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特表2024-530152皮下単位剤形

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-16

(54)【発明の名称】皮下単位剤形

(51)【国際特許分類】

A61K 45/00 20060101AFI20240808BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20240808BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240808BHJP

A61K 38/46 20060101ALI20240808BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20240808BHJP

A61P 17/14 20060101ALI20240808BHJP

A61P 19/08 20060101ALI20240808BHJP

A61P 5/40 20060101ALI20240808BHJP

A61P 5/44 20060101ALI20240808BHJP

A61P 7/06 20060101ALI20240808BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20240808BHJP

A61P 9/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 7/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 15/08 20060101ALI20240808BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 37/04 20060101ALI20240808BHJP

A61P 3/02 20060101ALI20240808BHJP

A61P 17/02 20060101ALI20240808BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20240808BHJP

A61P 5/14 20060101ALI20240808BHJP

A61P 7/04 20060101ALI20240808BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 19/04 20060101ALI20240808BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20240808BHJP

A61P 21/04 20060101ALI20240808BHJP

A61P 19/02 20060101ALI20240808BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 37/02 20060101ALI20240808BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20240808BHJP

A61P 25/28 20060101ALI20240808BHJP

A61P 17/04 20060101ALI20240808BHJP

A61P 1/08 20060101ALI20240808BHJP

A61K 38/18 20060101ALI20240808BHJP

A61K 38/22 20060101ALI20240808BHJP

A61K 38/21 20060101ALI20240808BHJP

A61K 38/20 20060101ALI20240808BHJP

A61K 38/02 20060101ALI20240808BHJP

G01N 33/53 20060101ALI20240808BHJP

G01N 33/543 20060101ALI20240808BHJP

C07K 16/28 20060101ALN20240808BHJP

C07K 16/00 20060101ALN20240808BHJP

C12N 9/26 20060101ALN20240808BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K39/395 U

A61P43/00 121

A61K38/46

A61P37/06

A61P17/14

A61P19/08

A61P5/40

A61P5/44

A61P7/06

A61P1/16

A61P9/00

A61P7/00

A61P15/08

A61P17/00

A61P37/04

A61P3/02

A61P17/02

A61P29/00

A61P25/00

A61P1/04

A61P5/14

A61P7/04

A61P11/00

A61P19/04

A61P3/10

A61P21/04

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P35/00

A61P37/02

A61P27/02

A61P25/28

A61P17/04

A61P1/08

A61K38/18

A61K38/22

A61K38/21

A61K38/20

A61K38/02

A61K39/395 A

A61K39/395 M

G01N33/53 N

G01N33/543 545A

C07K16/28 ZNA

C07K16/00

C12N9/26 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506201

(86)(22)【出願日】2022-08-02

(85)【翻訳文提出日】2024-03-13

(86)【国際出願番号】 IB2022000443

(87)【国際公開番号】W WO2023012515

(87)【国際公開日】2023-02-09

(31)【優先権主張番号】63/203,856

(32)【優先日】2021-08-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517303085

【氏名又は名称】アルジェニクスビーブイ

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川徹

(72)【発明者】

【氏名】アントワネッタジャコバマリアヴァンブラフト

(72)【発明者】

【氏名】ピーターウルリッツ

(72)【発明者】

【氏名】エリックホフマン

(72)【発明者】

【氏名】ピーターヴェルヘーセン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA17

4C084BA41

4C084BA44

4C084DA12

4C084DA21

4C084DB01

4C084DB52

4C084DB60

4C084DC22

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA11

4C084NA12

4C084ZA011

4C084ZA021

4C084ZA141

4C084ZA161

4C084ZA331

4C084ZA361

4C084ZA511

4C084ZA531

4C084ZA542

4C084ZA551

4C084ZA591

4C084ZA661

4C084ZA711

4C084ZA751

4C084ZA811

4C084ZA891

4C084ZA921

4C084ZA941

4C084ZA961

4C084ZB051

4C084ZB081

4C084ZB091

4C084ZB111

4C084ZB151

4C084ZB261

4C084ZC061

4C084ZC081

4C084ZC191

4C084ZC351

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB36

4C085BB42

4C085EE01

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

ＳＣ用量の薬力学（ＰＤ）値を既知の参照ＩＶ用量の薬力学（ＰＤ）値と一致させる一方で、ＳＣ用量の薬物動態（ＰＫ）値がＩＶ用量の薬物動態（ＰＫ）値よりも小さい、モデリングアプローチに基づいて決定される生物製剤の単位剤形が、本明細書で提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

生物製剤の皮下投与のための単位剤形であって、
（ａ）前記生物製剤が、静脈内投与時に対象においてＰＫ_ｉｖおよびＰＤ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有し、
（ｂ）前記単位剤形が、皮下投与時に対象においてＰＫ_ｓｃおよびＰＤ_ｓｃをもたらす、前記生物製剤のＲＤ_ｓｃを含み、
（ｃ）前記ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比が、０．８未満であり、前記ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比が、０．９～１．１である、前記単位剤形。

