特表 2024-530008 インドール誘導体、その製造方法および薬学的用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-14

(54)【発明の名称】インドール誘導体、その製造方法および薬学的用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/12 20060101AFI20240806BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 5/18 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240806BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20240806BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20240806BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 209/42 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 209/14 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 209/18 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20240806BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240806BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20240806BHJP

【ＦＩ】

C07D209/12

A61P1/18

A61P1/16

A61P43/00 105

A61P37/02

A61P35/00

A61P39/02

A61P31/12

A61P31/04

A61P27/16

A61P25/30

A61P27/02

A61P25/00

A61P25/14

A61P25/16

A61P29/00 101

A61P21/00

A61P19/02

A61P17/00

A61P27/12

A61P15/00

A61P13/12

A61P11/00

A61P9/00

A61P9/10

A61P3/10

A61P3/00

A61P1/00

A61P1/04

A61P11/06

A61P17/06

A61P25/28

A61P25/08

A61P5/18

A61P7/06

A61P9/12

A61K31/404

A61P35/02

C07D405/12 CSP

C07D409/12

C07D401/12

A61K31/454

C07D209/42

C07D209/14

C07D209/18

C07D403/04

C07D405/14

A61K31/4178

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506547

(86)(22)【出願日】2022-07-29

(85)【翻訳文提出日】2024-03-13

(86)【国際出願番号】 KR2022011213

(87)【国際公開番号】W WO2023013996

(87)【国際公開日】2023-02-09

(31)【優先権主張番号】10-2021-0101379

(32)【優先日】2021-08-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523386289

【氏名又は名称】ミトイミューン・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭＩＴＯＩＭＭＵＮＥ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(74)【代理人】

【識別番号】100103230

【弁理士】

【氏名又は名称】高山 裕貢

(72)【発明者】

【氏名】キム，スンハ

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ヘギョン

(72)【発明者】

【氏名】ユ，ウンギョン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ギョングク

(72)【発明者】

【氏名】ソ，ムヨン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジンソン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ジョンヒ

(72)【発明者】

【氏名】パク，ヒョンジュン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジョンヒャン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ユンミン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジェヨン

(72)【発明者】

【氏名】ユン，イェウォン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC13

4C086BC21

4C086BC38

4C086GA02

4C086GA03

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA16

4C086ZA33

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA55

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZC06

4C086ZC21

4C086ZC35

4C086ZC37

4C086ZC39

(57)【要約】

本発明は、化学式１の化合物、その製造方法、これを有効成分として含む薬学的組成物、およびその用途に関する。本発明による化学式１の化合物は、心臓、腎臓、神経、網膜、肝、または肺細胞のような多様な細胞において細胞壊死およびフェロトーシス阻害効能を示すことができ、これによって、細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療に有用に用いることができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１－８アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、Ｃ_１－８アルキル、またはＣ_１－８アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり、
Ｒ^３は、水素、ニトリル、５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｘ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、または－ＣＨ＝Ｎ－Ｘであり、Ｒ^３の５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、またはＣ_１－８アルキルは、置換基Ｙで置換もしくは非置換であり、
前記置換基ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８ハロアルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_１－３エステル、５～１０原子のアリールおよび５～１０原子のヘテロアリールから成る群から選択される１種以上であり、
Ｒ^４は、－Ｃ_１－８アルキレン－Ｏ－Ｒ^７であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－８アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ_３－１０シクロアルキルであり、ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、５～１０原子のアリール、ベンジルまたは５～１０原子のヘテロアリールであり、ｐは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_１－８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－８アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－８アルキルから成る群から選択される置換基Ｒ８で１つ以上置換もしくは非置換である。

【請求項2】

化学式１の化合物は、下記化学式２で表される、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩：

【化2】

上記式中、Ｒ^１～Ｒ^３およびＲ^５～Ｒ^７は、それぞれ請求項１で定義されたものと同じであり、ｎは、１～４の整数である。

【請求項3】

Ｒ^１は、水素またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、５～８原子のアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリール、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり、
Ｒ^３は、水素、ニトリル、５～８原子のアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリール、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｘ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、または－ＣＨ＝Ｎ－Ｘであり、Ｒ^３の５～８原子のアリール、５～８原子のヘテロアリール、またはＣ_１－６アルキルは、置換基Ｙで置換もしくは非置換であり、
前記置換基ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－３エステル、５～８原子のアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリールから成る群から選択される１種以上であり、
Ｒ^４は、－Ｃ_１－８アルキレン－Ｏ－Ｒ^７であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－８アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ_３－７シクロアルキルであり、ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、５～８原子のアリール、ベンジルまたはＮ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリールであり、ｐは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－６アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキルから成る群から選択される置換基Ｒ^８で１つ以上置換もしくは非置換である、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^２は、水素、または５～１０原子のアリールである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^３は、５～１０原子のアリールまたは５～１０原子のヘテロアリールであり、Ｃ_１－３エステルの置換基Ｙで１つ以上置換もしくは非置換であり；または
Ｒ^３は、Ｃ_１－８アルキルであり、ヒドロキシ、Ｃ_１－８ハロアルキル、およびＣ_１－８アルコキシから選択される置換基Ｙで１つ以上置換もしくは非置換である、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^３が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８ハロアルキルであるか；
Ｒ^３が－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８アルコキシ、または５～１０原子のアリールであるか；
Ｒ^３が－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８アルコキシ、またはヒドロキシであるか；または
Ｒ^３が－ＣＨ＝Ｎ－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８アルコキシである、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^５およびＲ^６は、同時にＣ_３－７シクロアルキルであるか；
Ｒ^５およびＲ^６のうちいずれか１つが水素であり、残りの１つがＣ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、５～１０原子のアリール、ベンジル、または５～１０原子のヘテロアリールであり、ｐは、１～４の整数であり、ここでヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^５およびＲ^６のうち1つ以上がＣ_１－８アルキルである場合、置換基Ｒ^８は、Ｃ_１－８アルコキシであり；
Ｒ^５およびＲ^６のうち1つ以上がＮのヘテロ原子を含むＣ_３－１０ヘテロシクロアルキルである場合、置換基Ｒ^８は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－６アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキルから成る群から選択され；または
Ｒ^５およびＲ^６のうち1つ以上がＳのヘテロ原子を含むＣ_３－１０ヘテロシクロアルキルである場合、置換基Ｒ^８は、オキソ（＝Ｏ）である、請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

前記化学式１の化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか１つであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩：
＜１＞５－（メトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜２＞Ｎ－シクロペンチル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜３＞５－（メトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜４＞Ｎ－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜５＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－メチルスルホニル－４－ピペリジル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜６＞１－［４－［［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エタノン；
＜７＞Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜８＞Ｎ－ベンジル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜９＞ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アミノ］－ピペリジン－１－カルボキシレート；
＜１０＞ Ｎ－イソプロピル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１１＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１２＞Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１３＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１４＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－オキソチアン－４－イル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１５＞５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１６＞５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－Ｎ－シクロペンチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１７＞５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジシクロペンチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１８＞５－（メトキシメチル）－３－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜１９＞Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜２０＞５－（エトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜２１＞Ｎ－シクロペンチル－５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜２２＞５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜２３＞７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル；
＜２４＞５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル；
＜２５＞（Ｅ）－７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム；
＜２６＞（Ｅ）－７－（ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム；
＜２７＞（Ｅ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム；
＜２８＞Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜２９＞５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜３０＞メチル（Ｅ）－３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート；
＜３１＞メチル（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート；
＜３２＞１－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン；
＜３３＞１－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－オン；
＜３４＞（Ｅ）－３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オン；
＜３５＞（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オン；
＜３６＞１－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オル；
＜３７＞１－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－オル；
＜３８＞メチル３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート；
＜３９＞メチル３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート；
＜４０＞３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸；
＜４１＞５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜４２＞ Ｎ－シクロペンチル－５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜４３＞エチル２－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；
＜４４＞エチル２－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；
＜４５＞Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜４６＞５－（エトキシメチル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜４７＞２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜４８＞５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜４９＞５－（エトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；
＜５０＞５－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；および
＜５１＞５－（３－エトキシプロピル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン。

【請求項10】

化学式３の化合物およびＨＯ－Ｒ^７を反応させて化学式４の化合物を製造する段階、
化学式４の化合物を還元させる段階および
還元された化学式４の化合物から化学式１の化合物を製造する段階を含む化学式１の化合物の製造方法：

【化3】

【化4】

【化5】

上記式中、Ｒ^９は、－Ｃ_１－８アルキレン－ＬＧであり、ＬＧは、脱離基であり、Ｒ^１～Ｒ^７は、それぞれ請求項１で定義したものと同一である。

【請求項11】

有効成分として請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な担体を含む、細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項12】

有効成分として請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な担体を含む下記グループから選択される細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療用薬学的組成物：
急性または慢性肝疾患、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、虚血性疾患、糖尿病、膵炎、バクテリア性またはウイルス性敗血症、壊死性直腸結腸炎（ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ ｐｒｏｃｔｏｃｏｌｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、関節リウマチ、退行性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児呼吸困難症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管無力症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽、圧痛、血色素尿症、火傷、高熱症、クローン病、セリアック病、コンパートメント症候群、くも状静脈瘤、糸球体腎炎、腎臓虚血再灌流障害、筋強直性ジストロフィー、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニルケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒および無菌性壊死；およびアルコール中毒およびコカイン、抗生剤、抗がん剤、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、化学毒素、毒ガス、農薬、重金属への曝露またはこれらの投与または自己投与と関連した壊死、放射能またはＵＶへの曝露による損傷およびこれと関連した細胞壊死、急性／慢性腎疾患、外傷性脳損傷、ルーゲリック病、壊死性大腸炎（ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ ｃｏｌｉｔｉｓ）、ウイルス感染、乾癬およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚疾患、臓器保存／臓器移植、急性肺障害症候群／急性肺疾患、肺炎、結核、喘息、肺動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）および嚢胞性肺線維症（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を含む炎症性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、脱髄（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）と筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を含む脱髄疾患、肺動脈高血圧を含む高血圧、脳卒中、プリオン病（ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、てんかん、運動失調（ａｔａｘｉａ）、偏頭痛、認知減退、発作、振戦、精神疾患、インスリン抵抗性、高脂血症、アテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、クローン病と潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、がんおよびがんの転移、黄斑変性、色素網膜炎、視神経病、白内障および緑内障を含む視覚障害関連疾患、貧血、胆汁鬱血（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）、副甲状腺機能低下症、汎血球減少症、膵臓障害、乳酸アシドーシス（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ）、乳酸血症（ｌａｃｔａｃｉｄａｅｍｉａ）、聴力損失、低身長、腸閉塞症、心伝導系障害（ｃａｒｄｉａｃ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｄｅｆｅｃｔ）、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、 子宮内膜症、不妊、早期更年期、リムバーグリッド／ベッカー筋ジストロフィー（ＧＧＭＤ／ＢＭＤ；ｌｉｍｂａｒ ｇｒｉｄｅ／Ｂｅｃｋｅｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）とデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ；Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）を含む筋ジストロフィー疾患、老化および老化関連疾患、および粘膜炎。

【請求項13】

前記疾患は、退行性神経疾患、肝疾患（ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、腎疾患、脳卒中、心筋梗塞症、眼疾患（ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）または肺疾患（ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）である、請求項１１に記載の細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項14】

前記退行性神経疾患は、アルツハイマー疾患（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ルーゲリック病（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ ａｔａｘｉａ）、多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ＣＭＴ（Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ）疾患、レヴィー小体認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ）および外傷性脳損傷（Ｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ）から成る群から選択される１種以上である、請求項１３に記載の細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。

【請求項15】

請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象に薬学的に有効な量で投与する段階を含む細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療方法。

【請求項16】

前記疾患は、脂質過酸化（ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を伴うものである、請求項１５に記載の細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療方法。

【請求項17】

請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象に薬学的に有効な量で投与する段階を含む、フェロトーシスを抑制する方法。

【請求項18】

請求項１に記載の化学式１の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩を細胞と接触させる段階を含む、細胞の活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）を抑制する方法。

【請求項19】

細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療における請求項１に記載の化学式１の化合物またはその異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩とその製造方法、それを含む薬学的組成物、およびその用途に関する。

【背景技術】

【0002】

細胞死滅は、生命体の存続のための細胞機能の維持および変化に寄与したり、発生（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）のための細胞の増殖と均衡を成し、細胞の数を維持するのに寄与し、免疫システムにおいてウイルスまたはバクテリアの侵入、局所的傷害などの外部から発生する様々な危険信号を免疫体系に効果的かつ迅速に知らせるための方法として活用されている。

【0003】

しかしながら、外部危険や局所傷害による細胞死は、免疫体系の過度な活性化による局所または全身性炎症（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）の原因となり、生命体の危害が発生する状況につながることがある。このような現象が現れる細胞死は、主に壊死性細胞死（Ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ，ｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ）で観察され、研究者らは、細胞壊死を防ぎ、疾患の治療および改善をするために多くの研究を進めてきた。

【0004】

細胞壊死は、通常、細胞に加わる急激な物理的、化学的衝撃による酸素枯渇およびエネルギー枯渇、細胞膜崩壊などの特徴を示す細胞死であり、同時にＡＴＰ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、Ｃａ^２＋（Ｃａｌｃｉｕｍ ｉｏｎ）、ＲＯＳ（Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ＨＭＧＢ１（Ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １）などのような損傷と関連した物質（ＤＡＭＰｓ，Ｄａｍａｇｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ）が放出されるが、これらの物質は、周辺細胞を刺激または損傷し、連鎖的な炎症反応および細胞死を誘導することが知られている。このような細胞壊死は、非調節的細胞死（ＮＲＣＤ，Ｎｏｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）であり、カスパーゼ（Ｃａｓｐａｓｅｓ）により調節される調節的細胞死（ＲＣＤ，Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）である細胞自然死（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）と区別される。

【0005】

過去、疾患の治療のために、細胞死の研究において調節的細胞死である細胞自然死について多くの研究が行われており、製薬会社も、カスパーゼ抑制剤の開発に多くの努力を傾けてきたが、ＦＤＡ承認を受けた薬物は殆どないのが現況である。細胞自然死は、体内恒常性の維持のために現れる細胞死である可能性が高く、一方で、細胞壊死は、病的状況で主に現れる細胞死である。これより、疾患の予防および治療において細胞壊死の抑制に対する研究が非常に重要である。

【0006】

最近、細胞死滅に対する研究が活発に進行されるにつれて、細胞壊死と区別される調節的壊死性細胞死（ＲＮＣＤ、Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）であるフェロトーシス（Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ）が新しく明らかになった。

