特表 2024-529906 脂肪腫の疼痛を処置するための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-14

(54)【発明の名称】脂肪腫の疼痛を処置するための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/403 20060101AFI20240806BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240806BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240806BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20240806BHJP

【ＦＩ】

A61K31/403

A61K9/08

A61K47/10

A61K47/26

A61P25/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024502632

(86)(22)【出願日】2022-07-27

(85)【翻訳文提出日】2024-03-15

(86)【国際出願番号】 IB2022000437

(87)【国際公開番号】W WO2023007247

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/226,441

(32)【優先日】2021-07-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522087350

【氏名又は名称】ラジエル セラピューティクス エルティーディー．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブルメンフェルド，アロン

(72)【発明者】

【氏名】ゲータ，ラケーリ

(72)【発明者】

【氏名】ブローグランド，エラン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB16

4C076CC01

4C076CC26

4C076CC44

4C076DD09F

4C076DD37E

4C076DD38

4C076EE23F

4C076FF12

4C076FF15

4C076FF16

4C076FF43

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC12

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA21

4C086ZB26

4C086ZC54

(57)【要約】

本発明は、組織および器官における脂肪腫の疼痛の処置、特にダーカム病（ＤＤ）患者における脂肪腫の疼痛の処置のためのカルバゾール誘導体を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

脂肪腫の疼痛を処置する方法であって、前記方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の医薬組成物を単位剤形で投与する工程を含み、前記医薬組成物は、以下の式（Ｉ）に記載の化合物、

【化1】

またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、-ＯＮ（＝Ｏ）、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、またはＣ_２－５アルキニルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、および-ＯＮ（＝Ｏ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、Ｃ_２－９アルキニル、または３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基またはホスホニウム基で置換され、
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、もしくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換される３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルである、
方法。

【請求項2】

前記脂肪腫の疼痛を処置することは、前記脂肪腫に関連する疼痛を低減または軽減することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記疼痛は、処置前と比べて少なくとも３０％低減される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記疼痛は、処置前と比べて少なくとも５０％低減される、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

前記疼痛は、少なくとも約６０日間軽減される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記疼痛は、化合物（Ｉ）の単回投与後に少なくとも約６０日間軽減される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記対象は、ダーカム病を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたＣ_１－Ｃ_９アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記少なくとも１つの四級アンモニウム基は、以下の式（Ｖ）に記載の基であり、

【化2】

式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、またはＣ_２－９アルキニルである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記少なくとも１つの四級アンモニウム基は、以下の式（Ｖ’）に記載の基であり、

【化3】

式中、Ｘは、負電荷を帯びたイオンである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記Ｘは、Ｃｌである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、メチルである、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンであり、かつ前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ハロゲンは、ブロモである、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ＯＨである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ＯＨである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ニトロであり、かつ前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ニトロである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記式（Ｉ）に記載の化合物は、３－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウム、
５－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、
５－（２－ヒドロキシ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、または
５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記式（Ｉ）に記載の化合物は、式（１）

【化4】

に記載の構造で表される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記式（Ｉ）に記載の化合物は、５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムクロリドである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記賦形剤は、界面活性剤である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記賦形剤は、可溶化剤である、請求項２３に記載の方法。

【請求項27】

前記可溶化剤は、ベンジルアルコールである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記賦形剤は、溶剤である、請求項２３に記載の方法。

【請求項29】

前記溶剤は、プロピレングリコールである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記溶剤は、水である、請求項２８に記載の方法。

【請求項31】

前記医薬組成物は、約５０重量％未満の水を含む、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記医薬組成物は、約３０重量％未満の水を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記医薬組成物は、約１０重量％未満の水を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

前記医薬組成物は、約１０重量％から約３０重量％の水を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項35】

前記医薬組成物は、少なくとも約０．１重量％の前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記医薬組成物は、約０．１重量％から約１０重量％の前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記医薬組成物は、約１重量％から約５重量％の前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

前記医薬組成物は、１ｍＬごとに１ｍｇから１００ｍｇの前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記医薬組成物は、１ｍＬごとに５０ｍｇの前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記医薬組成物は、液体剤形で製剤化される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記医薬組成物は、単回注射で投与される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記医薬組成物は、複数回注射で投与される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記医薬組成物は、非経口投与される、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記医薬組成物は、皮下投与される、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記医薬組成物は、前記脂肪腫に直接皮下注射される、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記医薬組成物は、前記脂肪腫１ｃｍごとに約１ｍｇから約１０ｍｇの投与量で前記脂肪腫に直接皮下注射される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記医薬組成物は、前記脂肪腫１ｃｍごとに約５ｍｇから約１０ｍｇの投与量で前記脂肪腫に直接皮下注射される、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

前記医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤をさらに含む、請求項１から４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

脂肪腫の疼痛の処置における使用のための単位剤形の医薬組成物であって、以下の式（Ｉ）に記載の化合物、

【化5】

またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、-ＯＮ（＝Ｏ）、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、またはＣ_２－５アルキニルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、および-ＯＮ（＝Ｏ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、Ｃ_２－９アルキニル、または３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基またはホスホニウム基で置換され、
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、もしくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換される３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルである、
医薬組成物。

【請求項50】

前記疼痛を処置することは、前記脂肪腫に関連する疼痛を低減または軽減することを含む、請求項４９に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項51】

前記疼痛は、処置前と比べて少なくとも３０％低減される、請求項４９に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項52】

前記疼痛は、処置前と比べて少なくとも５０％低減される、請求項４９に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項53】

前記疼痛は、少なくとも約６０日間軽減される、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項54】

前記疼痛は、化合物（Ｉ）の単回投与後に少なくとも約６０日間軽減される、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項55】

対象は、ダーカム病を有する、請求項４９から５４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項56】

前記Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたＣ_１－Ｃ_９アルキルである、請求項４９から５５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項57】

前記少なくとも１つの四級アンモニウム基は、以下の式（Ｖ）に記載の基であり、

【化6】

式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、またはＣ_２－９アルキニルである、請求項５６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項58】

前記少なくとも１つの四級アンモニウム基は、以下の式（Ｖ’）に記載の基であり、

【化7】

式中、Ｘは、負電荷を帯びたイオンである、請求項５７に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項59】

前記Ｘは、Ｃｌである、請求項５８に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項60】

前記Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、メチルである、請求項５７に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項61】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項４９から６０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項62】

前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項４９から６０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項63】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンであり、かつ前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである、請求項４９から６０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項64】

前記ハロゲンは、ブロモである、請求項６１から６３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項65】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ＯＨである、請求項４９から６０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項66】

前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ＯＨである、請求項４９から６０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項67】

前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ニトロであり、かつ前記Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ニトロである、請求項４９から６０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項68】

前記式（Ｉ）に記載の化合物は、３－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウム、
５－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、
５－（２－ヒドロキシ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、または
５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムである、請求項４９から６７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項69】

前記式（Ｉ）に記載の化合物は、式（１）

【化8】

に記載の構造で表される、請求項４９から６８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項70】

前記式（Ｉ）に記載の化合物は、５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムクロリドである、請求項４９から６９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項71】

前記医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項４９から６９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項72】

前記賦形剤は、界面活性剤である、請求項７０に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項73】

前記界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０である、請求項７２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項74】

前記賦形剤は、可溶化剤である、請求項７０に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項75】

前記可溶化剤は、ベンジルアルコールである、請求項７４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項76】

前記賦形剤は、溶剤である、請求項７４に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項77】

前記溶剤は、プロピレングリコールである、請求項７６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項78】

前記溶剤は、水である、請求項７６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項79】

前記医薬組成物は、約５０重量％未満の水を含む、請求項４９から７８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項80】

前記医薬組成物は、約３０重量％未満の水を含む、請求項４９から７９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項81】

前記医薬組成物は、約１０重量％未満の水を含む、請求項４９から８０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項82】

前記医薬組成物は、約１０重量％から約３０重量％の水を含む、請求項４９から８１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項83】

前記医薬組成物は、少なくとも約０．１重量％の前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項４９から８２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項84】

前記医薬組成物は、約０．１重量％から約１０重量％の前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項４９から８３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項85】

前記医薬組成物は、約１重量％から約５重量％の前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項４９から８４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項86】

前記医薬組成物は、１ｍＬごとに１ｍｇから１００ｍｇの前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項４９から８５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項87】

前記医薬組成物は、１ｍＬごとに５０ｍｇの前記式（Ｉ）に記載の化合物を含む、請求項８６に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項88】

前記医薬組成物は、液体剤形で製剤化される、請求項４９から８７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項89】

前記医薬組成物は、単回注射用に製剤化される、請求項４９から８８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項90】

前記医薬組成物は、複数回注射用に製剤化される、請求項４９から８８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項91】

前記医薬組成物は、非経口投与用に製剤化される、請求項４９から９０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項92】

