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特表2024-530034ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを活性成分として含む癌の阻止または処置のための医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-14
(54)【発明の名称】ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを活性成分として含む癌の阻止または処置のための医薬組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 239/48 20060101AFI20240806BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20240806BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20240806BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240806BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20240806BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20240806BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240806BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240806BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240806BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240806BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240806BHJP
A61K 31/542 20060101ALI20240806BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20240806BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20240806BHJP
【ＦＩ】
C07D239/48 CSP
A61K31/505
C07D401/12
A61K31/506
C07D403/12
C07D403/14
A61K45/00
A61P35/00
A61P43/00 121
C07D401/14
A61K31/5377
A61K31/542
C07D417/12
A23L33/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024507181
(86)(22)【出願日】2022-08-01
(85)【翻訳文提出日】2024-03-29
(86)【国際出願番号】 KR2022011322
(87)【国際公開番号】W WO2023014022
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】10-2021-0102838
(32)【優先日】2021-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2022-0093706
(32)【優先日】2022-07-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】305026873
【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー
(71)【出願人】
【識別番号】524047534
【氏名又は名称】ヨンセイ・ユニバーシティ，インダストリー－アカデミック・コーオペレイション・ファウンデーション
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＤＵＳＴＲＹ－ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＣＯＯＰＥＲＡＴＩＯＮ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ， ＹＯＮＳＥＩ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】イ，ガンホ
(72)【発明者】
【氏名】ドゥギララ，クリシュナ バブ
(72)【発明者】
【氏名】チェ，ギルドン
(72)【発明者】
【氏名】チェ，ジョンハク
(72)【発明者】
【氏名】チョン，ミョンウン
(72)【発明者】
【氏名】イ，ユジン
(72)【発明者】
【氏名】チョ，ビョンチョル
【テーマコード（参考）】
4B018
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4B018LB10
4B018LE01
4B018LE02
4B018LE03
4B018LE05
4B018MD18
4B018ME08
4B018ME14
4B018MF01
4B018MF04
4B018MF06
4B018MF14
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC42
4C086BC48
4C086BC73
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
(57)【要約】
本発明は、ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを活性成分として含む癌の阻止または処置のための医薬組成物に関する。本発明のピリミジン誘導体はＥＧＦＲ変異およびＨＥＲ２変異に対する高阻害能を有し、故に、ＥＧＦＲ変異およびＨＥＲ２変異が生じている癌の処置に有効に使用され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩：【化1】
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換または１以上のハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－１０アルコキシカルボニルで置換されているＣ１－１０アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－６アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、Ｃ１－６アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルで置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は
【化2】
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立して水素、ハロゲンまたは非置換またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｚは水素であり；
Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ５－１０
【化3】
【化4】
ｎは０～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。〕
【請求項2】
Ａが－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、非置換またはハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－６アルコキシカルボニルの１以上で置換されているＣ１－６アルキルであり；そして
Ｒ２が－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａがＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－４アルキルであり、Ｒｂ１およびＲｂ２が互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－４アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－４アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている５～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２が互いに独立して水素、Ｃ１－３アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２がそれらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－４アルキルで置換されている３～６原子のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３が
【化5】
ここで、Ｗ、ＸおよびＺが独立して水素、ハロゲンまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｙが水素または非置換もしくはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－４アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２が互いに独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４～Ｒ７が次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７が各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは非置換もしくはＣ１－６アルキルで置換されているＣ６－１０アリールであり；
２)Ｒ４およびＲ５が一体となって
【化6】
３)Ｒ５およびＲ６が一体となって
【化7】
【化8】
４)Ｒ６およびＲ７が一体となって
【化9】
ｎが１～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルが少なくとも１個のＮを含む、
請求項１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ａが－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、非置換またはハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－３アルコキシカルボニルの１以上で置換されているＣ１アルキルであり；そして
Ｒ２が－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａがＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－３アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２が互いに独立して水素、非置換もしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－３アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２がそれらが結合している窒素と一体となって、ＮおよびＯからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはメチルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている４～６原子のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒｃ１およびＲｃ２が互いに独立して水素、メチル、イソプロピルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２がそれらが結合している窒素と一体となって、ＮおよびＯからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはメチルで置換されている４～６原子のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３が
【化10】
ここで、Ｗがメチルであり、
Ｘが水素またはフッ素であり、
Ｙが水素またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているメチルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２が互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｚが水素であり；
Ｒ４～Ｒ７が次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７が互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、非置換またはＣ１－３アルキルで置換されているフェニルであり；
２)Ｒ４およびＲ５が一体となって
【化11】
を形成し、Ｒ６およびＲ７が水素であり；
３)Ｒ５およびＲ６が一体となって
【化12】
【化13】
４)Ｒ６およびＲ７が一体となって
【化14】
ｎが１～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルが少なくとも１個のＮを含む、
請求項１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ａが－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；Ｒ１が水素、塩素、フッ素、メチル、シアノ、ＣＦ３、
【化15】
Ｒ２が
【化16】
Ｒ３が
【化17】
Ｒ４～Ｒ７が次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７が互いに独立して水素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはトルイルであり；
２)Ｒ４およびＲ５が一体となって
【化18】
３)Ｒ５およびＲ６が一体となって
【化19】
４)Ｒ６およびＲ７が一体となって
【化20】
請求項１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩。
【請求項5】
上記式１の化合物が次の化合物からなる群から選択される何れかである、請求項１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物、その薬学的に許容される塩：＜１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－((１－メチルエチル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜８＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜９＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１０＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１１＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１２＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)－５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１３＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１４＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１５＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１６＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１７＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１８＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１９＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)－５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２０＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピロリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜２３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピペリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(イソプロピルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２６＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２７＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２８＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルエチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－イソプロピルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルエチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－クロロ－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－クロロ－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－イソプロピル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルメチルスルホンアミド)－３－メチルフェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜４９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)アクリルアミド；
