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▶ フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-14
(54)【発明の名称】がんを治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240806BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240806BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240806BHJP
A61P 15/08 20060101ALI20240806BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20240806BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240806BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240806BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20240806BHJP
A61K 45/06 20060101ALI20240806BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240806BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20240806BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240806BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240806BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240806BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20240806BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20240806BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20240806BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240806BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P35/00
A61P35/02
A61P15/08
A61P19/08
A61P13/12
A61P35/04
A61P37/04
A61K45/06
A61P43/00 121
A61K35/17
A61P17/00
A61P13/08
A61P7/00
A61K31/4184
A61K31/517
A61K31/497
A61K31/5377
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024505311
(86)(22)【出願日】2022-07-29
(85)【翻訳文提出日】2024-02-06
(86)【国際出願番号】 US2022038903
(87)【国際公開番号】W WO2023009834
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】63/227,111
(32)【優先日】2021-07-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/280,430
(32)【優先日】2021-11-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】520281789
【氏名又は名称】フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＦＯＧＨＯＲＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】アダム、アマル
(72)【発明者】
【氏名】イチカワ、カナ
(72)【発明者】
【氏名】ヘンテマン、マーティン、エフ．
(72)【発明者】
【氏名】シュー、ラン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084AA19
4C084AA20
4C084NA05
4C084ZA51
4C084ZA81
4C084ZA89
4C084ZA96
4C084ZB09
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC39
4C086BC45
4C086BC48
4C086BC73
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZA51
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB09
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB37
4C087MA02
4C087NA05
4C087ZA51
4C087ZA81
4C087ZA89
4C087ZA96
4C087ZB09
4C087ZB26
4C087ZB27
4C087ZC75
(57)【要約】
本開示は、例えば、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための有用な方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、記載の方法は、免疫療法と組み合わせて、ＢＲＭ／ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤を投与することを含む。
【選択図】図１９
【選択図】図１９
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんを治療することを必要とする対象おいてそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤ならびに有効量の免疫療法を投与することを含む、前記方法。
【請求項2】
がんを治療することを必要とする対象おいてそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物、【化1】
またはその薬学的に許容される塩、及び有効量の免疫療法を投与することを含む、前記方法。
【請求項3】
前記免疫療法が、前記薬剤もしくは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記免疫療法が、前記薬剤もしくは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩の前に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
前記免疫療法が、前記薬剤もしくは前記化合物、またはその薬学的に許容される塩の後に投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
前記免疫療法が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ－１６１阻害剤、または養子Ｔ細胞移入療法である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項7】
前記免疫療法が、ＣＴＬＡ－４阻害剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記免疫療法が、ＰＤ－１阻害剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
前記免疫療法が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項10】
前記免疫療法が、ＣＤ－１６１阻害剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項11】
前記免疫療法が、養子Ｔ細胞移入療法である、請求項６に記載の方法。
【請求項12】
前記がんが、以前に投与された免疫療法に応答しなかった、請求項１または２に記載の方法。
【請求項13】
前記がんが、免疫療法に耐性がある、請求項１または２に記載の方法。
【請求項14】
前記がんが、ＢＡＦ複合体の機能喪失をもたらす変異を含まない、請求項１または２に記載の方法。
【請求項15】
前記有効量の前記薬剤または前記化合物が、前記対象における活性化Ｔ細胞のレベルを増加させるのに有効な量である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項16】
前記有効量の前記薬剤または前記化合物が、腫瘍微小環境における活性化Ｔ細胞のレベルを増加させるのに有効な量である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項18】
前記がんが、食道癌である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記がんが、非小細胞肺癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記がんが、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記がんが、黒色腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記がんが、前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項26】
前記がんが、血液癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項27】
前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記がんが、乳癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項29】
前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記がんが、骨癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項31】
前記骨癌が、ユーイング肉腫である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記がんが、腎細胞癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項33】
前記腎細胞癌が、小眼球転写因子ファミリー転座腎細胞癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記がんが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項35】
前記対象または前記がんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項36】
前記ＢＲＧ１の機能喪失変異が、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記ＢＲＧ１の機能喪失変異が、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である、請求項３５に記載の方法。
【請求項38】
前記がんが、上皮成長因子受容体変異及び／もしくは未分化リンパ腫キナーゼドライバー変異を有しないか、または有しないと判定されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項39】
前記がんが、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱ変異、ＧＮＡ１１変異、ＰＬＣＢ４変異、ＣＹＳＬＴＲ２変異、ＢＡＰ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、ＥＩＦ１ＡＸ変異、ＴＦＥ３転位、ＴＦＥＢ転位、ＭＩＴＦ転位、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／もしくはＥＥＤ変異を有するか、または有すると判定されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項40】
前記がんが、転移性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項41】
前記がんが、抗がん療法に対して耐性があるか、または抗がん療法による以前の処置に応答しなかった、請求項１または２に記載の方法。
【請求項42】
前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、あるいはそれらの組み合わせである、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤である、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記がんが、ＰＫＣ阻害剤に対して耐性があるか、またはＰＫＣ阻害剤による以前の処置に応答しなかった、請求項１または２に記載の方法。
【請求項46】
前記方法が、前記対象に、抗がん療法を投与することをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項47】
前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、あるいはそれらの組み合わせである、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
前記抗がん療法が、手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、あるいはそれらの組み合わせである、請求項４６に記載の方法。
【請求項49】
前記ＭＥＫ阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブである、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記ＰＫＣ阻害剤が、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６である、請求項４８に記載の方法。
【請求項51】
がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する、薬剤。
【請求項52】
がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための、以下の構造を有する化合物：【化2】
またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月２９日に出願された米国仮出願第６３／２２７，１１１号、及び２０２１年１１月１７日に出願された米国仮出願第６３／２８０，４３０号の利益を主張する。上記出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年７月２９日に出願された米国仮出願第６３／２２７，１１１号、及び２０２１年１１月１７日に出願された米国仮出願第６３／２８０，４３０号の利益を主張する。上記出願の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
本発明は、ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節する化合物を用いてがんを治療する方法に関する。
【0003】
クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングが、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰａｓｅを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要とされる。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／またはＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／またはＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。
【0004】
患者の免疫系を利用する免疫療法は、多くの異なるがん型の治療において有効であることが見出されており、がん療法の重要な部分となっている。しかしながら、一部のがんは、免疫療法に対する反応性が低い。したがって、免疫療法に対するがんの反応性を高めるアプローチを開発する必要がある。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、例えば、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための有用な方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、がんの治療のための免疫療法と組み合わせたＢＲＭ及び／またはＢＲＧ－１阻害剤の投与を含む。
【0006】
一態様では、本発明は、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とする。この方法は、対象に、（ｉ）有効量の、対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤、ならびに（ｉｉ）有効量の免疫療法を投与するステップを含む。
【0007】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、免疫療法は、対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤の前（例えば、少なくとも１時間前、少なくとも１２時間前、少なくとも１日前、少なくとも１週間前、少なくとも２週間前、少なくとも４週間前）に投与される。いくつかの実施形態では、免疫療法は、対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤の後（例えば、少なくとも１時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも４週間後）に投与される。
【0008】
いくつかの実施形態では、がんは、以前に投与された免疫療法に応答しなかった。いくつかの実施形態では、がんは、免疫療法に対して耐性がある（例えば、耐性があると判定される、または予測される）。
【0009】
前述の方法のうちのいずれかの一実施形態では、免疫療法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、または養子Ｔ細胞移入療法である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質などのＣＴＬＡ－４阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ａ１アデノシン阻害剤、Ａ２Ａアデノシン阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤、Ａ３Ａアデノシン阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、またはＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、またはＢＭＳ ９３６５５９）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブまたはＭＥＤＩ４７３６）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、ペキシダルチニブまたはＡＺＤ６４９５）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＩＤＯ阻害剤（例えば、ノルハルマン、ロスマリン酸、またはα－メチル－トリプトファン）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、Ａ１アデノシン阻害剤（例えば、８－シクロペンチル－１，３－ジメチルキサンチン、８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン、８－フェニル－１，３－ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ－９７１９、ＢＧ－９９２８、ＦＫ－４５３、ＦＫ－８３８、ロロフィリン、またはＮ－０８６１）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、Ａ２Ａアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ－４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ－３、プレラデナント、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＳＴ－１５３５、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ヴィアデナント（ｖｉａｄｅｎａｎｔ）、またはＺＭ－２４１，３８５）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ－８０１、ＣＶＴ－６８８３、ＭＲＳ－１７０６、ＭＲＳ－１７５４、ＯＳＩＰ－３３９，３９１、ＰＳＢ－６０３、ＰＳＢ－０７８８、またはＰＳＢ－１１１５）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、Ａ３Ａアデノシン阻害剤（例えば、ＫＦ－２６７７７、ＭＲＳ－５４５、ＭＲＳ－１１９１、ＭＲＳ－１２２０、ＭＲＳ－１３３４、ＭＲＳ－１５２３、ＭＲＳ－３７７７、ＭＲＥ－３００５－Ｆ２０、ＭＲＥ－３００８－Ｆ２０、ＰＳＢ－１１、ＯＴ－７９９９、ＶＵＦ－５５７４、またはＳＳＲ１６１４２１）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、アルギナーゼ阻害剤（例えば、アルギナーゼ抗体、（２ｓ）－（＋）－アミノ－５－ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ－ヒドロキシ－Ｌ－アルギニン、（２Ｓ）－（＋）－アミノ－６－ヨードアセトアミドヘキサン酸、または（Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）ヘキサン酸）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＡＨＡ、またはロミデプシン）である。
【0010】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＣＤ－１６１（ＫＬＲＢ１またはＮＫＲ－Ｐ１Ａとしても知られる）阻害剤（例えば、ＩＭＴ－００９）である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、ＮＫ及びＴ細胞モジュレーター（例えば、ＩＭＴ－０７３）である。
【0011】
いくつかの実施形態では、有効量の、対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する（例えば、活性レベルを、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％低減する）薬剤は、対象における（例えば、腫瘍微小環境における）活性化Ｔ細胞のレベルを増加させるのに有効な量である。
【0012】
いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞または対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＭの機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている。
【0013】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、１つ以上のＢＲＧ１変異（例えば、ホモ接合変異）を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、１つ以上のＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインに変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失を含む。
【0014】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有しないか、または有しないと判定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有しないか、または有しないと判定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、または有すると判定されている。