前記医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される、請求項４９から９０のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項93】

前記医薬組成物は、前記脂肪腫に直接皮下注射される、請求項９２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項94】

前記医薬組成物は、前記脂肪腫１ｃｍごとに約１ｍｇから約１０ｍｇの投与量で前記脂肪腫に直接皮下注射される、請求項９３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項95】

前記医薬組成物は、前記脂肪腫１ｃｍごとに約５ｍｇから約１０ｍｇの投与量で前記脂肪腫に直接皮下注射される、請求項９３に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項96】

前記医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤をさらに含む、請求項４４から９５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項97】

請求項４４から９６のいずれか一項に記載の医薬組成物、前記医薬組成物の投与のための手段、およびその使用説明書を含む、キット。

【請求項98】

少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項９７に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２１年７月２８日出願の米国仮出願第６３／２２６，４４１号の利益を主張し、この出願は、参照によってその全体が本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ダーカム病は、脂肪組織の複数の疼痛を伴う増殖（脂肪腫）を特徴とする稀な障害である。脂肪腫は主に、胴体部、上腕部、および上腿部上に生じ、皮膚の真下（皮下）で見出されるが、体内のより深くで、結合組織によって筋肉、腱、靭帯、または骨に結合された状態で見出される場合もある。ダーカム病に関連する疼痛は、しばしば衰弱性であり、典型的な鎮痛処置に対して抵抗性であり得る。疼痛は、近辺の神経を圧迫する脂肪腫、または筋膜とも称される炎症結合組織によって引き起こされ得、炎症結合組織は、一般に、脂肪腫に関連する。加えて、挫傷のし易さ（ｅａｓｙ ｂｒｕｉｓｉｎｇ）、睡眠障害、記憶障害、鬱病、集中困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ）、不安、速い心拍（ｒａｐｉｄ ｈｅａｒｔｂｅａｔ）、息切れ、糖尿病、腹部膨満、便秘、疲労、関節痛、体重増加、嗜眠、および／または錯乱などの多数の関連症状が存在する。

【0003】

ダーカム病は主に成人において生じ、男性よりも多くの女性が影響を受けている。承認された処置は存在しない。

【発明の概要】

【0004】

本開示は、脂肪腫に関連する疼痛の処置に有用なカルバゾール誘導体を提供する。いくつかの実施形態では、カルバゾール誘導体は、組織および器官における脂肪腫の疼痛の処置、特にダーカム病（ＤＤ）患者における脂肪腫の疼痛の処置に有用である。

【0005】

一態様では、脂肪腫の疼痛を低減する方法であって、この方法は、疼痛の低減を必要とする対象に、治療有効量の医薬組成物を単位剤形で投与する工程を含み、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が本明細書に提供される。

【0006】

一態様では、脂肪腫の疼痛の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、単位剤形の医薬組成物が本明細書に提供される。

【0007】

式（Ｉ）の化合物は、以下の構造によって表されるか

【0008】

【化1】

、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、-ＯＮ（＝Ｏ）、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、またはＣ_２－５アルキニルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、および-ＯＮ（＝Ｏ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、Ｃ_２－９アルキニル、または３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基またはホスホニウム基で置換され、
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、もしくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換される３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルである。

【0009】

いくつかの実施形態では、脂肪腫の疼痛を処置することは、脂肪腫に関連する疼痛を低減または軽減することを含む。いくつかの実施形態では、疼痛は、処置前と比べて少なくとも３０％低減される。いくつかの実施形態では、疼痛は、処置前と比べて少なくとも５０％低減される。いくつかの実施形態では、脂肪腫は、血管脂肪腫ではない。

【0010】

いくつかの実施形態では、対象は、ダーカム病を有する。

【0011】

いくつかの実施形態では、疼痛は、化合物（Ｉ）の単回投与後に少なくとも約１ヶ月間軽減される。いくつかの実施形態では、疼痛は、化合物（Ｉ）の単回投与後に、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、または６ヶ月以上の間軽減される。

【0012】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたＣ_１－Ｃ_９アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアンモニウム基は、以下の式（Ｖ）に記載の基であり、

【0013】

【化2】

式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、またはＣ_２－９アルキルである。

【0014】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアンモニウム基は、以下の式（Ｖ’）に記載の基であり、

【0015】

【化3】

式中、Ｘは、負電荷を帯びたイオンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、例えば、Ｃｌである。

【0016】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである。

【0017】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンであり、かつＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはブロモである。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ニトロであり、かつＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ニトロである。

【0019】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウム、５－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、５－（２－ヒドロキシ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、または５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムである。

【0020】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（１）に記載の構造によって表される。

【0021】

【化4】

【0022】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムクロリドである。

【0023】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、賦形剤は、界面活性剤である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、可溶化剤である。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、ベンジルアルコールである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、溶剤である。いくつかの実施形態では、溶剤は、プロピレングリコールである。

【0024】

いくつかの実施形態では、溶剤は水である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％から約３０重量％の水を含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．１重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１重量％から約１０重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１重量％から約５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍＬあたり１ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ｍＬあたり５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体剤形で製剤化される。

【0028】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単回注射で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数回注射で投与される。

【0029】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与される。

【0030】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫１ｃｍあたり約１ｍｇから約１０ｍｇの投与量で脂肪腫に直接皮下注射される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫１ｃｍあたり約５ｍｇから約１０ｍｇの投与量で脂肪腫に直接皮下注射される。

【0031】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤をさらに含む。

【0032】

参照による援用
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同程度に、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1】図１は、化合物１またはプラセボを用いたダーカム病患者の処置の８４日後の脂肪腫ごとの疼痛の低減率である。プラセボでは３７．５０％であったのに対し、５９．０６％の統計学的に有意な平均疼痛低減が処置群において見られた（ｐ＝０．０００４、ｔ－試験）。

【図2】図２は、化合物１またはプラセボを用いたダーカム病患者の処置の８４日後の患者ごとの疼痛の低減率である。プラセボでは３６．８２％であったのに対し、５６．３７％の平均疼痛低減が処置群において見られた。

【0034】

発明の詳細な説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

【0035】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示がない限り、複数の参照を含む。

【0036】

用語「Ｃ_ｘ－ｙ」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｏｉｅｔｙ）と併せて使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素を含有する直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換飽和炭化水素基を指す。用語－Ｃ_ｘ－ｙアルキレン－は、アルキレン鎖中にｘ～ｙ個の炭素を有する置換または非置換アルキレン鎖を指す。例えば、－Ｃ_１－６アルキレン－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択され得、これらのうちのいずれか１つは、任意選択で置換される。

【0037】

「アルキル」は、直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、１～９個の炭素原子（Ｃ_１－９アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ_１－８アルキル）、１～６個の炭素原子（Ｃ_１－６アルキル）、１～５個の炭素原子（Ｃ_１－５アルキル）などの１～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ_１－１２アルキル）を含有し得る。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどが挙げられる。アルキル基は、単結合によって分子の残りに結合される。本明細書中で特段の断りのない限り、アルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される。

【0038】

「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンによって置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。例示的なハロアルキル基として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。

【0039】

「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルケニル基を含む、置換または非置換炭化水素基を指す。アルケニル基は、２～９個の炭素原子（Ｃ_２－９アルケニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ_２－８アルケニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ_２－６アルケニル）、２～５個の炭素原子（Ｃ_２－５アルケニル）などの２～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ_２－１２アルケニル）を含有し得る。例示的なアルケニル基として、エチニル（すなわち、ビニル）、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどが挙げられる。本明細書中で特段の断りのない限り、アルケニル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される。

【0040】

「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖または分岐鎖アルキニル基を含む、置換または非置換炭化水素基を指す。アルキニル基は、２～９個の炭素原子（Ｃ_２－９アルキニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ_２－８アルキニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ_２－６アルキニル）、２～５個の炭素原子（Ｃ_２－５アルキニル）などの２～１２個の炭素原子（例えば、Ｃ_２－１２アルキニル）を含有し得る。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。本明細書中で特段の断りのない限り、アルキニル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される。

【0041】

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、それぞれ炭素以外の原子から選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する置換または非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を指す。炭素以外の原子から選択される例示的な骨格鎖原子として、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、Ｓ、またはこれらの組合せが挙げられ、窒素（Ｎ）、リン（Ｐ）、または硫黄（Ｓ）原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されてもよい（すなわち、四級アンモニウムイオンを形成する）。所与の場合、数値範囲は、総鎖長を指す。例えば、３～８員ヘテロアルキルは、３～８個の原子の鎖長を有する。分子の残りへの結合は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介し得る。本明細書中で特段の断りのない限り、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される。

【0042】

「アリール」は、環を形成する原子がそれぞれ炭素原子である芳香族環を指す。本明細書で使用される場合、アリール環は、単環式、二環式、三環式、または多環式の環系から選択され得、環系中の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、それは、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従って、環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。アリール基は、任意選択で置換され得る。アリール基の例として、限定されないが、フェニルナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル、およびテトラリニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。本明細書中で特段の断りのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」など）は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されるアリールラジカルを含むことを意味する。

