特表 2024-529967 抗ＳＩＲＰアルファ抗体及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-14

(54)【発明の名称】抗ＳＩＲＰアルファ抗体及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240806BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240806BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240806BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240806BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20240806BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20240806BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20240806BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240806BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20240806BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

C12P21/08

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

A61P43/00 107

A61P43/00 105

A61P29/00

A61P37/06

A61P25/28

A61P1/04

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P25/00

A61K39/395 N

G01N33/53 D

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505047

(86)(22)【出願日】2022-07-28

(85)【翻訳文提出日】2024-03-14

(86)【国際出願番号】 US2022074255

(87)【国際公開番号】W WO2023010076

(87)【国際公開日】2023-02-02

(31)【優先権主張番号】63/227,649

(32)【優先日】2021-07-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】517041235

【氏名又は名称】アレクトル エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】ピンセティック， アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンタール， アーノン

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA06

4B064CA19

4B064CC15

4B064CC24

4B064CE02

4B064CE12

4B064DA01

4B064DA08

4B064DA13

4B065AA72X

4B065AA93Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065BA21

4B065BD01

4B065BD14

4B065CA25

4B065CA44

4B065CA46

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB33

4C085BB36

4C085BB37

4C085BB41

4C085BB42

4C085BB43

4C085EE01

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA54

4H045FA74

4H045GA01

4H045GA26

(57)【要約】

本開示は、ヒトＳＩＲＰＡに結合する抗体及び抗体フラグメントを提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＩＲＰＡアゴニストである。本明細書に開示の抗体及び抗体フラグメントは、ＳＩＲＰＡ活性の低下に関連する疾患、障害、及び状態の処置及び／または診断に使用され得る。
【選択図】図１０Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記重鎖可変領域（ＶＨ）が、
ａ．配列番号１０２～１２２、３１８～３２８、及び３４６～３４９のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ．配列番号１２３～１４６及び３２９～３４５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに
ｃ．配列番号１４７～２０１、３５０～３６０、及び３７１～３８６のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３
を含む、前記抗体。

【請求項2】

前記軽鎖可変領域（ＶＬ）が、
ａ．配列番号７～２８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｂ．配列番号２９～４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
ｃ．配列番号４１～１０１のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３
を含む、請求項１に記載の抗体。

【請求項3】

前記抗体が、配列番号２０２～２５６、３６１～３７０、及び３８７～４１２のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、請求項１または２に記載の抗体。

【請求項4】

前記抗体が、配列番号２５７～３１７、２６１、２６４、２６９、２７５、３１２、及び４１３のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項5】

前記ＶＨが、配列番号２０２～２５６、３６１～３７０、及び３８７～４１２のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項6】

前記ＶＬが、配列番号２５７～３１７、２６１、２６４、２６９、２７５、３１２、及び４１３のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項7】

前記抗体が、配列番号２０２～２５６、３６１～３７０、及び３８７～４１２のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項8】

前記抗体が、配列番号２５７～３１７、２６１、２６４、２６９、２７５、３１２、及び４１３のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項9】

ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体が、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ＳＡ－６２、ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、ＳＡ－５－６１、ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、ＳＡ－８－６７、ＳＡ－１３－６８、ＳＡ－１３－６９、ＳＡ－１３－７１、ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、ＳＡ－１９－８４、ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６－９０、ＳＡ－５６－９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、またはＳＡ－５６－９６（表３及び７に示される）の抗体のうちのいずれか１つのＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＲＶ－Ｈ３を含むＶＨならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬを含む、前記抗体。

【請求項10】

前記抗体が、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ＳＡ－６２、ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、ＳＡ－５－６１、ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、ＳＡ－８－６７、ＳＡ－１３－６８、ＳＡ－１３－６９、ＳＡ－１３－７１、ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、ＳＡ－１９－８４、ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６－９０、ＳＡ－５６－９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、またはＳＡ－５６－９６（表３及び７に示される）の抗体のうちのいずれか１つと、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％同一であるＶＨ及び／またはＶＬを含む、請求項９に記載の単離抗体。

【請求項11】

前記抗体が、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ＳＡ－６２、ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、ＳＡ－５－６１、ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、ＳＡ－８－６７、ＳＡ－１３－６８、ＳＡ－１３－６９、ＳＡ－１３－７１、ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、ＳＡ－１９－８４、ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６－９０、ＳＡ－５６－９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、またはＳＡ－５６－９６（表３及び７に示される）の抗体のうちのいずれか１つのＶＨ及び／またはＶＬを含む、請求項９または請求項１０に記載の単離抗体。

【請求項12】

ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体が、
ａ．配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃ．配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄ．配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅ．配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆ．配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉ．配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊ．配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋ．配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌ．配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍ．配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐ．配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒ．配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｔ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｕ．配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｖ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｗ．配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｘ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｙ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｚ．配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ａａ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂｂ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃｃ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄｄ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅｅ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆｆ．配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇｇ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈｈ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉｉ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊｊ．配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋｋ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌｌ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍｍ．配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎｎ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏｏ．配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐｐ．配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑｑ．配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒｒ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓｓ．配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｔｔ．配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｕｕ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｖｖ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｗｗ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｘｘ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｙｙ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｚｚ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ａａａ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂｂｂ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃｃｃ．配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄｄｄ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅｅｅ．配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆｆｆ．配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇｇｇ．配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈｈｈ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉｉｉ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊｊｊ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋｋｋ．配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌｌｌ．配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍｍｍ．配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎｎｎ．配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏｏｏ．配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐｐｐ．配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑｑｑ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒｒｒ．配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓｓｓ．配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｔｔｔ．配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｕｕｕ．配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｖｖｖ．配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｗｗｗ．配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｘｘｘ．配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｙｙｙ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｚｚｚ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ａａａａ．配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂｂｂｂ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃｃｃｃ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄｄｄｄ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅｅｅｅ．配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆｆｆｆ．配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇｇｇｇ．配列番号３４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈｈｈｈ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉｉｉｉ．配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊｊｊｊ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋｋｋｋ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌｌｌｌ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍｍｍｍ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎｎｎｎ．配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏｏｏｏ．配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐｐｐｐ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑｑｑｑ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒｒｒｒ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓｓｓｓ．配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、または
ｔｔｔｔ．配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ
を含む、前記抗体。

【請求項13】

前記抗体が、
ａ．請求項１２．ａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｂ．請求項１２．ｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｃ．請求項１２．ｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｄ．請求項１２．ｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｅ．請求項１２．ｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｆ．請求項１２．ｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｇ．請求項１２．ｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｈ．請求項１２．ｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｉ．請求項１２．ｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｊ．請求項１２．ｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｋ．請求項１２．ｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｌ．請求項１２．ｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｍ．請求項１２．ｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｎ．請求項１２．ｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｏ．請求項１２．ｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｐ．請求項１２．ｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｑ．請求項１２．ｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｒ．請求項１２．ｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｓ．請求項１２．ｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｔ．請求項１２．ｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｕ．請求項１２．ｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｖ．請求項１２．ｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｗ．請求項１２．ｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｘ．請求項１２．ｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｙ．請求項１２．ｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｚ．請求項１２．ｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ａａ．請求項１２．ａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｂｂ．請求項１２．ｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｃｃ．請求項１２．ｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｄｄ．請求項１２．ｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｅｅ．請求項１２．ｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｆｆ．請求項１２．ｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｇｇ．請求項１２．ｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｈｈ．請求項１２．ｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｉｉ．請求項１２．ｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｊｊ．請求項１２．ｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｋｋ．請求項１２．ｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｌｌ．請求項１２．ｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｍｍ．請求項１２．ｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｎｎ．請求項１２．ｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｏｏ．請求項１２．ｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｐｐ．請求項１２．ｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｑｑ．請求項１２．ｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｒｒ．請求項１２．ｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｓｓ．請求項１２．ｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｔｔ．請求項１２．ｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｕｕ．請求項１２．ｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｖｖ．請求項１２．ｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｗｗ．請求項１２．ｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｘｘ．請求項１２．ｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｙｙ．請求項１２．ｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｚｚ．請求項１２．ｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ａａａ．請求項１２．ａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｈｈｈ．請求項１２．ｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３７０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｕｕｕ．請求項１２．ｕｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３８７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｖｖｖ．請求項１２．ｖｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３８８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｗｗｗ．請求項１２．ｗｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３８９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｘｘｘ．請求項１２．ｘｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｙｙｙ．請求項１２．ｙｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｚｚｚ．請求項１２．ｚｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ａａａａ．請求項１２．ａａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｂｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｃｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｄｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｅｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｆｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｇｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４００のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｈｈｈｈ．請求項９ｈｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｉｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｊｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｋｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｌｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｍｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｎｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｏｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｐｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｑｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｒｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
ｓｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、または
ｔｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、
請求項１２に記載の抗体。

【請求項14】

前記抗体が、
ａ．請求項１２．ａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｂ．請求項１２．ｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｃ．請求項１２．ｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｄ．請求項１２．ｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｅ．請求項１２．ｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｆ．請求項１２．ｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｇ．請求項１２．ｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｈ．請求項１２．ｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｉ．請求項１２．ｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｊ．請求項１２．ｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｋ．請求項１２．ｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｌ．請求項１２．ｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｍ．請求項１２．ｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｎ．請求項１２．ｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｏ．請求項１２．ｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｐ．請求項１２．ｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｑ．請求項１２．ｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｒ．請求項１２．ｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｓ．請求項１２．ｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｔ．請求項１２．ｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｕ．請求項１２．ｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｖ．請求項１２．ｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｗ．請求項１２．ｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｘ．請求項１２．ｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｙ．請求項１２．ｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｚ．請求項１２．ｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ａａ．請求項１２．ｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｂｂ．請求項１２．ｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｃｃ．請求項１２．ｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｄｄ．請求項１２．ｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｅｅ．請求項１２．ｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｆｆ．請求項１２．ｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｇｇ．請求項１２．ｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｈｈ．請求項１２．ｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｉｉ．請求項１２．ｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｊｊ．請求項１２．ｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｋｋ．請求項１２．ｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｌｌ．請求項１２．ｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｍｍ．請求項１２．ｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｎｎ．請求項１２．ｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｏｏ．請求項１２．ｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｐｐ．請求項１２．ｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｑｑ．請求項１２．ｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｒｒ．請求項１２．ｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３００のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｓｓ．請求項１２．ｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｔｔ．請求項１２．ｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｕｕ．請求項１２．ｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｖｖ．請求項１２．ｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｗｗ．請求項１２．ｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｘｘ．請求項１２．ｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｙｙ．請求項１２．ｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｚｚ．請求項１２．ｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ａａａ．請求項１２．ａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｈｈｈ．請求項１２．ｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｕｕｕ．請求項１２．ｕｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｖｖｖ．請求項１２．ｖｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｗｗｗ．請求項１２．ｗｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｘｘｘ．請求項１２．ｘｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｙｙｙ．請求項１２．ｙｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｚｚｚ．請求項１２．ｚｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ａａａａ．請求項１２．ａａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｂｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｃｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｄｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｅｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｆｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｇｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｈｈｈｈ．請求項１２．ｈｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｉｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｊｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｋｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｌｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｍｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｎｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｏｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｐｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｑｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｒｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
ｓｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、または
ｔｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、
請求項１２または１３に記載の抗体。

【請求項15】

前記抗体が、
ａ．請求項１２．ａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｂ．請求項１２．ｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｃ．請求項１２．ｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｄ．請求項１２．ｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｅ．請求項１２．ｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｆ．請求項１２．ｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｇ．請求項１２．ｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｈ．請求項１２．ｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｉ．請求項１２．ｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｊ．請求項１２．ｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｋ．請求項１２．ｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｌ．請求項１２．ｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｍ．請求項１２．ｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｎ．請求項１２．ｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｏ．請求項１２．ｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｐ．請求項１２．ｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｑ．請求項１２．ｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｒ．請求項１２．ｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｓ．請求項１２．ｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｔ．請求項１２．ｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｕ．請求項１２．ｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｖ．請求項１２．ｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｗ．請求項１２．ｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｘ．請求項１２．ｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｙ．請求項１２．ｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｚ．請求項１２．ｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ａａ．請求項１２．ａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｂｂ．請求項１２．ｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｃｃ．請求項１２．ｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｄｄ．請求項１２．ｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｅｅ．請求項１２．ｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｆｆ．請求項１２．ｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｇｇ．請求項１２．ｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｈｈ．請求項１２．ｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｉｉ．請求項１２．ｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｊｊ．請求項１２．ｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｋｋ．請求項１２．ｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｌｌ．請求項１２．ｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｍｍ．請求項１２．ｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｎｎ．請求項１２．ｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｏｏ．請求項１２．ｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｐｐ．請求項１２．ｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｑｑ．請求項１２．ｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｒｒ．請求項１２．ｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｓｓ．請求項１２．ｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｔｔ．請求項１２．ｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｕｕ．請求項１２．ｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｖｖ．請求項１２．ｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｗｗ．請求項１２．ｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｘｘ．請求項１２．ｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｙｙ．請求項１２．ｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｚｚ．請求項１２．ｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ａａａ．請求項１２．ａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｈｈｈ．請求項１２．ｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｕｕｕ．請求項１２．ｕｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｖｖｖ．請求項１２．ｖｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｗｗｗ．請求項１２．ｗｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｘｘｘ．請求項１２．ｘｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｙｙｙ．請求項１２．ｙｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｚｚｚ．請求項１２．ｚｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ａａａａ．請求項１２．ａａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｂｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｃｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｄｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｅｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｆｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｇｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４００のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｈｈｈｈ．請求項９ｈｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｉｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｊｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｋｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｌｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｍｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｎｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｏｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｐｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｑｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｒｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
ｓｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、または
ｔｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、
請求項１２～１４のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項16】

前記抗体が、
ａ．請求項１２．ａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｂ．請求項１２．ｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｃ．請求項１２．ｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｄ．請求項１２．ｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｅ．請求項１２．ｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｆ．請求項１２．ｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｇ．請求項１２．ｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｈ．請求項１２．ｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｉ．請求項１２．ｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｊ．請求項１２．ｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｋ．請求項１２．ｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｌ．請求項１２．ｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｍ．請求項１２．ｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｎ．請求項１２．ｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｏ．請求項１２．ｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｐ．請求項１２．ｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｑ．請求項１２．ｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｒ．請求項１２．ｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｓ．請求項１２．ｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｔ．請求項１２．ｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｕ．請求項１２．ｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｖ．請求項１２．ｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｗ．請求項１２．ｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｘ．請求項１２．ｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｙ．請求項１２．ｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｚ．請求項１２．ｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ａａ．請求項１２．ｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｂｂ．請求項１２．ｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｃｃ．請求項１２．ｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｄｄ．請求項１２．ｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｅｅ．請求項１２．ｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｆｆ．請求項１２．ｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｇｇ．請求項１２．ｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｈｈ．請求項１２．ｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｉｉ．請求項１２．ｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｊｊ．請求項１２．ｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｋｋ．請求項１２．ｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｌｌ．請求項１２．ｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｍｍ．請求項１２．ｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｎｎ．請求項１２．ｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｏｏ．請求項１２．ｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｐｐ．請求項１２．ｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｑｑ．請求項１２．ｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｒｒ．請求項１２．ｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｓｓ．請求項１２．ｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｔｔ．請求項１２．ｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｕｕ．請求項１２．ｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｖｖ．請求項１２．ｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｗｗ．請求項１２．ｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｘｘ．請求項１２．ｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｙｙ．請求項１２．ｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｚｚ．請求項１２．ｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ａａａ．請求項１２．ａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｈｈｈ．請求項１２．ｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｕｕｕ．請求項１２．ｕｕｕのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｖｖｖ．請求項１２．ｖｖｖのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｗｗｗ．請求項１２．ｗｗｗのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｘｘｘ．請求項１２．ｘｘｘのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｙｙｙ．請求項１２．ｙｙｙのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｚｚｚ．請求項１２．ｚｚｚのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ａａａａ．請求項１２．ａａａａのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｂｂｂｂ．請求項１２．ｂｂｂｂのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｃｃｃｃ．請求項１２．ｃｃｃｃのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｄｄｄｄ．請求項１２．ｄｄｄｄのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｅｅｅｅ．請求項１２．ｅｅｅｅのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｆｆｆｆ．請求項１２．ｆｆｆｆのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｇｇｇｇ．請求項１２．ｇｇｇｇのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｈｈｈｈ．請求項１２．ｈｈｈｈのＨＶＲを含み、さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｉｉｉｉ．請求項１２．ｉｉｉｉのＨＶＲを含み、さらに、配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｊｊｊｊ．請求項１２．ｊｊｊｊのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｋｋｋｋ．請求項１２．ｋｋｋｋのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｌｌｌｌ．請求項１２．ｌｌｌｌのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｍｍｍｍ．請求項１２．ｍｍｍｍのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｎｎｎｎ．請求項１２．ｎｎｎｎのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｏｏｏｏ．請求項１２．ｏｏｏｏのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｐｐｐｐ．請求項１２．ｐｐｐｐのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｑｑｑｑ．請求項１２．ｑｑｑｑのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｒｒｒｒ．請求項１２．ｒｒｒｒのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
ｓｓｓｓ．請求項１２．ｓｓｓｓのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、または
ｔｔｔｔ．請求項１２．ｔｔｔｔのＨＶＲを含み、さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、
請求項１２～１５のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項17】

前記抗体が、
ａ．配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ．配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ．配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄ．配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅ．配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆ．配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇ．配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈ．配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉ．配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊ．配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋ．配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌ．配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍ．配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎ．配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏ．配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐ．配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑ．配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒ．配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓ．配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔ．配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｕ．配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｖ．配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｗ．配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｘ．配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｙ．配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｚ．配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ａａ．配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂｂ．配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃｃ．配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄｄ．配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅｅ．配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆｆ．配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇｇ．配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈｈ．配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉｉ．配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊｊ．配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋｋ．配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌｌ．配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍｍ．配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎｎ．配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏｏ．配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐｐ．配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑｑ．配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒｒ．配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓｓ．配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔｔ．配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｕｕ．配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｖｖ．配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｗｗ．配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｘｘ．配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｙｙ．配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｚｚ．配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ａａａ．配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂｂｂ．配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃｃｃ．配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄｄｄ．配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅｅｅ．配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆｆｆ．配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇｇｇ．配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈｈｈ．配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉｉｉ．配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊｊｊ．配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋｋｋ．配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌｌｌ．配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍｍｍ．配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎｎｎ．配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏｏｏ．配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐｐｐ．配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑｑｑ．配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒｒｒ．配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓｓｓ．配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔｔｔ．配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｕｕｕ．配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｖｖｖ．配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｗｗｗ．配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｘｘｘ．配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｙｙｙ．配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｚｚｚ．配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ａａａａ．配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂｂｂｂ．配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃｃｃｃ．配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄｄｄｄ．配列番号３９６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅｅｅｅ．配列番号３９８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆｆｆｆ．配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇｇｇｇ．配列番号４００のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈｈｈｈ．配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉｉｉｉ．配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊｊｊｊ．配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋｋｋｋ．配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌｌｌｌ．配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍｍｍｍ．配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎｎｎｎ．配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏｏｏｏ．配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐｐｐｐ．配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑｑｑｑ．配列番号４１０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒｒｒｒ．配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓｓｓｓ．配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔｔｔｔ．配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
を含む、請求項９～１３のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項18】

ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体であって、前記抗体が、
ａ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｂ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｃ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｄ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｅ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｆ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｇ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｈ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｉ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｊ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｋ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｌ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｍ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｎ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｏ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｐ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｑ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｒ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｓ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｔ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｕ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｖ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｗ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｘ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｙ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｚ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ａａ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｂｂ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｃｃ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－２９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－２９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｄｄ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｅｅ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｆｆ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｇｇ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｈｈ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｉｉ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｊｊ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３＋の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｋｋ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｌｌ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｍｍ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－３９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－３９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｎｎ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｏｏ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｐｐ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｑｑ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｒｒ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｓｓ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｔｔ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｕｕ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｖｖ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｗｗ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－４９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－４９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｘｘ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｙｙ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｚｚ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ａａａ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｂｂｂ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｃｃｃ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｄｄｄ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｅｅｅ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｆｆｆ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｇｇｇ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｈｈｈ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－６０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－６０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｉｉｉ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－６１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－６１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｊｊｊ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－６２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－６２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む、
ｋｋｋ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５－５７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５－５７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｌｌｌ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５－５８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５－５８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｍｍｍ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５－５９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５－５９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｎｎｎ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５－６１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５－６１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｏｏｏ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－８－６２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－８－６２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｐｐｐ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－８－６４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－８－６４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｑｑｑ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－８－６６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－８－６６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｒｒｒ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－８－６７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－８－６７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｓｓｓ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１３－６８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１３－６８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｔｔｔ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１３－６９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１３－６９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｕｕｕ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１３－７１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１３－７１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｖｖｖ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｗｗｗ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｘｘｘ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｙｙｙ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｚｚｚ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ａａａａ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｂｂｂｂ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｃｃｃｃ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－７９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－７９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｄｄｄｄ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－８０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－８０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｅｅｅｅ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－８１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－８１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｆｆｆｆ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－８２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－８２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｇｇｇｇ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－８３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－８３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｈｈｈｈ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－１９－８４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－１９－８４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｉｉｉｉ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－８５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－８５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｊｊｊｊ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－８６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－８６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｋｋｋｋ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－８７の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－８７の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｌｌｌｌ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－８８の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－８８の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｍｍｍｍ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－８９の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－８９の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｎｎｎｎ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－９０の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－９０の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｏｏｏｏ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－９１の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－９１の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｐｐｐｐ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－９２の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－９２の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｑｑｑｑ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－９３の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－９３の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｒｒｒｒ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－９４の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－９４の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
ｓｓｓｓ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－９５の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－９５の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、または
ｔｔｔｔ．ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨが、前記抗体ＳＡ－５６－９６の前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、前記ＶＬが、前記抗体ＳＡ－５６－９６の前記ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む、
前記抗体。

【請求項19】

前記抗体が、以下の特性：
ａ．前記抗体が、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞において、ＳＩＲＰＡ活性、ＳＩＲＰＡシグナル伝達、ＣＤ４７誘導性ＳＩＲＰＡシグナル伝達、またはそれらの任意の組み合わせを増加させる、
ｂ．前記抗体が、食細胞による食作用活性を減少させるか、樹状細胞のサイトカイン放出（例えば、ＴＮＦアルファの放出）を減少させるか、ミクログリア－ニューロン共培養におけるシナプス消失を抑制するか、マウスモデルにおけるシナプス消失を抑制するか、またはそれらの任意の組み合わせである、
ｃ．前記抗体が、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満の、ヒトＳＩＲＰＡに対する親和性（Ｋ_Ｄ）を有する、
ｄ．前記抗体が、１ｎＭ～５０ｎＭ、０．３ｎＭ～２ｎＭ、または２ｎＭ～２４ｎＭのヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）に対する親和性（Ｋ_Ｄ）を有する、
ｅ．前記抗体が、マウスＳＩＲＰＡに対する親和性よりも高いヒトＳＩＲＰＡに対する親和性を有する、
ｆ．前記抗体が、マウスＳＩＲＰＡには結合しない、
ｇ．前記抗体が、ヒトＳＩＲＰＢに対する親和性よりも高いヒトＳＩＲＰＡに対する親和性を有する、
ｈ．前記抗体が、ヒトＳＩＲＰＢには結合しない、
ｉ．前記抗体が、Ｄ４０、Ｒ５４、及びＷ６８から選択されるヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）の１つ以上のアミノ酸に結合する、
ｊ．前記抗体が、配列番号１からなる野生型ＳＩＲＰＡｖ１と比較して、以下の置換：Ｄ４０Ａ、Ｒ５４Ａ、Ｗ６８Ａのうちの１つ以上を含むことにより、ヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）に対する低減した結合親和性を有する
のうちの１つ以上を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項20】

前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項21】

前記抗体が、ヒト化抗体である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項22】

前記抗体が、抗原結合フラグメント、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖフラグメントである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項23】

前記抗体が、二重特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項24】

前記抗体が、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項25】

前記抗体が、前記ＩｇＧクラスのものであり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４アイソタイプのもの、またはマウスＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２アイソタイプのものである、請求項２４に記載の抗体。

【請求項26】

前記抗体が、抑制性Ｆｃ受容体に結合する、請求項１～２５のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項27】

前記抑制性Ｆｃ受容体が、抑制性Ｆｃガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃｇＲＩＩＢ）である、請求項２６に記載の抗体。

【請求項28】

前記抗体が、ＦｃｇＲＩＩＢの細胞レベルを減少させる、請求項２７に記載の抗体。

【請求項29】

前記抗ＳＩＲＰＡ抗体が、ヒトまたはマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｎ３２５Ｓ、Ｌ３２８Ｆ、Ｔ３９４Ｄ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、前記Ｆｃ領域のアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を１つ以上含み、前記残基の前記ナンバリングが、ＥＵナンバリングに従うか、または前記Ｆｃ領域のグリシン２３６に対応する位置にアミノ酸欠失を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項30】

前記抗体が、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｎ３２５Ｓ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、前記Ｆｃ領域の残基位置におけるアミノ酸置換を１つ以上含み、前記アミノ酸残基の前記ナンバリングが、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングに従う、請求項１～２９のいずれか１項に記載の抗体。

【請求項31】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗ＳＩＲＰＡ抗体及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項32】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗ＳＩＲＰＡ抗体をコードする核酸配列を含む、単離核酸。

【請求項33】

請求項３２に記載の核酸を含む、単離ベクター。

【請求項34】

請求項３２に記載の核酸または請求項に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。

【請求項35】

ヒトＳＩＲＰＡに結合する抗体を産生する方法であって、前記抗体が産生されるように、請求項３４に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。

【請求項36】

さらに、前記細胞により産生された前記抗体を回収することを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

炎症、移植拒絶反応、自己免疫、または認知障害に関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記方法が、処置を必要とする個体に、治療有効量の請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗ＳＩＲＰＡ抗体を投与し、それにより、前記疾患または障害を処置することを含む、前記方法。

【請求項38】

前記疾患または障害が、炎症、腸炎、大腸炎に関連する腸炎、関節リウマチ、臓器／移植片移植拒絶反応、多発性硬化症、ニューロンにおけるシナプス刈り込み、ニューロンにおけるシナプス消失、ミクログリアによるシナプス刈り込み、及び認知障害から選択される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

試料または個体中のＳＩＲＰＡの存在を検出する方法であって、前記方法が、請求項１～３０のいずれか１項に記載の抗ＳＩＲＰＡ抗体を含む、前記方法。

【請求項40】

さらに、抗原結合抗ＳＩＲＰＡ抗体の定量化を含む、請求項３９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
本出願は、２０２１年７月３０日に出願された米国仮出願第６３／２２７，６４９号に対する優先権の利益を主張し、この内容はあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出され、全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表と共に提出されている。配列表は、２０２２年７月２１日に作成された「０１２０９－００１３－００ＰＣＴ＿ＳＴ２６．ｘｍｌ」と題されたファイルとして提供され、サイズは、５２４，０００バイトである。

【0003】

本開示は、抗ＳＩＲＰα抗体及びそのような抗体の使用（例えば、治療的使用）に関する。

【背景技術】

【0004】

チャレンジにより引き起こされる適切な免疫応答は、宿主に生存上の利点を提供するために、免疫活性化及び恒常性への復帰のための特定のシグナルを必要とする。マクロファージなどのプロフェッショナルな食細胞は、局所的な環境のキューを解釈して、炎症誘発性応答を調整するか、または炎症を解消することにより、この広範な指令を満たす極めて重要な役割を果たす。しかし、多数の恒常性制御機序にもかかわらず、過剰な、誤った方向への、または慢性的な免疫活性化は、多くの場合、自己免疫病因を伴う炎症性疾患の基礎を形成する。正常な組織の恒常性を回復することを目的として、これらの慢性炎症状態を軽減し得る抗炎症療法の開発が必要とされている。

