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特表2024-530043がん療法のためのＭＤＭ２アンタゴニストを含む経口医薬組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-14
(54)【発明の名称】がん療法のためのＭＤＭ２アンタゴニストを含む経口医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4162 20060101AFI20240806BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240806BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240806BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4162
A61K39/395 U
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024508030
(86)(22)【出願日】2022-08-08
(85)【翻訳文提出日】2024-02-08
(86)【国際出願番号】 EP2022072213
(87)【国際公開番号】W WO2023016977
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】21190294.5
(32)【優先日】2021-08-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】22156077.4
(32)【優先日】2022-02-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】22175571.3
(32)【優先日】2022-05-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100168631
【弁理士】
【氏名又は名称】佐々木 康匡
(72)【発明者】
【氏名】ラマー メディ ムラド
(72)【発明者】
【氏名】ゲン ジュンシャン
(72)【発明者】
【氏名】グレムプラー ロルフ
(72)【発明者】
【氏名】ペレス ピタルク アレハンドロ
(72)【発明者】
【氏名】ロアバッハー マレン
【テーマコード（参考）】
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB31
4C085EE01
4C085GG02
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB03
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC02
(57)【要約】
本発明の一態様は、がんの処置に使用するための、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストを３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で含む経口医薬組成物であって、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、ここで、３週間に１回のこの処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）は、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、この経口医薬組成物に関する。本発明の別の態様は、脱分化型脂肪肉腫の第一選択全身処置（一次処置）に使用するための、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。本発明のさらなる一態様は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置のための医薬品の製造のための、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの処置に使用するための、式Ｉ【化1】
【請求項2】
処置されるがんが、ｐ５３野生型形態のがんである、請求項１に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項3】
処置されるがんが、軟部組織肉腫である、請求項１又は２に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項4】
処置されるがんが、脂肪肉腫である、請求項１～３に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項5】
処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、請求項１～４に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項6】
処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、請求項１～５に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項7】
処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、請求項１～５に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項8】
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、４５ｍｇの用量で存在する、請求項１～７に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項9】
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、３０ｍｇの用量で存在する、請求項１～７に記載の使用のための経口医薬組成物。
【請求項10】
３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与される、がんの処置のための経口医薬組成物の製造のための、３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲の式Ｉ【化2】
【請求項11】
処置されるがんが、ｐ５３野生型形態のがんである、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
処置されるがんが、軟部組織肉腫である、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項13】
処置されるがんが、脂肪肉腫である、請求項１０～１２に記載の使用。
【請求項14】
処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、請求項１０～１３に記載の使用。
【請求項15】
処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、請求項１０～１４に記載の使用。
【請求項16】
処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、請求項１０～１４に記載の使用。
【請求項17】
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、４５ｍｇの用量で存在する、請求項１０～１６に記載の使用。
【請求項18】
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、３０ｍｇの用量で存在する、請求項１０～１６に記載の使用。
【請求項19】
脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）に使用するための、式Ｉ【化3】
【請求項20】
それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与される、請求項１９に記載の使用のための式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、ここで、この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、前記ＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項21】
各処置サイクルにおいて３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で患者に投与される、請求項１９又は２０のいずれか１項に記載の使用のための式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項22】
各処置サイクルにおいて４５ｍｇの用量で患者に投与される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の使用のための式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項23】
各処置サイクルにおいて３０ｍｇの用量で患者に投与される、請求項１９～２１のいずれか１項に記載の使用のための式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項24】
脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身化学療法処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、式Ｉ【化4】
【請求項25】
それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与される、請求項２４に記載の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用であって、ここで、この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、前記使用。
【請求項26】
ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で患者に投与される、請求項２４又は２５のいずれか１項に記載の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用。
【請求項27】
ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて４５ｍｇの用量で患者に投与される、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用。
【請求項28】
ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて３０ｍｇの用量で患者に投与される、請求項２４～２６のいずれか１項に記載の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用。
【請求項29】
がんの処置に使用するための、式Ｉ【化5】
・前記ＭＤＭ２アンタゴニスト及びエザベンリマブの両方が、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、
・前記ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・エザベンリマブが２４０ｍｇの用量で投与され、及び
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
ＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項30】
がんが、ｐ５３野生型形態のがんである、請求項２９に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項31】
がんが軟部組織肉腫である、請求項２９又は３０に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項32】
がんが脂肪肉腫である、請求項２９～３１のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項33】
がんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）及び高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）からなる群から選択される脂肪肉腫である、請求項２９～３２のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項34】
がんが脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項35】
がんが高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、請求項２９～３３のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項36】
がんの処置が、第一選択処置である、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項37】
４５ｍｇのＭＤＭ２アンタゴニストが経口投与されて、２４０ｍｇのエザベンリマブが静脈内投与される、請求項２９～３６のいずれか１項に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【請求項38】
ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置のための医薬品の製造のための、式Ｉ【化6】
【請求項39】
ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんが、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び黒色腫からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項40】
ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、式Ｉ【化7】
【請求項41】
ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんが、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び黒色腫からなる群から選択される、請求項４０に記載の使用のためのＭＤＭ２アンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
１．背景
１．１ 肉腫
肉腫は、間葉由来の悪性腫瘍の稀で異種混交的な一群であり、成人悪性腫瘍全体のうち１％未満及び小児がんの１２％を占める。肉腫のおよそ８０％は軟部組織由来であり、残りは骨に由来する。１００種を上回る組織学的及び生物学的に異なる肉腫のサブタイプが認識されており、その大部分は軟部組織肉腫（ＳＴＳ）である。成人で特によく見られるＳＴＳサブタイプは、未分化／未分類のＳＴＳ、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び脂肪肉腫（ＬＰＳ）である。米国では毎年１３，０００人前後の新規ＳＴＳ患者が報告されている（Gamboa et al, CA Cancer J Clin 2020; 70:200-229; Corey et al, Cancer Medicine 2014, Vol. 3 (5), 1404-1415; Bock et al, Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, page 2710 ff; Amer et al, J. Clin. Orthopaedics and Trauma 11 (2020) S479-S484）。７６種の集団ベースのがん登録を含むＲＡＲＥＣＡＲＥプロジェクトでは、ＥＵで毎年推定２３，５７４人の新規ＳＴＳ症例が報告されており、１０万人当たりの年齢標準化発生率は東欧の３．３人から北欧の４．７人までの範囲であった（Stiller et al, European J. Canc. (2013), Vol. 49, pp. 684-695）。２０２１年１月にＯｒｐｈａｎｅｔによって発表された最近の報告では、欧州におけるＳＴＳの有病率及び発生率は、１００，０００人当たりそれぞれ３０．０人及び４．７４人と推定されている（Orphanet Report Series, Prevalence of rare diseases, No. 1, January 2021）。
