くべきことである。さらに、標的個体群においては、前向きな反応が、わずか８週間（すなわち約５７日目）で達成される可能性がある。ベースラインからの低下率（同じ数値的低下率ではあるが）は、実際、ＩｇＥの開始時のレベルがより高い患者については実質的な低下がはるかに大きい。

【0010】

処置のためのこの患者の個体群を標的化することは、特に有益である場合がある。

【発明の概要】

【0011】

本開示は、以下のパラグラフにより要約されるであろう：
１．例えばベースラインＩｇＥレベルが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルである、高度にアレルギー体質の患者におけるアトピー性皮膚炎（例えば中等度から重度のアトピー性皮膚炎、特に制御不良の中等度から重度のアトピー性皮膚炎）などのアレルギーの処置において使用するための、前記受容体を結合することによるＩＬ－１３Ｒα１を介するシグナル伝達の阻害剤である阻害剤である、抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0012】

２．ベースラインＩｇＥレベルが、１０，０００＋／－２，０００～３０，０００＋／－６，０００ＫＵ／Ｌの範囲内である、パラグラフ１に記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0013】

３．処置により、ＩｇＥレベルをベースラインから少なくとも１５％まで低下させる、パラグラフ１または２に記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0014】

４．処置により、ＩｇＥレベルをベースラインから少なくとも２０％まで低下させる、パラグラフ３に記載の使用のための抗体またはその結合フラグメント。

【0015】

５．処置により、ＩｇＥレベルをベースラインから少なくとも３０％まで低下させる、例えば前記レベルをベースラインから３０～４０％、例えば３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％または４０％低下させる、パラグラフ３または４に記載の使用のための抗体またはその結合フラグメント。

【0016】

６．低下が、約１５日目までに観察される、パラグラフ３から５のいずれか１つに記載の抗体または結合フラグメント。

【0017】

７．低下が、約２９日目までに観察される、パラグラフ３から６のいずれか１つに記載の抗体またはその結合フラグメント。

【0018】

８．低下が、約５７日目までに観察される、パラグラフ３から７のいずれか１つに記載の抗体またはその結合フラグメント。

【0019】

９．前記抗体または結合フラグメントが、例えば２００ｍｇ～６００ｍｇの範囲内の用量を含む処置サイクルで非経口投与される、パラグラフ１から８のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその結合フラグメント。

【0020】

１０．処置が静脈内投与される、パラグラフ１から９のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0021】

１１．処置が皮下投与される、パラグラフ１から９のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0022】

１２．複数用量が処置サイクルで投与される（例えば、処置サイクルは、４～８週間、例えば８週間である）、パラグラフ１から１１のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0023】

１３．複数の処置サイクルが投与される、例えば２回、３回、４回またはそれ以上の処置サイクルが投与される、パラグラフ１２に記載の使用のための抗体またはその結合フラグメント。

【0024】

１４．処置サイクルまたは複数のサイクルおよび疾患修飾に続いて、維持療法が、例えばより少ない頻度（例えば月１回）で投与された同じ用量、または同じ頻度もしくはより少ない頻度（例えば約２週に１回、約３週に１回、または約４週に１回）で投与されたより低い用量（例えば２００ｍｇ）で投与される、パラグラフ１２または１３に記載の使用のための抗体またはその結合フラグメント。

【0025】

１５．前記抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ週１回（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、パラグラフ１から１４のいずれか１つに記載の使用のための抗体または抗原結合フラグメント。

【0026】

１６．前記抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ２週ごとに１回（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、パラグラフ１から１４のいずれか１つに記載の使用のための抗体または抗原結合フラグメント。

【0027】

１７．前記抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ３週ごとに１回（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、パラグラフ１から１４のいずれか１つに記載の使用のための抗体または抗原結合フラグメント。

【0028】

１８．抗体またはその結合フラグメントが、ほぼ４週ごとに１回（例えば月１回）、（特に１回の処置サイクル、特に８週間）投与される、パラグラフ１から１４のいずれか１つに記載の使用のための抗体または抗原結合フラグメント。

【0029】

１９．処置サイクルの投与前に、４００～９００ｍｇの範囲内、例えば４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇまたは９００ｍｇの負荷用量を使用する、パラグラフ１から１８のいずれか１つに記載の使用のための抗体または抗原結合フラグメント。

【0030】

２０．処置が、負荷用量を含まない、パラグラフ１から１８のいずれか１つに記載の使用のための抗体または抗原結合フラグメント。

【0031】

２１．用量が２００ｍｇである、パラグラフ１から２０のいずれか１つに記載のその使用のための抗体または抗原結合フラグメント。

【0032】

２２．用量が、３５０～４５０ｍｇの範囲内、例えば４００ｍｇである、パラグラフ１から２０のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその結合フラグメント。

【0033】

２３．用量が６００ｍｇである、パラグラフ１から２０のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその結合フラグメント。

【0034】

２４．処置サイクルが、６００ｍｇの初回用量、続いて４００ｍｇの３週に１回の用量を含み、例えば、処置サイクルが、２回繰り返される、すなわち２回の処置サイクルが８週間継続する、特に１日目に６００ｍｇ、ほぼ８日目に４００ｍｇ、ほぼ１５日目に４００ｍｇ、ほぼ２２日目に４００ｍｇ、ほぼ２９日目に６００ｍｇ、ほぼ３６日目に４００ｍｇ、ほぼ４３日目に４００ｍｇ、およびほぼ５０日目に４００ｍｇが投与される、パラグラフ１から２３のいずれか１つに記載の使用のための抗体または結合フラグメント。

【0035】

２５．疾患修飾が４日目までに生じ、１日目が抗体またはその結合フラグメントの初回投与である、例えば疾患修飾が、臨床的に関連があるスコア、例えばＥＡＳＩスコアまたはＩＧＡ、特にＥＡＳＩスコアにおける低下により評価される、パラグラフ１から２４のいずれか１つに記載の使用のための抗原結合フラグメント。

【0036】

２６．抗体または結合フラグメントが、エピトープＦＦＹＱ（例えば、配列番号５１に示されるＶＨおよび配列番号５３に示されるＶＬを有する抗体、特に本明細書に開示されている配列を有する抗体または結合フラグメントと同じエピトープを結合する、パラグラフ１から２５のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0037】

２７．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号１０に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む、パラグラフ１から２６のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0038】

２８．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、配列番号５１に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＨドメインを含む、パラグラフ１から２７のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0039】