【0007】

フェロトーシスは、脂質過酸化物（Ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）の蓄積および鉄（Ｉｒｏｎ）が関連していることが特徴である。細胞は、一般的に、システムＸｃ^－（Ｓｙｓｔｅｍ Ｘｃ^－）を介してシスチン（Ｃｙｓｔｉｎｅ）を供給されて、グルタチオンの濃度を維持し、ＧＰＸ４（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ４）を作動させて、細胞内脂質過酸化物質を除去する抗酸化システムを作動している。しかしながら、グルタチオンの濃度が低いか、ＧＰＸ４が作用をしない場合、脂質過酸化物の蓄積による脂質、タンパク質、核酸などの損傷および細胞膜の崩壊を誘導し、細胞死が起こる。脂質過酸化物の蓄積のさらに他の要因としては、鉄イオンがフェントン反応（ｆｅｎｔｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により細胞内活性酸素と結合して生成されたＲＯＳが関与することが知られている。脂質過酸化物による細胞死も、細胞壊死と類似の様相でＤＡＭＰｓ物質が多量で細胞外に放出され、炎症および周辺細胞の死滅を誘発する。

【0008】

したがって、フェロトーシスは、細胞壊死と類似に病的状況で観察されることが多く報告されており、フェロトーシスの抑制が疾患の予防と治療に非常に重要である。

【0009】

非調節的細胞死である細胞壊死と調節的壊死性細胞死であるフェロトーシスが現れる代表的な疾患として、虚血性疾患（Ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ、例えば、心筋梗塞症、脳卒中、神経障害）、退行性神経疾患（Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、老化、黄斑変性と肺疾患などが報告されている。これより、疾患の研究および治療において細胞壊死とフェロトーシス抑制物質の発見と開発も非常に至急である。

【0010】

なお、５－［（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）メチル］－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミンは、国際特許公開ＷＯ２００９－０２５４７８公報を通じて開示された化合物であり、細胞壊死および関連疾患に対する予防または治療および改善効果を示すと知られた物質である。前記化合物のようなインドール誘導体は、医薬的に非常に有用な構造であり、これらの構造について多くの研究が進行中にある。

【0011】

本発明者らは、細胞壊死と類似性を有する調節的壊死性細胞死であるフェロトーシスが前記化合物のようなインドール誘導体に医薬学的に類似の効能を現れるかに対する研究を行い、その効果を確認した。これより、本発明者らは、非調節性細胞壊死および調節的壊死性細胞死であるフェロトーシス関連疾患の予防または治療および改善効果を示す多様な化合物に対する研究を持続的に行い、これによって、新規化合物を合成し、その効果を確認し、本発明を完成するに至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】国際特許公開ＷＯ２００９－０２５４７８公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明の目的は、新規の化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。

【0014】

また、本発明の目的は、薬学的に許容される担体とともに活性成分として化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患を予防または治療するための薬学的組成物を提供することにある。

【0015】

また、本発明の目的は、化学式１の化合物の製造方法および細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患を予防または治療するための方法を提供することにある。

【0016】

また、本発明の目的は、フェロトーシスを抑制する方法および活性酸素種を抑制する方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明は、下記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【化1】

前記化学式１において、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１－８アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、Ｃ_１－８アルキル、またはＣ_１－８アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり、
Ｒ^３は、水素、ニトリル、５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｘ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、または－ＣＨ＝Ｎ－Ｘであり、Ｒ^３の５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、またはＣ_１－８アルキルは、置換基Ｙで置換もしくは非置換であり、
前記置換基ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８ハロアルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_１－３エステル、５～１０原子のアリール、および５～１０原子のヘテロアリールから成る群から選択される１種以上であり、
Ｒ^４は、－Ｃ_１－８アルキレン－Ｏ－Ｒ^７であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－８アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ_３－１０シクロアルキルであり、ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、５～１０原子のアリール、ベンジルまたは５～１０原子のヘテロアリールであり、ｐは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_１－８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－８アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－８アルキルから成る群から選択される置換基Ｒ^８で１つ以上置換もしくは非置換である。

【0018】

本発明による置換基の定義において、用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。アルキルは、アルケニルやアルキニル部位を含まない「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」であるか、少なくとも１つのアルケニルまたはアルキニル部位を含む「不飽和アルキル（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ａｌｋｙｌ）」でありうる。

【0019】

「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むグループを意味し、「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含むグループを意味する。アルケニルおよびアルキニルは、直鎖、または分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。

【0020】

アルキルグループは、別途定義しない限り、１～２０個の炭素原子を有することができる。アルキルグループは、１～１０個の炭素原子などを有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキルグループは、１～６個の炭素原子などを有する低級アルキルであってもよい。典型的なアルキルグループには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが含まれるが、これらにのみ限定されるものではない。例えば、Ｃ_１－４アルキルは、アルキル鎖に１～４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルから成るグループから選択される。

【0021】

用語「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、前記アルキルにおいてラジカルがさらに形成された炭化水素２価基を意味し、その例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0022】

用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、別途定義しない限り、アルキルオキシを意味し、その例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0023】

用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」は、－ＲＸ（Ｘは、１つ以上のハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなど））を意味し、すなわち、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンが置換されたアルキル形態でありうる。例えば、「_１－８ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルなどを含んでもよいが、これらに限定されるものではない。

【0024】

用語「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、別途定義しない限り、飽和または不飽和脂肪族環を意味する。また、環を成す原子は、３～１２個でありうる。典型的なシクロアルキルグループには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらにのみ限定されるものではない。

【0025】

用語「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、別途定義しない限り、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択されたヘテロ原子を１～３個含む前記定義されたシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルは、単一環であってもよく、スピロ（ｓｐｉｒｏ）環、架橋（ｂｒｉｄｇｅｄ）環または縮合（ｆｕｓｅｄ）環のような多重環であってもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキセタン、チオピランおよびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0026】

用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、共有パイ電子系を有する少なくとも１つの環を含み、例えば、単環式または縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接する対を分割するリング）グループを含む。すなわち、本明細書においてアリールは、別途定義しない限り、フェニル、ナフチルなどを含む４～１０員、好ましくは、６～１０員の芳香族単環式または多環式環を意味する。

【0027】

用語「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、別途定義しない限り、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ_３－８シクロアルキルと縮合することができる芳香族３～１０員環、好ましくは、４～８員環、より好ましくは、５～６員環を意味する。単環式ヘテロアリールの例としては、チアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに限定されるものではない。非環式ヘテロアリールの例としては、インドール、インドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズトリアゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびこれと類似のグループが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0028】

用語「ヘテロサイクル」は、別途定義しない限り、Ｎ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１～３個のヘテロ原子を含み、ベンゾまたはＣ_３－８シクロアルキルと縮合することができ、飽和あるいは１または２個の二重結合を含む３～１０員環、好ましくは、４～８員環、より好ましくは、５～６員環を意味する。ヘテロサイクルの例としては、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヒドロフランなどが挙げられるが、これらにのみ限定されるものではない。

【0029】

その他本明細書において使用された用語と略語は、別途定義しない限り、本発明の属する技術分野における当業者に通常的に理解される意味として解釈され得る。

【0030】

本明細書において、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、非共有的分子間力（ｎｏｎ－ｃｏｖａｌｅｎｔ ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｃｅ）により結合した化学量論的（ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）または非化学量論的（ｎｏｎ－ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ）量の水を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。本発明の前記化学式１で表される化合物の水和物は、非共有的分子間力で結合する化学量論的または非化学量論的量の水を含んでもよい。前記水和物は、１当量以上、好ましくは、１当量～５当量の水を含有することができる。このような水和物は、水または水を含有する溶媒から本発明の前記化学式１で表される化合物、その異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を結晶化させて製造することができる。

【0031】

本明細書において、「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、非共有的分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含んでいる本発明の化合物またはその塩を意味する。それに関する好適な溶媒としては、揮発性、非毒性、および／またはヒトに投与するのに適した溶媒がある。

【0032】

本明細書において、「異性体（ｉｓｏｍｅｒ）」は、同じ化学式または分子式を有するが、構造的または立体的に異なる本発明の化合物またはその塩を意味する。このような異性体には、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）などの構造異性体と、非対称炭素中心を有するＲまたはＳ異性体、幾何異性体（トランス、シス）などの立体異性体、光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）が全部含まれる。これらのすべての異性体およびその混合物も、本発明の範囲に含まれる。

【0033】

前記化学式１の化合物は、下記化学式２で表される、化合物であってもよい。

【化2】

上記式中、Ｒ^１～Ｒ^３およびＲ^５～Ｒ^７は、それぞれ本明細書で定義された通りであり、ｎは、１～４の整数であってもよい。

【0034】

化学式１の化合物の一様態によれば、
Ｒ^１は、水素またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２は、水素、５～８原子のアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリール、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンで置換もしくは非置換であり、
Ｒ^３は、水素、ニトリル、５～８原子のアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリール、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｘ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、または－ＣＨ＝Ｎ－Ｘであり、Ｒ^３の５～８原子のアリール、５～８原子のヘテロアリール、またはＣ_１－６アルキルは、置換基Ｙで置換もしくは非置換であり、
前記置換基ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－３エステル、５～８原子のアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリールから成る群から選択される１種以上であり、
Ｒ^４は、－Ｃ_１－８アルキレン－Ｏ－Ｒ^７であり、
Ｒ^７は、Ｃ_１－８アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ_３－７シクロアルキルであり、ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、５～８原子のアリール、ベンジルまたはＮ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～８原子のヘテロアリールであり、ｐは、１～４の整数であり、
Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－６アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキルから成る群から選択される置換基Ｒ^８で１つ以上置換もしくは非置換であってもよい。

【0035】

化学式１の化合物において、Ｒ^１は、水素またはＣ_１－６アルキルであってもよく、好ましくは、水素またはＣ_１－３アルキルであってもよい。

【0036】

一具体様態において、Ｒ^１がＣ_１－８アルキルである場合、Ｒ^３は、Ｃ_１－８アルコキシで置換されたＣ_１－８アルキルであってもよい。

【0037】

化学式１の化合物において、Ｒ^２は、水素、５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、Ｃ_１－８アルキル、またはＣ_１－８アルコキシであり、Ｒ^２は、ハロゲンで置換もしくは非置換であってもよい。具体的には、Ｒ^２は、非置換の５～１０原子のアリールであってもよく、より具体的に、フェニル、特に、非置換のフェニルであってもよい。

【0038】

一具体様態において、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、５～１０原子のアリールであってもよい。

【0039】

化学式１の化合物において、Ｒ^３は、水素、ニトリル、５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｘ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、または－ＣＨ＝Ｎ－Ｘであり、Ｒ^３の５～１０原子のアリール、５～１０原子のヘテロアリール、またはＣ_１－８アルキルは、置換基Ｙで置換もしくは非置換であってもよい。

【0040】

一具体様態において、Ｒ^３は、水素、ニトリル、５～１０原子のアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～１０原子のヘテロアリール、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ（ＯＨ）－Ｘ、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ、または－ＣＨ＝Ｎ－Ｘであってもよく、Ｒ^３の５～１０原子のアリール、Ｎ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～１０原子のヘテロアリール、またはＣ_１－６アルキルは、置換基Ｙで置換もしくは非置換であってもよく、
前記置換基ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－３エステル、５～１０原子のアリール、およびＮ、Ｏ、およびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含む５～１０原子のヘテロアリールから成る群から選択される１種以上であってもよい。

【0041】

一具体様態において、Ｒ^３が５～１０原子のアリールまたは５～１０原子のヘテロアリールである場合、Ｒ^３は、Ｃ_１－３エステルの置換基Ｙで置換もしくは非置換であってもよい。

【0042】

一具体様態において、Ｒ^３がＣ_１－８アルキルである場合、Ｒ^３は、ヒドロキシ、Ｃ_１－８ハロアルキル、Ｃ_１－８アルコキシで選択される置換基Ｙで１つ以上置換もしくは非置換であってもよい。

【0043】

一具体様態において、Ｒ^３が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８ハロアルキルであってもよい。

【0044】

一具体様態において、Ｒ^３が－ＣＨ＝ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８アルコキシ、または５～１０原子のアリールであってもよい。

【0045】

一具体様態において、Ｒ^３が－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８アルコキシ、またはヒドロキシであってもよい。

【0046】

一具体様態において、Ｒ^３が－ＣＨ＝Ｎ－Ｘである場合、Ｘは、Ｃ_１－８アルコキシであってもよい。

【0047】

化学式１の化合物において、Ｒ^４は、－Ｃ_１－８アルキレン－Ｏ－Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－８アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ_３－１０シクロアルキルであってもよい。ここで、ｍは、１～４の整数であってもよい。

【0048】

一具体様態において、Ｒ^４は、－Ｃ_１－４アルキレン－Ｏ－Ｒ^７であり、Ｒ^７は、Ｃ_１－８アルキルまたは－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ_３－１０シクロアルキルであってもよく、より具体的に、Ｃ_１－４アルキルまたは－ＣＨ_２－シクロプロピルであってもよい。

【0049】

化学式１の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、５～１０原子のアリール、ベンジルまたは５～１０原子のヘテロアリールであり、ｐは、１～４の整数であってもよい。

【0050】

一具体様態において、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、５～８原子のアリール、ベンジルまたは５～８原子のヘテロアリールであってもよく、ここで、ｐは、１～４の整数であってもよく、
より具体的に、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－７シクロアルキル、Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－７ヘテロシクロアルキル、５～８原子のアリール、ベンジルまたは５～８原子のヘテロアリールであり、ここで、ｐは、１～４の整数であり、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。

【0051】

一具体様態において、Ｒ^５およびＲ^６のうちいずれか１つが水素であり、残りの１つがＣ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_３－１０シクロアルキル、Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｃ_３－１０ヘテロシクロアルキル、５～１０原子のアリール、ベンジル、または５～１０原子のヘテロアリールであってもよい。ここで、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳのうち１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。

【0052】

Ｒ^５およびＲ^６の他の具体様態において、Ｒ^５およびＲ^６は、同時にＣ_３－７シクロアルキル、特に、非置換のシクロペンチルであってもよい。

【0053】

一具体様態において、Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、－（ＣＨ_２）_ｐ－テトラヒドロピラニル、Ｃ_１－８アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐ－シクロペンチル、－（ＣＨ_２）_ｐ－シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、ピペリジニル、またはチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）であってもよい。