【0005】

食細胞の活性は、抑制性受容体の発現で調節され、これらのうちの主要な１つは、シグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰＡ）である。この受容体は、膜貫通受容体のＳＩＲＰファミリーに属し、主に、骨髄細胞系統（ＭΦ、ＤＣ、顆粒球などを含む）内で発現され、２つの膜近位ＩｇＣドメイン及び遠位ＩｇＶドメインを含有する細胞外領域を特徴する。このファミリーの中で特有のＳＩＲＰＡは、細胞内の細胞質免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。受容体が架橋すると、チロシンリン酸化されたＩＴＩＭ部位がＳｒｃ相同性領域２ドメイン含有ホスファターゼ１／２（ＳＨＰ－１／２）を動員して活性化し、食作用または炎症性サイトカイン放出などの細胞機能を負に調節する。ＣＤ４７は、ＳＩＲＰＡの主要なリガンドとして機能し、内皮／上皮細胞、白血球、及び赤血球を含む、ほとんどの細胞種で幅広く発現することから、健康な細胞を食細胞依存性クリアランスから保護するために、ＣＤ４７が「ｄｏｎ’ｔ－ｅａｔ－ｍｅ」シグナルを媒介することが示唆される。この見解を裏付けるように、いくつかの研究は、ＣＤ４７ノックアウトマウスから野生型レシピエントへの赤血球または白血球の養子移入により、ＣＤ４７欠損細胞が迅速にクリアランスされることを示す。逆に、ヒト造血細胞を投与された免疫不全マウスの複数系統の位置遺伝分析により、異種移植モデルにおける生着成功の原因因子としてＮＯＤマウスのＳＩＲＰＡ対立遺伝子が同定された。その後の研究は、ＮＯＤマウスで発現したＳＩＲＰＡの対立遺伝子バリアントが、ヒト造血幹細胞上で発現したヒトＣＤ４７に結合する能力を保持して、それにより、マクロファージ依存性の移植片拒絶反応を抑制することを実証した。

【0006】

ＳＩＲＰＡ及びＣＤ４７の発現制御により、貪食細胞の活性を調節する恒常性制御機序が確立される。例えば、アポトーシス細胞は、ＣＤ４７の発現を下方制御して、常在マクロファージによる貪食を促進するが、生存細胞は無傷のままである。同様に、ＬＰＳなどの炎症性刺激は、ＭΦ及びＤＣにおけるＳＩＲＰＡ発現を減少させて、炎症中のそれらの活性化を増強する。しかし、ＳＩＲＰＡまたはＣＤ４７発現の調節異常は、炎症性障害の原因となる。例えば、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）は、骨髄マクロファージによる造血幹細胞（ＨＳＣ）の無秩序な貪食を特徴とする過剰な免疫活性化を伴う症候群である。従って、ＨＬＨ患者の８０％超が、血球減少症を呈する。細胞分析により、疾患再発中にＨＬＨ患者のＣＤ３４＋ＣＤ３８－ＨＳＣ画分において、ＣＤ４７が有意に下方制御され、これらの細胞がマクロファージ媒介クリアランスを受けやすい状態になることが明らかになった。別の例では、死亡した患者から得られた病的多発性硬化症（ＭＳ）脳病変のトランスクリプトーム及びプロテオミクスプロファイルから、ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルでＣＤ４７の発現が低下していることが明らかになった。ＭＳのマウスモデルの病理におけるＣＤ４７の役割を調査する研究により、麻痺のピーク時に抗ＣＤ４７ブロッキング抗体を投与すると、神経炎症及び疾患重症度が悪化することが観察され、これは、ＣＤ４７がＳＩＲＰＡを介して炎症を調節する働きをすることを示唆する。

【0007】

ＣＤ４７発現レベル及び炎症の相関関係を確立するヒト患者のデータとは別に、自己免疫の動物モデルは、ＳＩＲＰＡ経路を刺激する薬物介入が疾患を改善することを示唆する。例えば、炎症誘発性ＳＩＲＰＡ＋ＣＤ１０３－樹状細胞により引き起こされるマウスモデルの腸炎症であるトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘発性大腸炎では、ＴＮＢＳ注射の前に組み換えＣＤ４７－Ｆｃ融合タンパク質を投与すると、結腸炎症（体重、腸組織の損傷、及び血清サイトカインレベルにより決定）から保護される。同様の観察が、関節リウマチのマウスモデルであるコラーゲン抗体誘発性関節炎で報告されており、ＣＤ４７－Ｆｃによる予防的処置により、疾患の発生率及び総疾患スコアが減少した。従って、ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７軸は、炎症性障害を軽減するための新規な治療方策の開発の基礎として機能し得る。

【0008】

ミクログリアＳＩＲＰＡは、アルツハイマー病の病態において下方制御されており、中枢神経系におけるシナプスのリモデリングの制御において重要な役割を果たしていることが示されている。（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１２：２０３０；Ｌｅｈｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｎｅｕｒｏｎ，１００：１２０－１３４）。そのような研究は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰＡシグナル伝達が過剰なミクログリアの貪食を防ぐことを実証した。特に、ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７軸に関連する「ｄｏｎ’ｔ ｅａｔ ｍｅ」シグナルは、出生後の発達中の過剰な刈り込み及び異常なミクログリアの貪食を防ぐために必要とされ、ＣＤ４７が、特定のシナプス集団をミクログリア細胞による標的から保護していることを示唆している。さらに、ミクログリアＳＩＲＰＡの消失は、少なくとも部分的に、ミクログリアの貪食により媒介されるシナプス消失の増加をもたらし、認知障害を増強する（例えば、以下を参照：Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１２：２０３０）。

【0009】

抗ＳＩＲＰＡ抗体は、以前に、例えば、以下に記載されている：国際特許出願公開第ＷＯ２０１８／０５７６６９号、同第ＷＯ２０１８／０２６６００号、同第ＷＯ２０１７／１７８６５３号、同第ＷＯ２０１７／０６８１６４号、同第ＷＯ２０１６／０６３２３３号、同第ＷＯ２０１６／２０５０４２号、同第ＷＯ２０１５／１３８６００号、同第ＷＯ２０１３／０９５６３５２号、同第ＷＯ２００９／０９１５４７号、同第ＷＯ２００９／１３１４５３号、及び同第ＷＯ２００９／０４６５４１号。

【0010】

従って、ＳＩＲＰＡ活性の低減に関連する疾患、障害、及び症状を処置するための治療的抗ＳＩＲＰＡ療法が必要とされる。

【0011】

特許出願及び公開を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0012】

本開示は、ＳＩＲＰＡに特異的に結合する抗体に関する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＩＲＰＡアゴニストである。本開示は、限定されないが、以下の実施形態を含む複数の実施形態を含む。

【0013】

実施形態１は、ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体であり、抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、重鎖可変領域（ＶＨ）が、以下を含む：
ａ．配列番号１０２～１２２、３１８～３２８、及び３４６～３４９のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、
ｂ．配列番号１２３～１４６及び３２９～３４５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに
ｃ．配列番号１４７～２０１、３５０～３６０、及び３７１～３８６のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0014】

実施形態２は、軽鎖可変領域（ＶＬ）が、以下を含む、実施形態１の抗体である：
ａ．配列番号７～２８のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、
ｂ．配列番号２９～４０のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び
ｃ．配列番号４１～１０１のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。

【0015】

実施形態３は、抗体が、配列番号２０２～２５６、３６１～３７０、及び３８７～４１２のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％同一であるＶＨを含む、実施形態１または２の抗体である。

【0016】

実施形態４は、抗体が、配列番号２５７～３１７、２６１、２６４、２６９、２７５、３１２、及び４１３のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％同一であるＶＬを含む、実施形態１～３のいずれか１つの抗体である。

【0017】

実施形態５は、ＶＨが、配列番号２０２～２５６、３６１～３７０、及び３８７～４１２のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、実施形態１～４のいずれか１つの抗体である。

【0018】

実施形態６は、ＶＬが、配列番号２５７～３１７、２６１、２６４、２６９、２７５、３１２、及び４１３のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸置換、挿入、及び／または欠失を含む、実施形態１～５のいずれか１つの抗体である。

【0019】

実施形態７は、抗体が、配列番号２０２～２５６、３６１～３７０、及び３８７～４１２のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＶＨを含む、実施形態１～６のいずれか１つの抗体である。

【0020】

実施形態８は、抗体が、配列番号２５７～３１７、２６１、２６４、２６９、２７５、３１２、及び４１３のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む、実施形態１～７のいずれか１つの抗体である。

【0021】

実施形態９は、抗体が、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ＳＡ－６２、ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、ＳＡ－５－６１、ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、ＳＡ－８－６７、ＳＡ－１３－６８、ＳＡ－１３－６９、ＳＡ－１３－７１、ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、ＳＡ－１９－８４、ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６－９０、ＳＡ－５６－９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、またはＳＡ－５６－９６（表３及び７に示される）の抗体のうちのいずれか１つの、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＲＶ－Ｈ３を含むＶＨならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬを含む、ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体である。

【0022】

実施形態１０は、抗体が、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ＳＡ－６２、ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、ＳＡ－５－６１、ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、ＳＡ－８－６７、ＳＡ－１３－６８、ＳＡ－１３－６９、ＳＡ－１３－７１、ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、ＳＡ－１９－８４、ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６－９０、ＳＡ－５６－９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、またはＳＡ－５６－９６（表３及び７に示される）の抗体のうちのいずれか１つのものと、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、または少なくとも９９％同一であるＶＨ及び／またはＶＬを含む、実施形態９の単離抗体である。

【0023】

実施形態１１は、抗体が、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ＳＡ－６２、ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、ＳＡ－５－６１、ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、ＳＡ－８－６７、ＳＡ－１３－６８、ＳＡ－１３－６９、ＳＡ－１３－７１、ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、ＳＡ－１９－８４、ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６－９０、ＳＡ－５６－９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、またはＳＡ－５６－９６（表３及び７に示される）の抗体のうちのいずれか１つのＶＨ及び／またはＶＬを含む、実施形態９または実施形態１０の単離抗体である。

【0024】

実施形態１２は、抗体が、以下を含む、ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体である：
ａ．配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃ．配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄ．配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅ．配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆ．配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉ．配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊ．配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋ．配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌ．配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍ．配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐ．配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒ．配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｔ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｕ．配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｖ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｗ．配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｘ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｙ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｚ．配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ａａ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂｂ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃｃ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄｄ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅｅ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆｆ．配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇｇ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈｈ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉｉ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊｊ．配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋｋ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌｌ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍｍ．配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎｎ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏｏ．配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐｐ．配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑｑ．配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒｒ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓｓ．配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｔｔ．配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｕｕ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｖｖ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｗｗ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｘｘ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｙｙ．配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｚｚ．配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ａａａ．配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂｂｂ．配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃｃｃ．配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄｄｄ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅｅｅ．配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆｆｆ．配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇｇｇ．配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈｈｈ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉｉｉ．配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊｊｊ．配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋｋｋ．配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌｌｌ．配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍｍｍ．配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎｎｎ．配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏｏｏ．配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐｐｐ．配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑｑｑ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒｒｒ．配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓｓｓ．配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｔｔｔ．配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｕｕｕ．配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｖｖｖ．配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｗｗｗ．配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｘｘｘ．配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｙｙｙ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｚｚｚ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ａａａａ．配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｂｂｂｂ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｃｃｃｃ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｄｄｄｄ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｅｅｅｅ．配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｆｆｆｆ．配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｇｇｇｇ．配列番号３４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｈｈｈｈ．配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｉｉｉｉ．配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｊｊｊｊ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｋｋｋｋ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｌｌｌｌ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｍｍｍｍ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｎｎｎｎ．配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｏｏｏｏ．配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｐｐｐｐ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｑｑｑｑ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｒｒｒｒ．配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、
ｓｓｓｓ．配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ、または
ｔｔｔｔ．配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含むＶＨ；ならびに、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含むＶＬ。

【0025】

実施形態１３は、抗体が、以下を含む、実施形態１２の抗体である：
ａ．実施形態１２．ａのＨＶＲ（さらに、配列番号２０２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｂ．実施形態１２．ｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２０３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｃ．実施形態１２．ｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２０４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｄ．実施形態１２．ｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２０５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｅ．実施形態１２．ｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２０６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｆ．実施形態１２．ｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２０７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｇ．実施形態１２．ｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２０８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｈ．実施形態１２．ｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｉ．実施形態１２．ｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２１０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｊ．実施形態１２．ｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２１１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｋ．実施形態１２．ｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｌ．実施形態１２．ｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２１３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｍ．実施形態１２．ｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２１４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｎ．実施形態１２．ｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２１５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｏ．実施形態１２．ｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２１６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｐ．実施形態１２．ｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２１７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｑ．実施形態１２．ｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２１８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｒ．実施形態１２．ｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２１９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｓ．実施形態１２．ｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２２０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｔ．実施形態１２．ｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｕ．実施形態１２．ｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２２１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｖ．実施形態１２．ｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２２２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｗ．実施形態１２．ｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２２３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｘ．実施形態１２．ｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２２４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｙ．実施形態１２．ｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｚ．実施形態１２．ｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２２６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ａａ．実施形態１２．ａａのＨＶＲ（さらに、配列番号２２７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｂｂ．実施形態１２．ｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｃｃ．実施形態１２．ｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｄｄ．実施形態１２．ｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２２９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｅｅ．実施形態１２．ｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｆｆ．実施形態１２．ｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２３０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｇｇ．実施形態１２．ｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２３１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｈｈ．実施形態１２．ｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２３２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｉｉ．実施形態１２．ｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｊｊ．実施形態１２．ｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２３４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｋｋ．実施形態１２．ｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｌｌ．実施形態１２．ｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｍｍ．実施形態１２．ｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２３６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｎｎ．実施形態１２．ｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２３７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｏｏ．実施形態１２．ｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｐｐ．実施形態１２．ｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｑｑ．実施形態１２．ｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２３９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｒｒ．実施形態１２．ｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２４０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｓｓ．実施形態１２．ｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２４１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｔｔ．実施形態１２．ｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２４２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｕｕ．実施形態１２．ｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２４３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｖｖ．実施形態１２．ｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２４４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｗｗ．実施形態１２．ｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２４５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｘｘ．実施形態１２．ｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２４６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｙｙ．実施形態１２．ｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２４７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｚｚ．実施形態１２．ｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２４８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ａａａ．実施形態１２．ａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号２４９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２５０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２５１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２５２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２５３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２５４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２５５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｈｈｈ．実施形態１２．ｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号３６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号３６２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号３６３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号３６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号３６５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号３６６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号３６７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号３６８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号３７０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｕｕｕ．実施形態１２．ｕｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号３８７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｖｖｖ．実施形態１２．ｖｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号３８８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｗｗｗ．実施形態１２．ｗｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号３８９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｘｘｘ．実施形態１２．ｘｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号３９０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｙｙｙ．実施形態１２．ｙｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号３９１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｚｚｚ．実施形態１２．ｚｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号３９２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ａａａａ．実施形態１２．ａａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号３９３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｂｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号３９４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｃｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号３９５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｄｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号３９６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｅｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号３９８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｆｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号３９９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｇｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号４００のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｈｈｈｈ．実施形態９ｈｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号４０１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｉｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号４０２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｊｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号４０３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｋｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号４０４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｌｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号４０５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｍｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号４０６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｎｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号４０７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｏｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号４０８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｐｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号４０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｑｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号４１０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｒｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号４１１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、
ｓｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３９７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）、または
ｔｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号４１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＨを含む）。

【0026】

実施形態１４は、抗体が、以下を含む、実施形態１２または１３の抗体である：
ａ．実施形態１２．ａのＨＶＲ（さらに、配列番号２５７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｂ．実施形態１２．ｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２５８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｃ．実施形態１２．ｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２５９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｄ．実施形態１２．ｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２６０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｅ．実施形態１２．ｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｆ．実施形態１２．ｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２６２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｇ．実施形態１２．ｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２６３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｈ．実施形態１２．ｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｉ．実施形態１２．ｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２６５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｊ．実施形態１２．ｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２６６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｋ．実施形態１２．ｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２６７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｌ．実施形態１２．ｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２６８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｍ．実施形態１２．ｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｎ．実施形態１２．ｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２７０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｏ．実施形態１２．ｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２７１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｐ．実施形態１２．ｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２７２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｑ．実施形態１２．ｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２７３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｒ．実施形態１２．ｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２７４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｓ．実施形態１２．ｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｔ．実施形態１２．ｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２７６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｕ．実施形態１２．ｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２７７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｖ．実施形態１２．ｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２７８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｗ．実施形態１２．ｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２７９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｘ．実施形態１２．ｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２８０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｙ．実施形態１２．ｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２８１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｚ．実施形態１２．ｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２８２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ａａ．実施形態１２．ｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２８３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｂｂ．実施形態１２．ｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２８４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｃｃ．実施形態１２．ｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２８５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｄｄ．実施形態１２．ｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２８６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｅｅ．実施形態１２．ｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２８７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｆｆ．実施形態１２．ｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２８８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｇｇ．実施形態１２．ｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２８９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｈｈ．実施形態１２．ｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２９０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｉｉ．実施形態１２．ｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｊｊ．実施形態１２．ｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２９２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｋｋ．実施形態１２．ｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２９３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｌｌ．実施形態１２．ｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２９４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｍｍ．実施形態１２．ｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２９５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｎｎ．実施形態１２．ｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２９６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｏｏ．実施形態１２．ｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２９７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｐｐ．実施形態１２．ｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２９８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｑｑ．実施形態１２．ｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２９９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｒｒ．実施形態１２．ｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号３００のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｓｓ．実施形態１２．ｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３０１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｔｔ．実施形態１２．ｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号３０２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｕｕ．実施形態１２．ｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号３０３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｖｖ．実施形態１２．ｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号３０４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｗｗ．実施形態１２．ｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号３０５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｘｘ．実施形態１２．ｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号３０６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｙｙ．実施形態１２．ｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号３０７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｚｚ．実施形態１２．ｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号３０８のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ａａａ．実施形態１２．ａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号３０９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号３１０のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号３１１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号３１３のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号３１４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号３１５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｈｈｈ．実施形態１２．ｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号３１６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号３１７のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｕｕｕ．実施形態１２．ｕｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｖｖｖ．実施形態１２．ｖｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｗｗｗ．実施形態１２．ｗｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｘｘｘ．実施形態１２．ｘｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｙｙｙ．実施形態１２．ｙｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｚｚｚ．実施形態１２．ｚｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ａａａａ．実施形態１２．ａａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｂｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｃｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｄｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｅｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｆｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｇｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｈｈｈｈ．実施形態１２．ｈｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｉｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号４１６のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｊｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｋｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｌｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｍｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｎｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｏｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｐｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｑｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｒｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、
ｓｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）、または
ｔｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列と、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％同一であるＶＬを含む）。

【0027】

実施形態１５は、抗体が、以下を含む、実施形態１２～１４のいずれか１つの抗体である：
ａ．実施形態１２．ａのＨＶＲ（さらに、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｂ．実施形態１２．ｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｃ．実施形態１２．ｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｄ．実施形態１２．ｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｅ．実施形態１２．ｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｆ．実施形態１２．ｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｇ．実施形態１２．ｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｈ．実施形態１２．ｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｉ．実施形態１２．ｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｊ．実施形態１２．ｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｋ．実施形態１２．ｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｌ．実施形態１２．ｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｍ．実施形態１２．ｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｎ．実施形態１２．ｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｏ．実施形態１２．ｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｐ．実施形態１２．ｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｑ．実施形態１２．ｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｒ．実施形態１２．ｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｓ．実施形態１２．ｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｔ．実施形態１２．ｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｕ．実施形態１２．ｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｖ．実施形態１２．ｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｗ．実施形態１２．ｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｘ．実施形態１２．ｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｙ．実施形態１２．ｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｚ．実施形態１２．ｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ａａ．実施形態１２．ａａのＨＶＲ（さらに、配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｂｂ．実施形態１２．ｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｃｃ．実施形態１２．ｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｄｄ．実施形態１２．ｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｅｅ．実施形態１２．ｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｆｆ．実施形態１２．ｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｇｇ．実施形態１２．ｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｈｈ．実施形態１２．ｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｉｉ．実施形態１２．ｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｊｊ．実施形態１２．ｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｋｋ．実施形態１２．ｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｌｌ．実施形態１２．ｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｍｍ．実施形態１２．ｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｎｎ．実施形態１２．ｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｏｏ．実施形態１２．ｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｐｐ．実施形態１２．ｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｑｑ．実施形態１２．ｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｒｒ．実施形態１２．ｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｓｓ．実施形態１２．ｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｔｔ．実施形態１２．ｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｕｕ．実施形態１２．ｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｖｖ．実施形態１２．ｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｗｗ．実施形態１２．ｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｘｘ．実施形態１２．ｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｙｙ．実施形態１２．ｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｚｚ．実施形態１２．ｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ａａａ．実施形態１２．ａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｈｈｈ．実施形態１２．ｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｕｕｕ．実施形態１２．ｕｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｖｖｖ．実施形態１２．ｖｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｗｗｗ．実施形態１２．ｗｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｘｘｘ．実施形態１２．ｘｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｙｙｙ．実施形態１２．ｙｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｚｚｚ．実施形態１２．ｚｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ａａａａ．実施形態１２．ａａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｂｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｃｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｄｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号３９６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｅｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号３９８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｆｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｇｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号４００のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｈｈｈｈ．実施形態９ｈｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｉｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｊｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｋｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｌｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｍｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｎｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｏｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｐｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｑｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号４１０のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｒｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、
ｓｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）、または
ｔｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む）。

【0028】

実施形態１６は、抗体が、以下を含む、実施形態１２～１５のいずれか１つの抗体である：
ａ．実施形態１２．ａのＨＶＲ（さらに、配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｂ．実施形態１２．ｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｃ．実施形態１２．ｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｄ．実施形態１２．ｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｅ．実施形態１２．ｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｆ．実施形態１２．ｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｇ．実施形態１２．ｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｈ．実施形態１２．ｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｉ．実施形態１２．ｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｊ．実施形態１２．ｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｋ．実施形態１２．ｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｌ．実施形態１２．ｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｍ．実施形態１２．ｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｎ．実施形態１２．ｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｏ．実施形態１２．ｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｐ．実施形態１２．ｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｑ．実施形態１２．ｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｒ．実施形態１２．ｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｓ．実施形態１２．ｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｔ．実施形態１２．ｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｕ．実施形態１２．ｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｖ．実施形態１２．ｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｗ．実施形態１２．ｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｘ．実施形態１２．ｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｙ．実施形態１２．ｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｚ．実施形態１２．ｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ａａ．実施形態１２．ｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｂｂ．実施形態１２．ｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｃｃ．実施形態１２．ｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｄｄ．実施形態１２．ｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｅｅ．実施形態１２．ｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｆｆ．実施形態１２．ｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｇｇ．実施形態１２．ｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｈｈ．実施形態１２．ｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｉｉ．実施形態１２．ｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｊｊ．実施形態１２．ｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｋｋ．実施形態１２．ｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｌｌ．実施形態１２．ｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｍｍ．実施形態１２．ｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｎｎ．実施形態１２．ｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｏｏ．実施形態１２．ｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｐｐ．実施形態１２．ｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｑｑ．実施形態１２．ｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｒｒ．実施形態１２．ｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｓｓ．実施形態１２．ｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｔｔ．実施形態１２．ｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｕｕ．実施形態１２．ｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｖｖ．実施形態１２．ｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｗｗ．実施形態１２．ｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｘｘ．実施形態１２．ｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｙｙ．実施形態１２．ｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｚｚ．実施形態１２．ｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ａａａ．実施形態１２．ａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｈｈｈ．実施形態１２．ｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｕｕｕ．実施形態１２．ｕｕｕのＨＶＲ（さらに、配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｖｖｖ．実施形態１２．ｖｖｖのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｗｗｗ．実施形態１２．ｗｗｗのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｘｘｘ．実施形態１２．ｘｘｘのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｙｙｙ．実施形態１２．ｙｙｙのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｚｚｚ．実施形態１２．ｚｚｚのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ａａａａ．実施形態１２．ａａａａのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｂｂｂｂ．実施形態１２．ｂｂｂｂのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｃｃｃｃ．実施形態１２．ｃｃｃｃのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｄｄｄｄ．実施形態１２．ｄｄｄｄのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｅｅｅｅ．実施形態１２．ｅｅｅｅのＨＶＲ（さらに、配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｆｆｆｆ．実施形態１２．ｆｆｆｆのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｇｇｇｇ．実施形態１２．ｇｇｇｇのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｈｈｈｈ．実施形態１２．ｈｈｈｈのＨＶＲ（さらに、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｉｉｉｉ．実施形態１２．ｉｉｉｉのＨＶＲ（さらに、配列番号４１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｊｊｊｊ．実施形態１２．ｊｊｊｊのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｋｋｋｋ．実施形態１２．ｋｋｋｋのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｌｌｌｌ．実施形態１２．ｌｌｌｌのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｍｍｍｍ．実施形態１２．ｍｍｍｍのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｎｎｎｎ．実施形態１２．ｎｎｎｎのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｏｏｏｏ．実施形態１２．ｏｏｏｏのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｐｐｐｐ．実施形態１２．ｐｐｐｐのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｑｑｑｑ．実施形態１２．ｑｑｑｑのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｒｒｒｒ．実施形態１２．ｒｒｒｒのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、
ｓｓｓｓ．実施形態１２．ｓｓｓｓのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）、または
ｔｔｔｔ．実施形態１２．ｔｔｔｔのＨＶＲ（さらに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む）。

【0029】

実施形態１７は、抗体が、以下を含む、実施形態９～１３のいずれか１つの抗体である：
ａ．配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂ．配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃ．配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄ．配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅ．配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆ．配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇ．配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈ．配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉ．配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊ．配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋ．配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌ．配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍ．配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎ．配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏ．配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐ．配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑ．配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒ．配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓ．配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔ．配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｕ．配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｖ．配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｗ．配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｘ．配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｙ．配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｚ．配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ａａ．配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂｂ．配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃｃ．配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄｄ．配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅｅ．配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆｆ．配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇｇ．配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈｈ．配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉｉ．配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊｊ．配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋｋ．配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌｌ．配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍｍ．配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎｎ．配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏｏ．配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐｐ．配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑｑ．配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒｒ．配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓｓ．配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔｔ．配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｕｕ．配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｖｖ．配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｗｗ．配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｘｘ．配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｙｙ．配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｚｚ．配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ａａａ．配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂｂｂ．配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃｃｃ．配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄｄｄ．配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅｅｅ．配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆｆｆ．配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇｇｇ．配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈｈｈ．配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉｉｉ．配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊｊｊ．配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋｋｋ．配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌｌｌ．配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍｍｍ．配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎｎｎ．配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏｏｏ．配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐｐｐ．配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑｑｑ．配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒｒｒ．配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓｓｓ．配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔｔｔ．配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｕｕｕ．配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｖｖｖ．配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｗｗｗ．配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｘｘｘ．配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｙｙｙ．配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｚｚｚ．配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ａａａａ．配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｂｂｂｂ．配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｃｃｃｃ．配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｄｄｄｄ．配列番号３９６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｅｅｅｅ．配列番号３９８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｆｆｆｆ．配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｇｇｇｇ．配列番号４００のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｈｈｈｈ．配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｉｉｉｉ．配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｊｊｊｊ．配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｋｋｋｋ．配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｌｌｌｌ．配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｍｍｍｍ．配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｎｎｎｎ．配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｏｏｏｏ．配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｐｐｐｐ．配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｑｑｑｑ．配列番号４１０のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｒｒｒｒ．配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｓｓｓｓ．配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ、
ｔｔｔｔ．配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＬ。

【0030】

実施形態１８は、抗体が、以下を含む、ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する単離抗体である：
ａ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｂ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｃ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｄ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｅ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｆ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｇ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｈ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｉ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｊ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｋ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｌ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｍ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｎ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｏ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｐ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｑ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｒ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｓ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｔ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｕ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｖ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｗ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｘ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｙ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｚ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ａａ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｂｂ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｃｃ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－２９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－２９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｄｄ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｅｅ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｆｆ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｇｇ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｈｈ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｉｉ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｊｊ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３＋のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｋｋ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｌｌ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｍｍ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－３９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－３９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｎｎ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｏｏ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｐｐ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｑｑ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｒｒ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｓｓ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｔｔ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｕｕ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｖｖ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｗｗ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－４９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－４９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｘｘ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｙｙ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｚｚ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ａａａ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｂｂｂ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｃｃｃ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｄｄｄ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｅｅｅ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｆｆｆ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｇｇｇ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｈｈｈ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－６０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－６０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｉｉｉ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－６１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－６１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｊｊｊ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表３に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－６２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表２に示される）を含む）、
ｋｋｋ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５－５７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５－５７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｌｌｌ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５－５８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５－５８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｍｍｍ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５－５９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５－５９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｎｎｎ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５－６１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５－６１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｏｏｏ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－８－６２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－８－６２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｐｐｐ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－８－６４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－８－６４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｑｑｑ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－８－６６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－８－６６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｒｒｒ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－８－６７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－８－６７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｓｓｓ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１３－６８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１３－６８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｔｔｔ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１３－６９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１３－６９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｕｕｕ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１３－７１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１３－７１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｖｖｖ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｗｗｗ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｘｘｘ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｙｙｙ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｚｚｚ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ａａａａ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｂｂｂｂ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｃｃｃｃ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－７９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－７９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｄｄｄｄ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－８０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－８０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｅｅｅｅ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－８１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－８１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｆｆｆｆ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－８２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－８２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｇｇｇｇ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－８３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－８３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｈｈｈｈ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－１９－８４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－１９－８４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｉｉｉｉ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－８５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－８５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｊｊｊｊ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－８６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－８６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｋｋｋｋ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－８７のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－８７のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｌｌｌｌ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－８８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－８８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｍｍｍｍ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－８９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－８９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｎｎｎｎ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－９０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－９０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｏｏｏｏ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－９１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－９１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｐｐｐｐ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－９２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－９２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｑｑｑｑ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－９３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－９３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｒｒｒｒ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－９４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－９４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、
ｓｓｓｓ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－９５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－９５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）、または
ｔｔｔｔ．ＶＨ及びＶＬ（ＶＨは、抗体ＳＡ－５６－９６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表７に示される）を含み、ＶＬは、抗体ＳＡ－５６－９６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表６に示される）を含む）。