【0015】
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱに変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１に変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１に変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転位を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転位を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転位を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を有するか、または有すると判定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を有するか、または有すると判定されている。
【0016】
いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。例えば、がんは、遊走細胞の遊走及び／または浸潤を呈する細胞を含み、及び／または内皮動員及び／または血管新生を呈する細胞を含む。転移性癌は、腹膜、胸膜、心膜、またはくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がり得る。代替的に、転移性癌は、リンパ系を介して広がり得るか、または血行的に広がり得る。いくつかの実施形態では、がんは、細胞遊走がん（例えば、非転移性細胞遊走がん）である。
【0017】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、食道癌である。
【0018】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。
【0019】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である。
【0020】
いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨癌（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞癌（ｔＲＣＣ））である。
【0021】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、薬物耐性である（例えば、がんは、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に対して耐性があると判断されているか、またはその可能性が高い、例えば、遺伝子マーカーによって、または化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなどの化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に対して耐性がある可能性が高い）、及び／または以前の療法（例えば、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、熱処理、もしくは光凝固、またはそれらの組み合わせ）に対して応答しなかった。
【0022】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、インターフェロン治療剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾリミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、ハーセプチン、パージェタ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどのプラチナ製剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ブリラネストラント、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ゲムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、ＣＤ－１６１阻害剤、もしくはＰＤ－Ｌ１阻害剤）、またはそれらの組み合わせに対して耐性がある、及び／または応答しなかった。
【0023】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブもしくはペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、もしくはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、もしくはトラメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）に対して耐性があるか、または応答しなかった。
【0024】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、例えば、ＭＥＫ阻害剤またはＰＫＣ阻害剤のブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に対して耐性があるか、または応答しなかった。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、もしくはタメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）に対して耐性があるか、または応答しなかった。
【0025】
いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＤ７のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物、抗体、酵素、及び／またはポリヌクレオチドである。
【0026】
いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＤ７のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、酵素である。いくつかの実施形態では、酵素は、クラスター化された規則的な間隔の短い回文反復配列（ＣＲＩＳＰＲ）関連タンパク質、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、またはメガヌクレアーゼである。いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質は、ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質９（Ｃａｓ９）である。
【0027】
いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、酵素である。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、アンチセンス核酸、短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短いヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ヌクレオチド（例えば、ガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ））、またはリボザイムである。いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、小分子化合物（例えば、ＢＲＧ１を上回るＢＲＭに対して選択的であるか、またはＢＲＭを上回るＢＲＧ１に対して選択的であるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１阻害剤などの小分子ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１阻害剤）である。いくつかの実施形態では、小分子化合物は、分解剤である。
【0028】
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、Ｎ－（１－（（４－（６－（２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩であり、以下の構造を有する。
【化1】
【0029】
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤、またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する。
【化2】
【0030】
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤、またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する。
【化3】
【0031】
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤、またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する。
【化4】
【0032】
いくつかの実施形態では、本方法は、前述の化合物のうちのいずれか及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【0033】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）低減する。
【0034】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、少なくとも１２時間（例えば、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも２８日間、またはそれ以上）、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）低減する。
【0035】
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）低減する。
【0036】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、少なくとも１２時間（例えば、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも２８日間、またはそれ以上）、ＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）低減する。
【0037】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、肝臓及び／または脳へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
【0038】
前述の方法のうちのいずれかの別の実施形態では、本方法は、対象に、追加の抗がん療法、例えば、化学療法剤もしくは細胞傷害性薬剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、あるいはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤または細胞傷害性剤であり、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、もしくはチロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
【0039】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、あるいはそれらの組み合わせと組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、またはそれと同時に手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、またはそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、もしくはタメチニブ）及び／またはＰＫＣ阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）の投与をさらに含む。
【0040】
いくつかの実施形態では、抗がん療法及び本発明の化合物は、互いに２８日以内（例えば、２１日以内、１４日以内、もしくは７日以内）に、各々が一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
【0041】
特定の実施形態では、抗増殖剤は、化学療法剤または細胞傷害性薬剤、分化誘導剤（例えば、レチノイン酸、ビタミンＤ、サイトカイン）、ホルモン剤、免疫学的剤、または抗血管新生剤である。化学療法剤及び細胞傷害性薬剤としては、アルキル化剤、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、エトポシド、及び他の薬剤（例えば、パクリタキセル、タキソール、ドセタキセル、タキソテール、シス－プラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。抗増殖剤を有する追加の化合物の一覧は、Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂ．Ｃｈａｂｎｅｒ ａｎｄ Ｂ．Ｋｎｏｌｌｍａｎ（ｅｄｓ）．Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１１，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに見出すことができる。
【0042】
本方法は、アルキル化剤、白金剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂剤、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＤＮＡ拮抗剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、ＴＮＦ αアゴニスト／アンタゴニスト、エンドセリンＡ受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、免疫調節剤、ホルモン剤及び抗ホルモン剤、光力学薬剤、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンス化合物、コルチコステロイド、ＨＳＰ９０阻害剤、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＮＰＩ－００５２）、ＣＤ４０阻害剤、抗ＣＳＩ抗体、ＦＧＦＲ３阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、ＮＦ－ｋＢ阻害剤、アントラサイクリン、ヒストンデアセチラーゼ、キネシン阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、ＣＯＸ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、カルシニューリン拮抗薬、ＩＭｉＤ、または増殖性疾患を治療するために使用される他の薬剤からなる群から選択される抗増殖剤を投与することをさらに含み得る。
【0043】
特定の実施形態では、抗増殖剤、及び／または免疫療法、ならびにＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、互いに２８日以内（例えば、２１、１４、１０、７、５、４、３、２、もしくは１日以内）、または２４時間以内（例えば、１２、６、３、２、もしくは１時間、または同時に）に、各々が一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
【0044】
別の態様では、本発明は、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を治療することを必要とする対象においてそれを治療するために、例えば、本明細書に記載の方法に従って、免疫療法（例えば、本明細書に記載の免疫療法）と組み合わせて使用するための、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１（例えば、本明細書に記載の薬剤）のレベル及び／または活性を低減する薬剤を特徴とする。
【0045】
さらに別の態様では、本発明は、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を治療することを必要とする対象において、例えば、本明細書に記載の方法に従って、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を治療するための免疫療法（例えば、本明細書に記載の免疫療法）と組み合わせて使用するための、以下の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【化5】
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【0046】
別の態様では、本発明は、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を治療することを必要とする対象においてそれを治療するために、医薬の製造において、例えば、本明細書に記載の方法に従って、免疫療法（例えば、本明細書に記載の免疫療法）と組み合わせて、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１（例えば、本明細書に記載の薬剤）のレベル及び／または活性を低減する薬剤の使用を特徴とする。
【0047】
さらに別の態様では、本発明は、がん（例えば、本明細書に記載のがん）を治療することを必要とする対象においてそれを治療するために、医薬の製造において、例えば、本明細書に記載の方法に従って、免疫療法（例えば、本明細書に記載の免疫療法）と組み合わせて、以下の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩の使用を特徴とする。
【化6】
またはその薬学的に許容される塩の使用を特徴とする。
【0048】
化学用語
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、またはジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。つまり、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在してもよい。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）立体配置にあっても、Ｚ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量または全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、化合物の混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に対して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、またはジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。つまり、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在してもよい。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）立体配置にあっても、Ｚ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量または全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、化合物の混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）に対して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【0049】
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込み得る例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期または低減した必要用量）が得られてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子は、２Ｈまたは３Ｈによって置き換えられるか、または１つ以上の炭素原子は、１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般に、本明細書に記載される本発明の化合物について開示されるものに類似する手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製され得る。
【0050】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
【0051】
定義
この出願では、文脈から別途明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉｉ）「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含む）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解されてもよい。
この出願では、文脈から別途明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉｉ）「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（を含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（を含む）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解されてもよい。
【0052】
本明細書で使用される場合、「Ａ１アデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ１遺伝子（受託番号Ｐ３０５４２）によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ１アデノシン阻害剤としては、８－シクロペンチル－１，３－ジメチルキサンチン、８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン、８－フェニル－１，３－ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ－９７１９、ＢＧ－９９２８、ＦＫ－４５３、ＦＫ－８３８、ロロフィリン、及びＮ－０８６１が挙げられる。
【0053】
本明細書で使用される場合、「Ａ２Ａアデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ａ遺伝子（受託番号Ｐ２９２７４）によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ａアデノシン阻害剤としては、ＡＴＬ－４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ－３、プレラデナント、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＳＴ－１５３５、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ヴィアデナント（ｖｉａｄｅｎａｎｔ）、及びＺＭ－２４１，３８５が挙げられる。
【0054】
本明細書で使用される場合、「Ａ２Ｂアデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ２Ｂ遺伝子（受託番号Ｐ２９２７５）によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ２Ｂアデノシン阻害剤としては、ＡＴＬ－８０１、ＣＶＴ－６８８３、ＭＲＳ－１７０６、ＭＲＳ－１７５４、ＯＳＩＰ－３３９，３９１、ＰＳＢ－６０３、ＰＳＢ－０７８８、及びＰＳＢ－１１１５が挙げられる。
【0055】
本明細書で使用される場合、「Ａ３Ａアデノシン阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＤＯＲＡ３遺伝子（受託番号Ｐ０ＤＭＳ８）によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＡ３Ａアデノシン阻害剤としては、ＫＦ－２６７７７、ＭＲＳ－５４５、ＭＲＳ－１１９１、ＭＲＳ－１２２０、ＭＲＳ－１３３４、ＭＲＳ－１５２３、ＭＲＳ－３７７７、ＭＲＥ－３００５－Ｆ２０、ＭＲＥ－３００８－Ｆ２０、ＰＳＢ－１１、ＯＴ－７９９９、ＶＵＦ－５５７４、及びＳＳＲ１６１４２１が挙げられる。