【0054】

化学式１の化合物において、Ｒ^５およびＲ^６は、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル、Ｃ_１－８アルコキシ、Ｃ_１－８ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－８アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－８アルキルから成る群から選択される置換基Ｒ^８で１つ以上置換もしくは非置換であってもよい。

【0055】

一具体様態において、置換基Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－６アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキルから成る群から選択することができ、より具体的に、ハロゲン、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３ハロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－３アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキルから成る群から選択することができる。

【0056】

一具体様態において、Ｒ^５およびＲ^６のうち1つ以上がＣ_３－１０シクロアルキルまたはＣ_３－１０ヘテロシクロアルキルである場合、置換基Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１－８アルキル、オキソ（＝Ｏ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－８アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－８アルキルから成る群から選択することができ；またはＲ^５およびＲ^６のうち1つ以上がＣ_１－８アルキルである場合、置換基Ｒ^８は、Ｃ_１－８アルコキシであってもよい。

【0057】

一具体様態において、Ｒ^５およびＲ^６のうち1つ以上がＮのヘテロ原子を含むＣ_３－１０ヘテロシクロアルキルである場合、置換基Ｒ^８は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－６アルキルおよび－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－６アルキルから成る群から選択することができ、またはＲ^５およびＲ^６のうち1つ以上がＳのヘテロ原子を含むＣ_３－１０ヘテロシクロアルキルである場合、置換基Ｒ^８は、オキソ（＝Ｏ）であってもよい。

【0058】

一具体様態において、Ｒ^５またはＲ^６がＣ_１－８アルキル、またはＣ_１－８アルコキシであり、Ｒ^２は、５～１０原子のアリールであり、Ｒ^１は、水素であってもよい。

【0059】

一具体様態において、Ｒ^１がＣ_１－８アルキルであり、Ｒ^２は、５～１０原子のアリールであり、Ｒ^３は、Ｃ_１－８アルコキシの置換基Ｙで置換されたＣ_１－６アルキルであってもよい。

【0060】

本発明による化学式１の化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか１つであってもよい：
＜１＞５－（メトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜２＞Ｎ－シクロペンチル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜３＞５－（メトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜４＞Ｎ－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜５＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－メチルスルホニル－４－ピペリジル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜６＞１－［４－［［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エタノン；＜７＞Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜８＞Ｎ－ベンジル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜９＞ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アミノ］－ピペリジン－１－カルボキシレート；＜１０＞ Ｎ－イソプロピル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１１＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１２＞Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１３＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１４＞５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－オキソチアン－４－イル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１５＞５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１６＞５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－Ｎ－シクロペンチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１７＞５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジシクロペンチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１８＞５－（メトキシメチル）－３－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜１９＞Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜２０＞５－（エトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜２１＞Ｎ－シクロペンチル－５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜２２＞５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜２３＞７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル；＜２４＞５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル；＜２５＞（Ｅ）－７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム；＜２６＞（Ｅ）－７－（ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム；＜２７＞（Ｅ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム；＜２８＞Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜２９＞５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜３０＞メチル（Ｅ）－３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート；＜３１＞メチル（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート；＜３２＞１－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン；＜３３＞１－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－オン；＜３４＞（Ｅ）－３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オン；＜３５＞（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オン；＜３６＞１－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オル；＜３７＞１－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－オル；＜３８＞メチル３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート；＜３９＞メチル３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート；＜４０＞３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸；＜４１＞５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜４２＞ Ｎ－シクロペンチル－５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜４３＞エチル２－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；＜４４＞エチル２－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；＜４５＞Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜４６＞５－（エトキシメチル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜４７＞２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜４８＞５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜４９＞５－（エトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン；＜５０＞５－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン；および＜５１＞５－（３－エトキシプロピル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン。

【0061】

本発明は、また、化学式１の化合物の製造方法を提供する。以下、本発明に関する理解を助けるために、化学式１の化合物の製造方法を例示的な反応式に基づいて説明する。しかしながら、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者であれば、化学式１の構造を基に多様な方法によって化学式１の化合物を製造することができ、このような方法は、全部本発明の範疇に含まれると解すべきである。すなわち、本明細書に記載されたり先行技術に開示された様々な合成法を任意に組み合わせて化学式１の化合物を製造することができ、これは、本発明の範囲に属するものと理解し、化学式１の化合物の製造方法が下記説明されたものに制限されるものではない。

【0062】

まず、化学式１の化合物の製造方法は、化学式３の化合物およびＨＯ－Ｒ^７を反応させて化学式４の化合物を製造する段階、化学式４の化合物を還元させる段階および還元された化学式４の化合物から化学式１の化合物を製造する段階を含んでもよい。

【化3】

【化4】

上記式中、Ｒ^１～Ｒ^７は、それぞれ本明細書において定義したものと同じであり、Ｒ^９は、－Ｃ_１－８アルキレン－ＬＧであり、ＬＧは、脱離基である。ここで、脱離基は、ハロゲン、スルホン酸エステル、またはアルコキシなどの官能基であってもよく、化学式３の化合物から脱離基が離脱して化学式４の化合物を製造できる官能基であれば制限されない。

【0063】

化学式３の化合物およびＨＯ－Ｒ^７を反応させて化学式４の化合物を製造する段階は、塩基を使用して化学式３の化合物の脱離基がＨＯ－Ｒ^７によって置換され、化学式４の化合物を製造する段階であってもよい。ここで、塩基は、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＮＭＰ、またはＫ_２ＣＯ_３であってもよいが、これらに限定されるものではない。

【0064】

化学式４の化合物を還元させる段階は、化学式４の化合物のニトロ基をアミン基で還元する段階であり、酸触媒と金属を使用したり、水素ガスの存在下に金属触媒を使用して進めることができる。金属としては、鉄、亜鉛、リチウム、ナトリウム、スズ（通常、スズクロリド）を使用することができ、酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；などを使用することができる。また、水素ガスの存在下に金属触媒を用いる還元反応で使用可能な金属触媒としては、パラジウム、ニッケル、プラチナ（ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ルテニウム（ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ）、ロジウム（ｒｈｏｄｉｕｍ）等が挙げられ、この際、水素ガスの圧力は、通常１～３気圧であってもよい。

【0065】

還元された化学式４の化合物から化学式１の化合物を製造する段階は、化学式４の化合物とケトン化合物またはアルデヒド化合物が還元性アミン化反応して化学式１の化合物を製造する段階であり、ここで、還元性アミン化反応は、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮを使用することができ、これらに限定されるものではない。

【0066】

ここで、ケトン化合物またはアルデヒド化合物は、化学式４の化合物のアミン基と反応して化学式１の化合物のようにＲ^５およびＲ^６置換基を形成することができ、オキソ（＝Ｏ）基を有するケトンまたはアルデヒド化合物であれば、制限されない。

【0067】

例えば、ケトン化合物としてシクロペンタノンを使用した場合、Ｒ^５およびＲ^６のうち1つ以上がシクロペンチルである化学式１の化合物を製造することができる。

【0068】

また、各製造段階で反応が円滑に進行される条件であれば、前記条件に制限されないことがある。

【0069】

なお、化学式３の化合物を製造する方法は、ＷＯ２００９－０２５４７８Ａ１に記載されている。その例として、脱離基がハロゲンである化学式３の化合物は、カルボン酸またはエステルを還元させてヒドロキシアルキルを形成した後、ヒドロキシ基のハロゲン化反応によって製造することができる。

【0070】

本発明は、また、前記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物を提供する。

【0071】

具体的には、本発明は、前記化学式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、またはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な担体を含む細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0072】

前記細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患は、急性／慢性肝疾患（例えば、肝炎、肝線維化、肝硬変）、退行性神経疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、ハンチントン病）、虚血性心臓疾患、再灌流障害、虚血性脳卒中または虚血性障害、膵炎、バクテリア性／ウイルス性敗血症、糖尿病または糖尿病性合併症、糖尿病性血管疾患［これらの糖尿病は、特に、膵臓細胞破壊物質に起因し、ウイルス、高血糖、脂肪酸、ダイエット、毒素、ストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）等によって媒介される］、壊死性直腸結腸炎（ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ ｐｒｏｃｔｏｃｏｌｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、関節リウマチ、退行性関節炎、腎症、バクテリア感染、ウイルス感染（例えばＨＩＶ）、多発性硬化症、白血病、リンパ腫、新生児呼吸困難症候群、窒息、結核、子宮内膜症、血管無力症、乾癬、凍傷、ステロイド処理合併症、壊疽、圧痛、血色素尿症、火傷、高熱症、クローン病、セリアック病、コンパートメント症候群、くも状静脈瘤、糸球体腎炎、腎不全、筋強直性ジストロフィー、遺伝性代謝疾患、マイコプラズマ疾患、炭疽病、アンダーソン病、先天性ミトコンドリア病、フェニルケトン尿症、胎盤梗塞、梅毒、無菌性壊死などを含む。また、薬物および毒性物質による細胞壊死および関連疾患としては、アルコール中毒およびコカイン、薬物（例えば、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、抗生剤、抗がん剤、アドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ＮＳＡＩＤ、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、化学毒素（例えば、四塩化炭素、シアニド、メタノール、エチレングリコール）、毒ガス、農薬、重金属（例えば、鉛、水銀、カドミウム）への曝露および／またはこれらの投与および／または自己投与と関連した壊死、放射能／ＵＶへの曝露による損傷およびこれと関連した細胞壊死で構成されたグループから選択される。

【0073】

また、前記化学式１の化合物は、細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患のうち、さらに、急性／慢性腎疾患、外傷性脳損傷、退行性神経疾患であるルーゲリック病、壊死性大腸炎（ｎｅｃｒｏｔｉｚｉｎｇ ｃｏｌｉｔｉｓ）、ウイルス感染（例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、乾癬およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚疾患、臓器保存／臓器移植（韓国登録特許１０－１０９８５８３、１０－１９４１００４号参照）などにおいても予防または治療および改善効果を示すと予想される。

【0074】

また、化学式１の化合物を含む薬学的組成物は、細胞内カルシウム調節の機能を有し、異常細胞内カルシウムレベルによるＥＲストレスおよびミトコンドリア機能異常を改善することができる。

【0075】

また、化学式１の化合物は、フェロトーシス誘発物質であるエラスチン、グルタメート、またはＲＳＬ３などによるフェントン反応およびＧＰＸ４経路妨害で現れる脂質過酸化物の蓄積によるフェロトーシスによる細胞死滅を抑制することができる。

【0076】

したがって、化学式１の化合物を含む薬学的組成物は、細胞壊死またはフェロトーシス疾患に対する予防または治療および改善効果を示すことができる。関連疾患は、次のとおりである。

【0077】

急性肺障害症候群／急性肺疾患、肺炎、結核、喘息、肺動脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）および嚢胞性肺線維症（ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）を含む炎症性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｆｉｂｒｏｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓｃｏｖ．２０２０ Ｓｅｐ ５；６：８０． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｖ．２０２０ Ｏｃｔ １５；２９（１５７）：２００１６５．参照、韓国登録特許１０－１６３６５６３号参照）

【0078】

脱髄（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）と筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）を含む脱髄疾患、肺動脈高血圧を含む高血圧、脳卒中、プリオン病（ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、てんかん、運動失調（ａｔａｘｉａ）、偏頭痛、認知減退、発作、振戦、精神疾患（例えば、うつ病）（Ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｎｄ ｇｌｉａｌ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．Ｏｃｔ－Ｎｏｖ ２００３；３４（４－５）：３８５－９７．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊａｎ；１４１（１）：１３－２６．参照）

【0079】

インスリン抵抗性、高脂血症、アテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、クローン病と潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）、各種がんおよびがんの転移（ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｆａｔｅ ｄｅｃｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ．２０１４ Ｊｕｌ ２０；２１（３）：３９６－４１３．参照）

【0080】

視覚障害関連疾患（例えば、黄斑変性、色素性網膜炎、視神経疾患、白内障、緑内障）、貧血、胆汁鬱血（ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）、副甲状腺機能低下症、汎血球減少症、膵臓障害、乳酸アシドーシス（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄｏｓｉｓ）、乳酸血症（ｌａｃｔａｃｉｄａｅｍｉａ）、聴力損失、低身長、腸閉塞症、心伝導系障害（ｃａｒｄｉａｃ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｄｅｆｅｃｔ）、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞、心不全、子宮内膜症、不妊、早期更年期（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１８ Ｆｅｂ；１９（２）：７７－９２．Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｏｓｔｏｎ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９５ Ｓｅｐ ７；３３３（１０）：６３８－４４．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｄａｍａｇｅ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ． ２０１４ Ｄｅｃ ７；３５（４６）：３２５８－３２６６．参照）

【0081】

リムバーグリッド／ベッカー筋ジストロフィー（ＧＧＭＤ／ＢＭＤ；ｌｉｍｂａｒ ｇｒｉｄｅ／Ｂｅｃｋｅｒ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）とデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ；Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）を含む筋ジストロフィー疾患（Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｕｎｉｐｏｒｔ ｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ａｎｄ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ Ｍｏｌ Ｂａｓｉｓ Ｄｉｓ．２０２０ Ｍａｙ １；１８６６（５）：１６５６７４．参照）

【0082】

老化および老化関連疾患（Ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＲＯＳ ａｎｄ Ｃａ^２＋ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｒｅｄｏｘ Ｂｉｏｌｏｇｙ．２０２０；６：１０１６７８．参照）。

【0083】

化学式１の化合物を含む薬学的組成物は、肝保護および肝機能改善効果を示すだけでなく、脂肪肝、肝線維化および肝硬変などの慢性肝疾患、ウイルスまたは薬物による肝炎などのような急性・慢性肝疾患の予防または治療効果を示す。また、その結果として、門脈圧亢進症（ｐｏｒｔａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）などの肝疾患合併症を予防または治療できるが、これに限定されるものではない。さらに特に、本発明による医薬組成物は、また、肝移植、アルコール性または非アルコール性脂肪肝（韓国登録特許１０－２００６２４７号参照）、肝線維症、肝硬変、ウイルスまたは薬物による肝炎の中から選択された肝疾患の治療または予防に効果的であり、アルコール性急性・慢性肝疾患に効果的である。また、本発明による組成物は、脂肪酸に由来した脂肪肝または脂肪肝に由来した急性・慢性肝疾患の治療または予防に効果的である。