１．１ 肉腫
肉腫は、間葉由来の悪性腫瘍の稀で異種混交的な一群であり、成人悪性腫瘍全体のうち１％未満及び小児がんの１２％を占める。肉腫のおよそ８０％は軟部組織由来であり、残りは骨に由来する。１００種を上回る組織学的及び生物学的に異なる肉腫のサブタイプが認識されており、その大部分は軟部組織肉腫（ＳＴＳ）である。成人で特によく見られるＳＴＳサブタイプは、未分化／未分類のＳＴＳ、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び脂肪肉腫（ＬＰＳ）である。米国では毎年１３，０００人前後の新規ＳＴＳ患者が報告されている（Gamboa et al, CA Cancer J Clin 2020; 70:200-229; Corey et al, Cancer Medicine 2014, Vol. 3 (5), 1404-1415; Bock et al, Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, page 2710 ff; Amer et al, J. Clin. Orthopaedics and Trauma 11 (2020) S479-S484）。７６種の集団ベースのがん登録を含むＲＡＲＥＣＡＲＥプロジェクトでは、ＥＵで毎年推定２３，５７４人の新規ＳＴＳ症例が報告されており、１０万人当たりの年齢標準化発生率は東欧の３．３人から北欧の４．７人までの範囲であった（Stiller et al, European J. Canc. (2013), Vol. 49, pp. 684-695）。２０２１年１月にＯｒｐｈａｎｅｔによって発表された最近の報告では、欧州におけるＳＴＳの有病率及び発生率は、１００，０００人当たりそれぞれ３０．０人及び４．７４人と推定されている（Orphanet Report Series, Prevalence of rare diseases, No. 1, January 2021）。
【0002】
局所ＳＴＳの処置は依然として外科的管理が中心となっているが、進行／転移性ＳＴＳではいくつかの異なる化学療法レジメンが使用されている。第一選択の全身療法はこれまでの４５年間で大きくは変化しておらず、依然としてドキソルビシンを含む化学療法に基づいている。ＳＴＳ患者を登録した最新の試験では、無増悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）は７か月、全生存（ＯＳ）期間は約１８か月であった。しかし、患者の予後は組織型によって異なるため、ＰＦＳ及びＯＳは具体的なＳＴＳの組織型に応じて大きく異なる可能性がある（Gino et al, Ther Adv Med Oncol. 2017, Vol. 9 (8), pp 533-550; Savina et al, BMC Medicine (2017), 15, pp. 78; Tap et al, JAMA, 2020; Vol. 323 (13): pp. 1266-1276）。
ＬＰＳはＳＴＳの２０％に相当し、以下の４種の異なるサブタイプを含む：高分化型及び脱分化型（これらの腫瘍の９０％超でＭＤＭ２が増幅されている）、並びに円形細胞／粘液型及び多形性サブタイプ（ＭＤＭ２増幅の有症率は１０％未満と低い）。
ＬＰＳはＳＴＳの２０％に相当し、以下の４種の異なるサブタイプを含む：高分化型及び脱分化型（これらの腫瘍の９０％超でＭＤＭ２が増幅されている）、並びに円形細胞／粘液型及び多形性サブタイプ（ＭＤＭ２増幅の有症率は１０％未満と低い）。
【0003】
脱分化型のＬＰＳサブタイプ（ＤＤＬＰＳ）は、全ＬＰＳ患者の１５～２０％に相当し、症例の２０％超で転移し（肺、肝臓、骨、皮膚又は脳）、ドキソルビシンへの反応性が低い高悪性度腫瘍である。第一選択療法の後に以下の成績が小規模な後ろ向き研究で報告されており、このニッチな適応症における高い医学的需要が満たされていないことの概要を示している：ＯＲＲ：１５％未満／ｍＰＦＳ：２～４か月／ｍＯＳ：８～１２か月（Italiano et al, Ann. Oncol. (2012), Vol.23, No. 6, pp. 1601-1607; Savina et al, BMC Medicine (2017), Vol. 15, pp. 78; Langsman et al, Oncol Res Treat, 2019, Vol. 42, pp. 396-403; Gahvari et al, Curr. Treat. Options in Oncol. (2020), Vol. 21, pp. 15）。
ＳＴＳに罹患した患者は、日常の機能に強い影響を及ぼす以下の症状を報告する：疼痛（特に腫瘍の位置に関係するもの、すなわち、腹部痛、筋肉痛、骨痛）、疲労、呼吸困難、並びに摂食及び睡眠の障害。これらの症状は疾患の進行とともに増大し、日常活動を制限し、否定的な感情を引き起こし、疾患に関連した苦痛を悪化させる。これらの症状の影響は、他の転移性がんの患者と同程度である。ＬＰＳ患者の症状の経験は他のＳＴＳ患者のものと類似しているが、疼痛の経験は腫瘍の位置に依存する（Winnette et al, Patient (2017), Vol. 10, pp. 153-162; den Hollander et al, ESMO Open Cancer Horizons 2020, 5: e000914）。
ＳＴＳに罹患した患者は、日常の機能に強い影響を及ぼす以下の症状を報告する：疼痛（特に腫瘍の位置に関係するもの、すなわち、腹部痛、筋肉痛、骨痛）、疲労、呼吸困難、並びに摂食及び睡眠の障害。これらの症状は疾患の進行とともに増大し、日常活動を制限し、否定的な感情を引き起こし、疾患に関連した苦痛を悪化させる。これらの症状の影響は、他の転移性がんの患者と同程度である。ＬＰＳ患者の症状の経験は他のＳＴＳ患者のものと類似しているが、疼痛の経験は腫瘍の位置に依存する（Winnette et al, Patient (2017), Vol. 10, pp. 153-162; den Hollander et al, ESMO Open Cancer Horizons 2020, 5: e000914）。
【0004】
１．２ ＴＰ５３及びＭＤＭ２
タンパク質ＴＰ５３（ｐ５３）は、いわゆる「ゲノムの守護者」とされ、極めて重要な腫瘍抑制タンパク質であり、身体の細胞の抗がん防御系の中心である（Lane et al, Nature (1992); Vol. 358 (6381): 15-16）。転写因子として、ｐ５３は、細胞周期停止又は老化、ＤＮＡ修復及びアポトーシスに関与する複数の下流標的遺伝子を調節する（Donehower et al, Nature (1992); 356 (6366): 215-221; Olivier et al, Cold Sping Harbor Perspectives in Biology (2010); 2 (1): a001008-a001008; Levine et al, Nature Reviews Cancer 2009, 9 (10): 749-758）。このため、正常な条件下では、ｐ５３の細胞内レベルが低い基礎状態に維持されることが重要であり、これはｐ５３の迅速な（プロテアソーム媒介）分解によって達成される（Brooks et al Molecular Cell 2006; 21 (3): 307-315）。ストレスシグナルに曝露された細胞又は損傷を受けた細胞では、ＴＰ５３は急速に活性化されるが、ストレスシグナルに曝露されていない正常細胞、及びＴＰ５３遺伝子が高い頻度で突然変異している腫瘍細胞では、ＴＰ５３は抑制されたまま保たれる。ＴＰ５３突然変異の発生率はがんの種類によって大きく異なるが、ＴＰ５３はヒトのがんにおいて最も高い頻度で突然変異している遺伝子の中の１つであり、がん全体の約５０％がこの遺伝子に突然変異又は欠失を有する（Kandoth et al, Nature, 2013, 502 (7471): 333-339; Lawrence et al, Nature, 2014, 505 (7484): 495-501）。残りのヒトがんは、ＴＰ５３が野生型状態にある腫瘍を有するが、ｐ５３の機能は、その重要な負の調節因子であるヒトＭＤＭ２の過剰発現又は増幅を含む他の機序によって、しばしば減弱される。
タンパク質ＴＰ５３（ｐ５３）は、いわゆる「ゲノムの守護者」とされ、極めて重要な腫瘍抑制タンパク質であり、身体の細胞の抗がん防御系の中心である（Lane et al, Nature (1992); Vol. 358 (6381): 15-16）。転写因子として、ｐ５３は、細胞周期停止又は老化、ＤＮＡ修復及びアポトーシスに関与する複数の下流標的遺伝子を調節する（Donehower et al, Nature (1992); 356 (6366): 215-221; Olivier et al, Cold Sping Harbor Perspectives in Biology (2010); 2 (1): a001008-a001008; Levine et al, Nature Reviews Cancer 2009, 9 (10): 749-758）。このため、正常な条件下では、ｐ５３の細胞内レベルが低い基礎状態に維持されることが重要であり、これはｐ５３の迅速な（プロテアソーム媒介）分解によって達成される（Brooks et al Molecular Cell 2006; 21 (3): 307-315）。ストレスシグナルに曝露された細胞又は損傷を受けた細胞では、ＴＰ５３は急速に活性化されるが、ストレスシグナルに曝露されていない正常細胞、及びＴＰ５３遺伝子が高い頻度で突然変異している腫瘍細胞では、ＴＰ５３は抑制されたまま保たれる。ＴＰ５３突然変異の発生率はがんの種類によって大きく異なるが、ＴＰ５３はヒトのがんにおいて最も高い頻度で突然変異している遺伝子の中の１つであり、がん全体の約５０％がこの遺伝子に突然変異又は欠失を有する（Kandoth et al, Nature, 2013, 502 (7471): 333-339; Lawrence et al, Nature, 2014, 505 (7484): 495-501）。残りのヒトがんは、ＴＰ５３が野生型状態にある腫瘍を有するが、ｐ５３の機能は、その重要な負の調節因子であるヒトＭＤＭ２の過剰発現又は増幅を含む他の機序によって、しばしば減弱される。
【0005】
ＭＤＭ２アンタゴニストは、ｐ５３とその重要な負の調節因子であるＭＤＭ２との相互作用を遮断することから、がんの新たな治療概念となる。ＭＤＭ２アンタゴニストは、ＴＰ５３野生型の腫瘍においてｐ５３活性を回復させるように設計されており、現在、いくつかのＭＤＭ２アンタゴニストが臨床開発のために評価中である。
Oliner et al, Cold Spring Harb Perspect Med 2015; 6: a026336に記載された分析は、ＭＤＭ２の増幅が、ヒト腫瘍がＭＤＭ２レベルを上昇させてｐ５３を抑止する主要な機序であることを示唆している。このため、ＭＤＭ２の小分子アンタゴニストが、ｐ５３野生型であってさらにＭＤＭ２が増幅されている腫瘍、例えば、脂肪肉腫、特に高分化型及び脱分化型の脂肪肉腫において、最良の治療能力を有すると期待されることは驚くには当たらない。
Oliner et al, Cold Spring Harb Perspect Med 2015; 6: a026336に記載された分析は、ＭＤＭ２の増幅が、ヒト腫瘍がＭＤＭ２レベルを上昇させてｐ５３を抑止する主要な機序であることを示唆している。このため、ＭＤＭ２の小分子アンタゴニストが、ｐ５３野生型であってさらにＭＤＭ２が増幅されている腫瘍、例えば、脂肪肉腫、特に高分化型及び脱分化型の脂肪肉腫において、最良の治療能力を有すると期待されることは驚くには当たらない。
【発明の概要】
【0006】
１．３ 式ＩのＭＤＭ２－アンタゴニスト
式Ｉ
のＭＤＭ２－ｐ５３アンタゴニスト（（２’Ｓ，３’Ｓ，３ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）－６－クロロ－３’－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－１’－（シクロプロピルメチル）－６’－メチル－２－オキソ－１，２，３’，３ａ’，１０’，１０ａ’－ヘキサヒドロ－１’Ｈ－スピロ［インドール－３，２’－ピロロ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２－ｂ］インダゾール］－７’－カルボン酸）は、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３（ＴＰ５３）とその負の調節因子であるマウスダブルマイニュート２（ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ ２）（ＭＤＭ２）との間の相互作用を阻害する新たな小分子である（ＷＯ ２０１７／０６０４３１、例Ｉａ－３４を参照）。ＭＤＭ２は、ＷＴ ＴＰ５３を有する細胞において、有効なＴＰ５３アンタゴニストとして機能する。ヒト腫瘍では、ＭＤＭ２タンパク質の過剰発現は遺伝子増幅によって引き起こされ得る。ＭＤＭ２遺伝子は、腫瘍の種類を問わず、ヒトのがんの７％で増幅されている。ＭＤＭ２の遺伝子増幅は、ＬＰＳで高頻度（５０％超）に起こり、高分化型及び脱分化型のＬＰＳではさらに高頻度（９０％超）に起こる。ＭＤＭ２の増幅は、肺腺がん（４．６％）、尿路上皮がん（９％）及び多形性膠芽腫（９％）でも低頻度で起こる。
式Ｉ
【化1】
【0007】
ＴＰ５３とＭＤＭ２との間の相互作用の阻害は、ＴＰ５３の安定化及びそれに続く標的遺伝子の誘導をもたらし、その結果、ＴＰ５３が野生型状態にある腫瘍細胞において細胞周期の停止又はアポトーシスをもたらす。非臨床データから、野生型ＴＰ５３を保有する腫瘍における式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの抗腫瘍効果は、２種類の作用様式（ＭｏＡ）に基づくことが示唆されている：すなわち、がん細胞における野生型ＴＰ５３機能の活性化及びアポトーシスの誘導を介した直接的な抗腫瘍活性（ＭｏＡ１）、並びに免疫チェックポイントアンタゴニスト、例えば、ＰＤ－１を標的とする免疫チェックポイントアンタゴニストと組み合わせた場合に相乗効果を伴う免疫調節活性（ＭｏＡ２）である。
【0008】
１．４ エザベンリマブ及び他のＰＤ－１軸阻害薬
エザベンリマブは、ヒトプログラム細胞死－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－１）（ＰＤ－１）免疫チェックポイントアンタゴニストを標的とするマウス由来のモノクローナルＩｇＧ４Ｐｒｏ抗体（ｍＡｂ）である。ＰＤ－１リガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の、Ｔ細胞上に存在するＰＤ－１受容体への結合により、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生が阻害される。ＰＤ－１リガンドのアップレギュレーションは一部の腫瘍で起こり、この経路を介したシグナル伝達は、腫瘍の能動的Ｔ細胞免疫監視機構の阻害に寄与する可能性がある。エザベンリマブは、ヒト（ＰＤ－１）タンパク質を標的とするマウス由来のヒト化モノクローナルＩｇＧ４Ｐｒｏ ｍＡｂであり、インビトロでＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２の相互作用を強力に遮断する。
エザベンリマブは、ヒトプログラム細胞死－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ－１）（ＰＤ－１）免疫チェックポイントアンタゴニストを標的とするマウス由来のモノクローナルＩｇＧ４Ｐｒｏ抗体（ｍＡｂ）である。ＰＤ－１リガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の、Ｔ細胞上に存在するＰＤ－１受容体への結合により、Ｔ細胞増殖及びサイトカイン産生が阻害される。ＰＤ－１リガンドのアップレギュレーションは一部の腫瘍で起こり、この経路を介したシグナル伝達は、腫瘍の能動的Ｔ細胞免疫監視機構の阻害に寄与する可能性がある。エザベンリマブは、ヒト（ＰＤ－１）タンパク質を標的とするマウス由来のヒト化モノクローナルＩｇＧ４Ｐｒｏ ｍＡｂであり、インビトロでＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ２の相互作用を強力に遮断する。
【0009】
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブとを組み合わせることにより、免疫調節活性を介した相乗効果、及び同系マウス腫瘍モデルにおける非臨床データに基づく抗腫瘍免疫の誘導が提唱される（ＷＯ ２０１８／１８５１３５を参照）。