【請求項2】

前記ＲＤ_ｉｖが、１０ｍｇ／ｋｇであり、前記ＲＤ_ｓｃが、約１０００ｍｇである、請求項１に記載の単位剤形。

【請求項3】

前記ＲＤ_ｉｖが、２５ｍｇ／ｋｇであり、前記ＲＤ_ｓｃが、約２０００ｍｇである、請求項１に記載の単位剤形。

【請求項4】

前記ＰＤ_ｉｖおよび前記ＰＤ_ｓｃ値が、総ＩｇＧ低減である、請求項１～３のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項5】

生物製剤の皮下投与のための単位剤形であって、
（ａ）前記生物製剤が、静脈内投与時に対象においてＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有し、
（ｂ）前記単位剤形が、皮下投与時に対象においてＰＫ_ｓｃおよびＢＬ_ｓｃをもたらす、前記生物製剤のＲＤ_ｓｃを含み、
（ｃ）前記ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比が、約０．８未満であり、前記ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比が、約０．９～約１．１である、前記単位剤形。

【請求項6】

生物製剤の皮下投与のための単位剤形であって、前記単位剤形における前記生物製剤の皮下用量の量が、
（ａ）皮下用量の前記生物製剤を対象に投与する工程であって、前記生物製剤が、ＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有する、投与する工程、
（ｂ）前記生物製剤の前記ＢＬ_ｓｃを決定する工程、
（ｃ）前記生物製剤の前記ＰＫ_ｓｃを決定する工程、および
（ｄ）約０．９～約１．１のＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比および約０．８未満のＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比をもたらす、皮下用量を決定する工程、を含む方法によって決定される、前記単位剤形。

【請求項7】

前記ＢＬ_ｓｃおよび前記ＢＬ_ｉｖが、前記対象における総血清ＩｇＧのレベルである、請求項５または請求項６に記載の単位剤形。

【請求項8】

前記対象における前記総血清ＩｇＧが、生物学的分析方法を使用して分析される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記生物学的分析方法が、ＥＬＩＳＡまたは自動診断分析器（ＩＶＤ）である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記対象が、健康なボランティアまたは非ヒト動物である、請求項５～９のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項11】

前記ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比が、０．７未満である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項12】

前記ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比が、０．６未満である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項13】

前記ＰＫ_ｉｖおよび前記ＰＫ_ｓｃ値が、ＡＵＣである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項14】

前記生物製剤が、抗体、抗体断片、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、酵素、融合タンパク質、成長因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、および血栓溶解剤からなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項15】

前記生物製剤が抗体である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項16】

前記抗体が、抗ＦｃＲｎ抗体である、請求項１５に記載の単位剤形。

【請求項17】

前記抗ＦｃＲｎ抗体が、ロザノリキシズマブ（ＵＣＢ７６６５）、ニポカリマブ（Ｍ２８１）、オリラノリマブ（ＡＬＸＮ１８３０／ＳＹＮＴ００１）またはバトクリマブ（ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１／ＨＢＭ９１６１）である、請求項１６に記載の単位剤形。

【請求項18】

前記生物製剤が、対応する野生型Ｆｃ領域と比較してｐＨ５．５でより高い親和性でＦｃＲｎに結合する、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片を含むか、またはそれからなる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項19】

前記生物製剤が、抗体Ｆｃ領域に結合するＦｃＲｎと拮抗する、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項20】

前記生物製剤がエフガルチギモドである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項21】

ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項22】

前記ヒアルロニダーゼ酵素がｒＨｕＰＨ２０である、請求項２１に記載の単位剤形。

【請求項23】

前記ヒアルロニダーゼ酵素が、配列番号５～９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項２１に記載の単位剤形。

【請求項24】

ヒアルロニダーゼ酵素と同時投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項25】

ヒアルロニダーゼ酵素の前または後に投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項26】

前記ヒアルロニダーゼ酵素がｒＨｕＰＨ２０である、請求項２５に記載の単位剤形。

【請求項27】

ヒアルロニダーゼ酵素の量が、１０００Ｕ／ｍｌ～３０００Ｕ／ｍｌ、好ましくは、２０００Ｕ／ｍＬである、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項28】