【0031】

実施形態１９は、抗体が、以下の特性のうちの１つ以上を有する、実施形態１～１７のいずれか１つの抗体である：
ａ．抗体が、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞において、ＳＩＲＰＡ活性、ＳＩＲＰＡシグナル伝達、ＣＤ４７誘導性ＳＩＲＰＡシグナル伝達、またはそれらの任意の組み合わせを増加させる、
ｂ．抗体が、食細胞による食作用活性を減少させるか、樹状細胞のサイトカイン放出（例えば、ＴＮＦアルファの放出）を減少させるか、ミクログリア－ニューロン共培養におけるシナプス消失を抑制するか、マウスモデルにおけるシナプス消失を抑制するか、またはそれらの任意の組み合わせである、
ｃ．抗体が、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満の、ヒトＳＩＲＰＡに対する親和性（ＫＤ）を有する、
ｄ．抗体が、１ｎＭ～５０ｎＭ、０．３ｎＭ～２ｎＭ、または２ｎＭ～２４ｎＭのヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）に対する親和性（ＫＤ）を有する、
ｅ．抗体が、マウスＳＩＲＰＡに対する親和性よりも高いヒトＳＩＲＰＡに対する親和性を有する、
ｆ．抗体が、マウスＳＩＲＰＡには結合しない、
ｇ．抗体が、ヒトＳＩＲＰＢに対する親和性よりも高いヒトＳＩＲＰＡに対する親和性を有する、
ｈ．抗体が、ヒトＳＩＲＰＢには結合しない、
ｉ．抗体が、Ｄ４０、Ｒ５４、及びＷ６８から選択されるヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）の１つ以上のアミノ酸に結合する、
ｊ．抗体が、配列番号１からなる野生型ＳＩＲＰＡｖ１と比較して、以下の置換：Ｄ４０Ａ、Ｒ５４Ａ、Ｗ６８Ａのうちの１つ以上を含むことにより、ヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）に対する低減した結合親和性を有する。

【0032】

実施形態２０は、抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態１～１９のいずれか１つの抗体である。

【0033】

実施形態２１は、抗体が、ヒト化抗体である、実施形態１～２０のいずれか１つの抗体である。

【0034】

実施形態２２は、抗体が、抗原結合フラグメント、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖフラグメントである、実施形態１～２１のいずれか１つの抗体である。

【0035】

実施形態２３は、抗体が、二重特異性抗体または多重特異性抗体である、実施形態１～２２のいずれか１つの抗体である。

【0036】

実施形態２４は、抗体が、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、実施形態１～２３のいずれか１つの抗体である。

【0037】

実施形態２５は、抗体が、ＩｇＧクラスのものであり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４アイソタイプのもの、またはマウスＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２アイソタイプのものである、実施形態２４の抗体である。

【0038】

実施形態２６は、抗体が、抑制性Ｆｃ受容体に結合する、実施形態１～２５のいずれか１つの抗体である。

【0039】

実施形態２７は、抑制性Ｆｃ受容体が、抑制性Ｆｃガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃｇＲＩＩＢ）である、実施形態２６の抗体である。

【0040】

実施形態２８は、抗体が、ＦｃｇＲＩＩＢの細胞レベルを減少させる、実施形態２７の抗体である。

【0041】

実施形態２９は、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、ヒトまたはマウスＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ２９７Ｑ、Ｐ２３８Ｓ、Ｐ２３８Ａ、Ａ３２７Ｑ、Ａ３２７Ｇ、Ｐ３２９Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ｎ３２５Ｓ、Ｌ３２８Ｆ、Ｔ３９４Ｄ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、Ｆｃ領域のアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を１つ以上含み、残基のナンバリングが、ＥＵナンバリングに従うか、またはＦｃ領域のグリシン２３６に対応する位置にアミノ酸欠失を含む、実施形態１～２８のいずれか１つの抗体である。

【0042】

実施形態３０は、抗体が、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｎ３２５Ｓ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、Ｆｃ領域のアミノ酸残基におけるアミノ酸置換を１つ以上含み、アミノ酸残基のナンバリングが、ＥＵまたはＫａｂａｔナンバリングに従う、実施形態１～２９のいずれか１つの抗体である。

【0043】

実施形態３１は、実施形態１～３０のいずれか１つの抗ＳＩＲＰＡ抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。

【0044】

実施形態３２は、実施形態１～３０のいずれか１つの抗ＳＩＲＰＡ抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸である。

【0045】

実施形態３３は、実施形態３２の核酸を含む単離ベクターである。

【0046】

実施形態３４は、実施形態３２の核酸または実施形態３３のベクターを含む単離宿主細胞である。

【0047】

実施形態３５は、抗体が産生されるように実施形態３４の細胞を培養することを含む、ヒトＳＩＲＰＡに結合する抗体を産生する方法である。

【0048】

実施形態３６は、さらに、細胞により産生された抗体を回収することを含む、実施形態３５の方法である。

【0049】

実施形態３７は、炎症、移植拒絶反応、自己免疫、または認知障害に関連する疾患または障害を処置する方法であり、方法は、それを必要とする個体に、治療有効量の実施形態１～３０のいずれか１つの抗ＳＩＲＰＡ抗体を投与し、それにより、疾患または障害を処置することを含む。

【0050】

実施形態３８は、疾患または障害が、炎症、腸炎、大腸炎に関連する腸炎、関節リウマチ、臓器／移植片移植拒絶反応、多発性硬化症、ニューロンにおけるシナプス刈り込み、ニューロンにおけるシナプス消失、ミクログリアによるシナプス刈り込み、及び認知障害から選択される、実施形態３７の方法である。

【0051】

実施形態３９は、試料または個体中のＳＩＲＰＡの存在を検出する方法であり、方法は、実施形態１～３０のいずれか１つの抗ＳＩＲＰＡ抗体を含む。

【0052】

実施形態４０は、さらに、抗原結合抗ＳＩＲＰＡ抗体の定量化を含む、実施形態３９の方法である。

【図面の簡単な説明】

【0053】

【図1A】リガンド結合ドメイン内の異なる残基を示す、ヒトＳＩＲＰＡタンパク質の２つの最も一般的な対立遺伝子（ｖ１及びｖ２）間のアミノ酸配列アラインメントを示す。アクセッション番号は、それぞれＮＰ５４２９７０（配列番号１）及びＣＡＡ７１４０３（配列番号２）である。

【図1B】ヒトＳＩＲＰＡｖ１タンパク質（配列番号１）及びヒトＳＩＲＰｂ１（配列番号４）タンパク質間のアミノ酸配列アラインメントを示し、これは、２つのタンパク質間の相同性を示す。アクセッション番号は、それぞれ、ＮＰ５４２９７０及びＯ００２４１である。

【図2】ヒトＳＩＲＰＡタンパク質（配列番号１）及びマウスＳＩＲＰＡタンパク質（配列番号３）間のアミノ酸配列アラインメントを示し、これは、２つのタンパク質間の相同性を示す。アクセッション番号は、それぞれ、ＮＰ５４２９７０及びＱ６Ｐ６Ｉ８である。

【図3】マウスＳＩＲＰＡを過剰発現するＣＨＯ細胞と比較した、ヒトＳＩＲＰＡを過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株（ＣＨＯ）に結合する本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の相対ＭＦＩ値を示す。結果は、バックグラウンドの倍数として表される。バックグラウンドレベルは、ｙ軸で１に設定される。

【図4A】細胞ベースのレポーターアッセイにおけるヒトＳＩＲＰＡ依存性ルシフェラーゼ発現の誘導を示す。ＢＷＺ／ＮＦＡＴ－ルシフェラーゼレポーター細胞（ＢＷＺ）は、ヒトＳＩＲＰＡ－ＤＡＰ１２キメラ（ＢＷＺ－ＨｕＳＩＲＰＡ）を安定して発現するように設計された。細胞を、１０ｍｇ／ｍＬで９６ウェルプレート上に吸着させた全長抗ＳＩＲＰＡ抗体またはヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照で一晩刺激した。

【図4B】細胞ベースのレポーターアッセイにおけるヒトＳＩＲＰｂ１依存性ルシフェラーゼ発現の誘導を示す。ヒトＳＩＲＰｂ１及びＤＡＰ１２を安定して共発現するように、ＢＷＺ／ＮＦＡＴルシフェラーゼレポーター細胞（ＢＷＺ）を設計した（ＢＷＺ－ＨｕＳＩＲＰｂ１）。細胞を、１０ｍｇ／ｍＬで９６ウェルプレート上に吸着させた全長抗ＳＩＲＰＡ抗体またはヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照で一晩刺激した。

【図5A】ＣＤ４７ブロッキング抗ＳＩＲＰＡ抗体クローンＳＥ７Ｃ２（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に対する抗ＳＩＲＰＡ抗体のエピトープビニングを示す。結果は、１０ｍｇ／ｍＬの試験抗体またはヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照と共にプレインキュベートされたＢＷＺ－ＨｕＳＩＲＰＡ細胞に結合するＰＥコンジュゲートＳＥ７Ｃ２の相対ＭＦＩ値として示される。非標識細胞をバックグラウンドシグナルとし、ｙ軸上で１に設定する。

【図5B】潜在的なリガンドブロッキング抗ＳＩＲＰＡ抗体またはヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照の存在下での、ＢＷＺ－ＨｕＳＩＲＰＡ細胞に結合する組み換え可溶性ＣＤ４７の相対ＭＦＩ値を示す。組み換えＣＤ４７は、Ｃ末端ＨＩＳタグを含有し、表面結合タンパク質は、ＰＥコンジュゲート抗ＨＩＳタグ抗体で検出される。結果は、ＨｕＣＤ４７及び抗体と共にインキュベートされた試料のＭＦＩ値を、ＨｕＣＤ４７の非存在下で抗ＨＩＳタグＰＥで染色された細胞のＭＦＩ値で割ることにより、バックグラウンドに対する倍率として示される。

【図5C】リガンド増強抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１３及びＳＡ－５６、またはヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照の存在下でのＢＷＺ－ＨｕＳＩＲＰＡ細胞に結合する組み換え可溶性ＣＤ４７の相対ＭＦＩ値を示す。

【図5D】プレート結合ＣＤ４７及び示された試験抗体の存在下または非存在下でインキュベートされたＢＷＺ－ヒトＳＩＲＰＡレポーター細胞の発光値を示す。結果はバックグラウンドの倍数として提示され、非刺激レポーター細胞の放射輝度値をｙ軸上で１に設定する。

【図6A】抗ＳＩＲＰＡ抗体またはアイソタイプ対照の存在下でＲａｊｉ Ｂ細胞と共培養されたＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞の発光値を示す。結果はバックグラウンドの倍数として提示され、Ｒａｊｉ細胞と混合されたアイソタイプ対照で処置されたレポーター細胞の放射輝度値をｙ軸で１に設定する。レポーター細胞を、ビン２抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６及びＳＡ－１３で処置し、比較のために、ビン１抗ＳＩＲＰＡ抗体１２Ｄ６及び１Ｈ１１で処置した。

【図6B】抗ＳＩＲＰＡ抗体またはアイソタイプ対照の存在下でＲａｊｉ Ｂ細胞と共培養されたＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰｂ１レポーター細胞の発光値を示す。ビン２抗ＳＩＲＰＡ抗体、ＳＡ－５６、及びＳＡ－１３は、ＳＩＲＰＡ特異的であるが、ビン１抗ＳＩＲＰＡ抗体１２Ｄ６及び１Ｈ１１は、ＳＩＲＰＡ／ｂ１交差反応性である。

【図7A】親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５及びＳＡ－８に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体による、細胞ベースのレポーターアッセイにおけるヒトＳＩＲＰＡ依存性ルシフェラーゼ発現の誘導を示す。

【図7B】親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５及びＳＡ－８に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体による、細胞ベースのレポーターアッセイにおけるヒトＳＩＲＰｂ１依存性ルシフェラーゼ発現の誘導を示す。

【図7C】親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体による、細胞ベースのレポーターアッセイにおけるヒトＳＩＲＰＡ依存性ルシフェラーゼ発現の誘導を示す。

【図7D】親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１９及びＳＡ－５６に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体による、細胞ベースのレポーターアッセイにおけるヒトＳＩＲＰｂ１依存性ルシフェラーゼ発現の誘導を示す。ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡ及びＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰｂ１細胞を、１０ｍｇ／ｍＬで９６ウェルプレート上に吸着させた全長抗ＳＩＲＰＡ抗体またはヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照で一晩刺激した。ＡＭ４－５は、陽性対照として機能する抗ＳＩＲＰＡ／ｂ１交差反応性抗体である。

【図8A】プレート結合ＣＤ４７ならびに親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５及びＳＡ－８に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体の存在下でインキュベートされたＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞の発光値を示す。

【図8B】プレート結合ＣＤ４７及び親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１９に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体の存在下でインキュベートされたＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞の発光値を示す。

【図8C】プレート結合ＣＤ４７及び親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体の存在下でインキュベートされたＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞の発光値を示す。結果はバックグラウンドの倍数として提示され、未刺激のレポーター細胞の放射輝度値をｙ軸上で１に設定する。ＡＭ４－５は、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合をブロックし、陽性対照として機能する抗ＳＩＲＰＡ／ｂ１交差反応性抗体である。

【図8D】プレート結合ＣＤ４７及び親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体の存在下でインキュベートされたＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞の発光値を示す。結果はバックグラウンドの倍数として提示され、未刺激のレポーター細胞の放射輝度値をｙ軸上で１に設定する。ＡＭ４－５は、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合をブロックし、陽性対照として機能する抗ＳＩＲＰＡ／ｂ１交差反応性抗体である。

【図9】親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体またはアイソタイプ対照の存在下でＲａｊｉ Ｂ細胞と共培養されたＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞の発光値を示す。結果はバックグラウンドの倍数として提示され、Ｒａｊｉ細胞と混合されたアイソタイプ対照で処置されたレポーター細胞の放射輝度値をｙ軸上で１に設定する。レポーター細胞を、親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６に由来するビン２抗ＳＩＲＰＡ抗体で処置した（ＳＡ－８５＝ＳＡ－５６－８５；ＳＡ－８９＝ＳＡ－５６－８９；及びＳＡ－９４＝ＳＡ－５６－９４）。

【図10A】抗ＳＩＲＰＡ抗体による抗原結合に対する重要な残基を示す。抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０及びＳＡ－５６－９４（Ａ）の抗原への結合にとって重要な残基（黒い球で示される）は、実験抗体結合では陰性であるが、対照抗体では陽性であるものとして同定された。重要な残基は、ヒトＳＩＲＰＡ結晶構造に基づいて、ＳＩＲＰＡのＰｈｙｒｅ２由来モデルで示される（ＰＤＢ ＩＤ番号２ＷＮＧ；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

【図10B】抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０及びＳＡ－５６－９４のエピトープ（黒い球）を、ＳＩＲＰＡのＤ１ドメインの結晶構造上のＣＤ４７結合部位（白い球）とアラインする（ＰＤＢ ＩＤ番号２ＵＶ３）。

【図11】ヒトマクロファージによるＲａｊｉ Ｂ細胞の食作用を示す。単球由来マクロファージを、５ｍｇ／ｍＬのアイソタイプ対照または親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体、ＳＡ－５６－９０及びＳＡ－５６－９４のいずれかで一晩処置した。ｐＨｒｏｄｏで標識されたＲａｊｉ細胞を、マクロファージに添加し、３７℃で２時間インキュベートした。ＣＤ１４＋／ｐＨｒｏｄｏ＋マクロファージ集団のパーセントを計数することにより食作用を測定し、アイソタイプ処置マクロファージの値をｙ軸上で１に設定した。

【図12】抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０の存在下でのＬＰＳ刺激ヒト樹状細胞によるＴＮＦａの放出を示す。単球由来樹状細胞を、アイソタイプ対照、抗ＳＩＲＰＡ抗体（ＳＡ－５６－９０）、または抗ＳＩＲＰｂ１抗体（ＳＢ－１）のいずれかでコーティングしたウェルに播種し、０．５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで３７℃で一晩刺激した。

【発明を実施するための形態】

【0054】

本開示は、抗ＳＩＲＰＡ抗体（例えば、モノクローナル抗体）；そのような抗体を作製及び使用する方法；そのような抗体を含む医薬組成物；そのような抗体をコードする核酸；ならびに、そのような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。

【0055】

本開示は、ヒトＳＩＲＰＡを特異的に認識する抗ＳＩＲＰＡ抗体を提供する。本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＣＤ４７結合部位に隣接するヒトＳＩＲＰＡのＤ１ドメイン上の特有のエピトープを認識する。このエピトープに結合する結果として、本開示で提供される抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ヒトＳＩＲＰＡ及びヒトＣＤ４７間の相互作用を増強し、それにより、骨髄細胞における抑制性ＳＩＲＰＡシグナル伝達経路を刺激する。本開示のそのようなアゴニスト抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡの発現、活性、またはシグナル伝達の低下または低減に関連する疾患または病状を処置、予防、またはリスク低減するのに有用である。

【0056】

本明細書に記載または参照される手法及び手順は、一般によく理解されており、例えば、以下に記載されるような広く利用される方法論などの従来の方法論を使用して当業者により一般に用いられる：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）。

【0057】

Ｉ．定義
「ＳＩＲＰα」または「ＳＩＲＰαポリペプチド」または「ＳＩＲＰＡ」または「ＳＩＲＰＡポリペプチド」という用語は、本明細書では互換的に使用され、本明細書では、別途指示のない限り、任意の脊椎動物源、例えば、哺乳動物、例えば、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）ならびに齧歯動物（例えば、マウス及びラット）に由来する任意の天然ＳＩＲＰＡを指す。いくつかの実施形態では、本用語は、野生型配列と天然に存在するバリアント配列の両方、例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアントを包含する。いくつかの実施形態では、本用語は、「全長」のプロセシングされていないＳＩＲＰＡ、及び細胞内でのプロセシングから生じる任意の形態のＳＩＲＰＡを包含する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡは、ヒトＳＩＲＰＡである。いくつかの実施形態では、例示的なＳＩＲＰＡのアミノ酸配列は、２０１８年４月２５日現在のＵｎｉｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ７８３２４である。いくつかの実施形態では、例示的なヒトＳＩＲＰＡｖ１のアミノ酸配列は、配列番号１である。いくつかの実施形態では、例示的なヒトＳＩＲＰＡｖ２のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ ＣＡＡ７１４０３である。

【0058】

「抗ＳＩＲＰＡ抗体」、「ＳＩＲＰＡに結合する抗体」、及び「ＳＩＲＰＡに特異的に結合する抗体」という用語は、抗体がＳＩＲＰＡを標的する際の診断薬及び／または治療薬として有用であるのに十分な親和性でＳＩＲＰＡに結合可能な抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ＳＩＲＰＡポリペプチドに対する抗ＳＩＲＰＡ抗体の結合の程度は、抗体のＳＩＲＰＡへの結合の約１０％未満（例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定）である。特定の実施形態では、ＭｅｒＴＫに結合する抗体は、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗ＭｅｒＴＫ抗体は、異なる種由来のＭｅｒＴＫ間で保存されているＭｅｒＴＫのエピトープに結合する。

【0059】

抗体の標的分子への結合に関して、特定のポリペプチド、または特定のポリペプチド標的上のエピトープへの「特異的結合」またはそれに「特異的に結合する」またはそれ「に特異的である」という用語は、非特異的相互作用とは測定可能に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、対照分子の結合と比較して分子の結合を決定することにより測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似した対照分子、例えば、過剰の非標識標的、との競合により決定することができる。この場合、特異的結合は、標識標的のプローブへの結合が過剰な非標識標的により競合的に抑制される場合に示される。本明細書で使用される、特定のポリペプチド、または特定のポリペプチド標的上のエピトープへの「特異的結合」またはそれに「特異的に結合する」またはそれ「に特異的である」という用語は、例えば、約１０^－４Ｍ以下、１０^－５Ｍ以下、１０^－６Ｍ以下、１０^－７Ｍ以下、１０^－８Ｍ以下、１０^－９Ｍ以下、１０^－１０Ｍ以下、１０^－１１Ｍ以下、１０^－１２Ｍ以下のいずれかの標的に対するＫＤ、または、１０^－４Ｍ～１０^－６Ｍもしくは１０^－６Ｍ～１０^－１０Ｍもしくは１０^－７Ｍ～１０^－９Ｍの範囲のＫＤを有する分子により、示すことができる。当業者に理解されるように、親和性及びＫＤ値は、逆相関する。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値で測定される。一実施形態では、「特異的結合」という用語は、分子が、他の任意のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく、特定のポリペプチド、または特定のポリペプチド上のエピトープに結合する結合を指す。

【0060】

「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書では「抗体」と互換的に使用される。本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、例えば、少なくとも２つのインタクト抗体から形成されるもの、及び抗原結合性抗体フラグメント（望ましい生物学的活性を示す限り）を網羅する。

【0061】

「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽（「Ｌ」）鎖と２つの同一の重（「Ｈ」）鎖で構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つのジスルフィド共有結合で重鎖に結合しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖により異なる。各重鎖及び軽鎖は、規則的な間隔を介した鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一端に、可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）、続いて、いくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一端に、可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）、他端に、定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の最初の定常ドメインとアラインされ、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインとアラインされる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。

【0062】

異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、以下を参照のこと：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１ ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６。

【0063】

任意の脊椎動物種の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明確に異なるタイプの１つに割り当てることができる。重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と呼ばれる重鎖を有する。γ及びαクラスは、さらに、ＣＨ配列及び機能の比較的小さな差異に基づいて、サブクラス（アイソタイプ）に分類され、例えば、ヒトは、以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元立体配置は、周知であり、一般的に、例えば、以下に記載される：Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，２０００）。

【0064】

本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と呼ばれ得る。これらのドメインは、一般に、（同じクラスの他の抗体と比較して）抗体の最も変更可能な部分であり、抗原結合部位を含有する。

【0065】

「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントの配列が、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体などの抗体間で大きく異なるという事実を指す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかし、変動性は、可変ドメインのスパン全体にわたって均一に分布していない。その代わりに、それは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、４つのＦＲ領域を含み、主に、ベータシート構造を連結するループを形成し、いくつかの場合では、ベータシート構造の一部を形成する３つのＨＶＲにより連結されたベータシート構造を採用する。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域により互いに近接して一緒に保持され、他方の鎖に由来するＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照のこと）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与していないが、様々なエフェクター機能、例えば、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与、を示す。

【0066】

本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる、本開示のモノクローナル抗ＳＩＲＰＡ抗体などの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る天然に存在する可能な変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原部位に対するものである。通常、種々の決定基（エピトープ）に対する種々の抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンにより汚染されずにハイブリドーマ培養により合成されるという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の性質を示し、特定の方法による抗体の産生を必要とするものとして解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、限定されないが、以下の方法のうちの１つ以上を含む様々な技術で作製され得る：ＤＮＡ（複数可）、ウイルス様粒子、ポリペプチド（複数可）及び／または細胞（複数可）のうちの１つ以上を用いる、限定されないが、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスター、及び／またはニワトリを含む動物の免疫方法、ハイブリドーマ法、Ｂ細胞クローニング法、組み換えＤＮＡ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術。

【0067】

「全長抗体」、「インタクト抗体」、または「全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、実質的にインタクト形態の、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体などの抗体を指すために互換的に使用される。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有する抗体を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであり得る。いくつかの場合では、インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有してもよい。

【0068】

「抗体フラグメント」は、インタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の一部を含む、インタクト抗体以外の分子を指す。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；直鎖状抗体（米国特許第５６４１８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）を参照）；単鎖抗体分子ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられる。

【0069】

本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体などの抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメントと、容易に結晶化する能力を反映する名称である残りの「Ｆｃ」フラグメントが生じる。Ｆａｂフラグメントは、重鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）及び１つの重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）を伴う軽鎖全体から構成される。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関して一価である、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理により、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合Ｆａｂフラグメントにほぼ対応し、且つ、依然として抗原の架橋を可能にする単一の大きなＦ（ａｂ’）_２フラグメントが生じる。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域からの１つ以上のシステインを含む、Ｃ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの追加残基を有する点で、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは、元々、その間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントのペアとして生成された。抗体フラグメントの他の化学結合も既知である。

【0070】

Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドにより結合された両方の重鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列により決定され、当該領域は、特定の種類の細胞に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識される。

【0071】

「ダイアボディ」という用語は、可変ドメインの（鎖内対合ではなく）鎖間対合が達成されるように、Ｖ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメイン間に短いリンカー（約５～１０残基）を有するｓＦｖフラグメント（前段落を参照）を構築し、それにより、二価フラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントを得ることにより調製される小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する、２つの「クロスオーバー」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。

【0072】

本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、本開示のキメラ抗ＳＩＲＰＡ抗体などの抗体（免疫グロブリン）であって、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体において、対応する配列と同一であるか、または相同であるが、鎖（複数可）の残部は、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体において対応する配列と同一であるか、または相同である抗体、ならびに、そのような抗体のフラグメント（望ましい生物学的活を示す限り）を指す。本明細書で目的のキメラ抗体は、抗体の抗原結合領域が、例えば、目的の抗原でマカクザルを免疫することにより産生される抗体に由来するＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体を含む。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

【0073】

「ヒト化」形態の非ヒト（例えば、マウス）抗体、例えば、本開示のヒト化形態の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常は、２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになり、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てが、ヒト抗体のものに対応する。ヒト化抗体は、任意に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体（例えば、非ヒト抗体）の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けている抗体を指す。

【0074】

「ヒト抗体」は、ヒトにより産生され、及び／または本明細書に開示のヒト抗体を作製するための手法のいずれかを使用して作製されている本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体などの抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体のこの定義は、特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー及び酵母ディスプレイライブラリーを含む、当該技術分野で既知の様々な手法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように改変されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫されたゼノマウス、に抗原を投与することにより調製し、またヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成することができる。

【0075】

「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列が超可変であり、及び／または構造的に定義されたループを形成する、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体のものなどの抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲ（Ｖ_Ｈ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）の３つ及びＶ_Ｌ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の３つ）で構成される。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲの中で最も多様性を示し、特に、Ｈ３は、抗体に優れた特異性を与える上で特有の役割を果たすと考えられている。重鎖のみからなる天然に存在するラクダ科動物抗体は、軽鎖の不存在下で機能し、安定している。

【0076】

多くのＨＶＲ描写が使用されており、本明細書に包含される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も一般に使用される（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．、上掲）。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲであり得る。代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの位置に言及する（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、ＡｂＭ ＨＶＲであってよい。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループ間の妥協点を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用される。いくつかの実施形態では、ＨＶＲは、「ｃｏｎｔａｃｔ」ＨＶＲであってよい。「ｃｏｎｔａｃｔ」ＨＶＲは、入手可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。これらのＨＶＲのそれぞれの残基が、以下に示される：

【表1】

【0077】

ＨＶＲは、以下のような「拡張ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬの２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）と、ＶＨの２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの拡張ＨＶＲ定義のそれぞれについて、上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．に従ってナンバリングされる。本明細書の特定の抗体のＨＶＲは、また、本開示の表に提供され得る。

【0078】

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義されるＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

【0079】

本明細書で使用される「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでも、既存のアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、それらの好ましい変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ、及び７８Ｈのうちの３つ、２つ、または１つのみに生じ、例えば、それらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであり得る。一実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、Ｖ_Ｌヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列において同一である。

【0080】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワーク配列の選択において最も一般に存在するアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、以下のようなサブグループである：Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）。Ｖ_Ｌについての例としては、上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．のサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであり得るサブグループが挙げられる。さらに、Ｖ_Ｈについては、サブグループは、上掲のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．のサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであってよい。

【0081】

例えば、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の、特定の位置における「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接する」挿入は、その１～２残基以内の挿入を意味する。挿入は、指定された残基のＮ末端側またはＣ末端側であってよい。本明細書で好ましいアミノ酸改変は置換である。

【0082】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、緊密な非共有的会合による１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体から構成される。これら２つのドメインの折り畳みから、６つの超可変ループ（Ｈ鎖及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が延び、これらは、抗原結合のアミノ酸残基に寄与し、抗体に抗原結合特異性を与える。しかし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的なＨＶＲを３つだけ含むＦｖの半分）であっても、抗原を認識して結合する能力を有する。但し、それは、結合部位全体よりも低い親和性である。

【0083】

「単鎖Ｆｖ」は、「ｓＦｖ」、または「ｓｃＦｖ」とも略記され、単一ポリペプチド鎖内に結合されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、さらに、Ｖ_ＨドメインとＶ_Ｌドメイン間にポリペプチドリンカーを含み、これは、ｓＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することを可能にする。

【0084】

抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列のバリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプにより異なる。

【0085】

本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、天然配列のＦｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界が異なることがあるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、Ｃｙｓ２２６位のアミノ酸残基またはＰｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端まで伸びるように定義されている。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（残基４４７（ＥＵナンバリングシステムによる））は、例えば、抗体の産生もしくは精製中に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することにより除去され得る。従って、インタクト抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、及びＫ４４７残基を含む抗体と含まない抗体の混合物を有する抗体集団を含んでもよい。本開示の抗体に使用される好適な天然配列のＦｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む。