当技術分野で公知の他のＰＤ－１軸阻害剤には、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１）、ニボルマブ（抗ＰＤ－１）、ピディリズマブ（抗ＰＤ－１）、チスレリズマブ（抗ＰＤ－１）、スパルタリズマブ（抗ＰＤ－１）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、アベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、トリパリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、セミプリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、カムレリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、ドスタルリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）及びセトレリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）がある。
２．発明の詳細
図面
当技術分野で公知の他のＰＤ－１軸阻害剤には、ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１）、ニボルマブ（抗ＰＤ－１）、ピディリズマブ（抗ＰＤ－１）、チスレリズマブ（抗ＰＤ－１）、スパルタリズマブ（抗ＰＤ－１）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、アテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、アベルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、トリパリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、セミプリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、カムレリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）、ドスタルリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）及びセトレリマブ（抗ＰＤ－Ｌ１／Ｌ２）がある。
２．発明の詳細
図面
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】試験１４０３－０００１における脂肪肉腫患者のみについての、患者のＭＤＭ２増幅状態に応じた式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置に対する腫瘍反応のスイマープロットである（ＷＤＬＰＳ＝高分化型脂肪肉腫、ＤＤＬＰＳ＝脱分化型脂肪肉腫）。各列は、１人ずつの個々の患者の処置を表す。
【図2】試験１４０３－０００１のアームＡで処置された全患者におけるＢＬＲＭ感度分析（全処置サイクルを通じての有害事象に基づく）を示す：４５ｍｇの用量は、ＥＷＯＣ基準を満たす最大用量である。
【図3】患者のＭＤＭ２増幅状態に応じた、試験１４０３－０００１及び１４０３－０００２における全患者についての、試験の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト単独又はエザベンリマブ及び抗ＬＡＧ－３との組合せによる処置に反応した腫瘍縮小のウォーターフォールプロットである。各列は、１人ずつの個々の患者の処置を表す。
【図4】患者のＭＤＭ２増幅状態に応じた、試験１４０３－０００１の全患者についての、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置に対する腫瘍反応のスイマープロットである。各列は、１人ずつの個々の患者の処置を表す。
【図5】試験１４０３－０００２について、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとＰＤ－１抗体エザベンリマブとの組合せ（２剤組合せを「Ｄ」の印で示す）、及びＰＤ－１抗体エザベンリマブと抗ＬＡＧ３抗体ＢＩ ７５４１１１との組合せ（３剤組合せを「Ｔ」の印で示す）による処置に対する腫瘍反応を示すプロットである。二重組合せについては、式ＩのＭＤＭ２阻害剤を用量３０ｍｇ／４５ｍｇ Ｄ１／ｑ３ｗ（患者１０人／患者５人）で経口投与し、エザベンリマブを２４０ｍｇ Ｄ１／ｑ３ｗで静脈内投与した。 下のパネルは処置に反応した腫瘍縮小に関するウォーターフォールプロットであり、上のパネルは処置に反応した腫瘍の持続期間に関するスイマープロットである。
【発明を実施するための形態】
【0011】
【0012】
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストは、多くの他の構造的に類似したＭＤＭ２アンタゴニストの中から、多種多様な異なるがんにおける新しい処置選択肢として、ＷＯ ２０１７／０６０４３１に最初に記載された。しかし、ＷＯ ２０１７／０６０４３１は、いかなる臨床データも示しておらず、特に、ヒトにおける臨床試験からの安全性データ、有効性データ及び薬理学的データを示していない。さらに、ＷＯ ２０１７／０６０４３１は、特定のヒトがんを処置するための有効用量及び投薬レジメンについても触れていない。
したがって、本発明の目的は、がん患者、好ましくは軟部組織肉腫患者、特に脂肪肉腫患者において、満足のいく処置効果を導き、その一方で許容される患者安全性を示す、式Ｉの特定のＭＤＭ２アンタゴニストの用量及び投薬レジメンを提供することであった。
したがって、本発明の目的は、がん患者、好ましくは軟部組織肉腫患者、特に脂肪肉腫患者において、満足のいく処置効果を導き、その一方で許容される患者安全性を示す、式Ｉの特定のＭＤＭ２アンタゴニストの用量及び投薬レジメンを提供することであった。
【0013】
セクション３におけるヒト第Ｉａ／Ｉｂ相試験の結果は、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で経口投与される、３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲の式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストであって、ここで、この３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）は、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、前記ＭＤＭ２アンタゴニストが、脂肪肉腫患者において許容される安全性、及び治療効果に関して確かな結果を導くことを示す。
上記の用量及び投与レジメンの安全性が許容されることは、用量３０ｍｇ及び用量４５ｍｇの両方がアームＡに関するＥＷＯＣ基準を満たすことを示したＢＬＲＭの感度分析から結論付けることができる。４５ｍｇの用量は、アームＡに関するＥＷＯＣ基準を満たす最大用量であった。
【化2】
上記の用量及び投与レジメンの安全性が許容されることは、用量３０ｍｇ及び用量４５ｍｇの両方がアームＡに関するＥＷＯＣ基準を満たすことを示したＢＬＲＭの感度分析から結論付けることができる。４５ｍｇの用量は、アームＡに関するＥＷＯＣ基準を満たす最大用量であった。
【0014】
さらに、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの４５ｍｇの用量は、臨床試験１４０３－０００１において、病勢の安定している２人の脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）患者において活性の明らかな徴候も示した：
・第三選択療法として式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストにより処置された第１のＤＤＬＰＳ患者では、３５３日間で約１０％の腫瘍縮小が認められ（表４参照）、及び
・第二選択療法として式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストにより処置された第２のＤＤＬＰＳ患者では、７０９日間で約５％の腫瘍縮小が認められた（表４参照）。
これとは対照的に、ドキソルビシンによる第一選択療法では、２～４か月の無増悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）しか得られないことが報告されている（Italiano et al, Ann. Oncol. (2012), Vol. 23, No. 6, pp. 1601-1607, Savina et al, BMC Medicine (2017), Vol. 15, pp. 78, Langmans et al, Oncol. Res. Treat. (2019), Vol. 42, pp. 396-403）。
・第三選択療法として式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストにより処置された第１のＤＤＬＰＳ患者では、３５３日間で約１０％の腫瘍縮小が認められ（表４参照）、及び
・第二選択療法として式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストにより処置された第２のＤＤＬＰＳ患者では、７０９日間で約５％の腫瘍縮小が認められた（表４参照）。
これとは対照的に、ドキソルビシンによる第一選択療法では、２～４か月の無増悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）しか得られないことが報告されている（Italiano et al, Ann. Oncol. (2012), Vol. 23, No. 6, pp. 1601-1607, Savina et al, BMC Medicine (2017), Vol. 15, pp. 78, Langmans et al, Oncol. Res. Treat. (2019), Vol. 42, pp. 396-403）。
【0015】
さらに、臨床試験１４０３－０００１の結果は、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）患者における式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの確かな治療効果も示している。試験１４０３－０００１における７人の高分化型脂肪肉腫患者のうち、３人は式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置後に部分奏効を示した（図１及び図４に示されているように）。
さらに、臨床試験１４０３－０００１の結果は、他のｐ５３野生型及びＭＤＭ２増幅性の非肉腫がん形態においても、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの確かな治療効果を示している。例えば、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２増幅性の腺がんを有する１人の患者は、５４％の腫瘍縮小を伴う部分奏効を示し（図３の試験１４０３－０００１による「Ｂｉｌｉａｒｙ ＡｄＣＡ」の最後の患者を参照）、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２増幅性の膵腺がん（ＰＡＣ）を有する別の１人の患者は、４１％の腫瘍縮小を伴う部分奏効を示した（図３の試験１４０３－０００１による「ＰＡＣ」の最後から３番目の患者を参照）。
さらに、臨床試験１４０３－０００１の結果は、他のｐ５３野生型及びＭＤＭ２増幅性の非肉腫がん形態においても、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの確かな治療効果を示している。例えば、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２増幅性の腺がんを有する１人の患者は、５４％の腫瘍縮小を伴う部分奏効を示し（図３の試験１４０３－０００１による「Ｂｉｌｉａｒｙ ＡｄＣＡ」の最後の患者を参照）、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２増幅性の膵腺がん（ＰＡＣ）を有する別の１人の患者は、４１％の腫瘍縮小を伴う部分奏効を示した（図３の試験１４０３－０００１による「ＰＡＣ」の最後から３番目の患者を参照）。
【0016】
組合せ試験１４０３－０００２（式ＩのＭＤＭ２阻害剤とエザベンリマブ及び抗ＬＡＧ－３との組合せ）に関する治療効果の予備的徴候は、ＭＤＭ２増幅性の高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）を有し、部分奏効を示した１人の患者（図３の１４０３－０００２試験による最後から４番目の患者を参照）及びＭＤＭ２増幅性の尿路上皮がんを有し、部分奏効を示した１人の患者（図３の１４０３－０００２試験による「Ｕｒｏｔｈ Ｃａ」の最後から６番目の患者を参照）についても観察された。
さらに、いずれも過去の全身療法を受けていなかった２人の脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）患者（試験１４０３－０００１のＤ１ ｑ３ｗ投与レジメンを受けたアームＡのＤＤＬＰＳ１人の患者（表４参照）及び試験１４０３－０００１の２８日間のＤ１、Ｄ８投与レジメンを受けたアームＢの別のＤＤＬＰＳ患者（表５参照））は、長期の病勢安定を経験し、それぞれ３４２日及び５４２日にわたって処置を継続した。このことは、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置が、脱分化型脂肪肉腫患者の「第一選択処置」又は「一次処置」にも好適であることを示す。
さらに、いずれも過去の全身療法を受けていなかった２人の脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）患者（試験１４０３－０００１のＤ１ ｑ３ｗ投与レジメンを受けたアームＡのＤＤＬＰＳ１人の患者（表４参照）及び試験１４０３－０００１の２８日間のＤ１、Ｄ８投与レジメンを受けたアームＢの別のＤＤＬＰＳ患者（表５参照））は、長期の病勢安定を経験し、それぞれ３４２日及び５４２日にわたって処置を継続した。このことは、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置が、脱分化型脂肪肉腫患者の「第一選択処置」又は「一次処置」にも好適であることを示す。
【0017】
さらに、Ｐ５３野生型及び「ＭＤＭ２非増幅性」（図４参照）であると判定されたがんを有する試験１４０３－０００１の３人の患者は、驚いたことに、７か月以上にわたって病勢の安定化（ＳＤ）を示し、例えば、
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」を有する１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト（図４）による処置により、１４か月以上にわたって病勢の安定化を示し、
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」を有する１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト（図４）による処置により、１０か月以上にわたって病勢の安定化を示し、及び
・「ＭＤＭ２非増幅性の黒色腫」を有する１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト（図４）による処置により、７か月以上にわたって病勢の安定化を示した。
このことは、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、ｐ５３野生型及び「ＭＤＭ２非増幅性のがん形態」の処置にも好適であることを示す。ＭＤＭ２増幅は、科学界において、ヒト腫瘍がＭＤＭ２レベルを上昇させてｐ５３野生型の機能を抑止主要なメカニズムとして広く受け入れられているため（Oliner et al, Cold Spring Harb Perspect Med, 2015M 6:a026336を参照）、この知見はかなり驚くべきものである。
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」を有する１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト（図４）による処置により、１４か月以上にわたって病勢の安定化を示し、