自己免疫疾患の治療において使用するための、請求項１～２７のいずれか一項に記載の単位剤形。

【請求項29】

前記自己免疫疾患が、同種膵島移植片拒絶反応、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、アルツハイマー病、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、免疫性血小板減少症（ＩＴＰまたは特発性血小板減少性紫斑病または特発性血小板減少性紫斑病または免疫介在性血小板減少症）、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、心筋症、キャッスルマン症候群、セリアック・スプルース皮膚炎、慢性疲労性免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、拡張型心筋症、円板状ループス、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、第ＶＩＩＩ因子欠乏症、線維筋痛－線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、橋本甲状腺炎、血友病Ａ、特発性膜性ニューロパチー、特発性肺線維症、ＩｇＡ神経障害、ＩｇＭ多発神経障害、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、硬化性苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、粘膜類天疱瘡、多発性硬化症、１型糖尿病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、重症筋無力症（ＭＧ）、傍腫瘍性水疱性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、落葉状天疱瘡（ＰＦ）、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、壊死性自己免疫性ミオパチー（ＮＡＭ）、抗シンテターゼ症候群（ＡＳｙＳ）、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、固形臓器移植拒絶反応、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、疱疹状皮膚炎型血管炎、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項２８に記載の使用のための単位剤形。

【請求項30】

治療有効用量の皮下投与のための生物製剤を投与する方法であって、
（ａ）皮下用量の前記生物製剤を対象に投与することであって、前記生物製剤が、ＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有する、投与すること、
（ｂ）前記生物製剤の前記ＢＬ_ｓｃを決定すること、
（ｃ）前記生物製剤の前記ＰＫ_ｓｃを決定すること、および
（ｄ）約０．９～約１．１のＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比および約０．８未満のＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比をもたらす、皮下用量を決定すること、を含み、
これにより、治療有効用量の皮下投与のための前記生物製剤を決定する、前記方法。

【請求項31】

前記対象が、健康なボランティアまたは非ヒト動物である、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

皮下用量の生物製剤で対象を治療する方法であって、前記生物製剤の前記皮下用量が、
（ａ）皮下用量の前記生物製剤を対象に投与する工程であって、前記生物製剤が、ＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有する、投与する工程、
（ｂ）前記生物製剤の前記ＢＬ_ｓｃを決定する工程、
（ｃ）前記生物製剤の前記ＰＫ_ｓｃを決定する工程、および
（ｄ）約０．９～約１．１のＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比および約０．８未満のＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比をもたらす、皮下用量を決定する工程、を含む方法によって決定される、前記方法。

【請求項33】

前記ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比が、０．７未満である、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比が、０．６未満である、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記ＰＫ_ｉｖおよび前記ＰＫ_ｓｃ値が、前記ＡＵＣである、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記生物製剤が、抗体、抗体断片、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、酵素、融合タンパク質、成長因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、および血栓溶解剤からなる群から選択される、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記ＢＬ_ｓｃおよび前記ＢＬ_ｉｖが、前記対象の血清試料における総ＩｇＧのレベルである、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記対象における前記総血清ＩｇＧが、生物学的分析方法を使用して分析される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記生物学的分析方法が、ＥＬＩＳＡまたは自動診断分析器（ＩＶＤ）である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記生物製剤が抗体である、請求項３０～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記抗体が抗ＦｃＲｎ抗体である、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記抗ＦｃＲｎ抗体が、ロザノリキシズマブ（ＵＣＢ７６６５）、ニポカリマブ（Ｍ２８１）、オリラノリマブ（ＡＬＸＮ１８３０／ＳＹＮＴ００１）、またはバトクリマブ（ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１／ＨＢＭ９１６１）である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記生物製剤が、対応する野生型Ｆｃ領域と比較してｐＨ５．５でより高い親和性でＦｃＲｎに結合する、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片を含むか、またはそれからなる、請求項３０～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記生物製剤が、抗体Ｆｃ領域に結合するＦｃＲｎと拮抗する、請求項３０～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記生物製剤がエフガルチギモドである、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

前記ＲＤ_ｉｖが１０ｍｇ／ｋｇである、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記ＲＤ_ｉｖが２５ｍｇ／ｋｇである、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

前記治療有効量の前記生物製剤が、ヒアルロニダーゼ酵素と同時投与される、請求項３０～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記治療有効量の前記生物製剤が、ヒアルロニダーゼ酵素の前または後に投与される、請求項３０～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ヒアルロニダーゼ酵素が、配列番号５～９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４８または請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記ヒアルロニダーゼ酵素がｒＨｕＰＨ２０である、請求項４８または請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

ヒアルロニダーゼ酵素の量が、１０００Ｕ／ｍｌ～３０００Ｕ／ｍｌ、好ましくは、２０００Ｕ／ｍＬである、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片であって、前記Ｆｃ領域のＦｃドメインが、ヒト患者における重症筋無力症の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵＫａｂａｔ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、
－前記バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片が、前記患者の体重とは無関係に、９５０～１０５０ｍｇの週用量として皮下投与され、
－ベースラインＩｇＧレベルと比較して少なくとも６０％の、前記患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる、前記バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項54】

前記週用量が約１０００ｍｇである、請求項５３に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項55】

バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片であって、前記Ｆｃ領域のＦｃドメインが、ヒト患者における尋常性天疱瘡の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵＫａｂａｔ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、
－前記バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片が、前記患者の体重とは無関係に、１９５０～２０５０ｍｇの週用量として皮下投与され、
－ベースラインＩｇＧレベルと比較して少なくとも６０％の、前記患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる、前記バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項56】