＜５１＞メチル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜５２＞イソプロピル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜５３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜５４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－２－フルオロアクリルアミド；
＜５５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜５８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)アクリルアミド；
＜６０＞メチル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜６１＞イソプロピル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜６２＞Ｎ－(５－((５－シアノ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜６５＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜６６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－２－フルオロアクリルアミド；
＜６７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－インドール－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((５－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)キノキサリン－６－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６９＞Ｎ－(６－((５－クロロ－２－((４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)キノキサリン－５－イル)メタンスルホンアミド；
＜７０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(１,１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜７１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(１,１－ジオキシド－１,２－チアｚｉｎａｎ－２－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜７２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピペリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜７８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピペリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜７９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピロリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜８０＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８１＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８２＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８４＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８６＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－３－メチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８８＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－４－メチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９０＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミドフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９１＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９２＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜９３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－プロピオニルインドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－プロピオニル－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９５＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチル－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９７＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９９＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１００＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；および
＜１０１＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド。
【請求項6】
請求項１の式１の化合物を製造する方法であって、下記反応スキーム１に示すとおり、式１の化合物を製造するために式２の化合物と式３の化合物を反応させることを含む、方法：【化21】
【請求項7】
請求項１の式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、癌の阻止または処置のための医薬組成物。
【請求項8】
請求項１の式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩が上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)変異またはＨＥＲ２変異を阻害する、医薬組成物。
【請求項9】
ＥＧＦＲ変異がV769_D770insASVまたはD770_N771insSVDを含み得る；およびＨＥＲ２変異がA775_G776insYVMAまたはG776delinsVCを含み得る、
請求項８の医薬組成物。
【請求項10】
癌が偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、結腸直腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、輸尿管癌、尿道癌、原発部位不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化器間質癌、ウィルムス癌、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移骨癌、転移脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、聴神経腫瘍、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門部癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌および胸腺癌からなる群から選択される１以上である、請求項７の医薬組成物。
【請求項11】
抗癌剤と組み合わせた共投与により抗癌効果を改善する、請求項７の医薬組成物。
【請求項12】
請求項１の式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、癌の阻止または改善のための健康機能性食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを活性成分として含む癌の阻止または処置のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
癌発生は、化学物質、放射線およびウイルスを含む種々の環境因子ならびに癌遺伝子、腫瘍抑制遺伝子、アポトーシスおよびＤＮＡ修復に関連する遺伝子の変化などと関連し、癌の分子機構の近年の解明により、標的癌療法のための新規治療アプローチに繋がっている。
【0003】
標的療法剤は、一般に効果を発揮できるように癌細胞が特徴的に有する分子を標的とするよう製造され、分子標的となるのは、シグナル伝達経路、血管形成、マトリクス、細胞周期制御因子、アポトーシスなどに関与する遺伝子である。現在処置に使用されている重要な標的療法の例は、チロシンキナーゼ阻害剤を含むチロシン「シグナル伝達経路阻害剤」および「血管形成阻害剤」である。
【0004】
タンパク質チロシンキナーゼは、多くの悪性腫瘍で重要な役割を有することが知られている。特に、ｅｒｂＢファミリーの受容体チロシンキナーゼである上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)チロシンキナーゼは、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、乳癌、神経膠腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、胃癌および前立腺癌を含む多くの上皮細胞腫瘍で異常に活性化され、ＥＧＦＲチロシンキナーゼの活性化が永続性細胞増殖、周囲組織への侵襲、遠位転移、血管形成および細胞生存増加をもたらすことが知られている。
【0005】
具体的に、ＥｒｂＢチロシンキナーゼ受容体ファミリー(ＥＧＦＲ、ＨＥＲ－２、ＥｒｂＢ－３およびＥｒｂＢ－４)の一つであるＥＧＦＲは、細胞外リガンド結合ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを含む細胞内ドメインを有する膜貫通チロシンキナーゼである。リガンドが、ホモ二量体またはヘテロ二量体からなる受容体に結合したとき、細胞のチロシンキナーゼは活性化される。ＥＧＦＲにより刺激されたシグナルが、それ自体ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫおよびＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路を活性化する(Nat Rev Cancer 2007; 7: 169-81)。
【0006】
ＥＧＦＲが特に非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)の半分超で過剰発現されているため、処置標的としてＥＧＦＲを使用する多くの研究が実施されている。ＧＦＲチロシンキナーゼ活性を阻害するＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)が開発されており、代表的薬剤はゲフィチニブ(イレッサTM)、エルロチニブ(タルセバTM)およびラパチニブ(タイケルブTM、TYVERBTM)を含む。
【0007】
ＨＥＲ２／ｎｅｕまたはＥｒｂＢ２として知られる細胞におけるヒトＥＧＦＲ２(ＨＥＲ２)は、ヒト上皮細胞増殖因子受容体(ＨＥＲ／ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ)ファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、通常、細胞増殖および分化を誘導するシグナル伝達経路に参加する。ＨＥＲ２は、他の３個のＥＧＦＲファミリーメンバー(ＨＥＲ１、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４)と極めて高い構造類似性を示す。
【0008】
しかしながら、他の抗癌標的と異なり、ヒト上皮細胞増殖因子２(Ｈｅｒ２)の場合、それに結合するリガンドは未だ知られておらず、Ｈｅｒ２は、リガンドに結合する他のＨＥＲ受容体との連携によりヘテロ二量体を形成することによって、種々のシグナル経路を介する細胞周期増加、細胞増殖、分化および生存の制御に関与する。Ｈｅｒ２をターゲティングする抗体の場合、ＩｇＧ２型の抗体処置が開発されかつ上市されており、主治療効果は、抗体依存性細胞傷害(ＡＤＣＣ)または補体依存性細胞傷害(ＣＤＣ)ではなく、抗体による中和活性である。
【0009】
そこで、ＥＧＦＲ変異およびＨＥＲ２変異を阻害する癌処置開発に尽力しているなかにおいて、本発明のピリミジン誘導体が、ＥＧＦＲ変異およびＨＥＲ２変異に対する高阻害能を示し、よって、該ピリミジン誘導体が癌の阻止または処置に有効に使用し得ることが判明し、それにより、本発明を完成させた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、抗癌活性を有する新規ピリミジン誘導体の提供である。
【0011】
本発明の他の目的は、抗癌活性を有する新規ピリミジン誘導体を活性成分として含む、癌の阻止または処置のための医薬組成物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【0012】
上記目的を達成するために、ある態様により、本発明は、次の式(１)の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
〔式中、
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換または１以上のハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－１０アルコキシカルボニルで置換されているＣ１－１０アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－６アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、Ｃ１－６アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルで置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３は
であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立して水素、ハロゲンまたは非置換またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｚは水素であり；
Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、非置換またはＣ１－１０アルキルで置換されているＣ５－１０アリールであるかまたはＲ４～Ｒ７の任意の２個の隣接するものは
を形成し、ここで、
の１以上の単結合は二重結合で置換されていてよく、残りの２個は互いに独立して水素またはＣ１－６アルキルであり、
ｎは０～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。〕
【化1】
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換または１以上のハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－１０アルコキシカルボニルで置換されているＣ１－１０アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－６アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、Ｃ１－６アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルで置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３は