【0084】

化学式１の化合物は、幹細胞を培養する段階を含んでいて、幹細胞由来心筋細胞の分化効率および成熟度を向上させることができる。

【0085】

また、化学式１の化合物は、粘膜炎の予防および治療用途にも使用可能である。

【0086】

より具体的に、化学式１の化合物は、虚血性心臓疾患、心伝導系障害、心筋症、心筋梗塞、心不全などの心臓疾患、認知症、パーキンソン病、ルーゲリック病などの退行性脳疾患、腎臓虚血再灌流障害および線維化抑制、急性および慢性呼吸器疾患および黄斑変性などを予防または治療するために使用できる。本明細書において、「治療」とは、発病症状を示す対象体に使用される場合、疾患の進行を中断または遅延させること、またはその症状を逆転または緩和させることを意味し、「予防」とは、発病症状を示さないが、そのような危険性が高い対象体に使用される場合、発病の兆候を中断または遅延させることを意味する。

【0087】

本発明において「投与」は、任意の適切な方法で対象体に所定の本発明の化合物を提供することを意味する。

【0088】

本発明において、「薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」は、本発明の化合物と共に必要に応じて薬学的に許容される担体を含んでもよい。

【0089】

本発明による化学式１の化合物は、臨床投与時に経口および非経口の様々な剤形で投与することができ、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造される。

【0090】

経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、１つ以上の本発明の化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）またはゼラチンなどを混ぜて製造される。また、単純な賦形剤の他にマグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内容液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、頻繁に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。

【0091】

非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤などが含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用できる。

【0092】

また、本発明の化学式１の化合物の人体に対する効果的な投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患程度によって変わることができ、一般的に約０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは、０．０１～３５ｍｇ／ｋｇ／日である。体重が７０ｋｇの成人患者を基準として、一般的に０．０７～７０００ｍｇ／日であり、好ましくは、０．７～２５００ｍｇ／日であり、医師または薬剤師の判断によって一定の時間間隔で１日に１回～数回に分割して投与することもできる。

【0093】

前記化学式１の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬学的組成物は、個別治療剤として投与したり、使用中の他の治療剤と併用投与して使用することができる。

【0094】

本発明の他の態様は、前記化学式１の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象に薬学的に有効な量で投与する段階を含む細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療方法を提供する。

【0095】

本発明において、前記細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患は、脂質過酸化（ｌｉｐｉｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を伴うものでありうる。

【0096】

本発明において、「脂質過酸化」は、脂肪、オイル、ワックス、ステロール（ｓｔｅｒｏｌｓ）、トリグリセリドなどの酸化的な分解を意味し、脂質過酸化は、多様な退行性疾患発病の主な原因のうち１つと思われている。

【0097】

本発明において、前記細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患は、具体的には、退行性神経疾患、肝疾患（ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、腎疾患、脳卒中、心筋梗塞症、眼疾患（ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）または肺疾患（ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）であってもよい。

【0098】

前記退行性神経疾患は、アルツハイマー疾患（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、てんかん（Ｅｐｉｌｅｐｓｙ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、ルーゲリック病（Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、フリードライヒ失調症（Ｆｒｉｅｄｒｅｉｃｈ’ｓ ａｔａｘｉａ）、多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、ＣＭＴ（Ｃｈａｒｃｏｔ－Ｍａｒｉｅ－Ｔｏｏｔｈ）疾患、レヴィー小体認知症（Ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｉｅｓ）および外傷性脳損傷（Ｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ）から成る群から選択される１種以上であってもよい。

【0099】

本発明の他の態様は、前記化学式１の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩を、これを必要とする対象に薬学的に有効な量で投与する段階を含む、フェロトーシスを抑制する方法を提供する。

【0100】

本発明において、化学式１の化合物は、フェロトーシス誘発物質であるエラスチン、グルタメートまたはＲＳＬ３などに作用してフェロトーシスを妨害または抑制することができ、これを通じた細胞死滅を抑制することができる。

【0101】

本発明のさらに他の態様は、化学式１の化合物、その異性体、その水和物、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩を細胞と接触させる段階を含む、細胞の活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）を抑制する方法を提供する。

【0102】

本発明において「活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）」は、酸素を含有する、自由ラジカルのような、化学的活性分子を意味し、活性酸素種の例としては、酸素イオンおよびペルオキシドが挙げられる。フェロトーシスは、活性酸素種が鉄依存的に急激に蓄積されることを特徴とするが、化学式１の化合物は、活性酸素種を抑制することによって、フェロトーシスを抑制することができる。

【0103】

本発明において前記投与が必要な「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を全部含んでもよい。ここで、前記哺乳動物の例としては、ヒト、チンパンジーまたは猿種のような非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジなどのような畜産動物などを含んでもよいが、これらに限定されない。

【0104】

本発明のさらに他の態様は、細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療における前記化学式１の化合物またはその異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供することにある。

【0105】

本発明の用途および予防または治療方法は、前記薬学的組成物の内容を準用することができる。

【発明の効果】

【0106】

本発明による化学式１の化合物は、心臓、腎臓、神経、網膜、肝、または肺細胞のような多様な細胞において細胞壊死阻害効能を示すことができ、特にフェロトーシスを効率的に抑制することができる。

【0107】

また、本発明による化学式１の化合物は、血漿と脳内で優れた薬物動態学値を示すことができる。

【0108】

これによって、本発明による化学式１の化合物は、多様な細胞の細胞壊死またはフェロトーシス関連疾患の予防または治療に有用に使用できる。

【図面の簡単な説明】

【0109】

【図1】図１は、実験例２によってｔ－ＢＨＰ処理条件での実施例２の化合物のカルシウム濃度調節効果グラフを示す図である。

【0110】

【図2】図２は、実験例９によって実施例２化合物の経口投与時に時間対平均血漿と脳内濃度グラフ（ＩＣＲマウス、１０ｍｇ／ｋｇ）を示す図である。

【0111】

【図3】図３は、実験例９によって比較例化合物の経口投与時に時間対平均血漿と脳内濃度グラフ（ＩＣＲマウス、１０ｍｇ／ｋｇ）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0112】

本発明のメリットおよび特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述されている実施例を参照すれば明確になる。しかしながら、本発明は、以下に開示される実施例に限定されるものではなく、互いに異なる多様な形態で具現されるものであり、単に本実施例は、本発明の開示を完全にし、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は、請求項の範疇によって定義されるだけである。

【実施例】

【0113】

下記製造例は、本発明による実施例化合物の合成に必要な中間体の製造をより具体的に説明する。下記製造例および実施例に使用された略語は、次のとおりである。

【0114】

Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＯＣ：ｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：エチルアセテート
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
Ｅｔ：エチル
ＥｔＩ：ヨウ化エチル
ＨＡＴＵ：（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｍｅ：メチル
ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ：フェニル
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：トリメチルシリル

【0115】

本発明の実施例化合物は、下記反応式１または２によって製造することができる。反応式１は、Ｒ^２が水素以外の置換基である場合を示すものであり、反応式２は、Ｒ^３が水素以外の置換基である場合を示す図である。

【化5】

前記反応式１において化合物１および２は、韓国登録特許１０－１５１１７７１で記述した方法によって合成した。

【0116】

反応式１で得た中間体３と適当なアルコール（Ｒ^４－ＯＨ）と塩基を使用して化合物４を合成することができる。塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＮＭＭ、Ｋ_２ＣＯ_３や商業的に入手可能なＮａＯＥｔやＮａＯＭｅなどを使用することができる。

【0117】

化合物４は、金属と酸触媒を使用したり水素ガスの存在下に金属触媒を使用して還元反応を進めて化合物５を得ることができる。金属としては、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｌｉ、Ｎａなどを使用することができ、酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸やＡｃＯＨ、ＴＦＡのような有機酸あるいはＮＨ_４Ｃｌなどを使用することができる。水素ガスの存在下に金属触媒としてＰｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｒｔ、Ｒｈなどを使用して還元反応をすることができる。

【0118】

化合物５とケトン化合物やアルデヒド化合物である化合物６をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＢＨ_３ＣＮなどを使用して還元性アミン化反応（Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｍｉｎａｔｉｏｎ）で化合物７を得ることができる。

【化6】

前記反応式２において化合物８と１０、１１は、韓国登録特許１０－１５１１７７１号に記述した方法によって合成した。

【0119】

ＤＢＵ、Ｋ_２ＣＯ_３や商業的に入手可能なＫＯｔＢｕのような塩基とＣｕＩ、Ｐｄ（ＩＩ）金属触媒の存在下に、化合物１０は、化合物８とＴＭＳ化合物９をインドール環合成を通じて製造することができる。

【0120】

化合物１１は、適当な脱保護基反応で化合物１０の保護基を除去して製造することができる。

【0121】

下記製造例１～２７は、本発明の実施例化合物を製造するための中間体化合物およびその合成方法を示す図である。

【0122】

製造例１：（７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール｛（７－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ｝

【化7】

【0123】

７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に投入し、０℃に冷却した。２Ｍ ＢＨ_３・ＳＭｅ_２ ｉｎ ＴＨＦ（５．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した後、同温度で３０分間撹拌し、室温に昇温し、５時間さらに撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を３０分にかけてゆっくり滴加した。１時間さらに撹拌し、ＥＡを加え、２回抽出後、有機層を集めて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣にＥｔＯＨを加え、結晶化し、ろ過した後、真空乾燥して、表題化合物（７７０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。

【0124】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．０８（ｂｒ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｔ、１Ｈ）。

【0125】

製造例２：５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール｛５－（ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ）－７－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ｝

【化8】

【0126】

（７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール（７．６ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７６ｍＬ）に投入し、０℃に冷却した。ＰＢｒ_３（１．６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、室温に昇温し、２時間撹拌した。反応液を氷水に注いで反応を終結し、ＥＡを加え、抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して得た濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、結晶化し、ろ過した後、真空乾燥して、表題化合物（７．５ｇ、８０％）を黄色固体として得た。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．０４（ｂｒ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）。

【0128】

製造例３：５－（メトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ｝

【化9】

【0129】

５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（７．４ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（７４ｍＬ）混合溶液に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＭｅ ２５ｗｔ％ ｉｎ ＭｅＯＨ（１０．２ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間撹拌した。反応物を氷に注いで反応を終結し、ＥＡで２回抽出した。有機層を集めて飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ、２０／１～１５／１）で精製して、表題化合物（３．１ｇ、４９％）を黄色固体として得た。

【0130】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．０６（ｂｒ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。

【0131】

製造例４：５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化10】

【0132】

５－（メトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（２．６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）とＭｅＯＨ（２６ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２６ｍＬ）混合溶液に投入し、Ｆｅパウダー（２．８３ｇ、５０．６５ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（１．４８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を投入した。６０℃に昇温して２時間撹拌した（茶色懸濁状態）。反応液を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈した後、セライトパッドを通過してろ過した。ＴＨＦで洗浄し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣にＥＡと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にヘキサンを加え、懸濁撹拌した後、ろ過して、表題化合物（１．６７ｇ、７２％）を茶色固体として得た。

【0133】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ １０．８９（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。

【0134】

製造例５：２－メトキシ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アセトアミド｛２－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ－［５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ］ａｃｅｔａｍｉｄｅ｝

【化11】

【0135】

メトキシ酢酸（３３μｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．５ｍＬ）に希釈し、ＤＩＰＥＡ（２０７μｌ、１．１８８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／２）して、表題化合物（９９ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。

【0136】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．８３（ｂｒ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。

【0137】

製造例６：３－メトキシ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］プロパンアミド｛３－ｍｅｔｈｏｘｙ－Ｎ－［５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ］ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ｝

【化12】

【0138】

３－メトキシプロピオン酸（４１μｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１．５ｍＬ）に希釈し、ＤＩＰＥＡ（２０７μｌ、１．１８８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を投入し、室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／２）して、表題化合物（１５０ｍｇ、定量的収率）を黄色固体として得た。

【0139】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．８３（ｂｒ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）。

【0140】

製造例７：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール｛５－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ｝

【化13】

【0141】

製造例１で得た（７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に投入し、－７０℃に冷却した。２－メチルプロプ－１－エンガスを３分間バブリング後、－７０℃で３０分間さらに撹拌し、室温に昇温して１５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ後、３０分間撹拌した。層分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、９／１）して、表題化合物（１５０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。

【0142】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．０３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。

【0143】

製造例８：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化14】

【0144】

製造例７で得た５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１５０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）混合溶液に投入し、Ｆｅパウダー（２５８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（２４７ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を投入した。６０℃に昇温して２時間撹拌した（茶色懸濁状態）。反応液を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈した後、セライトパッドを通過してろ過した。ＴＨＦで洗浄し、ろ液を濃縮した。ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／１）して、表題化合物（６０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。

【0145】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．４（Ｍ＋１）

【0146】

製造例９：４－アミノ－３－ヨード－５－ニトロ安息香酸｛４－ａｍｉｎｏ－３－ｉｏｄｏ－５－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ｝

【化15】

【0147】

商業的に購入可能な４－アミノ－３－ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に投入し、０℃に冷却した。１０℃下に温度を維持しつつ、ｃ－Ｈ_２ＳＯ_４（０．２５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．０９ｅｑ）を加え、室温に昇温した。ＮＩＳ（９．２６ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ）を投入し、１８時間７０℃で加熱、還流した。ＴＬＣで反応完結を確認し、室温に冷却した。反応液にＤＣＭ（１００ｍＬ）を投入し、１時間撹拌した。固体をろ過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥して、表題化合物（５．２ｇ、６２％）を黄色固体として得た。

【0148】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒ、２Ｈ）。

【0149】

製造例１０：７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸｛７－ｎｉｔｒｏ－３－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－５－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ｝

【化16】

【0150】

製造例９で得た４－アミノ－３－ヨード－５－ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（１．１３ｍＬ、８．１１５ｍｍｏｌ）とトリメチル（フェニルエチニル）シラン（１．５７ｍＬ、８．１１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３６．４ｍｇ、０．１６２３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６８．７ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間アルゴンガスで脱気した。アルゴン大気下で１００℃に昇温して４時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、室温に冷却した。反応液にＥＡ（２００ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、抽出した。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で２回さらに抽出し、有機層を集めて、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）して、クルード状態の７－ニトロ－３－フェニル－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（１．６ｇ、定量的収率）を赤ワイン色液体として得、さらなる精製なしに次の反応に使用した。

【0151】

上記で得たクルード状態の７－ニトロ－３－フェニル－２－（トリメチルシリル）－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸にＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、希釈し、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ １Ｍ ｉｎ ＴＨＦ（３．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した（黄色固体生成）。室温に昇温して４時間追加撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、Ｈ_２Ｏを加えて反応を終結した。減圧濃縮して揮発性物質を除去し、濃縮残渣にＥＡを加え、抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、結晶化した後、ろ過して、表題化合物（２２０ｍｇ、４８％）を濃い茶色固体として得た。