前記週用量が約２０００ｍｇである、請求項５５に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項57】

前記治療が、少なくとも４回の週用量を含む、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項58】

前記バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片が、ヒアルロニダーゼ酵素と共に投与される、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項59】

前記バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片が、ヒアルロニダーゼ酵素の前または後に投与される、請求項５８に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項60】

前記ヒアルロニダーゼ酵素が、配列番号５～９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５８または請求項５９に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項61】

前記ヒアルロニダーゼ酵素がｒＨｕＰＨ２０である、請求項５８～６０のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項62】

総血清ＩｇＧ低減の前記割合が、第一の投与から１ヶ月以内に達成される、請求項５３～６１のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項63】

総血清ＩｇＧ低減の前記最大割合が、前記第一の投与から１ヶ月以内に達成される、請求項５３～６１のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項64】

前記総ＩｇＧレベルが、２５００～３５００μｇ／ｍＬまで低減される、請求項５３～６１のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項65】

前記患者における前記総血清ＩｇＧが、生物学的分析方法、好ましくは、ＥＬＩＳＡまたは自動診断分析器（ＩＶＤ）を使用して分析される、請求項５３～６４のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項66】

ＩｇＧのサブタイプの少なくとも一つが、低減される、請求項５３～６５のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片。

【請求項67】

前記バリアントＦｃ領域がエフガルチギモドである、請求項５３～６６のいずれか一項に記載の使用のための、バリアントＦｃ領域。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月２日に出願された米国仮特許出願第６３／２０３，８５６号の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

抗体および抗体断片を含む生物製剤は、広範囲の疾患を治療するために使用される。静脈内（ＩＶ）投与は、多くの生物製剤を投与する主要な方法である。しかしながら、ＩＶ投与の要件のため、患者のコンプライアンスに問題がある。さらに、生物製剤で治療される多くの疾患および障害の慢性的な性質のため、多くの患者は、生命のための治療を必要とし、これは、患者のコンプライアンスを改善する必要性を強調する。生物製剤の皮下（ＳＣ）投与は、ＩＶ投与の代替である。ＩＶ注入と比較して、生物製剤のＳＣ投与にはいくつかの利点がある。例えば、ＳＣ投与は、全身反応の発生率を低減し、感染のリスクを低減し、時にはＩＶアクセスを困難にせず、患者により便利である。

【0003】

以前は、生物製剤のＳＣ投与、特に、高分子量を有する生物製剤のＳＣ投与は、ＩＶ投与と比較して、バイオアベイラビリティの低下につながり、これは、生物製剤のＳＣ投与に共通すると考えられていた。概して、ヒト対象における生物製剤のバイオアベイラビリティは、単回ＳＣ用量および単回ＩＶ用量に従い決定される。次いで、このデータをモデルで使用してＳＣ投与を計算し、これは安全かつ有効なＩＶ投与の薬物動態（ＰＫ）パラメータに合致させることを目的とする。具体的には、目標は、ＩＶ用量と比較して、ＳＣ用量に対して同様の臨床応答を達成することである。しかしながら、このアプローチは、ＳＣ投与のための高い投与量をもたらし得、患者に投与することができないか、または患者における有害事象の増加をもたらし得る。

【0004】

したがって、当該技術分野では、生物製剤の安全かつ効果的なＳＣ用量を決定する改善された方法に対するニーズがある。

【発明の概要】

【0005】

ＳＣ用量の薬力学（ＰＤ）値を既知の参照ＩＶ用量の薬力学（ＰＤ）値と一致させる一方で、ＳＣ用量の薬物動態（ＰＫ）値がＩＶ用量の薬物動態（ＰＫ）値よりも小さい、モデリングアプローチに基づいて決定される生物製剤の単位剤形が、本明細書で提供される。本明細書に提供される単位剤形は、参照ＩＶ用量と比較して同等の安全性および有効性を示し、したがって、ＩＶ用量に対して非劣性であり、これにより、患者に生物製剤の投与のより簡便な代替方法をもたらす。

【0006】

ＳＣ用量を決定する以前に公知の方法は、ＳＣ用量および参照ＩＶ用量のＰＫ値に合致することを目的とするモデルに基づいており、これは、本明細書で使用される方法と比較して、より高い投与量の生物製剤を有する単位剤形をもたらす。したがって、本明細書に開示される単位剤形は、より少ない投与量の生物製剤を含み、これは、患者における有害事象を減少させる可能性があり、ＩＶ注入によって一般的に投与される生物製剤の代替としての皮下投与を可能にする可能性がある。