２９．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、配列番号３１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１、配列番号３２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号４５に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む、パラグラフ１から２８のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0040】

３０．抗ＩＬ－１３Ｒ抗体が、配列番号５３に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一の配列を含むＶＬドメインを含む、パラグラフ１から２９のいずれか１つに記載の使用のための抗体またはその抗原結合フラグメント。

【0041】

３１．ベースラインＩｇＥレベルが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルである、高度にアレルギー体質の患者におけるアトピー性皮膚炎（例えば中等度から重度のアトピー性皮膚炎、特に制御不良の中等度から重度のアトピー性皮膚炎）の処置において使用するための（特に請求項１から２７のいずれか一項において定義されているような使用のための）、パラグラフ１から３０のいずれか１つに記載の抗体または結合フラグメントを含む医薬製剤であって、前記製剤が：１０～１４０ｍｇ／ｍｌの抗体または結合フラグメント（例えば１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、５５ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６５ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、７５ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、８５ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、９５ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１０５ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌ、１１５ｍｇ／ｍｌ、１２０ｍｇ／ｍｌ、１２５ｍｇ／ｍｌ、１３０ｍｇ／ｍｌ、１３５ｍｇ／ｍｌ、１４０ｍｇ／ｍｌ）；５０ｍＭ～１５０ｍＭのアルギニン（例えば５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭまたは１５０ｍＭ、例えば１００ｍＭのアルギニン）；１５～２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、例えば１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭおよび２５ｍＭ、例えば２０ｍＭのヒスチジン緩衝液；０．０１～０．０３％の非イオン界面活性剤、例えば０．０２％ｗ／ｖを含み、製剤のｐＨが、５．５～７．５の範囲内、例えば６．２～７．２（例えば６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２）、例えば６．５～７．０、特に６．４～６．９）である、医薬製剤。

【0042】

３２．前記製剤が：１０～１４０ｍｇ／ｍｌの抗体または結合フラグメント；５０ｍＭ～１５０ｍＭのアルギニン（例えば５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭまたは１５０ｍＭ、例えば１００ｍＭのアルギニン）；１５～２５ｍＭのヒスチジン緩衝液、例えば１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２１ｍＭ、２２ｍＭ、２３ｍＭ、２４ｍＭおよび２５ｍＭ、例えば２０ｍＭのヒスチジン緩衝液；０．０１～０．０３％の非イオン界面活性剤、例えば０．０２％ｗ／ｖを含み、製剤のｐＨが、５．５～７．５の範囲内、例えば６．２～７．２（例えば６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２）、例えば６．５～７．０、特に６．４～６．９）である、パラグラフ３１に記載の使用のための医薬製剤。

【0043】

３３．製剤のモル浸透圧濃度が、３５０～５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇの範囲内、例えば３５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３５５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３６５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３７０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３７５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３８０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３８５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３９０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、３９５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４００ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４０５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４１０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４１５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４２０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４２５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４３０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４３５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４４０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４４５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４５５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４６０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４６５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４７０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４７５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４８０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４８５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４９０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、４９５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５００ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５０５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５１５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５２０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５２５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５３０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５３５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５４０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５４５ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、５５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇ、例えば４０５～４３５ｍＯｓｍｏ／ｋｇである、パラグラフ３１または３２に記載の使用のための医薬製剤。

【0044】

３４．さらに、５０～２００ｍＭの糖、例えば５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、１５５ｍＭ、１６０ｍＭ、１６５ｍＭ、１７０ｍＭ、１７５ｍＭ、１８０ｍＭ、１８５ｍＭ、１９０ｍＭ、１９５ｍＭ、２００ｍＭ、例えば１８０ｍＭの糖を含む、パラグラフ３１～３０のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。

【0045】

３５．ｐＨが６．５である、パラグラフ３１から３４のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。

【0046】

３６．製剤が、ＮａＣｌを含まない、パラグラフ３１～３５のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。

【0047】

３７．製剤が、５０～１５０ｍＭのＮａＣｌ、例えば５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、例えば６２．５ｍＭまたは１４０ｍＭのＮａＣｌを含む、パラグラフ３１から３５のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。

【0048】

一実施形態において、本明細書で定義されているような高度にアレルギー体質の患者を、本明細書で定義されているような抗体またはその結合フラグメントまたは医薬製剤を用いて処置する方法が提供される。

【0049】

一実施形態において、高度にアレルギー体質の患者におけるアトピー性皮膚炎のための薬剤の製造のための、本明細書で定義されているような抗体またはその結合フラグメントまたは医薬製剤の使用が提供される。

【0050】

一実施形態において、本開示による処置と一緒／その後の治験責任者による包括的評価（ＩＧＡ）における低下、例えば０、１または２の評価（それぞれ炎症兆候なし、ほぼなしおよび軽度の疾患）が提供される。特に、０または１のＩＧＡスコアが提供される。

【0051】

一実施形態において、本開示による抗体、その抗原結合フラグメントまたは製剤およびさらなる薬剤を含む、併用療法が使用される。一実施形態において、さらなる薬剤は、アトピー性皮膚炎の処置用、例えば局所ステロイド、経口ステロイド、および／または抗ヒスタミン剤である。

【0052】

驚いたことに、本開示による抗ＩＬ－１３Ｒα１抗体またはその結合フラグメントを用いる処置に続く疾患修飾が、ＴＡＲＣにおける低下を密接に伴い、実際、ＴＡＲＣの低下およびＥＡＳＩの低下は、密接に相関している。

【0053】

本発明者らはまた、本発明の抗体、抗原結合フラグメントおよび組成物を使用して、アレルギー成分を有する他の疾患、例えばアレルギー性上皮疾患、例えばアレルギー性喘息、喘息－ＣＯＰＤおよび好酸球性食道炎を処置することができることを確立している。

【0054】

したがって、独立した態様において、例えば（アトピー性皮膚炎について）本明細書の他の場所に記載されているように、前記受容体を結合することによるＩＬ－１３Ｒα１を介するシグナル伝達の阻害剤である、抗体、結合フラグメントまたはそれを含む組成物を用いる、例えば高いＩｇＥレベル（正常レベルと比較して高い）を有するアレルギー性疾患の処置が提供される。

【0055】

理論に縛られることを望むわけではないが、本発明者らは、このアトピー性皮膚炎の個体群におけるこれらのアレルギー性疾患で同じサイトカインおよび同様のまたは対応する機構が働くと考えられている。