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」を有する１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト（図４）による処置により、１０か月以上にわたって病勢の安定化を示し、及び
・「ＭＤＭ２非増幅性の黒色腫」を有する１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト（図４）による処置により、７か月以上にわたって病勢の安定化を示した。
このことは、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、ｐ５３野生型及び「ＭＤＭ２非増幅性のがん形態」の処置にも好適であることを示す。ＭＤＭ２増幅は、科学界において、ヒト腫瘍がＭＤＭ２レベルを上昇させてｐ５３野生型の機能を抑止主要なメカニズムとして広く受け入れられているため（Oliner et al, Cold Spring Harb Perspect Med, 2015M 6:a026336を参照）、この知見はかなり驚くべきものである。
【0018】
したがって、本発明は、がんの処置に使用するための、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストを３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で含む経口医薬組成物であって、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、ここで、３週間に１回のこの処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）は、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、この経口医薬組成物に関する。
【化3】
【0019】
例えば、３週間に１回のこの処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０回、又はさらに多くの回数にわたって繰り返してもよい。３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）の繰り返し回数は、処置が副作用に関して忍容性を保ち、処置が少なくとも病勢の安定化（及び病勢の進行がないこと）を導くことを意味する有効性を保つ限り、医学的観点から患者にとって有益であると一般に考えられる。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、ｐ５３野生型形態のがんである、上記の経口医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部肉腫である、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の経口医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、ｐ５３野生型形態のがんである、上記の経口医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部肉腫である、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の経口医薬組成物に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の経口医薬組成物に関する。
【0020】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の経口医薬組成物に関する。
【0021】
別の好ましい一実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で存在する、上記の経口医薬組成物に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが３０ｍｇの用量で存在する、上記の経口医薬組成物に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストの治療有効量を、そのような処置を必要とする患者に対して投与することを含む、がんの処置のための方法であって、ＭＤＭ２アンタゴニストが、３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、ここで、３週間に１回のこの処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）は、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが３０ｍｇの用量で存在する、上記の経口医薬組成物に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、式Ｉ
【化4】
【0022】
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、ｐ５３野生型形態のがんである、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部組織肉腫である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部組織肉腫である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
【0023】
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の方法に関する。
【0024】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で存在する、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが３０ｍｇの用量で存在する、上記の方法に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与される、がんの処置のための経口医薬組成物の製造のための、式Ｉ
の化合物の３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲での使用であって、ここで、３週間に１回のこの処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）は、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが３０ｍｇの用量で存在する、上記の方法に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与される、がんの処置のための経口医薬組成物の製造のための、式Ｉ
【化5】
【0025】
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、ｐ５３野生型形態のがんである、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部組織肉腫である、上記の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部組織肉腫である、上記の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の使用に関する。
【0026】
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、上記の使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の使用に関する。
【0027】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で存在する、上記の使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが３０ｍｇの用量で存在する、上記の使用に関する。
本発明は、別の実施形態では、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）に使用するための、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが３０ｍｇの用量で存在する、上記の使用に関する。
本発明は、別の実施形態では、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）に使用するための、式Ｉ
【化6】
【0028】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置におけるその使用のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、ＭＤＭ２アンタゴニストは、それを必要とする患者に対して３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、ここで、この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置におけるその使用のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、各処置サイクルにおいて３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で患者に投与される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置におけるその使用のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、各処置サイクルにおいて４５ｍｇの用量で患者に投与される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置におけるその使用のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、各処置サイクルにおいて３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で患者に投与される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置におけるその使用のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、各処置サイクルにおいて４５ｍｇの用量で患者に投与される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【0029】
別の好ましい実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置におけるその使用のための、式Ｉの上記ＭＤＭ２アンタゴニストであって、各処置サイクルにおいて３０ｍｇの用量で患者に投与される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身化学療法処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストの使用に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身化学療法処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、式Ｉ
【化7】
【0030】
別の好ましい実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身化学療法処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用であって、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、それを必要とする患者に対して３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、ここで、この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用であって、ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で患者に投与される、使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用であって、ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて３０ｍｇ～４５ｍｇの用量範囲で患者に投与される、使用に関する。
【0031】
別の好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用であって、ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて４５ｍｇの用量で患者に投与される、使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用であって、ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて３０ｍｇの用量で患者に投与される、使用に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、がんの処置のための、４５ｍｇの式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストと、２４０ｍｇのエザベンリマブとの組合せの使用であって、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト及びエザベンリマブの両方が、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、ここで、この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の第一選択全身処置（一次処置）のための医薬品の製造のための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの使用であって、ＭＤＭ２アンタゴニストが、各処置サイクルにおいて３０ｍｇの用量で患者に投与される、使用に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、がんの処置のための、４５ｍｇの式Ｉ
【化8】
【0032】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが、ｐ５３野生型形態のがんである、組合せ使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが軟部肉腫である、組合せ使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが脂肪肉腫である、組合せ使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが軟部肉腫である、組合せ使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが脂肪肉腫である、組合せ使用に関する。
【0033】
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）及び高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）からなる群から選択される脂肪肉腫である、組合せ使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、組合せ使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの第一選択処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、がんが脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、組合せ使用に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの第一選択処置のための４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用に関する。