【0007】

したがって、生物製剤の皮下投与のための単位剤形が本明細書において提供され、当該生物製剤は、静脈内投与時に対象においてＰＫ_ｉｖおよびＰＤ_ｉｖをもたらし、単位剤形は、皮下投与時に対象においてＰＫ_ｓｃおよびＰＤ_ｓｃをもたらす、生物製剤のＲＤ_ｓｃを含み、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．８未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、０．９～１．１である。

【0008】

生物製剤の皮下投与のための単位剤形が本明細書において提供され、生物製剤は、静脈内投与時に対象においてＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらし、単位剤形は、皮下投与時に対象においてＰＫ_ｓｃおよびＢＬ_ｓｃをもたらす、生物製剤のＲＤ_ｓｃを含み、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．８未満であり、ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比は、約０．９～約１．１である。

【0009】

また、生物製剤の皮下投与のための単位剤形も本明細書において提供され、単位剤形中の生物製剤の皮下用量の量は、（ａ）皮下用量の生物製剤を対象に投与する工程、生物製剤は、ＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有する、（ｂ）ＢＬ_ｓｃを決定する工程、（ｃ）生物製剤のＰＫ_ｓｃを決定する工程、ならびに（ｄ）ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比約０．９～約１．１およびＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比約０．８未満をもたらす、皮下用量を決定する工程を含む方法によって決定された。

【0010】

一実施形態では、ＢＬ_ｓｃおよびＢＬ_ｉｖは、対象における総血清ＩｇＧのレベルである。一実施形態では、対象における総血清ＩｇＧは、生物学的分析方法を使用して分析される。一実施形態では、生物学的分析方法は、ＥＬＩＳＡまたは自動診断分析器（ＩＶＤ）である。

【0011】

一実施形態では、対象は、健康なボランティアまたは非ヒト動物である。

【0012】

一実施形態では、ＰＤ_ｉｖおよびＰＤ_ｓｃ値は、ＡＵＣである。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．８、約０．７、約０．６、または約０．５である。

【0013】

一実施形態では、ＰＤ_ｉｖおよびＰＤ_ｓｃ値は、総血清ＩｇＧ低減である。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、０．９～１．１である。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、０．９、１．０、または１．１である。

【0014】

一実施形態では、生物製剤は、抗体、抗体断片、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、酵素、融合タンパク質、成長因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、および血栓溶解剤からなる群から選択される。

【0015】

一実施形態では、生物製剤は、抗体、例えば、抗ＦｃＲｎ抗体である。一実施形態では、抗体は、ロザノリキシズマブ（ＵＣＢ７６６５）、ニポカリマブ（Ｍ２８１）、オリラノリマブ（ＡＬＸＮ１８３０／ＳＹＮＴ００１）、またはバトクリマブ（ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１／ＨＢＭ９１６１）である。

【0016】

一実施形態では、生物製剤は、対応する野生型Ｆｃ領域と比較して、ｐＨ５．５でより高い親和性でＦｃＲｎに結合する、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片を含むか、またはそれらからなる。

【0017】

一実施形態では、生物製剤は、抗体Ｆｃ領域へのＦｃＲｎ結合と拮抗する。

【0018】

一実施形態では、生物製剤は、エフガルチギモドである。

【0019】

一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、１０ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、１０ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約１０００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、２５ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約２０００ｍｇである。

【0020】

一実施形態では、単位剤形は、ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、配列番号５～９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0021】

一実施形態では、単位剤形は、ヒアルロニダーゼ酵素と同時投与される。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0022】

一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素の量は、約１０００Ｕ／ｍｌ～約３０００Ｕ／ｍｌである。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素の量は、約１０００Ｕ／ｍＬ、約１５００Ｕ／ｍＬ、約２０００Ｕ／ｍＬ、約２５００Ｕ／ｍＬ、または約３０００Ｕ／ｍＬである。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素の量は、２０００Ｕ／ｍＬである。

【0023】

一実施形態では、単位剤形は、自己免疫疾患の治療に使用するためのものである。一実施形態では、自己免疫疾患は、同種膵島移植片拒絶反応、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、アルツハイマー病、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、免疫性血小板減少症（ＩＴＰまたは特発性血小板減少性紫斑病または特発性血小板減少性紫斑病または免疫介在性血小板減少症）、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、心筋症、キャッスルマン症候群、セリアック・スプルース皮膚炎、慢性疲労性免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、拡張型心筋症、円板状ループス、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、第ＶＩＩＩ因子欠乏症、線維筋痛－線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、橋本甲状腺炎、血友病Ａ、特発性膜性ニューロパチー（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、特発性肺線維症、ＩｇＡ神経障害、ＩｇＭ多発神経障害、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、硬化性苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、粘膜類天疱瘡、多発性硬化症、１型糖尿病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、重症筋無力症（ＭＧ）、傍腫瘍性水疱性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、落葉状天疱瘡（ＰＦ）、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、壊死性自己免疫性ミオパチー（ＮＡＭ）、抗シンテターゼ症候群（ＡＳｙＳ）、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、固形臓器移植拒絶反応、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、疱疹状皮膚炎型血管炎、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される。