【0043】

「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～１２員の芳香環を指し、各ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され得る。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環は、単環式または二環式および縮合または架橋環系から選択され得、環系中の環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、それは、Ｈｕｃｋｅｌ理論に従って、環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリール中のヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよい。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素または窒素原子などの、原子価が許容するヘテロアリールの任意の原子を介して分子の残りに結合され得る。ヘテロアリールの例として、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［ｌ，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｌ，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５、６、７、８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラアゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）などが挙げられる。本明細書中で特段の断りのない限り、ヘテロアリールは、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換される。

【0044】

用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族基を指し、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）はそれぞれ炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和または部分不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環（この場合、シクロアルキルは、非芳香族環炭素原子を介して結合される）と縮合される。シクロアルキル基は、３～９個の炭素原子（Ｃ_３－９シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ_３－８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ_３－６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ_３－５シクロアルキル）などの３～１０個の環原子（例えば、Ｃ_３－１０シクロアルキル）を有する基を含む。代表的なシクロアルキルとして、限定されないが、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子、または３～５個の炭素原子を有するシクロアルキルなどが挙げられる。単環式シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどが挙げられる。多環式基として、例えば、アダマンチル、１，２－ジヒドロナフタレニル、１，４－ジヒドロナフタレニル、テトライニル、デカリニル、３，４－ジヒドロナフタレニル－１（２Ｈ）－オン、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルミルおよびビシクル［１．１．１］ペンチルなどが挙げられる。本明細書中で特段の断りのない限り、シクロアルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい。

【0045】

用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。本明細書中で特段の断りのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合（アリールまたはヘテロアリール環と縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合される）または架橋環系を含み得る単環式または二環式の環系であり得る。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよい。窒素原子は、任意選択で四級化されてもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和されてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例として、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニルなどが挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」はまた、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形態を含む。特段の断りのない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に２～１２個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）を構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数と同じではないことが理解される。本明細書中で特段の断りのない限り、ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載の置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい。

【0046】

用語「置換された」は、構造の１つまたは複数の炭素またはヘテロ原子上の水素を置換する１つまたは複数の置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うという暗黙の条件、ならびに置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。いくつかの実施形態では、置換基の例として、限定されないが、有機化合物の分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基などが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物につき１つまたは複数であり、同じでも異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオ酢酸エステル、またはチオギ酸エステルである）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、炭素環、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族およびヘテロ芳香族部分などを含むことができる。

【0047】

当業者は、適切な場合、置換基自体が置換され得ることを理解するであろう。「非置換」として具体的に述べられていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換変異体を含むと理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または部分への言及は、置換および非置換変異体の両方を黙示的に含む。

【0048】

置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、それらは、構造を右から左に書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含する、例えば、－ＣＨ_２Ｏ－は、－ＯＣＨ_２－と等価である。

【0049】

「任意選択の」または「任意選択で」は、状況に続いて記載される事象が起こる場合も起こらない場合もあること、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアリール」は、アリール基が置換されてもされなくてもよく、その記載が置換されたアリール基および置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。

【0050】

本開示の化合物はまた、例えば、化合物の多形体、疑似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、同じタイプの活性を有する、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態、薬学的に許容可能な塩、双性イオン、プロドラッグ、およびこれらの化合物の活性代謝産物を含む。

【0051】

本明細書に記載の化合物は、それらの天然同位体存在度を示し得るか、または原子の１つまたは複数が、同じ原子番号を有するが、天然に主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体が人工的に濃縮され得る。本開示の化合物のすべての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。例えば、水素は、^１Ｈ（プロチウム）、^２Ｈ（重水素）、および^３Ｈ（トリチウム）と表される３つの天然同位体を有する。プロチウムは、本来、水素の最も豊富な同位体である。重水素の濃縮は、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期および／または曝露の増加などのある種の治療上の利点をもたらし得るか、または薬物排除および代謝のｉｎ ｖｉｖｏ経路を調査するのに有用な化合物を提供し得る。同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって調製することができる。

【0052】

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体である。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対配置（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ－Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における配置は、絶対配置が未知であるＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。本明細書に記載の特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得、その不斉中心は、絶対配置の観点から、（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得る。本発明の化学物質、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、ジアステレオマーの混合物、および中間体混合物（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｍｉｘｔｕｒｅ）を含む、すべてのそのような可能な立体異性体を含むことを意味する。光学活性の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製するか、または従来の技術を用いて分割することができる。化合物の光学活性は、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析を含むがこれらに限定されない任意の好適な方法によって分析することができ、一方の立体異性体が他方の立体異性体よりも優勢である程度を決定することができる。

【0053】

炭素間二重結合または炭素－窒素二重結合を有する化学物質は、Ｚ－またはＥ－形態（またはｃｉｓ－もしくはｔｒａｎｓ－形態）で存在し得る。さらに、いくつかの化学物質は、様々な互変異性形態で存在し得る。別段の指定がない限り、本明細書に記載の化学物質は、Ｚ－、Ｅ－、および互変異性形態のすべてを同様に含むことが意図される。

【0054】

本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、所望される場合、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せなどの任意の好適な分離または精製手順によって行うことができる。好適な分離および単離手順の具体的な例証は、本明細書中の以下の実施例を参照することによって得ることができる。しかし、他の等価な分離または単離手順も使用することができる。

【0055】

配置が特定されていない場合、本明細書に記載の特定の小分子として、限定されないが、可能な場合、日常的な実験によって当業者によって作製され得る程度まで、鏡像異性体およびジアステレオマーなどのそれらの異性体、ラセミ体を含む鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、ならびにそれらの他の混合物などが含まれる。これらの状況では、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって、またはラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の分割によって得ることができる。ラセミ体またはジアステレオマーの混合物の分割は、可能な場合、例えば、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成することができる。さらに、２つの鏡像異性体のうちの１つに濃縮された２つの鏡像異性体の混合物を精製して、再結晶および／または粉砕によって主要な鏡像異性体のさらなる光学的に濃縮された形態を提供することができる。さらに、そのような特定の小分子は、炭素間二重結合または炭素－窒素二重結合を有する特定の小分子のＺ型およびＥ型（またはｃｉｓ－およびｔｒａｎｓ－型）を含む。本明細書に記載の特定の小分子が様々な互変異性形態で存在する場合、用語「特定の小分子」は、特定の小分子のすべての互変異性形態を含むことが意図される。

【0056】

用語「有効量」または「治療有効量」は、以下で定義されるように、疾患処置（症状の緩和を含む）を含むがこれに限定されない意図される用途に影響するのに充分な本明細書に記載の化合物の量を指す。治療有効量は、意図される処置用途（ｉｎ ｖｉｖｏ）、または処置される対象および疾患状態、例えば対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて変動し得、当業者によって容易に決定され得る。この用語はまた、標的細胞において特定の応答、例えば、血小板接着および／または細胞遊走の減少を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達システムに応じて変動する。

【0057】

本明細書で使用される場合、「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、障害、または病状に関して有益な結果または所望の結果を得るための手法を指し、これには、治療的有用性（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔ）および／または予防的有用性（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔ）が含まれるがこれらに限定されない。治療的有用性は、例えば、処置される基礎疾患の根絶または改善を含み得る。また、治療的有用性は、例えば、対象が依然として基礎疾患に罹患している可能性があるにもかかわらず、対象において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つまたは複数の根絶または改善を含むことができる。特定の実施形態では、予防的有用性のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある対象に、またはたとえこの疾患の診断がなされていないとしても、疾患の生理学的症状の１つまたは複数を報告する対象に投与される。

【0058】

「治療効果」は、その用語が本明細書で使用される場合、上記の治療的有用性および／または予防的有用性を包含する。予防的有用性は、疾患もしくは疾病の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは疾病の症状の発症の遅延もしくは排除、疾患もしくは疾病の進行の遅延、停止、もしくは逆転、またはそれらの任意の組合せを含む。

【0059】

用語「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、およびそれらの文法的等価物は、本明細書で使用される場合、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に対象中に存在するように、ヒトを含む動物への２つ以上の薬剤の投与を包含する。同時投与は、別々の組成物での同時投与、別々の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与を含む。

【0060】

化合物
一態様では、以下の式（Ｉ）に記載の化合物、

【0061】

【化5】

またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に記載され、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、-ＯＮ（＝Ｏ）、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、またはＣ_２－５アルキニルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、および-ＯＮ（＝Ｏ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、Ｃ_２－９アルキニル、または３から１０員環のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基またはホスホニウム基で置換され、
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、もしくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換される３から１０員環のヘテロシクロアルキルであり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルである。

【0062】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、およびＣ_２－５アルキニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、およびアルキニルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、および-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。