【0034】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がん、好ましくは脂肪肉腫、より好ましくは脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）の処置のための、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの上記の組合せ使用であって、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが経口投与されて、２４０ｍｇのエザベンリマブが静脈内投与される、組合せ使用に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、がんの処置に使用するための、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストであって、ＭＤＭ２アンタゴニストはエザベンリマブと組み合わせて投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニスト及びエザベンリマブの両方が、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・エザベンリマブが２４０ｍｇの用量で投与され、及び
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、がんの処置に使用するための、式Ｉ
【化9】
・ＭＤＭ２アンタゴニスト及びエザベンリマブの両方が、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・エザベンリマブが２４０ｍｇの用量で投与され、及び
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【0035】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんが、ｐ５３野生型形態のがんである、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんが軟部組織肉腫である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんが脂肪肉腫である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）及び高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）からなる群から選択される脂肪肉腫である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんが軟部組織肉腫である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんが脂肪肉腫である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）及び高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）からなる群から選択される脂肪肉腫である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【0036】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんが脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんが脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、がんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんが脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、がんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【0037】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、がんの処置が第一選択処置である、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが経口投与されて、２４０ｍｇのエザベンリマブが静脈内投与される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、がんの処置が第一選択処置である、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、がんの処置に使用するための上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが経口投与されて、２４０ｍｇのエザベンリマブが静脈内投与される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【0038】
本発明は、さらなる一実施形態では、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストの治療有効量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、がんの処置のための方法であって、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストがエザベンリマブと組み合わせて投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニスト及びエザベンリマブの両方が、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で患者に投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・エザベンリマブが２４０ｍｇの用量で投与され、及び
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
方法に関する。
【化10】
・ＭＤＭ２アンタゴニスト及びエザベンリマブの両方が、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で患者に投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・エザベンリマブが２４０ｍｇの用量で投与され、及び
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
方法に関する。
【0039】
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、ｐ５３野生型形態のがんである、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部組織肉腫である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが軟部組織肉腫である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが脂肪肉腫である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）又は脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
【0040】
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、脱分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）である、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、上記の方法に関する。
【0041】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの処置が第一選択処置である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが経口投与されて、２４０ｍｇのエザベンリマブが静脈内投与される、上記の方法に関する。
本発明のさらなる好ましい実施形態では、本明細書で上記に開示されるエザベンリマブは、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、チレリズマブ、スパルタリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ及びセトレリマブからなる群から選択される代替的なＰＤ－１軸阻害剤に置き換えられる。最も好ましいエザベンリマブは、これらの実施形態において、ペムブロリズマブ又はニボルマブに置き換えられる。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、処置されるがんが、胆道がん及び胆管腺がんからなる群から選択される、上記の方法に関する。
別の好ましい実施形態では、本発明は、がんの処置が第一選択処置である、上記の方法に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが経口投与されて、２４０ｍｇのエザベンリマブが静脈内投与される、上記の方法に関する。
本発明のさらなる好ましい実施形態では、本明細書で上記に開示されるエザベンリマブは、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、チレリズマブ、スパルタリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、トリパリマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、ドスタルリマブ及びセトレリマブからなる群から選択される代替的なＰＤ－１軸阻害剤に置き換えられる。最も好ましいエザベンリマブは、これらの実施形態において、ペムブロリズマブ又はニボルマブに置き換えられる。
【0042】
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト及び本明細書中に開示されるようなエザベンリマブ又は別のＰＤ－１軸阻害剤は、通常、処置サイクルの同じ第１日に投与され、すなわち、同じ日に同時に又は並行して投与されることが理解されるべきである。しかし、両方の薬物を異なる第１日に別々に又は連続して又は交互に投与することも可能である。また、諸実施形態において、両方とも本明細書で上記に開示されるようなエザベンリマブが代替的なＰＤ－１軸阻害剤によって置き換えられる場合には、代替的なＰＤ－１軸阻害剤は、通常、単剤療法又は他の組合せ処置において投与され、承認されているのと同じ量で投与されることも理解されるべきである。
本発明は、さらなる一実施形態では、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんを処置するための医薬品の製造のための、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストの使用に関する。
本発明は、さらなる一実施形態では、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんを処置するための医薬品の製造のための、式Ｉ
【化11】
【0043】
別の好ましい実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置のための医薬品の製造のための、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの上記の使用であって、このｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんが、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び黒色腫からなる群から選択される、使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置のための医薬品の製造のための、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの上記の使用であって、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ｑ３ｗ）で投与され、ここで、この処置サイクルを、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置のための医薬品の製造のための、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの上記の使用であって、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置のための医薬品の製造のための、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの上記の使用であって、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ｑ３ｗ）で投与され、ここで、この処置サイクルを、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、使用に関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置のための医薬品の製造のための、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの上記の使用であって、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
使用に関する。
【0044】
本発明は、さらなる一実施形態では、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、式Ｉ
のＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【化12】
【0045】
別の好ましい実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、このｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんが、平滑筋肉腫、軟骨肉腫及び黒色腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、高分化型平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺肉腫、皮膚線維肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、軟骨肉腫、粘液性軟骨肉腫、粘液性脂肪肉腫、粘液線維肉腫、滑膜肉腫及び子宮腺肉腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【0046】
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん、胆管腺がん、膵臓腺がん、尿路上皮がん、肝内胆管がん、胃腺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜がん、結腸直腸がん、神経膠芽細胞腫及び黒色腫からなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、処置されるがんが、胆道がん、肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がん及び膨大部がんからなる群から選択される、ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明は、ｐ５３野生型及びＭＤＭ２非増幅性形態のがんの処置に使用するための、上記の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストであって、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが、それを必要とする患者に対して、３週間に１回の処置サイクル（Ｄ１ ｑ３ｗ）で投与され、
・ＭＤＭ２アンタゴニストが４５ｍｇの用量で投与され、
・この処置サイクルは、医学的観点から患者にとって有益であると考えられる回数にわたって繰り返されてもよい、
ＭＤＭ２アンタゴニストに関する。
【0047】
３．結果
３．１ 試験
３．１．１ 試験１４０３－０００１
試験１４０３－０００１は、進行性又は転移性固形腫瘍の患者を対象とする、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストのヒトにおける第Ｉａ／Ｉｂ相、非盲検、多施設共同、用量漸増試験としては初めてのものであった。第Ｉａ相用量漸増パートでは、安全性及び忍容性、薬物動態、薬力学及び予備的な有効性に基づいて、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの最大耐量（ＭＴＤ）及び用量拡大時の推奨用量（ＲＤＥ）を決定することを目的とした。ＲＤＥについては、本試験の第Ｉｂ相拡大パートでさらに検討する。