【0024】

また、皮下投与のための生物製剤の治療有効用量を決定する方法も本明細書において提供され、方法は、（ａ）皮下用量の生物製剤を対象に投与すること、生物製剤は、ＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有する、（ｂ）生物製剤のＢＬ_ｓｃを決定すること、（ｃ）生物製剤のＰＫ_ｓｃを決定すること、ならびに（ｄ）ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比約０．９～約１．１およびＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比約０．８未満をもたらす皮下用量を決定し、それにより皮下投与のための生物製剤の治療有効用量を決定することを含む。

【0025】

一実施形態では、対象は、健康なボランティアまたは非ヒト動物である。

【0026】

また、皮下用量の生物製剤を用いて対象を治療する方法も本明細書において提供され、皮下用量の生物製剤、（ａ）皮下用量の生物製剤を対象に投与する工程、生物製剤は、ＰＫ_ｉｖおよびＢＬ_ｉｖをもたらす、ＲＤ_ｉｖを有する、（ｂ）生物製剤のＢＬ_ｓｃを決定する工程、（ｃ）生物製剤のＰＫ_ｓｃを決定する工程、ならびに（ｄ）ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比約０．９～約１．１およびＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比約０．８未満をもたらす、皮下用量を決定する工程を含む方法によって決定された。

【0027】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満である。一実施形態では、ＰＫ_ｉｖおよびＰＫ_ｓｃ値は、ＡＵＣである。

【0028】

【0029】

【0030】

一実施形態では、生物製剤は、抗体である。一実施形態では、抗体は、抗ＦｃＲｎ抗体である。一実施形態では、抗ＦｃＲｎ抗体は、ロザノリキシズマブ（ＵＣＢ７６６５）、ニポカリマブ（Ｍ２８１）、オリラノリマブ（ＡＬＸＮ１８３０／ＳＹＮＴ００１）、またはバトクリマブ（ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１／ＨＢＭ９１６１）である。

【0031】

一実施形態では、生物製剤は、対応する野生型Ｆｃ領域と比較して、ｐＨ５．５でより高い親和性でＦｃＲｎに結合する、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片を含むか、またはそれらからなる。一実施形態では、生物製剤は、抗体Ｆｃ領域へのＦｃＲｎ結合と拮抗する。一実施形態では、生物製剤は、エフガルチギモドである。

【0032】

一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、１０ｍｇ／ｋｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、２５ｍｇ／ｋｇである。

【0033】

一実施形態では、治療有効量の生物製剤は、ヒアルロニダーゼ酵素と同時投与される。一実施形態では、治療有効量の生物製剤は、ヒアルロニダーゼ酵素の前または後に投与される。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、配列番号５～９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０である。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素の量は、１０００Ｕ／ｍｌ～３０００Ｕ／ｍｌ、好ましくは、２０００Ｕ／ｍＬである。

【0034】

また、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の単位剤形も本明細書に提供され、Ｆｃ領域のＦｃドメインは、ヒト患者における自己免疫疾患の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含む。

【0035】

また、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片も本明細書に提供され、Ｆｃ領域のＦｃドメインは、ヒト患者における重症筋無力症の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵＫａｂａｔ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含む。

【0036】

一態様では、本開示は、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片を提供し、Ｆｃ領域のＦｃドメインは、ヒト患者における重症筋無力症の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵＫａｂａｔ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、患者の体重とは無関係に、９５０～１０５０ｍｇの週用量で皮下投与され、ベースラインＩｇＧレベルと比較して少なくとも６０％の、患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。

【0037】

一実施形態では、週用量は、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、または約１０５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１０００ｍｇである。

【0038】

また、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片も本明細書に提供され、Ｆｃ領域のＦｃドメインは、ヒト患者における尋常性天疱瘡の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵＫａｂａｔ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含む。

【0039】

一態様では、本開示は、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片を提供し、Ｆｃ領域のＦｃドメインは、ヒト患者における尋常性天疱瘡の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵＫａｂａｔ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含み、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、患者の体重とは無関係に、１９５０～２０５０ｍｇの週用量で皮下投与され、ベースラインＩｇＧレベルと比較して少なくとも６０％の、患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。

【0040】

一実施形態では、週用量は、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、または約２０５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約２０００ｍｇである。

【0041】

一実施形態では、治療は、少なくとも２回の週用量を含む。一実施形態では、治療は、少なくとも３回の週用量を含む。一実施形態では、治療は、少なくとも４回の週用量を含む。一実施形態では、治療は、少なくとも５回の週用量を含む。一実施形態では、治療は、少なくとも６回の週用量を含む。一実施形態では、治療は、少なくとも７回の週用量を含む。一実施形態では、治療は、少なくとも８回の週用量を含む。一実施形態では、治療は、８回より多くの週用量を含む。