【0063】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、およびＣ_１－５アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、および-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択される１つまたは複数の置換基で置換される。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、および-ＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ、水素である。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンであり、かつＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ハロゲンであり、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ハロゲンであり、およびＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の残りは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであり、かつＲ^５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであり、かつＲ^６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであり、かつＲ^７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであり、かつＲ^８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンであり、かつＲ^５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンであり、かつＲ^６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンであり、かつＲ^７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ハロゲンであり、かつＲ^８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンであり、かつＲ^５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンであり、かつＲ^６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンであり、かつＲ^７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ハロゲンであり、かつＲ^８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンであり、かつＲ^５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンであり、かつＲ^６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンであり、かつＲ^７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ハロゲンであり、かつＲ^８は、ハロゲンである。

【0067】

いくつかの実施形態では、ハロゲンは、ブロモである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、クロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、ヨードである。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^７は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^８は、ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つは、ＯＨであり、かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の残りは、水素である。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４の少なくとも１つはニトロであり、かつＲ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つはニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の少なくとも１つはニトロであり、かつＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８の残りは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はニトロであり、かつＲ^５はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はニトロであり、かつＲ^６はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はニトロであり、かつＲ^７はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はニトロであり、かつＲ^８はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、かつＲ^５はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はニトロであり、かつＲ^６はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はハロゲンであり、かつＲ^７はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はニトロであり、かつＲ^８はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はハロゲンであり、かつＲ^５はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はニトロであり、かつＲ^６はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はハロゲンであり、かつＲ^７はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はニトロであり、かつＲ^８はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はハロゲンであり、かつＲ^５はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はニトロであり、かつＲ^６はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はハロゲンであり、かつＲ^７はニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^４はニトロであり、かつＲ^８はニトロである。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、Ｃ_２－９アルキニル、および３～１０員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、任意選択で置換されたＣ_１－９アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたＣ_１－９アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つのホスホニウム基で置換されたＣ_１－９アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つのホスホニウム基で置換されたＣ_２－９アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたＣ_２－９アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つのホスホニウム基で置換されたＣ_２－９アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたＣ_２－９アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は３～１０員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９はピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９はピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９はピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９はモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９はチオモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つのホスホニウム基で置換されたＣ_１－９アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたＣ_１－９アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基で置換されたペンチルである。

【0071】

いくつかの実施形態では、化合物は、正電荷を帯びた部分（例えば、アンモニウム、ホスホニウム）を含む。いくつかの実施形態では、正電荷を帯びた部分を含む化合物は、負電荷を帯びた対イオンをさらに含む塩の形態であり得る。例えば、化合物が四級アンモニウムまたはホスホニウム塩を含む場合、化合物は、ハロゲン化物（例えば、塩化物）などの負電荷を帯びた対イオンを有する塩の形態であり得る。

【0072】

いくつかの実施形態では、化合物は、負電荷を帯びた部分を含む。いくつかの実施形態では、負電荷を帯びた部分を含む化合物は、正電荷を帯びた対イオンをさらに含む塩の形態であり得る。

【0073】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの四級アンモニウム基は、以下の式（Ｖ）に記載の構造で表され、

【0074】

【化6】

式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、およびＣ_２－９アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｃ_２－９アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｃ_２－９アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して、Ｃ_１－９アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ、メチルである。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）は、以下の式（Ｖ’）に記載の構造によって表されるように、対イオンをさらに含み、

【0075】

【化7】

式中、

【0076】

【化8】

は、本明細書に定義されるように負電荷を帯びた対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物、例えば、Ｃｌである。

【0077】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのホスホニウム基は、以下の式（ＶＩ）に記載のものであり、

【0078】

【化9】

式中、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９はそれぞれ独立して、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、およびＣ_２－９アルキニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９はそれぞれ独立して、Ｃ_２－９アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９はそれぞれ独立して、Ｃ_２－９アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９はそれぞれ独立して、Ｃ_１－９アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１７、Ｒ^１８、およびＲ^１９はそれぞれ独立して、メチルである。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）は、以下の式（ＶＩ’）に記載の構造によって表されるように、対イオンをさらに含み、

【0079】

【化10】

式中、

【0080】

【化11】

は、本明細書に定義されるように負電荷を帯びた対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物、例えば、Ｃｌである。

【0081】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｃ_２－５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｃ_２－５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｃ_１－５ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｃ_１－５ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１０は独立して、Ｃ_３－６シクロアルキルである。

【0082】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換されてもよい３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２は、ともにＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｃ_２－５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｃ_２－５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－５ヘテロアルキルであり、いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－５ハロアルキルであり、いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２はそれぞれ独立して、Ｃ_３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換されてもよい３～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し得る。

【0083】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、およびＣ_３－６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｃ_２－５アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｃ_２－５アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｃ_１－５ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｃ_１－５ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１３は独立して、Ｃ_３－６シクロアルキルである。

【0084】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウム、５－（９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、５－（２－ヒドロキシ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム、および５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムからなる群から選択される。

【0085】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、３－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－１－アミニウムである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５－（カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム９Ｈ－である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５－（２－ヒドロキシ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムである。

【0086】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩形態である。用語「塩」または「薬学的に許容可能な塩」は、様々な有機および無機対イオンに由来する塩を指す。式（Ｉ）の化合物が１つ以上の正電荷を含有する場合、対イオンは、対応する１つ以上の負電荷を有し、中性分子を生成する。式（Ｉ）の化合物が１つ以上の負電荷を含有する場合、対イオンは、対応する１つ以上の正電荷を有し、中性分子を生成する。

【0087】

薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸ならびにそれらの対応する対イオンで形成することができる。それから塩を得ることができる無機酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。例えば、塩は、例えば塩化物および臭化物アニオンなどのハロゲン対アニオンである対アニオンを含み得る。それから塩を得ることができる有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基ならびにそれらの対応する対イオンで形成することができる。それから塩を得ることができる無機塩基として、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。それから塩を得ることができる有機塩基として、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、ホスホニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。

【0088】

いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、無機酸を有する塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、塩酸を有する塩の形態である（すなわち、対イオンは塩化物（Ｃｌ）である）。

【0089】

いくつかの実施形態では式（Ｉ）の化合物は、以下の式１に記載の構造によって表される、５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムである。

【0090】

【化12】

【0091】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式１Ａに記載の構造によって表される、５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウムクロリドである。

【0092】

【化13】

【0093】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（２）に記載の構造によって表される。

【0094】

【化14】

【0095】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（３）に記載の構造によって表される。

【0096】

【化15】

【0097】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＶ）に記載の構造によって表される。

【0098】

【化16】

【0099】

本明細書の任意の化合物を精製することができる。本明細書の化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋。少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋。少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋。少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋。少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋。少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋。少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋。少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。

【0100】

使用方法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、疼痛を処置するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、脂肪腫に関連する疼痛（すなわち、脂肪腫疼痛）を処置するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は、皮膚疾患を有する対象の脂肪腫に関連する疼痛を処置するのに有用である。本明細書に示されるように、脂肪腫への単回用量の化合物１の注射（単回注射または複数回注射のいずれかによる）は、脂肪腫関連疼痛を有意に軽減する。

【0101】

いくつかの実施形態では、処置される対象は、ダーカム病を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ダーカム病に関連する脂肪腫を有する。皮膚疾患は、稀な脂肪障害（ｒａｒｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＲＡＤ）であり、典型的には、皮下脂肪組織（ＳＡＴ）における肥満および慢性疼痛（＞３ヶ月）を特徴とする。ＤＤに関連する疼痛は、しばしば衰弱性であり、典型的な鎮痛処置に対して抵抗性である。

【0102】

ダーカム病の病因は現在知られていない。神経系機能障害、脂肪組織機能障害、リンパ血管障害、内分泌機能障害、神経への機械的圧力、および外傷の結果を含むいくつかの仮説が提唱されている。いくつかの報告は、ダーカム病が、可変発現を伴う遺伝性常染色体優性障害であり得ることを示唆しているが、症例の大部分は、いかなる特定の遺伝子突然変異も伴わずに散発的に生じる。

【0103】

ダーカム病は、全身性びまん型、全身性結節型、局所性結節型、および傍関節型（ｊｕｘｔａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｆｏｒｍ）の４つのタイプに分類することができる。びまんタイプは、明確な脂肪腫なしに、頭から足の裏までのどこかに位置するＳＡＴからの広範な疼痛を特徴とする。全身性結節は、典型的には、脂肪腫の近傍でより疼痛を伴う広範かつ疼痛を伴う脂肪組織で生じるが、局所性結節タイプでは、疼痛は、脂肪腫内およびその周囲の領域に限定される。最後に、本開示のカルバゾール誘導体（例えば、化合物Ｉ、１、２、３、または４）は、全身性びまん型、全身性結節型、局所性結節型、および傍関節型を含む、皮膚疾患のタイプのいずれか１つまたは複数を処置するのに有用である。