【化2】
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立して水素、ハロゲンまたは非置換またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｚは水素であり；
Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、非置換またはＣ１－１０アルキルで置換されているＣ５－１０アリールであるかまたはＲ４～Ｒ７の任意の２個の隣接するものは
【化3】
【化4】
ｎは０～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。〕
【0013】
さらに、下の反応スキーム１に示すとおり、本発明は、式１の化合物を製造するために式２の化合物と式３の化合物を反応させることを含む、式１の化合物の製造法を提供する：
(上記反応スキーム１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記式１において定義したとおりである。)。
【化5】
【0014】
他の態様により、本発明は、上記式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、癌の阻止または処置のための医薬組成物を提供する。
【0015】
さらに他の態様において、本発明は、上記式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、癌の阻止または改善のための健康機能性食品を提供する。
【発明の効果】
【0016】
本発明のピリミジン誘導体がＥＧＦＲ変異およびＨＥＲ２変異に対する高阻害能を示すため、ＥＧＦＲ変異およびＨＥＲ２変異が発現される癌の処置に有効に使用され得る。
【発明を実施するための形態】
【0017】
以下、本発明を詳細に記載する。
【0018】
ある態様において、本発明は、下式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
〔式中、
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換または１以上のハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－１０アルコキシカルボニルで置換されているＣ１－１０アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－６アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、Ｃ１－６アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルで置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成でき；
Ｒ３は
であり、
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立して水素、ハロゲンまたは非置換またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、非置換またはＣ１－１０アルキルで置換されているＣ５－１０アリールであるかまたはＲ４～Ｒ７の任意の２個の隣接するものは
を形成し、ここで、
の１以上の単結合は二重結合で置換されていてよく、残りの２個は互いに独立して水素またはＣ１－６アルキルであり、
ｎは０～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。〕
【化6】
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換または１以上のハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－１０アルコキシカルボニルで置換されているＣ１－１０アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－６アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、Ｃ１－６アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－６アルキルで置換されている３～８原子のヘテロシクロアルキルを形成でき；
Ｒ３は
【化7】
ここで、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立して水素、ハロゲンまたは非置換またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－６アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－１０アルキル、非置換またはＣ１－１０アルキルで置換されているＣ５－１０アリールであるかまたはＲ４～Ｒ７の任意の２個の隣接するものは
【化8】
【化9】
ｎは０～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。〕
【0019】
本発明の他の実施態様において、
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換またはハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－６アルコキシカルボニルの１以上で置換されているＣ１－６アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－４アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－４アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－４アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている５～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、Ｃ１－３アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－４アルキルで置換されている５～８原子のヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３は
であり、
ここで、Ｗ、ＸおよびＺは独立して水素、ハロゲンまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｙは水素またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－４アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４～Ｒ７は、次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは非置換もしくはＣ１－６アルキルで置換されているＣ６－１０アリールであり；
２)Ｒ４およびＲ５は一体となって
を形成し、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
３)Ｒ５およびＲ６は一体となって
を形成し、Ｒ４およびＲ７は互いに独立して水素またはＣ１－４アルキルであり、ここで、
の１以上の単結合は二重結合で置換されていてよく；
４)Ｒ６およびＲ７は一体となって
を形成し、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
ｎは１～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換またはハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－６アルコキシカルボニルの１以上で置換されているＣ１－６アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－４アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換またはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－４アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－４アルキルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている５～８原子のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、Ｃ１－３アルキルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはＣ１－４アルキルで置換されている５～８原子のヘテロシクロアルキルを形成してよく；
Ｒ３は
【化10】
ここで、Ｗ、ＸおよびＺは独立して水素、ハロゲンまたはＣ１－４アルキルであり、
Ｙは水素またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているＣ１－４アルキルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４～Ｒ７は、次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７は各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは非置換もしくはＣ１－６アルキルで置換されているＣ６－１０アリールであり；
２)Ｒ４およびＲ５は一体となって
【化11】
３)Ｒ５およびＲ６は一体となって
【化12】
【化13】
４)Ｒ６およびＲ７は一体となって
【化14】
ｎは１～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。
【0020】
本発明のさらに他の実施態様において、
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換またはハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－３アルコキシカルボニルの１以上で置換されているＣ１アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－３アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換もしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－３アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、ＮおよびＯからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはメチルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている４～６原子のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、メチル、イソプロピルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、ＮおよびＯからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはメチルで置換されている４～６原審おヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は
であり、
ここで、Ｗはメチルであり、
Ｘは水素またはフッ素であり、
Ｙは水素またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているメチルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｚは水素であり；
Ｒ４～Ｒ７は、次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、非置換またはＣ１－３アルキルで置換されているフェニルであり；
２)Ｒ４およびＲ５は一体となって
を形成し、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
３)Ｒ５およびＲ６は一体となって
を形成し、Ｒ４およびＲ７は互いに独立して水素またはメチルであり、ここで、
における単結合は１以上の二重結合で置換されていてよく；
４)Ｒ６およびＲ７は一体となって
を形成し、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素またはメチルであり；
ｎは１～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。
Ａは－ＳＯ２－または－ＣＯ－であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、非置換またはハロゲン、カルボキシもしくはＣ１－３アルコキシカルボニルの１以上で置換されているＣ１アルキルであり；そして
Ｒ２は－ＯＲａまたは－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、
ここで、ＲａはＮＲｂ１Ｒｂ２で置換されているＣ１－３アルキルであり、
Ｒｂ１およびＲｂ２は互いに独立して水素、非置換もしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されているＣ１－３アルキルであるかまたはＲｂ１およびＲｂ２は、それらが結合している窒素と一体となって、ＮおよびＯからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはメチルもしくはＮＲｃ１Ｒｃ２で置換されている４～６原子のヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒｃ１およびＲｃ２は互いに独立して水素、メチル、イソプロピルであるかまたはＲｃ１およびＲｃ２は、それらが結合している窒素と一体となって、ＮおよびＯからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む、非置換またはメチルで置換されている４～６原審おヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は
【化15】
ここで、Ｗはメチルであり、
Ｘは水素またはフッ素であり、
Ｙは水素またはＮＲｄ１Ｒｄ２で置換されているメチルであり、
Ｒｄ１およびＲｄ２は互いに独立して水素またはメチルであり、
Ｚは水素であり；
Ｒ４～Ｒ７は、次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、非置換またはＣ１－３アルキルで置換されているフェニルであり；
２)Ｒ４およびＲ５は一体となって
【化16】
３)Ｒ５およびＲ６は一体となって
【化17】
【化18】
４)Ｒ６およびＲ７は一体となって
【化19】
ｎは１～３の整数であり、そして
ヘテロシクロアルキルは少なくとも１個のＮを含む。
【0021】
本発明のさらに他の実施態様において、
Ｒ１は水素、塩素、フッ素、メチル、シアノ、ＣＦ３、
であり；
Ｒ２は
であり；
Ｒ３は
であり；そして
Ｒ４～Ｒ７は、次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはトルイルであり；
２)Ｒ４およびＲ５は一体となって
を形成し、Ｒ６およびＲ７は水素であり；
３)Ｒ５およびＲ６は一体となって
を形成し、Ｒ４およびＲ７は互いに独立して水素またはメチルであり；そして
４)Ｒ６およびＲ７は一体となって
を形成し、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して水素またはメチルである。
Ｒ１は水素、塩素、フッ素、メチル、シアノ、ＣＦ３、
【化20】
Ｒ２は
【化21】
Ｒ３は
【化22】
Ｒ４～Ｒ７は、次の１)～４)の何れかであり、ここで：
１)Ｒ４～Ｒ７は互いに独立して水素、塩素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはトルイルであり；
２)Ｒ４およびＲ５は一体となって
【化23】
３)Ｒ５およびＲ６は一体となって
【化24】
４)Ｒ６およびＲ７は一体となって
【化25】
【0022】
本発明の上記式１の化合物の例は、次の化合物を含む。