【0086】

「天然配列のＦｃ領域」は、自然界に見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列のヒトＦｃ領域は、天然配列のヒトＩｇＧ１のＦｃ領域（非Ａ及びＡアロタイプ）；天然配列のヒトＩｇＧ２のＦｃ領域；天然配列のヒトＩｇＧ３のＦｃ領域；及び天然配列のヒトＩｇＧ４のＦｃ領域、ならびにその天然に存在するバリアントを含む。

【0087】

「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸改変、好ましくは、１つ以上のアミノ酸置換（複数可）により天然配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列のＦｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域における約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは、約１～約５つのアミノ酸置換、を有する。本明細書におけるバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列のＦｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも８０％の相同性を有し、最も好ましくは、それと少なくとも９０％の相同性、より好ましくは、それと少なくとも９５％の相同性を有する。

【0088】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合するものであり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含み（これらの受容体の対立遺伝子バリアント及び選択的スプライス形態を含む）、ＦｃγＲＩＩ受容体は、主に細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制性受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質ドメインに免疫受容体活性化チロシンモチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含有する。抑制性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質ドメインに免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含有する。将来同定されるものを含む他のＦｃＲが、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。ＦｃＲは、抗体の血清半減期も延長し得る。

【0089】

本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」は、最大の配列同一性パーセントを得るように、配列をアラインさせ、必要に応じてギャップを導入した（保存的置換は配列同一性の一部として考えない）後、特定のペプチドまたはポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージを指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当業者の技術の範囲内である様々な方法で達成することができる。当業者らは、比較される配列の全長にわたって最大のアライメントを得るために必要な当該技術分野で既知の任意のアルゴリズムを含む、アライメントを測定するための適切なパラメータを決定し得る。

【0090】

同じエピトープまたは重複するエピトープに対して競合する抗体の文脈で使用される場合の「競合」という用語は、試験される抗体が参照分子（例えば、リガンドまたは参照抗体）の、共通の抗原（例えば、ＳＩＲＰＡまたはそのフラグメント）への特異的結合を防止または抑制する（例えば、低減させる）アッセイで決定される抗体間の競合を意味する。抗体が別の抗体と競合するかどうかを決定するために、多数の種類の競合結合アッセイ、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３を参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９を参照）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照）；１－１２５標識を使用した固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５を参照）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２を参照）；及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２）を使用することができる。通常、そのようなアッセイは、固体表面に結合した精製抗原、またはこれらのいずれか（非標識標識試験抗体及び標識参照抗体）を有する細胞の使用を含む。競合的抑制は、試験抗体の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することにより測定される。通常、試験抗体は、過剰に存在する。競合アッセイにより同定される抗体（競合抗体）は、参照抗体と同じエピトープに結合する抗体、及び立体障害が生じるように参照抗体が結合しているエピトープに十分に近い隣接エピトープに結合する抗体を含む。通常、競合抗体は、過剰に存在する場合、参照抗体の共通抗原への特異的結合を少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／または１００％近く抑制する（例えば、低減させる）する。

【0091】

本明細書で使用される場合、ＳＩＲＰＡポリペプチドと第２のポリペプチド間の「相互作用」は、タンパク質間相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、抗体は、抗体が２つのポリペプチド間の相互作用を破壊、低減、または完全に排除する場合、２つのポリペプチド間の「相互作用を抑制する」。本開示の抗体は、抗体が２つのポリペプチドのうちの１つに結合する場合、２つのポリペプチド間の「相互作用を抑制する」。いくつかの実施形態では、相互作用は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／または１００％近くのいずれかで抑制することができる。

【0092】

「エピトープ」という用語は、抗体が結合することが可能な任意の決定基を含む。エピトープは、その抗原を標的とする抗体により結合される抗原の領域であり、抗原がポリペプチドである場合、抗体と直接接触する特定のアミノ酸を含む。ほとんどの場合、エピトープは、ポリペプチド上に存在するが、いくつかの場合では、核酸などの他の種類の分子上に存在し得る。エピトープ決定基には、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、またはスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基を含み得、特定の３次元構造特性及び／または特定の電荷特性を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、ポリペプチド及び／または高分子の複雑な混合物中の標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。

【0093】

「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、抗体が抗原に結合した後、抗原の１つ以上の活性または機能を誘導（例えば、増加）する抗体である。

【0094】

本開示の単離抗ＳＩＲＰＡ抗体などの「単離」抗体は、その産生環境の成分（例えば、天然または組み換え）から同定、分離、及び／または回収されている抗体である。好ましくは、単離抗体は、その生産環境からの他の全ての汚染成分と結合していない。組み換えトランスフェクト細胞から生じるものなど、その生産環境からの汚染成分は、通常、抗体の研究、診断、または治療用途を妨げる物質であり、酵素、ホルモン、他のタンパク質性または非タンパク質性溶質を含み得る。好ましい実施形態では、抗体は、以下のように精製される。（１）例えば、ローリー法で決定される抗体の９５重量％を超えるまで、いくつかの実施形態では、９９重量％を超えるまで；（２）スピニングカップシーケネイターを使用してＮ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基が得られる程度に十分な程度、または、（３）クーマシーブルー、もしくは、好ましくは、銀染色を使用した非還元または還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥにより均一になるまで。抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないので、単離抗体は、組み換えＴ細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体を含む。しかし、通常、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製ステップで調製されることになる。

【0095】

本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体などの抗体をコードする「単離」核酸分子は、産生される環境中で通常関連している少なくとも１つの汚染核酸分子から同定され、分離された核酸分子である。好ましくは、単離核酸は、生産環境に関連する全ての成分と結合していない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、自然界で見られる形態または環境以外の形態である。従って、単離核酸分子は、細胞内に天然に存在する本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。

【0096】

本明細書で使用される「ベクター」という用語は、連結されている別の核酸を輸送することが可能な核酸分子を指すことを意図している。ベクターの１つのタイプは、「プラスミド」であり、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。別のタイプのベクターは、ファージベクターである。別の種類のベクターは、ウイルスベクターであり、追加のＤＮＡセグメントが、ウイルスゲノムにライゲーションされ得る。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自律複製することが可能である（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーマル哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーマル哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると宿主細胞のゲノムに組み込まれ、それにより、宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結されている遺伝子の発現を指示することが可能である。そのようなベクターは、本明細書では「組み換え発現ベクター」、または、単に、「発現ベクター」と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ手法で有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態である。プラスミドがベクターの最も一般に使用される形態であるので、本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は、互換的に使用され得る。

【0097】

本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変ヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらのアナログ、あるいはＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼまたは合成反応によりポリマーに組み込むことができる任意の基質であり得る。

【0098】

「宿主細胞」は、ポリヌクレオチドインサートを組み込むためのベクター（複数可）のレシピエントとなり得るか、またはそれであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含むが、子孫は、自然、偶発的、または意図的な変異により、元の親細胞と（形態またはゲノムＤＮＡ相補性において）必ずしも完全に同一ではないことがある。宿主細胞には、本発明のポリヌクレオチド（複数可）でｉｎ ｖｉｖｏでトランスフェクトされた細胞を含む。

【0099】

本明細書で使用される「担体」は、用いられる投薬量及び濃度で曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。

【0100】

本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、臨床病理の経過中に治療を受ける個体の自然な経過を変更するように設計された臨床介入を指す。処置の望ましい効果は、進行速度の減少、病態の改善または緩和、及び特定の疾患、障害、または状態の寛解または予後の改善を含む。例えば、特定の疾患、障害、または状態に関連する１つ以上の症状が緩和または除去される場合、個体は、首尾よく「処置」されている。

【0101】

「有効量」は、所望の治療結果を得るために必要な投薬量及び期間で、少なくとも有効な量を指す。有効量は、１回以上の投与で提供され得る。有効量は、また、処置のあらゆる毒性または有害な効果よりも、治療上有益な効果が上回る量である。治療用途の場合、有益なまたは望ましい結果は、臨床結果、例えば、疾患に起因する１つ以上の症状の減少、疾患に罹患する者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、例えば標的化による別の薬物療法の増強、疾患の進行の遅延、及び／または生存の延長、を含む。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接的または間接的に治療処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解されるように、有効量の薬物、化合物、または医薬組成物は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併用して達成されても、達成されなくてもよい。従って、「有効量」は、１つ以上の治療薬を投与するという文脈で考慮され得、１つ以上の他の薬剤と併用して、望ましい結果が得られ得るか、または達成される場合、単一薬剤は、有効量で投与されるとみなされ得る。

【0102】

処置目的の「個体」は、ヒト、飼育動物及び家畜、ならびに動物園、スポーツ動物、またはペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、スナネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む哺乳動物として分類される任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。

【0103】

本明細書で使用される場合、別の化合物または組成物と「併用した」投与には、同時投与及び／または異なる時間での投与を含む。併用投与は、共製剤としての投与、または別々の組成物としての投与（異なる投与頻度もしくは投与間隔を含む）、及び同じ投与経路または異なる投与経路の使用も含む。いくつかの実施形態では、併用投与は、同じ処置計画の一部として投与である。

【0104】

本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者に容易に知られるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における値またはパラメータの前の「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（及び記載する）。

【0105】

本明細書に使用される場合と、添付の特許請求において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明示しない限り、複数形を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量などの１つ～多数の抗体への言及であり、当業者らに既知のその等価物などを含む。

【0106】

本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。

【0107】

ＩＩ．抗ＳＩＲＰＡ抗体
本明細書では、抗ＳＩＲＰＡ抗体が提供される。本明細書で提供される抗体は、例えば、ＳＩＲＰＡ関連障害の診断または処置に有用である。

【0108】

ＳＩＲＰＡは、シングルパスＩ型膜タンパク質である。ヒトＳＩＲＰＡのアミノ酸配列（配列番号１）内では、細胞外ドメインは、アミノ酸残基３１～３７３に位置し；膜貫通ドメインは、アミノ酸残基３７４～３９４に位置し；細胞内ドメインは、アミノ酸残基３９５～５０４に位置する。ヒトＳＩＲＰＡは、それぞれ、Ｄ１ドメイン、Ｄ２ドメイン、及びＤ３ドメインと呼ばれるＩｇスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）ドメインの１つのＶセット及び２つのＣ１セットを含む。Ｄ１ドメインは、ヒトＳＩＲＰＡのアミノ酸残基３２～１３７を含み；Ｄ２ドメインは、ヒトＳＩＲＰＡのアミノ酸残基１４８～２４７を含み；Ｄ３ドメインは、ヒトＳＩＲＰＡのアミノ酸残基２５４～３４８を含む。当業者であれば理解するように、本開示のドメインの開始残基及び終了残基は、ドメインを決定するために使用されるコンピューターモデリングプログラムまたは使用される方法に応じて変動し得る。

【0109】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、立体配座エピトープに結合し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、不連続なＳＩＲＰＡエピトープに結合し得る。いくつかの実施形態では、不連続ＳＩＲＰＡエピトープは、２つ以上のペプチド、３つ以上のペプチド、４つ以上のペプチド、５つ以上のペプチド、６つ以上のペプチド、７つ以上のペプチド、８つ以上のペプチド、９つ以上のペプチド、または１０以上のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、１つ以上のペプチドを含むＳＩＲＰＡエピトープに結合し得る。本明細書に開示されるように、ＳＩＲＰＡエピトープは、配列番号１のアミノ酸配列の５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基、または、配列番号１のアミノ酸配列に対応する哺乳動物ＳＩＲＰＡタンパク質上の５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、もしくは２０以上のアミノ酸残基を含む１つ以上のペプチドを含んでもよい。

【0110】

本明細書に提供される証拠は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、ヒトＳＩＲＰＡｖ１のＤ１ドメインに結合することを示す。それに応じて、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ヒトＳＩＲＰＡのＤ１ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ヒトＳＩＲＰＡｖ１のＤ１ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、配列番号１のアミノ酸残基３２～１３７を含む領域に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ヒトＳＩＲＰＡ内のアミノ酸残基に結合し、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体による結合に関与するヒトＳＩＲＰＡアミノ酸残基は、配列番号１のアミノ酸残基Ｄ４０、Ｒ５４、及びＷ６８を含む。

【0111】

本明細書に提供される証拠は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増加させたことを示す。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＣＤ４７のヒトＳＩＲＰＡへの結合を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＣＤ４７のヒトＳＩＲＰＡｖ１への結合を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡのＤ１ドメインに結合し、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、配列番号１のアミノ酸残基３２～１３７を含む領域に結合し、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増加させる。さらに他の実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡ内の特定のアミノ酸残基に結合し、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体による結合に関与するＳＩＲＰＡアミノ酸残基は、配列番号１のアミノ酸残基Ｄ４０、Ｒ５４、及びＷ６８を含み、さらに、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増加させる。

【0112】

一態様では、本開示は、本開示のＳＩＲＰＡタンパク質またはポリペプチド内のエピトープに結合する単離（例えば、モノクローナル）抗体を提供する。本開示のＳＩＲＰＡタンパク質またはポリペプチドは、哺乳動物のＳＩＲＰＡタンパク質またはポリペプチド、ヒトＳＩＲＰＡタンパク質またはポリペプチド、マウス（ネズミ科）のＳＩＲＰＡタンパク質またはポリペプチド、及びカニクイザルのＳＩＲＰＡタンパク質またはポリペプチドを含むが、これらに限定されない。本開示のＳＩＲＰＡタンパク質及びポリペプチドは、ＳＩＲＰＡの天然バリアントを含む。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰＡタンパク質及びポリペプチドは、膜結合している。いくつかの実施形態では、本開示のＳＩＲＰＡタンパク質及びポリペプチドは、ＳＩＲＰＡの可溶性細胞外ドメインである。

【0113】

Ａ．結合の競合的抑制
いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、本明細書で提供される抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体が結合したＳＩＲＰＡエピトープと同じか、または重複するヒトＳＩＲＰＡのエピトープに結合する。

【0114】

いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡへの結合について別の抗体と競合する。当該技術分野で既知の好適な競合アッセイまたはＳＩＲＰＡ結合アッセイ、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）分析（表面プラズモン共鳴）、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーは、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５（ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、及びＳＡ－５－６１を含む）、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８（ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、及びＳＡ－８－６７を含む）、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３（ＳＡ－１３－６、ＳＡ－１３－６９、及びＳＡ－１３－７１を含む）、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９（ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、及びＳＡ－１９－８４を含む）、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６（ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６、９０、ＳＡ－５６、９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、及びＳＡ－５６－９６を含む）、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ならびにＳＡ－６２、ならびにその任意の組み合わせから選択される１つ以上の抗体と、ＳＩＲＰＡへの結合について競合するかどうかを決定するために利用され得る。例示的な競合アッセイでは、固定化ＳＩＲＰＡまたは細胞表面にＳＩＲＰＡを発現する細胞が、ＳＩＲＰＡに結合する第１の標識抗体（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）及びＳＩＲＰＡへの結合について第１の抗体と競合する能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在し得る。対照として、固定化ＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰＡを発現する細胞は、第１の標識抗体を含むが第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。第１の抗体のＳＩＲＰＡへの結合を許容する条件下でインキュベートした後、過剰な未結合抗体を除去し、固定化ＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰＡを発現する細胞に会合した標識の量が測定される。固定化ＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰＡを発現する細胞に会合した標識の量が、対照試料と比較して試験試料中で実質的に減少する場合、それは、第２の抗体が、ＳＩＲＰＡへの結合に関して第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照のこと。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡは、細胞で発現される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡは、限定されないが、マクロファージ及び樹状細胞を含む食細胞で発現される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡは、単球、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、ミクログリア、内皮細胞、及び巨核球において発現される。

【0116】

本明細書に提供される証拠は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、食細胞による食作用活性を低減させるのに有効であることを実証する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、食細胞による食作用活性を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、食細胞による腫瘍細胞の食作用を減少させる。いくつかの実施形態では、食細胞は、マクロファージである。いくつかの実施形態では、食細胞は、樹状細胞である。

【0117】

本開示は、本明細書に記載の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、細胞におけるＳＩＲＰＡ活性及びＳＩＲＰＡシグナル伝達を増加させるのに有効であることを示す。本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、細胞におけるＣＤ４７誘導性（またはＣＤ４７媒介性）ＳＩＲＰＡシグナル伝達を増加させるのに有効であることを示す証拠も本明細書に提供される。従って、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、細胞のＳＩＲＰＡ活性を増加させるのに有効である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、細胞のＳＩＲＰＡシグナル伝達を増加させるのに有効である。他の実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、細胞のＣＤ４７誘導性ＳＩＲＰＡシグナル伝達（例えば、ＣＤ４７媒介性ＳＩＲＰＡシグナル伝達）を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞におけるＳＩＲＰＡ活性を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞におけるＳＩＲＰＡシグナル伝達を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞におけるＣＤ４７誘導性またはＣＤ４７媒介性ＳＩＲＰＡシグナル伝達を増加させる。

【0118】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、シナプス密度を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、脳内のシナプス密度を増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ニューロンにおけるシナプス密度を増加させる。

【0119】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、シナプス消失を減少させる。

【0120】

シナプシンは、シナプスでの神経伝達物質放出の制御に関連するニューロン特異的リンタンパク質のファミリーである。シナプシンは、エキソサイトーシスを介した放出に利用されるシナプス小胞の数の調節に関与していると考えられている。（例えば、以下を参照：Ｍｉｒｚａ ａｎｄ Ｚａｈｉｄ，２０１８，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｕｌｌ，３４：３４９－３５８）。シナプシンレベルの増加に有効な抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ニューロンにおけるシナプシンレベルを増加させる。

【0121】

シナプス後密度（ＰＳＤ）は、興奮性シナプスのシナプス後部位に局在する電子密度の高い領域である。シナプス後密度－９５（ＰＳＤ－９５）は、ＰＳＤの最も豊富なタンパク質の１つであり、シナプスの成熟の促進と、シナプスの強度及び可塑性の調節に関与する。本明細書では、ニューロンにおけるＰＳＤ－９５レベルの増加に有効な抗ＳＩＲＰＡ抗体が提供される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ニューロンにおけるＰＳＤ－９５レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ニューロンにおけるシナプシンレベルを増加させ、ＰＳＤ－９５レベルを増加させる。

【0122】

本明細書に提供される証拠は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、樹状細胞からのサイトカイン放出を減少させるのに有効であることを実証する。特に、本開示は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、樹状細胞からのＴＮＦａ放出を減少させることを示す。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、樹状細胞からのサイトカイン放出を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、樹状細胞からのＴＮＦａ放出を減少させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の非存在下で観察されるものと比較して、ＴＮＦａ放出を約４２％減少させる。

【0123】

Ｂ．例示的な抗体及び他の特定の抗体の実施形態
本開示は、抗ＳＩＲＰＡ抗体を提供する。いくつかの実施形態では、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書に提供される：（ａ）配列番号７～２８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２９～４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４１～１０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０２～１２２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２３～１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１４７～２０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0124】

いくつかの実施形態では、以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｌ ＨＶＲ配列を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書に提供される：（ａ）配列番号７～２８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２９～４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び、（ｃ）配列番号４１～１０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。

【0125】

いくつかの実施形態では、以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｈ ＨＶＲ配列を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書に提供される：（ａ）配列番１０２～１２２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１２３～１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｃ）配列番号１４７～２０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0126】

いくつかの実施形態では、以下を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書に提供される：（ａ）以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｌ ＨＶＲ配列を含むＶ_Ｌドメイン：（ｉ）配列番号７～２８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号２９～４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｉｉｉ）配列番号４１～１０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、ならびに、（ｂ）以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｈ ＨＶＲ配列を含むＶ_Ｈドメイン：（ｉ）配列番号１０２～１２２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｉｉ）配列番号１２３～１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び（ｉｉｉ）配列番号１４７～２０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0127】

いくつかの実施形態では、以下を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が、本明細書で提供される：（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；
（ｄ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号６９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号８９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；
（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号２００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；ならびに、（ａ）配列番号２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0128】

別の態様では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、配列番号２５７～３１７からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）配列を含む。特定の実施形態では、配列番号２５７～３１７からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｌ配列は、参照配列に対する置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸は、配列番号２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、または３１７において置換されており、挿入されており、及び／または欠失している。特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸は、配列番号２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、または３１７において置換されており、挿入されており、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）で生じる。任意に、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、配列番号２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、または３１７のＶ_Ｌ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。特定の実施形態では、Ｖ_Ｌは、以下から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む：（ａ）配列番号７～２８からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号２９～４０からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び（ｃ）配列番号４１～１０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。

【0129】

別の態様では、抗体が、配列番号２０２～２５６からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体が提供される。特定の実施形態では、配列番号２０２～２５６からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｈ配列は、参照配列に対する置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸は、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、または２５７において置換されており、挿入されており、及び／または欠失している。特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸は、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、または２５７において置換されており、挿入されており、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）で生じる。任意に、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、配列番号２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、または２５７のＶ_Ｈ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。特定の実施形態では、Ｖ_Ｈは、（ａ）配列番号１０２～１２２からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２３～１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び、（ｃ）配列番号１４７～２０１からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

【0130】

いくつかの実施形態では、抗体が、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｌと、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｈを含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、提供される。いくつかの実施形態では、抗体が、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｌと、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｈを含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、本明細書に提供される。一実施形態では、抗体は、配列番号２５７～３１７のＶ_Ｌ配列及び配列番号２０２～２５６のＶ_Ｈ配列（それらの配列の翻訳後修飾を含む）を含む。

【0131】

いくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）及び重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書で提供され、Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈが、以下からなる群より選択される：配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２５８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２５９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２１９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２９１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；ならびに、配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ。

【0132】

いくつかの実施形態では、以下から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書に提供される：（ａ）配列番号９、１１、１２、及び１４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２及び３３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４５、４８、５３、５９、及び９６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３４６、３４７、３４８、及び３４９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、及び３４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；ならびに、（ｆ）配列番号１５４、１５９、１６５、１９７、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、及び３８６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0133】

いくつかの実施形態では、以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｌ ＨＶＲ配列を含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、本明細書に提供される：（ａ）配列番号９、１１、１２、及び１４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２及び３３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；ならびに、（ｃ）配列番号４５、４８、５３、５９、及び９６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３。

【0134】

いくつかの実施形態では、以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｈ ＨＶＲ配列を含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、本明細書に提供される：（ａ）配列番号１０３、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３４６、３４７、３４８、及び３４９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）配列番号１２５、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、及び３４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；ならびに、（ｃ）配列番号１５４、１５９、１６５、１９７、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、及び３８６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0135】

いくつかの実施形態では、以下を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が、本明細書に提供され：（ａ）以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｌ ＨＶＲ配列を含むＶ_Ｌドメイン：（ｉ）配列番号９、１１、１２、及び１４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｉｉ）配列番号３２及び３３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに、（ｉｉｉ）配列番号４５、４８、５３、５９、及び９６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、ならびに、（ｂ）以下から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または３つ全てのＶ_Ｈ ＨＶＲ配列を含むＶ_Ｈドメイン：（ｉ）配列番号１０３、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３４６、３４７、３４８、及び３４９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｉｉ）配列番号１２５、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、及び３４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；ならびに（ｉｉｉ）配列番号１５４、１５９、１６５、１９７、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、及び３８６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0136】

いくつかの実施形態では、以下を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が、本明細書で提供される：（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３４８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３７９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３４９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３８０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３３７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３８１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；
（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３８４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３２４４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３５９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；ならびに、（ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｃ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３；（ｄ）配列番号３２８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｅ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び、（ｆ）配列番号３６０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３。

【0137】

別の態様では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、配列番号２５７～３１７からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）配列を含む。特定の実施形態では、配列番号２６１、２６４、２６９、２７５、２１３、及び４１３からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｌ配列は、参照配列と比較して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡに結合する能力を保持する。特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸は、配列番号２６１、２６４、２６９、２７５、２１３、または４１３において置換、挿入、及び／または欠失している。特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸は、配列番号２６１、２６４、２６９、２７５、２１３、または４１３において置換、挿入、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）で生じる。任意に、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む、配列番号２６１、２６４、２６９、２７５、２１３、または４１３のＶ_Ｌ配列を含む。特定の実施形態では、Ｖ_Ｌは、（ａ）配列番号９、１１、１２、及び１４からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、（ｂ）配列番号３２及び３３からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、ならびに、（ｃ）配列番号４５、４８、５３、５９、及び９６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３、から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

【0138】

別の態様では、抗ＳＩＲＰＡ抗体が提供され、抗体が、配列番号３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、及び４１２からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む。特定の実施形態では、配列番号３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、及び４１２からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＶ_Ｈ配列は、参照配列と比較して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡに結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、または４１２において、置換されており、挿入されており、及び／または欠失している。特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、配列番号３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、または４１２において、置換されており、挿入されており、及び／または欠失している。特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）で生じる。任意に、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、配列番号３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、または４１２のＶ_Ｈ配列（その配列の翻訳後修飾を含む）を含む。特定の実施形態では、Ｖ_Ｈは、（ａ）配列番号１０３、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３４６、３４７、３４８、及び３４９からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、（ｂ）配列番号１２５、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、及び３４５からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、ならびに、（ｃ）配列番号１５４、１５９、１６５、１９７、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、及び３８６からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３、から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。

【0139】

いくつかの実施形態では、抗体が、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｌと、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｈを含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、提供される。いくつかの実施形態では、抗体が、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｌと、上で提供される実施形態のいずれかのようなＶ_Ｈを含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体が、本明細書に提供される。一実施形態では、抗体は、配列番号２６１、２６４、２６９、２７５、２１３、及び４１３のＶ_Ｌと、配列番号３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、及び４１２のＶ_Ｈ配列を含み、これらは、それらの配列の翻訳後修飾を含む。

【0140】

いくつかの実施形態では、軽鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）及び重鎖可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を含む抗ＳＩＲＰＡ抗体が本明細書で提供され、Ｖ_Ｌ及びＶ_Ｈが、以下からなる群より選択される：配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌと、配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３７０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３８８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３８９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２６４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４００のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号３９７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ；ならびに、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ及び配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ。

【0141】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡへの結合について、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５（ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、及びＳＡ－５－６１を含む）、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８（ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、及びＳＡ－８－６７を含む）、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３（ＳＡ－１３－６、ＳＡ－１３－６９、及びＳＡ－１３－７１を含む）、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９（ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、及びＳＡ－１９－８４を含む）、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６（ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６、９０、ＳＡ－５６、９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、及びＳＡ－５６－９６を含む）、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ならびにＳＡ－６２、ならびにその任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの参照抗体の結合を、競合的に抑制する。

【0142】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＡ－１、ＳＡ－２、ＳＡ－３、ＳＡ－４、ＳＡ－５（ＳＡ－５－５７、ＳＡ－５－５８、ＳＡ－５－５９、及びＳＡ－５－６１を含む）、ＳＡ－６、ＳＡ－７、ＳＡ－８（ＳＡ－８－６２、ＳＡ－８－６４、ＳＡ－８－６６、及びＳＡ－８－６７を含む）、ＳＡ－９、ＳＡ－１０、ＳＡ－１１、ＳＡ－１２、ＳＡ－１３（ＳＡ－１３－６、ＳＡ－１３－６９、及びＳＡ－１３－７１を含む）、ＳＡ－１４、ＳＡ－１５、ＳＡ－１６、ＳＡ－１７、ＳＡ－１８、ＳＡ－１９（ＳＡ－１９－７２、ＳＡ－１９－７３、ＳＡ－１９－７４、ＳＡ－１９－７５、ＳＡ－１９－７６、ＳＡ－１９－７７、ＳＡ－１９－７８、ＳＡ－１９－７９、ＳＡ－１９－８０、ＳＡ－１９－８１、ＳＡ－１９－８２、ＳＡ－１９－８３、及びＳＡ－１９－８４を含む）、ＳＡ－２０、ＳＡ－２１、ＳＡ－２２、ＳＡ－２３、ＳＡ－２４、ＳＡ－２５、ＳＡ－２６、ＳＡ－２７、ＳＡ－２８、ＳＡ－２９、ＳＡ－３０、ＳＡ－３１、ＳＡ－３２、ＳＡ－３３、ＳＡ－３４、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－３７、ＳＡ－３８、ＳＡ－３９、ＳＡ－４０、ＳＡ－４１、ＳＡ－４２、ＳＡ－４３、ＳＡ－４４、ＳＡ－４５、ＳＡ－４６、ＳＡ－４７、ＳＡ－４８、ＳＡ－４９、ＳＡ－５０、ＳＡ－５１、ＳＡ－５２、ＳＡ－５３、ＳＡ－５４、ＳＡ－５５、ＳＡ－５６（ＳＡ－５６－８５、ＳＡ－５６－８６、ＳＡ－５６－８７、ＳＡ－５６－８８、ＳＡ－５６－８９、ＳＡ－５６、９０、ＳＡ－５６、９１、ＳＡ－５６－９２、ＳＡ－５６－９３、ＳＡ－５６－９４、ＳＡ－５６－９５、及びＳＡ－５６－９６を含む）、ＳＡ－５７、ＳＡ－５８、ＳＡ－５９、ＳＡ－６０、ＳＡ－６１、ならびにＳＡ－６２から選択される少なくとも１つの参照抗体により結合されたＳＩＲＰＡエピトープと同じか、または重複するヒトＳＩＲＰＡのエピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的な方法は、以下で提供される：Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）。

【0143】

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかによる抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ヒト化抗体及び／またはヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、抗体フラグメント、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）２フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、実質的に全長の抗体、例えば、ＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または本明細書に定義される他の抗体クラスもしくはアイソタイプである。

【0144】

いくつかの実施形態では、上記の実施形態のいずれかによる抗ＳＩＲＰＡ抗体は、以下のセクション１～７に記載されるように、特徴のいずれかを単独でまたは組み合わせて組み込み得る。