【0056】
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
【0057】
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物または本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
【0058】
本明細書で使用される場合、「アルギナーゼ阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＡＲＧ１遺伝子（受託番号Ｐ０５０８９）またはＡＲＧ２遺伝子（受託番号Ｐ７８５４０）によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる化合物を指す。既知のアルギナーゼ阻害剤としては、（２ｓ）－（＋）－アミノ－５－ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ－ヒドロキシ－Ｌ－アルギニン、（２Ｓ）－（＋）－アミノ－６－ヨードアセトアミドヘキサン酸、及び（Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）ヘキサン酸が挙げられる。
【0059】
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＢＲＭ関連因子複合体を指す。
【0060】
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるか、または影響される障害を指す。
【0061】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の減弱（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、限定されないが、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異及び欠失が含まれる。
【0062】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を呈する障害（例えば、がん）を指す。
【0063】
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
【0064】
本明細書で使用される場合、「併用療法」または「組み合わせて投与される」は、２つ（またはそれ以上）の異なる薬剤または治療が、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時であっても並行であってもよく、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または組み合わせた治療の投与は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、単独でまたは一方の非存在下で送達される１つの薬剤または治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の順次のまたは実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を経た直接的な吸収を含むが、これらに限定されない何らかの適切な経路によって生じさせることができる。治療薬は、同じ経路によって投与することも、異なる経路によって投与することもできる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療剤が経口投与されてもよい。
【0065】
本明細書で使用される場合、「ＣＴＬＡ－４阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＴＬＡ４遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＣＴＬＡ－４阻害剤としては、イピリムマブが挙げられる。
【0066】
本明細書で使用される場合、「ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＳＦ１Ｒ遺伝子（受託番号Ｐ０７３３３）によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＣＳＦ－１Ｒ阻害剤としては、ペキシダルチニブ及びＡＺＤ６４９５が挙げられる。
【0067】
タンパク質またはＲＮＡの「レベルを決定する」とは、直接または間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質またはＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイもしくは試験を実行すること、またはその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体または値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、ならびに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれる。
【0068】
タンパク質またはＲＮＡの「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、それぞれ、基準物質と比較した場合のタンパク質またはＲＮＡレベルの減少または増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、またはそれ以上の減少または増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、または約２００％超の減少または増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、またはそれ未満の減少または増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、またはそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質に対する百分率で表され得る。
【0069】
「ＢＡＦ複合体の活性を減少させる」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を減少させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【0070】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善し得る。
【0071】
本明細書で使用される場合、「薬物耐性であると判定された」がんは、化学療法剤に対する無反応または低下した反応性に基づいて薬物耐性であるか、または予後アッセイ（例えば、遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬物耐性であると予測されるがんを指す。
【0072】
「薬剤耐性」とは、１つ以上の化学療法剤（例えば、本明細書に記載の任意の薬剤）に反応しないか、または低下した反応を示すがんを意味する。
【0073】
本明細書で使用される場合、「以前の治療に反応しなかった」または「以前の治療が無効である」という用語は、治療による治療にもかかわらず進行したがんを指す。
【0074】
本明細書で使用される場合、「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼクラスの酵素、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、ＨＤＡＣ１１、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、及びＳＩＲＴ７のメンバーであるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＨＤＡＣ阻害剤としては、バルプロ酸、ＳＡＨＡ、及びロミデプシンが挙げられる。
【0075】
本明細書で使用される場合、「ＩＤＯ阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＩＤＯ１遺伝子（受託番号Ｐ１４９０２）によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＩＤＯ阻害剤としては、ノルハルマン、ロスマリン酸、及びα－メチル－トリプトファンが挙げられる。
【0076】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害すること」及び／または「ＢＲＧ１を阻害すること」という用語は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒結合ドメインまたはブロモドメインのレベルまたは活性を、遮断または低減することを指す。ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１阻害は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１ ＡＴＰａｓｅアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、あるいはＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１ルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。
【0077】
本明細書で使用される場合、ＩＤＥ１９６としても知られている、「ＬＸＳ１９６」という用語は、以下の構造を有するＰＫＣ阻害剤、
またはその薬学的に許容される塩、を指す。
【化7】
またはその薬学的に許容される塩、を指す。
【0078】
本明細書で使用される場合、「転移性結節」は、元の腫瘍の部位以外の部位における体内の腫瘍細胞の凝集を指す。
【0079】
本明細書で使用される場合、「転移性癌」とは、腫瘍を形成するがん細胞が、リンパ系を介して、または血液由来の拡散を介して、例えば、対象内に二次腫瘍を生じさせる、対象内の１つの位置から別の位置（複数可）への転移または拡散の可能性が高いか、または開始している、腫瘍またはがんを指す。そのような転移性挙動は、悪性腫瘍を示し得る。場合によっては、転移性挙動は、腫瘍細胞の細胞遊走及び／または浸潤挙動の増加と関連付けられ得る。
【0080】
転移性と定義され得るがんの例としては、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胆道癌、膀胱癌、神経膠芽腫及び髄芽腫を含む脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液新生物、多発性骨髄腫、白血病、上皮内新生物、肝臓癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、黒色腫を含む皮膚癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、精巣癌、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、甲状腺癌、及び腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【0081】
本明細書で使用される場合、「非転移性細胞遊走癌」は、リンパ系を介して、または血行性拡大を介して遊走しないがんを指す。
【0082】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ－１阻害剤としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、及びアテゾリズマブが挙げられる。
【0083】
本明細書で使用される場合、「ＰＤ－Ｌ１阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＤ２７４遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、アテゾリズマブ及びデュルバルマブが挙げられる。
【0084】
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、かつ哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な、本明細書に記載される化合物を含む組成物を表す。典型的には、薬学的組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認によって製造または販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、または任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
【0085】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという特性を有する化合物以外の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。
【0086】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含み得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離と精製との間にその場で、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
【0087】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有してもよい。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機または有機塩基から調製されてもよい。高い頻度で、本化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
【0088】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」は、治療されている疾患（例えば、がん）が悪化しない投薬または治療中及びその後の時間の長さを指す。
【0089】
本出願で使用される場合、「増殖」は、（細胞）要素を構成することに起因する類似の形態（細胞）の複製または増殖を伴う。
【0090】
「ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の活性を低減すること」とは、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１に関連する活性または関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１分解剤である。
【0091】
「ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベルを低減すること」とは、例えば、細胞または対象に分解剤を投与することによって、細胞または対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベルを低減することを意味する。ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。
【0092】
「基準物質」とは、タンパク質またはＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料または基準標準もしくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、または同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞もしくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞または組織）；疾患があると診断されているが、本発明の化合物によりまだ治療されていない対象からの試料；本発明の化合物により治療されている対象からの試料；または既知の正常濃度の精製されたタンパク質もしくはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準またはレベル」とは、基準試料に由来する値または数値を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本発明の化合物により治療されている対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、またはレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質またはＲＮＡ、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。
【0093】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１を上回るＢＲＭに対して選択的である」という用語は、化合物がＢＲＧ１のレベル及び／または活性を阻害するよりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％）大きいＢＲＭのレベル及び／または活性を阻害する化合物を指す。
【0094】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを上回るＢＲＧ１に対して選択的である」という用語は、化合物がＢＲＭのレベル及び／または活性を阻害するよりも少なくとも５％（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、または少なくとも１００％）大きいＢＲＧ１のレベル及び／または活性を阻害する化合物を指す。
【0095】
本明細書で使用される場合、「転移の拡大を遅らせること」とは、新しい遺伝子座の形成を低減させるもしくは停止すること、または腫瘍負荷を低減させる、停止する、もしくは逆転させることを指す。
【0096】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／または治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めているもしくは必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けることになる、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒトもしくは動物であり得る。
【0097】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、治療的処置または任意の手段を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を減速（軽減）すること、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なまたは望ましい臨床結果は、これらに限定されないが、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の程度の減弱；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延または減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の向上または寛解（部分的または完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）；または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の増強または改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが増加した対象において、障害を「予防的に治療する」または「予防する」ために使用され得る。
【0098】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
【0099】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0100】
【図1】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図2】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図3】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図4】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図5】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）で処理されたがん細胞株の用量応答曲線から計算された曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。
【図6】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、ブドウ膜黒色腫及び非小細胞肺癌細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図7】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図8】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、ブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図9】ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図10】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による、親細胞株及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図11】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）による、ブドウ膜黒色腫細胞株を移植したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。
【図12】ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウス由来の腫瘍のサイズの図である。
【図13】ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウスの体重変化を示すグラフである。
【図14】Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドによる、いくつかのブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図15】Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドによる、ブドウ膜黒色腫細胞株を移植したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。
【図16】Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドによる、ブドウ膜黒色腫細胞株を移植し、それを投与したマウスの体重変化を示すグラフである。
【図17】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有するＢ１６／Ｆ１０同系モデルにおける腫瘍増殖抑制を示すグラフである。
【図18】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＢ１６／Ｆ１０同系モデルにおける腫瘍成長抑制を示すグラフである。
【図19】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＢ１６／Ｆ１０同系モデルにおけるカプラン－マイヤー生存曲線を示すグラフである。
【図20】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有するＡ２０リンパ腫モデルにおける腫瘍増殖抑制を示すグラフである。
【図21】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＡ２０リンパ腫モデルにおける腫瘍成長抑制を示すグラフである。
【図22】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＡ２０リンパ腫モデルにおけるカプラン－マイヤー生存曲線を示すグラフである。
【図23】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有するＣＴ２６結腸直腸モデルにおける腫瘍増殖抑制を示すグラフである。
【図24】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＣＴ２６結腸直腸モデルにおける腫瘍成長抑制を示すグラフである。
【図25】ＰＤ－１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＣＴ２６結腸直腸モデルにおけるカプラン－マイヤー生存曲線を示すグラフである。