【0104】

混合脂肪腫、すなわち小脂肪腫および大脂肪腫を有するダーカム病の対象が存在する。脂肪腫は、直径１ｃｍ未満から直径１０ｃｍ超の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物によって処置可能な脂肪腫は、１～２ｃｍ、２～３ｃｍ、３～４ｃｍ、４～５ｃｍ、５～６ｃｍ、６～７ｃｍ、７～８ｃｍ、８～９ｃｍ、９～１０ｃｍ、１～３ｃｍ、２～４ｃｍ、３～５ｃｍ、４～６ｃｍ、５～７ｃｍ、６～８ｃｍ、７～９ｃｍ、８～１０ｃｍの範囲である、例えば、直径１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ｃｍ、またはそれより短いかもしくは長い。本明細書に記載されるように、本開示のカルバゾール誘導体の用量（例えば、化合物Ｉ、１、２、３、または４）は、処置される脂肪腫の大きさ、および／または処置される対象が経験する疼痛の程度に基づいて調整され得る。

【0105】

いくつかの実施形態では、脂肪腫の疼痛を処置する方法であって、この方法は、それを必要とする対象に治療有効量の医薬組成物を単位剤形で投与する工程を含み、この医薬組成物は、以下の式（Ｉ）に記載の化合物、

【0106】

【化17】

またはその薬学的に許容可能な塩を含み、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、-ＯＮ（＝Ｏ）、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、またはＣ_２－５アルキニルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、および-ＯＮ（＝Ｏ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、Ｃ_２－９アルキニル、または３から１０員環のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基またはホスホニウム基で置換され、
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、もしくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換される３から１０員環のヘテロシクロアルキルであり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルである、
方法が本明細書に提供される。

【0107】

いくつかの実施形態では、脂肪腫の疼痛を処置する方法であって、この方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の医薬組成物を単位剤形で投与する工程を含み、この医薬組成物は、式１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、脂肪腫の疼痛を処置する方法であって、この方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の医薬組成物を単位剤形で投与する工程を含み、この医薬組成物は、式２の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、脂肪腫の疼痛を処置する方法であって、この方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の医薬組成物を単位剤形で投与する工程を含み、この医薬組成物は、式３の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、脂肪腫の疼痛を処置する方法であって、この方法は、処置を必要とする対象に、治療有効量の医薬組成物を単位剤形で投与する工程を含み、この医薬組成物は、式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、方法が本明細書に提供される。

【0108】

脂肪腫の疼痛、例えば、ダーカム病脂肪腫に関連する疼痛の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含む単位剤形の医薬組成物が本明細書に提供される。脂肪腫の疼痛、例えば、ダーカム病脂肪腫に関連する疼痛の処置に使用するための、式１の化合物を含む単位剤形の医薬組成物が本明細書に提供される。脂肪腫の疼痛、例えば、ダーカム病脂肪腫に関連する疼痛の処置に使用するための、式２の化合物を含む単位剤形の医薬組成物が本明細書に提供される。脂肪腫の疼痛、例えば、ダーカム病脂肪腫に関連する疼痛の処置に使用するための、式３の化合物を含む単位剤形の医薬組成物が本明細書に提供される。脂肪腫疼痛、例えば、ダーカム病脂肪腫に関連する疼痛の処置に使用するための、式４の化合物を含む単位剤形の医薬組成物が本明細書に提供される。

【0109】

本開示の化合物は、脂肪腫に関連する疼痛を低減または排除する。いくつかの実施形態では、疼痛は、処置前と比べて少なくとも１０％、例えば、処置前と比べて、約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低減される。いくつかの実施形態では、疼痛は、式（Ｉ）の化合物の単回投与後に、処置前と比べて、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％低減され、ここで、単回投与は、本明細書に記載されるように、単回注射または複数回注射で与えられてもよい。

【0110】

いくつかの実施形態では、疼痛の低減は、疼痛を０から１０のスコアにランク付けする比較疼痛スケール（ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ ｓｃａｌｅ）によって測定される。例えば、０のスコアは疼痛がないことを示し得、１～３のスコアは軽度の疼痛を示し得、４～６のスコアは中程度の疼痛を示し得、７～１０のスコアは重度の疼痛を示し得る。いくつかの実施形態では、疼痛の低減は、本明細書に記載されるように、対象毎に評価される。いくつかの実施形態では、疼痛の低減は、処置前と比較して対象毎に評価される。いくつかの実施形態では、疼痛の低減は、プラセボ対照と比較して対象ごとに評価される。いくつかの実施形態では、疼痛の低減は、本明細書に記載されるように、脂肪腫ごとに測定／分析される。いくつかの実施形態では、疼痛の低減は、処置前と比較して脂肪腫ごとに測定／分析される。いくつかの実施形態では、疼痛の低減は、プラセボ対照と比較して脂肪腫ごとに測定／分析される。

【0111】

いくつかの実施形態では、脂肪腫は血管脂肪腫ではない。血管脂肪腫は、四肢および胴体部の皮下腫瘍である。皮下血管性脂肪腫は正常な核型を有し、これにより、脂肪腫を含む他のほとんどの脂肪腫瘍から区別される。この理由から、それらは、真の脂肪腫瘍としてではなく、血管および脂肪の過誤腫と見なされてきた。脂肪組織のみを含有する脂肪腫とは対照的に、血管脂肪腫は、病変中に延在する不完全な線維性中隔（ｆｉｂｒｏｕｓ ｓｅｐｔａ）を有する薄い線維性被膜（ｆｉｂｒｏｕｓ ｃａｐｓｕｌｅ）を有し、それを異なる大きさの小葉に分割する。それらは、様々な割合の脂肪組織および血管から構成される。

【0112】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、化合物（Ｉ）の単回投与後に長期間にわたって脂肪腫の疼痛を軽減する。例えば、疼痛の持続時間は、化合物（Ｉ）の単回投与後に少なくとも約１ヶ月間軽減され得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、化合物（Ｉ）の単回投与後に、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、またはそれ以上軽減され得る。例えば、疼痛の持続時間は、化合物（Ｉ）の単回投与後に少なくとも約３０日間軽減され得る。いくつかの実施形態では、疼痛は、化合物（Ｉ）の単回投与後に、少なくとも約６０日間、５７日間、５８日間、５９日間、６０日間、６１日間、６２日間、６３日間、６４日間、６５日間、６６日間、６７日間、６８日間、６９日間、７０日間、７１日間、７２日間、７３日間、７４日間、７５日間、７６日間、７７日間、７８日間、７９日間、８０日間、８１日間、８２日間、８３日間、８４日間、８５日間、８６日間、８７日間、８８日間、８９日間、９０日間、１２０日間、１５０日間、１８０日間、２００日間、２２０日間、２４０日間、２６０日間、２８０日間、３００日間、３２０日間、３４０日間、３６０日間もしくは３６５日間、または３６５日以上の間軽減され得る。化合物（Ｉ）の単回投与は、化合物（Ｉ）の用量の単回注射または複数回注射で提供され得ることが理解される。

【0113】

投与および投与レジメン
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、注射は、少なくとも１ｃｍ、例えば、１．１ｃｍ、１．２ｃｍ、１．３ｃｍ、１．４ｃｍ、１．５ｃｍ、１．６ｃｍ、１．７ｃｍ、１．８ｃｍ、１．９ｃｍ、２．０ｃｍ、または２．０ｃｍ以上の注射間の距離で、脂肪腫の表面上に無作為に広げられ得る。いくつかの実施形態では、注射は、注射される皮膚表面に対して９０°で、または必要に応じて任意の他の角度、例えば、５°、１０°、１５°、２０°、２５°、３０°、３５°、４０°、４５°、５０°、５５°、６０°、６５°、７０°、７５°、８０°、または８５°で行われてもよい。いくつかの実施形態では、対象ごとに、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、または１０個以上の脂肪腫／結節に注射することができる。

【0114】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（脂肪腫の直径に基づいて）約１ｍｇ～約１０ｍｇ／ｃｍ／脂肪腫の化合物（Ｉ）（例えば、化合物１、２、３、４）の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（脂肪腫の直径に基づいて）約１ｍｇ～約５０ｍｇ／ｃｍ／脂肪腫の化合物（Ｉ）（例えば、化合物１、２、３、４）、例えば、（脂肪腫の直径に基づいて）１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇ／ｃｍ／脂肪腫の化合物（Ｉ）（例えば、化合物１、２、３、４）の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。