【0145】

Ｃ．抗ＳＩＲＰＡ抗体結合親和性
本明細書で提供される抗ＳＩＲＰＡ抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。解離定数は、任意の分析手法、例えば、任意の生化学的または生物物理学的手法、例えば、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップトフロー分析、及び比色分析または蛍光タンパク質融解分析で決定され得る。一実施形態では、Ｋｄは、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）で測定される。いくつかの実施形態では、ＲＩＡは、例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）に記載のように、目的の抗体のＦａｂバージョン及びその抗原で実施される。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定され、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、約１０応答単位（ＲＵ）の固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で実施される。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または全長抗体を使用して決定される。いくつかの実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価形態の全長抗体を使用して決定される。

【0146】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体はヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）に結合し、ヒトＳＩＲＰＡｖ１への結合のＫ_Ｄは、約０．３ｎＭ～約２ｎＭである。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体はヒトＳＩＲＰＡｖ１に結合し、ヒトＳＩＲＰＡｖ１への結合のＫ_Ｄは、約２．８ｎＭ～約２４ｎＭである。いくつかの実施形態では、本明細書の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ヒトＳＩＲＰＡｖ１に結合し、ヒトＳＩＲＰＡｖ１への結合のＫ_Ｄは、１ｎＭ～５０ｎＭ、０．３ｎＭ～２ｎＭ、または２ｎＭ～２４ｎＭである。いくつかの実施形態では、本明細書の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、マウスＳＩＲＰＡに対する親和性よりも高い親和性でヒトＳＩＲＰＡに結合する。いくつかの実施形態では、ヒトＳＩＲＰＡに特異的に結合する抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＢに特異的に結合せず、及び／またはマウスＳＩＲＰＡに特異的に結合しない。いくつかの実施形態では、本明細書の抗体は、ヒトＳＩＲＰＡのＤ１におけるＤ４０、Ｒ５４、及びＷ６８のうちの１つ以上を認識する。いくつかの実施形態では、それらのアミノ酸残基の１つ以上がアラニンに変異する場合、ヒトＳＩＲＰＡに対する抗体の親和性が著しく減少する。

【0147】

Ｄ．抗体フラグメント
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、ならびに以下に記載される他のフラグメントを含むが、これらに限定されない。特定の抗体フラグメントのレビューについては、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照のこと。ｓｃＦｖフラグメントのレビューについては、例えば、ＷＯ９３／１６１８５、ならびに米国特許第５５７１８９４号及び同第５５８７４５８号を参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が増加したＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２フラグメントの考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照のこと。

【0148】

ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、ＥＰ４０４０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照のこと。トリアボディ及びテトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体フラグメントである。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照）。

【0149】

抗体フラグメントは、本明細書に記載されるように、限定されないが、インタクト抗体のタンパク質分解消化、及び組み換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含む、様々な手法で作製することができる。

【0150】

Ｅ．キメラ抗体及びヒト化抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えば、サルに由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合フラグメントを含む。

【0151】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。通常、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性を保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減させるようにヒト化される。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化抗体が由来する別の種に由来する抗体と実質的に同じ、標的に対する親和性を有する。例えば、以下を参照：米国特許第５５３０１０１号、同第５６９３７６１号；同第５６９３７６２号；及び同第５５８５０８９号。特定の実施形態では、免疫原性を低減させながら、抗原結合ドメインの天然の親和性を低下させることなく改変することができる抗体可変ドメインのアミノ酸が同定される。例えば、以下を参照：米国特許第５７６６８８６号及び同第５８６９６１９号。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し且つＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含むことになる。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換される。

【0152】

ヒト化抗体及びそれらの作製方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１ ９－１６３３（２００８）でレビューされ、さらに、例えば、米国特許第５８２１３３７号、同第７５２７７９１号、同第６９８２３２１号、及び同第７０８７４０９号に記載されている。ヒト化に使用され得るヒトフレームワーク領域は、以下を含むが、これらに限定されない：「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、以下を参照：Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３））；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、以下を参照：Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３））；ヒト成熟（体細胞変異した）フレームワーク領域またはヒト生殖系列フレームワーク領域（例えば、以下を参照：Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８））；ならびにスクリーニングＦＲライブラリーに由来するフレームワーク領域（例えば、以下を参照：Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６））。

【0153】

Ｆ．ヒト抗体
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な手法を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般に、以下に記載されている：ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）。

【0154】

ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答して、インタクトヒト抗体、またはヒト可変領域を有するインタクト抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することにより調製され得る。マウスがマウス抗体の非存在下でヒト抗体を産生することを予想して、ヒトＩｇ遺伝子座の大きなフラグメントでマウス抗体産生が欠損したマウス系統を操作し得る。大きなヒトＩｇフラグメントは、大きな可変遺伝子の多様性と、抗体の産生及び発現の適切な調節を保存し得る。抗体の多様化及び選択のためのマウス機序と、ヒトタンパク質に対する免疫寛容の欠如を利用することにより、これらのマウス株で再現されたヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原を含む、目的の任意の抗原に対する高親和性の完全ヒト抗体を生じ得る。ハイブリドーマ技術を使用して、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトＭＡｂを産生及び選択することができる。特定の例示的な方法は、以下に記載されている：米国特許第５５４５８０７号、ＥＰ５４６０７３、及びＥＰ５４６０７３。例えば、以下も参照：米国特許第６０７５１８１号及び同第６１５０５８４号（ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術について記載）；米国特許第５７７０４２９号（ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術について記載）；米国特許第７０４１８７０号（Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号（ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術について記載）。そのような動物により生成されたインタクト抗体由来のヒト可変領域は、さらに、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることにより、改変され得る。

【0155】

ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法で作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、以下を参照：Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１（１９８４）及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６（１９９１））。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体も、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１ ０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。追加の方法は、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の産生について記載）に記載されている方法を含む。ヒトハイブリドーマ技術（Ｔｒｉｏｍａ技術）は、また、以下に記載されている：Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７（３）：１８５－９１（２００５）。ヒト抗体は、また、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することにより生成され得る。次に、そのような可変ドメイン配列は、所望のヒト定常ドメインと組み合わされ得る。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための手法が以下に記載されている。

【0156】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ法及び／または所望の活性（複数可）を有する抗体のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングにより単離されたヒト抗体である。好適例としては、ファージディスプレイ（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（以前は、Ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）、リボソームディスプレイ（ＣＡＴ）、酵母ディスプレイ（Ａｄｉｍａｂ）などが挙げられるが、これらに限定されない。特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により個別にクローン化され、ファージライブラリー内でランダムに組み換えられる。これは、その後に、以下に記載されるように、抗原結合ファージについてスクリーニングされ得る：Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当該技術分野で既知である。以下も参照：Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（－２）：１ １９－１３２（２００４）。ファージは、通常、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントまたはＦａｂフラグメントのいずれかとして、抗体フラグメントを表示する。免疫された供給源由来のライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対する高親和性の抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５－７３４（１９９３）に記載のように、免疫化なしに、広範囲の非自己さらには自己抗原に対する単一の抗体源も提供するために、ナイーブレパートリーを（例えば、ヒトから）クローニングすることができる。最後に、以下により記載されるように、幹細胞由来の再構成されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、非常に可変性の高いＨＶＲ３領域をコードし、且つ、ｉｎ ｖｉｔｒｏの再構成を達成するためにランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用することにより、ナイーブライブラリーを合成的に作製することもできる：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８，１９９２。ヒト抗体ファージライブラリーについて記載する特許刊行物は、例えば、米国特許第５７５０３７３号と、米国特許公開第２００７／０２９２９３６号及び同第２００９／０００２３６０号を含む。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体は、本明細書では、ヒト抗体またはヒト抗体フラグメントとみなされる。

【0157】

Ｇ．Ｆｃ領域を含む定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、Ｆｃを含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／またはＩｇＧ４アイソタイプである。いくつかの実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。

【0158】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を誘導するか、またはＦｃ受容体への結合とは独立して誘導する。いくつかの実施形態では、抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態では、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0159】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態では、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0160】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、抑制性Ｆｃ受容体に結合する。特定の実施形態では、抑制性Ｆｃ受容体は、抑制性Ｆｃガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。

【0161】

本明細書で提供される抗体のいずれかの特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２６０（ＥＵナンバリングによる）、及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１～４４７（ＥＵナンバリングによる）を含むアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。

【0162】

いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較して、補体を活性化することなくクラスター化を増加させる。いくつかの実施形態では、抗体は、抗体が特異的に結合している標的の１つ以上の活性を誘導する。いくつかの実施形態では、抗体は、ＳＩＲＰＡに結合する。

【0163】

また、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を改変して、エフェクター機能を改変する、及び／または抗体の血清半減期を延長することも望ましいことがある。例えば、定常領域上のＦｃ受容体結合部位が、抗体依存性の細胞媒介性細胞毒性を軽減させるために、特定のＦｃ受容体、例えば、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩに対する結合親和性を除去または低減させるように改変または変異され得る。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、抗体のＦｃ領域（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメイン内）のＮ－グリコシル化を除去することにより損なわれる。いくつかの実施形態では、エフェクター機能は、以下に記載のように、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または３２７～３３１などの領域を改変することにより損なわれる：ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６４：１９２５－１９３３（２０００）。他の実施形態では、本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体を改変して、エフェクター機能を改変して、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する発見選択性を増加させ、抗体依存性細胞媒介性細胞毒性及び抗体依存性細胞食作用を含む体液性応答を活性化することなく、隣接細胞上でのＳＩＲＰＡ抗体のクラスター化を増加させることも望ましいことがある。

【0164】

抗体の血清半減期を延長するには、例えば、米国特許第５７３９２７７号に記載されているように、サルベージ受容体結合エピトープを抗体（特に、抗体フラグメント）に組み込み得る。本明細書で使用される場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ ｖｉｖｏ血清半減期の増加に関与するＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、またはＩｇＧ_４）のＦｃ領域のエピトープを指す。他のアミノ酸配列の改変。

【0165】

Ｈ．抗体バリアント
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。

【0166】

１．置換、挿入、及び欠失のバリアント
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体バリアントが提供される。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成により調製され得る。そのような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／または残基への挿入、及び／または残基の置換を含む。

【表2】

【0167】

抗体の生物学的特性の大幅な改変は、（ａ）置換領域のポリペプチド主鎖の構造（例えばシートもしくはらせん構造など）、（ｂ）標的部位の分子の電荷もしくは疎水性、または、（ｃ）側鎖の大きさ、を維持する効果が大きく異なる置換を選択することにより達成される。天然に存在する残基は、以下の共通の側鎖特性に基づいて群に分類される：（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；（５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び、（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0168】

例えば、非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを、別のクラスのメンバーと置換することを含み得る。そのような置換残基は、例えば、非ヒト抗体と相同であるヒト抗体の領域、または分子の非相同領域に導入することができる。

【0169】

本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体に変更を行う際に、特定の実施形態によれば、アミノ酸のハイドロパシーインデックスを考慮することができる。各アミノ酸は、疎水性及び電荷特性に基づいて疎水性指数が割り当てられている。それらは、以下である：イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；スレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リシン（－３．９）；及びアルギニン（－４．５）。

【0170】

相互作用的な生物学的機能をタンパク質に与える際のハイドロパシーアミノ酸インデックスの重要性は、当該技術分野において理解される。Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５７：１０５－１３１（１９８２）。特定のアミノ酸を、同様のハイドロパシーインデックスまたはスコアを有する他のアミノ酸と置換することができ、依然として同様の生物学的活性を保持できることが知られている。特定の実施形態では、ハイドロパシーインデックスに基づいて変更を加える際には、ハイドロパシーインデックスが±２以内であるアミノ酸の置換が含まれる。特定の実施形態では、±１以内のものが含まれ、特定の実施形態では、±０．５以内のものを含む。

【0171】

同様のアミノ酸の置換は、特に、それにより生成される生物学的に機能的なタンパク質またはペプチドが、本件のような免疫学的実施形態での使用を目的とする場合、親水性に基づいて効果的に行うことができることが、当該技術分野でも理解されている。特定の実施形態では、タンパク質の最大の局所平均親水性は、その隣接するアミノ酸の親水性により支配され、その免疫原性及び抗原性、すなわち、タンパク質の生物学的特性と相関する。

【0172】

以下の親水性値が、これらのアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リシン（＋３．０±１）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）、及びトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいて変更を行う場合、特定の実施形態では、親水性値が±２以内であるアミノ酸の置換が含まれ、特定の実施形態では、±１以内のアミノ酸が含まれ、特定の実施形態では、±０．５以内のアミノ酸が含まれる。親水性に基づいて１次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域は、「エピトープコア領域」とも呼ばれる。

【0173】

上に提供されたバリアントＶＨ配列及びＶＬ配列の特定の実施形態では、各ＨＶＲは、変化していない。

【0174】

アミノ酸配列の挿入は、１残基から、１００残基以上を含むポリペプチドまでの長さにわたるアミノ末端融合及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入バリアントは、抗体のＮ末端またはＣ末端と、抗体の血清半減期を延長する酵素（例えば、ＡＤＥＰＴの場合）またはポリペプチドとの融合を含む。

【0175】

ＨＶＲの外側にあり、抗体の適切な立体配座の維持に関与していないシステイン残基も、分子の酸化安定性を向上させ、異常な架橋を防ぐために、一般に、セリンで置換され得る。逆に、安定性を向上させるために、システイン結合（複数可）が、抗体に追加され得る（特に、抗体が、Ｆｖフラグメントなどの抗体フラグメントである場合）。

【0176】

２．グリコシル化バリアント
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように、抗体が改変されている。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つ以上のグリコシル化部位が作成または除去されるように、アミノ酸配列を変更することにより都合よく達成され得る。

【0177】

抗体のグリコシル化は、通常、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（Ｘは、プロリンを除く任意のアミノ酸）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素結合のための認識配列である。従って、ポリペプチド内にこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が生じる。Ｏ結合型グリコシル化は、Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの糖の１つのヒドロキシアミノ酸への結合、最も一般には、セリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリシンも使用され得る。

【0178】

グリコシル化部位の抗体への追加は、アミノ酸配列が上記のトリペプチド配列を１つ以上含むように、アミノ酸配列を変更することにより都合よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。変更は、元の抗体の配列への１つ以上のセリンまたはスレオニン残基の追加または置換によっても行われ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。

【0179】

抗体がＦｃ領域を含む場合、結合する炭水化物が改変され得る。哺乳動物細胞により産生される天然抗体は、通常は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインの、一般に、Ｋａｂａｔナンバリングに従ってＡｓｎ２９７にＮ結合により結合されている二分岐の分岐オリゴ糖を含む。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及びシアル酸と、二分岐オリゴ糖構造の「ステム」でＧｌｃＮＡｃに結合したフコースを含んでもよい。いくつかの実施形態では、本開示の抗体におけるオリゴ糖の改変は、特定の改善された特性を有する抗体バリアントを作製するために行われ得る。

【0180】

一実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的または間接的に）結合したフコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントが提供される。例えば、以下を参照：米国特許公開第２００３／０１５７１０８号及び同第２００４／００９３６２１号。「脱フコシル化」または「フコース欠損」抗体バリアントに関連する刊行物の例としては、以下が挙げられる：ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）。脱フコシル化抗体を産生することが可能な細胞株の例としては、タンパク質のフコシル化が欠損したＬｅｄ ３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；ＵＳ２００３／０１５７１０８）と、ノックアウト細胞株、例えば、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、以下を参照：Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）及びＫａｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０－６８８（２００６））が挙げられる。

【0181】

３．改変された定常領域
本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体Ｆｃは、抗体Ｆｃアイソタイプ及び／または改変体である。いくつかの実施形態では、抗体のＦｃアイソタイプ及び／または改変は、Ｆｃガンマ受容体に結合することが可能である。

【0182】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、改変抗体Ｆｃは、ＩｇＧ１改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、１つ以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、以下から選択される：Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅ（アミノ酸の位置は、ＥＵナンバリング規則に従う）。

【0183】

ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｎ２９７Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｄ２６５Ａ及びＮ２９７Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｄ２７０Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、Ｌ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｌ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ変異（ＥＵナンバリングによる）のうちの１つ以上（全てを含む）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異（ＥＵナンバリングによる）のうちの１つ以上を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ（ＥＵナンバリングによる）変異を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｐ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｐ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｐ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及びＡ３３０Ｒ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、及びＬ２３５Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｎ３２５Ｓ及びＬ３２８Ｆ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｓ２６７Ｅ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、定常重鎖１（ＣＨ１）及びＣＨ１を有するＩｇＧ１のヒンジ領域及びカッパ軽鎖を有するＩｇＧ２のヒンジ領域（ＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２３０（ＥＵナンバリングによる））の置換を含む。

【0184】

ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、改変Ｆｃは、Ｋ３２２Ａ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、改変Ｆｃは、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、改変Ｆｃは、Ｐ３３１Ｓ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、改変Ｆｃは、Ｐ３３１Ｓ及びＥ４３０Ｇ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、改変Ｆｃは、Ｎ３２５Ｓ及びＬ３２８Ｆ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、改変Ｆｃは、Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ変異（ＥＵナンバリングによる）を含む。

【0185】

ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、２つ以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体と比較して、補体を活性化することなく抗体のクラスター化を増加させる２つ以上のアミノ酸置換を含む。従って、ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、Ｆｃ領域を含む抗体であり、抗体は、位置Ｅ４３０Ｇに１つのアミノ酸置換を、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせ（ＥＵナンバリングによる）から選択される残基位置のＦｃ領域に１つ以上のアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。

【0186】

ＩｇＧ１改変Ｆｃのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、本明細書において、補体活性化を無効にするために、さらに、Ａ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０（２００６））、または、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ変異（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２（２００８））のうちの１つ以上（ＥＵナンバリング規則による）を含み、組み合わされ得る。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、さらに、Ａ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）のうちの１つ以上を含んでもよい。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、さらに、ヒト血清中での抗体の半減期を延長する１つ以上の変異（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異（ＥＵナンバリング規則による）のうちの１つ以上（全てを含む））を含んでもよい。ＩｇＧ１改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ１改変Ｆｃは、さらに、Ｅ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及び／またはＳ４４０Ｗ（ＥＵナンバリングによる）のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0187】

本開示の他の態様は、改変定常領域（すなわち、Ｆｃ領域）を有する抗体に関する。標的受容体を活性化するためにＦｃｇＲ受容体への結合に依存する抗体は、ＦｃｇＲ結合を無効にするように操作された場合、アゴニスト活性を喪失し得る（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９：１０１－１１３（２０１１）；Ａｒｍｏｕｒ ａｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；及びＷｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５））。そのようなものであるから、抗体が、ヒトＩｇＧ２アイソタイプ（ＣＨ１及びヒンジ領域）由来のＦｃドメイン、または、抑制性ＦｃｇＲＩＩＢｒ受容体もしくはその変形形態に優先的に結合することが可能な別のタイプのＦｃドメインを有する場合、正確なエピトープ特異性を有する本開示の抗ＭｅｒＴＫ抗体は、標的抗原を活性化し得ると考えられる。

【0188】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、改変抗体Ｆｃは、ＩｇＧ２改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２改変Ｆｃは、１つ以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２改変Ｆｃは、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つ以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、以下から選択される：Ｖ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３（１９９４）；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６（２０００））；Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１（１９９９））；Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２９：２６１３－２６２４（１９９９）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００））、Ｃ２１９Ｓ、及び／またはＣ２２０Ｓ（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８（２０１５））；Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３（２００８））；ならびに、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅ（ＥＵのナンバリング規則による）。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｖ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｃ２１９ＳまたはＣ２２０Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。

【0189】

ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｃ１２７Ｓアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則による）を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及びＷＯ２００８／０７９２４６）。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則による）を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５）；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及びＷＯ２００８／０７９２４６）。

【0190】

ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｃ２２０Ｓアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則による）を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則による）を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0191】

ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｃ２１９Ｓアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則による）を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、Ｃ２１４Ｓアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則による）を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0192】

ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５））。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかの特定の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、１１８～２３０（ＥＵナンバリングによる）のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、もしくはその両方、及び／または、Ｎ２９７ＡもしくはＮ２９７Ｑアミノ酸置換（ＥＵナンバリング規則による）を含む。

【0193】

ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、さらに、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及びＳ４４０Ｗ（ＥＵナンバリングによる）に１つ以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、さらに、ヒト血清中での抗体の半減期を延長する１つ以上の変異（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異（ＥＵナンバリング規則による）のうちの１つ以上（全てを含む））を含んでもよい。ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、さらに、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓを含んでもよい。

【0194】

ＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃは、ＩｇＧ２ ａａ１１８～２６０及びＩｇＧ４ ａａ ２６１～４４７を含む。任意のＩｇＧ２改変Ｆｃのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）に１つ以上のアミノ酸置換を含む。

【0195】

ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ａ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つ以上の追加のアミノ酸置換を含む。

【0196】

ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかの特定の実施形態では、Ｆｃは、Ｃ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせ（ＥＵナンバリングによる）から選択される残基位置に、１つ以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｃ１２７Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。

【0197】

本明細書で提供される抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、改変抗体Ｆｃは、ＩｇＧ４改変Ｆｃである。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、１つ以上の改変を含む。例えば、いくつかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域と比較して）１つ以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換は、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２９Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４：１９２５－１９３３（２０００））、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅ（ＥＵナンバリング規則による）から選択される。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、さらに、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａ（ＥＵナンバリング規則による）を含んでもよい。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、さらに、Ｓ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（ＥＵナンバリング規則による）を含んでもよい。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、さらに、Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ（ＥＵナンバリング規則による）を含んでもよい。

【0198】

ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、抗体の安定化を増強するために、Ｓ２２８Ｐ変異（ＥＵナンバリング規則による）（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５－１０８（１９９３））及び／または（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８７（２９）：２４５２５－３３（２０１２））に記載の１つ以上の変異と組み合わされ得る。

【0199】

ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、ＩｇＧ４改変Ｆｃは、さらに、ヒト血清中での抗体の半減期を延長する１つ以上の変異（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異（ＥＵナンバリング規則による）のうちの１つ以上（全てを含む））を含んでもよい。

【0200】

ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、Ｌ２３５Ｅ（ＥＵナンバリングによる）を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかの特定の実施形態では、Ｆｃは、Ｃ１２７Ｓ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせ（ＥＵナンバリングによる）から選択される残基位置に、１つ以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ４３０（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｓ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｃ１２７Ｓ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ４改変Ｆｃのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃは、位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及びＳ４４０Ｙ（ＥＵナンバリングによる）にアミノ酸置換を含む。

【0201】

４．他の抗体改変
抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、抗体は、誘導体である。「誘導体」という用語は、アミノ酸（または核酸）の挿入、欠失、または置換以外の化学改変を含む分子を指す。特定の実施形態では、誘導体は、限定されないが、ポリマー、脂質、または他の有機もしくは無機部分との化学結合を含む共有結合改変を含む。特定の実施形態では、化学改変抗原結合タンパク質は、化学改変されていない抗原結合タンパク質よりも長い循環半減期を有し得る。特定の実施形態では、化学改変抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織、及び／または器官に対する標的化能力の改善を有し得る。いくつかの実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコールを含む１つ以上の水溶性ポリマー付着を含むように共有結合的に改変される。例えば、以下を参照のこと：米国特許第４６４０８３５号、同第４４９６６８９号、同第４３０１１４４号、同第４６７０４１７号、同第４７９１１９２号、及び同第４１７９３３７号。特定の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、限定されないが、モノメトキシ－ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ－（Ｎ－ビニルピロリドン）－ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、及びポリビニルアルコール、ならびにそのようなポリマーの混合物を含む、１つ以上のポリマーを含む。

【0202】

特定の実施形態では、誘導体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）サブユニットで共有結合的に改変される。特定の実施形態では、１つ以上の水溶性ポリマーは、誘導体の１つ以上の特定の位置、例えば、アミノ末端に結合される。特定の実施形態では、１つ以上の水溶性ポリマーは、誘導体の１つ以上の側鎖にランダムに結合される。特定の実施形態では、ＰＥＧは、抗原結合タンパク質の治療能力を向上させるために使用される。特定の実施形態では、ＰＥＧは、ヒト化抗体の治療能力を向上させるために使用される。特定のそのような方法は、例えば、米国特許第６１３３４２６号に検討されており、これは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【0203】

ペプチドアナログは、テンプレートペプチドの特性に類似した特性を持つ非ペプチド薬として製薬業界で一般に使用されている。これらのタイプの非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｉｍｅｔｉｃｓまたはｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）」と呼ばれる。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，Ｊ．Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１５：２９（１９８６）；及びＥｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１２２９（１９８７）（これらは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。そのような化合物は、多くの場合、コンピューター分子モデリングを利用して開発される。治療上有用なペプチドと構造的に類似したペプチド模倣物は、同様の治療効果を得るために使用することができる。一般に、ペプチド模倣物は、ヒト抗体などのパラダイムポリペプチド（すなわち、生化学的特性または薬理学的活性を有するポリペプチド）と構造的に類似しているが、１つ以上のペプチド結合が、当該技術分野で周知の方法により、－ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２Ｓ－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ）、－ＣＯＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、ならびに－ＣＨ_２ＳＯ－から選択される結合により任意に置換されている。特定の実施形態では、より安定なペプチドを得るために、コンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸の、同じタイプのＤ－アミノ酸での系統的な置換（例えば、Ｌ－リシンの代わりにＤ－リシン）を使用することができる。さらに、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変化を含む拘束性ペプチドは、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することが可能な内部システイン残基を付加することにより、当該技術分野で既知の方法で生成することができる（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３８７（１９９２）、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる）。

【0204】

薬物コンジュゲーションは、生物学的に活性な細胞傷害性（抗がん）ペイロードまたは薬物の、特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には、腫瘍細胞内または腫瘍細胞上にのみ存在するポリペプチド）を特異的に標的とする抗体との結合を含む。抗体は、体内でこれらのタンパク質を追跡し、がん細胞の表面に付着する。抗体と標的タンパク質（抗原）間の生化学反応は、腫瘍細胞内でシグナルを引き起こし、次に、これは、細胞毒素と共に抗体を吸収するか、または内在化させる。ＡＤＣが内在化した後、細胞傷害性薬剤が、放出され、がんを死滅させる。この標的化により、理想的には、この薬物は、他の化学療法剤よりも、副作用が少なく、より広い治療ウインドウを提供する。抗体をコンジュゲートする手法が開示されており、当該技術分野において既知である（例えば、以下を参照：Ｊａｎｅ ｄｅ Ｌａｒｔｉｇｕｅ ＯｎｃＬｉｖｅ Ｊｕｌｙ ５，２０１２；ＡＤＣ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；及び、Ｄｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２１（１）：５－１３（２０１０））。

【0205】

Ｉ．抗体の生物学的特性
いくつかの実施形態では、本明細書の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／またはｉｎ ｖｉｖｏでＳＩＲＰＡアゴニストとして作用する。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、マクロファージ、樹状細胞、及び／またはミクログリア細胞において、ＳＩＲＰＡ活性、ＳＩＲＰＡシグナル伝達、ＣＤ４７誘導性ＳＩＲＰＡシグナル伝達、またはそれらの任意の組み合わせを増加させる。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、食細胞による食作用活性を低下させるか、樹状細胞のサイトカイン放出（例えば、ＴＮＦアルファの放出）を減少させるか、ミクログリア－ニューロン共培養物におけるシナプス消失を抑制するか、マウスモデルにおけるシナプス消失を抑制するか、またはそれらの任意の組み合わせである。

【0206】

ＩＩＩ．核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されているような組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗ＳＩＲＰＡ抗体（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び／またはＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードし得る。いくつかの実施形態では、そのような核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。いくつかの実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞も提供される。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、以下を含む（例えば、以下で形質導入されている）：（１）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または、（２）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター。いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞は、単離細胞、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養細胞、及びｅｘ ｖｉｖｏ培養細胞も含むが、これらに限定されない。

【0207】

本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＳＩＲＰＡ抗体をコードする核酸を含む本開示の宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養することを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培地）から回収される。

【0208】

本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の組み換え産生のために、抗ＳＩＲＰＡ抗体をコードする核酸が、単離され、さらなるクローニング及び／または宿主細胞内での発現のために１つ以上のベクターに挿入される。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能であるオリゴヌクレオチドプローブを使用することにより）容易に単離及びシーケンシングされ得る。

【0209】

好適なベクターは、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体、またはその細胞表面発現フラグメントもしくはポリペプチドのいずれかをコードする核酸配列を含み、本明細書に記載のポリペプチド（抗体を含む）は、クローニングベクター及び発現ベクターを含むが、これらに限定されない。好適なクローニングベクターは、標準的な手法に従って構築することができ、または当該技術分野で利用可能な多数のクローニングベクターから選択され得る。選択されるクローニングベクターは、使用されることになる宿主細胞に応じて変動し得るが、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を保有し得、及び／またはベクターを含むクローンの選択に使用することができるマーカーの遺伝子を保有し得る。好適な例としては、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐ１８、ｍｐ１９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにシャトルベクター、例えば、ｐＳＡ３及びｐＡＴ２８が挙げられる。これら及び他の多くのクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの販売業者から入手可能である。

【0210】

抗体コードベクターのクローニングまたは発現に適した宿主細胞は、原核細胞または真核細胞を含む。例えば、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合、細菌内で産生され得る。細菌における抗体フラグメント及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５６４８２３７号、第５７８９１９９号、及び第５８４０５２３号を参照のこと。発現後、抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分として単離され得、さらに、精製することができる。

【0211】

原核生物に加えて、真核微生物、例えば、糸状菌または酵母も、抗体コードベクターに好適なクローニングまたは発現宿主であり、これは、グリコシル化経路が「ヒト化」されており、その結果、部分的または完全なヒトのグリコシル化パターンを有する抗体が産生される糸状菌及び酵母株を含む（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）；及びＬｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。