【0152】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２８３．３（Ｍ＋１）

【0153】

製造例１１：（７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール｛（７－ｎｉｔｒｏ－３－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｌ｝

【化17】

【0154】

製造例１０で得た７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ_３・ＳＭｅ_２ ２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ（１．１７ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、２時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴加し、室温に昇温し、１時間撹拌した。ＥＡで２回抽出し、有機層を集めて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過して減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、３／１）して、表題化合物（１３０ｍｇ、６２％）を橙色固体として得た。

【0155】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ９．９９（ｂｒ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、２Ｈ）。

【0156】

製造例１２：５－（メトキシメチル）－７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドール｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｎｉｔｒｏ－３－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ｝

【化18】

【0157】

製造例１１で得た（７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＰＢｒ_３（２７．４μｌ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して２時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、反応液を氷水に注いで反応を終結した。ＥＡを加え、抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、クルード状態の５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドールを橙色液体状態で得、さらなる精製なしに次の反応に使用した。

【0158】

上記で得た５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドールをＴＨＦ（１．３ｍＬ）とＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＯＭｅ ２５％ ｉｎ ＭｅＯＨ（７６ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応完結を確認し、反応液を氷水に注いで反応を終結した。ＥＡで２回抽出し、有機層を集めて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、９／１）して、表題化合物（３３ｍｇ、１７％）を黄色液体として得た。

【0159】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．００（ｂｒ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。

【0160】

製造例１３：５－（メトキシメチル）－３－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化19】

【0161】

製造例１２で得た５－（メトキシメチル）－７－ニトロ－３－フェニル－１Ｈ－インドール（３３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）混合溶液を入れ、Ｆｅパウダー（６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を投入した。６０℃に昇温して１時間撹拌した（茶色懸濁状態）。反応液を室温に冷却し、ＴＨＦで希釈した後、セライトパッドを通過してろ過した。ＴＨＦで洗浄し、ろ液を濃縮した。ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／２）して、表題化合物（１３ｍｇ、４４％）を茶色液体として得た。

【0162】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２５３．３（Ｍ＋１）

【0163】

製造例１４：５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化20】

【0164】

段階１：５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
製造例２で得た５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に加え、加熱還流しつつ、最小量のＴＨＦを加えて、懸濁液を溶かした。一晩中加熱還流撹拌後、減圧蒸留して濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離し、５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．７ｇ、収率９２％）を得た。

【0165】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６２（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．５２－７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｑ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）。

【0166】

段階２：５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン
段階１で得た化合物５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．７ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）から製造例４のような方法を使用して５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１．５ｇ、収率１００％）を得た。この化合物は、精製なしに次の反応に使用した。

【0167】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｂｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。

【0168】

製造例１５：５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化21】

【0169】

段階１：５－（イソプロポキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
製造例２で得た５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に加え、加熱還流しつつ、最小量のＴＨＦを加えて、懸濁液を溶かした。一晩中加熱還流撹拌後、減圧蒸留し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、５－イソプロポキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（０．９ｇ、収率９６％）を得た。

【0170】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０－７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．５６－７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．８０－３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、２Ｈ）。

【0171】

段階２：５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン
製造例４と同様の方法を使用して上記で得た５－（イソプロポキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール０．９ｇから５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（０．５８ｇ、収率７２％）を得た。

【0172】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．８７（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．７０－３．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、２Ｈ）。

【0173】

製造例１６：｛５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ｝

【化22】

【0174】

製造例１４の段階１で得た中間体５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、１０℃でＰＯＣｌ_３（２８５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。５０℃で１時間撹拌後、反応混合物を水に入れ、ＥＡで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮して得た５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（５３０ｍｇ、収率９６％）を精製なしに次の反応に使用した。

【0175】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６３－７．５６（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。

【0176】

製造例１７：７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル｛７－ａｍｉｎｏ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ｝

【化23】

【0177】

段階１：５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドオキシム
製造例１６で得た化合物５３０ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンハイドロ クロリド（１８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、１１０℃で２時間撹拌した。常温で反応混合物を水に入れ、ＥＡで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮して得た５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドオキシム（５３０ｍｇ、収率９６％）を精製なしに次の反応に使用した。

【0178】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．１４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．５０（ｍ、５Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）。

【0179】

段階２：５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
段階１で得たオキシム化合物（５３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（４．５ｇ）アルミニウムオキシド（６．８ｇ）にＤＭＦ（１５ｍＬ）を加え、１１０℃で３時間撹拌後、常温で一晩中撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、ろ過した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、収率４０％）を得た。

【0180】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．６９－７．５６（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。

【0181】

段階３：７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル
製造例４と同様の方法を使用して段階２で得た化合物（２００ｍｇ）から７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル（１４０ｍｇ、収率７７％）を得た。

【0182】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｂｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0183】

製造例１８：（Ｅ）－７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシム｛（Ｅ）－７－ａｍｉｎｏ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ ｏｘｉｍｅ｝

【化24】

【0184】

段階１：（Ｅ）－５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシム
製造例１６で得た化合物（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、メチルヒドロキシルアミン塩化水素（０．３１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、常温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留した後、ＥＡを入れ、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、（Ｅ）－５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシム（０．９５ｇ、収率８７％）を得た。

【0185】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．２５（ｂｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７０－７．５３（ｍ、５Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。

【0186】

段階２：（Ｅ）－７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシム
製造例４と同様の方法を使用して段階１で得た化合物（０．９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から（Ｅ）－７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシム（０．７９ｇ、収率９１％）を得た。

【0187】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．３２（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｂｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0188】

製造例１９：５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化25】

【0189】

段階１：（５－（エトキシメチル）－１－メチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－メタノール
製造例１６で得た化合物（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_４（０．２４ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に加え、４５℃で１時間撹拌した。１０℃で１％水酸化ナトリウム溶液３０ｍＬを滴加した後、水を入れ、ＥＡで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、（５－エトキシメチル－１－メチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－メタノール（０．９ｇ、収率８９％）を得た。

【0190】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６７（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、５．１４（ｔ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、２Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。

【0191】

段階２：５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
段階１で得た（５－（エトキシメチル）－１－メチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－メタノール（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃で６０％ＮａＨ（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。常温で１時間撹拌後、０℃でＭｅＩ（１．４ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を終了し、水を入れ、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．２３ｇ、収率９１％）を得た。

【0192】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．５３（ｍ、５Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｑ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。

【0193】

段階３：５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン
段階２で得た５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．２３ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から製造例４と同様の方法を使用して５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（０．８ｇ、収率７０％）を得た。

【0194】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ７．６０－７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0195】

製造例２０：メチル（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－アクリレート｛ｍｅｔｈｙｌ（Ｅ）－３－（７－ａｍｉｎｏ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ａｃｒｙｌａｔｅ｝

【化26】

【0196】

段階１：メチル（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－アクリレート
製造例１６で得た化合物（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に加え、一晩中加熱還流した。常温で水を入れ、ＥＡで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、メチル（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－アクリレート（１．１ｇ、収率９４％）を得た。

【0197】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５－７．５４（ｍ、５Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｑ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）。

【0198】

段階２：メチル（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－アクリレート
段階１で得た化合物（０．６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、メタノールと水の２：５：１混合溶液（２０ｍＬ）に溶かした。鉄粉（１．１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（１．７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。常温でセライトろ過後、ろ液に水を入れ、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、メチル（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－アクリレート（０．４５ｇ、収率８０％）を得た。

【0199】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６９－７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｂｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。

【0200】

製造例２１：１－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１－オン｛１－（７－ａｍｉｎｏ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ｝

【化27】

【0201】

段階１：１－（５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１－オン
製造例１４の段階１で得た中間体５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．９４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、常温で一晩中撹拌した。反応混合物に水を入れ、メチルｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、１－（５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１－オン（１．１ｇ、収率８２％）を得た。

【0202】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１３．１２（ｂｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．５０（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。

【0203】

段階２：１－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１－オン
製造例４と同様の方法を使用して段階１で得た化合物（０．６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から１－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（０．３６ｇ、収率６５％）を得た。

【0204】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．２８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５－７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｂｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。

【0205】

製造例２２：（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロパ－２－エン－１－オン｛（Ｅ）－３－（７－ａｍｉｎｏ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－１－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ｝

【化28】

【0206】

段階１：３－（５－エトキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニル－プロペンオン
製造例１６で得た５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒド（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アセトフェノン（１８５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（７３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加え、一晩中加熱還流した。常温で水を入れ、ＥＡで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をメタノールで撹拌し、ろ過後、乾燥して、３－（５－エトキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニル－プロペンオン（３７０ｍｇ、収率６１％）を精製なしに次の反応に使用した。

【0207】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．５４（ｂｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９４－７．５５（ｍ、１０Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。

【0208】

段階２：（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロパ－２－エン－１－オン
製造例４と同様の方法を使用して段階１で得た化合物（３７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から表題化合物（１１０ｍｇ、収率２６％）を得た。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．４７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８－７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．７０－７．５２（ｍ、９Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。

【0210】

製造例２３：エチル２－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート｛ｅｔｈｙｌ ２－（７－ａｍｉｎｏ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ｝

【化29】

【0211】

段階１：２－（５－エトキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－イミダゾール－１，３－ジカルボン酸ジエチルエステル
イミダゾール（０．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６４ｇ、３６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（６０ｍＬ）に溶かし、０℃でエチルクロロホルメート（２．８６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。同条件で製造例１４の１段階で得た中間体５－（エトキシメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．１８ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロエタンに溶かしたＴＥＡ（３．６４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を滴加し、常温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ塩酸溶液、３％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液の順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、２－（５－エトキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－イミダゾール－１，３－ジカルボン酸ジエチルエステル（０．３ｇ、収率１５％）を得た。

【0212】

段階２：２－（５－エトキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－イミダゾール－１－カルボン酸エチルエステル
段階１で得た化合物（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ｏ－クロラニル（１４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）溶かし、常温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧蒸留した後、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、２－（５－エトキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－イミダゾール－１－カルボン酸エチルエステル（１００ｍｇ、収率３９％）を得た。

【0213】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．０６（ｂｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４８－７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｑ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。

【0214】

段階３：エチル２－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
製造例４と同様の方法を使用して段階２で得た化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）からエチル２－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率６４％）を得た。

【0215】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．２１（ｂｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５２－７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｂｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。

【0216】

製造例２４：２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛２－ｐｈｅｎｙｌ－５－（ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化30】

【0217】

段階１：７－ニトロ－２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－１Ｈ－インドール
製造例２で得た５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をプロパノール（２０ｍＬ）に加え、加熱還流しつつ、最小量のＴＨＦを加え、懸濁液を溶かした。一晩中加熱還流撹拌後、減圧蒸留し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、７－ニトロ－２－フェニル－５－プロポキシメチル－１Ｈ－インドール（０．８２ｇ、収率８７％）を得た。

【0218】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１０－７．９６（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｔ、２Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、１．６９－１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。

【0219】

段階２：２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン
製造例４と同様の方法を使用して段階１で得た化合物（０．８２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）から２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（０．６ｇ、収率８１％）を得た。

【0220】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｂｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．４５－３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。

【0221】

製造例２５：５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化31】

【0222】

段階１：５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
製造例２で得た化合物５－（ブロモメチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタノール（１０ｍＬ）に加え、一晩中加熱還流した。反応混合物を減圧蒸留した後、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、５－シクロプロピルメトキシメチル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（４００ｍｇ、収率８２％）を得た。

【0223】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６１（ｂｓ、１Ｈ）、８．０６－７．９６（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｔ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｄ、１Ｈ）、１．１５－１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．５２－０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．２３－０．１５（ｍ、２Ｈ）。

【0224】

段階２：５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン
製造例４と同様の方法を使用して段階１で得た化合物（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（２４５ｍｇ、収率６８％）を得た。

【0225】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｂｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、１Ｈ）、１．０８－０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．５０－０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．２０－０．０９（ｍ、２Ｈ）。

【0226】

製造例２６：５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（２－ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化32】

【0227】

段階１：エチル２－（４－アミノフェニル）アセテート
商業的に購入可能なエチル２－（４－ニトロフェニル）アセテート（２０ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、メタノール、水１：１：１混合溶液（３００ｍＬ）に溶かした。鉄粉（２６．７ｇ、４７８ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（２５．６ｇ、４７８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、常温でセライトろ過後、減圧濃縮した。ＥＡに希釈して有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧濃縮した。エチル２－（４－アミノフェニル）アセテート（１７ｇ、収率９９％）を得た。

【0228】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝１８０．０９（Ｍ＋１）

【0229】

段階２：エチル２－（４－アセトアミドフェニル）アセテート
段階１で得たエチル２－（４－アミノフェニル）アセテート（１７ｇ、９４．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１９．８ｍＬ、１４２．３ｍｍｏｌ）を投入した後、０℃で無水酢酸（１１．６ｇ、１１３．８４ｍｍｏｌ）ゆっくり滴加した。常温で１時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ナトリウムカーボネート溶液、飽和ＮａＣｌ溶液の順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサンで再結晶した後、ろ過して、エチル２－（４－アセトアミドフェニル）アセテート（２０．６ｇ、収率９８％）桃色固体を得た。

【0230】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｂｒ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。

【0231】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２２２．１１（Ｍ＋１）

【0232】

段階３：エチル２－（４－アセトアミド－３－ニトロフェニル）アセテート
段階２で得たエチル２－（４－アセトアミドフェニル）アセテート（２０．６ｇ、９３．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３０９ｍＬ）に溶解し、０℃で赤煙硝酸をゆっくり滴加した。常温に昇温して４時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、水を追加して生成された固体をろ過して乾燥した。エチル２－（４－アセトアミド－３－ニトロフェニル）アセテート（２４ｇ、９２％）を得た。

【0233】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．３１（ｂｒ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。

【0234】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．０９（Ｍ＋１）

【0235】

段階４：エチル２－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アセテート
段階３で得たエチル２－（４－アセトアミド－３－ニトロフェニル）アセテート（２４ｇ、８６ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を滴加した。常温で一晩中撹拌した後、さらに一晩中加熱還流した。ＴＬＣで反応完結を確認し、反応溶液を濃縮した後、飽和ＮＡＨＣＯ_３で有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を濃縮した。エチル２－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アセテート（１６ｇ、８２％）をオレンジ固体として得た。

【0236】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．０６（ｂｒ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。