【0056】

一実施形態において、アレルギー性疾患は、上皮組織で発現される。

【0057】

一実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性喘息、例えば制御不良および／または中等度から重度の喘息である。

【0058】

一実施形態において、アレルギー性疾患は、喘息－ＣＯＰＤ、例えば制御不良および／または中等度から重度の喘息－ＣＯＰＤである。

【0059】

一実施形態において、アレルギー性疾患は、好酸球性食道炎、例えば制御不良および／または中等度から重度の好酸球性食道炎である。

【0060】

一実施形態において、患者は、処置の前に、例えばベースラインが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルであるアレルギー体質と同定されている。

【0061】

用量などアトピー性皮膚炎について本明細書に記載の優先傾向は、アレルギー性疾患の兆候に等しく適用される。

【0062】

一実施形態において、アレルギー性疾患は、アトピー性皮膚炎ではない。

【0063】

一実施形態において、アレルギー性疾患は、好酸球性食道炎ではない。

【0064】

発明の詳細な説明
本明細書で使用されるような疾患修飾は、例えば臨床的に関連のあるスコアにより測定されるような疾患状態における改善、特にＥＡＳＩスコアにおける低下に関する。

【0065】

臨床的に関連のあるスコアは、臨床で使用される、例えば医師により使用されるスコアである。

【0066】

一実施形態において、疾患は、ベースラインから－２０～－１００％の範囲内の湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアにおける低下率、例えばＥＡＳＩ５０、ＥＡＳＩ７５またはＥＡＳＩ９０により修飾される。ＥＡＳＩスコアおよびＥＡＳＩは、本明細書では交換可能に使用される。

【0067】

本明細書で使用されるような湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）スコアは、アトピー性湿疹の面積（疾患の程度を示唆する）および重症度を測定するために使用されるツールである。用語「ＥＡＳＩ」の後ろの数字は、ベースラインからのスコアにおける％低下を示唆する。このため、例えばＥＡＳＩ５０は、スコアにおける５０％低下を指し、ＥＡＳＩ９０は、スコアにおける９０％低下を指す。

【0068】

一実施形態において、疾患修飾は、ＩＧＡにおける低下として測定される。

【0069】

本明細書で使用されるような治験責任者による包括的評価（ＩＧＡ）は、アトピー性皮膚炎の評価のためのツールを指す。それは、患者の症状の重症度に応じて０～５ポイントのスケールを使用する：

【0070】

【表1】

【0071】

独立した態様において、食物アレルギー反応、特に重度の食物アレルギー反応、例えばピーナッツアレルギーの処置または改善のための本明細書で開示されているような抗体、抗原結合フラグメントまたは医薬製剤の使用が提供される。

【0072】

一実施形態において、高度にアレルギー体質の患者のベースラインＩｇＥレベルは確立されており、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００、例えば８０００ＫＵ／Ｌ、８５００ＫＵ／Ｌ、９０００ＫＵ／Ｌ、９５００ＫＵ／Ｌ、１００００ＫＵ／Ｌ、１０５００ＫＵ／Ｌ、１１０００ＫＵ／Ｌ、１１５００ＫＵ／Ｌまたは１２０００ＫＵ／Ｌのレベルである。

【0073】

一実施形態において、患者は、処置が投与される前に、例えば患者のベースラインＩｇＥレベルが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルである、高度にアレルギー体質の患者であると同定される。したがって、一実施形態において、患者は、本明細書で定義されているような抗体またはその結合フラグメント、医薬製剤または薬剤の投与の前に、患者のベースラインＩｇＥレベルが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルである、高度にアレルギー体質の患者であると同定される。したがって、一実施形態において、処置される標的個体群は、ベースラインＩｇＥレベルが確立されていて、少なくとも１０，０００ＫＵ／Ｌ＋／－２，０００のレベルである、高度にアレルギー体質の患者である。

【0074】

一実施形態において、患者は、臨床的観察により高度にアレルギー体質であると同定される。

【0075】

喘息は、炎症および気管支痙攣により特徴づけられる呼吸器疾患であり、気道の周囲の筋肉が硬くなり、収縮して、気道を開いたままにしようとする。これにより、患者は、咳、喘鳴、胸部圧迫感および息切れをすることになる。呼吸の問題が重度になると、これは、典型的に喘息発作と呼ばれる。

【0076】

本明細書で使用されるようなアレルギー性喘息（アレルギー誘発喘息と交換可能に使用される）は、喘息の形態を指し、患者の肺が炎症を起こし、アレルゲンの吸入に応答して気道が硬くなる。一般的なアレルゲンには、花粉、ダスト、動物の鱗屑およびカビが含まれる。アレルギー性喘息を有する患者は、非アレルギー性喘息を有する患者と同じ症状－咳、喘鳴、胸部圧迫感および息切れの多くを経験する。したがって、２つの状態の間の主要な差異は、アレルギー性喘息を有する患者が、通常アレルゲンを吸入した後に症状を経験することである。

【0077】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道を閉塞し、結果として呼吸器障害となる慢性炎症性肺疾患の集合体である。肺気腫および慢性気管支炎は、ＣＯＰＤの原因となる２つの最も一般的な状態である。肺気腫（Empysema）は、肺胞が損傷を受けている状態であり、慢性気管支炎は、気管支が炎症を起こすことによる状態である。これらの２つの状態は、通常一緒に生じ、ＣＯＰＤを有する個体により重症度は異なる可能性がある。

【0078】

本明細書で使用されるような喘息－ＣＯＰＤ（喘息－ＣＯＰＤオーバーラップ症候群（ＡＣＯＳ）と交換可能に使用される）は、患者が喘息およびＣＯＰＤの両方を有することによる状態を指す。喘息－ＣＯＰＤと診断された患者は、肺の機能が低下しており、より重度の喘息発作があり、典型的には、喘息またはＣＯＰＤの単独の患者よりもより頻繁に症状を経験する。したがって、喘息－ＣＯＰＤは、いずれかの疾患単独よりもより重篤で危険な状態である。