＜１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－((１－メチルエチル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜８＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜９＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１０＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１１＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１２＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)－５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１３＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１４＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１５＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１６＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１７＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１８＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１９＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)－５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２０＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピロリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜２３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピペリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(イソプロピルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２６＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２７＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２８＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルエチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－イソプロピルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルエチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－クロロ－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－クロロ－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－イソプロピル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルメチルスルホンアミド)－３－メチルフェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜４９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)アクリルアミド；
＜５１＞メチル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜５２＞イソプロピル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜５３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜５４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－２－フルオロアクリルアミド；
＜５５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜５８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)アクリルアミド；
＜６０＞メチル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜６１＞イソプロピル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜６２＞Ｎ－(５－((５－シアノ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜６５＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜６６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－２－フルオロアクリルアミド；
＜６７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－インドール－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((５－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)キノキサリン－６－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６９＞Ｎ－(６－((５－クロロ－２－((４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)キノキサリン－５－イル)メタンスルホンアミド；
＜７０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(１,１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜７１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(１,１－ジオキシド－１,２－チアｚｉｎａｎ－２－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜７２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピペリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜７８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピペリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜７９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピロリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜８０＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８１＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８２＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８４＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８６＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－３－メチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８８＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－４－メチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９０＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミドフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９１＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９２＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜９３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－プロピオニルインドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－プロピオニル－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９５＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチル－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９７＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９９＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１００＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；および
＜１０１＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド。
＜１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－((１－メチルエチル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜８＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜９＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１０＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１１＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１２＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)－５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１３＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１４＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１５＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－フルオロ－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１６＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１７＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－((４－メチルフェニル)スルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１８＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜１９＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－５－((４－((２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)－５－メチルピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２０＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((５－メチル－４－((２－(フェニルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピロリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜２３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピペリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(イソプロピルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜２５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜２６＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２７＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－メチルピペラジン－１－イル)フェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２８＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミド；
＜２９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルエチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－イソプロピルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルエチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－クロロ－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－クロロ－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－イソプロピル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜３９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－エチルメチルスルホンアミド)－３－メチルフェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－エチル－２－(エチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜４８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜４９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)アクリルアミド；
＜５１＞メチル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜５２＞イソプロピル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜５３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜５４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－２－フルオロアクリルアミド；
＜５５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜５８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(４－(ジメチルアミノ)ピペリジン－１－イル)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜５９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(４－(４－メチルピペラジン－１－イル)ピペリジン－１－イル)フェニル)アクリルアミド；
＜６０＞メチル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜６１＞イソプロピル２－((５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－５－カルボキシラート；
＜６２＞Ｎ－(５－((５－シアノ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－(２－(ジメチルアミノ)エトキシ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－モルホリノエチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜６５＞Ｎ－(２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシ－５－((４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)－５－(トリフルオロメチル)ピリミジン－２－イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜６６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)－２－フルオロアクリルアミド；