【0237】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２２５．０８（Ｍ＋１）

【0238】

段階５：エチル２－（４－アミノ－３－ヨード－５－ニトロフェニル）アセテート
段階４で得たエチル２－（４－アミノ－３－ニトロフェニル）アセテート（１６ｇ、７１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（４８０ｍＬ）に溶解し、硝酸銀（１４．５ｇ、８５．５２ｍｍｏｌ）、ヨード（２１．７ｇ、８５．５２ｍｍｏｌ）を投入し、常温で一晩中撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、反応溶液を濃縮した後、ＥＡに希釈した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウムで３回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離（Ｈｅｘ／ＥＡ、５／１）して、エチル２－（４－アミノ－３－ヨード－５－ニトロフェニル）アセテート（１７ｇ、収率６８％）を得た。

【0239】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。

【0240】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３５０．９８（Ｍ＋１）

【0241】

段階６：エチル－２－（７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）アセテート
段階５で得たエチル－２－（４－アミノ－３－ヨード－５－ニトロフェニル）アセテート（５．６７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（６．７７ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（２．１４ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１１４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３０．８５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を順に投入した。６０℃で１８時間反応し、反応液に１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン（１８．３ｍＬ、１２９．６ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で４８時間反応した。室温でセライトを通じてろ過し、ろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣にエチルアセテートを加え、水で洗浄した。水層をＥＡで再抽出し、有機層を集めてＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、エチル－２－（７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）アセテート（３．３ｇ、収率６３％）を橙色固体として得た。

【0242】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．０８（ｂｒ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、３．８０（２，１Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。

【0243】

段階７：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート｛ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ５－（２－ｅｔｈｏｘｙ－２－ｏｘｏｅｔｈｙｌ）－７－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ｝
段階６で得たエチル－２－（７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）アセテート（２．３３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ティ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．３５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２．５３ｇ、収率８３％）を黄色液体として得た。

【0244】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１２Ｈ）。

【0245】

段階８：２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）酢酸
段階７で得たｔｅｒｔ－ブチル５－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２．５３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、メタノール、水１：１：１混合溶液（９０ｍＬ）に投入し、水酸化リチウム水和物（５００ｍｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間反応し、減圧濃縮した。０℃で２Ｎ塩酸水溶液と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いてｐＨ６～７に調節した。ＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）酢酸（１．１ｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。

【0246】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0247】

段階９：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－ヒドロキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
段階８で得た２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）酢酸（１．１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、５℃に冷却した。２Ｍ ＢＨ_３・ＳＭｅ_２ ｉｎ ＴＨＦ（４．１６ｍＬ、８．３２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、室温で１８時間反応した。－５℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり滴加し、室温で１時間撹拌した。ＥＡで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－ヒドロキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（９９０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。

【0248】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0249】

段階１０：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
段階９で得たｔｅｒｔ－ブチル５－（２－ヒドロキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＨ５５％／ミネラルオイル（１６０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を投入し、３０分後にＭｅＩ（１７１μＬ、２．７４５ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２０時間反応し、反応液を水に注いで希釈した後、ＥＡで２回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３０６ｍｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。

【0250】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0251】

段階１１：５－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
段階１０で得たｔｅｒｔ－ブチル５－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３０６ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴加した。室温で１６時間反応し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで分離して、５－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（２６４ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。

【0252】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．０４（ｂｒ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、２Ｈ）。

【0253】

段階１２：５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（２－ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝
製造例４と同様の方法を使用して上記で得た化合物５－（２－メトキシエチル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（２８７ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）から５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、収率３５％）を得た。

【0254】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．０５（ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）。

【0255】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．１（Ｍ＋１）

【0256】

製造例２７：５－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化33】

【0257】

段階１：７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－カルバルデヒド
製造例１で得た（７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）、アセトン（１００ｍＬ）に溶解させて、ピリジニウムクロロクロメート（５．６３ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）を投入し、一晩中加熱還流した。ＴＬＣで反応完結を確認し、シリカゲルろ過後、濃縮して、７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－カルバルデヒド（５ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。

【0258】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．３４（ｂｒ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。

【0259】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２６７．０７（Ｍ＋１）

【0260】

段階２：ｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
段階１で得た７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－カルバルデヒド（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（６．５４ｍＬ、４６．９５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８．１９ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２２９ｇ、１．８７８ｍｍｏｌ）を投入した。室温で２日間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離（Ｈｅｘ／ＥＡ、１０／１）して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５．２ｇ、収率７５％）を得た。

【0261】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。

【0262】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３６７．１２（Ｍ＋１）

【0263】

段階３：３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）プロパン酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に１０℃でギ酸（１．６３ｍＬ、４２．５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．５７ｍＬ、１８．４５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２．０４５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を投入した。段階２で得たｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を追加した後、８０℃で一晩中撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、１０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を反応溶液に入れ、３０分間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で有機層を３回洗浄した後、さらに水で洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を濃縮した。３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）プロパン酸（６ｇ、収率１０４％）をオレンジ色オイルとして得た。

【0264】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0265】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４１０．１５（Ｍ＋１）

【0266】

段階４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ヒドロキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
段階３で得た３－（１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル）プロパン酸（６ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＨ_３・ＳＭｅ_２ ２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ（２２．０５ｍＬ、４４．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し、５時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり滴加し、１時間撹拌した。ＥＡで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、２／１）して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ヒドロキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３．２ｇ、収率５５％）を黄色オイルとして得た。

【0267】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0268】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３９７．１７（Ｍ＋１）

【0269】

段階５：ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
段階４で得たｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ヒドロキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＨ（５５％、ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｒａｆｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ、３６ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を入れ、同一温度で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．４７ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を滴加し、常温で一晩中撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、氷水に反応溶液を注いで１０分間撹拌した。ＥＡで２回抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、７／１）して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１４６ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。

【0270】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0271】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４１１．４７（Ｍ＋１）

【0272】

段階６：５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール
段階５で得たｔｅｒｔ－ブチル５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１４６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１３７ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴加し、常温で一晩中撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認し、０℃に冷却した。ＤＣＭで２回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１０３ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。

【0273】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．０３（ｂｒ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）。

【0274】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１．３５（Ｍ＋１）

【0275】

段階７：５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン
段階６で得た５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール（１０３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥＡ（１ｍＬ）に溶解し、パラジウムカーボン５０％／ｗａｔｅｒ（３９ｍｇ、３０ｗｔ％）を投入した。水素バルーンを連結し、１時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮し、シリカゲルろ過後、減圧濃縮して、表題化合物５－（３－メトキシプロピル）－７－ニトロ－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（８８ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。

【0276】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．３７（ｂｒ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）。

【0277】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１．３５（Ｍ＋１）

【0278】

以下、前記製造例１～２７で製造された化合物を用いて本発明の実施例化合物を製造した。

【0279】

実施例１：５－（メトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ－４－ｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化34】

【0280】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（６０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３６ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で４時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、２／１）して、表題化合物（６０ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。

【0281】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。

【0282】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３３７．０（Ｍ＋１）

【0283】

実施例２：Ｎ－シクロペンチル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化35】

【0284】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させ、シクロペンタノン（５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３６ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、４／１）して、表題化合物（９０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。

【0285】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ １０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）。

【0286】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３２０．９（Ｍ＋１）

【0287】

実施例３：５－（メトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロピラン－４－イルメチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ－４－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化36】

【0288】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロピラン－４－カルバルデヒド（６８ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３６ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、２／１）して、表題化合物（５５ｍｇ、４０％）を薄茶色固体として得た。

【0289】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ １０．９７（ｂｒ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）。

【0290】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３５１．１（Ｍ＋１）

【0291】

実施例４：Ｎ－（１，１－ジオキソチアン－４－イル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－（１，１－ｄｉｏｘｏｔｈｉａｎ－４－ｙｌ）－５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化37】

【0292】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１７０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７１ｍｇ、２．６９６ｍｍｏｌ）を投入した。室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／１）して、表題化合物（１３０ｍｇ、５０％）を薄茶色固体として得た。

【0293】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ １０．９２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。

【0294】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３８５．０（Ｍ＋１）

【0295】

実施例５：５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－メチルスルホニル－４－ピペリジル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ－（１－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ－４－ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化38】

【0296】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１７６ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オン（１８５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５９１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を投入した。室温で４時間撹拌後ＴＬＣで反応完結を確認して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／１）して、表題化合物（１７０ｍｇ、５９％）を薄茶色固体として得た。

【0297】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ １０．９６（ｂｒ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。

【0298】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４１３．９（Ｍ＋１）

【0299】

実施例６：１－［４－［［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アミノ］－１－ピペリジル］エタノン｛１－［４－［［５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ］ａｍｉｎｏ］－１－ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ］ｅｔｈｅｎｏｎｅ｝

【化39】

【0300】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、１－アセチルピペリジン－４－オン（８４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３３６ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌後、ＴＬＣで反応完結を確認し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、１時間撹拌した。ＤＣＭ １００ｍＬをさらに投入し、層分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５）して、表題化合物（２６ｍｇ、１７％）を薄茶色固体として得た。

【0301】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；ｄ １０．９１（ｂｒ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。

【0302】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３７８．２（Ｍ＋１）

【0303】

実施例７：Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－（４，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）－５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化40】

【0304】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－オン（１２０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５０４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を投入した。室温で３時間撹拌後、ＴＬＣで出発物質が消えたことを確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、４／１）して、表題化合物（１６０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。

【0305】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．１２（ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．００－１．５８（ｍ、４Ｈ）。

【0306】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３７１．２（Ｍ＋１）

【0307】

実施例８：Ｎ－ベンジル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｂｅｎｚｙｌ－５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化41】

【0308】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒド（２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１時間撹拌後、ＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、４／１）して、表題化合物（３０ｍｇ、４４％）を薄茶色固体として得た。

【0309】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．２１（ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４０－７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。

【0310】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３４３（Ｍ＋１）

【0311】

実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アミノ］－ピペリジン－１－カルボキシレート｛ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ４－［［５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ｙｌ］ａｍｉｎｏ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ｝

【化42】

【0312】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌後、ＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、２／１）して、表題化合物（８１ｍｇ、９５％）を薄茶色固体として得た。

【0313】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ９．４０（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．４３－１．２２（ｍ、２Ｈ）。

【0314】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４３６（Ｍ＋１）

【0315】

実施例１０：Ｎ－イソプロピル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化43】

【0316】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、アセトン（１２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、４／１）して、表題化合物（４０ｍｇ、７０％）を薄茶色固体として得た。

【0317】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．１７（ｂｒ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、６Ｈ）。

【0318】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．２（Ｍ＋１）

【0319】

実施例１１：５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ－（１－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化44】

【0320】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解させ、１－メチルピペリジン－４－オン（２２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌してＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０）して、表題化合物（７ｍｇ、１０％）を薄茶色固体として得た。

【0321】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．３９（ｂｒ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）。

【0322】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３５０．３（Ｍ＋１）

【0323】

実施例１２：Ｎ－（２－メトキシエチル）－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－（２－ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化45】

【0324】

製造例５で得た２－メトキシ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］アセトアミド（１２４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２ ２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ（０．５ｍＬ、１．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し、１時間撹拌した。反応完結を確認して０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴加した（発熱およびガス発生）。室温に昇温し、１時間撹拌し、反応液にＥＡとＨ_２Ｏを加え、抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／１）して、表題化合物（９６ｍｇ、８０％）を薄茶色固体として得た。

【0325】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ９．３１（ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。

【0326】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３１１．２（Ｍ＋１）

【0327】

実施例１３：５－（メトキシメチル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ－（３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化46】

【0328】

製造例６で得た３－メトキシ－Ｎ－［５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－イル］プロパンアミド（１３３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．３ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２ ２Ｍ ｉｎ ＴＨＦ（０．６ｍＬ、１．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し、１時間撹拌した。ＴＬＣで出発物質が消えたのを確認して０℃に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）をゆっくり滴加した（発熱およびガス発生注意）。室温に昇温し、１時間撹拌し、反応液にＥＡとＨ_２Ｏを加え、抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、２／１）して、表題化合物（６７ｍｇ、６５％）を薄茶色固体として得た。

【0329】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ９．８６（ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）。

【0330】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３２５．２（Ｍ＋１）

【0331】

実施例１４：５－（メトキシメチル）－Ｎ－（１－オキソチアン－４－イル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ－（１－ｏｘｏｔｈｉａｎ－４－ｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化47】

【0332】

製造例４で得た５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、テトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン１－オキシド（３８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／１－＞ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０）して、表題化合物（２２ｍｇ、２５％）を茶色固体として得た。

【0333】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ １０．６７（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）。

【0334】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３６９．２（Ｍ＋１）

【0335】

実施例１５：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ－４－ｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化48】

【0336】

製造例８で得た５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させて、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（２５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌し、ＴＬＣで出発物質が消えたことを確認した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／１）して、表題化合物（７ｍｇ、１５％）を茶色固体として得た。

【0337】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0338】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３７９．３（Ｍ＋１）

【0339】

実施例１６：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－Ｎ－シクロペンチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化49】

【0340】

製造例８で得た５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、シクロペンタノン（５．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、３／１）して、表題化合物（９ｍｇ、４１％）を茶色固体として得た。

【0341】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。

【0342】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３６３．３（Ｍ＋１）

【0343】

実施例１７：５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジシクロペンチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ，Ｎ－ｄｉｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化50】

【0344】

製造例８で得た５－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、シクロペンタノン（１０．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を投入した。３０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を投入した。室温で１５時間撹拌し、ＴＬＣで反応完結を確認し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、１時間撹拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、３／１）して、表題化合物（１４ｍｇ、５３％）を茶色固体として得た。

【0345】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．６２（ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。

【0346】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．３（Ｍ＋１）

【0347】

実施例１８：５－（メトキシメチル）－３－フェニル－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ－４－ｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化51】

【0348】

製造例１３で得た５－（メトキシメチル）－３－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に希釈してテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（７．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を投入し、２時間撹拌した。ＴＬＣで反応完結を確認後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えた。１時間撹拌して層分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（Ｈｅｘ／ＥＡ、１／１）して、表題化合物（５ｍｇ、３０％）を茶色液体として得た。

【0349】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．３０（ｂｒ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）。

【0350】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３３７．０（Ｍ＋１）

【0351】

実施例１９：Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化52】

【0352】

製造例１４で得た５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとシクロペンタノンを使用して実施例２と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0353】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３４－７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９０－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、２．１５－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。

【0354】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３３４．７（Ｍ＋１）

【0355】

実施例２０：５－（エトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化53】

【0356】

製造例１４で得た５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0357】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．９２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。

【0358】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３５０．７（Ｍ＋１）

【0359】

実施例２１：Ｎ－シクロペンチル－５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－５－（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化54】