【0079】

本明細書で使用されるような好酸球性食道炎（ＥＯＥ）は、食道に好酸球が蓄積する（好酸球は通常食道で認められない）慢性免疫系疾患を指す。この蓄積は、食品、アレルゲンまたは酸の逆流に対する反応として生じ、炎症を起こし、食道組織を損傷する可能性がある。これにより、順に食道が狭くなり、嚥下が困難になる場合がある。重篤な場合、食物が喉に詰まるために、医療上の緊急事態にさえなる場合がある。ＥＯＥを有する患者の大部分は、アトピーである。したがって、アトピー性皮膚炎、食物または他の環境アレルゲンを有する個体は、ＥＯＥを発症する危険がより大きい。ＥＯＥの家族歴もまた、状態の危険因子である。現在、ＥＯＥを処置するために米国ＦＤＡにより承認されている薬剤はない。しかし、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、いくらかのＥＯＥ患者において食道炎症を低下させることが示されており、このため多くの場合、最初の処置として使用される。コルチコステロイドはまた、炎症の制御を助けるために投与される場合がある。

【0080】

本明細書で使用されるようなインターロイキン－１３受容体（ＩＬ－１３Ｒ）は、インターロイキン－１３に結合するＩ型サイトカイン受容体である。それは、それぞれＩＬ１３Ｒα１およびＩＬ４Ｒによりコードされる２つのサブユニットからなる。これらの２つの遺伝子は、タンパク質ＩＬ－１３Ｒα１およびＩＬ－４Ｒαをコードする。これらは、ＩＬ－１３Ｒα１鎖に結合するＩＬ－１３と二量体を形成し、ＩＬ－４Ｒαは、この相互作用を安定化する。ＩＬ４Ｒサブユニットの存在のため、ＩＬ１３Ｒはまた、ＩＬ－４シグナル伝達を開始することができる。どちらの場合も、これは、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）経路の活性化を介して生じ、ＳＴＡＴ６のリン酸化となる。ヒトＩＬ－１３Ｒα１は、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｐ３５９７を有する。

【0081】

以前はＩＬ－１３ＲおよびＩＬ－１３Ｒαと呼ばれていたＩＬ－１３Ｒα２は、ＩＬ－１３に結合することができる別の受容体である。しかし、ＩＬ－１３Ｒα１とは対照的に、このタンパク質は、高親和性でＩＬ－１３を結合するが、ＩＬ－４を結合しない。ヒトＩＬ－１３Ｒα２は、Ｕｎｉｐｒｏｔ番号Ｑ１４６２７を有する。

【0082】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントは、ＩＬ－１３Ｒα１に結合する。一実施形態において、抗体またはその結合フラグメントは、ＩＬ－１３Ｒα１にのみ結合し、ＩＬ－１３Ｒα２には結合しない。

【0083】

一実施形態において、ＣＤＲＨ１は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０２０／１９７５０２号に開示されているようなアミノ酸配列ＧＹＳＦＴＳＹＷＩＧ（配列番号１）を含む。

【0084】

一実施形態において、ＣＤＲＨ２は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０２０／１９７５０２号に開示されているようなアミノ酸配列ＶＩＹＰＧＤＳＹＴＲ（配列番号２）を含む。

【0085】

一実施形態において、ＣＤＲＨ３は、式：

【0086】

【表2】

【0087】

を含む。

【0088】

一実施形態において、本開示の製剤で使用されるＩＬ１３－Ｒ１α１抗体または結合フラグメントは、配列番号４～３０を含む配列から独立して選択されるＣＤＲＨ３を含む。

【0089】

一実施形態において、本開示で使用される抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２、および配列番号３に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３を含む。

【0090】

一実施形態において、本開示で使用される抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む。

【0091】

一実施形態において、本開示で使用される抗ＩＬ１３Ｒ抗体または結合フラグメントは、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号１０に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３を含む。

【0092】

一実施形態において、ＣＤＲＬ１は、ＲＡＳＱＳＩＳＳＳＹＬＡ 配列番号３１を含むアミノ酸配列である。

【0093】

一実施形態において、ＣＤＲＬ２は、ＧＡＳＳＲＡＴ 配列番号３２を含むアミノ酸配列である。

【0094】

一実施形態において、ＣＤＬ３は、式：

【0095】

【表3】

【0096】

を含む。

【0097】

一実施形態において、本開示の製剤で使用されるＩＬ－１３Ｒα１抗体は、配列番号３４～４７を含む配列から独立して選択されるＣＤＲＬ３を含む。

【0098】

一実施形態において、本開示で使用される抗ＩＬ－１３Ｒα抗体または結合フラグメントは、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３３に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0099】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒα抗体は、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＶＬ ＣＤＲ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＶＬ ＣＤＲ２、および配列番号３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３を含む。

【0100】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ－１３Ｒ抗体は、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４５に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0101】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号３に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３３に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0102】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号３または１０に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、または４７に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0103】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号３または１０に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４５に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0104】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、配列番号１に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、配列番号２に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ２、および配列番号１０に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ３、アミノ酸配列、配列番号３１を含むＣＤＲＬ１、アミノ酸配列、配列番号３２を含むＣＤＲＬ２、および配列番号４５に記載のとおりのアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ３を含む。

【0105】

一実施形態において、ＶＨ領域は：配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０および配列番号５１、またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群を含む配列から独立して選択される。

【0106】

【化1】

【0107】

【化2】

【0108】

【化3】

【0109】

【化4】

【0110】

一実施形態において、ＶＬは、配列番号５２、配列番号５３および配列番号５４、またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群から独立して選択される。

【0111】

【化5】

【0112】

【化6】

【0113】

【化7】

* Kは翻訳後修飾において削除された。

【0114】

一実施形態において、ＶＨ配列は、配列番号４８（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0115】

一実施形態において、ＶＨ配列は、配列番号４９（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0116】

一実施形態において、ＶＨ配列は、配列番号５０（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0117】

一実施形態において、ＶＨ配列は、配列番号５１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0118】

一実施形態において、ＶＬ配列は、配列番号５２（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０または配列番号５１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0119】

一実施形態において、ＶＬ配列は、配列番号５３（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０または配列番号５１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0120】

一実施形態において、ＶＬ配列は、配列番号５４（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＨ配列は、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５０または配列番号５１（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0121】

一実施形態において、ＶＨ配列は、配列番号５１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、ＶＬ配列は、配列番号５３（（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）である。

【0122】

本明細書で使用されるような可変領域は、ＣＤＲおよび適切なフレームワークを含む抗体鎖内の領域を指す。

【0123】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５５、配列番号５６、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９および配列番号６０、またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群から独立して選択される配列を含む。