【図26】ＰＤ－Ｌ１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤とＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＣＴ２６結腸直腸モデルにおける腫瘍成長抑制を示すグラフである。
【図27】ＰＤ－Ｌ１阻害剤単独、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤単独、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤との組み合わせを有する各個々のマウスについてのＣＴ２６結腸直腸モデルにおけるカプラン－マイヤー生存曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0101】
本発明者らは、細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性の阻害または枯渇が、免疫療法処置と組み合わせて、がんの処置に有効であることを見出した。したがって、本発明は、例えば、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための有用な方法を特徴とする。
【0102】
ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１還元剤
細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する本明細書に記載される薬剤は、抗体、タンパク質（酵素など）、ポリヌクレオチド、または小分子化合物であり得る。薬剤は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを低減するか、または細胞もしくは対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベルを低減する。
細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する本明細書に記載される薬剤は、抗体、タンパク質（酵素など）、ポリヌクレオチド、または小分子化合物であり得る。薬剤は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを低減するか、または細胞もしくは対象におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベルを低減する。
【0103】
いくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、酵素、ポリヌクレオチド、または小分子化合物、例えば、分解剤、または小分子ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１阻害剤である。
【0104】
抗体
ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、抗体またはその抗原結合断片であり得る。例えば、本明細書に記載のＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１への結合を通してＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の活性及び／または機能を低減もしくは遮断する抗体である。
ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、抗体またはその抗原結合断片であり得る。例えば、本明細書に記載のＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１への結合を通してＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の活性及び／または機能を低減もしくは遮断する抗体である。
【0105】
標的抗原（例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１）に対する治療抗体の作製及び使用は、当該技術分野で既知である。例えば、上述の本明細書に引用された参考文献、及びＺｈｉｑｉａｎｇ Ａｎ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｅｎｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃ．１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｗｉｌｅｙ ２００９を参照されたく、また、抗体操作、縮重オリゴヌクレオチドの使用、５’－ＲＡＣＥ、ファージディスプレイ、及び変異誘発、抗体の試験及び特徴付け、抗体の薬物動態及び薬力学、抗体の精製及び保存、ならびにスクリーニング及びラベリング技術を含む組換え抗体を作製する方法については、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ（Ｅｄ．），Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．（Ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ ２０１３も参照されたい。
【0106】
ポリヌクレオチド
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、例えば、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路によって作用する阻害性ＲＮＡ分子である。阻害性ＲＮＡ分子は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の発現レベル（例えば、タンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベル）を低下させ得る。例えば、阻害性ＲＮＡ分子は、完全長のＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１を標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び／またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む。ｓｉＲＮＡは、典型的には、約１９～２５塩基対の長さを有する二本鎖ＲＮＡ分子である。ｓｈＲＮＡは、ヘアピンターンを含むＲＮＡ分子であり、ＲＮＡｉを介して標的遺伝子の発現を減少させる。マイクロＲＮＡは、典型的には、約２２ヌクレオチドの長さを有する非コードＲＮＡ分子である。ＭｉＲＮＡは、例えば、ｍＲＮＡの切断、ｍＲＮＡの不安定化、またはｍＲＮＡの翻訳の阻害を引き起こすことによって、ｍＲＮＡ分子上の標的部位に結合し、ｍＲＮＡをサイレンシングする。分解は、酵素性のＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって引き起こされる。
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、例えば、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路によって作用する阻害性ＲＮＡ分子である。阻害性ＲＮＡ分子は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の発現レベル（例えば、タンパク質レベルまたはｍＲＮＡレベル）を低下させ得る。例えば、阻害性ＲＮＡ分子は、完全長のＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１を標的とする低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び／またはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む。ｓｉＲＮＡは、典型的には、約１９～２５塩基対の長さを有する二本鎖ＲＮＡ分子である。ｓｈＲＮＡは、ヘアピンターンを含むＲＮＡ分子であり、ＲＮＡｉを介して標的遺伝子の発現を減少させる。マイクロＲＮＡは、典型的には、約２２ヌクレオチドの長さを有する非コードＲＮＡ分子である。ＭｉＲＮＡは、例えば、ｍＲＮＡの切断、ｍＲＮＡの不安定化、またはｍＲＮＡの翻訳の阻害を引き起こすことによって、ｍＲＮＡ分子上の標的部位に結合し、ｍＲＮＡをサイレンシングする。分解は、酵素性のＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって引き起こされる。
【0107】
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、アンチセンス核酸である。アンチセンス核酸としては、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）及びアンチセンスＤＮＡ（ａｓＤＮＡ）分子（典型的には約１０～３０ヌクレオチド長）が挙げられ、これらは、標的配列（例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１）のヌクレオチド塩基との水素結合相互作用を通して、ポリヌクレオチド標的配列または配列部分を認識する。標的配列は、一本鎖もしくは二本鎖ＲＮＡ、または一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡであり得る。
【0108】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、機能の負の制御因子または機能の正の制御因子のレベル及び／または活性を低減する。他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、機能の正の制御因子の阻害因子のレベル及び／または活性を低減する。
【0109】
ポリヌクレオチドは、例えば、修飾ヌクレオチド（例えば、２’－フルオロ、２’－ｏ－メチル、２’－デオキシ、糖部開環核酸（ｕｎｌｏｃｋｅｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、２’－ヒドロキシ、ホスホロチオエート、２’－チオウリジン、４’－チオウリジン、２’－デオキシウリジンを含有するように修飾され得る。理論に束縛されるものではないが、特定の修飾は、ヌクレアーゼ耐性及び／または血清内安定性を増加させるか、または免疫原性を低下させることができると考えられている。また、上述のポリヌクレオチドは、リポソーム、マイクロスフィアなどの特殊形態で提供され得るか、または遺伝子療法に適用され得るか、または結合部分と組み合わせて提供され得る。かかる結合部分としては、リン酸骨格の電荷中和剤として作用するポリカチオン、または細胞膜との相互作用を増強するか、もしくは核酸の取り込みを増加させる脂質（例えば、リン脂質、コレステロールなど）などの疎水性部分が挙げられる。これらの部分は、３’または５’末端で核酸に結合されてもよく、塩基、糖、または分子内ヌクレオシド結合を介して結合されてもよい。他の部分は、エキソヌクレアーゼ、ＲＮａｓｅ，などのヌクレアーゼによる分解を防止するために、核酸の３’または５’末端に特異的に配置されたキャッピング基であってもよい。かかるキャッピング基としては、当該技術分野で既知のヒドロキシル保護基が挙げられ、ポリエチレングリコール及びテトラエチレングリコールなどのグリコールを含む。ポリヌクレオチドの阻害作用は、インビボ及びインビトロで本発明の細胞株または動物ベースの遺伝子発現系を使用して試験することができる。
【0110】
いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性もしくは機能を低減する。実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の発現を阻害する。他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＢＲＤ７の分解を増加させ、及び／またはＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の安定性（すなわち、半減期）を減少させる。ポリヌクレオチドは、インビトロで、化学合成または転写され得る。
【0111】
阻害性ポリヌクレオチドは、当該技術分野で周知の方法によって設計することができ、任意のＲＮＡを一意的に分解するのに必要な配列特異性を提供するのに十分な相同性を有するｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、及びａｓＲＮＡ分子は、これらに限定されないが、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ、及びＴｈｅ Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｗｅｘｎｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒのウェブサイト上で維持されるものを含む当該技術分野で既知のプログラムを使用して設計することができる。阻害性ポリヌクレオチド配列を最適化するためのいくつかの設計された種類の系統的試験は、当業者によって日常的に行われ得る。干渉ポリヌクレオチドを設計する際の考慮事項としては、これらに限定されないが、生物物理学的、熱力学的、及び構造的な考慮事項、センス鎖の特定の位置における塩基選択性（ｂａｓｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ）、ならびに相同性が挙げられる。また、リボザイム、リボヌクレアーゼＰ、ｓｉＲＮＡ、及びｍｉＲＮＡなどの非コードＲＮＡに基づく阻害性治療剤の作製及び使用は、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓｉｏｕｄ，ＲＮＡ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｄｅｓｉｇｎ，ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ）．Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ ２０１０に記載されている。
【0112】
本発明で使用するためのポリヌクレオチドを発現するためのベクターの構築は、当業者への詳細な説明を必要としない従来の技術を使用して達成され得る。効率的な発現ベクターの生成には、ポリヌクレオチドの発現を制御する制御配列を有することが必要である。これらの制御配列は、プロモーター配列及びエンハンサー配列を含み、これらの配列と相互作用する特異的な細胞因子によって影響を受け、当該技術分野で周知である。
【0113】
遺伝子編集
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、遺伝子編集系の構成要素である。例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１における改変（例えば、挿入、欠失（例えば、ノックアウト）、転位、逆位、単一点変異、または他の変異）を導入する。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ヌクレアーゼである。例示的な遺伝子編集システムとしては、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターベースヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、及びクラスター化規則間隔短鎖回文反復（ＣＲＩＳＰＲ）システムが挙げられる。ＺＦＮ、ＴＡＬＥＮ、及びＣＲＩＳＰＲベースの方法は、例えば、Ｇａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１（７）：３９７－４０５（２０１３）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、遺伝子編集系の構成要素である。例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１における改変（例えば、挿入、欠失（例えば、ノックアウト）、転位、逆位、単一点変異、または他の変異）を導入する。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ヌクレアーゼである。例示的な遺伝子編集システムとしては、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターベースヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、及びクラスター化規則間隔短鎖回文反復（ＣＲＩＳＰＲ）システムが挙げられる。ＺＦＮ、ＴＡＬＥＮ、及びＣＲＩＳＰＲベースの方法は、例えば、Ｇａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３１（７）：３９７－４０５（２０１３）を参照されたい。
【0114】
ＣＲＩＳＰＲは、クラスター化規則間隔短鎖回文反復のセット（またはセットを含むシステム）を指す。ＣＲＩＳＰＲシステムは、ＣＲＩＳＰＲ及びＣａｓ（ＣＲＩＳＰＲ関連タンパク質）または本明細書に記載の遺伝子をサイレンシングまたは変異するために使用され得る他のヌクレアーゼに由来するシステムを指す。ＣＲＩＳＰＲシステムは、天然に存在するシステムであり、細菌及び古細菌のゲノムに見出される。ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、交互に反復する配列とスペーサー配列で構成されている。天然に存在するＣＲＩＳＰＲシステムでは、スペーサーは、典型的には、細菌にとって異質の配列（例えば、プラスミドまたはファージ配列）である。ＣＲＩＳＰＲシステムは、真核生物における遺伝子編集（例えば、特定の遺伝子の変化、サイレンシング、及び／または増強）に使用するために改変されている。例えば、Ｗｉｅｄｅｎｈｅｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４８２（７３８５）：３３１－３３８（２０１２）を参照されたい。例えば、システムのかかる修飾は、特異的に設計されたＣＲＩＳＰＲと、１つ以上の適切なＣａｓタンパク質を含有するプラスミドとを、真核細胞に導入することを含む。ＣＲＩＳＰＲ遺伝子座は、ＲＮＡに転写され、Ｃａｓタンパク質によって、スペーサーに隣接する反復配列を含む低分子ＲＮＡにプロセシングされる。ＲＮＡは、スペーサー配列に応じて、特定のＤＮＡ／ＲＮＡ配列をサイレンシングするようにＣａｓタンパク質を誘導するためのガイドとして機能する。例えば、Ｈｏｒｖａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２７（５９６２）：１６７－１７０（２０１０）、Ｍａｋａｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｄｉｒｅｃｔ １：７（２００６）、Ｐｅｎｎｉｓｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４１（６１４８）：８３３－８３６（２０１３）を参照されたい。いくつかの例では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、ＤＮＡの両方の鎖を切断するヌクレアーゼであるＣａｓ９タンパク質を含む。例えば、同上の文献を参照されたい。
【0115】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される使用（例えば、本明細書に記載される１つ以上の方法による使用）のためのＣＲＩＳＰＲシステムでは、ＣＲＩＳＰＲのスペーサーは、標的遺伝子の配列（例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の配列）に由来する。
【0116】
いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、遺伝子編集のためのＣＲＩＳＰＲシステムで使用するためのガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）を含む。本発明の方法で使用するための例示的なｇＲＮＡは、以下の表１に提供されている。実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＤ７の核酸配列（例えば、ＤＮＡ配列）を標的とする（例えば、切断する）ＺＦＮ、またはＺＦＮをコードするｍＲＮＡを含む。実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１の核酸配列（例えば、ＤＮＡ配列）を標的とする（例えば、切断する）ＴＡＬＥＮ、またはＴＡＬＥＮをコードするｍＲＮＡを含む。
【0117】
例えば、ｇＲＮＡは、遺伝子（例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１）の改変を操作するために、ＣＲＩＳＰＲシステムで使用され得る。他の例では、ＺＦＮ及び／またはＴＡＬＥＮは、遺伝子（例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１）の改変を操作するために使用され得る。例示的な改変には、挿入、欠失（例えば、ノックアウト）、転位、逆位、単一点変異、または他の変異が含まれる。改変は、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで、細胞内の遺伝子に導入することができる。いくつかの実施形態では、改変は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減し（例えば、ノックダウンする、またはノックアウトする）、例えば、改変は、機能の負の制御因子である。さらに別の例では、改変は、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１における欠陥（例えば、欠陥を引き起こす変異）を修正する。
【0118】
ある特定の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、標的遺伝子、例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１を編集する（例えば、塩基対を追加または削除する）ために使用される。他の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、中途停止コドンを導入する（例えば、それによって標的遺伝子の発現を減少させる）ために使用される。さらに他の実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、例えば、ＲＮＡ干渉と同様に、可逆的な様式で標的遺伝子をオフにするために使用される。実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、Ｃａｓを、標的遺伝子、例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のプロモーターに誘導するために使用され、それによって、ＲＮＡポリメラーゼを立体的に遮断する。
【0119】
いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲシステムは、例えば、米国公開第２０１４００６８７９７号、Ｃｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３９（６１２１）：８１９－８２３（２０１３）、Ｔｓａｉ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３２（６）：５６９－５７６（２０１４）、ならびに米国特許第８，８７１，４４５号、同第８，８６５，４０６号、同第８，７９５，９６５号、同第８，７７１，９４５号、及び同第８，６９７，３５９号に記載されている技術を使用して、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１を編集するために生成され得る。
【0120】
いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ干渉（ＣＲＩＳＰＲｉ）技術は、特定の遺伝子、例えばＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１をコードする遺伝子の転写抑制のために使用され得る。ＣＲＩＳＰＲｉでは、操作されたＣａｓ９タンパク質（例えば、ヌクレアーゼヌルｄＣａｓ９、またはｄＣａｓ９融合タンパク質、例えば、ｄＣａｓ９－ＫＲＡＢまたはｄＣａｓ９－ＳＩＤ４Ｘ融合物）は、配列特異的ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）と対合し得る。Ｃａｓ９－ｇＲＮＡ複合体は、ＲＮＡポリメラーゼを遮断し、それによって、転写伸長を妨げることができる。複合体はまた、転写因子の結合を妨げることによって、転写開始を遮断することができる。ＣＲＩＳＰＲｉ法は、特異的であり、最小限のオフターゲット効果を有し、多重化可能であり、例えば、（例えば、複数のｇＲＮＡを使用して）、同時に、２つ以上の遺伝子を抑制することができる。また、ＣＲＩＳＰＲｉ法は、可逆的な遺伝子抑制を可能にする。