【0042】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、ヒアルロニダーゼ酵素と投与される。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、配列番号５～９６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0043】

一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約６０％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約６５％、約７０％、約７５％、または約８０％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。

【0044】

一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から１ヶ月以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から３１、３０、２９、２８、２７、２６、または２５日以内に達成される。

【0045】

一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大の割合は、第一の投与から１ヶ月以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大の割合は、第一の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大の割合は、第一の投与から３１、３０、２９、２８、２７、２６、または２５日以内に達成される。

【0046】

一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧレベルは、２０００～４０００μｇ／ｍＬに低減される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧレベルは、２０００～３０００μｇ／ｍＬに低減される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧレベルは、３０００～４０００μｇ／ｍＬに低減される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧレベルは、２５００～３５００μｇ／ｍＬに低減される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧレベルは、２７５０～３２５０μｇ／ｍＬに低減される。

【0047】

一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧは、生物学的分析方法を使用して分析される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧは、ＥＬＩＳＡまたは自動診断分析器（ＩＶＤ）を使用して分析される。

【0048】

一実施形態では、ＩｇＧサブタイプのうちの少なくとも一つが低減される。一実施形態では、ＩｇＧ１が、低減される。一実施形態では、ＩｇＧ２が、低減される。一実施形態では、ＩｇＧ３が、低減される。一実施形態では、ＩｇＧ４が、低減される。

【0049】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域は、エフガルチギモドである。

【図面の簡単な説明】

【0050】

【図1】図１Ａ～１Ｂは、ｒＨｕＰＨ２０を伴うか、または伴わない、エフガルチギモドのＩＶおよびＳＣ投与後（図１Ａ）ならびにｒＨｕＰＨ２０を伴う、エフガルチギモドのＳＣ同時投与後（図１Ｂ）の、背景データからの患者における血清エフガルチギモドレベルを示すグラフである。

【0051】

【図2】図２Ａ～２Ｃは、ｒＨｕＰＨ２０を伴わない、１０ｍｇ／ｋｇのＳＣ投与、およびｒＨｕＰＨ２０を伴わない、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の背景データと比較して、ｒＨｕＰＨ２０と同時投与された、７５０ｍｇ（図２Ａ）、１２５０ｍｇ（図２Ｂ）、および１７５０ｍｇ（図２Ｃ）の単回ＳＣ投与後のＩｇＧ低減を示すグラフである。

【0052】

【図3】図３は、実施例１に記載される研究における、エフガルチギモド濃度の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0053】

【図4】図４は、従前の研究における、対数スケールのエフガルチギモド濃度の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0054】

【図5】図５は、ｒＨｕＰＨ２０を伴わない（青色の線）およびｒＨｕＰＨ２０を伴う（赤色の線）、１０ｍｇ／ｋｇＳＣのエフガルチギモドの比較を示すグラフである。青色の点は、ｒＨｕＰＨ２０を伴わない、１０ｍｇ／ｋｇＳＣエフガルチギモドを投与されている健康なボランティアからの観察であり、赤色の点は、ｒＨｕＰＨ２０と組み合わせて１０ｍｇ／ｋｇＳＣエフガルチギモドを投与されている健康なボランティアからの観察であり、青色の線は、ｒＨｕＰＨ２０を伴わない、エフガルチギモド濃度の集団予測であり、赤色の線は、ｒＨｕＰＨ２０を伴わない、エフガルチギモド濃度の集団予測である。

【0055】

【図6】図６は、パラメータが従前の研究のデータを使用して最適化されたＰＫ／ＰＤモデルを用いて得られた、実施例１に記載される研究における総ＩｇＧ濃度の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0056】

【図7】図７は、パラメータが従前の研究のデータで最適化されたＰＫ／ＰＤモデルを用いて得られた、実施例１に記載される研究における総ＩｇＧ低減の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0057】

【図8】図８は、効果区画を説明しているＰＫ／ＰＤモデルを用いて得られた、実施例１に記載される研究における総ＩｇＧ濃度の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0058】

【図9】図９は、効果区画を説明しているＰＫ／ＰＤモデルを用いて得られた、実施例１に記載される研究における総ＩｇＧ低減の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0059】

【図10】図１０は、効果区画を説明しているＰＫ／ＰＤモデルを用いて得られた、背景データにおける総ＩｇＧ濃度の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0060】

【図11】図１１は、効果区画を説明しているＰＫ／ＰＤモデルを用いて得られた、背景データにおける総ＩｇＧ低減の視覚的予測チェックを示すグラフである。灰色の点は、観察されたデータであり、青色の実線は、観察された中央値であり、赤色の破線は、観察の１０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルであり、灰色の面積は、８０％の予測区間である。