３．１ 試験
３．１．１ 試験１４０３－０００１
試験１４０３－０００１は、進行性又は転移性固形腫瘍の患者を対象とする、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストのヒトにおける第Ｉａ／Ｉｂ相、非盲検、多施設共同、用量漸増試験としては初めてのものであった。第Ｉａ相用量漸増パートでは、安全性及び忍容性、薬物動態、薬力学及び予備的な有効性に基づいて、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの最大耐量（ＭＴＤ）及び用量拡大時の推奨用量（ＲＤＥ）を決定することを目的とした。ＲＤＥについては、本試験の第Ｉｂ相拡大パートでさらに検討する。
【0048】
臨床試験１４０３－０００１の第Ｉａ相用量漸増パートでは、５４人の患者が式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置を受けた。アームＡでは２９人の患者が処置を受け（投与レジメン：２１日サイクルの第１日に投与、Ｄ１ ｑ３ｗ）、アームＢでは２５人の患者が処置を受けた（投与レジメン：２８日サイクルの第１日及び第８日に投与、Ｄ１ Ｄ８ ｑ４ｗ）。アームＡで評価された用量は、１０、２０、３０、４５、５０、６０及び８０ｍｇであった。アームＢで評価された用量レベル（第１日及び第８日に投与された用量を指す）は、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０ｍｇであった。
アームＢ（第１日及び第８日に投与された用量を指す）は、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０ｍｇであった。
探索的な安全性及び有効性の分析に基づいて、アームＡについては６０ｍｇ ｑ３ｗがＭＴＤとして選択され、４５ｍｇ Ｄ１ ｑ３ｗがＲＤＥとして選択された。アームＢについては４５ｍｇ Ｄ１ Ｄ８ ｑ４ｗがＭＴＤとして選択された。予備的な薬物動態（ＰＫ）データも、用量決定のための裏付け情報として使用した。
拡大相（ＰｈＩｂ）でも４５ｍｇのアームＡのスケジュールを継続することが決定されたが、これはこの用量が、ベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）解析からの過量投与管理による漸増基準（ＥＷＯＣ基準）を満たす最大用量であったためであり、以下の対応するセクションで概説するように、全処置期間（ＭＴＤ評価期間だけでなく）を通じて目的の有害事象を考慮に入れた。加えて、長期的に安全であると考えられるこの４５ｍｇの用量で、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストは、特に、病勢が安定した２人の脱分化型脂肪肉腫患者において、それぞれ３５３日間及び７０９日間にわたって活性の明らかな徴候を示した。
アームＢ（第１日及び第８日に投与された用量を指す）は、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０ｍｇであった。
探索的な安全性及び有効性の分析に基づいて、アームＡについては６０ｍｇ ｑ３ｗがＭＴＤとして選択され、４５ｍｇ Ｄ１ ｑ３ｗがＲＤＥとして選択された。アームＢについては４５ｍｇ Ｄ１ Ｄ８ ｑ４ｗがＭＴＤとして選択された。予備的な薬物動態（ＰＫ）データも、用量決定のための裏付け情報として使用した。
拡大相（ＰｈＩｂ）でも４５ｍｇのアームＡのスケジュールを継続することが決定されたが、これはこの用量が、ベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）解析からの過量投与管理による漸増基準（ＥＷＯＣ基準）を満たす最大用量であったためであり、以下の対応するセクションで概説するように、全処置期間（ＭＴＤ評価期間だけでなく）を通じて目的の有害事象を考慮に入れた。加えて、長期的に安全であると考えられるこの４５ｍｇの用量で、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストは、特に、病勢が安定した２人の脱分化型脂肪肉腫患者において、それぞれ３５３日間及び７０９日間にわたって活性の明らかな徴候を示した。
【0049】
３．１．２ 試験１４０３－０００２
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの漸増用量（１０ｍｇの用量レベルから開始）を、ＷＯ２０１８／１８５１３５に記載されているように、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であるエザベンリマブ（固定した２４０ｍｇ用量）及び抗ＬＡＧ－３モノクローナル抗体であるＬＡＧ３－１（固定した６００ｍｇ用量）の固定した一定用量と組み合わせて２１日毎に第１日（Ｄ１ｑ３ｗ）に投与し、その安全性及び忍容性を評価するために、第２の第Ｉａ／Ｉｂ相試験（１４０３－０００２）を開始した。上記の３剤組合せによるこの用量漸増は早期に中止され、２剤組合せ（式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト＋抗ＰＤ－１ ｍＡｂであるエザベンリマブ）に置き換えられた。
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの漸増用量（１０ｍｇの用量レベルから開始）を、ＷＯ２０１８／１８５１３５に記載されているように、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であるエザベンリマブ（固定した２４０ｍｇ用量）及び抗ＬＡＧ－３モノクローナル抗体であるＬＡＧ３－１（固定した６００ｍｇ用量）の固定した一定用量と組み合わせて２１日毎に第１日（Ｄ１ｑ３ｗ）に投与し、その安全性及び忍容性を評価するために、第２の第Ｉａ／Ｉｂ相試験（１４０３－０００２）を開始した。上記の３剤組合せによるこの用量漸増は早期に中止され、２剤組合せ（式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト＋抗ＰＤ－１ ｍＡｂであるエザベンリマブ）に置き換えられた。
【0050】
３．１．３ 試験１４０３－０００１の結果によって裏付けられた、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの単剤療法に関する用量設定
３．１．３．１ １４０３－０００１に関する安全性の概要－アームＡ
処置期間中、２９人の患者全員が有害事象（ＡＥ）を報告した。特に頻度の高いＡＥ（２０％超の患者で報告）は、悪心（８２．８％）、疲労（５１．７％）、嘔吐（４８．３％）、貧血及び食欲減退（各４１．４％）、血小板数減少（３７．９％）、下痢（３４．５％）並びに背部痛（２０．７％）であった。治験担当医によって式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと関連があると判断されたＡＥが少なくとも１種報告された患者は合計２７人（９３．１％）であった。特に頻度が高かった薬剤関連ＡＥ（患者の２０％超が報告）は、悪心（７２．４％）、疲労及び嘔吐（各４１．１％）、血小板数減少（３７．９％）、食欲減退（３４．５％）、下痢及び白血球数減少（各２７．６％）、並びに貧血（２４．１％）であった。
グレード３以上のＡＥが認められたのは１５人の患者（５１．７％）であった。最も高い頻度で報告されたグレード３のＡＥは血小板数減少（１３．８％）であり、５人の患者（１７．２％）はグレード４のＡＥを有していた。最も高い頻度で報告されたグレード４のＡＥは好中球数減少（１０．３％）であった。致死的なＡＥは報告されなかった。
３．１．３．１ １４０３－０００１に関する安全性の概要－アームＡ
処置期間中、２９人の患者全員が有害事象（ＡＥ）を報告した。特に頻度の高いＡＥ（２０％超の患者で報告）は、悪心（８２．８％）、疲労（５１．７％）、嘔吐（４８．３％）、貧血及び食欲減退（各４１．４％）、血小板数減少（３７．９％）、下痢（３４．５％）並びに背部痛（２０．７％）であった。治験担当医によって式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと関連があると判断されたＡＥが少なくとも１種報告された患者は合計２７人（９３．１％）であった。特に頻度が高かった薬剤関連ＡＥ（患者の２０％超が報告）は、悪心（７２．４％）、疲労及び嘔吐（各４１．１％）、血小板数減少（３７．９％）、食欲減退（３４．５％）、下痢及び白血球数減少（各２７．６％）、並びに貧血（２４．１％）であった。
グレード３以上のＡＥが認められたのは１５人の患者（５１．７％）であった。最も高い頻度で報告されたグレード３のＡＥは血小板数減少（１３．８％）であり、５人の患者（１７．２％）はグレード４のＡＥを有していた。最も高い頻度で報告されたグレード４のＡＥは好中球数減少（１０．３％）であった。致死的なＡＥは報告されなかった。
【0051】
処置中の重篤なＡＥ（ＳＡＥ）が認められたのは９人の患者（３１．０％）であった。２人以上の患者が報告したＳＡＥは、血小板数減少（６．９％）であった。
減量に至ったＡＥは９人の患者（３１．０％）で認められた。６人の患者（２０．７％）は好中球減少症及び／又は血小板数減少症のために、２人（６．９％）は悪心のために、１人（３．４％）は腸炎のために減量が必要とされた。
永続的な処置中止に至ったＡＥは２人の患者（６．９％）に認められ、うち１人の患者ではグレード３の悪心が治験担当医によって薬剤と関連があると判断され、１人の患者ではグレード３の動脈塞栓症が治験担当医によって薬剤と関連があると判断された。いずれの患者にも減量は行われなかった。
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、全サイクルを通じて全用量レベルで、全体で９人の患者（３１．０％）について報告された。このうち、５人の患者（１７．２％）で、ＭＴＤ評価期間（第１サイクル）中にＤＬＴが生じた。用量レベル４５ｍｇでは、１人の患者でグレード３の悪心のＤＬＴが生じて（第８日）、減量及び治療を必要とし（転帰は回復）、１人の患者でグレード３の血小板数減少のＤＬＴが生じて（第３０日）、第２サイクルの投与開始の延期を必要とした（転帰は回復）。用量レベル６０ｍｇでは、１人の患者でグレード３の腸炎のＤＬＴが生じて（第３日）、減量及び治療を必要とした（転帰は回復）。用量レベル８０ｍｇでは、１人の患者でグレード４の好中球数減少及びグレード４の血小板数減少症という２種のＤＬＴが生じて（いずれも第１２日）、第２サイクルの投与開始の延期、減量及び治療を必要とし（転帰はいずれのＤＬＴも回復せず）、１人の患者でグレード４の血小板数減少症のＤＬＴが生じて（第３５日）、投与延期及び治療を必要とした（転帰は回復せず）。
減量に至ったＡＥは９人の患者（３１．０％）で認められた。６人の患者（２０．７％）は好中球減少症及び／又は血小板数減少症のために、２人（６．９％）は悪心のために、１人（３．４％）は腸炎のために減量が必要とされた。
永続的な処置中止に至ったＡＥは２人の患者（６．９％）に認められ、うち１人の患者ではグレード３の悪心が治験担当医によって薬剤と関連があると判断され、１人の患者ではグレード３の動脈塞栓症が治験担当医によって薬剤と関連があると判断された。いずれの患者にも減量は行われなかった。
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、全サイクルを通じて全用量レベルで、全体で９人の患者（３１．０％）について報告された。このうち、５人の患者（１７．２％）で、ＭＴＤ評価期間（第１サイクル）中にＤＬＴが生じた。用量レベル４５ｍｇでは、１人の患者でグレード３の悪心のＤＬＴが生じて（第８日）、減量及び治療を必要とし（転帰は回復）、１人の患者でグレード３の血小板数減少のＤＬＴが生じて（第３０日）、第２サイクルの投与開始の延期を必要とした（転帰は回復）。用量レベル６０ｍｇでは、１人の患者でグレード３の腸炎のＤＬＴが生じて（第３日）、減量及び治療を必要とした（転帰は回復）。用量レベル８０ｍｇでは、１人の患者でグレード４の好中球数減少及びグレード４の血小板数減少症という２種のＤＬＴが生じて（いずれも第１２日）、第２サイクルの投与開始の延期、減量及び治療を必要とし（転帰はいずれのＤＬＴも回復せず）、１人の患者でグレード４の血小板数減少症のＤＬＴが生じて（第３５日）、投与延期及び治療を必要とした（転帰は回復せず）。
【0052】
表１は、試験１４０３－０００１のアームＡで処置された患者の用量別の安全性の概要を示す。
対象は、複数の重篤度基準による重篤なＡＥを有する可能性がある。
割合は、処置当たりの対象の総数を分母として算出した。
報告のために使用したＭｅｄＤＲＡバージョン：２３．１
ＣＴＣＡＥ ｖ５．０を報告に使用する
【表2】
割合は、処置当たりの対象の総数を分母として算出した。
報告のために使用したＭｅｄＤＲＡバージョン：２３．１
ＣＴＣＡＥ ｖ５．０を報告に使用する
【0053】
３．１．３．２ １４０３－０００１に関する安全性の概要－アームＢ
処置期間中、２５人の患者全員が有害事象（ＡＥ）を報告した。特に頻度の高いＡＥ（２０％超の患者で報告）は、悪心（９２．０％）、疲労（５２．０％）、嘔吐（６４，０％）、食欲減退（各４０．０％）、血小板数減少（２８．０％）、下痢（４４．０％）及び脱毛（２４．０％）であった。治験担当医によって式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと関連があると判断されたＡＥが少なくとも１種報告された患者は合計２３人（９２．０％）であった。特に頻度が高かった薬剤関連ＡＥ（患者の２０％超が報告）は、悪心（７６．０％）、嘔吐（６０．０％）、疲労（４０．０％）、下痢（３２．０％）、血小板数減少及び食欲減退（各２８．０％）、並びに脱毛症（２４．０％）であった。
処置期間中、２５人の患者全員が有害事象（ＡＥ）を報告した。特に頻度の高いＡＥ（２０％超の患者で報告）は、悪心（９２．０％）、疲労（５２．０％）、嘔吐（６４，０％）、食欲減退（各４０．０％）、血小板数減少（２８．０％）、下痢（４４．０％）及び脱毛（２４．０％）であった。治験担当医によって式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと関連があると判断されたＡＥが少なくとも１種報告された患者は合計２３人（９２．０％）であった。特に頻度が高かった薬剤関連ＡＥ（患者の２０％超が報告）は、悪心（７６．０％）、嘔吐（６０．０％）、疲労（４０．０％）、下痢（３２．０％）、血小板数減少及び食欲減退（各２８．０％）、並びに脱毛症（２４．０％）であった。
【0054】
ＣＴＣＡＥグレード３以上に類別されたＡＥは、７人の患者（２８．０％）に認められた。最も高い頻度で報告されたグレード３のＡＥは貧血及び血小板数減少（各８．０％）であり、グレード４のＡＥは４人の患者（１６．０％）に認められた。最も高い頻度で認められたグレード４のＡＥは、好中球数減少及び血小板数減少（各８．０％）であった。致死的なＡＥは報告されなかった。
処置中の重篤なＡＥ（ＳＡＥ）が認められたのは９人の患者（３６．０％）であった。２人以上の患者が報告したＳＡＥは、血小板数減少（８．０％）であった。
処置中の重篤なＡＥ（ＳＡＥ）が認められたのは９人の患者（３６．０％）であった。２人以上の患者が報告したＳＡＥは、血小板数減少（８．０％）であった。
【0055】
減量に至ったＡＥは６人の患者（２４％）で認められた。５人の患者（２０．０％）は好中球減少症及び／又は血小板数減少症のために、１人（４．０％）は下痢のために減量が必要とされた。
１人の患者（４．０％）にグレード１のＡＥの嘔吐（治験担当医により薬剤と関連があると判断された）が１件認められ、永続的な処置中止に至った。この患者に対して減量は行われず、第８サイクルではこの事象のために投与が延期された。
全体として、全サイクルで４５ｍｇ及び６０ｍｇの最大用量レジメンで３人の患者（１２．０％）でＤＬＴが報告された。ＭＴＤ評価期間（第１サイクル）中に、用量４５ｍｇの１人の患者でグレード４の血小板数減少のＤＬＴが生じて（第３６日）、第２サイクルの投与開始の延期を必要とした（転帰は回復）。用量レベル６０ｍｇでは、１人の患者でグレード４の好中球数減少（第３１日）及びグレード４の血小板数減少症（第２９日）という２種のＤＬＴが生じて、第２サイクルの投与開始の延期、減量及び治療を必要とし（転帰はいずれのＤＬＴも回復せず）、１人の患者でグレード３の好中球数減少のＤＬＴが１件認められ、投与延期、減量及び治療を必要とした（転帰は回復せず）。
１人の患者（４．０％）にグレード１のＡＥの嘔吐（治験担当医により薬剤と関連があると判断された）が１件認められ、永続的な処置中止に至った。この患者に対して減量は行われず、第８サイクルではこの事象のために投与が延期された。