【0121】
いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ媒介遺伝子活性化（ＣＲＩＳＰＲａ）は、例えば、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子、例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１を阻害する遺伝子の転写活性化のために使用され得る。ＣＲＩＳＰＲａ技術では、ｄＣａｓ９融合タンパク質は、転写活性化因子を動員する。例えば、ｄＣａｓ９を使用して、ＶＰ６４またはｐ６５活性化ドメイン（ｐ６５Ｄ）などのポリペプチド（例えば、活性化ドメイン）を動員し、ｓｇＲＮＡ（例えば、単一のｓｇＲＮＡまたは複数のｓｇＲＮＡ）とともに使用して、１つ以上の遺伝子、例えば、内因性遺伝子（複数可）を活性化することができる。複数の活性化剤は、複数のｓｇＲＮＡを使用することによって動員することができ、これは、活性化効率を増加させることができる。様々な活性化ドメイン及び単一または複数の活性化ドメインを使用することができる。ｄＣａｓ９を操作して活性化因子を動員することに加えて、ｓｇＲＮＡを操作して、活性化因子を動員することもできる。例えば、ＲＮＡアプタマーをｓｇＲＮＡに組み込んで、ＶＰ６４などのタンパク質（例えば、活性化ドメイン）を動員することができる。いくつかの例では、相乗的活性化メディエーター（ＳＡＭ）システムは、転写活性化に使用することができる。ＳＡＭでは、ＭＳ２アプタマーがｓｇＲＮＡに付加される。ＭＳ２は、ｐ６５ＡＤ及び熱ショック因子１（ＨＳＦ１）に融合しされたＭＳ２コートタンパク質（ＭＣＰ）を動員する。ＣＲＩＳＰＲｉ及びＣＲＩＳＰＲａ技術は、例えば、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１７（１）：５－１５（２０１６）により詳細に記載されている（参照により本明細書に組み込まれる）。
【0122】
小分子化合物
本発明のいくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／活性を低減する薬剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、以下の構造：
を有する。
本発明のいくつかの実施形態では、細胞におけるＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／活性を低減する薬剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤は、以下の構造：
【化8】
を有する。
【0123】
他の実施形態、及びこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法が、本明細書に記載される。
【0124】
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節するために、すなわち、哺乳動物のＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することにより、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害には、限定されないが、ＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害が含まれる。
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節するために、すなわち、哺乳動物のＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することにより、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害には、限定されないが、ＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害が含まれる。
【0125】
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌）などのＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫）、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療する方法に関する。
【0126】
いくつかの実施形態では、化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。
【0127】
がんの治療は、腫瘍のサイズまたは体積の低減をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、いずれの再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
【0128】
がんの治療は、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定され得る。
【0129】
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性結節の数の減少をもたらし得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。転移性結節の数は、いずれの再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定され得る。
【0130】
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が、３０日超（６０日、９０日、または１２０日超）増加する。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な手段で測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。
【0131】
また、がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段で、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
【0132】
本発明によって治療され得る例示的ながんとしては、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、血液癌、及び陰茎癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【0133】
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、本明細書に記載される任意のがんを治療または予防的に治療するものであり得る。
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、本明細書に記載される任意のがんを治療または予防的に治療するものであり得る。
【0134】
併用療法
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用され得る。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するものであるべきである。
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用され得る。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するものであるべきである。
【0135】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤またはがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ならびに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ、エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン、アセトゲニン（具体的には、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体を含む）、クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチイン、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン、抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、具体的には、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む、ドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、発色団不含の、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
【0136】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的をアゴナイズして抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能的断片）である。そのような薬剤には、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）、ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ）（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ａｄｃｅトリス（ブレンツキシマブベドチン）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、及びＧａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体－薬物複合体も含まれる。
【0137】
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または外科的切除である。
【0138】
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であってもよい。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイまたはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）；ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）；ピディリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。
【0139】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、またはそれと同時に手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、またはそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、もしくはタメチニブ）及び／またはＰＫＣ阻害剤（例えば、ソトラスタウリンもしくはＩＤＥ１９６）の投与をさらに含む。
【0140】
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時にまたは逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日前または後に投与され得る。
【0141】
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【0142】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用されてもよい。全ての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与により投与され得、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
【0143】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性可食担体とともに経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または錠剤に圧縮することができるか、または食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれ得、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用され得る。
【0144】
本発明の化合物はまた、非経口的に投与されてもよい。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中にアルコールありまたはなしで、ならびに油中に調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含んでもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｎｄ ｅｄ．）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。
【0145】
本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与されてもよい。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、または全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射または複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍または腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
【0146】
本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬務によって決定される。
【0147】
投薬量
本発明の化合物、及び／または本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な投与量で投与されてもよく、この量を、臨床応答に応じて、必要次第で調整してもよい。概して、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。
本発明の化合物、及び／または本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な投与量で投与されてもよく、この量を、臨床応答に応じて、必要次第で調整してもよい。概して、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。
【0148】
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその薬学的組成物の用量は、０．１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【0149】
いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）の用量は、１ｍｇ～１５ｍｇ（例えば、約１ｍｇ～２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ～５ｍｇ、約５ｍｇ～７．５ｍｇ、または約７．５ｍｇ～約１０ｍｇ）であり得る。いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）の用量は、約２ｍｇ～３ｍｇ（例えば、約２．５ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）の用量は、約４ｍｇ～６ｍｇ（例えば、約５ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）の用量は、約７ｍｇ～８ｍｇ（例えば、約７．５ｍｇ）である。いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）の用量は、約９ｍｇ～１１ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ）である。
【0150】
いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）は、２回以上の用量で投与され、用量は、１日１回、１日２回（ＢＩＤ）、１週間に１回、２週間に１回、または１カ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、投与は、少なくとも７日、例えば、少なくとも７日、８日、９日、１０日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、またはそれ以上の期間を含む複数の用量を含む。
【0151】
いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）は、１つ以上のサイクルのための１週間の休息とともに１日１回１週間投与される。いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）は、本明細書に記載の用量（例えば、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１０ｍｇの用量）で、１つ以上のサイクルのための１週間の休息とともに１日１回１週間投与される。
【0152】
いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）は、１つ以上のサイクルのための１週間の休息とともに１日１回２週間投与される。いくつかの実施形態では、本化合物、薬剤、またはその薬学的組成物（例えば、化合物１）は、本明細書に記載の用量（例えば、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１０ｍｇの用量）で、１つ以上のサイクルのための１週間の休息とともに１日１回２週間投与される。
【実施例】
【0153】
以下の略語は、実施例セクションを通して使用される。
【表1】
【0154】
実施例１．Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、以下のスキーム１に示すように合成した。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、以下のスキーム１に示すように合成した。
【化9】
【0155】
ステップ１：６－フルオロピリジン－２－カルボニルクロリド（中間体Ｂ）の調製
ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１５５ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルを完全に添加した後、反応混合物を室温に加温した。０．５時間後、混合物を真空下で濃縮して、中間体Ｂ（５６．５０ｇ）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【化10】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１５５ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルを完全に添加した後、反応混合物を室温に加温した。０．５時間後、混合物を真空下で濃縮して、中間体Ｂ（５６．５０ｇ）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0156】
ステップ２：２－クロロ－１－（６－フルオロ－２－ピリジル）エテノン（中間体Ｃ）の調製
１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中の中間体Ｂ（５６．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に、ヘキサン（３５１ｍＬ、７０２ｍｍｏｌ）中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を滴加した。得られた反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。続いて、反応混合物を、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ、２．０ｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液でクエンチした。２時間撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して、油を得た。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体Ｃ（３５．５ｇ）を白色の固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．８．
【化11】
１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）中の中間体Ｂ（５６．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に、ヘキサン（３５１ｍＬ、７０２ｍｍｏｌ）中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液を滴加した。得られた反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。続いて、反応混合物を、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ、２．０ｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液でクエンチした。２時間撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮して、油を得た。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体Ｃ（３５．５ｇ）を白色の固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．８．
【0157】
ステップ３：４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｅ）の調製
メタノール（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の混合物中の中間体Ｃ（３５．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＦ（３．５６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を部分的に真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、得られた溶液を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。１５分後、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を廃棄し、水相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でアルカリ化し、３０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを用いて粉砕し、２５℃で１０分撹拌し、濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させて、中間体Ｅ（２８．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ、収率７０．１％、純度１００％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【化12】
メタノール（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の混合物中の中間体Ｃ（３５．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＦ（３．５６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を部分的に真空下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、得られた溶液を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。１５分後、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を廃棄し、水相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でアルカリ化し、３０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを用いて粉砕し、２５℃で１０分撹拌し、濾過した。得られた固体を真空下で乾燥させて、中間体Ｅ（２８．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ、収率７０．１％、純度１００％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【0158】