【0212】

グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来することもあり得る。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と併用して、特に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、使用され得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物も宿主として利用することができる（例えば、トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載している米国特許第５９５９１７７号、同第６０４０４９８号、同第６４２０５４８号、同第７１２５９７８号、及び同第６４１７４２９号）。

【0213】

脊椎動物の細胞も宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように適応させた哺乳動物細胞株が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、以下である：ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児腎臓系（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載される２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されるＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞。他の有用な哺乳動物宿主細胞株は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、例えば、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；ならびに、骨髄腫細胞株、例えば、Ｙ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０、を含む。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞株のレビューについては、例えば、以下を参照：Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）。

【0214】

ＩＶ．医薬組成物／製剤
本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物及び／または医薬製剤が、本明細書で提供される。

【0215】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、用いられる投薬量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であることが好ましい。ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用されるべき医薬組成物及び／または医薬製剤は、無菌であり得る。これは、例えば、滅菌濾過膜による、濾過で容易に達成される。

【0216】

本明細書で提供される医薬組成物及び／または医薬製剤は、薬品として有用である。

【0217】

Ｖ．治療的使用
本明細書に開示のように、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡに関連する疾患及び障害、例えば、炎症、移植拒絶、自己免疫、及び認知障害に関連する疾患または障害、を処置するために使用され得る。

【0218】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、炎症性障害の処置に有効である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、炎症の低減を必要とする対象において炎症を低減するのに有効である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、神経炎症の低減を必要とする対象において神経炎症を低減するのに有効である。他の実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、腸炎症、例えば、大腸炎に関連する腸炎症、を低減させるのに有効である。

【0219】

他の実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、関節リウマチの処置に有効である。さらに他の実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、臓器／移植片移植拒絶反応の処置を必要とする対象における臓器／移植片移植拒絶反応を処置するのに有用である。

【0220】

さらに他の実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、多発性硬化症の処置に有効である。

【0221】

本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ニューロンにおけるシナプス刈り込みを低減し、シナプス消失を低減するのに有効である。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ミクログリアによるシナプス刈り込みを低減するのに有効である。他の実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ミクログリアよるシナプス除去を減少させるのに有効である。従って、いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、認知障害の低減を必要とする対象において認知障害を低減する。

【0222】

いくつかの実施形態では、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、ならびに齧歯動物（例えば、マウス及びラット）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象または個体は、ヒトである。

【0223】

本発明の一態様では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、対象におけるＳＩＲＰＡの発現、活性、及び／またはシグナル伝達に関連する疾患または病態を処置、軽減、及び／または予防するために投与される。治療レジメンは、標準的な方法を使用して、ＳＩＲＰＡの発現、活性、及び／またはシグナル伝達に関連する疾患または障害、例えば、がんまたは他の腫瘍性疾患に罹患している（または発症するリスクのある）対象、例えば、ヒト患者、を特定することにより実施される。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡの発現、活性、及び／またはシグナル伝達に関連する病状を有する細胞は、ＳＩＲＰＡリガンド、例えば、ＣＤ４７を発現する。いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡの発現、活性、及び／またはシグナル伝達に関連する病状を有する細胞は、ＳＩＲＰＡを発現する。

【0224】

以下にさらに詳述されるように、ＳＩＲＰＡを上方制御する薬剤、例えば、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰＡの発現、活性、またはシグナル伝達に関連する疾患または病態を処置するために使用される追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。「組み合わせて（ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」及び「併用して（ｉｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｏｎ）」という用語は、本開示では互換的に使用される。抗ＳＩＲＰＡ抗体と組み合わせて投与される追加の治療薬は、ＳＩＲＰＡを下方制御する薬剤、例えば、抗ＳＩＲＰＡ抗体、の前に、後に、または同時に投与され得る。

【0225】

本開示の一態様では、例えば、細胞表面上のＳＩＲＰＡの発現を減少させるが、リガンド（例えば、ＣＤ４７）のＳＩＲＰＡへの結合を実質的にブロックしない抗ＳＩＲＰＡ抗体を含む、抗ＳＩＲＰＡ抗体製剤が、ヒト対象に投与される。抗体の投与は、リガンド結合、例えば、ＣＤ４７結合、により媒介されるＳＩＲＰＡの発現、活性、及び／またはシグナル伝達機能を無効にするか、または抑制するか、または干渉し得る。

【0226】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡを上方制御する薬剤、例えば、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、神経障害を有する患者に投与されるか、または神経障害のリスクを低減させるか、その発症を遅らせるか、またはそれを予防するために投与される。いくつかの実施形態では、神経障害は、認知症（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、または血管性認知症）、軽度認知障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、タウオパチー疾患、統合失調症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、または多発性硬化症である。

【0227】

いくつかの実施形態では、ＳＩＲＰＡを上方制御する薬剤、例えば、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、タウオパチー疾患、統合失調症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、または多発性硬化症を有する患者に投与される。いくつかの実施形態では、薬剤は、以下に罹患している患者に投与される：クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、那須・ハコラ病、脳卒中、感染症、外傷性脳損傷、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、１７番染色体に関連するパーキンソン症候群、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経原線維変化優位型認知症、神経膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハラーフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、または皮質大脳基底核変性症。

【0228】

Ａ．認知症
認知症は、これまで障害がなかった者に、通常の老化から予想され得る以上の全体的な認知能力の重大な喪失として現れる非特異的症候群（つまり、一連の徴候及び症状）である。認知症は、特有の全体的な脳損傷の結果として静的なものであり得る。あるいは、認知症は、進行性であり得、これは、身体の損傷または疾患により長期的な衰弱を引き起こす。認知症は、高齢者集団に多く見られ、６５歳未満でも発症し得る。認知症の影響を受ける認知領域は、記憶、注意持続、言語、及び問題解決を含むが、これらに限定されない。一般に、症状は、個体が認知症と診断される前の少なくとも６ヶ月間存在しなければならない。

【0229】

認知症の例示的な形態としては、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、意味性認知症、及びレビー小体型認知症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0230】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を投与すると、認知症を予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体は、認知症を有する個体において１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0231】

１．前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の変質から生じる症状である。時間と共に、変性は、側頭葉まで進行し得る。ＦＴＤは、有病率がアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで２番目であり、初老期認知症の症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床的特徴は、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害を含む（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６－１９４（２００８）；Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５１：１５４６－１５５４（１９９８）；Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆ Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５８：１６１５－１６２１（２００２））。

【0232】

ＦＴＤ症例のかなりの部分は、常染色体優性遺伝するが、同じ家族であっても、症状は、行動障害を伴うＦＴＤから原発性進行性失語症まで、皮質基底核変性症までの範囲に及び得る。ＦＴＤは、ほとんどの神経変性疾患と同様、罹患した脳内に特定のタンパク質凝集体が病的に存在することを特徴とし得る。歴史上、ＦＴＤの最初の記載により、神経原線維変化またはピック体における過剰リン酸化タウタンパク質の神経内蓄積の存在が認められた。微小管関連タンパク質タウの因果的役割は、いくつかの家族におけるタウタンパク質をコードする遺伝子における変異の同定により裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９３：７０２－７０５（１９９８））。しかし、ＦＴＤ脳の大部分は、過剰リン酸化タウの蓄積を示さないが、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性を示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８－１３９４（２００７））。Ｕｂ封入体を伴うＦＴＤ症例（ＦＴＤ－Ｕ）の大部分は、プログラニュリン遺伝子における変異を有することが示された。

【0233】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、ＦＴＤを予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、ＦＴＤを有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0234】

２．アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最も一般的な認知症の形態である。この疾患は、治療法がなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ＡＤは、６５歳を超える人々で診断される。しかし、あまり見られない早期発症型アルツハイマー病は、はるかに早く発症し得る。アルツハイマー病の一般的な症状は、行動症状（例えば、最近の出来事を思い出すのが困難）；認知症状、混乱、過敏性及び攻撃性、気分変動、言語障害、及び長期の記憶喪失を含む。疾患が進行すると、身体機能が失われ、最終的には死に至る。アルツハイマー病は、完全に明らかになる前に、未知の様々な期間にわたって発症し、何年もの間、診断されずに進行し得る。

【0235】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を投与すると、アルツハイマー病を予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、アルツハイマー病を有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0236】

Ｂ．パーキンソン病
特発性または原発性パーキンソン症候群、運動低下性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺とも呼ばれ得るパーキンソン病は、運動系の制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内のドーパミン産生細胞の進行性死滅は、パーキンソン病の主な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、５０歳以上の患者で診断される。パーキンソン病は、ほとんどの患者において特発性（原因不明）である。しかし、遺伝的要因も、疾患に関与している。

【0237】

パーキンソン病の症状は、手、腕、脚、顎、及び顔の振戦、四肢及び胴体の筋硬直、動作緩慢（運動緩慢）、姿勢の不安定、歩行困難、神経精神医学的問題、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、ならびに睡眠障害を含むが、これらに限定されない。

【0238】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を投与すると、パーキンソン病を予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、パーキンソン病を有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0239】

Ｃ．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または運動ニューロン疾患またはルー・ゲーリッグ病は、互換的に使用され、急速な進行性脱力、筋萎縮及び線維束攣縮、筋痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、及び呼吸困難（呼吸困難症）を特徴とする様々な病因を伴う消耗性疾患を指す。

【0240】

プログラニュリンが、ＡＬＳに関与すること（Ｓｃｈｙｍｉｃｋ，Ｊ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｊ［０３４３］Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．；７８：７５４－６）、及び、ＴＤＰ－４３などのＡＬＳ原因タンパク質により引き起こされる損傷を再び保護すること（Ｌａｉｒｄ，Ａ Ｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５：ｅ１３３６８）が示されている。プロＮＧＦが、脊髄損傷後のオリゴデンドロサイト胞及び皮質脊髄ニューロンのｐ７５媒介性死滅を誘導することも実証された（Ｂｅａｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ（２００２），３６，ｐｐ．３７５－３８６；Ｇｉｅｈｌ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（２００４），１０１，ｐｐ ６２２６－３０）。

【0241】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、ＡＬＳを予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、筋萎縮性側索硬化症を有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0242】

Ｄ．ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン遺伝子（ＨＴＴ）の常染色体優性変異により引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン－アデニン－グアニン（ＣＡＧ）トリプレットリピートの拡張により、遺伝子によりコードされるハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の変異型の産生がもたらされる。この変異体ハンチンチンタンパク質（ｍＨｔｔ）は、毒性があり、ニューロン死の原因となる。ハンチントン病の症状は、最も一般には、３５～４４歳に現れるが、どの年齢でも現れ得る。

【0243】

ハンチントン病の症状は、運動制御の問題、痙攣、不規則運動（舞踏病）、異常な眼球運動、平衡感覚障害、発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発語変化、記憶障害、思考困難、不眠症、疲労感、認知症、人格変化、うつ病、不安、及び強迫的行動を含むが、これらに限定されない。

【0244】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体としての投与は、ハンチントン病（ＨＤ）を予防し、そのリスクを低減し、及び／または処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、ハンチントン病を有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0245】

Ｅ．タウオパシー病
タウオパチー疾患、またはタウオパシーは、脳内の微小管関連タンパク質タウの凝集により引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、最もよく知られたタウオパチー疾患であり、不溶性の神経原線維変化（ＮＦＴ）の形態でニューロン内にタウタンパク質が蓄積することを含む。他のタウオパチー疾患及び障害は、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、前頭側頭型認知症及び１７番染色体に関連するパーキンソン症候群、リティコ・ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経原線維変化優位型認知症、神経膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、ハンチントン病、及び前頭側頭葉性認知症を含む。

【0246】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を投与すると、タウオパチー疾患を予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、タウオパチー疾患を有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0247】

Ｆ．多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、播種性硬化症または播種性脳脊髄炎とも呼ばれ得る。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷し、脱髄及び瘢痕化と、広範囲の徴候及び症状を引き起こす炎症性疾患である。ＭＳは、脳及び脊髄の神経細胞が相互に効果的に通信する能力に影響を与える。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁物質に含有される軸索と呼ばれる長い繊維に活動電位と呼ばれる電気信号を送ることにより通信する。ＭＳでは、身体の自身の免疫系がミエリンを攻撃し、損傷する。ミエリンが消失すると、軸索は、もはや、信号を効果的に伝達することができない。ＭＳの発症は、通常、若年成人で発生し、女性で、より一般的である。

【0248】

ＭＳの症状は、感覚の変化、例えば、感受性または刺痛の消失；穿刺または麻痺、例えば、感覚減退及び感覚異常；筋力低下；クローヌス；筋痙攣；移動困難；協調及びバランスの困難、例えば、運動失調；発語の困難、例えば、構音障害、または嚥下における困難、例えば、嚥下障害；視覚障害、例えば、眼振、視神経炎、例えば、眼内閃光、及び複視；疲労感；急性または慢性疼痛；ならびに膀胱直腸障害；様々な程度の認知障害；うつ病または不安定な気分の感情的な症状；ウートフ現象（通常よりも高い周囲温度への曝露に起因する既存の症状の悪化である）；ならびにレルミット徴候（首を曲げた時に背中に走る電気的な感覚である）を含むが、これらに限定されない。

【0249】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を投与すると、多発性硬化症を予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、ＭＳを有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0250】

Ｇ．統合失調症
統合失調症は、患者が現実を異常に解釈する深刻な精神障害である。統合失調症は、幻覚、妄想、思考の乱れ、発話の乱れ、及び日常の機能を損ない且つ機能障害性であり得る運動行動の乱れまたは異常のいくつかの組み合わせをもたらし得る。他の症状は、正常に機能する能力の低下または欠如、例えば、個人の衛生の怠慢、または、感情を欠くように見える（つまり、アイコンタクトをしないか、顔の表情を変えないか、または単調に話す）、を含む。統合失調症に罹患する者は、また、日常の活動への興味を失うか、社会的に引きこもるか、または快楽を経験する能力を欠く可能性がある。症状は、経時的に種類及び重症度が変動し得、症状の悪化及び寛解の期間を有する。いくつかの症状は、常に存在し得る。

【0251】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、統合失調症を予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、統合失調症を有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0252】

Ｈ．自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）は、個体が他者をどのように認識し、交流するかに影響を与える脳の発達に関する状態であり、これは、社会的相互作用及びコミュニケーションに問題を引き起こす。本障害は、制限され、反復的な行動パターンを含む。ＡＳＤにおける「スペクトラム」という用語は、広範囲の症状及び重症度を指す。

【0253】

ＡＳＤは、以前は別のものと考えられた状態－自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、及び不特定の形態の広汎性発達障害を含む。「アスペルガー症候群」という用語は、依然として使用されており、ＡＳＤの軽度の末端にあると考えられる。

【0254】

ＡＳＤは、幼児期に始まり、最終的に、社会での行動の問題（例えば社会的に、学校で、及び職場で）を引き起こす。多くの場合、子供は、生後１年以内にＡＳＤの症状を示す。少数の子供は、生後１年は正常に成長するように見え、その後、ＡＳＤの症状を呈する１８～２４ヶ月で退行期を経験する。

【0255】

いくつかの実施形態では、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、ＡＳＤを予防し、そのリスクを低減し、及び／またはそれを処置し得る。いくつかの実施形態では、抗ＳＩＲＰＡ抗体の投与は、ＡＳＤを有する個体における１つ以上のＳＩＲＰＡ活性を調節し得る。

【0256】

ＶＩ．診断用途
抗体のいずれかのいくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗ＳＩＲＰＡ抗体のいずれかは、試料または個体中のＳＩＲＰＡの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用される「検出すること」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。個体または個体に由来する組織試料におけるＳＩＲＰＡの検出などの診断目的で本開示の抗体を使用する方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、個体は、ヒトである。いくつかの実施形態では、組織試料は、食細胞（例えば、マクロファージ、樹状細胞）、腫瘍組織、がん細胞などである。

【0257】

検出方法は、抗原結合抗体の定量化を含んでもよい。生物学的試料における抗体の検出は、免疫蛍光顕微鏡法、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放出断層撮影法を含む当該技術分野で既知の任意の方法で行い得る。特定の実施形態では、抗体は、例えば、^１８Ｆで放射性標識され、その後、マイクロ陽電子放出断層撮影分析を利用して検出される。患者の抗体結合は、また、非侵襲的技術、例えば、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピューター断層撮影法、単一光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、及びコンピューター体軸断層撮影（ＣＡＴ）により、患者において定量され得る。

【0258】

ＶＩＩ．製造物品
本明細書に記載の抗ＳＩＲＰＡ抗体を含む製造物品（例えば、キット）が本明細書で提供される。製造物品は、本明細書に記載の抗体を含有する１つ以上の容器を含んでもよい。容器は、以下を含むがこれらに限定されない任意の好適なパッケージングであってよい：バイアル、ボトル、ジャー、柔軟な包装（例えば、密封マイラーまたはビニール袋）など。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）、またはサブユニット用量であってよい。

【0259】

いくつかの実施形態では、キットは、さらに、第２の薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、薬学的に許容される緩衝剤または希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、薬学的に活性な薬剤である。

【0260】

製造物品のいずれかのいくつかの実施形態では、製造物品は、さらに、本開示の方法に従う使用のための使用説明書を含む。使用説明書は、通常、目的の処置のための投薬量、投与スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。いくつかの実施形態では、これらの使用説明書は、本開示の任意の方法に従い、例えば、がんなどの疾患、障害、または傷害を有する個体を処置するための本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＳＩＲＰＡ抗体）の投与の説明を含む。いくつかの実施形態では、使用説明書は、抗ＳＩＲＰＡ抗体及び第２の薬剤（例えば、第２の薬学的活性剤）の使用に関する使用説明書を含む。

【0261】

本開示は、以下の実施例を参照することにより、より完全に理解されるであろう。しかし、それらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたる全ての引用は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0262】

ＶＩＩＩ．実施例
以下の例は、例示のみを目的として提供されており、限定を目的とするものではない。当業者らは、本質的に同様の結果を得るように変更または修正することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。

【0263】

実施例１：ＳＩＲＰＡポリペプチド
ヒトＳＩＲＰＡプレタンパク質のアミノ酸配列は、以下の配列番号１に示される。ヒトＳＩＲＰＡは、配列番号１のアミノ残基１～３０に位置するシグナルペプチドを含有する。ヒトＳＩＲＰＡは、配列番号１のアミノ残基３２～１３７に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型（ＩｇＶ）ドメイン；配列番号１のアミノ残基１４８～２４７及び２５４～３４８に位置する追加の細胞外免疫グロブリン様定常型（ＩｇＣ）ドメイン配列；配列番号１のアミノ残基３７４～３９４に位置する膜貫通ドメイン；ならびに配列番号１のアミノ残基３９５～５０４に位置する細胞内ドメインを含有する。

【0264】

次のアミノ酸配列は、以下に提供される：ヒトＳＩＲＰＡｖ１（配列番号１）；ヒトＳＩＲＰＡｖ２（配列番号２）；マウスＳＩＲＰＡ（配列番号３）；ヒトＳＩＲＰβ１アイソフォーム１（配列番号４）；ヒトＳＩＲＰβ１アイソフォーム３（配列番号５）；及びマウスＳＩＲＰβ１（配列番号６）。

【0265】

ヒトＳＩＲＰＡｖ１
ＭＥＰＡＧＰＡＰＧＲ ＬＧＰＬＬＣＬＬＬＡ ＡＳＣＡＷＳＧＶＡＧ
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤ ＫＳＶＬＶＡＡＧＥＴ ＡＴＬＲＣＴＡＴＳＬ
ＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲ ＧＡＧＰＧＲＥＬＩＹ ＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶ
ＴＴＶＳＤＬＴＫＲＮ ＮＭＤＦＳＩＲＩＧＮ ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹ
ＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤ ＤＶＥＦＫＳＧＡＧＴ ＥＬＳＶＲＡＫＰＳＡ
ＰＶＶＳＧＰＡＡＲＡ ＴＰＱＨＴＶＳＦＴＣ ＥＳＨＧＦＳＰＲＤＩ
ＴＬＫＷＦＫＮＧＮＥ ＬＳＤＦＱＴＮＶＤＰ ＶＧＥＳＶＳＹＳＩＨ
ＳＴＡＫＶＶＬＴＲＥ ＤＶＨＳＱＶＩＣＥＶ ＡＨＶＴＬＱＧＤＰＬ
ＲＧＴＡＮＬＳＥＴＩ ＲＶＰＰＴＬＥＶＴＱ ＱＰＶＲＡＥＮＱＶＮ
ＶＴＣＱＶＲＫＦＹＰ ＱＲＬＱＬＴＷＬＥＮ ＧＮＶＳＲＴＥＴＡＳ
ＴＶＴＥＮＫＤＧＴＹ ＮＷＭＳＷＬＬＶＮＶ ＳＡＨＲＤＤＶＫＬＴ
ＣＱＶＥＨＤＧＱＰＡ ＶＳＫＳＨＤＬＫＶＳ ＡＨＰＫＥＱＧＳＮＴ
ＡＡＥＮＴＧＳＮＥＲ ＮＩＹＩＶＶＧＶＶＣ ＴＬＬＶＡＬＬＭＡＡ
ＬＹＬＶＲＩＲＱＫＫ ＡＱＧＳＴＳＳＴＲＬ ＨＥＰＥＫＮＡＲＥＩ
ＴＱＤＴＮＤＩＴＹＡ ＤＬＮＬＰＫＧＫＫＰ ＡＰＱＡＡＥＰＮＮＨ
ＴＥＹＡＳＩＱＴＳＰ ＱＰＡＳＥＤＴＬＴＹ ＡＤＬＤＭＶＨＬＮＲ
ＴＰＫＱＰＡＰＫＰＥ ＰＳＦＳＥＹＡＳＶＱ ＶＰＲＫ（配列番号１）

【0266】

ヒトＳＩＲＰＡｖ２
ＭＥＰＡＧＰＡＰＧＲ ＬＧＰＬＬＣＬＬＬＡ ＡＳＣＡＷＳＧＶＡＧ
ＥＥＥＬＱＶＩＱＰＤ ＫＳＶＳＶＡＡＧＥＳ ＡＩＬＨＣＴＶＴＳＬ
ＩＰＶＧＰＩＱＷＦＲ ＧＡＧＰＡＲＥＬＩＹ ＮＱＫＥＧＨＦＰＲＶ
ＴＴＶＳＥＳＴＫＲＥ ＮＭＤＦＳＩＳＩＳＮ ＩＴＰＡＤＡＧＴＹＹ
ＣＶＫＦＲＫＧＳＰＤ ＴＥＦＫＳＧＡＧＴＥ ＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰ
ＶＶＳＧＰＡＡＲＡＴ ＰＱＨＴＶＳＦＴＣＥ ＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴ
ＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬ ＳＤＦＱＴＮＶＤＰＶ ＧＥＳＶＳＹＳＩＨＳ
ＴＡＫＶＶＬＴＲＥＤ ＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡ ＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲ
ＧＴＡＮＬＳＥＴＩＲ ＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱ ＰＶＲＡＥＮＱＶＮＶ
ＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱ ＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧ ＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴ
ＶＴＥＮＫＤＧＴＹＮ ＷＭＳＷＬＬＶＮＶＳ ＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣ
ＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶ ＳＫＳＨＤＬＫＶＳＡ ＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡ
ＡＥＮＴＧＳＮＥＲＮ ＩＹＩＶＶＧＶＶＣＴ ＬＬＶＡＬＬＭＡＡＬ
ＹＬＶＲＩＲＱＫＫＡ ＱＧＳＴＳＳＴＲＬＨ ＥＰＥＫＮＡＲＥＩＴ
ＱＤＴＮＤＩＴＹＡＤ ＬＮＬＰＫＧＫＫＰＡ ＰＱＡＡＥＰＮＮＨＴ
ＥＹＡＳＩＱＴＳＰＱ ＰＡＳＥＤＴＬＴＹＡ ＤＬＤＭＶＨＬＮＲＴ
ＰＫＱＰＡＰＫＰＥＰ ＳＦＳＥＹＡＳＶＱＶ ＰＲＫ（配列番号２）

【0267】

マウスＳＩＲＰＡ
ＭＥＰＡＧＰＡＰＧＲ ＬＧＰＬＬＬＣＬＬＬ ＳＡＳＣＦＣＴＧＡＴ
ＧＫＥＬＫＶＴＱＰＥ ＫＳＶＳＶＡＡＧＤＳ ＴＶＬＮＣＴＬＴＳＬ
ＬＰＶＧＰＩＲＷＹＲ ＧＶＧＰＳＲＬＬＩＹ ＳＦＡＧＥＹＶＰＲＩ
ＲＮＶＳＤＴＴＫＲＮ ＮＭＤＦＳＩＲＩＳＮ ＶＴＰＡＤＡＧＩＹＹ
ＣＶＫＦＱＫＧＳＳＥ ＰＤＴＥＩＱＳＧＧＧ ＴＥＶＹＶＬＡＫＰＳ
ＰＰＥＶＳＧＰＡＤＲ ＧＩＰＤＱＫＶＮＦＴ ＣＫＳＨＧＦＳＰＲＮ
ＩＴＬＫＷＦＫＤＧＱ ＥＬＨＰＬＥＴＴＶＮ ＰＳＧＫＮＶＳＹＮＩ
ＳＳＴＶＲＶＶＬＮＳ ＭＤＶＮＳＫＶＩＣＥ ＶＡＨＩＴＬＤＲＳＰ
ＬＲＧＩＡＮＬＳＮＦ ＩＲＶＳＰＴＶＫＶＴ ＱＱＳＰＴＳＭＮＱＶ
ＮＬＴＣＲＡＥＲＦＹ ＰＥＤＬＱＬＩＷＬＥ ＮＧＮＶＳＲＮＤＴＰ
ＫＮＬＴＫＮＴＤＧＴ ＹＮＹＴＳＬＦＬＶＮ ＳＳＡＨＲＥＤＶＶＦ
ＴＣＱＶＫＨＤＱＱＰ ＡＩＴＲＮＨＴＶＬＧ ＦＡＨＳＳＤＱＧＳＭ
ＱＴＦＰＤＮＮＡＴＨ ＮＷＮＶＦＩＧＶＧＶ ＡＣＡＬＬＶＶＬＬＭ
ＡＡＬＹＬＬＲＩＫＱ ＫＫＡＫＧＳＴＳＳＴ ＲＬＨＥＰＥＫＮＡＲ
ＥＩＴＱＩＱＤＴＮＤ ＩＮＤＩＴＹＡＤＬＮ ＬＰＫＥＫＫＰＡＰＲ
ＡＰＥＰＮＮＨＴＥＹ ＡＳＩＥＴＧＫＶＰＲ ＰＥＤＴＬＴＹＡＤＬ
ＤＭＶＨＬＳＲＡＱＰ ＡＰＫＰＥＰＳＦＳＥ ＹＡＳＶＱＶＱＲＫ（配列番号３）

【0268】

ヒトＳＩＲＰＢ１アイソフォーム１
ＭＰＶＰＡＳＷＰＨＬ ＰＳＰＦＬＬＭＴＬＬ ＬＧＲＬＴＧＶＡＧＥ
ＤＥＬＱＶＩＱＰＥＫ ＳＶＳＶＡＡＧＥＳＡ ＴＬＲＣＡＭＴＳＬＩ
ＰＶＧＰＩＭＷＦＲＧ ＡＧＡＧＲＥＬＩＹＮ ＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴ
ＴＶＳＥＬＴＫＲＮＮ ＬＤＦＳＩＳＩＳＮＩ ＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣ
ＶＫＦＲＫＧＳＰＤＤ ＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥ ＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰ
ＶＶＳＧＰＡＶＲＡＴ ＰＥＨＴＶＳＦＴＣＥ ＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴ
ＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬ ＳＤＦＱＴＮＶＤＰＡ ＧＤＳＶＳＹＳＩＨＳ
ＴＡＲＶＶＬＴＲＧＤ ＶＨＳＱＶＩＣＥＩＡ ＨＩＴＬＱＧＤＰＬＲ
ＧＴＡＮＬＳＥＡＩＲ ＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱ ＰＭＲＡＥＮＱＡＮＶ
ＴＣＱＶＳＮＦＹＰＲ ＧＬＱＬＴＷＬＥＮＧ ＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴ
ＬＩＥＮＫＤＧＴＹＮ ＷＭＳＷＬＬＶＮＴＣ ＡＨＲＤＤＶＶＬＴＣ
ＱＶＥＨＤＧＱＱＡＶ ＳＫＳＹＡＬＥＩＳＡ ＨＱＫＥＨＧＳＤＩＴ
ＨＥＡＡＬＡＰＴＡＰ ＬＬＶＡＬＬＬＧＰＫ ＬＬＬＶＶＧＶＳＡＩ
ＹＩＣＷＫＱＫＡ（配列番号４）

【0269】

ヒトＳＩＲＰＢ１アイソフォーム３
ＭＰＶＰＡＳＷＰＨＬ ＰＳＰＦＬＬＭＴＬＬ ＬＧＲＬＴＧＶＡＧＥ
ＥＥＬＱＶＩＱＰＤＫ ＳＩＳＶＡＡＧＥＳＡ ＴＬＨＣＴＶＴＳＬＩ
ＰＶＧＰＩＱＷＦＲＧ ＡＧＰＧＲＥＬＩＹＮ ＱＫＥＧＨＦＰＲＶＴ
ＴＶＳＤＬＴＫＲＮＮ ＭＤＦＳＩＲＩＳＮＩ ＴＰＡＤＡＧＴＹＹＣ
ＶＫＦＲＫＧＳＰＤＨ ＶＥＦＫＳＧＡＧＴＥ ＬＳＶＲＡＫＰＳＡＰ
ＶＶＳＧＰＡＡＲＡＴ ＰＱＨＴＶＳＦＴＣＥ ＳＨＧＦＳＰＲＤＩＴ
ＬＫＷＦＫＮＧＮＥＬ ＳＤＦＱＴＮＶＤＰＡ ＧＤＳＶＳＹＳＩＨＳ
ＴＡＫＶＶＬＴＲＥＤ ＶＨＳＱＶＩＣＥＶＡ ＨＶＴＬＱＧＤＰＬＲ
ＧＴＡＮＬＳＥＴＩＲ ＶＰＰＴＬＥＶＴＱＱ ＰＶＲＡＥＮＱＶＮＶ
ＴＣＱＶＲＫＦＹＰＱ ＲＬＱＬＴＷＬＥＮＧ ＮＶＳＲＴＥＴＡＳＴ
ＬＴＥＮＫＤＧＴＹＮ ＷＭＳＷＬＬＶＮＶＳ ＡＨＲＤＤＶＫＬＴＣ
ＱＶＥＨＤＧＱＰＡＶ ＳＫＳＨＤＬＫＶＳＡ ＨＰＫＥＱＧＳＮＴＡ
ＰＧＰＡＬＡＳＡＡＰ ＬＬＩＡＦＬＬＧＰＫ ＶＬＬＶＶＧＶＳＶＩ
ＹＶＹＷＫＱＫＡ（配列番号５）