【0124】

各配列番号５５～６０は、Ｃ末端でＫの欠失がある翻訳後修飾を有する。配列番号５５～６０は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０２０／１９７５０２号に配列番号５６～６１として開示されている。

【0125】

一実施形態において、軽鎖は、配列番号６１：配列番号６２および配列番号６３またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列を含む群から独立して選択される。

【0126】

本明細書の配列番号６１、６２および６３は、参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２０２０／１９７５０２号において、配列番号６２、６３および５５として開示されている。

【0127】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５５、５６、５７、５８、５９、および６０（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択され、軽鎖は、配列番号６１、６２および６３（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。

【0128】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５５（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１、６２、および６３（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。

【0129】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５６（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１、６２および６４（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。

【0130】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５７（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１、６２および６３（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。

【0131】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５８（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１、６２および６３（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。

【0132】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５９（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１、６２および６３（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。

【0133】

一実施形態において、重鎖は、配列番号６０（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１、６２および６３（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）から独立して選択される。

【0134】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５８または６０（またはそれらのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）に示される配列を有する。

【0135】

一実施形態において、重鎖は、配列番号５８（またはそのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）に示される配列を有する。

【0136】

一実施形態において、重鎖は、配列番号６０（またはそのいずれか１つと少なくとも９５％同一の配列）であり、軽鎖は、配列番号６１（またはそれと少なくとも９５％同一の配列）に示される配列を有する。

【0137】

本明細書で使用されるような由来するは、使用される配列または使用される配列と非常に類似している配列が、抗体の軽鎖または重鎖などの元の遺伝物質から得られた事実を指す。

【0138】

本明細書で使用されるような「少なくとも９５％同一」は、その完全長全体にわたって、参照配列と９５％同一またはそれ以上、例えば９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を指すことが意図される。ソフトウエアプログラムは、パーセンテージ同一性を算出するために使用することができる。

【0139】

本明細書のタンパク質、抗体またはアミノ酸配列の任意の考察は、製造および／または貯蔵中に生成されたタンパク質、抗体またはアミノ酸配列の任意の変形を含むと理解されるであろう。例えば、製造または貯蔵中、抗体は、脱アミド化する（例えばアスパラギンまたはグルタミン残基で）および／または変更されたグリコシル化を有する、および／またはピログルタミン酸に変換されたグルタミン残基を有する、および／または除去されたか「短縮された」Ｎ－末端もしくはＣ末端残基を有する（コードされた抗体のＣ末端リジン残基は、多くの場合製造プロセス中に除去される）および／または不完全に処理されたシグナル配列の一部もしくは全部を有し、結果として、抗体の末端にとどまることができる。特定のアミノ酸配列またはその結合フラグメントを含む抗体が、記載されたもしくはコードされた配列および／または記載されたもしくはコードされた配列の変形またはそれらの結合フラグメントの異種混合物であり得ることが理解される。

【0140】

一実施形態において、本開示は、Ｃ末端リジンが開裂される、本明細書に明示的に開示されている配列まで延びる。

【0141】

一実施形態において、本開示の製剤で使用される抗体またはその結合フラグメントは、ヒト化されている。

【0142】

本明細書で使用されるようなヒト化（ＣＤＲ移植抗体を含む）は、非ヒト種由来の１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）およびヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有する分子を指す（例えば米国特許第５，５８５，０８９号明細書；国際公開第９１／０９９６７号を参照されたい）。ＣＤＲ全体よりもＣＤＲの特異性決定残基を移動させることだけが必要である可能性があることが認識されるであろう（例えばＫａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｍｅｔｈｏｄｓ，３６，２５－３４を参照されたい）。ヒト化抗体は、場合によっては、ＣＤＲが由来する非ヒト種由来の１つまたは複数のフレームワーク残基をさらに含む可能性がある。レビューとしては、Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１６，５３５－５３９，１９９８を参照されたい。

【0143】

ＣＤＲまたは特異性決定残基が移植される場合、任意の適切な受容体可変領域フレームワーク配列は、マウス、霊長類およびヒトフレームワーク領域を含めて、ＣＤＲが由来するドナー抗体のクラス／タイプを考慮して使用される可能性がある。本発明で使用することができるヒトフレームワークの例は、ＫＯＬ、ＮＥＷＭ、ＲＥＩ、ＥＵ、ＴＵＲ、ＴＥＩ、ＬＡＹおよびＰＯＭ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，）である。例えば、ＫＯＬおよびＮＥＷＭは、重鎖に使用することができ、ＲＥＩは、軽鎖に使用することができ、ＥＵ、ＬＡＹおよびＰＯＭは、重鎖および軽鎖の両方に使用することができる。代わりに、ヒト生殖細胞系列配列を使用する場合がある；これらは、ｈｔｔｐ：／／ｖｂａｓｅ．ｍｒｃ－ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／で利用可能である。

【0144】

本発明で使用されるヒト化抗体において、受容体重鎖および軽鎖は、同じ抗体に由来することは必ずしも必要ではなく、必要であれば、異なる鎖に由来するフレームワーク領域を有する複合鎖を含む可能性がある。

【0145】

フレームワーク領域は、受容体抗体のものと正確に同じ配列を有する必要はない。例えば、異常な残基は、その受容体鎖のクラスまたはタイプについて、より頻繁に生じる残基に変更される可能性がある。代わりに、受容体フレームワーク領域における選択された残基は、ドナー抗体の同じ位置で認められる残基に対応するように変更される可能性がある（Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ，３３２，３２３－３２４を参照されたい）。そのような変更は、ドナー抗体の親和性を回復させるのに必要な最小限にとどめる必要がある。変更される必要がある可能性がある受容体フレームワーク領域で残基を選択するためのプロトコルは、国際公開第９１／０９９６７号に記載される。

【0146】

一実施形態において、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、完全にヒト型であり、特に１つまたは複数の可変ドメインは、完全にヒト型である。

【0147】

完全にヒト型の分子は、重鎖および軽鎖の両方の（存在する）可変領域および定常領域がすべてヒト起源であるか、実質的にヒト起源の配列と同一であり、必ずしも同じ抗体由来の必要はないものである。完全にヒト型の抗体の例には、例えば上述したファージディスプレイ法により生成される抗体、ならびにマウス免疫グロブリン可変領域および場合によっては定常領域の遺伝子が、それらのヒト型対応物により置き換えられているマウスにより生成される抗体、例えば、欧州特許第０５４６０７３号明細書、米国特許第５，５４５，８０６号明細書、米国特許第５，５６９，８２５号明細書、米国特許第５，６２５，１２６号明細書、米国特許第５，６３３，４２５号明細書、米国特許第５，６６１，０１６号明細書、米国特許第５，７７０，４２９号明細書、欧州特許第０４３８４７４号明細書および欧州特許第０４６３１５１号明細書に一般用語で記載されているものが含まれ得る。