【0115】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、皮下投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫ごとに約０．０５ｍＬ～約０．１ｍＬの投与量で脂肪腫に直接皮下注射される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．０５ｍＬ～約０．２ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．１ｍＬ～約０．２ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．１ｍＬ～約０．４ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．４ｍＬ～約１ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１ｍＬ～約２ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．０５ｍＬ未満の投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．０５ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．１ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．２ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．３ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．４ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．５ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．６ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．７ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．８ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約０．９ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．０ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．１ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．２ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．３ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．４ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．５ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．６ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．７ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．８ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約１．９ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約２．０ｍＬの投与量で製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、脂肪腫に直接皮下注射するために、脂肪腫ごとに約２．０ｍＬ超の投与量で製剤化される。

【0116】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５ｍＬ～約０．１ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５ｍＬ～約０．２ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍＬ～約０．２ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍＬ～約０．４ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．４ｍＬ～約１ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍＬ～約２ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫未満の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．２ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．３ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．４ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．６ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．７ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．８ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．９ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．０ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．１ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．２ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．３ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．４ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．５ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．６ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．７ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．８ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．９ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．０ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．０ｍＬ／ｃｍ／脂肪腫超の投与量で脂肪腫に直接皮下注射するために製剤化される。

【0117】

投与される各化合物の総量は、処置される哺乳動物、障害または疾病の重症度、投与の速度、化合物の動態（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）、および処方する医師の裁量に依存する。しかし、効果的な投与量は、単回または分割投与で、約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ／体重／日の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇなどの範囲の量で投与される。いくつかの例では、前述の範囲の下限未満の投与レベルが十分に適切であり得るが、他の場合では、さらにより大きな用量が、有害な副作用を一切引き起こすことなく、例えば、そのようなより大きな用量を一日を通した投与のためにいくつかの小さな用量に分割することによって使用され得る。いくつかの実施形態では、効果的な投与量は、パルス投与（ｐｕｌｓｅｄ ｄｏｓｉｎｇ）（すなわち、化合物の連日の投与の後に、投与からの連日の休止が続く）で提供され得る。

【0118】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象ごとに、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で投与され得る。

【0119】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は単回注射によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単回注射によって単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数回注射によって単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は複数回用量で投与され、医薬組成物は複数回注射によって複数回用量で投与される。

【0120】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数回注射、例えば、脂肪腫ごとに２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回の注射によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数回注射、例えば、対象ごとに２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０回の注射によって投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数回注射、例えば、脂肪腫ごとに２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５回の注射によって単回用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、複数回注射、例えば、対象ごとに２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０回の注射によって単回用量で投与される。

【0121】

併用療法
いくつかの実施形態では、本開示のカルバゾール誘導体は、１つまたは複数の追加の療法と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示のカルバゾール誘導体は、疼痛、例えば、脂肪腫の疼痛、例えば、ダーカム病に関連する脂肪腫の疼痛を処置するための標準治療として使用される医薬品と併せて使用することができる。

【0122】

ダーカム病に対する具体的な処置は存在しない。処置は主に対症的かつ支持的であり、主に特徴的な疼痛を伴うエピソードを和らげることに焦点を当てている。様々な鎮痛剤が使用されている（すなわち、リドカイン）。脂肪腫の外科的切除は、症状を一時的に緩和し得るが、再発がしばしば起こる。脂肪吸引は、ダーカム病を有するいくつかの個体のための支持的な処置として使用されており、疼痛の初期低減およびクオリティオブライフ（ＱＯＬ）の改善を提供し得る。精神療法および疼痛管理専門家との相談は、罹患した個体が長期の激しい疼痛に対処することを可能にするのに有用であり得る。

【0123】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物または医薬組成物は、前述の療法のうちのいずれか１つまたは複数と併せて使用され得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は細胞毒性剤である。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は鎮痛剤である。「鎮痛剤」は、哺乳動物において疼痛の低減または緩和を達成するために使用される薬物の群の任意の１つであり得る。非限定的な例として、アセトアミノフェン／パラセタモール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ－２阻害剤、オピオイドなどが挙げられる。

【0124】

したがって、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と同時にまたは連続して１つまたは複数の第２の薬剤（例えば、疼痛、例えば、ダーカム脂肪腫に関連する疼痛を処置するのに有用な１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または５つ以上の第２の薬剤）を投与することを含む治療レジメンの一部として投与することができる。連続して投与される場合、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１つまたは複数の第２の薬剤の前または後に投与され得る。同時に投与される場合、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の第２の薬剤を含む医薬組成物は、同じ経路（例えば、同じ場所への注射）によって、異なる経路（例えば、静脈内注入を受けながら経口摂取される錠剤）によって、または同じ組合せの一部（例えば、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の第２の薬剤を含む医薬組成物を含む溶液）として投与され得る。

【0125】

本開示に記載の併用処置は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。例えば、成人の処置において、１日あたり０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、０．５ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、および１日あたり５ｍｇ～４０ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。正確な投与量は、選択される薬剤、投与経路、化合物が投与される形態、処置される対象、処置される対象の体重、ならびに主治医の嗜好および経験に依存する。

【0126】

医薬組成物
本開示の組成物は、任意の好適な医薬製剤に製剤化することができる。本開示の医薬組成物は、典型的には、活性成分（例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および／もしくは配位錯体）、および、不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤、滅菌水溶液および様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含むがこれらに限定されない１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含有する。本開示の組成物は、任意の好適な医薬製剤に製剤化することができる。

【0127】

医薬組成物は、投与経路に依存し得る任意の好適な形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、対象に投与するための剤形に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口、局所、経皮、頬側、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、腫瘍内、および／または腹腔内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、単位剤形として製剤化することができる。

【0128】

いくつかの実施形態では、組成物は、１つまたは複数の単位用量で提供される。例えば、組成物は、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、１４回、３０回、６０回、または６０回以上の用量で投与することができる。そのような量は、毎日、例えば、１日に１回、２回、または３回以上投与される個々の用量で投与することができる。しかし、本明細書において１日あたりの記述される投与量は、１日の用量の投与を毎日必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、薬剤の１つが好適な遅放性の形態（ｓｌｏｗ－ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍ）で提供される場合、２つ以上の１日の投与量を、より低い頻度で、例えば、２日おきから１ヶ月に１回またはそれより長い頻度で投与される蓄積注射（ｄｅｐｏｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）として投与することができる。対象にとって最も典型的かつ好都合には、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１日１回、例えば、朝、夕方、または日中に投与することができる。

【0129】

単位用量は、同時にまたは連続して投与することができる。組成物は、長期の処置期間にわたって投与することができる。例示的に、処置期間は、少なくとも約１ヶ月、例えば、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１年であり得る。場合によっては、投与は、実質的に対象の残りの生涯にわたって継続することができる。

【0130】

本明細書に記載の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含有し得る。本明細書で使用される場合、語句「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な担体」は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封止材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例として、（１）親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤などの界面活性剤；（２）アルコールなどの可溶化剤；（３）水、アルコール、およびグリコールなどの溶媒；（４）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（５）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（６）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（７）粉末トラガカント；（８）麦芽；（９）ゼラチン；（１０）タルク；（１１）カカオ脂および坐剤用ワックス（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ ｗａｘ）などの賦形剤；（１２）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油；（１３）プロピレングリコールなどのグリコール；（１４）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１５）エチルオレエート、およびエチルラウレートなどのエステル；（１６）寒天；（１７）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１８）アルギン酸；（１９）発熱物質を含まない水；（２０）等張食塩水；（２１）リンガー溶液；（２２）エチルアルコール；（２３）リン酸緩衝液；（２４）医薬製剤に使用される他の非毒性で適合性のある物質などが挙げられる。組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。このような添加剤および賦形剤として、限定されないが、粘着性除去剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、ビスコモデュレーター、等張化剤、香味剤、着色剤、臭気剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物が挙げられる。

【0131】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の界面活性剤を含む。本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤として、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、およびこれらの混合物などが挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物を使用してもよい。

【0132】

好適な親水性界面活性剤は、概して、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、概して、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメータは、親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中でより高い溶解度を有するが、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより高い溶解度を有する。親水性界面活性剤は、概して、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が概して適用可能でないアニオン性、カチオン性、または双性イオン性の化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０に等しいまたはそれ未満のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、産業用、医薬品用、化粧品用の乳化剤の製剤化を可能にするために一般的に用いられる単なる粗いガイドである。

【0133】

親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであり得る。好適なイオン性界面活性剤として、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸の脂肪酸誘導体、オリゴペプチド、およびポリペプチド；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノ－およびジ－グリセリドのモノ－およびジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－およびジ－グリセリド；モノ－およびジ－グリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物などが挙げられる。

【0134】

前述の群内で、イオン性界面活性剤は、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、およびこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノ－およびジ－グリセリドのモノ－およびジ－アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ－およびジ－グリセリド；モノ－およびジ－グリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物を含む。

【0135】

イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリル、カプリル酸カプリルのイオン化形態であり得る。カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノレイン酸塩、リノール酸塩（ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、リノレン酸塩（ｌｉｎｏｌｅｎａｔｅ）、ステアリン酸、ラウリルスルファート、硫酸テラセシル、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにこれらの塩および混合物であり得る。