ステップ４：４－［６－［シス－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］チアゾール－２－アミン（中間体Ｇ）の調製
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の中間体Ｅ（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、シス－２，６－ジメチルモルホリン（３．５４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．３５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）の１０個の別個の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で並行して撹拌した。３６時間後、反応混合物を合わせ、水に滴加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で３回、石油エーテルで１回洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、中間体Ｇ（２５．５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ、収率９５．２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【化13】
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の中間体Ｅ（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、シス－２，６－ジメチルモルホリン（３．５４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．３５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）の１０個の別個の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１２０℃で並行して撹拌した。３６時間後、反応混合物を合わせ、水に滴加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で３回、石油エーテルで１回洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、中間体Ｇ（２５．５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ、収率９５．２％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【0159】
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［４－［６－［シス－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］チアゾール－２－イル］アミノ］－１－（メトキシメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（中間体Ｉ）の調製
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体Ｇ（１２．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸（１０．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＥＤＱ（１２．３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～３：２）によって精製して、中間体Ｉ（２０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、収率９８．５％）を黄色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【化14】
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の中間体Ｇ（１２．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸（１０．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＥＤＱ（１２．３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～３：２）によって精製して、中間体Ｉ（２０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、収率９８．５％）を黄色の粘性物質として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【0160】
ステップ６：（Ｓ）－４－（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－３－オキソブタン－２－アミニウムクロリド（中間体Ｊ）の調製
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ（２０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈し、懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体Ｊ （１９．０ｇ）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４４－１２．３０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【化15】
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ（２０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈し、懸濁液を得た。固体を濾過によって収集し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄し、真空中で乾燥させて、中間体Ｊ （１９．０ｇ）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４４－１２．３０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【0161】
１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（中間体Ｋ）の調製
１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を、以下のスキーム２に示すように合成した。
１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸を、以下のスキーム２に示すように合成した。
【化16】
【0162】
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（中間体Ｎ）の調製
ＴＨＦ（１３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－プロパ－２－エノエート（７８．６ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチルベンゼン（１０６ｇ、５４２ｍｍｏｌ）の混合物に、鉱油中の６０％ ＮａＨ（２５．９７ｇ、６４９ｍｍｏｌ）を１時間にわたって３０℃でゆっくりと添加し、次いで７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製して、中間体Ｎ（４１．５ｇ、２３６ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８０．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【化17】
ＴＨＦ（１３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－プロパ－２－エノエート（７８．６ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチルベンゼン（１０６ｇ、５４２ｍｍｏｌ）の混合物に、鉱油中の６０％ ＮａＨ（２５．９７ｇ、６４９ｍｍｏｌ）を１時間にわたって３０℃でゆっくりと添加し、次いで７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製して、中間体Ｎ（４１．５ｇ、２３６ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８０．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【0163】
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチルスルホニルピロール－３－カルボキシレート（中間体Ｏ）の調製
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の中間体Ｎ（４０．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（４８４ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（２８．１ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３０℃に温めた。１６時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、黄色の固体を得た。黄色の固体を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて、室温で粉砕し、２０分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、中間体Ｏ（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【化18】
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の中間体Ｎ（４０．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（４８４ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（２８．１ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３０℃に温めた。１６時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、黄色の固体を得た。黄色の固体を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて、室温で粉砕し、２０分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させて、中間体Ｏ（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【0164】
ステップＣ：１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（中間体Ｋ）の調製
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体Ｏ（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ、１．６ｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を１５℃で添加した。１５℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて、１５℃で１６時間粉砕した。混合物を濾過し、真空中で乾燥させて、中間体Ｋ（１８．７ｇ、９８．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．
【化19】
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の中間体Ｏ（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ、１．６ｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を１５℃で添加した。１５℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて、１５℃で１６時間粉砕した。混合物を濾過し、真空中で乾燥させて、中間体Ｋ（１８．７ｇ、９８．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）．
【0165】
ステップ７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（中間体Ｋ）（２．４３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．６９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｊ（５．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：２）によって精製した。残渣を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて粉砕した。０．５時間後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中に溶解し、水（８００ｍＬ）に滴加した。懸濁液を濾過して、湿った濾過ケーキを得た。濾過ケーキを水中に懸濁し、室温で撹拌した。１時間後、固体を濾過によって収集し、水で３回洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３．９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【化20】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（中間体Ｋ）（２．４３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．６９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｊ（５．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：２）によって精製した。残渣を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを用いて粉砕した。０．５時間後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。固体をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中に溶解し、水（８００ｍＬ）に滴加した。懸濁液を濾過して、湿った濾過ケーキを得た。濾過ケーキを水中に懸濁し、室温で撹拌した。１時間後、固体を濾過によって収集し、水で３回洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３．９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【0166】
実施例２．Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製し、中間体ＨをＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｌ－セリン－３，３－ｄ２に置き換えた。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｌ－セリン－３，３－ｄ２を、Ａ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，８１８－８２４に記載の合成手順に従って同位体が濃縮された物質から調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【化21】
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製し、中間体ＨをＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｌ－セリン－３，３－ｄ２に置き換えた。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｌ－セリン－３，３－ｄ２を、Ａ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，８１８－８２４に記載の合成手順に従って同位体が濃縮された物質から調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【0167】
実施例３．Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製し、中間体Ｈを（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸に置き換えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製し、中間体Ｈを（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸に置き換えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【0168】
実施例４．Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製し、中間体ＨをＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２に置き換えた。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２は、Ａ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，８１８－８２４に記載の合成手順に従って同位体が濃縮された物質から調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製し、中間体ＨをＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２に置き換えた。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２は、Ａ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，８１８－８２４に記載の合成手順に従って同位体が濃縮された物質から調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【0169】
実施例５．ＢＲＭ及びＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２ステップで行った。第１のステップは、反応中に消費されていないあらゆるＡＴＰを枯渇させることである。第２のステップは、反応生成物であるＡＤＰをＡＴＰに変換することであり、これは、ルシフェラーゼによって発光を生成するために利用され、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出された。
ＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２ステップで行った。第１のステップは、反応中に消費されていないあらゆるＡＴＰを枯渇させることである。第２のステップは、反応生成物であるＡＤＰをＡＴＰに変換することであり、これは、ルシフェラーゼによって発光を生成するために利用され、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出された。
【0170】
アッセイ反応混合物（１０μＬ）は、３０ｎＭのＢＲＭまたはＢＲＧ－１、２０ｎＭのサケ精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）サケ精子ＤＮＡ溶液、カタログ番号１５６３２０１１）、及びＡＴＰａｓｅアッセイ緩衝液中の４００μＭのＡＴＰを含み、ＡＴＰａｓｅアッセイ緩衝液は、２０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０、及び１ｍＭの新鮮なＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオトレイトール）、カタログ番号２０２９０）で構成される。少量の白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プラスプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上の２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液に、２．５μＬのＡＴＰａｓｅ溶液を添加することによって反応を開始し、室温で１時間インキュベートした。次いで、キットに提供される５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を添加した後、反応物を、室温で４０分間インキュベートした。次いで、キットに提供される１０μＬのキナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を、室温で６０分間インキュベートした。最後に、発光測定値を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレート読み取りルミノメーターで収集する。
【0171】
ＢＲＭ及びＢＲＧ－１を、９０％超の純度でハイファイブ昆虫細胞株から合成した。
【0172】
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイで、ＢＲＭに対して３．９ｎＭ、ＢＲＧ１に対して５．２ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイで、ＢＲＭに対して４４３ｎＭ、ＢＲＧ１に対して７７７ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイで、ＢＲＭに対して４．６ｎＭ、ＢＲＧ１に対して７．４ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
【0173】
実施例６．化合物Ａの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ａは、以下の構造を有する。
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ａは、以下の構造を有する。
【化22】
【0174】
化合物Ａを、以下のスキーム３に示すように合成した。
【化23】
【0175】
化合物Ａの存在下でのＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰａｓｅ触媒活性を、上記のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したインビトロ生化学アッセイによって測定した。化合物Ａは、アッセイで、ＢＲＭに対して１０．４ｎＭ、ＢＲＧ１に対して１９．３ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
【0176】