【0148】

したがって、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体は、天然に存在する定常ドメインまたは天然に存在するドメインの誘導体など、１つまたは複数の定常領域を含む可能性がある。本明細書で使用されるような天然に存在するドメインの誘導体は、天然に存在する配列の１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸が、例えば、不要な特性を除去することによるなどで、ドメインの特性を最適化するように置き換えられるか欠失されているが、ドメインの特徴的な機能が保持されているものを指すことが意図される。

【0149】

必要であれば、本発明で使用するための抗体は、１つまたは複数のエフェクタ分子にコンジュゲートされる場合がある。エフェクタ分子が、本発明の抗体に結合することができる単一の部分を形成するように結合している単一のエフェクタ分子または２つもしくはそれ以上のそのような分子を含む可能性があることが理解されるであろう。エフェクタ分子に結合している抗体フラグメントを取得することが望ましい場合、これは、抗体フラグメントが直接的に、またはカップリング剤を介することを含んで間接的にエフェクタ分子に結合する標準の化学的または組換えＤＮＡ手順により調製される可能性がある。そのようなエフェクタ分子を抗体にコンジュゲートするための技術は、当技術分野では周知である（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７，ｐｐ．６２３－５３；Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，６２：１１９－５８およびＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ，１９９９，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８３，６７－１２３を参照されたい）。具体的な化学的手順には、例えば国際公開第９３／０６２３１号、国際公開第９２／２２５８３号、国際公開第８９／００１９５号、国際公開第８９／０１４７６号および国際公開第０３／０３１５８１号に記載されているものが含まれる。代わりに、エフェクタ分子がタンパク質またはポリペプチドである場合、結合は、例えば国際公開第８６／０１５３３号および欧州特許第０３９２７４５号明細書に記載されているような組換えＤＮＡ手順を使用して達成される可能性がある。

【0150】

本明細書で使用されるようなエフェクタ分子という用語は、例えば生理活性タンパク質、例えば酵素、他の抗体または抗体フラグメント、合成または天然に存在するポリマー、核酸およびそのフラグメント、例えばＤＮＡ、ＲＮＡおよびそのフラグメント、放射性核種、特に放射性ヨウ素、放射性同位体、キレート金属、ナノ粒子および蛍光化合物またはＮＭＲもしくはＥＳＲ分光法により検出することができる化合物などのレポータ基が含まれる。

【0151】

他のエフェクタ分子には、例えば診断に有用な検出可能な物質を含み得る。検出可能な物質の例には、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性核種、陽電子放出金属（陽電子放出断層撮影法で使用するため）、および非放射性常磁性金属イオンが含まれる。診断用薬として使用するための抗体にコンジュゲートすることができる金属イオンについては、一般に米国特許第４，７４１，９００号明細書を参照されたい。好適な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ－ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる；適切な補欠分子族には、ストレプトアビジン、アビジンおよびビオチンが含まれる；適切な蛍光物質には、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドおよびフィコエリトリンが含まれる；適切な発光物質には、ルミノールが含まれる；適切な生物発光物質には、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが含まれる；および適切な放射性核種には、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎおよび９９Ｔｃが含まれる。

【0152】

別の例において、エフェクタ分子は、インビボでの抗体の半減期を延長する場合がある、および／または抗体の免疫原性を低減する場合がある、および／または上皮性関門を通る免疫系への抗体の送達を強化する場合がある。この種の適切なエフェクタ分子の例には、ポリマー、アルブミン、アルブミン結合タンパク質またはアルブミン結合化合物、例えば国際公開第０５／１１７９８４号に記載されるものが含まれる。エフェクタ分子がポリマーである場合、一般に、合成または天然に存在するポリマー、例えば場合によっては置換された直鎖もしくは分岐鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレンまたはポリオキシアルキレンポリマーまたは分岐もしくは非分岐多糖類、例えばホモまたはヘテロ多糖であり得る。

【0153】

上述した合成ポリマーに存在する可能性がある特定の任意の置換基は、１つまたは複数のヒドロキシ、メチルまたはメトキシ基を含む。

【0154】

合成ポリマーの特定の例には、場合によっては置換された直鎖または分岐鎖のポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）ポリ（ビニルアルコール）またはそれらの誘導体、特に場合によっては置換されたポリ（エチレングリコール）、例えばメトキシポリ（エチレングリコール）またはその誘導体が含まれる。

【0155】

特定の天然に存在するポリマーには、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲンまたはそれらの誘導体が含まれる。

【0156】

本明細書で使用されるような「誘導体」は、反応性誘導体、例えばマレイミドなどのチオール選択的反応基を含むことが意図される。反応性基は、直接的またはリンカーセグメントを介してポリマーに結合している可能性がある。そのような基の残基が、いくらかの場合、抗体フラグメントとポリマーとの間の結合基として製品の一部を形成することが理解されるであろう。

【0157】

適切なポリマーには、ポリアルキレンポリマー、例えばポリ（エチレングリコール）または、特に、メトキシポリ（エチレングリコール）またはその誘導体、および特に約１５０００Ｄａ～約４００００Ｄａの範囲内の分子量を有するものが含まれる。

【0158】

一例において、本発明で使用するための抗体は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）部分に結合する。１つの特定の例において、抗体は、抗体フラグメントであり、ＰＥＧ分子は、抗体フラグメント内に位置する任意の利用可能なアミノ酸側鎖または末端アミノ酸官能基、例えば任意の遊離アミノ、イミノ、チオール、ヒドロキシルまたはカルボキシル基を介して結合される場合がある。そのようなアミノ酸は、抗体フラグメント内に天然に存在する可能性があるか、組換えＤＮＡ法を使用してフラグメント内に操作することができる（例えば米国特許第５，２１９，９９６号明細書；米国特許第５，６６７，４２５号明細書；国際公開第９８／２５９７１号、国際公開第２００８／０３８０２４号を参照されたい）。一例において、本発明の抗体分子は、修飾Ｆａｂフラグメントであり、修飾は、１つまたは複数のアミノ酸のその重鎖のＣ末端への付加であり、エフェクタ分子の結合を可能にする。好適には、追加のアミノ酸は、エフェクタ分子が結合することができる１つまたは複数のシステイン残基を含む修飾ヒンジ領域を形成する。複数の部位は、２つまたはそれ以上のＰＥＧ分子を結合するために使用することができる。