【0360】

製造例１５で得た５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとシクロペンタノンを使用して実施例２と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0361】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．８８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．９４－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６９－３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１０－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、２Ｈ）。

【0362】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３４８．８（Ｍ＋１）

【0363】

実施例２２：５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化55】

【0364】

製造例１５で得た５－（イソプロポキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0365】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．００－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、２Ｈ）、２．１２－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６０－１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。

【0366】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３６４．８（Ｍ＋１）

【0367】

実施例２３：７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル｛７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ｝

【化56】

【0368】

製造例１７で得た７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリルとシクロペンタノンを使用して実施例２と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0369】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、２Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、２．１２－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。

【0370】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．８（Ｍ＋１）

【0371】

実施例２４：５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリル｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ｝

【化57】

【0372】

製造例１７で得た７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルボニトリルとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0373】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．９４（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｔ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９８－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１５－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0374】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３７６（Ｍ＋１）

【0375】

実施例２５：（Ｅ）－７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム｛（Ｅ）－７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ ｏｘｉｍｅ｝

【化58】

【0376】

製造例１８で得た（Ｅ）－７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシムとシクロペンタノンを使用して実施例２と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0377】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－_ｄ６）；δ１１．３４（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．１０－１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８０－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0378】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３９１．８（Ｍ＋１）

【0379】

実施例２６：（Ｅ）－７－（ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム｛（Ｅ）－７－（ｂｉｓ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ ｏｘｉｍｅ｝

【化59】

【0380】

製造例１８で得た（Ｅ）－７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシムと実施例１と同様の方法で１０当量のテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して所望の表題化合物を得た。

【0381】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．４８（ｂｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５５－３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３５－３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４０－１．２０（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。

【0382】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４９１．６（Ｍ＋１）

【0383】

実施例２７：（Ｅ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチルオキシム｛（Ｅ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌｅ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ ｏｘｉｍｅ｝

【化60】

【0384】

製造例１８で得た（Ｅ）－７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－カルバルデヒドＯ－メチル－オキシムと１．０当量のテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0385】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．３９（ｂｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６５－７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．００－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１０－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５３－１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0386】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４０７．８（Ｍ＋１）

【0387】

実施例２８：Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化61】

【0388】

製造例１９で得た５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとシクロペンタノンを使用して実施例２と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0389】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ７．６１－７．４４（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．０５－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0390】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３９２．８（Ｍ＋１）

【0391】

実施例２９：５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３－（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化62】

【0392】

製造例１９で得た５－（エトキシメチル）－３－（メトキシメチル）－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0393】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ７．６０－７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５６－３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０２－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0394】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４０９（Ｍ＋１）

【0395】

実施例３０：メチル（Ｅ）－３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート｛ｍｅｔｈｙｌ（Ｅ）－３－（７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ａｃｒｙｌａｔｅ｝

【化63】

【0396】

製造例２０で得たメチル（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－アクリレートとシクロペンタノンを使用して実施例２と同じ方法で所望の表題化合物を得た。

【0397】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６７－７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、２．１３－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。

【0398】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４１９（Ｍ＋１）

【0399】

実施例３１：メチル（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）アクリレート｛ｍｅｔｈｙｌ（Ｅ）－３－（５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ａｃｒｙｌａｔｅ｝

【化64】

【0400】

製造例２０で得たメチル（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－アクリレートとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0401】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．６４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６９－７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５６－３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１０－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0402】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４３５（Ｍ＋１）

【0403】

実施例３２：１－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン｛１－（７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ｝

【化65】

【0404】

製造例２１で得た１－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１－オンとシクロペンタノンを使用して実施例２と同じ方法で所望の表題化合物を得た。

【0405】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９－７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、２．０８－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。

【0406】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４３１．２（Ｍ＋１）

【0407】

実施例３３：１－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－オン｛１－（５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎ－１－ｏｎｅ｝

【化66】

【0408】

製造例２１で得た１－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－エタン－１－オンとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0409】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．２９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９－７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０６－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0410】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４４７．１（Ｍ＋１）

【0411】

実施例３４：（Ｅ）－３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オン｛（Ｅ）－３－（７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－１－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ｝

【化67】

【0412】

製造例２２で得た（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロパ－２－エン－１－オンとシクロペンタノンを使用して実施例２と同じ方法で所望の表題化合物を得た。

【0413】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．７７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８－７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．７０－７．５２（ｍ、９Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．００－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、２Ｈ）、２．１０－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）。

【0414】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４６４．９（Ｍ＋１）

【0415】

実施例３５：（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロプ－２－エン－１－オン｛（Ｅ）－３－（５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－１－ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐ－２－ｅｎ－１－ｏｎｅ｝

【化68】

【0416】

製造例２２で得た（Ｅ）－３－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－フェニルプロパ－２－エン－１－オンとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0417】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．８０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０６－７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７０－７．５２（ｍ、９Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．９８－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５６－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．１０－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。

【0418】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４８１．３（Ｍ＋１）

【0419】

実施例３６：１－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オル｛１－（７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎ－１－ｏｌ｝

【化69】

【0420】

実施例３２で得た１－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、４℃でＮａＢＨ_４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。同条件で３０分間撹拌した後、ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏジエチルエーテラート（７３μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。常温で１時間撹拌後、氷水を加え、ＥＡで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、１－（７－シクロペンチルアミノ－５－エトキシメチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（５８ｍｇ、収率６８％）を得た。

【0421】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．０７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３－７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．３５－５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２５－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、２．０８－１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．４５（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。

【0422】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４３３．４（Ｍ＋１）

【0423】

実施例３７：１－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－オル｛１－（５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎ－１－ｏｌ｝

【化70】

【0424】

実施例３３で得た１－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－１－オン（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例３６と同様の方法を使用して所望の表題化合物（９１ｍｇ、収率６９％）を得た。

【0425】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．１１（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５－７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ）、５．２５－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、３．９８－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１０－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。

【0426】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４４９（Ｍ＋１）

【0427】

実施例３８：メチル３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート｛ｍｅｔｈｙｌ ３－（７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ｝

【化71】

【0428】

実施例３０で得たメチル（Ｅ）－３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（１６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／カーボン（水分５１ｗｔ％、８１ｍｇ）を加え、水素下で一晩中撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧蒸留した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して、メチル３－（７－シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－プロパノエート（１０９ｍｇ、収率６４％）を得た。

【0429】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９５－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、３．０８（ｔ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．５０（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。

【0430】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｎａ］＝４４３．１（Ｍ＋２３）

【0431】

実施例３９：メチル３－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート｛ｍｅｔｈｙｌ ３－（５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏａｔｅ｝

【化72】

【0432】

実施例３１で得たメチル（Ｅ）－３－（５－（エトキシメチル）－２フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）アクリレート（１９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から実施例３８と同様の方法を使用して所望の表題化合物（１２６ｍｇ、収率６５％）を得た。

【0433】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．７２（ｂｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９８－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７３－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６０－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．０８－１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５２－１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。

【0434】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｎａ］＝４５９．１（Ｍ＋２３）

【0435】

実施例４０：３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパン酸｛３－（７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）ｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ｝

【化73】

【0436】

実施例３８で得たメチル３－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノエート（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をメタノール、水とＴＨＦの１：２：５混合溶液（１ｍＬ）に溶かし、一晩中撹拌した。反応混合物に水を入れ、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２～３に調整し、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮して、３－（７－シクロペンチルアミノ－５－エトキシメチル－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－プロピオン酸（８６ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0437】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１２．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｔ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｂｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、２Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８３－１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）

【0438】

ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0439】

実施例４１：５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（２－ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化74】

【0440】

製造例２６で得た５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４Ｈ－オン（５６ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の方法で所望の表題化合物（５３ｍｇ、収率８４％）を得た。

【0441】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、４．１０－４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、３．１７－２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．６３（ｍ、２Ｈ）
ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0442】

実施例４２：Ｎ－シクロペンチル－５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－５－（２－ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化75】

【0443】

製造例２６で得た５－（２－メトキシエチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（３３μｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から実施例２と同じ方法で所望の表題化合物（３３ｍｇ、収率５５％）を得た。

【0444】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；δ８．０６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．０３－３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．１６－２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９０－１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７０－１．６２（ｍ、４Ｈ）

【0445】

ＥＳＩ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0446】

実施例４３：エチル２－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート｛ｅｔｈｙｌ ２－（７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ｝

【化76】

【0447】

製造例２３で得たエチル２－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（８ｍｇ）から実施例２と同様の方法で所望の表題化合物（１７ｍｇ、収率５８％）を得た。

【0448】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４５－７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９８－３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．１５－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。

【0449】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４７２．８（Ｍ＋１）

【0450】

実施例４４：エチル２－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート｛ｅｔｈｙｌ ２－（５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－７－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ａｍｉｎｏ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ｝

【化77】

【0451】

製造例２３で得たエチル２－（７－アミノ－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４Ｈ－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0452】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．４５－７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．９８－３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７５－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．１５－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）。

【0453】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４８８．８（Ｍ＋１）

【0454】

実施例４５：Ｎ－シクロペンチル－５－（エトキシメチル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン｛Ｎ－ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ－５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３－（１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化78】

【0455】

実施例４３で得たエチル２－（７－（シクロペンチルアミノ）－５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．３ｍＬ）に溶かし、３Ｍ ＮａＯＨ（８５μＬ）を加え、常温で３時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液で中和後、水を入れ、ＥＡで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、ろ過したろ液を減圧蒸留した。濃縮して、所望の表題化合物を（７ｍｇ、収率７０％）を得た。

【0456】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．７５（ｂｓ、１Ｈ）、１１．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４５－７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１９－６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．９８－３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ）、２．１５－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８３－１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．１３（ｔ、３Ｈ）。

【0457】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４００．８（Ｍ＋１）

【0458】

実施例４６：５－（エトキシメチル）－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－３－（１Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化79】

【0459】

実施例４４で得たエチル２－（５－（エトキシメチル）－２－フェニル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１７ｍｇ）から実施例４５と同様の方法で所望の表題化合物（１２ｍｇ、収率８３％）を得た。

【0460】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１１．８１（ｂｓ、１Ｈ）、１１．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．０１－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７６－３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．５６－１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。

【0461】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝４１６．８（Ｍ＋１）

【0462】

実施例４７：２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛２－ｐｈｅｎｙｌ－５－（ｐｒｏｐｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化80】

【0463】

製造例２４で得た２－フェニル－５－（プロポキシメチル）－１Ｈ－インドール－７－アミンとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物（１２ｍｇ、収率８３％）を得た。

【0464】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．９４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．００－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７１－３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、３．４０－３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６１－１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。

【0465】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３６５

【0466】

実施例４８：５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化81】

【0467】

製造例２５で得た５－（（シクロプロピルメトキシ）メチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンを使用して実施例１と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0468】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．９３（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．３５－７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．００－３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、１Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．５４－１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０８－０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．５０－０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．１９－０．０９（ｍ、２Ｈ）。

【0469】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３７７．１

【0470】

実施例４９：５－（エトキシメチル）－２－フェニル－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化82】

【0471】

製造例１４で得た５－（エトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンとテトラヒドロピラン－４－カルバルデヒドを使用して実施例３と同様の方法で所望の表題化合物を得た。

【0472】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ１０．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７．６０－７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｂｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７－３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．３１（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｂｓ、２Ｈ）、２．００－１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４０－１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。

【0473】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３６４．７

【0474】

実施例５０：５－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化83】

【0475】

製造例２７で得た５－（３－メトキシプロピル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミン（７５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４Ｈ－オン（１３８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）から実施例１と同様の方法で所望の表題化合物（１７ｍｇ、収率１７％）を得た。

【0476】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．６０（ｂｒ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（Ｍ、２Ｈ）。

【0477】

Ｍａｓｓ［Ｍ＋Ｈ］＝３６５．３３

【0478】

実施例５１：５－（３－エトキシプロピル）－２－フェニル－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン｛５－（３－ｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－Ｎ－（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－４－ｙｌ）－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－７－ａｍｉｎｅ｝

【化84】

【0479】

製造例２７の段階５でＭｅＩの代わりにＥｔＩ（ヨウ化エチル、Ｅｔｈｙｌ Ｉｏｄｉｄｅ）使用し、実施例５０と同じ方法で所望の表題化合物を得た。

【0480】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）；ｄ ８．６７（ｂｒ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４０（ｍ、６Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７０（Ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。

【0481】

実験例１：心臓細胞（Ｈ９Ｃ２、ホワイトマウス心筋細胞）に対する保護効果
心臓細胞に対する保護効果を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞を１．５Ｘ１０^４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１μＭとなるように３倍ずつ連続希釈して各ウェルに処理し、１５～２０分間培養した。ｔ－ＢＨＰを最終濃度が４００μＭとなるように処理し、２時間培養した。各化合物の保護効果を確認するために、細胞毒性ＬＤＨアッセイキット［Ｄｏｊｉｎｄｏ；ＣＫ１２］を用いてＬＤＨ細胞外分泌程度を測定した。簡略に説明すると、細胞にｔ－ＢＨＰ ２時間処理が終わった時点で細胞が収容されていた上澄み液を１００μｌずつ取って、新しい９６ウェルプレートに移す。キットに含まれたアッセイバッファーを１００μｌ／ウェル（サンプルと同量）入れた後、ホイルで包み、常温で３０分間反応させる。変化したサンプルの色を観察し、停止液５０μｌ／ウェルを入れた後、ｉＤ３分光光度計を用いて４９０ｎｍの吸光度の値を測定し、ＥＣ_５０値を計算した。実施例化合物の好ましいＥＣ_５０は、１．０μＭ以下であり、より好ましくは、０．３μＭ以下である。

【0482】

表１には、細胞死滅誘発物質であるｔ－ＢＨＰに対する実施例化合物の保護効果を示した。

【0483】

【表1】

【0484】

実験例２：心臓細胞（Ｈ９Ｃ２、ホワイトマウス心筋細胞）にｔ－ＢＨＰを処理した場合の細胞内カルシウム濃度維持効果
心臓細胞においてカルシウム濃度維持効果を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞を９６ウェルプレートに１．５Ｘ１０^４細胞／ウェルで分注し、２４時間培養した。細胞内カルシウム濃度の測定は、ＦＬＩＰＲカルシウム６アッセイキット（分子素子 ；＃Ｒ８１９０）を用いた。製造社の実験方法によって細胞にプロベネシドとカルシウム特異的染色剤を処理し、１．７５時間経過後、実施例２化合物の最終濃度が０．０２または０．０１μＭとなるように細胞に０．２５時間処理した。ｔ－ＢＨＰを最終濃度が１５０μＭとなるように細胞に処理後、リアルタイムで３０秒ごとに細胞内カルシウム濃度を測定した。