全体として、全サイクルで４５ｍｇ及び６０ｍｇの最大用量レジメンで３人の患者（１２．０％）でＤＬＴが報告された。ＭＴＤ評価期間（第１サイクル）中に、用量４５ｍｇの１人の患者でグレード４の血小板数減少のＤＬＴが生じて（第３６日）、第２サイクルの投与開始の延期を必要とした（転帰は回復）。用量レベル６０ｍｇでは、１人の患者でグレード４の好中球数減少（第３１日）及びグレード４の血小板数減少症（第２９日）という２種のＤＬＴが生じて、第２サイクルの投与開始の延期、減量及び治療を必要とし（転帰はいずれのＤＬＴも回復せず）、１人の患者でグレード３の好中球数減少のＤＬＴが１件認められ、投与延期、減量及び治療を必要とした（転帰は回復せず）。
【0056】
表２は、試験１４０３－０００１のアームＢで処置された患者の用量別の安全性の概要を示す。
対象は、複数の重篤度基準による重篤なＡＥを有する可能性がある。
割合は、処置当たりの対象の総数を分母として算出した。
報告に使用したＭｅｄＤＲＡバージョン：２３．１
ＣＴＣＡＥ ｖ５．０を報告に使用する。
【表3】
割合は、処置当たりの対象の総数を分母として算出した。
報告に使用したＭｅｄＤＲＡバージョン：２３．１
ＣＴＣＡＥ ｖ５．０を報告に使用する。
【0057】
３．１．３．３ 有効性
予備的な有効性シグナルが、両方の投与スケジュール（アームＡ及びアームＢ）で観察された：
・アームＡでは部分奏効（ＰＲ）が３人（全被験患者の１０．３％に相当）：１人はＭＤＭ２増幅性の胆管腺がん患者で腫瘍縮小率５４％であり、２人はＭＤＭ２増幅性の高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）患者（図３参照）。アームＡの１人の患者は２年を上回る奏効期間さえも示し（表４参照）、アームＡでは１９人の患者が病勢安定を経験した（処置された全患者の６５．５％に相当）。
・アームＢでは部分奏効（ＰＲ）が２人（全被験患者の８％に相当）：１人はＭＤＭ２増幅性の高分化型脂肪肉腫患者で（表５参照）、１人はＭＤＭ２増幅性の膵腺がん患者で腫瘍縮小率が４１％（図３参照）。アームＢでは１５人の患者が病勢安定を経験した（処置された全患者の６０％に相当）。
予備的な有効性シグナルが、両方の投与スケジュール（アームＡ及びアームＢ）で観察された：
・アームＡでは部分奏効（ＰＲ）が３人（全被験患者の１０．３％に相当）：１人はＭＤＭ２増幅性の胆管腺がん患者で腫瘍縮小率５４％であり、２人はＭＤＭ２増幅性の高分化型脂肪肉腫（ＷＤＬＰＳ）患者（図３参照）。アームＡの１人の患者は２年を上回る奏効期間さえも示し（表４参照）、アームＡでは１９人の患者が病勢安定を経験した（処置された全患者の６５．５％に相当）。
・アームＢでは部分奏効（ＰＲ）が２人（全被験患者の８％に相当）：１人はＭＤＭ２増幅性の高分化型脂肪肉腫患者で（表５参照）、１人はＭＤＭ２増幅性の膵腺がん患者で腫瘍縮小率が４１％（図３参照）。アームＢでは１５人の患者が病勢安定を経験した（処置された全患者の６０％に相当）。
【0058】
さらなる詳細については表３に概要が示されている。２種の投与スケジュール（アームＡ対アームＢ）の間に明らかな差は認められなかった。
【表4】
【0059】
全体として、患者の９％が部分奏効（ＰＲ）を経験し、６３％が病勢安定化／病勢安定（ＳＤ）を示した。
「部分奏効（ＰＲ）」に至った薬剤候補（本明細書では式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）による処置は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247）に従って、処置前の標的病変の径和（＝ベースラインの径和）を基準として、標的病変の径の合計が３０％以上減少することと定義される。
「病勢進行（ＰＤ）」に至った薬剤候補（本明細書では式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）による処置は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247）に従って、試験中の標的病変の最小の径和（それが試験中の標的病変の最小の径和である場合はベースラインの径和を含む）を基準として、標的病変の径和の２０％以上の増加と定義される。
「病勢安定（ＳＤ）」に至った薬剤候補（本明細書では式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）による処置は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247）に従って、試験中の標的病変の最小の径和（それが試験中の最小の径和である場合はベースラインの径和を含む）を基準として、ＰＲに該当する十分な縮小もＰＤに該当する十分な増加も認められないことと定義される。
「部分奏効（ＰＲ）」に至った薬剤候補（本明細書では式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）による処置は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247）に従って、処置前の標的病変の径和（＝ベースラインの径和）を基準として、標的病変の径の合計が３０％以上減少することと定義される。
「病勢進行（ＰＤ）」に至った薬剤候補（本明細書では式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）による処置は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247）に従って、試験中の標的病変の最小の径和（それが試験中の標的病変の最小の径和である場合はベースラインの径和を含む）を基準として、標的病変の径和の２０％以上の増加と定義される。
「病勢安定（ＳＤ）」に至った薬剤候補（本明細書では式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）による処置は、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準（Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247）に従って、試験中の標的病変の最小の径和（それが試験中の最小の径和である場合はベースラインの径和を含む）を基準として、ＰＲに該当する十分な縮小もＰＤに該当する十分な増加も認められないことと定義される。
【0060】
脂肪肉腫患者のみ、より具体的には１１人の患者の脱分化型脂肪肉腫（ＤＤＬＰＳ）患者をより詳細に分析したところ、ＰＦＳ中央値の概算値は１０．８か月前後と推定され、図１のスイマープロットに示されるように、かなりの数の患者が９か月を超えて無増悪生存を示した。ＤＤＬＰＳ患者は、脂肪肉腫サブタイプの中で最も予後不良なサブタイプの１つであり、ＳＯＣドキソルビシンによる第一選択療法後の無増悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）は２～４か月の間と報告されていることから、早期の用量レベル（２０ｍｇ Ｄ１ ｑ３ｗ及び１５／１５ｍｇ Ｄ１ Ｄ８ ｑ４ｗ）から始まるこれらの持続的な病勢の安定化は顕著であった（Italiano et, Ann. Oncol. (2012), Vol. 23, No. 6, pp. 1601-1607; Savina et al, BMC Medicine (2017), Vol. 15, pp. 78, Langmans et al, Onco. Res. Treat. (2019), Vol. 42, pp. 396-403）。
これらのデータは、個々の患者のプロファイルを検討する場合、さらに興味深いものである。実際に、表４に示されるように、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの投与下で持続的な病勢安定を経験した患者の大半は、第一選択、第二選択、及び時にはさらなる段階の選択療法における以前の全身療法下で実際に進行していた。
これらのデータは、個々の患者のプロファイルを検討する場合、さらに興味深いものである。実際に、表４に示されるように、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの投与下で持続的な病勢安定を経験した患者の大半は、第一選択、第二選択、及び時にはさらなる段階の選択療法における以前の全身療法下で実際に進行していた。
【0061】
以下の表４は、アームＡにおいて式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストにより処置された脂肪肉腫患者の特徴を示す。
【表5】
【0062】
アームＡと同様に、アームＢの患者の特徴を表５に概要で示しており、これは、患者の大部分が式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの投与下で持続的に安定していたが、過去の第一選択、第二選択及びさらなる段階の選択療法下で進行していたことを示す。
【表6】
【0063】
３．１．３．４ ベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）解析
アームＡ及びアームＢにおける用量漸増は、過量投与管理によるＢＬＲＭ（"R13-4803 Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase 1 cancer trials. Stat Med 2008. 27: 2420-2439"）によって決定され、導かれた。最大耐量（ＭＴＤ）評価期間（第１サイクル）中に報告された用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づき、アームＡにおける６０ｍｇ及びアームＢにおける４５ｍｇは、ＢＬＲＭの主解析（ＤＬＴ率が３３％を超える事後確率が２５％未満）からの過量投与管理による漸増（ＥＷＯＣ）基準並びにプロトコールに規定されたＭＴＤ基準を満たす最大用量であったことから、それぞれＭＴＤとして提唱された。
アームＡ及びアームＢにおける用量漸増は、過量投与管理によるＢＬＲＭ（"R13-4803 Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase 1 cancer trials. Stat Med 2008. 27: 2420-2439"）によって決定され、導かれた。最大耐量（ＭＴＤ）評価期間（第１サイクル）中に報告された用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づき、アームＡにおける６０ｍｇ及びアームＢにおける４５ｍｇは、ＢＬＲＭの主解析（ＤＬＴ率が３３％を超える事後確率が２５％未満）からの過量投与管理による漸増（ＥＷＯＣ）基準並びにプロトコールに規定されたＭＴＤ基準を満たす最大用量であったことから、それぞれＭＴＤとして提唱された。
【0064】
アームＡについては、全サイクルにおける血液学的ＤＬＴ、グレード４の血液学的ＡＥ、投与延期／減量／中止に至った血液学的ＡＥ、２１日よりも長い血小板数回復（１００．０００ １０＾９／Ｌ超に）までの期間、及び２１日よりも長い好中球数回復（１．５ １０＾９／Ｌ超に）までの期間を含む、全処置期間を通じてのさらなる目的の事象を考慮して、追加のＢＬＲＭ解析を実施した。その結果、アームＡにおける４５ｍｇは、対応する表６及び図２のＢＬＲＭ感度分析において概要が示されているように、この追加のＢＬＲＭ解析（４０％を超える事象率の事後確率が２５％未満）からのＥＷＯＣ基準を満たす最大用量レベルであった。それ故に、第Ｉｂ相試験の用量拡大時の推奨用量（ＲＤＥ）として４５ｍｇが提唱された。４５ｍｇの式Ｉの化合物（ＥＷＯＣ基準を満たす最大用量）のほかに、３０ｍｇの式Ｉの化合物も２番目に高い用量としてＥＷＯＣ基準を満たす。
【0065】
【0066】
３．１．３．５ 結論
第Ｉａ相用量漸増臨床試験（１４０３－０００１）において、アームＡ（投与レジメン：Ｄ１ ｑ３週；用量範囲：１０～８０ｍｇ）の２９人の患者及びアームＢ（Ｄ１ Ｄ８ ｑ４週；用量範囲：５～６０ｍｇ）の２５人の患者を含む５４人の患者が、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの単剤療法により処置された。安全性、ＢＬＲＭ、有効性並びに探索的ＰＫ及びＰＤ分析に基づいて、単剤療法での式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの最大耐量（ＭＴＤ）は、投与レジメンＤ１ ｑ３ｗ（アームＡ）では６０ｍｇ、投与レジメンＤ１ Ｄ８ ｑ４ｗ（アームＢ）では４５ｍｇであると判定された。投与レジメンＤ１ ｑ３ｗでの単剤療法における式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの用量拡大時の推奨用量（ＲＤＥ）は４５ｍｇと決定された。
第Ｉａ相用量漸増臨床試験（１４０３－０００１）において、アームＡ（投与レジメン：Ｄ１ ｑ３週；用量範囲：１０～８０ｍｇ）の２９人の患者及びアームＢ（Ｄ１ Ｄ８ ｑ４週；用量範囲：５～６０ｍｇ）の２５人の患者を含む５４人の患者が、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの単剤療法により処置された。安全性、ＢＬＲＭ、有効性並びに探索的ＰＫ及びＰＤ分析に基づいて、単剤療法での式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの最大耐量（ＭＴＤ）は、投与レジメンＤ１ ｑ３ｗ（アームＡ）では６０ｍｇ、投与レジメンＤ１ Ｄ８ ｑ４ｗ（アームＢ）では４５ｍｇであると判定された。投与レジメンＤ１ ｑ３ｗでの単剤療法における式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの用量拡大時の推奨用量（ＲＤＥ）は４５ｍｇと決定された。
【0067】
３．１．４ 試験１４０３－０００２の結果によって裏付けられた、エザベンリマブと組み合わせた式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの用量設定
３．１．４．１ 安全性
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブ（抗ＰＤ－１ ｍＡｂ）及び抗ＬＡＧ３ ｍＡｂである抗ＬＡＧ３－１との初期の３剤組合せを評価した試験１４０３－０００２の用量漸増部分は、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストという用量レベルに達し、その用量レベルで登録された２人の患者にＤＬＴは認められなかった（表７参照）。
３．１．４．１ 安全性
式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブ（抗ＰＤ－１ ｍＡｂ）及び抗ＬＡＧ３ ｍＡｂである抗ＬＡＧ３－１との初期の３剤組合せを評価した試験１４０３－０００２の用量漸増部分は、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストという用量レベルに達し、その用量レベルで登録された２人の患者にＤＬＴは認められなかった（表７参照）。
【表8】
【0068】
さらに、１５人の患者が、Ｄ１ ｑ３ｗで投与された２４０ｍｇのエザベンリマブと組み合わせた、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの２剤組合せを投与された（１０人の患者では３０ｍｇ用量、５人の患者では４５ｍｇ用量）。
・１人の患者でサイクル１中にＤＬＴが生じた（グレード２）：好中球減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）
・サイクル１の後に４件のＤＬＴが報告された：グレード３の貧血（３０ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）、グレード２の血小板数減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）、グレード３の好中球減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）、グレード４の血小板数減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）。
グレード３以上の有害事象は８人の患者で生じ、特に多かったのは貧血（６人の患者）、血小板数減少症（４人の患者）及びリンパ球減少症（３人の患者）であった。
したがって、３０ｍｇ又は４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストを単独でＤ１ ｑ３ｗ投与レジメンで処置した場合と同様に、３０ｍｇ又は４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブ（Ｄ１ ｑ３ｗ）とを組み合わせた２剤組合せも、管理可能な安全性プロファイルを示した。