【0159】

乳癌、癌関連リンパ浮腫（ＢＣＲＬ）などの癌を有する患者において、本開示の製剤は、リンパ浮腫関連影響、例えば線維症、過角化症、線維脂肪組織の沈着、体液貯留、肢の腫脹、皮膚弾力性の低下、および疼痛を防止する可能性がある。過剰の体積を低下させることにより、前記製剤は、リンパ系および例えば四肢機能を改善する可能性がある。

【0160】

リンパ損傷後のリンパ浮腫の発症は、組織炎症、ＣＤ４陽性細胞の浸潤およびそれらの２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）表現型への分化に関連する。Ｔｈ２細胞は、リンパ浮腫関連症状および他のＴｈ２関連疾患の発症において主要な役割を果たすＩＬ－４およびＩＬ－１３を生じる。

【0161】

一実施形態において、本明細書の製剤は、別の療法と組み合わせて投与される。

【0162】

本明細書で使用されるような「組み合わせて」は、抗ＩＬ１３Ｒ抗体が別の療法の前、それと同時に、または別の療法の後、同じまたは異なる製剤として投与されることを包含することが意図される。したがって、組み合わせは、第１の療法の薬理効果が、体内での第２の療法の薬理効果の存在と同時に存在する、および／または２つの療法が、一緒に使用されるようにデザインされた治療計画の一部であることである。

【0163】

本明細書で使用されるような治療用量は、適切な治療レジメンに採用された場合、例えば疾患の症状または状態を改善する、特に用量制限的副作用の誘発なしで意図された治療効果を達成するのに適している、ＡＳＬＡＮ００４などの抗ＩＬ１３Ｒ抗体の量を指す。適切な治療用量は、一般に治療効果と耐用毒性との間のバランスであり、例えば、副作用および毒性は、治療により達成される利益を考慮すると許容可能である。

【0164】

一実施形態において、本開示による製剤（同じものを含む製剤を含む）は、月１回、例えば治療サイクルまたは維持療法として投与される。

【0165】

本明細書で使用されるような単位用量は、一般に、任意の過剰量を含む単回用量で投与される、本開示の抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの量を含む製品を指す。

【0166】

現在特許請求されている抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの単位用量は、抗ＩＬ１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの製剤などの製品の市販形態を指す場合があり、製品は、単回用量に必要である抗ＩＬ１３Ｒ抗体の量に割り当てられている。したがって、メーカーは、各単位用量に含まれる抗１３Ｒ抗体またはその結合フラグメントの正確な量を決定および制御することができる。

【0167】

製品は、バイアル、アンプル、輸液バッグまたはデバイス（自動注入デバイスを含む）などの技術に長けた者に周知の種々の形態であり得る。

【0168】

本明細書で使用されるような正確な量は、患者への用量および任意の過剰量として投与される量を指す。

【0169】

一実施形態において、単位用量または複数の単位用量は、本開示の方法にしたがって使用するためのものである。

【0170】

本明細書の文脈において、「含む（comprising）」は、「含む（including）」と解釈されるべきである。ある特定の特徴／要素を含む本発明の実施形態はまた、代替の実施形態である妥当な要素／特徴「からなる」または「本質的にからなる」にまで及ぶことが意図される。技術的に適切な場合、本発明の実施形態は、組み合わせることが可能である。

【0171】

特許および出願などの技術的参考文献は、参照により本明細書に組み込まれている。本明細書に具体的で明示的に記載されている実施形態はいずれも、単独または１つもしくは複数のさらなる実施形態との組み合わせのいずれかで、免責事項の基礎を形成する可能性がある。

【0172】

本明細書の背景技術のセクションは、関連する技術情報を含み、修正の根拠として使用される可能性がある。

【0173】

本明細書での主題の見出しは、本書をセクションに分割するために使用されており、本明細書に提供される開示の意味を解釈するために使用されることを意図していない。

【0174】

本明細書は、いずれも参照により本明細書に組み込まれているシンガポール共和国特許出願第１０２０２１０２０８７Ｔ号（２０２１年３月１日出願）；シンガポール共和国特許出願第１０２０２１１０６９０Ｓ号（２０２１年９月２７日出願）の優先権を主張する。これらの出願は、本明細書、特にその中で開示されている配列に関する補正の根拠として使用される場合がある。

【0175】

以下の実施例において例証のためのみに、本発明をさらに説明する。

【図面の簡単な説明】

【0176】

【図1A】最大の解析対象集団の人口統計を示す表

【図1B】最大の解析対象集団のベースライン疾患特徴を示す表

【図1C】有効性評価可能対象集団（ＥＥＳ）のベースライン疾患特徴を示す表

【図2A】ＥＥＳについての５７日目でのＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの％変化を示す表。

【図2B】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）についての５７日目でのＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの％変化を示すグラフ

【図2C】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４の低用量および高用量）についての５７日目でのＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの％変化を示すグラフ

【図3A】ＥＥＳについての２９日目でのＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの％変化を示す表

【図3B】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）についての２９日目でのＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの％変化を示すグラフ

【図4A】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）についての経時的なＥＡＳＩスコアにおける％変化を示すグラフ

【図4B】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４の低用量および高用量）についての経時的なＥＡＳＩスコアにおける％変化を示すグラフ

【図5A】ＥＥＳ（プラセボ）についての経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインでの％変化を示すグラフ

【図5B】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ）についての経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインでの％変化を示すグラフ

【図5C】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ４００ｍｇ）についての経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインでの％変化を示すグラフ

【図5D】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ６００ｍｇ）についての経時的なＥＡＳＩスコアにおけるベースラインでの％変化を示すグラフ

【図6A】修正治療意図（ｍＩＴＴ）における５７日目の感受性分析を示す表

【図6B】ｍＩＴＴ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）における５７日目の感受性分析を示すグラフ

【図6C】ｍＩＴＴ（ＡＳＬＡＮ００４の低用量および高用量）における５７日目の感受性分析を示すグラフ

【図7A】ＥＥＳについての５７日目でのＥＡＳＩ５０、ＥＡＳＩ７５、ＥＡＳＩ９０を示す要約表

【図7B】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）についての５７日目でのＥＡＳＩ５０を示すグラフ