【0485】

図１は、ｔ－ＢＨＰ処理条件での実施例２化合物のカルシウム濃度調節効果を示す。縦軸のΔＦ／Ｆ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）値は、ｔ－ＢＨＰ処理後に発生したカルシウム特異的染色剤の蛍光値の最大値から最小値を抜いた値であり、細胞内カルシウム濃度が多く増加するほど大きい値を有する。横軸は、実施例２化合物の濃度を示し、Ｖ．Ｃは、キャリアのみを処理した対照群であり、ｔ－ＢＨＰ処理時に細胞内カルシウム濃度が最も多く増加する。実施例２化合物が０．０１μＭ処理された場合、ｔ－ＢＨＰ処理による異常に増加した細胞内カルシウム濃度が減少し、０．０２μＭ処理条件では、正常レベルの細胞内カルシウム濃度を示した。したがって、 実施例２化合物処理時にｔ－ＢＨＰ処理による異常レベルの細胞内カルシウム濃度の増加が効果的に減少することを確認した。

【0486】

実験例３：線維芽細胞（ＮＩＨ／３Ｔ３、マウス胚性線維芽細胞）に対する細胞死滅保護効果
線維芽細胞に対する保護効果を確認するために、ＮＩＨ／３Ｔ３細胞を８Ｘ１０^３個ずつ９６ウェルプレートに分注し、１８～２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が０．１、１μＭとなるように希釈して各ウェルに処理し、１５～２０分間培養した。エラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３をそれぞれ最終濃度がそれぞれ３μＭ、３０ｍＭ、３μＭとなるように処理し、２４時間培養した。各化合物の保護効果を確認するために、細胞毒性ＬＤＨアッセイキット［Ｄｏｊｉｎｄｏ；ＣＫ１２］を用いてＬＤＨの細胞外分泌程度を測定した。簡略に説明すると、細胞にエラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３を２４時間処理が終わった時点で細胞が収容されていた上澄み液を７０μｌずつ取って、新しい９６ウェルプレートに移す。キットに含まれたアッセイバッファーを７０μｌ／ウェル（サンプルと同量）入れた後、ホイルで包み、常温で１５分間反応させる。変化したサンプルの色を観察して、停止液３５μｌ／ウェルを入れた後、ｉＤ３分光光度計を用いて４９０ｎｍ波長の吸光度の値を測定して、抑制率（％）値を計算した。表２には、フェロトーシス誘発物質であるエラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３に対する実施例化合物の各濃度による細胞死滅減少率を示した。

【0487】

【表2】

【0488】

実験例４：副腎細胞（ＰＣ－１２、ホワイトマウス副腎細胞）に対する細胞死滅保護効果
副腎細胞に対する保護効果を確認するために、ＰＣ－１２細胞を１Ｘ１０^４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、１８～２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度がエラスチンにおいて０．１と１．０μＭ、グルタメートにおいて０．０１と０．１μＭ、ＲＬＳ３において０．３μＭと３．０μＭとなるように希釈して各ウェルに処理し、２０分間培養した。エラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３をそれぞれ最終濃度がそれぞれ１μＭ、１０ｍＭ、０．３μＭとなるように処理し、２４時間培養した。各化合物の保護効果を確認するために、細胞毒性ＬＤＨアッセイキット［Ｄｏｊｉｎｄｏ；ＣＫ１２］を用いてＬＤＨの細胞外分泌程度を測定した。簡略に説明すると、細胞にエラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３を２４時間処理が終わった時点で細胞が収容されていた上澄み液を７０μｌずつ取って、新しい９６ウェルプレートに移す。キットに含まれたアッセイバッファーを７０μｌ／ウェル（サンプルと同量）入れた後、ホイルで包み、常温で１５分間反応させる。変化したサンプルの色を観察して、停止液３５μｌ／ウェルを入れた後、ｉＤ３分光光度計を用いて４９０ｎｍ波長の吸光度の値を測定し、抑制率（％）値を計算した。表３には、フェロトーシス誘発物質であるエラスチン、グルタメートおよびＲＳＬ３に対する実施例化合物の各濃度による細胞死滅減少率を示した。

【0489】

【表3】

【0490】

実験例５：心臓細胞（Ｈ９Ｃ２、ホワイトマウス心筋細胞）に対する細胞死滅保護効果
心臓細胞に対する保護効果を確認するために、Ｈ９Ｃ２細胞を１Ｘ１０^４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、１８～２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が０．１、１．０μＭとなるように希釈して各ウェルに処理し、１５～２０分間培養した。エラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３をそれぞれ最終濃度がそれぞれ１μＭ、２５ｍＭ、０．５μＭとなるように処理し、２４時間培養した。各化合物の保護効果を確認するために、細胞毒性ＬＤＨアッセイキット［Ｄｏｊｉｎｄｏ；ＣＫ１２］を用いてＬＤＨの細胞外分泌程度を測定した。簡略に説明すると、細胞にエラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３を２４時間処理が終わった時点で細胞が収容されていた上澄み液を７０μｌずつ取って新しい９６ウェルプレートに移す。キットに含まれたアッセイバッファーを７０μｌ／ウェル（サンプルと同量）入れた後、ホイルで包み、常温で１５分間反応させる。変化したサンプルの色を観察して、停止液３５μｌ／ウェルを入れた後、ｉＤ３分光光度計を用いて４９０ｎｍ波長の吸光度の値を測定し抑制率（％）値を計算した。表４には、フェロトーシス誘発物質であるエラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３に対する実施例化合物の各濃度による細胞死滅減少率を示した。

【0491】

【表4】

【0492】

実験例６：腎臓線維芽細胞（ＮＲＫ－４９Ｆ、マウス腎臓線維芽細胞）に対する細胞死滅保護効果
腎臓線維芽細胞に対する保護効果を確認するために、ＮＲＫ－４９Ｆ細胞を１Ｘ１０^４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、１８～２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が０．１、１．０μＭとなるように希釈して各ウェルに処理し、１５～２０分間培養した。エラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３をそれぞれ最終濃度がそれぞれ３μＭ、７５ｍＭ、３μＭとなるように処理し、２４時間培養した。各化合物の保護効果を確認するために、細胞毒性ＬＤＨアッセイキット［Ｄｏｊｉｎｄｏ；ＣＫ１２］を用いてＬＤＨの細胞外分泌程度を測定した。簡略に説明すると、細胞にエラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３を２４時間処理が終わった時点で細胞が収容されていた上澄み液を７０μｌずつ取って、新しい９６ウェルプレートに移す。キットに含まれたアッセイバッファーを７０μｌ／ウェル（サンプルと同量）入れた後、ホイルで包み、常温で１５分間反応させる。変化したサンプルの色を観察して、停止液３５μｌ／ウェルを入れた後、ｉＤ３分光光度計を用いて４９０ｎｍ波長の吸光度の値を測定し、抑制率（％）値を計算した。表５には、フェロトーシス誘発物質であるエラスチン、グルタメート、ＲＳＬ３に対する実施例化合物の各濃度による細胞死滅減少率を示した。

【0493】

【表5】

【0494】

実験例７：網膜上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９、ヒト網膜上皮細胞）に対する細胞死滅保護効果
網膜上皮細胞に対する保護効果を確認するために、ＡＲＰＥ－１９細胞を１Ｘ１０^４個ずつ９６ウェルプレートに分注し、１８～２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が０．０３、０．３μＭとなるように希釈して各ウェルに処理し、２０分間培養した。エラスチン、ＲＳＬ３をそれぞれ最終濃度がそれぞれ１０μＭ、０．３μＭとなるように処理し、２４時間培養した。各化合物の保護効果を確認するために、細胞毒性ＬＤＨアッセイキット［Ｄｏｊｉｎｄｏ；ＣＫ１２］を用いてＬＤＨの細胞外分泌程度を測定した。簡略に説明すると、細胞にエラスチン、ＲＳＬ３を２４時間処理が終わった時点で細胞が収容されていた上澄み液を７０μｌずつ取って、新しい９６ウェルプレートに移す。キットに含まれたアッセイバッファーを７０μｌ／ウェル（サンプルと同量）入れた後、ホイルで包み、常温で１５分間反応させる。変化したサンプルの色を観察して、停止液３５μｌ／ウェルを入れた後、ｉＤ３分光光度計を用いて４９０ｎｍ波長の吸光度の値を測定し、抑制率（％）値を計算した。表６には、フェロトーシス誘発物質であるエラスチンとＲＳＬ３に対する実施例化合物の各濃度による細胞死滅減少率を示した。

【0495】

【表6】

【0496】

実験例８：肺上皮細胞（ＭＬＥ－１２、マウス肺上皮細胞）に対する細胞死滅保護効果
肺上皮細胞に対する保護効果を確認するために、ＭＬＥ－１２細胞を５Ｘ１０^３個ずつ９６ウェルプレートに分注し、１８～２４時間培養した。実施例化合物の最終濃度が０．０３、０．３μＭとなるように希釈して各ウェルに処理し、２０分間培養した。ＲＳＬ３をそれぞれ最終濃度がそれぞれ１．０μＭとなるように処理し、２４時間培養した。各化合物の保護効果を確認するために、細胞毒性ＬＤＨアッセイキット［Ｄｏｊｉｎｄｏ；ＣＫ１２］を用いてＬＤＨの細胞外分泌程度を測定した。簡略に説明すると、細胞にＲＳＬ３を２４時間処理が終わった時点で細胞が収容されていた上澄み液を７０μｌずつ取って、新しい９６ウェルプレートに移す。キットに含まれたアッセイバッファーを７０μｌ／ウェル（サンプルと同量）入れた後、ホイルで包み、常温で１５分間反応させる。変化したサンプルの色を観察して、停止液３５μｌ／ウェルを入れた後、ｉＤ３分光光度計を用いて４９０ｎｍ波長の吸光度の値を測定し、抑制率（％）値を計算した。表７には、フェロトーシス誘発物質であるＲＳＬ３に対する実施例化合物の各濃度による細胞死滅減少率を示した。

【0497】

【表7】

【0498】

実験例９：実施例化合物と比較例化合物の薬物動態学の比較
実施例２化合物であるＮ－シクロペンチル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンの薬物動態学の測定

【化85】

【0499】

薬物動態学パラメーターは、最高血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最高血漿濃度までかかる時間（Ｔ_ｍａｘ）、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＡＵＣ_ｉｎｆ）、半減期（ｔ_１／２）などで示すことができる。

【0500】

ＩＣＲマウスに実施例２化合物であるＮ－シクロペンチル－５－（メトキシメチル）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－７－アミンを１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与後、０．５／１／２／４／８／２４時間経過した時点でマウスの血漿内薬物濃度をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分光法によって測定し、２または２４時間経過した時点でマウスの脳を摘出後、脳内薬物濃度をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分光法によって測定した。血漿濃度対時間下曲線面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）は、４９６０ｎｇ／ｍＬで測定され、投与２時間経過時点で血漿内薬物濃度が５４６ｎｇ／ｍＬ、そして脳内薬物濃度が１０４３ｎｇ／ｍＬで測定され、脳－血漿薬物濃度の割合が１．９１であり、非常に高いレベルの脳内露出度を示した。また、投与２４時間経過時点では、実施例２の場合、血漿内薬物濃度が４．７ｎｇ／ｍＬ、そして脳内薬物濃度が５．７ｎｇ／ｍＬで測定され、脳－血漿薬物濃度の割合が１．２３であり、依然として脳内薬物露出度が高かった。

【0501】

比較例化合物である［７－（シクロペンチルアミノ）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル］メタノール｛［７－（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｐｈｅｎｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－５－ｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｌ｝の薬物動態学の測定

【化86】

比較例化合物［７－（シクロペンチルアミノ）－２－フェニル－１Ｈ－インドール－５－イル］メタノールは、韓国登録特許１０－１５１１７７１号により合成して使用した。

【0502】

ＩＣＲマウスに比較例化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。投与後、０．５／１／２／４／８／２４時間経過した時点でマウスの血漿内薬物濃度をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分光法によって測定し、２または２４時間経過した時点でマウスの脳を摘出後、脳内薬物濃度をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分光法によって測定した。

【0503】

比較例化合物の場合、血漿濃度対時間下曲線面積（ＡＵＣ_ｉｎｆ）は、５４５８ｎｇ／ｍＬで測定され、投与２時間経過時点で血漿内薬物濃度が１１２２ｎｇ／ｍＬ、そして脳内薬物濃度が９５ｎｇ／ｍＬで測定され、脳－血漿薬物濃度の割合が０．０８であり、また、投与２４時間経過時点では、血漿および脳内の薬物濃度が測定されなかった。

【0504】

実施例２化合物と比較例化合物の経口投与時に時間対平均血漿と脳内濃度の値とその割合を下記表８に示し、そのグラフをそれぞれ図２および図３に示した。

【0505】

【表8】

【0506】

実施例２化合物と比較例化合物の薬物動態学結果の分析
前記表８から確認できるように、血漿濃度対時間曲線面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）を基準として実施例２および比較例化合物は、４９４０ｎｇ／ｍＬおよび５３５９ｎｇ／ｍＬで測定され、類似のレベルの血漿内露出度を示した。

【0507】

しかしながら、比較例の場合、投与２時間経過時点で血漿内薬物濃度が１１２２ｎｇ／ｍＬ、そして脳内薬物濃度が９５ｎｇ／ｍＬで測定され、脳－血漿薬物濃度の割合が０．０８であり、実施例２化合物の場合、投与２時間経過時に血漿内薬物濃度が５４６ｎｇ／ｍＬ、そして脳内薬物濃度が１０４３ｎｇ／ｍＬで測定され、脳－血漿薬物濃度の割合が１．９１であり、比較例と比べて非常に高いレベルの脳内露出度を示した。また、投与２４時間経過時に、比較例の場合、血漿および脳内の薬物濃度が測定されないのに対し、実施例２の場合、血漿内薬物濃度が４．７ｎｇ／ｍＬ、そして脳内薬物濃度が５．７ｎｇ／ｍＬで測定され、脳－血漿薬物濃度の割合が１．２３であり、依然として比較化合物と比べて脳内薬物露出度が高かった。

【0508】

したがって、本発明は、適正なレベルの血漿露出量を維持しながら、脳内露出が良好な化合物の特性を示すことが分かった。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】