実施例７．ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺癌細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、培地を細胞から除去し、３０マイクロリットルのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を細胞に１０分間添加した。細胞をプレートから分離し、１７０マイクロリットルの増殖培地を添加して、再懸濁した。２つのＤＭＳＯで処理された対照ウェルから、細胞をカウントし、実験の開始時にプレーティングされた初期の細胞数を、３７℃でさらに４日間、新鮮な化合物を含有するプレートに再プレーティングした。７日目に、細胞を、上記のように採取した。３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することにより相対細胞増殖を測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。各細胞株の増殖が５０％阻害された化合物の濃度（ＧＩ５０）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算し、以下にプロットする。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、ＡＬＬ細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＬＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣癌細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道癌細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝臓癌細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺癌細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った。細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種から４時間後に新しい化合物を添加した。表１に、使用した試験細胞株及び増殖培地を列挙する。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺癌細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、培地を細胞から除去し、３０マイクロリットルのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を細胞に１０分間添加した。細胞をプレートから分離し、１７０マイクロリットルの増殖培地を添加して、再懸濁した。２つのＤＭＳＯで処理された対照ウェルから、細胞をカウントし、実験の開始時にプレーティングされた初期の細胞数を、３７℃でさらに４日間、新鮮な化合物を含有するプレートに再プレーティングした。７日目に、細胞を、上記のように採取した。３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することにより相対細胞増殖を測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。各細胞株の増殖が５０％阻害された化合物の濃度（ＧＩ５０）を、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算し、以下にプロットする。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、ＡＬＬ細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＬＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣癌細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道癌細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝臓癌細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺癌細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った。細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ａを、ＤＭＳＯ中に溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種から４時間後に新しい化合物を添加した。表１に、使用した試験細胞株及び増殖培地を列挙する。
【表2】
【0177】
結果：図１に示されるように、ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液癌細胞株は、他の試験された細胞株よりも、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
【0178】
実施例８．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ａ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、またはＭＥＫ阻害剤（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ａ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、またはＭＥＫ阻害剤（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯに溶解させ、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
【0179】
結果：図２及び図３に示されるように、化合物Ａは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤として同等のブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害を示した。さらに、化合物Ａは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも速く阻害の開始をもたらすことが見出された。
【0180】
実施例９．化合物Ｂの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｂは、以下の構造を有する。
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｂは、以下の構造を有する。
【化24】
【0181】
化合物Ｂを、以下のスキーム４に示すように合成した。
【化25】
【0182】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルスルファニル－Ｎ－［４－［３－（４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］ブタンアミド（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（８９８．８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６２．９２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．４６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、沈殿物を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で研和し、沈殿物を濾過により収集した。固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、形成された沈殿物を濾過により収集し、凍結乾燥させて、化合物Ｂ（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７７．０１％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，５Ｈ）．ｅｅ％＝１００％．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，５Ｈ）．ｅｅ％＝１００％．
【0183】
化合物Ｂは、記載されるＡＴＰａｓｅアッセイで、ＢＲＭに対して３．６ｎＭ、ＢＲＧ１に対して５．７ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
【0184】
実施例１０．ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、及びユーイング肉腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：実施例７での上記の全ての細胞株も、化合物Ｂを用いて上記のように試験した。さらに、以下の細胞株も以下のように試験した。簡潔には、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１）、網膜芽腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺癌細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳癌細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱癌細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺癌細胞株（ＳＢＣ５）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った：細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ｂを、ＤＭＳＯ中に溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種から４時間後に新しい化合物を添加した。表２に、使用した試験細胞株及び増殖培地を列挙する。
手順：実施例７での上記の全ての細胞株も、化合物Ｂを用いて上記のように試験した。さらに、以下の細胞株も以下のように試験した。簡潔には、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１）、網膜芽腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺癌細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳癌細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱癌細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺癌細胞株（ＳＢＣ５）について、上記の方法を、以下の変更を用いて行った：細胞を９６ウェルプレートに播種し、翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ｂを、ＤＭＳＯ中に溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞を分ける時点で、細胞を新しい９６ウェルプレートに分け、再播種から４時間後に新しい化合物を添加した。表２に、使用した試験細胞株及び増殖培地を列挙する。
【表3】
【0185】
結果：図４に示されるように、ブドウ膜黒色腫細胞株、血液癌細胞株、前立腺癌細胞株、乳癌細胞株、及びユーイング肉腫細胞株は、他の試験された細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、及びユーイング肉腫細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
【0186】
実施例１１．ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：前述のように（「バーコード化腫瘍細胞株の混合物における遺伝子型特異的癌脆弱性のハイスループット同定」、Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，４１９－４２３，２０１６）、ＰＲＩＳＭ（混合物中の相対阻害の同時プロファイリング）を使用してプールされた細胞生存率アッセイを、以下の改変を用いて行った。細胞株を、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）コレクションから入手し、独自の感染及びプーリングのプロトコルを、かかる細胞株の巨大な一覧に適用するために、１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培地に順応させた。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、全ての細胞株に対して推定感染多重度（ＭＯＩ）１で、レンチウイルスのスピン感染プロトコルを実行して、２４ヌクレオチドのバーコードを各細胞株に導入した。次いで、安定してバーコード化された７５０超のＰＲＩＳＭがん細胞株を、倍加時間に従って、２５個のプールに一緒にプールした。スクリーニングの実行のために、前述のように各ウェルに２５種類の細胞株のプールを播種する代わりに（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）、全ての付着細胞株または全ての浮遊細胞株のプールを、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）または６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して一緒に播種した。細胞を、１０μＭの最高濃度から開始して、８測定点、３倍ごとの用量応答を３重で、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかで処理した。アッセイの堅牢性のための対照として、２．５μＭ及び０．０３９μＭの最高濃度を使用して、細胞を、それぞれ、先の検証された２つの化合物、汎Ｒａｆ阻害剤であるＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを用いて、並行して処理した。
手順：前述のように（「バーコード化腫瘍細胞株の混合物における遺伝子型特異的癌脆弱性のハイスループット同定」、Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，４１９－４２３，２０１６）、ＰＲＩＳＭ（混合物中の相対阻害の同時プロファイリング）を使用してプールされた細胞生存率アッセイを、以下の改変を用いて行った。細胞株を、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）コレクションから入手し、独自の感染及びプーリングのプロトコルを、かかる細胞株の巨大な一覧に適用するために、１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ－１６４０培地に順応させた。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、全ての細胞株に対して推定感染多重度（ＭＯＩ）１で、レンチウイルスのスピン感染プロトコルを実行して、２４ヌクレオチドのバーコードを各細胞株に導入した。次いで、安定してバーコード化された７５０超のＰＲＩＳＭがん細胞株を、倍加時間に従って、２５個のプールに一緒にプールした。スクリーニングの実行のために、前述のように各ウェルに２５種類の細胞株のプールを播種する代わりに（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）、全ての付着細胞株または全ての浮遊細胞株のプールを、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）または６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して一緒に播種した。細胞を、１０μＭの最高濃度から開始して、８測定点、３倍ごとの用量応答を３重で、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかで処理した。アッセイの堅牢性のための対照として、２．５μＭ及び０．０３９μＭの最高濃度を使用して、細胞を、それぞれ、先の検証された２つの化合物、汎Ｒａｆ阻害剤であるＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブを用いて、並行して処理した。
【0187】
化合物による処理から３日後、細胞を溶解し、ゲノムＤＮＡを抽出し、バーコードをＰＣＲによって増幅し、次世代配列決定で検出した。細胞生存率は、処理試料中の細胞株特異的バーコードの計数を、ＤＭＳＯ対照及び０日目対照中のものと比較することによって決定した。用量応答曲線を細胞株ごとに適合させ、対応する曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、全ての細胞株のＡＵＣの中央値と比較した（図５）。
【0188】
結果：ＡＵＣが中央値未満である細胞株を、最も感受性が高いとみなした。
【0189】
実施例１２．ブドウ膜黒色腫細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）及び非小細胞肺癌細胞（ＮＣＩＨ１２９９）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ｂを、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）及び非小細胞肺癌細胞（ＮＣＩＨ１２９９）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である化合物Ｂを、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
【0190】
結果：図６に示されるように、化合物Ｂは、細胞株において強力な増殖阻害をもたらした。
【0191】
実施例１３．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、増殖培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
【0192】
結果：図７及び図８に示されるように、化合物Ｂは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤と比較して、ブドウ膜黒色腫細胞の増殖阻害についてより強力な効果を示した。さらに、化合物Ｂは、臨床ＰＫＣ阻害剤及び臨床ＭＥＫ阻害剤よりも速く増殖阻害の開始をもたらすことが見出された。
【0193】
実施例１４．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、ＰＫＣ阻害剤耐性細胞の増殖を阻害するのに有効である。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞を、最大１μＭの漸増濃度の化合物を含有する増殖培地で長期培養することによって、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）に対して耐性にした（表２を参照）。３カ月後、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）またはＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）に対する親ＭＰ４１細胞及びＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性を、実施例６で上記のように、７日間の増殖阻害アッセイで試験した。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞を、最大１μＭの漸増濃度の化合物を含有する増殖培地で長期培養することによって、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）に対して耐性にした（表２を参照）。３カ月後、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）またはＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）に対する親ＭＰ４１細胞及びＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性を、実施例６で上記のように、７日間の増殖阻害アッセイで試験した。
【0194】
結果：ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞株よりも高い濃度のＬＸＳ１９６で増殖に耐え得るが（図９）、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤（化合物Ｂ）は、依然として、ＰＫＣｉ耐性細胞株と親細胞株との両方の強力な増殖阻害をもたらした（図１０）。ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞よりも、化合物Ｂに対してより感受性であった（図１０）。
【0195】
実施例１５．化合物Ｃの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｃは、以下の構造を有する。
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｃは、以下の構造を有する。
【化26】
【0196】
化合物Ｃを、以下のスキーム５に示すように合成した。
【化27】
【0197】
化合物Ｃは、上記のＡＴＰａｓｅアッセイで、ＢＲＭに対して５．３ｎＭ、ＢＲＧ１に対して１．３ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
【0198】
実施例１６．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、インビボでブドウ膜黒色腫の腫瘍増殖の阻害を引き起こす。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ３に増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または漸増用量の化合物Ｃを、強制経口投与によって１日１回投薬した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適当な用量をｍｇ／ｋｇ単位で得た。この時点で、動物を安楽殺し、腫瘍を解剖し、画像化した。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ３に増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または漸増用量の化合物Ｃを、強制経口投与によって１日１回投薬した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適当な用量をｍｇ／ｋｇ単位で得た。この時点で、動物を安楽殺し、腫瘍を解剖し、画像化した。
【0199】
結果：図１１及び図１２に示されるように、化合物Ｃによる処置は、最高（５０ｍｇ／ｋｇ）用量で観察された用量依存的な様式での腫瘍退縮を伴う腫瘍増殖阻害をもたらした。図１３に示されるように、いずれの処置も忍容性良好であり、体重減少は観察されなかった（図１３）。
【0200】
実施例１７．ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株の増殖に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＥＬ２０２、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞（２２ＲＶ１）、急性白血病細胞（ＥＯＬ１、ＴＨＰ１）、組織球性リンパ腫細胞（Ｕ９３７）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤であるＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～２μＭ（ブドウ膜黒色腫細胞株の場合）、または０～１μＭ（他の細胞株の場合）の濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＥＬ２０２、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞（２２ＲＶ１）、急性白血病細胞（ＥＯＬ１、ＴＨＰ１）、組織球性リンパ腫細胞（Ｕ９３７）を、増殖培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤であるＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、ＤＭＳＯ中に溶解し、播種時に０～２μＭ（ブドウ膜黒色腫細胞株の場合）、または０～１μＭ（他の細胞株の場合）の濃度勾配で細胞に添加した。細胞を、３７℃で３日間インキュベートした。処理から３日後、細胞増殖をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を読み取った。
【0201】
結果：図１４に示されるように、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、全ての細胞株において強力な増殖阻害をもたらした。表３に示されるように、測定された絶対ＩＣ５０値は、試験した全ての細胞株について３５０ナノモル未満であった。
【0202】
表３に、使用した試験細胞株及び増殖培地、ならびに化合物での処理から３日後の絶対ＩＣ５０値（ｎＭ）を列挙する。