【図7C】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４の低用量および高用量）についての５７日目でのＥＡＳＩ５０を示すグラフ

【図7D】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）についての５７日目でのＥＡＳＩ７５を示すグラフ

【図7E】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４の低用量および高用量）についての５７日目でのＥＡＳＩ７５を示すグラフ

【図7F】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）についての５７日目でのＥＡＳＩ９０を示すグラフ

【図7G】ＥＥＳ（ＡＳＬＡＮ００４の低用量および高用量）についての５７日目でのＥＡＳＩ９０を示すグラフ

【図8A】ＥＡＳＩ５０を達成する患者の割合を示すグラフ

【図8B】ＥＡＳＩ７５を達成する患者の割合を示すグラフ

【図8C】ＥＡＳＩ９０を達成する患者の割合を示すグラフ

【図9】ＥＥＳおよびｍＩＴＴについてのＥＡＳＩ５０、７５、９０を達成する患者の割合を示す要約表

【図10A】ＥＳＳについての５７日目での０または１のＩＧＡスコアを有する患者の割合を示す要約表

【図10B】ＥＳＳについての５７日目での０または１のＩＧＡスコアを有する患者の割合を示すグラフ

【図10C】ＥＳＳについての経時的な０または１のＩＧＡスコアを有する患者の割合を示すグラフ

【図11】患者のベースラインＴＡＲＣおよびＩｇＥレベルを示す表

【図12A】ベースラインＴＡＲＣ（ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇおよび４００ｍｇ）からの平均％変化を示すグラフ

【図12B】ベースラインＴＡＲＣ（ＡＳＬＡＮ００４ ４００ｍｇおよびプラセボ）からの平均％変化を示すグラフ

【図12C】個々の患者でのベースラインＴＡＲＣ（ＡＳＬＡＮ００４ ４００ｍｇ）からの％変化を示すグラフ

【図13A】ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇおよび４００ｍｇについてのベースラインからのＩｇＥ％変化を示すグラフ

【図13B】ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇおよび４００ｍｇについてのベースラインからの平均ＩｇＥ％変化を示すグラフ

【図13C】プラセボについての個々の患者でのベースラインからのＩｇＥ％変化を示すグラフ

【図13D】ＡＳＬＡＮ００４ ２００ｍｇについての個々の患者でのベースラインからのＩｇＥ％変化を示すグラフ

【図13E】ＡＳＬＡＮ００４ ４００ｍｇについての個々の患者でのベースラインからのＩｇＥ％変化を示すグラフ

【図14】ＡＳＬＡＮ００４ ４００ｍｇを受け取る患者について経時的なＡＳＬＡＮ００４曝露、ＥＡＳＩ、ＴＡＲＣおよびＩｇＥ間の比較を示すグラフ

【図15】ＡＳＬＡＮ００４とデュピルマブとの間の比較を示す表

【発明を実施するための形態】

【0177】

実施例
実施例１ 研究プロトコル（初期ＭＡＤエスカレーション）
患者は、ＡＳＬＡＮ００４（本明細書における配列番号５１、５３および５９）：２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇの上昇する用量コホートに登録した。最初に、用量をＱＷで与えた（ＱＷ）。各コホート内で、患者を３：１のＡＳＬＡＮ００４：プラセボの比に無作為化した。

【0178】

【表4】

【0179】

図１３Ａは、１５日目、２９日目、４３日目および５７日目でのベースラインまたは処置を受けている患者すべてからの％変化を示す。図１３Ｂは、同じ期間にわたってベースラインからの平均％変化を示す。

【0180】

図１３Ｃ～図１３Ｅは、個々の患者についてのデータを示す。

【0181】

【表5】

【0182】

高度にアレルギー体質の患者の個体群（ＩｇＥ４１．６％ｃｆｂｌ）において、ＡＳＬＡＮ００４が、ＩｇＥレベルを－３４％まで低下したことを確認することができる。実質的には、これは、デュピルマブでより低いアレルギー反応を有する個体群において－１５～－３０％よりさらに有意な低下である。

【0183】

実施例２
プロトコルでは有効性評価データセットとして定義されている、全施設にわたる少なくとも２９日間の投与を完了した３２人の患者において、８週でのＥＡＳＩにおけるベースラインからの平均低下は、プラセボの患者の４４％（ｎ＝１３）と比較して７３％（ｎ＝１９）であった（ｐ＝０．００７^１）。

【0184】

有害事象および処置関連有害事象を有する患者の割合は、処置群およびプラセボ群にわたって同様であった。拡大コホートでは結膜炎の発生はなかった。

【0185】

【表6】

【0186】

ＡＳＬＡＮ００４は、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）においてベースラインからの増減率の主要な有効性エンドポイントでプラセボに対して統計的に有意な改善（ｐ＜０．０２５）を達成し、また、他の重要な有効性エンドポイント：ＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５、ピーク掻痒および患者自身による湿疹評価（ＰＯＥＭ）で有意な改善（ｐ＜０．０５）を示した。

【0187】

盲検解除の前にデータモニタリング委員会との考察に続いて、改定ＩＴＴ個体群（ＲＩＴＴ、ｎ＝２９）は、研究に登録された全患者が、ＴＡＲＣなどのバイオマーカー、および患者の病歴に基づいて中等度から重度のＡＤ患者の異常とみられる１つの研究施設を除外するために定義された。中等度から重度のＡＤにおける他の公表された研究にさらに匹敵するＲＩＴＴ個体群において、ＡＳＬＡＮ００４はまた、ＥＡＳＩにおけるベースラインからの増減率においてプラセボに対して統計的に有意な改善（ｐ＜０．０２５）を達成し、重要な有効性エンドポイントにおいてＩＴＴ個体群に対してプラセボよりもより大きい改善を示した。

【0188】

実施例３
喘息患者、例えば中等度から重度のアレルギー性喘息患者、特に制御不良の喘息患者の範囲は、実施例１にしたがって処置することができる。

【0189】

実施例４
好酸球性食道炎患者、例えば中等度から重度の好酸球性食道炎患者、特に制御不良の喘息患者の範囲は、実施例１にしたがって処置することができる。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図7F】

【図7G】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図13A】

【図13B】

【図13C】

【図13D】

【図13E】

【図14】

【図15】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2023-10-30

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

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【国際調査報告】