＜６７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１Ｈ－インドール－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((５－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)キノキサリン－６－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜６９＞Ｎ－(６－((５－クロロ－２－((４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)キノキサリン－５－イル)メタンスルホンアミド；
＜７０＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(１,１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜７１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(１,１－ジオキシド－１,２－チアｚｉｎａｎ－２－イル)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜７２＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピペリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(４－メチルピペラジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(ピロリジン－１－イル)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜７７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－モルホリノエトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜７８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピペリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜７９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(２－(ピロリジン－１－イル)エトキシ)フェニル)アクリルアミド；
＜８０＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８１＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((１－(エチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８２＞Ｎ－(２－((２－(アゼチジン－１－イル)エチル)(メチル)アミノ)－５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３,４－ジメチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８４＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－３,４－ジメチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８５＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((３－メチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８６＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－３－メチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８８＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミド－４－メチルフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜８９＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(Ｎ－メチルアセトアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９０＞Ｎ－(５－((４－((２－アセトアミドフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９１＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９２＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド；
＜９３＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－プロピオニルインドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－プロピオニル－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９５＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチル－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜９６＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９７＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((４－メチル－２－(Ｎ－メチルメチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)ブト－２－インアミド；
＜９９＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－シアノピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；
＜１００＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド；および
＜１０１＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－フルオロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド。
【0023】
本発明において、アルキルは飽和炭化水素をいい、特に限定されない限り、全直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を含む。分岐鎖飽和炭化水素は、３以上の炭化水素を有する飽和炭化水素に適用される。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【0024】
本発明において、環構造を有する炭化水素化合物であるシクロアルキルは、特に断らない限り、完全飽和環構造を有する炭化水素化合物をいう。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキサルなどを含む。
【0025】
本発明において、ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキルにおいて、環を形成する１以上の炭素が、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどから選択されるヘテロ原子で置換され、１以上の炭素がヘテロ原子で置換されてよく、１以上の炭素は同一または異なるヘテロ原子で置換されてよい。例は、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ジオキサンなどを含む。ヘテロシクロアルキルは、環化合物単環、二環および三環を含み、架橋または縮合した複数環の化合物を含み得る。
【0026】
本発明の上の式１の化合物を薬学的に許容される塩の形態で使用してよく、塩として、薬学的に許容される遊離酸により形成される酸付加塩が有用である。酸付加塩は、無機酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸酸、リン酸など)、非毒性有機酸(例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸など)および有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸など)から得られる。これらのタイプの薬学的に非毒性塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩 塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１,４－二酸塩、ヘキサン－１,６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩などを含む。
【0027】
本発明の酸付加塩は、慣用法で製造でき、例えば、式１の誘導体を有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリルなど)に溶解し、有機または無機酸を添加し、得られた沈殿を濾過および乾燥させることにより製造できまたは溶媒および過剰量の酸を減圧下蒸留し、得られたものを乾燥させ、得られたものを有機溶媒中で沈殿させることにより製造できる。
【0028】
さらに、薬学的に許容される金属塩を、塩基を使用して、製造できる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を、例えば、化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、不溶性化合物塩を濾過し、濾液を蒸発および乾燥させることにより、製造し得る。この場合、金属塩としてナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造するのが薬学的に適切である。さらに、対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩と適当な陰性塩(例えば、硝酸銀)の反応により得られる。
【0029】
さらに、本発明は、式１の化合物およびその薬学的に許容される塩だけでなく、それらから製造され得る溶媒和物、光学異性体、水和物などを含む。
【0030】
用語「水和物」は、非共有結合分子間力により結合した化学量論または非化学量論量の水を含む、本発明の化合物またはその塩をいう。式１により示される本発明の化合物の水和物は、非共有結合分子間力により結合した化学量論または非化学量論量の水を含み得る。水和物は、１当量以上の水、好ましくは１～５当量の水を含む。このような水和物は、水または水含有溶媒から式１により示される本発明の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を結晶化することにより、製造し得る。
【0031】
用語「溶媒和物」は、非共有結合分子間力により結合した化学量論または非化学量論量の溶媒を含む、本発明の化合物またはその塩をいう。そのための好ましい溶媒は、揮発性、非毒性および／またはヒトへの投与に適当な溶媒を含む。
【0032】
用語「異性体」は、同じ化学式または分子式を有するが、構造的または立体的に異なる、本発明の化合物またはその塩をいう。このような異性体は、互変異性体、立体異性体を含む、構造異性体を含む。立体異性体は、１以上の不斉炭素中心を有することにより出現する光学異性体(エナンチオマー)およびジアステレオマーおよび幾何異性体(ｔｒａｎｓ、ｃｉｓ)の全てを含む。これら異性体およびそれらの混合物の全ても、本発明の範囲内に含まれる。
【0033】
他の態様において、本発明は、下の反応スキーム１により示される、式１の化合物を製造するために式２の化合物と式３の化合物を反応させることを含む、式１の化合物の製造法を提供する：
〔ここで、上記反応スキーム１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記式１において定義したとおりである。〕。
【化26】
【0034】
上記反応スキームにおいて、式２と式３の間の反応は、求核的置換反応であり、反応条件は、ｎ－ＢｕＯＨ、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの有機溶媒を含む、通常の有機溶媒条件下で実施され、反応温度は特に限定されないが、反応を０℃～１００℃、１０℃～５０℃の範囲で実施でき、室温で実施できる。
【0035】
他の態様において、本発明は、上記式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、癌の阻止または処置のための医薬組成物を提供する。
【0036】
特に、癌は、偽粘液腫、肝内胆管癌、肝芽腫、肝臓癌、甲状腺癌、結腸癌、精巣癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、口腔癌、口唇癌、菌状息肉、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、基底細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞癌、男性乳癌、脳癌、下垂体腺腫、多発性骨髄腫、胆嚢癌、胆管癌、結腸直腸癌、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、ファーター膨大部癌、膀胱癌、腹膜癌、副甲状腺癌、副腎癌、副鼻腔癌、非小細胞肺癌、舌癌、星状細胞腫、小細胞肺癌、小児脳癌、小児リンパ腫、小児白血病、小腸癌、髄膜腫、食道癌、神経膠腫、腎盂癌、腎臓癌、心臓癌、十二指腸癌、悪性軟組織癌、悪性骨癌、悪性リンパ腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、眼癌、外陰癌、輸尿管癌、尿道癌、原発部位不明癌、胃リンパ腫、胃癌、胃カルチノイド、消化器間質癌、ウィルムス癌、乳癌、肉腫、陰茎癌、咽頭癌、妊娠絨毛性疾患、子宮頸癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、転移骨癌、転移脳癌、縦隔癌、直腸癌、直腸カルチノイド、膣癌、脊髄癌、聴神経腫瘍、膵臓癌、唾液腺癌、カポジ肉腫、パジェット病、扁桃癌、扁平上皮細胞癌、肺腺癌、肺癌、肺扁平上皮細胞癌、皮膚癌、肛門部癌、横紋筋肉腫、喉頭癌、胸膜癌、血液癌および胸腺癌からなる群から選択される１以上であり、癌はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＡＬＫ、ＦＡＫ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ３、ＫＩＴおよびＰＬＫ４からなる群から選択される１以上の遺伝子の変異を発現する癌であってよく、ある実施態様において、癌はＥＧＦＲまたはＨＥＲ２に関して変異が発現されているものである。
【0037】
さらに、化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩は上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)の変異を阻害し得て、この阻害を介して、癌の阻止、改善または処置の活性を有し、特に、ＥＧＦＲ変異は、EGFR del19、EGFR A763_Y764insFHEA、EGFR V769_D770insASV、EGFR D770_N771insSVD、Ba/F3 EGFR V769_D770insASV、Ba/F3 EGFR d770_N771insSVDなどを含み得る。特に、癌は上記のとおりである。
【0038】
さらに、化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩はＨＥＲ２変異を阻害し得て、この阻害を介して、癌の阻止、改善または処置の活性を有し、特に、ＨＥＲ２変異は、HER2 A775_G776insYVMA、Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMA、Ba/F3 HER2 G776delinsVCなどを含み得る。特に、癌は上記のとおりである。
【0039】
化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩は、上記のＥＧＦＲ変異および／またはＨＥＲ２変異を発現する細胞であり得る変異体癌細胞に対する増殖阻害活性を有し得て、ある実施態様において、EGFR V769_D770insASV、EGFR D770_N771insSVD、HER2 A775_G776insYVMA、HER2 G776delinsVCなどの何れかが発現されている癌細胞であり得る。
【0040】
さらに、上記式１の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む癌の阻止または処置のための医薬組成物を、個別の処置として投与するかまたは使用中の他の抗癌薬物と組み合わせて使用してよい。
【0041】
さらに、上記式１の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む癌の阻止または処置のための医薬組成物は、抗癌剤と組み合わせて投与することにより、抗癌効果を増強し得る。
【0042】