【0270】

マウスＳＩＲＰＢ１
ＭＬＬＬＤＡＷＴＨＩ ＰＨＣＶＬＬＬＩＬＬ ＬＧＬＫＧＡＡＶＲＥ
ＬＫＶＩＱＰＶＫＳＦ ＦＶＧＡＧＧＳＡＴＬ ＮＣＴＶＴＹＬＬＰＶ
ＧＰＩＫＷＹＲＧＶＧ ＱＳＲＬＬＩＹＰＦＴ ＧＥＹＦＰＲＩＴＳＶ
ＳＤＶＫＫＲＳＮＬＤ ＦＳＩＲＩＳＮＶＴＰ ＡＤＳＧＴＹＹＣＶＫ
ＦＱＲＧＳＳＥＰＤＩ ＥＩＱＳＧＧＧＴＥＬ ＳＶＦＡＫＰＳＳＰＭ
ＶＳＧＰＡＡＲＡＶＰ ＱＱＴＶＴＦＴＣＲＳ ＨＧＦＦＰＱＮＬＴＬ
ＫＷＦＫＮＧＮＥＩＳ ＨＬＥＴＳＶＥＰＥＥ ＴＳＶＳＹＲＶＳＳＴ
ＶＱＶＶＬＥＰＲＤＶ ＲＳＱＩＩＣＥＶＤＨ ＶＴＬＤＲＡＰＬＲＧ
ＩＡＨＩＳＥＩＩＱＶ ＰＰＴＬＥＩＳＱＱＰ ＴＭＶＷＮＶＩＮＶＴ
ＣＱＩＱＫＦＹＰＲＲ ＦＱＶＴＷＬＥＮＧＮ ＩＳＲＲＥＶＰＦＴＨ
ＩＶＮＫＤＧＴＹＮＷ ＩＳＷＬＬＶＮＩＳＡ ＬＥＥＮＭＶＶＴＣＱ
ＶＥＨＤＧＱＡＥＶＩ ＥＴＨＴＶＶＶＴＥＨ ＱＲＶＫＧＴＳＴＭＳ
ＥＬＫＴＡＧＩＡＫＩ ＰＶＡＶＬＬＧＳＫＩ ＬＬＬＩＡＡＴＶＩＹ
ＭＲＫＫＱＮＡ（配列番号６）

【0271】

ヒトでは、ＳＩＲＰＡの複数の多型が確認されている。ＳＩＲＰＡｖ１及びｖ２と呼ばれる２つの最も一般的なバリアントのアミノ酸配列のアラインメントは、２－ｗａｙ ｂｌａｓｔで生成された（図１Ａ）。配列のほとんどの変異がリガンド結合部位を超えて存在するので、両方のＳＩＲＰＡバリアントは、同様の親和性でＣＤ４７に結合すると報告されている。あるいは、ＳＩＲＰファミリーの別のメンバーであるＳＩＲＰβ１は、ＳＩＲＰＡと高い配列相同性を共有するが、ＣＤ４７に結合できない。ＳＩＲＰＡｖ１及びＳＩＲＰβ１のアミノ酸配列のアラインメントは、２－ｗａｙ ｂｌａｓｔで生成され（図１Ｂ）、両方のタンパク質の細胞外ドメイン（リーダー配列を除く）が、約９０％の同一性を共有していることを示す。しかし、単一のＡ５７Ｍ置換は、ＳＩＲＰβ１のＣＤ４７への結合を防ぐために、Ｓ５９－Ｐ６５リガンド結合界面を再構成するのに十分である。さらに、ＣＤ４７結合は、高度に種特異的であり、ヒトＣＤ４７は、ＮＯＤマウスのみで発現されたマウスＳＩＲＰＡの単一対立遺伝子バリアントを認識する。ヒトＳＩＲＰＡｖ１及びＣ５７ＢＬ６ ＳＩＲＰＡのアミノ酸配列のアラインメントは、２－ｗａｙ ｂｌａｓｔで生成され（図２）、両方のタンパク質の細胞外ドメイン（リーダー配列を除く）が、約６０％の同一性を共有していることを示す。

【0272】

ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７複合体の結晶構造解析により、ＳＩＲＰＡのＩｇＶドメインのβシート鎖を連結する可変ループへのリガンド結合部位が解明される。ＣＤ４７結合界面は、ヒトＳＩＲＰＡのアミノ酸残基Ｓ５９～Ｐ６５、Ｌ９６～Ｆ１０４、及びＫ１２３～Ｄ１３０から構成される。

【0273】

実施例２：単量体及びＦｃ結合ヒトＳＩＲＰＡ及びＳＩＲＰβ１の産生
ＳＩＲＰＡ及びＳＩＲＰβ１抗原の哺乳動物発現は、ｃＤＮＡに基づく合成遺伝子を哺乳動物発現ベクターにクローニングし、その後、ＨＥＫ２９３／Ｔ細胞における一過性トランスフェクション及び発現により実施された。構築物には、Ｆｃ融合構築物用の異種シグナルペプチド及びヒトＩｇＧ１ Ｆｃが含まれた。要約すると、目的の抗原を含有する発現ベクターを、トランスフェクション試薬との複合体形成によりトランスフェクトし、その後、ＨＥＫ２９３／Ｔ細胞に１時間曝露し、その後、最終密度４００万細胞／ｍＬまで培地を希釈した。次に、４８時間毎に新鮮なフィード培地を用いて、細胞を７日間培養した。７日後、遠心分離後に上清を回収し、プロテインＮｉ－セファロースを使用して精製を実施し、必要に応じて、ＳＥＣカラム精製を行って、９５％を超える非凝集モノマー含量に達した。ＦａｂＲＩＣＡＴＯＲ（ＩｄｅＳ）プロテアーゼ（Ｇｅｎｏｖｉｓ、カタログ番号Ａ２－ＦＲ２－１０００）を使用して、改変ヒンジ領域を有するＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原をフラグメント化し（Ｌｙｎａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．２０１３ Ｏｃｔ；５（５）：６４１－４５）、その後、未消化のＦｃ融合タンパク質を除去するプロテインＡアフィニティー精製及び凝集モノマーを除去するＳＥＣを行うことにより、ＳＩＲＰＡモノマー抗原を調製した。

【0274】

実施例３：抗ＳＩＲＰＡ抗体のライブラリースクリーニング
それぞれ約１０^９の多様性のある８つのナイーブヒト合成酵母ライブラリーを、以前に記載されているように、設計、生成、及び増殖させた（例えば、以下を参照：Ｘｕ ｅｔ ａｌ，２０１３；ＷＯ２００９０３６３７９；ＷＯ２０１０１０５２５６；ＷＯ２０１２００９５６８；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ．２０１３ Ｏｃｔ；２６（１０）：６６３－７０）。ヒトＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原の選択のための８つのナイーブライブラリー、及び、ヒトＳＩＲＰＡモノマーの選択のための８つのライブラリーの２つのプールを使用して、１０回の並行選択を実施した。最初の２ラウンドの選択では、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣｓシステムを利用した磁気ビーズ選別技術を、基本的に以下に記載されているように実行した（Ｓｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４ Ｍａｒ；２８６（１－２）：１４１－５３）。要約すると、酵母細胞（約１０^１０個の細胞／ライブラリー）を、０．１％のＢＳＡを含むＦＡＣＳ洗浄緩衝液ＰＢＳ中、３ｍｌの１０ｎＭビオチン化ＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原または１００ｎＭのビオチン化ＳＩＲＰＡモノマー抗原と共に室温で１５分間インキュベートした。５０ｍｌの氷冷洗浄緩衝液で１回洗浄した後、細胞ペレットを、４０ｍＬの洗浄緩衝液に再懸濁させ、５００μＬのストレプトアビジンマイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１３０－０４８－１０１）を酵母に加え、４℃で１５分間インキュベートした。次に、酵母細胞をペレット化し、５ｍＬの洗浄緩衝液に再懸濁させ、ＭＡＣＳ ＬＳカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ、カタログ番号１３０－０４２－４０１）にロードした。５ｍＬをロードした後、カラムを、３ｍｌのＦＡＣＳ洗浄緩衝液で３回洗浄した。次に、カラムを、磁場から外し、酵母を、５ｍＬの成長培地で溶出させ、次に、一晩成長させた。フローサイトメトリーを使用して、以下の４ラウンドの選別を実施した。

【0275】

約１×１０^８個の酵母をペレット化し、洗浄緩衝液で３回洗浄し、１０ｎＭのビオチン化ＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原または１００ｎＭのビオチン化ＳＩＲＰＡモノマー抗原と共に室温で１０分間インキュベートした。次に、酵母を２回洗浄し、１：１００に希釈されたヤギ抗ヒトＦ（ａｂ’）２カッパ－ＦＩＴＣ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，Ａｌａｂａｍａ、カタログ番号２０６２－０２）、及び、１：５００に希釈されたストレプトアビジン－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ、カタログ番号Ｓ２１３７５）、または、１：５０に希釈されたＥｘｔｒａｖｉｄｉｎ－フィコエリスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、カタログ番号Ｅ４０１１）のいずれかの２次試薬を用いて、４℃で１５分間染色した。氷冷洗浄緩衝液で２回洗浄した後、細胞ペレットを、０．４ｍＬの洗浄緩衝液に再懸濁させ、ストレーナーキャップ付きソートチューブに移した。ＦＡＣＳ ＡＲＩＡソーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、選別を実施し、１ラウンドでＳＩＲＰＡ結合クローンのみを選択するように、ソートゲートを決定し、第２ラウンドは、試薬バインダー、多重特異性バインダー（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＥＤＳ．２０１３ Ｏｃｔ；２６（１０）：６６３－７０）、及び対照タンパク質ヒトＳＩＲＰβ１ ＨＩＳタグ付きモノマーに対するバインダーを減少させる負の選別であった。第３ラウンドは、１０ｎＭのヒトＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原、１００ｎＭのヒトＳＩＲＰＡモノマー抗原を用いる標識、及び５００ｎＭのＣＤ４７とあらかじめ複合体化されたＳＩＲＰＡ抗原（１０ｎＭ）を使用したＣＤ４７との競合を利用した。ＣＤ４７と競合する酵母については、ＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原バインダーを濃縮する最終ラウンドを実施した。最終ラウンドの選別の後、酵母をプレーティングし、さらなる特性評価のために、個々のコロニーを採取した。

【0276】

２回目及び４回目のＦＡＣＳソーティング選択ラウンドの出力からの重鎖を使用して、追加の選択に使用された軽鎖多様化ライブラリーを調製した。これらの選択のために、最初の選択ラウンドは、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＭＡＣｓビーズ及び１０ｎＭのヒトＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原による標識を利用した。続いて、４ラウンドのＦＡＣＳ選別が行われる。最初のラウンドは、１００ｎＭのヒトＳＩＲＰＡモノマー抗原を使用した。２回目のＦＡＣＳラウンドは、試薬バインダー、多重特異的バインダー、及び対照タンパク質ヒトＳＩＲＰβ１ ＨＩＳタグ付きモノマーに対するバインダーを減少させる負の選択であった。最後の２ラウンドは、最も高い親和性バインダーを選択するヒトＳＩＲＰＡモノマー滴定（１００ｎＭ、１０ｎＭ、及び１ｎＭ）、１００ｎＭのヒトＳＩＲＰβ１モノマー、及び対照ＡＭ４－５抗体との競合を利用して、濃縮集団における競合物質の存在を評価した。最終ラウンドの選別の後、酵母を播種し、特性評価のために個々のコロニーを採取した。

【0277】

実施例４：抗体ＩｇＧ及びＦａｂの生成及び精製
酵母クローンを飽和まで成長させ、次に、振盪しながら３０℃で４８時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、上清を精製のために回収した。プロテインＡカラムを使用して、ＩｇＧを精製し、酢酸（ｐＨ２．０）で溶出させた。Ｆａｂフラグメントを、パパイン消化で生成し、ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１アフィニティーマトリックス（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１９４３２００２５０）上で精製した。

【0278】

実施例５：抗ＳＩＲＰＡ抗体の特性評価
本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の親和性を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ結合実験によりそれらのＫ_Ｄを測定することにより決定した。一般に、以前に記載されているように、ＦｏｒｔｅＢｉｏ親和性測定を実施した（Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．２０１３ Ｍａｒ－Ａｐｒ；５（２）：２７０－８）。要約すると、ＡＨＱセンサーにオンラインでＩｇＧをロードすることにより、ＦｏｒｔｅＢｉｏの親和性測定を実施した。センサーをオフラインでアッセイバッファー中で３０分間平衡化し、その後、ベースラインを定めるために６０秒間オンラインでモニタリングした。強力な結合（ａｖｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ）の測定では、ＩｇＧをロードしたセンサーを、１００ｎＭの抗原（ヒトＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰβ１ Ｆｃ融合）に３分間曝露し、その後、オフレート測定のためにアッセイバッファーに３分間移した。ビオチン化ＳＩＲＰＡモノマーを、ＳＡセンサーにロードし、溶液中の１００ｎＭのＩｇＧに曝露することにより、追加の強力な結合を決定した。ヒトＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰβ１ Ｆｃ融合抗原を、ＡＨＱセンサーにロードし、続いて、１００ｎＭの抗ＳＩＲＰＡ抗体Ｆａｂに曝露することにより、一価結合測定値を得た。ビオチン化ヒトＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰβ１モノマーを、ＳＡセンサーにロードし、続いて、溶液中の１００ｎＭのＦａｂに曝露することにより、追加の一価測定を実施した。ＦｏｒｔｅＢｉｏで提供されるデータ分析ソフトウェアにおいて、１：１結合モデルを使用して、反応速度論データを適合した。

【0279】

標準的なサンドイッチ形式のビニングアッセイを使用して、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体のエピトープビニングを、ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ Ｒｅｄ３８４システム（ＦｏｒｔｅＢｉｏ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）で実施した。対照抗標的ＩｇＧをＡＨＱセンサー上にロードし、センサー上の占有されていないＦｃ結合部位を無関係のヒトＩｇＧ１抗体でブロックした。次に、センサーを、１００ｎＭの標的抗原に曝露し、続いて、第２の抗標的抗体に曝露した。ＦｏｒｔｅＢｉｏのデータ分析ソフトウェア７．０を使用して、データを処理した。抗原会合後の第２の抗体による追加の結合は、占有されていないエピトープ（非競合）を示すが、結合がないことは、エピトープブロッキング（競合）を示した。このプロセスを、以下の２つの参照抗体に対して繰り返した：（ｉ）ＳＩＲＰＡのドメイン１のＣＤ４７結合部位に結合するＡＭ４－５（ビン１）、及び、（ｉｉ）ＣＤ４７結合をブロックせずにＳＩＲＰＡのドメイン１に結合するＳＡ－５６（ビン２）。

【0280】

本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体とのＣＤ４７結合競合を、以下のように実施した。全ての実験を、ＦｏｒｔｅＢｉｏ ＨＴＸ機器で実施した。全試料を、ＰＢＳＦ（ＰＢＳ中の０．１％のＢＳＡ）で希釈した。ＦｏｒｔｅＢｉｏの全ての浸漬及び読み取りステップには、１０００ｒｐｍでの振盪が含まれた。

【0281】

分析前に、センサーをＰＢＳに１０分間浸漬させた。ブランクセンサーを、ヒトＣＤ４７－Ｆｃ（１００ｎＭ）に浸漬させ、分析前に、ＰＢＳＦに１０分間浸漬させた。ＣＤ４７をロードしたチップを、ＰＢＳＦに（１分間）、１００ｎＭのヒトＳＩＲＰＡ－Ｆｃに（３分間）、最後に、１００ｎＭの試験抗体に、順次浸漬させた。以下のようにＦｏｒｔｅＢｉｏデータ分析ソフトウェアバージョン８．１．０．３６を用いる分析のために、データを準備した。データをＹ軸にアラインし、ＳＩＲＰＡ捕捉ステップの開始部分までステップ間補正し、その後、ＳＩＲＰＡ捕捉ステップ及び抗体相互作用ステップのみを示すように切り取った。所与の試験抗体溶液の添加時に結合シグナルが観察されなかったアッセイは、抗ＳＩＲＰＡ抗体結合部位が受容体の表面のＣＤ４７結合部位と重複していることを示した。所与の試験抗ＳＩＲＰＡ抗体溶液の添加時に結合シグナルが観察されたアッセイは、ＣＤ４７が抗体のＳＩＲＰＡへの結合をブロックしないことを示した。

【0282】

抗ＳＩＲＰＡ抗体の最終セットを、抗原結合親和性に基づいて選択した。ヒトＳＩＲＰＡへの結合が陽性であった抗体を、リガンド結合をブロックする能力及びヒトＳＩＲＰβ１との交差反応性について試験した。次に、これらの研究の結果に基づいて、抗ＳＩＲＰＡ抗体をビンに割り当てた。

【0283】

以下の表１は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の様々な態様を特徴付けるこれらの研究の結果を示す。表１では、「ＮＤ」は、ビンカテゴリーが決定されていない抗体を指し：「ＮＢ」は、示された抗原への結合が検出されない抗体を指し：「ＰＦ」は、抗原結合動態が１：１の結合モデルにあまり適合しない抗体を指す。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0284】

実施例６：抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン配列
標準的な技術を使用して、生成された抗ＳＩＲＰＡ抗体の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。抗体のＫａｂａｔ軽鎖ＨＶＲ配列が表２に示される。抗体のＫａｂａｔ重鎖ＨＶＲ配列が表３に示される。抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列が表４に示される。

【表4-1】

【表4-2】

【表4-3】

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【表6-4】

【表6-5】

【表6-6】

【表6-7】

【表6-8】

【表6-9】

【表6-10】

【表6-11】

【表6-12】

【表6-13】

【0285】

実施例７：抗ＳＩＲＰＡ抗体結合の特性評価
本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の最初の特性評価には、ヒトまたはマウスＳＩＲＰＡを過剰発現する細胞株に結合する能力を決定することが含まれた。細胞を採取し、９６ウェルプレートに１０^６／ｍｌでプレーティングし、洗浄し、１ｕｇ／ｍｌのＭａｂを含有する１００ｕｌのＰＢＳ中で氷中で１時間インキュベートした。次に、細胞を２回洗浄し、５ｕｇ／ｍｌのＰＥコンジュゲート２次抗体を含有する１００ｕｌのＰＢＳ中で氷中で３０分間インキュベートした。細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏで得た。ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）（ＴｒｅｅＳｔａｒ）ソフトウェアバージョン１０．０．７を使用して、データ解析及び平均蛍光強度（ＭＦＩ）値または陽性細胞率（％）の計算を実施した。

【0286】

図３は、ヒトＳＩＲＰＡを過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株に結合する抗ＳＩＲＰＡ抗体の平均蛍光強度（ＭＦＩ）値を示す。ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照により、バックグラウンド蛍光シグナル（ｙ軸上で１に設定）を定めた。試験された６２個の抗ＳＩＲＰＡ抗体クローンのうち、２３個のクローンがバックグラウンドの１０倍以上のＭＦＩで細胞に結合した。陰性対照として、マウスＳＩＲＰＡを過剰発現するＣＨＯ細胞への表面結合についても、抗ＳＩＲＰＡ抗体をスクリーニングした。予想通り、クローンが元々ヒト抗原に結合するために選択されたので、マウスＳＩＲＰＡに結合した試験抗体はなかった。

【0287】

ＳＩＲＰファミリーの受容体間の高い配列類似性を考慮して、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）プロモーターの制御下で、ルシフェラーゼ遺伝子を発現するレポーター細胞株を使用することにより、ヒトＳＩＲＰβ１に対する交差反応性についてもスクリーニングされた。マウス胸腺リンパ腫Ｔリンパ球由来の細胞株ＢＷ５１４７．Ｇ．１．４（ＡＴＣＣ（登録商標）ＴＩＢ４８（商標））を、Ｃｉｇｎａｌ Ｌｅｎｔｉ ＮＦＡＴルシフェラーゼウイルス（Ｑｉａｇｅｎ）に感染させた。その後、ＳＩＲＰＡの細胞内ＩＴＩＭモチーフがＤＡＰ１２の細胞内ＩＴＡＭモチーフで置換されたヒトＳＩＲＰＡ－ＤＡＰ１２キメラを発現するレンチウイルス、または、ヒトＳＩＲＰβ１及びヒトＤＡＰ１２を発現する２つのレンチウイルスのいずれかを、細胞に形質導入した。試験抗体及びヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照を、１０ｕｇ／ｍＬで９６ウェルプレートに吸着させた。洗浄後、ｈｕＳＩＲＰＡ／ＤＡＰ１２キメラを発現する（ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡ）、またはｈｕＳＩＲＰβ１及びＤＡＰ１２を共発現する（ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰβ１）、１０^５個のＮＦＡＴ－ルシフェラーゼレポーター細胞をプレートに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、試料をプレートシェーカー上で室温で３分間インキュベートすることにより、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＧＥＮ５（商標）２．０４ソフトウェアを使用するＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）マイクロプレートリーダーを使用して、発光シグナルを定量した。図４Ａに示されるように、特定の抗ＳＩＲＰＡ抗体（６２中１３のクローン）のみが、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞においてルシフェラーゼ発現を誘導する能力を保持した。対照的に、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰβ１レポーター細胞を抗体コーティングウェルに添加すると、１つのクローン（ＳＡ－３２）のみが、ルシフェラーゼ発現を有意に誘導した。これらの結果は、膜結合抗原に結合可能な抗ＳＩＲＰＡ抗体のほとんどが、他のＳＩＲＰ受容体と交差反応することなく標的抗原に対して特異性を示すことを示した。抗ＳＩＲＰＡ抗体が結合したヒトＳＩＲＰＡまたはマウスＳＩＲＰＡを発現する細胞株のＭＦＩ値、及び、レポーター細胞上のプレート結合抗体により測定された発光値が表５に示される。

【表7-1】

【表7-2】

【0288】

実施例８：ＣＤ４７ブロッキング及び非ブロッキング抗ＳＩＲＰＡ抗体の同定
食細胞エフェクター機能の抑制におけるＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７軸経路の役割を考慮すると、現在までに説明されているアンタゴニスト薬は、受容体－リガンド相互作用をブロックする競合的抑制に依存している。同様に、本開示のＳＩＲＰＡ抗体を、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡへのＣＤ４７の結合をブロックする能力についてスクリーニングした。細胞を採取し、９６ウェルプレートに１０^５細胞／ウェルでプレーティングし、洗浄し、１０μｇ／ｍｌの示されたモノクローナル抗体またはアイソタイプ対照を含有するＦＡＣＳ緩衝液１００μｌ中でインキュベートした。次に、細胞を洗浄し、２５０ｎＭのＨｉｓタグ付き可溶性ヒトＣＤ４７を含有するＦＡＣＳ緩衝液中で氷上で３０分間インキュベートした。細胞を再度洗浄し、ＰＥコンジュゲート抗Ｈｉｓタグモノクローナル抗体で染色して、表面結合ＣＤ４７を検出した。ＦｌｏｗＪｏ（ＴｒｅｅＳｔａｒ）ソフトウェアバージョン１０．０．７を使用して、データ解析及びＭＦＩ値または陽性細胞率（％）の計算を実施した。

【0289】

ＣＤ４７リガンドブロッキング抗体の初期スクリーニングとして、ＣＤ４７相互作用をブロックすることが以前に示されている市販の抗ＳＩＲＰＡ抗体（クローンＳＥ７Ｃ２、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏ．）に対して、試験抗体を最初にビニングした。ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡ細胞を、最初に、示された試験抗体またはアイソタイプ対照と共にインキュベートし、続いて、ＰＥコンジュゲート抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＥ７Ｃ２で染色した。図５Ａに示されるように、本開示の特定の抗ＳＩＲＰＡ抗体（例えば、ＳＡ－５、ＳＡ－８、ＳＡ－１４、ＳＡ－１９、ＳＡ－３５、ＳＡ－３６、ＳＡ－５４、及びＳＡ－５８）は、蛍光シグナルをバックグラウンドレベル付近まで低減させ、これらの抗ＳＩＲＰＡ抗体が抗ＣＤ４７ブロッキング参照抗体（ビン１）と同じまたは重複するエピトープビンに属していることを示唆している。ＳＡ－２、ＳＡ－１３、及びＳＡ－５６などの本開示の他の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、細胞への抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＥ７Ｃ２の結合に影響を示さず、これらの抗体を別のエピトープビン（ビン２）に位置付けている。本開示の特定の抗ＳＩＲＰＡ抗体（ＳＡ－５、ＳＡ－８、ＳＡ－１４、ＳＡ－２１、ＳＡ－２３、ＳＡ－３０、ＳＡ－３２、ＳＡ－３６、ＳＡ－５４）は、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＥ７Ｃ２の結合への部分的な干渉を示し、それらのエピトープが参照抗体と重複していることを示唆している。これらのエピトープビンの指定は、ＦＡＣＳベースのアッセイに異なる参照抗体を利用した結果として、表１に記載されているものとは異なる。

【0290】

次に、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＥ７Ｃ２結合（ビン１）を効果的または部分的に妨げた本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を、そのＣＤ４７リガンドブロッキング活性について評価した。図５Ｂに示されるように、いくつかのビン１抗ＳＩＲＰＡ抗体、例えば、ＳＡ－５、ＳＡ－８、ＳＡ－１９、及びＳＡ－５８は、細胞への可溶性ＣＤ４７の結合を効果的にブロックした。残りの抗ＳＩＲＰＡ抗体は、部分的な干渉を示した。対照的に、ビン２抗ＳＩＲＰＡ抗体、特に、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１３及びＳＡ－５６は、アイソタイプ対照処置細胞で観察されたものと比較して、可溶性ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増強（すなわち、増加）させた（図５Ｃ）。

【0291】

ＳＩＲＰＡへのＣＤ４７結合の増加が、ＳＩＲＰＡシグナル伝達の増加につながるかどうかを確認するために、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞を、プレート結合ＣＤ４７リガンドの存在下または非存在下で、抗ＳＩＲＰＡ抗体で処理した。図５Ｄに示されるように、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞は、抗体処理に関係なく、ＣＤ４７の非存在下ではルシフェラーゼを発現できない。ＣＤ４７の存在下では、アイソタイプ対照抗体で処理されたレポーター細胞は、バックグラウンドレベルの約５倍の発光シグナルを発する。このシグナルは、ＣＤ４７をブロックするビン１抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１９及びＳＡ－５８の存在化で部分的に抑制される。しかし、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞を抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６（ビン２）及びプレート結合ＣＤ４７で刺激すると、発光シグナルが、バックグラウンドの約１０倍増加し、これは、ビン２抗ＳＩＲＰＡ抗体がＣＤ４７結合を増加させるという観察と一致している。これらの結果は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、ＳＩＲＰＡシグナル伝達の増加に有効であることも示した。

【0292】

ビン２抗ＳＩＲＰＡ抗体が細胞表面に発現したＣＤ４７へのＳＩＲＰＡ結合を増加させ得ることを検証するために、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞を、Ｒａｊｉバーキットリンパ腫由来細胞株と共インキュベートした。これは、ＣＤ４７を高度に発現することが以前に示されている不死化ヒトＢ細胞である。図６に示されるように、レポーター細胞及びＲａｊｉ細胞を、２：１の比で一晩混合しても、アイソタイプ対照抗体の存在下ではルシフェラーゼ発現が誘導されなかった。しかし、可溶性抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６またはＳＡ－１３のいずれかを細胞混合物に添加すると、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡ細胞におけるルシフェラーゼ発現が刺激された。重要なことは、ビン１抗ＳＩＲＰＡ抗体（抗体１２Ｄ６及び抗体１Ｈ１１）が、このアッセイで発光を増加させなかったので、この効果は、ビン２抗ＳＩＲＰＡ抗体、特に、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１３及びＳＡ－５６に特異的であった。レポーター細胞における遺伝子発現の誘導がＳＩＲＰＡへのリガンド結合に依存していたことを検証するために、Ｒａｊｉ細胞をＣＤ４７に結合しないＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰβ１レポーター細胞と混合した。図６Ｂに示されるように、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰβ１細胞をＲａｊｉ細胞と共インキュベーションすると、抗体処置に関係なく、ルシフェラーゼ発現を誘導できなかった。従って、市販の抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＥ７Ｃ２と同じエピトープビンに属する本開示の特定の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、リガンド結合をブロックする可能性があるが、このビン以外の抗ＳＩＲＰＡ抗体、特に、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１３及びＳＡ－５６は、細胞内のＣＤ４７結合を増加させ、ＣＤ４７誘導性のＳＩＲＰＡシグナル伝達を増加させた。総合すると、これらの結果は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体が、細胞内のＳＩＲＰＡシグナル伝達を増加させるのに有効であることを示した。