・１人の患者でサイクル１中にＤＬＴが生じた（グレード２）：好中球減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）
・サイクル１の後に４件のＤＬＴが報告された：グレード３の貧血（３０ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）、グレード２の血小板数減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）、グレード３の好中球減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）、グレード４の血小板数減少症（４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト）。
グレード３以上の有害事象は８人の患者で生じ、特に多かったのは貧血（６人の患者）、血小板数減少症（４人の患者）及びリンパ球減少症（３人の患者）であった。
したがって、３０ｍｇ又は４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストを単独でＤ１ ｑ３ｗ投与レジメンで処置した場合と同様に、３０ｍｇ又は４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブ（Ｄ１ ｑ３ｗ）とを組み合わせた２剤組合せも、管理可能な安全性プロファイルを示した。
【0069】
３．１．４．２ １４０３－０００２に関する有効性の概要
１１人の患者に対して、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト、エザベンリマブ（抗ＰＤ－１ ｍＡｂ）及び抗ＬＡＧ３ ｍＡｂである抗ＬＡＧ３－１の３剤組合せを、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの１０ｍｇ Ｄ１ ｑ３ｗから開始して４５ｍｇ Ｄ１ ｑ３ｗまで、この３剤組合せについての追跡を中止するまで投与した。
有効性の予備的徴候は、ＭＤＭ２増幅性の脂肪肉腫の１人の患者及びＭＤＭ２増幅性の尿路上皮がんの１人の患者において２件の部分奏効（ＰＲ）が観察された。加えて、７人の患者が病勢安定化を経験した（全被験患者の６３．６％に相当する）。表８に患者の転帰をまとめている。
１１人の患者に対して、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト、エザベンリマブ（抗ＰＤ－１ ｍＡｂ）及び抗ＬＡＧ３ ｍＡｂである抗ＬＡＧ３－１の３剤組合せを、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの１０ｍｇ Ｄ１ ｑ３ｗから開始して４５ｍｇ Ｄ１ ｑ３ｗまで、この３剤組合せについての追跡を中止するまで投与した。
有効性の予備的徴候は、ＭＤＭ２増幅性の脂肪肉腫の１人の患者及びＭＤＭ２増幅性の尿路上皮がんの１人の患者において２件の部分奏効（ＰＲ）が観察された。加えて、７人の患者が病勢安定化を経験した（全被験患者の６３．６％に相当する）。表８に患者の転帰をまとめている。
【0070】
【表9】
３剤組合せ療法の追跡が中止された後、試験１４０３－０００２は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブとの２剤組合せで再開された。式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブとの間に重複する毒性は予想されず、４５ｍｇの用量レベルを超える用量漸増は計画されなかったため、４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストは、２４０ｍｇのエザベンリマブｑ３ｗとの組合せ療法についても同じく推奨用量となった。
【0071】
要約すると、２６人の患者（１１人の患者が式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブ及び抗ＬＡＧ３抗体である抗ＬＡＧ３－１との３剤組合せの投与を受け、１５人の患者が式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブのみとの２剤組合せの投与を受けた）が、試験１４０３－０００２に登録された（１０人の患者では３０ｍｇ用量の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニスト、５人の患者では４５ｍｇ用量の式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストが、Ｄ１ ｑ３ｗで投与された２４０ｍｇのエザベンリマブとそれぞれ組み合わされた）。
２剤療法（式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブとの組合せ）を受けた１５人の患者中９人が、腫瘍反応について評価可能であった（図５参照）：
・４人の患者で、確定した部分奏効（ＰＲ）が認められた：１人の患者は３０ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの組合せ投与（Ｄ１ ｑ３ｗ）を受け、３人の患者は４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの組合せ投与（Ｄ１ ｑ３ｗ）を受けていた（胆道がんの２人の患者、尿路上皮がんの１人の患者、及び粘液型脂肪肉腫の１人の患者を含む）。
・腺がんの１人の患者で、未確定のＰＲ（３０ｍｇの式ＩのＭＤＭ２阻害剤と２４０ｍｇのエザベンリマブとの組合せ、Ｄ１ ｑ３ｗ）が認められた。
・様々な腫瘍タイプの４人の患者で、病勢安定が認められた（図５参照）。
以上を総合すると、図４及び図５に示されているように、単剤療法試験及び組合せ療法試験の両方で、その大多数がＭＤＭ２増幅性の腫瘍タイプである種々の腫瘍タイプにおいて、ＰＲを伴う抗腫瘍活性の初期徴候が示された。
２剤療法（式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストとエザベンリマブとの組合せ）を受けた１５人の患者中９人が、腫瘍反応について評価可能であった（図５参照）：
・４人の患者で、確定した部分奏効（ＰＲ）が認められた：１人の患者は３０ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの組合せ投与（Ｄ１ ｑ３ｗ）を受け、３人の患者は４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストと２４０ｍｇのエザベンリマブとの組合せ投与（Ｄ１ ｑ３ｗ）を受けていた（胆道がんの２人の患者、尿路上皮がんの１人の患者、及び粘液型脂肪肉腫の１人の患者を含む）。
・腺がんの１人の患者で、未確定のＰＲ（３０ｍｇの式ＩのＭＤＭ２阻害剤と２４０ｍｇのエザベンリマブとの組合せ、Ｄ１ ｑ３ｗ）が認められた。
・様々な腫瘍タイプの４人の患者で、病勢安定が認められた（図５参照）。
以上を総合すると、図４及び図５に示されているように、単剤療法試験及び組合せ療法試験の両方で、その大多数がＭＤＭ２増幅性の腫瘍タイプである種々の腫瘍タイプにおいて、ＰＲを伴う抗腫瘍活性の初期徴候が示された。
【0072】
３．１．５ ＭＤＭ２非増幅性のがんの患者でも病勢安定化が認められた
試験１４０３－０００１（両アーム、表３参照）で認められたように、患者のうち全体で９％が部分奏効（ＰＲ、少なくとも３０％の腫瘍縮小）を経験し、被験患者のうち全体で６３％が病勢安定化（ＳＤ、＋２０％～－３０％の間の腫瘍増殖の変化）を示した。
図４に概要が示されているように、持続的な病勢安定化は、予想通り、主にＭＤＭ２増幅性腫瘍で認められ、これらの大半は脂肪肉腫患者で認められた。しかし、驚いたことに、ｐ５３ ＷＴ及び「ＭＤＭ２非増幅性のがん」の患者（例えば、ＦＩＳＨ（Song et al, Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2017, vol. 25(10), pp. 712-719に記載されている蛍光インサイチューハイブリダイゼーション）によって決定されるコピー数（ＣＮ）＝１の患者）でも、持続的な病勢安定化の症例が数例観察された：
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」の１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置により、１４か月以上にわたって病勢安定を経験した
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」の１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置により、１０か月以上にわたって病勢安定を経験した
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」の１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置により、７か月以上にわたって病勢安定を経験した。
したがって、驚いたことに、この臨床データは、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置が、ｐ５３野生型であるがＭＤＭ２非増幅性である腫瘍においても有効であることを示している。
試験１４０３－０００１（両アーム、表３参照）で認められたように、患者のうち全体で９％が部分奏効（ＰＲ、少なくとも３０％の腫瘍縮小）を経験し、被験患者のうち全体で６３％が病勢安定化（ＳＤ、＋２０％～－３０％の間の腫瘍増殖の変化）を示した。
図４に概要が示されているように、持続的な病勢安定化は、予想通り、主にＭＤＭ２増幅性腫瘍で認められ、これらの大半は脂肪肉腫患者で認められた。しかし、驚いたことに、ｐ５３ ＷＴ及び「ＭＤＭ２非増幅性のがん」の患者（例えば、ＦＩＳＨ（Song et al, Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2017, vol. 25(10), pp. 712-719に記載されている蛍光インサイチューハイブリダイゼーション）によって決定されるコピー数（ＣＮ）＝１の患者）でも、持続的な病勢安定化の症例が数例観察された：
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」の１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置により、１４か月以上にわたって病勢安定を経験した
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」の１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置により、１０か月以上にわたって病勢安定を経験した
・「ＭＤＭ２非増幅性の平滑筋肉腫」の１人の患者は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置により、７か月以上にわたって病勢安定を経験した。
したがって、驚いたことに、この臨床データは、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置が、ｐ５３野生型であるがＭＤＭ２非増幅性である腫瘍においても有効であることを示している。
【0073】
３．１．６ 薬物動態及びヒトでの用量予測
予備的な薬物動態（ＰＫ）データを、用量決定のための裏付け情報として使用した。ヒトでの治療用量は、マウスＳＪＳＡ－１異種移植実験で決定された最小有効ＡＵＣ0-168が３０，７００ｎＭ＊ｈ（ＱＷ）であることに基づいて予測された。このために、ヒトとマウスとの間での血漿中タンパク質結合の差を考慮に入れたところ、ヒトにおけるＱＷ投与の有効ＡＵＣ0-168は１１，３５０ｎＭ＊ｈと換算された。ヒトでの治療用量は、ＱＷ投与で６４ｍｇ（遊離酸）と予測された。対応するＣmaxは６８０ｎＭと予測された。
予備的な薬物動態（ＰＫ）データを、用量決定のための裏付け情報として使用した。ヒトでの治療用量は、マウスＳＪＳＡ－１異種移植実験で決定された最小有効ＡＵＣ0-168が３０，７００ｎＭ＊ｈ（ＱＷ）であることに基づいて予測された。このために、ヒトとマウスとの間での血漿中タンパク質結合の差を考慮に入れたところ、ヒトにおけるＱＷ投与の有効ＡＵＣ0-168は１１，３５０ｎＭ＊ｈと換算された。ヒトでの治療用量は、ＱＷ投与で６４ｍｇ（遊離酸）と予測された。対応するＣmaxは６８０ｎＭと予測された。
【0074】
試験１４０３－０００１において最初に処置された４５人の患者から、予備的なＰＫデータが得られた。探索的ＰＫ分析は計画された採血時点に基づいており、これらの患者からのすべての試料がまだ分析されたわけではないため、結果が変わる可能性がある。したがって、ＡＵＣは不完全である可能性がある。加えて、現時点で得られている探索的ＰＫの結果が限られていることから、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの吸収、分布及び排出に関する情報は記述的なものである。
【0075】
得られたＰＫの結果は、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストの血漿中曝露量は用量増加とともに増加すること、及び１５ｍｇ以上の用量レベルでは曝露量（Ｃmax及びＡＵＣ0-inf）が予測された治療曝露量を上回ることを示している（表９及び表１０参照）。特に、表９は、３０ｍｇ又は４５ｍｇの式ＩのＭＤＭ２阻害剤を３週間に１回（Ｄ１ｑ３ｗ）投与された患者では、曝露量（Ｃmax及びＡＵＣ0-inf）が、予測された治療曝露量を明らかに上回ったことを示している。したがって、予備的なＰＫの結果は、４５ｍｇ（あるいは３０ｍｇであっても）を３週間に１回（Ｄ１ｑ３ｗ）の投与レジメンと組み合わせる用量選択を裏付けるものである。式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストのｔmaxは、一般に、錠剤摂取後４～６時間の間である。半減期は２７．９～６０．９時間の範囲である。予備的なＰＫデータに基づくと、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストはヒトにおけるクリアランスが低く、分布容積も非常に小さい。
【0076】
【表10】
【0077】
【表11】
【0078】
３．１．７ 第一選択療法
「第一選択処置又は第一選択療法」という用語は、通常、腫瘍学については、切除不能／手術不能な進行性又は／及び転移性のがんを有する患者に対して、緩和目的（すなわち、非治癒目的／延命目的）での初期処置として、全身的な抗がん療法を施すことを意味する（Saini et al, Brit. J. Canc. (2021), Vol. 125 pp. 155-163; Judson et al, Lancet Oncology (2014), Vol. 15, pp. 415-423）。
「第一選択処置又は第一選択療法」という用語は、通常、腫瘍学については、切除不能／手術不能な進行性又は／及び転移性のがんを有する患者に対して、緩和目的（すなわち、非治癒目的／延命目的）での初期処置として、全身的な抗がん療法を施すことを意味する（Saini et al, Brit. J. Canc. (2021), Vol. 125 pp. 155-163; Judson et al, Lancet Oncology (2014), Vol. 15, pp. 415-423）。
【0079】
試験１４０３－０００１では、アームＡの１人のＤＤＬＰＳ患者（表４参照）及びアームＢの１人のＤＤＬＰＳ患者（表５参照）は、いずれも全身療法を過去に受けておらず、長期の病勢安定を経験し、それぞれ３４２日及び５４２日にわたって処置を首尾良く継続した。ＤＤＬＰＳ患者は、ドキソルビシンによる標準治療（ＳＯＣ）第一選択療法の後であっても無増悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）が２～４か月と報告されており、脂肪肉腫のサブタイプの中で最も予後不良なものの１つであることから、全身療法歴のないＤＤＬＰＳ患者におけるこれらの持続的な病勢安定は注目に値するものであった。このことは、式ＩのＭＤＭ２アンタゴニストによる処置が、脱分化型脂肪肉腫患者の「第一選択処置」又は「一次処置」のためにも好適であり、ドキソルビシンによる十分に確立されたＳＯＣ処置よりも、脱分化型脂肪肉腫患者においてさらに優れた治療効果を示すように思われることを示している。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】