上記式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を、臨床投与において、種々の経口および非経腸投与形態で投与してよい。製剤化されるとき、一般に使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤および界面活性剤などの希釈剤または添加物を使用して、製造する。経口投与のための固体調製物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含み、これらの固体調製物は、１以上の化合物とデンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースおよびゼラチンなどの１以上の添加物の混合により製造される。単純な添加物に加えて、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤も使用される。経口投与のための液体調製物は、懸濁液、内服用液体調製物、エマルジョンおよびシロップを含み、水および液体パラフィンなどの一般に使用される単純な希釈剤に加えて、湿潤剤、甘味剤、芳香剤および防腐剤などの種々の添加物が含まれ得る。非経腸投与のための調製物は、滅菌水溶液、非水性溶媒、懸濁液およびエマルジョンを含む。非水性溶媒および懸濁液は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)および注射用エステル(例えば、オレイン酸エチル)を含み得る。
【0043】
式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物を非経腸的に投与してよく、非経腸投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射または胸腔内注射の方法により実施される。
【0044】
特に、非経腸投与のための製剤を製造するために、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を、水中安定剤または緩衝液と混合して、溶液または懸濁液を製造し得て、アンプルまたはバイアル単位剤形で製造し得る。組成物は無菌であるおよび／またはアジュバント(例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化加速剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液)および他の治療に有用な物質を含んでよく、慣用の混合、造粒またはコーティング方法により製剤化され得る。
【0045】
経口投与のための製剤は、例えば、錠剤、丸剤、硬／軟カプセル剤、溶液剤、懸濁液剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤などを含み、これらの製剤は、活性成分に加えて希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑沢剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール)を含む。錠剤は、結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリジンなど)を含み得て、ある場合、崩壊剤(例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩など)または沸騰混合物および／または吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤を含み得る。
【0046】
本発明のさらに他の態様は、上記式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む、癌の阻止または改善のための健康機能性食品を提供する。この場合、癌は上記のとおりである。
【0047】
本発明の上記式１の化合物を、直接食品に添加するかまたは他の食品または食品成分と共に使用してよく、慣用法により適切に使用され得る。活性成分の混合量は、使用目的(阻止または改善)に応じて適切に決定され得る。一般に、健康食品における化合物の量は、食品の総重量の０.１重量部～９０重量部であり得る。しかしながら、健康および衛生目的または健康管理のための長期摂取の場合、量は上記範囲を下回ってよく、安全性に関する問題がないため、活性成分を上記範囲を超える量で使用してよい。
【0048】
本発明のなお他の態様は、上記式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の阻止、改善または処置のための方法を提供する。
【0049】
本発明のさらに他の態様は、癌の阻止、改善または処置における、上記式１の化合物、その異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩の使用または利用を提供する。
【0050】
本発明の上記式１の化合物、その立体異性体、その溶媒和物、その水和物またはその薬学的に許容される塩または医薬組成物は、「薬学的に有効量」で投与される。本発明において、用語「薬学的に有効量」は、医学的処置または改善に適用可能な合理的利益／リスク比で状態を処置するのに十分な量をいい、有効用量レベルは、対象のタイプおよび感受性、年齢、性別、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路および排泄速度、処置期間、同時使用薬物および医学分野で周知の他の因子を含む因子に依存して、決定され得る。例えば、０.００１mg／kg～１,０００mg／kg、０.０１mg／kg～１００mg／kgまたは０.１mg／kg～２０mg／kgまたは０.１mg／kg～５００mg／kgの有効量が含まれ得る。本発明の医薬組成物の量は、当業者により適切な範囲内に選択され、実施され得る。
【実施例】
【0051】
以下、本発明を実施例および実験例により詳細に記載する。
【0052】
しかしながら、次の実施例および実験例は本発明を説明するだけであり、本発明の範囲は以下の実施例および実験例によって限定されない。
【0053】
以下、実施例の化合物の製造のための製造例を開示する。
【0054】
＜製造例１～３＞下のスキームに従い製造した。
【化27】
【0055】
＜製造例１＞２,５－ジクロロ－Ｎ－(２－ニトロフェニル)ピリミジン－４－アミンの製造
ＮａＨ(３.４７ｇ、１４４.８mmol)を、０℃で、ＤＭＦ(１００mL)に溶解した２－ニトロアニリン(１０ｇ、７２.４mmol)の溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、２,４,５－トリクロロピリミジン(１６.０ｇ、８６.８mmol)を０℃でそれに添加した。得られた混合物を室温に温め、１４時間維持した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応混合物を冷水(３００mL)で冷却し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥させて、所望の製造例１を黄色固体(１７ｇ、８５％)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 - 7.71 (m, 2 H), 7.53 - 7.43 (m, 1 H)
ＮａＨ(３.４７ｇ、１４４.８mmol)を、０℃で、ＤＭＦ(１００mL)に溶解した２－ニトロアニリン(１０ｇ、７２.４mmol)の溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、２,４,５－トリクロロピリミジン(１６.０ｇ、８６.８mmol)を０℃でそれに添加した。得られた混合物を室温に温め、１４時間維持した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応混合物を冷水(３００mL)で冷却し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥させて、所望の製造例１を黄色固体(１７ｇ、８５％)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 - 7.71 (m, 2 H), 7.53 - 7.43 (m, 1 H)
【0056】
＜製造例２＞Ｎ１－(２,５－ジクロロピリミジン－４－イル)ベンゼン－１,２－ジアミンの製造
鉄粉(１６.６ｇ、２９８mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(１５.９ｇ、２９８.１mmol)を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１／１(３００mL)に溶解した製造例１(１７ｇ、５９.６mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を６５℃で５時間加温した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、所望の生成物製造例２を黄色固体(１０ｇ、６５％)として得た。LCMS: 256.8 [M+H+]
鉄粉(１６.６ｇ、２９８mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(１５.９ｇ、２９８.１mmol)を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１／１(３００mL)に溶解した製造例１(１７ｇ、５９.６mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を６５℃で５時間加温した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、所望の生成物製造例２を黄色固体(１０ｇ、６５％)として得た。LCMS: 256.8 [M+H+]
【0057】
＜製造例３＞Ｎ－(２－((２,５－ジクロロピリミジン－４－イル)アミノ)フェニル)プロパン－１－スルホンアミドの製造
Ｅｔ３Ｎ(５mL、３５.０mmol)を、室温でＤＣＭ(５０mL)に溶解した製造例２(３ｇ、１１.５mmol)の撹拌中の溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１－プロパンスルホニルクロライド(２.２mL、２３.０mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、１４時間維持した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(３０mL)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をメタノール(５０mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(２.０ｇ)をそれに添加し、混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(１００mL)で抽出した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し(約ｐＨ４～ｐＨ５)、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物製造例３を淡赤色固体(２.５ｇ、６４％)として得た。LCMS: 361.2 [M+H+]
Ｅｔ３Ｎ(５mL、３５.０mmol)を、室温でＤＣＭ(５０mL)に溶解した製造例２(３ｇ、１１.５mmol)の撹拌中の溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１－プロパンスルホニルクロライド(２.２mL、２３.０mmol)を滴下した。得られた混合物を室温に温め、１４時間維持した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(３０mL)でクエンチし、ＤＣＭ(３０mL)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をメタノール(５０mL)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(２.０ｇ)をそれに添加し、混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をＨ２Ｏ(１００mL)で希釈し、ＤＣＭ(１００mL)で抽出した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し(約ｐＨ４～ｐＨ５)、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、所望の生成物製造例３を淡赤色固体(２.５ｇ、６４％)として得た。LCMS: 361.2 [M+H+]
【0058】
＜製造例４～８＞下のスキームに従い製造した。
【化28】
【0059】
＜製造例４＞ｔｅｒｔ－ブチル(４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロフェニル)カルバメートの製造
(Ｂｏｃ)２Ｏ(５.８ｇ、２６.２mmol)を、０℃で、ＤＣＭに溶解したフルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン(４.５ｇ、２４.１mmol)およびＤＭＡＰ(３００mg、２.４１mmol)の撹拌中の溶液に添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、１２時間維持した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル(７：３)を溶離剤として使用して精製して、所望の生成物製造例４を黄色固体(４.０ｇ、５８％)として得た。LCMS: 287.2 [M+H+]
(Ｂｏｃ)２Ｏ(５.８ｇ、２６.２mmol)を、０℃で、ＤＣＭに溶解したフルオロ－２－メトキシ－５－ニトロアニリン(４.５ｇ、２４.１mmol)およびＤＭＡＰ(３００mg、２.４１mmol)の撹拌中の溶液に添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、１２時間維持した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。分離した有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル(７：３)を溶離剤として使用して精製して、所望の生成物製造例４を黄色固体(４.０ｇ、５８％)として得た。LCMS: 287.2 [M+H+]
【0060】
＜製造例５＞ｔｅｒｔ－ブチル(４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシ－５－ニトロフェニル)カルバメートの製造
Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン(１０６mg、１.０４mmol)および炭酸セシウム(１８３mg、１.５６mmol)を、室温で、ＤＭＦ(５mL)に溶解した製造例４(３００mg、１.０４mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥させて、所望の製造例５を黄色固体(２５０mg、６５％)として得た。LCMS: 369.0 [M+H+]
Ｎ１,Ｎ１,Ｎ２－トリメチルエタン－１,２－ジアミン(１０６mg、１.０４mmol)および炭酸セシウム(１８３mg、１.５６mmol)を、室温で、ＤＭＦ(５mL)に溶解した製造例４(３００mg、１.０４mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を７０℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水でクエンチした。沈殿した固体を濾取し、減圧下乾燥させて、所望の製造例５を黄色固体(２５０mg、６５％)として得た。LCMS: 369.0 [M+H+]
【0061】
＜製造例６＞ｔｅｒｔ－ブチル(５－アミノ－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)カルバメートの製造
１０％Ｐｄ／Ｃ(６.８mg、０.０６mmol)を、アルゴン雰囲気下、メタノール(１５mL)に溶解した製造例５(２５０mg、０.６４mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を、１気圧水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、所望の製造例６を褐色固体(２１０mg、９１％)として得た。LCMS: 339.2 [M+H+]
１０％Ｐｄ／Ｃ(６.８mg、０.０６mmol)を、アルゴン雰囲気下、メタノール(１５mL)に溶解した製造例５(２５０mg、０.６４mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を、１気圧水素雰囲気下、４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、所望の製造例６を褐色固体(２１０mg、９１％)として得た。LCMS: 339.2 [M+H+]
【0062】
＜製造例７＞ｔｅｒｔ－ブチル(５－アクリルアミド－４－((２－(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ)－２－メトキシフェニル)カルバメートの製造
塩化アクリロイル(０.０４７ml、０.５９mmol)を、－３０℃で、撹拌中の製造例６(２００mg、０.５９mmol)およびトリエチルアミン(０.１６mL、１.１８mmol)のＤＣＭ溶液に添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、３時間維持した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９.５：０.５)を溶離剤として使用して精製して、所望の生成物製造例７を灰白色固体(１５０mg、６５％)として得た。LCMS: 393.0 [M+H+]