【0136】

親水性の非イオン性界面活性剤として、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールの群の少なくとも１つとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物油の群の少なくとも１つとの親水性エステル交換生成物などが挙げられる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。

【0137】

他の親水性－非イオン性界面活性剤として、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ－１０、ラウリン酸ＰＥＧ－１２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０、ラウリン酸ＰＥＧ－３２、ジラウリン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－１２、オレイン酸ＰＥＧ－１５、オレイン酸ＰＥＧ－２０、ジオレイン酸ＰＥＧ－２０、オレイン酸ＰＥＧ－３２、オレイン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、ステアリン酸ＰＥＧ－１５、ジステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、ジラウリン酸ＰＥＧ－２０、トリオレイン酸ＰＥＧ－２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ラウリン酸ＰＥＧ－２０グリセリル、ＰＥＧ－３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ－２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ－２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ－３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ－３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ－４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－４０ヒマシ油、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油、ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ｃｏｍ油、ＰＥＧ－６カプリル酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ－８カプリル酸／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル－１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５フィトステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００スクシネート、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴｗｅｅｎである。いくつかの実施形態では、界面活性剤はＴｗｅｅｎ８０である。

【0138】

好適な親油性界面活性剤として、単なる例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールの群の少なくとも１つとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにこれらの混合物などが挙げられる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含むか、またはポリオールと植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドの群の少なくとも１つとの疎水性エステル交換生成物である。

【0139】

一実施形態では、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にし、本開示の化合物の沈殿を最小限に抑えるために、溶媒／可溶化剤を含み得る。これは、注射に特に重要であり得る。親水性薬物および／または界面活性剤などの他の成分の溶解度を増加させるために、または組成物を安定したもしくは均質な溶液もしくは分散液として維持するために、可溶化剤を添加してもよい。好適な溶媒／可溶化剤の例として、限定されないが、アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば、２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトン、およびこれらの異性体、δ－バレロラクトンおよびその異性体、ベータ－ブチロラクトンおよびその異性体；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水などの当技術分野で公知の他の可溶化剤などが挙げられる。いくつかの実施形態では、可溶化剤はベンジルアルコールである。

【0140】

可溶化剤の混合物を使用してもよい。例として、限定されないが、トリアセチン、トリエチルシトレート、エチルオレエート、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどが挙げられる。特に好ましい可溶化剤として、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールなどが挙げられる。

【0141】

含まれ得る可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、当業者によって容易に決定され得る生物学的に許容可能な量に限定され得る。いくつかの状況では、例えば、薬物の濃度を最大化するために、生物学的に許容可能な量をはるかに超える量の可溶化剤を含めることが有利であり得、過剰な可溶化剤は、蒸留または蒸発などの従来の技法を使用して患者に組成物を提供する前に除去される。存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または約２００重量％までの重量比であり得る。所望される場合、５％、２％、１％、またはそれ未満などの非常に少量の可溶化剤も使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約１重量％～約１００重量％、より典型的には、約５重量％～約２５重量％の量で存在し得る。

【0142】

加えて、酸または塩基は、加工を容易にするため、安定性を高めるため、または他の理由で組成物に組み込むことができる。薬学的に許容可能な塩基の例として、アミノ酸、アミノ酸エステル、アンモニウムヒドロキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素ナトリウム、カルボネート、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、マグネシウムアルミニウムヒドロキシド、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）などが挙げられる。酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容可能な酸の塩である塩基も適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどのポリプロトン酸の塩も使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合で薬学的に許容可能なカチオンであり得る。例として、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムなどが挙げられ得る。

【0143】

本開示の組成物における使用に好適な酸は、薬学的に許容可能な有機または無機酸である。好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例として、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。

【0144】

一態様では、以下の式（Ｉ）に記載の化合物を含む医薬組成物、

【0145】

【化18】

またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に提供され、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、-ＯＮ（＝Ｏ）、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、またはＣ_２－５アルキニルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、またはアルキニルは独立して、任意選択で、ハロゲン、-ＣＮ、-ＮＯ_２、-ＯＲ^１０、-ＳＲ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１０、-ＮＲ^１３Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、-Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１０、-Ｎ（＝Ｏ）、-ＳＮ（＝Ｏ）、-ＮＲ^１３Ｎ（＝Ｏ）、および-ＯＮ（＝Ｏ）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で置換され、
Ｒ^９は、Ｃ_１－９アルキル、Ｃ_２－９アルケニル、Ｃ_２－９アルキニル、または３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ^９は、少なくとも１つの四級アンモニウム基またはホスホニウム基で置換され、
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ^１１およびＲ^１２は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、もしくはＣ_３－６シクロアルキルであるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合する窒素原子と一体となって、任意選択で置換される３から１０員のヘテロシクロアルキルであり、ならびに
各Ｒ^１３は独立して、Ｈ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_２－５アルケニル、Ｃ_２－５アルキニル、Ｃ_１－５ヘテロアルキル、Ｃ_１－５ハロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキルである。

【0146】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％未満の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０重量％～約３０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％～約３０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５重量％～約３０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５重量％～約２５重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０重量％～３０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２３重量％～約２７重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２４重量％～約２６重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１１重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１２重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１３重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１４重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１５重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１６重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１７重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１８重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１９重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２０重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２１重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２２重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２３重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２４重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２５重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２６重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２７重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２８重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２９重量％の水を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３０重量％の水を含む。

【0147】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも約０．１重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１重量％～約１０重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１重量％～約５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．１重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．２重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．３重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．４重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．６重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．７重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．８重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．９重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約２．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約３．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約４．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約６．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約７．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約８．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約９．５重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０重量％の式（Ｉ）の化合物を含む。

【0148】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２０ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２５ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約５０ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約７５ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２００ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約２５０ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約４００ｍｇ／ｍＬの量で組成物中に存在し得る。

【0149】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ。約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。

【0150】

注射用医薬組成物
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物および注射に好適な薬剤用賦形剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含有する注射用医薬組成物を提供する。組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載される通りである。

【0151】

本開示の組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態として、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、およびエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬剤用ビヒクル（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｖｅｈｉｃｌｅ）を含む水性もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物は、溶媒（例えば、水、アルコール、グリコール）、可溶化剤、溶媒、および界面活性剤を含む。

【0152】

生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために従来から使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた使用され得る。適切な流動性は、例えば、分散液の場合には必要とされる粒径を維持するためのレシチンなどのコーティングの使用によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。

【0153】

滅菌注射可能な溶液は、必要とされる量の本開示の化合物を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。概して、分散液は、様々な滅菌活性成分を、基本分散媒および上に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射可能な溶液の調製のための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは、その予め滅菌濾過した溶液から活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末を産生する。

【0154】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口、局所、経皮、頬側、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、腫瘍内、および／または腹腔内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、非経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は注射用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、腫瘍内注射用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注射剤、パッチ、クリーム、ゲル、または軟膏として製剤化される。

【0155】

キット
本発明はまた、キットを提供する。キットは、使用説明書、臨床試験の考察、副作用のリストなどを含み得る書面による資料とともに、式（Ｉ）の化合物および１つまたは複数の追加の薬剤を含む医薬組成物を適切な包装中に含み得る。このようなキットはまた、組成物の活性および／もしくは利点を示すかもしくは確立する、ならびに／または投与すること（ｄｏｓｉｎｇ）、投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、副作用、薬物相互作用、もしくは医療従事者に有用な他の情報を記載する、科学文献の参照、添付文書資料、臨床試験結果、ならびに／またはこれらの要約などの情報を含み得る。このような情報は、様々な試験、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏモデルを含む実験動物を用いた試験およびヒト臨床試験に基づく試験の結果に基づき得る。キットは、別の薬剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット内の別々の容器中の別々の組成物として提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および薬剤は、キット中の容器内の単一の組成物として提供される。好適な包装および使用のための追加の物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなど）は、当技術分野において公知であり、キットに含まれ得る。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、処方責任者などを含む医療提供者に提供、販売および／または販売促進することができる。キットはまた、いくつかの実施形態では、消費者に直接販売されてもよい。

【実施例】

【0156】

実施例１：臨床試験
本明細書に記載の臨床試験は、ダーカム病（ＤＤ）脂肪腫を有する対象に対する化合物１（塩化物塩として提供され、化合物１Ａとも称される５－（３，６－ジブロモ－９Ｈ－カルバゾール－９－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルペンタン－１－アミニウム）の安全性および有効性の評価のための二重盲検無作為化プラセボ対照第２ｂ相臨床試験であった。