【0293】

実施例９：抗ＳＩＲＰＡ抗体の親和性成熟
様々な物理的及び機能的属性を有する、本開示の５つの抗ＳＩＲＰＡ抗体（抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５、ＳＡ－８、ＳＡ－１３、ＳＡ－１９、及びＳＡ－５６（本明細書では、「親」抗体と呼ぶ））は、以下の通り親和性成熟させた。要約すると、出発親抗ＳＩＲＰＡ抗体のそれぞれについて、多様な抗体ライブラリーを酵母内で作成した。親の重鎖ＣＤＲ－Ｈ３及び軽鎖（ＬＣ）を、重鎖（ＨＣ）のＣＤＲ－Ｈ１及びＣＤＲ－Ｈ２領域の既存の遺伝的多様性と組み合わせるために（「Ｈ１／Ｈ２」最適化と称される）、標準的な分子クローニング手法を利用することにより、多様性を作製した。これにより、改善された親和性を有する抗ＳＩＲＰＡ抗体を濃縮するための選択の準備ができた、サイズが約１０^５の６つのライブラリーが得られた。ライブラリーのスクリーニングに使用される選択圧は、ヒトＳＩＲＰＡ及びＳＩＲＰβ１抗原の平衡滴定、親抗体Ｆａｂ競合動態、及び多重特異性試薬の除外の使用を含む（例えば、以下に記載される：ＷＯ２０１４／１７９３６３；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ，Ｖｏｌ．２６（１０），ｐｐ．６６３－６７０）。次に、標準的な技術を使用して、抗体を視覚化し、選択するようにＦＡＣＳフローサイトメトリーを用いた（例えば、以下を参照：Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００６）。次に、所望の集団を、さらなる選択ラウンドに進めた。６ラウンドの濃縮後、単一抗体単離物を得るために酵母をプレーティングし、その後、実施例１に記載したように生成及び特性評価した。このようにして、５つの出発親抗体のそれぞれから４１の親和性が改善された抗体を得た。

【0294】

ａ．抗体ＩｇＧ及びＦａｂの製造及び精製
酵母クローンを飽和まで成長させ、次に、振盪しながら３０℃で４８時間誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、上清を精製のために採取した。

【0295】

プロテインＡカラムを使用して、免疫グロブリンを精製し、酢酸（ｐＨ２．０）で溶出させた。Ｆａｂフラグメントを、パパイン消化で生成し、ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１アフィニティーマトリックス（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で精製した。

【0296】

ｂ．親和性の決定
ＦｏｒｔｅＢｉｏ及びＭＳＤによりＫ_Ｄ値を測定することにより、抗ＳＩＲＰＡ抗体の親和性を決定した。ＦｏｒｔｅＢｉｏの親和性測定を、一般に、以前に記載されているように室温で実施した（Ｅｓｔｅｐ ｅｔ ａｌ，ＭＡｂｓ．２０１３ Ｍａｒ－Ａｐｒ；５（２）：２７０－８）。要約すると、ＡＨＱセンサーにオンラインで免疫グロブリン（ＩｇＧ）をロードすることにより、ＦｏｒｔｅＢｉｏの親和性測定を実施した。センサーをオフラインでアッセイバッファー中で３０分間平衡化し、その後、ベースラインを定めるために６０秒間オンラインでモニタリングした。強力な結合（ａｖｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ）の測定では、ＩｇＧをロードしたセンサーを、１００ｎＭの抗原（ヒトＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰβ１ Ｆｃ融合）に３分間曝露し、その後、オフレート測定のためにアッセイバッファーに３分間移した。ビオチン化ＳＩＲＰＡモノマーを、ＳＡセンサーにロードし、溶液中の１００ｎＭのＩｇＧに曝露することにより、追加の強力な結合を決定した。ヒトＳＩＲＰＡ Ｆｃ融合抗原を、ＡＨＱセンサーにロードし、続いて、１００ｎＭの抗ＳＩＲＰＡ抗体Ｆａｂに曝露することにより、一価結合測定値を得た。

【0297】

ビオチン化ヒトＳＩＲＰＡモノマーを、ＳＡセンサーにロードし、続いて、溶液中の１００ｎＭのＦａｂに曝露することにより、追加の一価測定を実施した。ＦｏｒｔｅＢｉｏで提供されるデータ分析ソフトウェアにおいて、１：１結合モデルを使用して、反応速度論データを適合した。

【0298】

ＭＳＤ－ＳＥＴ ＫＤ測定では、組み換えヒトＳＩＲＰＡを含むＰＢＳ＋０．１％のＩｇＧ不含ＢＳＡ（ＰＢＳＦ）中で溶液平衡滴定（ＳＥＴ）を実施し、１００ｐＭで一定に保持し、約５０ｎＭから始まる３～５倍段階希釈した抗体と共にインキュベートした。抗体（ＰＢＳ中２０ｎＭ）を、標準結合ＭＳＤ－ＥＣＬプレート上に４℃で一晩、または室温で３０分間コーティングした。次に、プレートを１％のＢＳＡで７００ｒｐｍで振盪しながら３０分間ブロックし、続いて、洗浄緩衝液（ＰＢＳＦ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。ＳＥＴ試料をプレートに適用し、７００ｒｐｍで振盪しながら１５０秒間インキュベートし、その後１回洗浄した。ＰＢＳＦ中の２５０ｎｇ／ｍｌのスルホタグ標識ストレプトアビジンを用いて、プレート上で３分間インキュベートすることにより、プレート上に捕捉された抗原を検出した。プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄し、次に、界面活性剤を含む１倍のリード緩衝液Ｔを使用して、ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ２４００機器で読み取った。遊離抗原パーセントを、Ｐｒｉｓｍで滴定された抗体の関数としてプロットし、２次方程式に当てはめてＫＤを抽出した。スループットを向上させるために、ＳＥＴ試料調製を含むＭＳＤ－ＳＥＴ実験全体で、自動液体分注機を使用した。

【0299】

ヒトＳＩＲＰＡまたはＳＩＲＰβ１のいずれかを発現するＢＷＺレポーター細胞を使用して、細胞結合親和性の測定を４℃で実施した。要約すると、細胞を採取し、ＰＢＳで洗浄し、漸増濃度の抗ＳＩＲＰＡ抗体またはアイソタイプ対照と共にインキュベートした。抗体を、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％のＦＢＳ）で希釈した。氷上で３０分間インキュベートした後、細胞を、ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、抗ヒトＰＥコンジュゲート２次抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共に氷上で３０分間インキュベートした。次に、細胞を、２００ｕｌのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、その後、ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏスクリーニング装置（ＢＤ）で分析した。非線形カーブフィッティング（修正ＯｎｅＳｉｔｅＴｏｔａｌ、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）により、見かけのＫ_Ｄ値を決定した。

【0300】

ｃ．抗ＳＩＲＰＡ抗体の選択
それぞれの親抗体と比較して改善された親和性を示した、親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体クローン（上記のように生成）を、さらに特性評価した。全ての親和性成熟抗体クローンの最初のスクリーニング後、さらなる分析のために、各親抗体のクローンを選択した。

【0301】

ｄ．抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン配列
標準的な技術を使用して、生成された抗ＳＩＲＰＡ抗体の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。親和性成熟抗体のＫａｂａｔ軽鎖ＨＶＲ配列が表６に示される。抗体のＫａｂａｔ重鎖ＨＶＲ配列が表７に示される。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列が表８に示される。

【表8-1】

【表8-2】

【表9-1】

【表9-2】

【表9-3】

【表10-1】

【表10-2】

【表10-3】

【表10-4】

【表10-5】

【表10-6】

【表10-7】

【0302】

実施例１０：親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体結合の特性評価
本開示の親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体を、抗原結合親和性に基づいて選択した。ヒトＳＩＲＰＡへの結合が陽性であった抗体を、リガンド結合をブロックする能力及びヒトＳＩＲＰβ１との交差反応性について試験した。各抗体の生化学的特性が表９に示される。表９では、「ＮＢ」は、示された抗原に結合しない抗体を指し；「ＰＦ」は、抗原結合動態が、１：１結合モデルにあまり適合しない抗体を指す。

【表11-1】

【表11-2】

【0303】

本開示の元々の５つの親抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ＳＩＲＰβ１交差反応性を示さなかったが、ＦｏｒｔｅＢｉｏ分析により、５つの親抗体のうちの３つの子孫抗ＳＩＲＰＡ抗体が、ライブラリースクリーニング中に負の選択圧の適用にもかかわらず、ＳＩＲＰβ１への強い結合を獲得したことが明らかになった。

【0304】

強力な結合がＳＩＲＰβ１依存性シグナル伝達を引き起こすかどうかを決定するために、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を、ヒトＳＩＲＰＡ及びＳＩＲＰβ１レポーター細胞において遺伝子発現を誘導する能力について評価した。上述のように、試験抗体または陽性対照の抗ＳＩＲＰＡ／β１抗体（クローンＡＭ４－５）を、１０μｇ／ｍＬで９６ウェルプレートに吸着させた。洗浄後、１０^５個のＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡまたはＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰβ１ ＮＦＡＴ－ルシフェラーゼレポーター細胞をウェルに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、試料をプレートシェーカー上で室温で３分間インキュベートすることにより、ルシフェラーゼ活性を定量した。ＧＥＮ５（商標）２．０４ソフトウェアを使用するＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）マイクロプレートリーダーを使用して、発光シグナルを定量した。

【0305】

図７Ａ及び図７Ｃに示されるように、親（ｐ）抗ＳＩＲＰＡ抗体及びそれらの親和性成熟子孫は、双方共に、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞においてルシフェラーゼ発現を誘導する能力を保持していた。対照的に、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰβ１レポーター細胞を抗体コーティングウェルに添加すると、１つの親クローン（ＳＡ－１９）に由来する親和性成熟クローンのみが、ルシフェラーゼ発現を有意に誘導した（図７Ｂ及び図７Ｄ）。陽性対照として、抗ＳＩＲＰＡ／β１抗体、クローンＡＭ４－５は、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡ及びＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰβ１レポーター細胞の両方においてルシフェラーゼ発現を誘導した（図７Ａ～７Ｄ）。これらの結果は、可溶性ＳＩＲＰβ１への強力な結合が、膜結合ＳＩＲＰβ１の機能的関与に変換されないことを示唆した。従って、選択された本開示のほとんどの抗ＳＩＲＰＡ抗体は、膜結合ヒトＳＩＲＰＡに対する機能的特異性を示した。

【0306】

次に、本開示の親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体を、リガンドブロッキング特性またはリガンド増強特性について評価した。上述したように、可溶性ＣＤ４７－Ｆｃを、９６ウェルプレートに３７℃で数時間吸着させた。洗浄後、２μｇ／ｍＬの試験抗体またはアイソタイプ対照の存在下で、１０^５個のＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞をウェルに添加し、３７℃で一晩インキュベートした。ＯｎｅＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ＧＥＮ５（商標）２．０４ソフトウェアを使用してＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ（商標）マイクロプレートリーダーで発光シグナルを捕捉することにより、ルシフェラーゼ活性を定量した。図８Ａ及び図８Ｂに示されるように、親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－８及びＳＡ－１９に由来する抗ＳＩＲＰＡ抗体は、上記のＦｏｒｔｅＢｉｏ競合アッセイと一致するリガンドブロッキング活性を示した。親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５に由来する抗体は、レポーター細胞におけるＣＤ４７誘導性遺伝子発現において有意な効果を示さなかった（図８Ａ）。

【0307】

抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－８由来の抗体の中で、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－８－６２は、試験された濃度で最大のリガンドブロッキング活性を示し、これは、このクローンが抗原に対して最も高い親和性を達成することと相関していた。抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－１９由来の抗体のうち、示された濃度で試験された全ての子孫抗体は、陽性対照の抗ＳＩＲＰＡ／β１抗体ＡＭ４－５と同等に、レポーター細胞におけるＣＤ４７誘導性ルシフェラーゼ発現を効果的に阻止した。リガンドブロッキング抗体とは対照的に、図８Ｃ及び図８Ｄは、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６親クローンに由来する抗体が、レポーター細胞におけるＣＤ４７誘導遺伝子発現を増強したことを示す。さらに、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６由来抗体も細胞表面発現ＣＤ４７からのリガンド結合を増強したことを検証するために、ＢＷＺ－ｈｕＳＩＲＰＡレポーター細胞を、試験抗体（ＳＡ－８５、ＳＡ－８９、及びＳＡ－９４）またはアイソタイプ対照の存在下で、Ｒａｊｉ Ｂ細胞と混合し、３７℃で一晩インキュベートした。図９に示されるように、抗ＳＩＲＰＡ抗体の添加は、ＣＤ４７発現Ｒａｊｉ細胞と組み合わせた場合、レポーター細胞における遺伝子発現を刺激した。アイソタイプ対照は、ＳＩＲＰＡシグナル伝達に対する刺激効果を示さなかった。これらの結果は、親抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６に由来する親和性成熟抗ＳＩＲＰＡ抗体が、親クローンにより認識されるエピトープを保持し、受容体へのリガンド結合の増強を可能にすることを示唆した。

【0308】

実施例１１：抗ＳＩＲＰＡ抗体のエピトープマッピング
ヒトＳＩＲＰＡ ｃＤＮＡ配列のショットガン変異導入により作成されたアラニンスキャニングライブラリーを使用して、抗ＳＩＲＰＡ抗体のエピトープマッピングを実施した。Ｃ末端Ｖ５エピトープタグをコードするＳＩＲＰＡ発現構築物を、ハイスループットアラニンスキャニング変異導入に供し（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ａｎｄ Ｄｏｒａｎｚ，２０１４ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １４３，１３－２０に概説）、包括的な変異ライブラリーを生成した。ＳＩＲＰＡ細胞外ドメイン（アミノ酸３１～３７４）を表す残基のそれぞれが変異し（大部分がアラニンへの変異）、アラニンコドンはセリンに変異させた。

【0309】

３８４ウェルマイクロプレートに並べられたＳＩＲＰＡ変異ライブラリークローンを、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞に個別にトランスフェクトし、２２時間発現させた。抗体を消化してＦａｂを生成し、その後、細胞を１０％の正常ヤギ血清（ＮＧＳ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で希釈されたＦａｂと共にインキュベートした。ライブラリーのスクリーニングの前に、野生型ＳＩＲＰＡを発現する細胞に対する独立した免疫蛍光滴定曲線を使用して、１次Ｆａｂ濃度を決定し、シグナルが検出の直線範囲内にあることを確認した。１０％のＮＧＳ中の７．５μｇ／ｍｌのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８コンジュゲート２次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔｇｒｏｖｅ，ＰＡ）を使用して、Ｆａｂを検出した。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むＣｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｃｅｌｌｇｒｏ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）に再懸濁させた。いくつかの場合では、より厳密な条件、例えば、ｐＨの上昇、温度の上昇、及び解離時間の増加を使用した。Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔハイスループットフローサイトメーター（ＨＴＦＣ，Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ，Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ，ＮＭ）を使用して、平均細胞蛍光を検出した。モックトランスフェクト対照からのシグナルを差し引き、野生型ＳＩＲＰＡトランスフェクト対照からのシグナルに対して正規化することにより、野生型ＳＩＲＰＡタンパク質反応性と比較して、各変異体クローンに対するＦａｂ反応性を計算した。

【0310】

試験Ｆａｂの反応性を支持しないが、市販の参照抗体ＭＡＢ４５４６（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）または追加の抗ＳＩＲＰＡ Ｆａｂの反応性を支持する場合、ライブラリークローン内の変異残基を、Ｆａｂエピトープに重要であるものとして同定した。このカウンタースクリーニング方策により、局所的にミスフォールディングされた、または発現欠陥を有するＳＩＲＰＡ変異体の排除が容易になった。

【0311】

表１０は、これらのスクリーニングで同定された全ての重要な残基の平均結合反応性及び範囲を示す。主な重要な残基は、変異が試験抗体結合に対して陰性（ＷＴへの結合の３０％未満）であるが、対照抗体に対して陽性（ＷＴの８０％超）である残基として定義された。図１０Ａ及び図１０Ｂは、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－９０及びＳＡ－９４に結合する重要な残基を黒い球として強調する、ＳＩＲＰＡの結晶構造モデル（ＰＤＢ ＩＤ ２ＷＮＧ；Ｈａｔｈｅｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）を示す。抗体結合に重要なアミノ酸残基は、表１１に示される。

【表12】

【0312】

表１１に示されるように、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０及びＳＡ－５６－９４による結合に関与する重要なＳＩＲＰＡ残基は、配列番号１［ヒトＳＩＲＰＡｖ１配列］のアミノ酸残基Ｄ４０、Ｒ５４、及びＷ６８に対応していた。これらの残基は、文献ではＤ１ドメインと呼ばれるＳＩＲＰＡの膜遠位ＩｇＶドメイン内に位置し、配列番号１のアミノ酸３２～１３７に対応する。複数の発表された報告は、ヒトＳＩＲＰＡのＤ１ドメインが、ＣＤ４７に結合することを実証する。抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０及びＳＡ－５６－９４にとって重要な残基は、ＣＤ４７結合部位に隣接しているようであり（図１０Ｂ、白い球）、これは、リガンドと受容体間の相互作用を潜在的に安定化し、ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増加させる可能性があり得る。

【表13】

【0313】

実施例１２：アゴニスト性抗ＳＩＲＰＡ抗体は、貪食細胞による貪食活性を減少させる
ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７軸は、骨髄細胞の活性を調節する抑制シグナルを提供する。腫瘍細胞は、ＣＤ４７の発現を上方制御して、マクロファージ媒介性貪食を回避することにより、この経路を活用する。ＳＩＲＰＡ及び／またはＣＤ４７を標的とする腫瘍学適応症に対し開発された治療薬は、受容体－リガンド相互作用をブロックして、ＳＩＲＰＡからの抑制シグナルに競合することを目的としている。対照的に、本明細書に開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体は、例えば、炎症中の、骨髄細胞活性化を抑制する目的で、ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７相互作用を促進する。そのようなアゴニスト性抗ＳＩＲＰＡ抗体が、マクロファージの細胞機能を抑制するかどうかを確認するために、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体を腫瘍細胞食作用アッセイで評価した。要約すると、製造者のプロトコールに従って、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒト単球濃縮カクテル（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ヘパリン添加ヒト血液（Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｃｉｆｉｃ）からヒト初代単球を単離した。１０％のウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び５０μｇ／ｍｌのＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、単球を播種して、マクロファージへの分化を誘導した。５～６日後、プラスチックに付着した細胞をこすり取ることによりマクロファージを収集した。

【0314】

Ｒｅｄ Ａｖｉｄｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、ファゴソームなどの酸性環境で蛍光を発する蛍光マーカーであるｐＨｒｏｄｏ ｒｅｄ色素とコンジュゲートされたストレプトアビジン分子である。標的腫瘍細胞を標識するために、５００ｎＭのＲｅｄ Ａｖｉｄｉｎを１５ｎＭのビオチン化Ｌｅｎｓ Ｃｕｌｉｎａｒｉｓアグルチニン（ＬＣＡ；Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｓ）と混合した。次に、Ｒｅｄ Ａｖｉｄｉｎ－ＬＣＡ複合体を、氷上の無血清ＲＰＭＩ培地中で２５０，０００個以上のＲａｊｉ細胞と１：１の体積比で混合した。ＬＣＡの糖結合特性は、Ｒｅｄ Ａｖｉｄｉｎを腫瘍細胞表面の炭水化物構造に結合する。簡単な洗浄ステップの後、Ｒｅｄ Ａｖｉｄｉｎ－ＬＣＡ標識Ｒａｊｉ細胞を、無血清ＲＰＭＩ培地中で単球由来ヒトマクロファージと混合し、３７℃で２時間インキュベートした。次に、マクロファージを収集し、ＦｃγＲブロッキング抗体を含有するＦＡＣＳ緩衝液中の抗ＣＤ１４ＡＰＣを用いて氷上で染色した。ＡＰＣ／ｐＨｒｏｄｏ二重陽性マクロファージのパーセントを計数することにより、食細胞活性を測定した。対照として、非標識のＲａｊｉ細胞を、マクロファージと混合して、バックグラウンド蛍光を定めた。

【0315】

抗ＳＩＲＰＡ抗体を試験するために、マクロファージを、示された候補抗体またはアイソタイプ対照と共に一晩インキュベートした。翌日、ｐＨｒｏｄｏ標識Ｒａｊｉ細胞を処置されたマクロファージと混合し、続いて、食細胞活性を定量した。図１１に示されるように、リガンド増強抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０及びＳＡ－５６－９４は、双方とも、アイソタイプ対照と比較して、マクロファージによる腫瘍細胞の食作用を抑制した。これらの結果は、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体のリガンド増強特性が、少なくとも部分的に、食細胞による食作用を減少させることにより機能し得ることを示唆した。

【0316】

実施例１３：アゴニスト性抗ＳＩＲＰＡ抗体は、樹状細胞サイトカイン放出を減少させる
以前に述べられているように、いくつかの報告は、ＳＩＲＰＡ＋樹状細胞サブセットが、気道及び腸炎症の開始及び維持に関与していることを示す。例えば、小腸から単離されたＣＤ１０３－ＳＩＲＰＡ＋樹状細胞は、Ｔｈ１７極性化を引き起こし、刺激時に高レベルの炎症誘発性サイトカインを分泌する能力を示す。従って、本開示のアゴニスト抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ヒト樹状細胞の抑制についても評価された。要約すると、製造者のプロトコールに従って、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒト単球濃縮カクテル（ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、ヘパリン添加ヒト血液（Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｃｉｆｉｃ）からヒト初代単球を単離した。１０％のウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び１００μｇ／ｍｌのＩＬ－４＋１００μｇ／ｍｌのＧＭ－ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を含有するＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、単球を播種し、樹状細胞への分化を誘導した。５日後、懸濁液中の細胞を収集することにより、未成熟樹状細胞を回収した。

【0317】

抗体を、１０μｇ／ｍＬで９６ウェルプレートに吸着させた。洗浄後、１０^５個の単球由来樹状細胞を、０．５ｎｇ／ｍＬのＬＰＳの存在下でウェルに播種し、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞をペレット化し、製造業者の使用説明書（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の指示に従って、ＥＬＩＳＡによるヒトＴＮＦα定量化のために、上清画分を収集した。樹状細胞を、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照またはアゴニスト抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０でコーティングされたウェルに播種した。さらなる比較として、樹状細胞を、ＩＴＡＭを有するＤＡＰ１２アダプタータンパク質を介したシグナル伝達により樹状細胞を活性化するアゴニスト抗ＳＩＲＰβ１抗体でコーティングされたウェルにも播種した。図１２に示されるように、ＬＰＳは、アイソタイプ対照抗体（Ｈｕ ＩｇＧ）上で培養された樹状細胞からのＴＮＦα放出を強力に誘導した。しかし、抗ＳＩＲＰＡ抗体ＳＡ－５６－９０の存在下で培養された樹状細胞は、アイソタイプ対照抗体で観察されたものと比較して、ＬＰＳへの曝露時に、約４２％未満のＴＮＦαを放出した。対照的に、抗ＳＩＲＰβ１抗体の存在下で培養された樹状細胞は、ＬＰＳへの曝露時に、４４％超のＴＮＦαを放出した。これらの結果は、樹状細胞に対する本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体の効果が、標的とされた特定の受容体に関連する細胞内シグナル伝達モチーフに対応していたことを示した。ＣＤ４７のＳＩＲＰＡへの結合を増加させるＳＩＲＰＡ特異的抗体を同定することにより、アゴニスト抗ＳＩＲＰＡ抗体は、骨髄性細胞を抑制する抑制シグナルを伝達するのに効果的である。

【0318】

実施例１４：抗ＳＩＲＰＡ抗体は、ミクログリア－ニューロン共培養物におけるシナプス消失を抑制する
ミクログリアによるニューロンシナプスの消失を測定するためのｉｎ ｖｉｔｒｏモデル系が開発されている。これらのモデル系は、ニューロンと接触しているミクログリアが、スパイン密度及びｍＥＰＳＣ頻度（機能的シナプスを介したニューロン伝達の尺度である）を低減させことを実証する。シナプス刈り込みにおけるＳＩＲＰＡの役割を決定するために、ｈｕＳＩＲＰＡ×ｈｕＣＤ４７ノックインマウスから採取された解離脳からミクログリア－ニューロンの共培養を確立する。要約すると、消化及び遠心分離前に、細胞播種用のペレットを得るために、大脳皮質を新生仔マウスから採取した。フラスコを２００ｒｐｍ、３７℃で１～２時間振盪することにより、初代皮質ミクログリアを星状細胞層から回収し、単離ミクログリアを、ミクログリア対ニューロンの比１：３でＤＩＶ１４ニューロンに添加し、３日間共培養する。次に、細胞を、抗ＳＩＲＰＡ抗体、ＣＤ４７ブロッキング抗ＳＩＲＰＡ抗体、またはアイソタイプ対照抗体で処置する。分析のために細胞を４％のＰＦＡで固定することにより、共培養を終了させる。Ｉｂａ－１（ミクログリア）、ＭＡＰ２（ニューロン）、シナプシンＩ（シナプス前マーカー）、及びＰＳＤ－９５（シナプス後の密度タンパク質９５、シナプス後のマーカー）を標識する抗体による細胞の免疫蛍光染色により、ニューロン－ミクログリア及びシナプス密度を定量する。画像を、共焦点顕微鏡で取得する。シナプシンまたはＰＳＤ－９５の点の密度を定量するために、ミクログリアの周囲に同心円を描く。各同心円内の点の数を計数する。所与の領域の点の数／神経突起の長さにより、シナプス密度を計算する。ＩｍａｇｅＪを使用して、全画像を処理する。

【0319】

ミクログリアは、ホスファチジルセリン及び補体因子などのシナプス膜に結合した貪食促進性の「ｅａｔ－ｍｅ」シグナルの認識を通じてシナプスを貪食するので、ＳＩＲＰＡ－ＣＤ４７経路を作動する抗体は、クリアランス機序を抑制する。本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体で処置されたミクログリア－ニューロン共培養物は、アイソタイプ対照処置共培養物と比較した場合、ミクログリア付近のニューロン上のシナプシン及びＰＳＤ－９５の染色の増加を示す。ＣＤ４７ブロッキング抗ＳＩＲＰＡ抗体または抗ＣＤ４７抗体で処置されたミクログリア－ニューロンの共培養物は、シナプス刈り込みを亢進させ、シナプシン及びＰＳＤ－９５の染色を大幅に低減させる。オリゴマー形態のＡβ_４２ペプチドは、ニューロン－グリア共培養系におけるミクログリア上のＳＩＲＰＡ発現を下方制御することにより、シナプス刈り込みを増強することが示されている。Ａβ_４２オリゴマーの存在下で、本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体でミクログリアを処置すると、Ａβ_４２オリゴマー単独で処置された共培養物と比較した場合、シナプスを消失から保護する。

【0320】

実施例１５：抗ＳＩＲＰＡ抗体は、神経変性マウスモデルにおけるシナプス消失を抑制する
神経変性における認知機能の低下は、罹患した脳におけるニューロンシナプスの大幅な消失に起因すると考えられている。神経変性におけるシナプスの保護におけるＳＩＲＰＡの役割を評価するために、ｈｕＳＩＲＰＡ×ｈｕＣＤ４７ノックインマウスを、５×ＦＡＤマウスモデルなどの様々な神経変性マウスモデルと交雑させる。５×ＦＡＤマウスは、２つのＦＡＤ変異Ｍ１４６Ｌ及びＬ２８６Ｖを有するヒトＰＳ１と一緒に、スウェーデン型（Ｋ６７０Ｎ、Ｍ６７１Ｌ）、フロリダ型（１７１６Ｖ）、及びロンドン型（Ｖ７１７Ｉ）の家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）変異を有する変異型ヒトＡＰＰ（６９５）を過剰発現する。両方の導入遺伝子は、マウスＴｈｙ１プロモーターにより制御され、脳での過剰発現を引き起こし、ＡＤの主な特徴を再現する。マウスを、１４週齢から開始して、５０ｍｇ／ｋｇの抗ＳＩＲＰＡ抗体、またはアイソタイプ対照抗体ｍＩｇＧ１（クローンＭＯＰＣ－２１、Ｂｉｏｘｃｅｌｌ）で毎週処置する。脳内のミクログリア数と、モリス水迷路、空間学習及び記憶課題、放射状水迷路、空間学習及び記憶課題、Ｙ迷路（空間認知の尺度としての自発的交替を定量する）、オープンフィールドでの新奇選好、学習及び記憶を評価するオペラント学習、ならびに恐怖条件付けを使用した認知障害の低減について、マウスを試験する。シナプス密度を測定するために、シナプス前／後マーカー（Ｈｏｍｅｒ１／Ｖｇｌｕｔ１、Ｈｏｍｅｒ１／Ｖｇｌｕｔ２、シナプシン１／ＰＳＤ９５）で染色された２０μｍのマウス脳切片を、６３倍の対物レンズを介して共焦点顕微鏡またはレーザー走査型顕微鏡で撮影する。撮影された画像は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアにより共局在するシナプス前点及びシナプス後点の数を定量するために使用され、単一チャネル画像は、ＩｍａｇｅＪにより単一のシナプスマーカー密度を定量するために使用される。シナプス密度は、点の数／所定の面積として決定される。

【0321】

本開示のアゴニスト抗ＳＩＲＰＡ抗体で処置されたマウスは、アイソタイプ対照抗体で処置されたマウスと比較した場合、シナプス前及びシナプス後マーカーの染色及び共局在化で測定されるように、５×ＦＡＤマウスの脳におけるシナプス密度を有意に増加させる。本開示の抗ＳＩＲＰＡ抗体で処置されたマウスの脳におけるシナプス密度の増加は、アイソタイプ対照抗体で処置されたマウスで観察されたものと比較した場合、認知及び行動スコアの改善と相関する。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【配列表】

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【国際調査報告】