塩化アクリロイル(０.０４７ml、０.５９mmol)を、－３０℃で、撹拌中の製造例６(２００mg、０.５９mmol)およびトリエチルアミン(０.１６mL、１.１８mmol)のＤＣＭ溶液に添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、３時間維持した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ(９.５：０.５)を溶離剤として使用して精製して、所望の生成物製造例７を灰白色固体(１５０mg、６５％)として得た。LCMS: 393.0 [M+H+]
【0063】
＜製造例８＞Ｎ－(５－アミノ－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩の製造
ＤＣＭ(１mL)に溶解した２５％ＴＦＡを、室温で、ＤＣＭに溶解した製造例７(１５０.０mg、０.３８mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣでモニターした。完了後、粗製物質を減圧下濃縮し、さらに精製することなく次工程に進んだ。LCMS: 293.2 [M+H+]
ＤＣＭ(１mL)に溶解した２５％ＴＦＡを、室温で、ＤＣＭに溶解した製造例７(１５０.０mg、０.３８mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣでモニターした。完了後、粗製物質を減圧下濃縮し、さらに精製することなく次工程に進んだ。LCMS: 293.2 [M+H+]
【0064】
＜製造例１３＞Ｎ１－(２－クロロピリミジン－４－イル)ベンゼン－１,２－ジアミンの製造
ＤＩＰＥＡ(１６.１５mL、９２.４mmol)および２,４－ジクロロピリミジン(６.９ｇ、４６.２mmol)を、室温で、エタノール(１００mL)に溶解したベンゼン－１,２－ジアミン(５.０ｇ、４６.２mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を４時間加熱し、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、減圧下乾燥させて、所望の純粋化合物Ｎ１－(２－クロロピリミジン－４－イル)ベンゼン－１,２－ジアミンを灰白色固体(８０％)として得た。LCMS: 221.2 [M+H+]
【化29】
【0065】
＜製造例３６＞Ｎ－(２－((２－((５－アミノ－２－メトキシ－４－モルホリノフェニル)アミノ)－５－クロロピリミジン－４－イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミドの製造
鉄粉(５０.７mg、０.９０mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(４８.６mg、０.９０mmol)を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ[１：１](５mL)に溶解したＮ－(２－((５－クロロ－２－((２－メトキシ－４－モルホリノ－５－ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン－４－イル)アミノ)フェニル)メタンスルホンアミド(１００mg、０.１８mmol)に添加した。得られた混合物を６５℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト床で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、所望の製造例３６を純粋灰白色固体(８５％)として得た。LCMS: 519.8 [M+H+]
【化30】
【0066】
下表Ａは、上記製造例に基づき製造した製造例１～８２を要約する。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【0067】
＜製造例８３～８６＞下のスキームに従い製造した。
【化31】
【0068】
＜製造例８３＞Ｎ－(２,３－ジメチル－６－ニトロフェニル)アセトアミドの製造
ＮａＨ(０.８ｇ、３６.３mmol)および酢酸無水物(１.７mL、１８.１mmol)を、０℃で、撹拌中の２,３－ジメチル－６－ニトロアニリン(２.０ｇ、１２.１mmol)のＤＭＦ溶液に添加した。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷水に浸漬し、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで磨砕し、乾燥させて、製造例８３を得た。LCMS: 208.4 [M+H+]
ＮａＨ(０.８ｇ、３６.３mmol)および酢酸無水物(１.７mL、１８.１mmol)を、０℃で、撹拌中の２,３－ジメチル－６－ニトロアニリン(２.０ｇ、１２.１mmol)のＤＭＦ溶液に添加した。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を氷水に浸漬し、沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで磨砕し、乾燥させて、製造例８３を得た。LCMS: 208.4 [M+H+]
【0069】
＜製造例８４＞Ｎ－(２,３－ジメチル－６－ニトロフェニル)－Ｎ－メチルアセトアミドの製造
ヨウ化メチル(０.９mL、１４.０mmol)および炭酸カリウム(５８０.０mg、４.２０mmol)を、０℃で、ＤＭＦに溶解した製造例８３(２９０mg、１.４０mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を水に浸漬し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、製造例８４を得た。LCMS: 222.3 [M+H+]
ヨウ化メチル(０.９mL、１４.０mmol)および炭酸カリウム(５８０.０mg、４.２０mmol)を、０℃で、ＤＭＦに溶解した製造例８３(２９０mg、１.４０mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を水に浸漬し、酢酸エチルで抽出した。混合した抽出有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させて、製造例８４を得た。LCMS: 222.3 [M+H+]
【0070】
＜製造例８５＞Ｎ－(６－アミノ－２,３－ジメチルフェニル)－Ｎ－メチルアセトアミドの製造
鉄粉(１.３ｇ、２４.２mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(１.３ｇ、２４.２mmol)を、室温で、２０mLのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１：１)に溶解した製造例８４(１.０８ｇ、４.８４mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下、セライトで濃縮濾過した。得られた物質を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、製造例８５を得た。LCMS: 192.4 [M+H+]
鉄粉(１.３ｇ、２４.２mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(１.３ｇ、２４.２mmol)を、室温で、２０mLのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１：１)に溶解した製造例８４(１.０８ｇ、４.８４mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下、セライトで濃縮濾過した。得られた物質を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、製造例８５を得た。LCMS: 192.4 [M+H+]
【0071】
＜製造例８６＞Ｎ－(６－((２,５－ジクロロピリミジン－４－イル)アミノ)－２,３－ジメチルフェニル)－Ｎ－メチルアセトアミドの製造
ジイソプロピルエチルアミン(１.９mL、１１.４mmol)および２,４,５－トリクロロピリミジン(１.２ｇ、６.８２mmol)を、室温で、ｎ－ＢｕＯＨ(５mL)に溶解した製造例８５(１.００ｇ、５.６７mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた物質を濾取し、ｎ－ＢｕＯＨで洗浄して、製造例８６を得た。LCMS: 340.0 [M+H+]
ジイソプロピルエチルアミン(１.９mL、１１.４mmol)および２,４,５－トリクロロピリミジン(１.２ｇ、６.８２mmol)を、室温で、ｎ－ＢｕＯＨ(５mL)に溶解した製造例８５(１.００ｇ、５.６７mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた物質を濾取し、ｎ－ＢｕＯＨで洗浄して、製造例８６を得た。LCMS: 340.0 [M+H+]
【0072】
＜製造例９４～９６＞下のスキームに従い製造した。
【化32】
【0073】
＜製造例９４＞１－(７－ニトロインドリン－１－イル)エタン－１－オンの製造
ＮａＨ(０.８ｇ、３６.３mmol)および酢酸無水物(１.７mL、１８.１mmol)を、０℃で、ＤＭＦに溶解した７－ニトロインドリン(２.０ｇ、１２.１mmol)の撹拌中の溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を室温に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで精製して、製造例９４を黄色固体(７１％)として得た。LCMS: 207.2 [M+H+]
ＮａＨ(０.８ｇ、３６.３mmol)および酢酸無水物(１.７mL、１８.１mmol)を、０℃で、ＤＭＦに溶解した７－ニトロインドリン(２.０ｇ、１２.１mmol)の撹拌中の溶液にゆっくり添加した。得られた混合物を室温に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を氷水で冷却し、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、ジエチルエーテルで精製して、製造例９４を黄色固体(７１％)として得た。LCMS: 207.2 [M+H+]
【0074】
＜製造例９５＞１－(７－アミノインドリン－１－イル)エタン－１－オンの製造
鉄粉(１.３ｇ、２４.２４mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(１.３ｇ、２４.２４mmol)を、室温で、２０mlのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１：１)に溶解した製造例９４(１.０ｇ、４.８４mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮セライトで濾過した。得られた物質を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、製造例９５を褐色固体(９０％)として得た。LCMS: 177.8 [M+H+]
鉄粉(１.３ｇ、２４.２４mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(１.３ｇ、２４.２４mmol)を、室温で、２０mlのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１：１)に溶解した製造例９４(１.０ｇ、４.８４mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮セライトで濾過した。得られた物質を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、製造例９５を褐色固体(９０％)として得た。LCMS: 177.8 [M+H+]
【0075】
＜製造例９６＞１－(７－((２,５－ジクロロピリミジン－４－イル)アミノ)インドリン－１－イル)エタン－１－オンの製造
ジイソプロピルエチルアミン(１.９mL、１１.３５mmol)および２,４,５－トリクロロピリミジン(１.２ｇ、６.８２mmol)を、室温で、ｎ－ＢｕＯＨ(５mL)に溶解した製造例９５(１.０ｇ、５.６７mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた物質を濾過し、ｎ－ＢｕＯＨで洗浄して、製造例９６を暗緑色固体(８０％)として得た。LCMS: 324.8 [M+H+]
ジイソプロピルエチルアミン(１.９mL、１１.３５mmol)および２,４,５－トリクロロピリミジン(１.２ｇ、６.８２mmol)を、室温で、ｎ－ＢｕＯＨ(５mL)に溶解した製造例９５(１.０ｇ、５.６７mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた物質を濾過し、ｎ－ＢｕＯＨで洗浄して、製造例９６を暗緑色固体(８０％)として得た。LCMS: 324.8 [M+H+]
【0076】
下表Ｂは、上記製造例に基づき製造した製造例８３～１０４を要約する。
【表13】
【表14】
【表15】
【0077】
＜実施例化合物の製造＞
＜実施例１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
製造例８(７１.５mg、０.３mmol)を、室温で、ｎ－ブタノール(３０mL)に溶解した１Ｎ ＴＦＡ中の製造例１(１００mg、０.３mmol)に添加した。反応チューブをテフロン被覆キャップで密封し、反応混合物を９０℃で一夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／９：１～８.５：１.５)で精製して、純粋実施例１を灰白色固体(３１％)として得た。
＜実施例１＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(プロピルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
【化33】
【0078】
＜実施例２４＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(イソプロピルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
６Ｎ ＨＣｌ(１.０mL)に溶解した製造例３３(５０.０mg、０.０６mmol)を、還流下、１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。得られた粗製物質をＨＰＬＣ(緩衝液として０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液および０.１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液)で精製して、所望の生成物実施例２４を灰白色固体(４０％)として得た。
【化34】
【0079】
＜実施例２６＞(Ｅ)－Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((２－(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル)－４－(ジメチルアミノ)ブテン－２－アミドの製造
ＤＩＰＥＡ(０.１mL、０.６０mmol)、(２Ｅ)－４－(ジメチルアミノ)ブト－２－エン酸塩酸塩(３８.２mg、０.２３mmol)およびＨＡＴＵ(１１４.０mg、０.３mmol)を、ＤＭＦ(５mL)に溶解した製造例３６(１００mg、０.２０mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を１４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下蒸発させた。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５～９％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で精製して、純粋実施例２６を灰白色固体(３５％)として得た。
【化35】
【0080】
＜実施例４８＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)－１,２,３,４－テトラヒドロキノリン－８－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
ＴＦＡ(０.１mL)を、室温でＤＣＭに溶解した製造例５８(５０mg、０.０７mmol)に添加し、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＨＰＬＣ(緩衝液として０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液および０.１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液)を使用して精製して、純粋実施例４８を灰白色固体(４６％)として得た。
【化36】
【0081】
＜実施例５７＞Ｎ－(５－((５－クロロ－４－((１－(メチルスルホニル)インドリン－７－イル)アミノ)ピリミジン－２－イル)アミノ)－４－メトキシ－２－(メチル(２－(メチルアミノ)エチル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの製造