【0157】

試験目的。主要目的は、処置群とプラセボ群とを比較して、注射後８４日目とベースライン時の脂肪腫の高さの平均低減率を評価することであった。有効性は、処置後とベースライン時の脂肪腫／結節の寸法に対する超音波評価によって決定した。重要な副次的目的は、比較疼痛スケールを用いた脂肪腫／結節に関連する疼痛の評価であった。安全性は、有害事象の頻度によって、ならびにバイタルサイン、臨床検査値（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）およびＥＣＧのベースライン値からの変化によって評価した。
試験デザイン。本試験は、脂肪腫を有するＤＤ対象に対する二重盲検多施設共同無作為化プラセボ対照臨床試験であった。計３８名のＤＤ患者を試験に組み入れた。患者を、介入群またはプラセボ群のいずれかに約１：１の比で無作為に割り付けた。計１２５個の脂肪腫を有する対象２０名は化合物１で処置した。計１１０個の脂肪腫を有する対象１８名はプラセボで処置した。投与の８４日後、試験の終了次第、コードを開いた。

【0158】

対照は、一回に複数回注射により試験処置を受けた。投与量（Ｄｏｓｉｎｇ）は、超音波によって判定された脂肪腫の大きさ（直径）に従って算出した。

【0159】

表１に従って対象に投与を行った。注射は、注射される皮膚表面に対して垂直（９０°）であり、少なくとも１ｃｍ離れて無作為に広げられた。

【0160】

【表1】

【0161】

対象ごとに少なくとも４個、好ましくは６個、および８個以下の脂肪腫／結節に注射を行った。注射部位ごとの化合物１の用量は５ｍｇであり、注射点間で１ｃｍ～３ｃｍの距離を維持することで、脂肪腫の脂肪内での化合物１の良好な散布を可能とした。対象ごとに最大２４０ｍｇの最大用量（１回あたり５ｍｇの注射を計４８回）を本試験で許容し、実際の最大試験用量は対象ごとに２００ｍｇ（４個～８個の脂肪腫に４０回の注射）であった。計２０名の患者を化合物１で処置し、計１８名の患者をプラセボで処置した。

【0162】

主要評価項目は、化合物１処置群とプラセボ群とを比較したときの、超音波によって評価した注射後８４日目とベースライン時の脂肪腫／結節の高さの平均低減率であった。重要な副次的評価項目は、比較疼痛スケールによって測定される、８４日目とベースライン時における脂肪腫／結節ごとの局所疼痛スコアの低減であった。比較疼痛スケールにより、疼痛を０から１０のスコアでランク付けした。０のスコアは疼痛がないことを示し、１～３のスコアは軽度の疼痛を示し、４～６のスコアは中等度の疼痛を示し、７～１０のスコアは重度の疼痛を示した。２つのレベル、すなわち（１）患者レベルで、および（２）脂肪腫によって、すなわち注射前後のすべての注射された脂肪腫の間の比較によって、疼痛を介入（化合物１）群とプラセボ群との間で比較した。

【0163】

治験薬。１バイアルキットに供給された、皮下脂肪注射用の使用準備済みの液体として、化合物１を投与した。各バイアルには、水、プロピレングリコール、および界面活性剤で構成されるビヒクル中、５ｍＬにつき２５０ｍｇの化合物１（５０ｍｇ／ｍＬ）の溶液である化合物１が含まれる。この製剤を表２に記載する。

【0164】

【表2】

【0165】

プラセボはビヒクルのみで構成される溶液であった。化合物１およびプラセボの注射薬はそれぞれ、０．１ｍｌであった。ビヒクルは、１バイアルキットに供給された、皮下脂肪注射用の使用準備済みの液体であった。１つのバイアルに５ｍＬが含まれ、化合物１製剤と類似の組成を有していたが、活性物質は含まれなかった。成分は、Ｔｗｅｅｎ－８０、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、および水である。ビヒクルは、Ｎｅｘｔａｒ（イスラエル）が製造かつ包装し、ｃＧＭＰ規格に従うものである。

【0166】

統計的手法。すべての測定された変数および導出されたパラメータを個別に列挙し、適切な場合、記述統計によって表にした。カテゴリー変数については、試料の大きさ、絶対頻度、および相対頻度、ならびに試験群ごとの割合に対する９５％ＣＩ（信頼区間）を与える要約表を提供する。連続変数については、試料の大きさ、算術平均、標準偏差、変動係数（ＣＶ％）、中央値、最小値、および最大値、ならびに試験群ごとの変数の平均に対する９５％Ｃｌ（信頼区間）を与える要約表を提供する。すべての試験は両側試験であり、５％以下のｐ値は統計的に有意であると考慮されるであろう。ＳＡＳ（登録商標）バージョン９．４（ノースカロライナ州ケーリー、ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）を使用してデータを分析した。

【0167】

患者ごとの分析（患者ごとに４～８個の脂肪腫／結節に基づく）。注射後８４日目とベースライン時の脂肪腫／結節の高さの低減率における試験群間の統計的有意差を試験するために、独立標本に対する２標本Ｔ検定またはノンパラメトリックウィルコクソン符号順位検定（適宜）を適用した。脂肪腫／結節の高さの低減に関連すると疑われる共分散パラメータを同定し、上記の共変量に調整した処置群間の脂肪腫／結節の高さの低減率の差を試験するために、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを適用する。

【0168】

脂肪腫／結節ごとの分析（患者ごとに４～８個の脂肪腫／結節に基づく）。ＭＭＲＭモデル（反復測定のための混合効果モデル）を、ベースラインから８４日目までの脂肪腫／結節の高さの低減率における群間の差を分析するために適用し、上記の共変量について適宜調整した。

【0169】

結果
ダーカム病の脂肪腫に対する化合物１の効果を、（１）ベースライン来診時および注射後２８日目、５６日目、および８４日目の処置後のフォローアップ来診時における注射された各脂肪腫の超音波測定に基づく脂肪腫の高さおよび他の寸法の変化、（２）ベースライン来診時および注射後２８日目、５６日目、および８４日目の処置後のフォローアップ来診時における注射された各脂肪腫の比較疼痛スケールに基づく脂肪腫疼痛の変化。

【0170】

脂肪腫疼痛の変化
注射された各脂肪腫の疼痛は、盲検の医師によって、注射前のベースライン来診時および各フォローアップ来診時に、本明細書に記載される比較疼痛スケールによって評価された。

【0171】

（ｉ）脂肪腫ごとの脂肪腫疼痛の変化
合計１２５個の脂肪腫を、化合物１処置群においてベースラインでの疼痛について評価し、１０８個の脂肪腫をプラセボ群において評価した。表３は、処置群および試験来診による平均全脂肪腫疼痛を要約する。すべての脂肪腫の分析によるベースラインからの脂肪腫疼痛の変化（パーセンテージ）を表４に示す。図１は、処置後８４日の脂肪腫ごとの疼痛の低減率を示す。

【0172】

結果は、プラセボ群に対して化合物１処置群における脂肪腫ごとの疼痛の有意な低減を示す。全脂肪腫分析は、プラセボ群における３７．５０％±４９．６９に対して、化合物１処置群における５９．０６％±４０．４１の平均疼痛低減を示した。反復測定を伴う混合モデルによって試験された統計的有意性は、０．０７９のｐ値を生じた。ｔ検定を使用した統計的差異の計算は、０．０００４のｐ値を生じた。

【0173】

【表3】

【0174】

【表4】

【0175】

（ｉｉ）患者ごとの脂肪腫疼痛の変化
表５は、処置群および試験来診による患者別平均疼痛を示す。患者別分析によるベースラインからの脂肪腫疼痛の変化（パーセンテージ）を表６に示す。患者別分析は、プラセボ処置対象における３６．８２％±３７．２０の平均疼痛低減に対して、処置対象における５６．３７％±３５．７２の平均疼痛低減を示した（Ｐ＝０．９８）。図２は、処置後８４日目の患者ごとの疼痛の低減率を示す。

【0176】

【表5】

【0177】

【表6】

【0178】

結論
脂肪腫の高さの低減は有意ではなかったが、化合物１は、プラセボ群と比較して、脂肪腫別分析において疼痛の統計的に有意な低減を示し、患者ごとの分析において疼痛の低減の傾向を示した。いかなる理論または作用機序にも拘束されることを望むものではないが、疼痛低減のための化合物１処置の有効性は、注射された脂肪腫に脂肪組織が溶解されており、脂肪腫の密度を低下させ得、処置後の脂肪腫による神経への圧力の低下をもたらすという事実に関連し得る。

【0179】

化合物は、概して良好な耐容性を示した。重篤な有害事象は報告されず、血液パラメータの臨床的に有意な変化はなかった。有害事象は、ほとんどが注射部位の浮腫疼痛およびそう痒であった。

【0180】

いくつかの実施形態を示し、説明してきたが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正形態および置換形態を作製することができる。例えば、特許請求の範囲の構築の目的のために、以下に記載される特許請求の範囲は、その文字通りの文言よりも狭く解釈されることは意図されず、したがって、本明細書からの例示的実施形態が特許請求の範囲に読み込まれることは意図されない。したがって、本発明は、例示として説明されており、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】