【表4】
【0203】
実施例１８．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、インビボでブドウ膜黒色腫の腫瘍増殖の阻害を引き起こす。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ３に増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または漸増用量のＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを強制経口投与によって、１日１回投与した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適切な用量をｍｇ／ｋｇとして得た。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）を、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ中の５×１０６個の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を用いて、腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を、平均約２００ｍｍ３に増殖させ、この時点で、マウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または漸増用量のＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを強制経口投与によって、１日１回投与した。腫瘍量及び体重を、３週間にわたって測定し、用量を体重によって調整して、適切な用量をｍｇ／ｋｇとして得た。
【0204】
結果：図１５に示されるように、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドによる処置は、最高（１．５ｍｇ／ｋｇ）用量で観察された用量依存的な様式での腫瘍退縮を伴う腫瘍増殖阻害をもたらした。図１６に示されるように、観察された体重変化％に基づいて、いずれの処置も忍容性良好であった。
【0205】
実施例１９．ＦＨＤ－２８６とαＰＤ－１ Ａｂの組み合わせは、免疫学的に不活性なＢ１６Ｆ１０黒色腫モデルにおいて相乗的利益を提供する。
手順：Ｂ１６Ｆ１０細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体で週に２回処置した。
手順：Ｂ１６Ｆ１０細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体で週に２回処置した。
【0206】
結果：図１７～１９に示されるように、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、このモデルにおいて、腫瘍抑制及び生存に対する相加以上の効果をもたらした。
【0207】
実施例２０．ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤とＰＤ－１阻害剤の組み合わせは、Ａ２０リンパ腫の腫瘍を有するマウスに相乗的な利益を提供する。
手順：Ａ２０細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体で週に２回処置した。
手順：Ａ２０細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体で週に２回処置した。
【0208】
結果：図２０～２２に示されるように、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、このモデルにおいて、腫瘍抑制及び生存に対する相加以上の効果をもたらした。
【0209】
実施例２１．ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤とＰＤ－１阻害剤の組み合わせは、ＣＴ２６結腸直腸腫瘍の腫瘍を有するマウスに相乗的な利益を提供する。
手順：ＣＴ２６細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体で週に２回処置した。
手順：ＣＴ２６細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体で週に２回処置した。
【0210】
結果：図２３～２５に示されるように、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤と抗ＰＤ－１抗体の組み合わせは、このモデルにおいて、腫瘍抑制及び生存に対する相加以上の効果をもたらした。
【0211】
実施例２２．ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤とＰＤ－Ｌ１阻害剤の組み合わせは、ＣＴ２６結腸直腸の腫瘍を有するマウスに相乗的な利益を提供する。
手順：ＣＴ２６細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で週に２回処置した。
手順：ＣＴ２６細胞をマウスに移植し、腫瘍を５０ｍｍ３まで増殖させた。マウスを、１日当たり１．５ｍｇ／ｋｇのＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（シス－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド及び１０ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－Ｌ１抗体で週に２回処置した。
【0212】
結果：図２６及び２７に示されるように、ＢＲＭ／ＢＲＧ１阻害剤と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせは、このモデルにおいて、腫瘍抑制及び生存に対する相加以上の効果をもたらした。
【0213】
他の実施形態
１．がんを治療することを必要とする対象おいてそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤ならびに有効量の免疫療法を投与することを含む、前記方法。
２．がんを治療することを必要とする対象おいてそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩、及び有効量の免疫療法を投与することを含む、前記方法。
３．前記免疫療法が、前記薬剤もしくは化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時に投与される、実施形態１または２に記載の方法。
４．前記免疫療法が、前記薬剤もしくは化合物、またはその薬学的に許容される塩の前に投与される、実施形態１または２に記載の方法。
５．前記免疫療法が、前記薬剤もしくは化合物、またはその薬学的に許容される塩の後に投与される、実施形態１または２に記載の方法。
６．前記免疫療法が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ－１６１阻害剤、または養子Ｔ細胞移入療法である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．前記免疫療法が、ＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
８．前記免疫療法が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
９．前記免疫療法が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
１０．前記免疫療法が、ＣＤ－１６１阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
１１．前記免疫療法が、養子Ｔ細胞移入療法である、実施形態６に記載の方法。
１２．前記がんが、以前に投与された免疫療法に応答しなかった、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．前記がんが、免疫療法に対して耐性がある、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記がんが、前記ＢＡＦ複合体の機能喪失をもたらす変異を含まない、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記有効量の前記薬剤または化合物が、前記対象における活性化Ｔ細胞のレベルを増加させるのに有効な量である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記有効量の前記薬剤または化合物が、腫瘍微小環境における活性化Ｔ細胞のレベルを増加させるのに有効な量である、実施形態１５に記載の方法。
１７．前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記がんが、食道癌である、実施形態１７に記載の方法。
１９．前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である、実施形態１８に記載の方法。
２０．前記がんが、非小細胞肺癌である、実施形態１９に記載の方法。
２１．前記がんが、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である、実施形態１９に記載の方法。
２２．前記がんが、黒色腫である、実施形態２１に記載の方法。
２３．前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫である、実施形態２２に記載の方法。
２４．前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、実施形態２３に記載の方法。
２５．前記がんが、前立腺癌である、実施形態２１に記載の方法。
２６．前記がんが、血液癌である、実施形態２１に記載の方法。
２７．前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記がんが、乳癌である、実施形態２１に記載の方法。
２９．前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、実施形態２８に記載の方法。
３０．前記がんが、骨癌である、実施形態２１に記載の方法。
３１．前記骨癌が、ユーイング肉腫である、実施形態３０に記載の方法。
３２．前記がんが、腎細胞癌腫である、実施形態２１に記載の方法。
３３．前記腎細胞癌が、小眼球腫転写因子ファミリー転座腎細胞癌である、実施形態３２に記載の方法。
３４．前記がんが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記対象またはがんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記ＢＲＧ１の機能喪失変異が、前記タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある、実施形態３５に記載の方法。
３７．前記ＢＲＧ１の機能喪失変異が、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である、実施形態３５に記載の方法。
３８．前記がんが、上皮成長因子受容体変異及び／もしくは未分化リンパ腫キナーゼドライバー変異を有しないか、または有しないと判定されている、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．前記がんが、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱ変異、ＧＮＡ１１変異、ＰＬＣＢ４変異、ＣＹＳＬＴＲ２変異、ＢＡＰ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、ＥＩＦ１ＡＸ変異、ＴＦＥ３転位、ＴＦＥＢ転位、ＭＩＴＦ転位、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／もしくはＥＥＤ変異を有するか、または有すると判定されている、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．前記がんが、転移性である、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記がんが、抗がん療法に対して耐性であるか、または抗がん療法による以前の処置に応答しなかった、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態４１に記載の方法。
４３．前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤である、実施形態４２に記載の方法。
４４．前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤である、実施形態４３に記載の方法。
４５．前記がんが、ＰＫＣ阻害剤に対して耐性があるか、またはＰＫＣ阻害剤による以前の処置に応答しなかった、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．前記方法が、前記対象に投与すること、または前記細胞を抗がん療法と接触させることをさらに含む、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態４６に記載の方法。
４８．前記抗がん療法が、手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態４６または４７に記載の方法。
４９．前記ＭＥＫ阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブである、実施形態４８に記載の方法。
５０．前記ＰＫＣ阻害剤が、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ １９６である、実施形態４８に記載の方法。
５１．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する、薬剤。
５２．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための、以下の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩。
５３．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤の使用。
５４．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、以下の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩の使用。
１．がんを治療することを必要とする対象おいてそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤ならびに有効量の免疫療法を投与することを含む、前記方法。
２．がんを治療することを必要とする対象おいてそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の以下の構造を有する化合物、
【化28】
またはその薬学的に許容される塩、及び有効量の免疫療法を投与することを含む、前記方法。
３．前記免疫療法が、前記薬剤もしくは化合物、またはその薬学的に許容される塩と同時に投与される、実施形態１または２に記載の方法。
４．前記免疫療法が、前記薬剤もしくは化合物、またはその薬学的に許容される塩の前に投与される、実施形態１または２に記載の方法。
５．前記免疫療法が、前記薬剤もしくは化合物、またはその薬学的に許容される塩の後に投与される、実施形態１または２に記載の方法。
６．前記免疫療法が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＤ－１６１阻害剤、または養子Ｔ細胞移入療法である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．前記免疫療法が、ＣＴＬＡ－４阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
８．前記免疫療法が、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
９．前記免疫療法が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
１０．前記免疫療法が、ＣＤ－１６１阻害剤である、実施形態６に記載の方法。
１１．前記免疫療法が、養子Ｔ細胞移入療法である、実施形態６に記載の方法。
１２．前記がんが、以前に投与された免疫療法に応答しなかった、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．前記がんが、免疫療法に対して耐性がある、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記がんが、前記ＢＡＦ複合体の機能喪失をもたらす変異を含まない、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記有効量の前記薬剤または化合物が、前記対象における活性化Ｔ細胞のレベルを増加させるのに有効な量である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記有効量の前記薬剤または化合物が、腫瘍微小環境における活性化Ｔ細胞のレベルを増加させるのに有効な量である、実施形態１５に記載の方法。
１７．前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵臓癌、肝胆道癌、軟部組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．前記がんが、食道癌である、実施形態１７に記載の方法。
１９．前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明のがん、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である、実施形態１８に記載の方法。
２０．前記がんが、非小細胞肺癌である、実施形態１９に記載の方法。
２１．前記がんが、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である、実施形態１９に記載の方法。
２２．前記がんが、黒色腫である、実施形態２１に記載の方法。
２３．前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫である、実施形態２２に記載の方法。
２４．前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、実施形態２３に記載の方法。
２５．前記がんが、前立腺癌である、実施形態２１に記載の方法。
２６．前記がんが、血液癌である、実施形態２１に記載の方法。
２７．前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態２６に記載の方法。
２８．前記がんが、乳癌である、実施形態２１に記載の方法。
２９．前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、実施形態２８に記載の方法。
３０．前記がんが、骨癌である、実施形態２１に記載の方法。
３１．前記骨癌が、ユーイング肉腫である、実施形態３０に記載の方法。
３２．前記がんが、腎細胞癌腫である、実施形態２１に記載の方法。
３３．前記腎細胞癌が、小眼球腫転写因子ファミリー転座腎細胞癌である、実施形態３２に記載の方法。
３４．前記がんが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．前記対象またはがんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、及び／またはそれを有すると同定されている、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記ＢＲＧ１の機能喪失変異が、前記タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある、実施形態３５に記載の方法。
３７．前記ＢＲＧ１の機能喪失変異が、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である、実施形態３５に記載の方法。
３８．前記がんが、上皮成長因子受容体変異及び／もしくは未分化リンパ腫キナーゼドライバー変異を有しないか、または有しないと判定されている、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．前記がんが、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱ変異、ＧＮＡ１１変異、ＰＬＣＢ４変異、ＣＹＳＬＴＲ２変異、ＢＡＰ１変異、ＳＦ３Ｂ１変異、ＥＩＦ１ＡＸ変異、ＴＦＥ３転位、ＴＦＥＢ転位、ＭＩＴＦ転位、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／もしくはＥＥＤ変異を有するか、または有すると判定されている、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．前記がんが、転移性である、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．前記がんが、抗がん療法に対して耐性であるか、または抗がん療法による以前の処置に応答しなかった、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態４１に記載の方法。
４３．前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤である、実施形態４２に記載の方法。
４４．前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤である、実施形態４３に記載の方法。
４５．前記がんが、ＰＫＣ阻害剤に対して耐性があるか、またはＰＫＣ阻害剤による以前の処置に応答しなかった、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．前記方法が、前記対象に投与すること、または前記細胞を抗がん療法と接触させることをさらに含む、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態４６に記載の方法。
４８．前記抗がん療法が、手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、あるいはそれらの組み合わせである、実施形態４６または４７に記載の方法。
４９．前記ＭＥＫ阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブである、実施形態４８に記載の方法。
５０．前記ＰＫＣ阻害剤が、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ １９６である、実施形態４８に記載の方法。
５１．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する、薬剤。
５２．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための、以下の構造を有する化合物：
【化29】
またはその薬学的に許容される塩。
５３．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１のレベル及び／または活性を低減する薬剤の使用。
５４．がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療するための免疫療法と組み合わせて使用するための薬剤の製造における、以下の構造を有する化合物：
【化30】
またはその薬学的に許容される塩の使用。
【0214】
この明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、その全体において参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが判明する場合、本明細書に提供される定義が、その用語の定義としての役割を果たすものとする。
【0215】
本発明を、その特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、本発明は、さらなる修正が可能であり、この出願は、概して本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する技術分野内の既知または慣例的実践の範囲内に入る本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形例、使用、または適合を網羅することを意図しており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用されてもよく、特許請求の範囲に倣うことが理解される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【国際調査報告】