ＴＦＡ(０.１mL)を、ＤＣＭに溶解した製造例６７(５０mg ０.０７mmol)の撹拌中の溶液に添加し、得られた混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ＨＰＬＣ(緩衝液として０.１％ＴＦＡのＨ２Ｏ溶液および０.１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液)を使用して精製して、純粋実施例５７を灰白色固体(３９％)として得た。
【化37】
【0082】
＜実施例９１＞Ｎ－(５－((４－((１－アセチルインドリン－７－イル)アミノ)－５－クロロピリミジン－２－イル)アミノ)－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミドの製造
Ｎ－(５－アミノ－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド(ＴＦＡ塩)(０.９０ｇ、３.１０mmol)を、室温で、１Ｎ ＴＦＡのｎ－ＢｕＯＨ(１５mL)溶液に溶解した(１－(７－((２,５－ジクロロピリミジン－４－イル)アミノ)インドリン－１－イル)エタン－１－オン(１.０ｇ、３.１０mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを添加して、中和した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合併し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として１～１０％メタノールとＤＣＭを使用して、精製した。メタノールでの磨砕によりさらに精製して、純粋実施例９１(３０％)を得た。
Ｎ－(５－アミノ－２－((２－(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)－４－メトキシフェニル)アクリルアミド(ＴＦＡ塩)(０.９０ｇ、３.１０mmol)を、室温で、１Ｎ ＴＦＡのｎ－ＢｕＯＨ(１５mL)溶液に溶解した(１－(７－((２,５－ジクロロピリミジン－４－イル)アミノ)インドリン－１－イル)エタン－１－オン(１.０ｇ、３.１０mmol)の撹拌中の溶液に添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムを添加して、中和した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合併し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤として１～１０％メタノールとＤＣＭを使用して、精製した。メタノールでの磨砕によりさらに精製して、純粋実施例９１(３０％)を得た。
【0083】
下表Ｃは、本発明により製造した実施例１～１０１の化合物の構造式を要約する。
【表16】
【表17】
【表18】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【表23】
【表24】
【表25】
【表26】
【表27】
【表28】
【表29】
【表30】
【表31】
【表32】
【表33】
【表34】
【表35】
【表36】
【表37】
【表38】
【表39】
【表40】
【0084】
＜実験例１＞ＥＧＦＲ変異体酵素に対する本発明の式１の化合物の阻害性活性の測定
本発明の式１の化合物のＥＧＦＲ変異体酵素に対する阻害性活性を確認するために、次の実験を実施した。結果を下表１に示す。
本発明の化合物のＥＧＦＲ変異体酵素に対する活性を、次のとおりCisbioから購入したＨＴＲＦシステムを使用して、測定した。ＥＧＦＲ変異体酵素について、それぞれ、EGFR del19酵素はCarna Biosciencesから購入した組み換えタンパク質であり、EGFR A763_Y764insFHEA酵素はSignalChemから購入した組み換えタンパク質であった。
本発明の式１の化合物のＥＧＦＲ変異体酵素に対する阻害性活性を確認するために、次の実験を実施した。結果を下表１に示す。
本発明の化合物のＥＧＦＲ変異体酵素に対する活性を、次のとおりCisbioから購入したＨＴＲＦシステムを使用して、測定した。ＥＧＦＲ変異体酵素について、それぞれ、EGFR del19酵素はCarna Biosciencesから購入した組み換えタンパク質であり、EGFR A763_Y764insFHEA酵素はSignalChemから購入した組み換えタンパク質であった。
【0085】
活性測定に使用したアッセイ緩衝液の組成は、５０mM ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７.５、１００mM ＮａＣｌ、７.５mM ＭｇＣｌ２、３mM ＫＣｌ、０.０１％ｔｗｅｅｎ ２０、０.１％ＢＳＡおよび１mM ＤＴＴであった。酵素反応を、５０mM濃度のＡＴＰおよび０.５mM濃度のビオチンで標識したペプチド基質を使用して実施した。化合物のＥＧＦＲ活性に対する阻害効果の分析を、次の方法により実施した。
成分１：４μLのＥＧＦＲ変異体酵素
成分２：２μLの化合物溶液
成分３：４μLのＡＴＰおよびビオチン標識ペプチド
成分１：４μLのＥＧＦＲ変異体酵素
成分２：２μLの化合物溶液
成分３：４μLのＡＴＰおよびビオチン標識ペプチド
【0086】
まず、成分１と成分２を混合し、次いで成分３をそれに添加することにより、酵素反応を開始する。３７℃で２時間反応後、Cisbioから購入したストレプトアビジン－ＸＬ６６５およびユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体からなる１０mLの測定溶液を酵素反応溶液に添加し、室温で１時間反応させた。最後に、６１５nmおよび６６５nmでの蛍光値の比をPerkin-ElmerのEnvision装置を使用して測定し、酵素活性を計算して、化合物の阻害能を確認した。７化合物濃度での測定値を、Prismプログラム(version 5.01, Graphpad Software, Inc.)を使用して分析し、化合物の阻害性活性の指標であるＩＣ５０(μM)値を計算した。
【0087】
【表41】
【表42】
【0088】
表１に示すとおり、本発明の実施例化合物の、ＥＧＦＲ変異であるEGFR del19およびEGFR A763_Y764insFHEA変異に対する阻害活性が確認された。
【0089】
＜実験例２＞ＨＥＲ２変異に対する本発明の式１の化合物の阻害性活性
ＨＥＲ２変異に対する本発明の式１の化合物の阻害能を測定するために、次の実験を実施した。結果を下表２に示す。
ＨＥＲ変異体酵素に対する本発明の化合物の活性を、次のとおりCisbioから購入したＨＴＲＦシステムを使用して、測定した。ＨＥＲ２変異体酵素について、HER2 A775_G776insYVMA変異体酵素を、Carna Biosciencesにより提供された組み換えタンパク質を購入して使用した。
ＨＥＲ２変異に対する本発明の式１の化合物の阻害能を測定するために、次の実験を実施した。結果を下表２に示す。
ＨＥＲ変異体酵素に対する本発明の化合物の活性を、次のとおりCisbioから購入したＨＴＲＦシステムを使用して、測定した。ＨＥＲ２変異体酵素について、HER2 A775_G776insYVMA変異体酵素を、Carna Biosciencesにより提供された組み換えタンパク質を購入して使用した。
【0090】
活性測定に使用したアッセイ緩衝液の組成は、５０mM ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７.５、１００mM ＮａＣｌ、７.５mM ＭｇＣｌ２、３mM ＫＣｌ、０.０１％ｔｗｅｅｎ ２０、０.１％ＢＳＡおよび１mM ＤＴＴであった。それに加えて、酵素反応を、５０mM濃度のＡＴＰおよび０.５mM濃度のビオチンで標識したペプチド基質を使用して実施した。HER2 A775_G776insYVMA変異に対する化合物の阻害性効果活性の分析を、次の方法で実施した。
成分１：４μLのHER2 A775_G776insYVMA変異体酵素
成分２：２μLの化合物溶液
成分３：４μLのＡＴＰおよびビオチン標識ペプチド
成分１：４μLのHER2 A775_G776insYVMA変異体酵素
成分２：２μLの化合物溶液
成分３：４μLのＡＴＰおよびビオチン標識ペプチド
【0091】
まず、成分１と成分２を混合し、次いで成分３をそれに添加することにより、酵素反応を開始する。３７℃で２時間反応後、Cisbioから購入したストレプトアビジン－ＸＬ６６５およびユウロピウム標識抗ホスホチロシン抗体からなる１０mLの測定溶液を酵素反応溶液に添加し、室温で１時間反応させた。最後に、６１５nmおよび６６５nmでの蛍光値の比をPerkin-ElmerのEnvision装置を使用して測定し、酵素活性を計算して、化合物の阻害能を確認した。７化合物濃度での測定値を、Prismプログラム(version 5.01, Graphpad Software, Inc.)を使用して分析し、化合物の阻害性活性の指標であるＩＣ５０(μM)値を計算した。
【0092】
【表43】
【表44】
【0093】
表２に示すとおり、本発明の実施例化合物の、HER2 A775_G776insYVMA変異に対する阻害活性が確認された。
【0094】
＜実験例３＞本発明の式１の化合物によるＥＧＦＲ変異を有するＢａ／Ｆ３細胞の増殖阻害。
Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ変異体細胞の増殖に対する本発明の式１の化合物の阻害能を確認するために、次の実験を実施した。結果を下表３に示す。
Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVD変異体細胞株に対する本発明の化合物の活性を、次のとおりPromegaから購入したCellTiter-Gloシステムを使用して、測定した。CellTiter-Gloアッセイは、細胞に存在するＡＴＰのモニタリングにより細胞生存能を測定する方法である。Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVD変異体細胞株を、Crown Biosciencesから購入した。Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVD変異体細胞株を、１μg／mLのピューロマイシンと共に１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩで、５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で培養した。
Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ変異体細胞の増殖に対する本発明の式１の化合物の阻害能を確認するために、次の実験を実施した。結果を下表３に示す。
Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVD変異体細胞株に対する本発明の化合物の活性を、次のとおりPromegaから購入したCellTiter-Gloシステムを使用して、測定した。CellTiter-Gloアッセイは、細胞に存在するＡＴＰのモニタリングにより細胞生存能を測定する方法である。Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVD変異体細胞株を、Crown Biosciencesから購入した。Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVD変異体細胞株を、１μg／mLのピューロマイシンと共に１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩで、５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で培養した。
【0095】
化合物がＥＧＦＲ変異体細胞の増殖を阻害する能力の分析は、次の方法により実施した。１,０００細胞／１００μLを９６ウェル細胞培養プレートに播種し、２４時間後、式１の化合物を０μM、０.０１μM、０.０３μM、０.１μM、０.３μM、１μM、３μMおよび１０μMで処理した。７２時間インキュベーション後、化合物で処理したプレートを室温で３０分間静置し、１００μLの試薬をさらにそれに添加し、次いで室温で１０分間振盪した。最後に、装置を使用して、７０nmの蛍光値の比率を測定して、化合物の細胞増殖阻害能を確認した。８化合物濃度で測定した値を、Prismプログラム(version 5.01, Graphpad Software, Inc.)を使用して分析し、化合物の阻害能の指標であるＩＣ５０(μM)値を計算した。
【0096】
【表45】
＊ Ａ＜１０、１０＜Ｂ＜３０、３０＜Ｃ＜５０、５０＜Ｄ＜１００、１００＜Ｅ
【0097】
表３に示すとおり、本発明の実施例化合物が、Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVD変異体細胞の増殖を阻害することが確認された。
【0098】
＜実験例４＞本発明の式１の化合物によるＨＥＲ２変異を有するＢａ／Ｆ３細胞の増殖阻害。
Ｂａ／Ｆ３細胞株におけるＨＥＲ２変異体細胞の増殖に対する本発明の式１の化合物の阻害能を確認するため、次の実験を実施した。結果を下表４に示す。
Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVC変異体細胞株に対する本発明の化合物の活性を、次のとおりPromegaから購入したCellTiter-Gloシステムを使用して、測定した。CellTiter-Gloアッセイは、細胞に存在するＡＴＰのモニタリングにより細胞生存能を測定する方法である。Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVC変異体細胞株を、Crown Biosciencesから購入した。Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVC変異体細胞株を、１μg／mLのピューロマイシンと共に１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩで、ＣＯ２インキュベーターで３７℃で培養した。
Ｂａ／Ｆ３細胞株におけるＨＥＲ２変異体細胞の増殖に対する本発明の式１の化合物の阻害能を確認するため、次の実験を実施した。結果を下表４に示す。
Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVC変異体細胞株に対する本発明の化合物の活性を、次のとおりPromegaから購入したCellTiter-Gloシステムを使用して、測定した。CellTiter-Gloアッセイは、細胞に存在するＡＴＰのモニタリングにより細胞生存能を測定する方法である。Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVC変異体細胞株を、Crown Biosciencesから購入した。Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVC変異体細胞株を、１μg／mLのピューロマイシンと共に１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン－ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩで、ＣＯ２インキュベーターで３７℃で培養した。
【0099】
化合物がＨＥＲ２変異体細胞の増殖を阻害する能力の分析は、次の方法により実施した。１,０００細胞／１００μLを９６ウェル細胞培養プレートに播種し、２４時間後、式１の化合物を０μM、０.０１μM、０.０３μM、０.１μM、０.３μM、１μM、３μMおよび１０μMで処理した。７２時間反応後、化合物で処理したプレートを室温で３０分間静置し、１００μLの試薬をそれに添加し、次いで室温で１０分間振盪した。最後に、装置を使用して、７０nmの蛍光値の比率を測定して、化合物の細胞増殖阻害能を確認した。８化合物濃度で測定した値を、Prismプログラム(version 5.01, Graphpad Software, Inc.)を使用して分析し、化合物の阻害能の指標であるＩＣ５０(μM)値を計算した。
【0100】
【表46】
＊ Ａ＜１０、１０＜Ｂ＜３０、３０＜Ｃ＜５０、５０＜Ｄ＜１００、１００＜Ｅ
【0101】
表４に示すとおり、本発明の実施例化合物が、Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVC変異体細胞の増殖を阻害することが確認された。
【0102】
したがって、本発明の式１の化合物がＥＧＦＲ変異体酵素に対する高阻害性活性を有するだけでなく、ＥＧＦＲ変異を有する細胞に対する高増殖阻害能を有し、この結果から、EGFR del19、EGFR A763_Y764insFHEA、Ba/F3 EGFR V769_D770insASVおよびBa/F3 EGFR d770_N771insSVDなどのＥＧＦＲ変異を有する癌の処置選択肢であり得ることを確認することができた。
【0103】
さらに、本発明の式１の化合物がＨＥＲ変異酵素に対する高阻害性活性を有するだけでなく、ＨＥＲ２変異を有する細胞に対する高増殖阻害能を有し、この結果から、HER2 A775_G776insYVMA、Ba/F3 HER2 A775_G776insYVMAおよびBa/F3 HER2 G776delinsVCなどのＨＥＲ２変異が発現される癌の処置に有効に使用され得ることを確認することができた。
【0104】
上記結果から、本発明のピリミジン誘導体化合物が有効にＥＧＦＲおよびＨＥＲ２変異を阻害でき、故に、癌の阻止または処置のための医薬組成物として有効に使用され得ることを理解することができる。
【国際調査報告】