【0061】

【図12】図１２は、総ＩｇＧ低減シミュレーションから決定された２２日目～２９日目の効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を示すグラフである。実線および破線の水平線は、１０ｍｇ／ｋｇＩＶＱＷ用量のエフガルチギモドで得られた２２日目～２９日目のＡＵＥＣの中央値および９０％ＣＩである。点およびバーは、ＳＣＱＷ用量のエフガルチギモドで得られた、２２日目～２９日目のＡＵＥＣの中央値および９０％ＣＩである。

【0062】

【図13】図１３は、２２日目～２９日目のシミュレーションされた最大総ＩｇＧ低減を示すグラフである。実線および破線の水平線は、１０ｍｇ／ｋｇＩＶＱＷ用量のエフガルチギモドで得られた最大総ＩｇＧ低減の中央値および９０％ＣＩである。点およびバーは、ＳＣＱＷ用量のエフガルチギモドで得られた、総ＩｇＧ低減の中央値および９０％ＣＩである。

【0063】

【図14】図１４は、２９日目のシミュレーションされた最大総ＩｇＧを示すグラフである。実線および破線の水平線は、１０ｍｇ／ｋｇＩＶ週用量のエフガルチギモドで得られた最大総ＩｇＧ低減の中央値および９０％ＣＩである。点およびバーは、ＳＣ週用量のエフガルチギモドで得られた、総ＩｇＧ低減の中央値および９０％ＣＩである。

【0064】

【図15】図１５は、毎週の１０ｍｇ／ｋｇＩＶエフガルチギモドで得られたＡＵＥＣ_{２２－２９}の中央値よりも大きい、シミュレーションされたＡＵＥＣ_{２２－２９}（７５０ｍｇ～１７５０ｍｇ（２５ｍｇの増加を伴う）の範囲の異なるエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ週用量で得られた）の割合を示すグラフである。

【0065】

【図16】図１６は、毎週の１０ｍｇ／ｋｇＩＶエフガルチギモドで得られた２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の中央値より小さい、２２日目～２９日目のシミュレーションされた最大総ＩｇＧ低減（ＩｇＧｔ追加）（７５０ｍｇ～１７５０ｍｇ（２５ｍｇの増加を伴う）の範囲の異なるエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ週用量で得られた）の割合を示すグラフである。垂直の破線は、９７５ｍｇ、水平の破線は、毎週の９７５ｍｇエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣで得られた割合である。

【0066】

【図17】図１７は、毎週の１０ｍｇ／ｋｇＩＶエフガルチギモドで得られた２９日目の総ＩｇＧ低減の中央値より小さい、２９日目のシミュレーションされた総ＩｇＧ低減（ＩｇＧｔ追加）（トラフ）（７５０ｍｇ～１７５０ｍｇ（２５ｍｇの増加を伴う）の範囲の異なるエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ週用量で得られた）の割合を示すグラフである。

【0067】

【図18】図１８は、毎週の１０００ｍｇエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣおよび毎週の１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドＩＶで得られた異なる時間間隔でのシミュレーションされたＡＵＥＣを示すグラフである。点およびバーは、ＡＵＥＣの中央値ならびに５および９５パーセンタイルである。

【0068】

【図19】図１９は、毎週の１０００ｍｇエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣおよび毎週の１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドＩＶで得られた異なる時間間隔でのシミュレーションされた最大総ＩｇＧ低減を示すグラフである。点およびバーは、最大総ＩｇＧ低減の中央値ならびに５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルである。

【0069】

【図20】図２０は、毎週の１０００ｍｇエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣおよび毎週の１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドＩＶで得られた、８、１５、２２、および２９日目の投与前の、シミュレーションされた総ＩｇＧ低減を示すグラフである。点およびバーは、総ＩｇＧ低減の中央値ならびに５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルである。

【0070】

【図21】図２１は、１０００ｍｇエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣＱＷおよび１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷ後の総ＩｇＧ低減のシミュレーションされた特性を示すグラフである。実線および面積は、総ＩｇＧ低減の中央値、５および９５パーセンタイルであり、垂直の破線は、２２日目～２９日目である。

【0071】

【図22】図２２は、ｒＨｕＰＨ２０と共製剤化されたエフガルチギモドの皮下投与のための臨床試験プロトコールの概略図である。

【0072】

【図23】図２３は、１０００ｍｇエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣまたは１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドＩＶの４回の毎週の投与中および投与後の経時的な総ＩｇＧレベル（μｇ／ｍＬ）の平均（ＳＥ）を示すグラフである。

【0073】

【図24】図２４は、１０００ｍｇエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣまたは１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドＩＶの４回の毎週の投与中および投与後の経時的な総ＩｇＧにおけるベースラインからの平均（ＳＥ）パーセント変化を示すグラフである。

【0074】

【図25】図２５は、１０００ｍｇエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣおよび１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドＩＶの４回の毎週の投与の間の総ＩｇＧにおけるベースラインからの変化の差についての、平均差および９５％の両側信頼区間を示すグラフである。

【0075】

【図26】図２６は、１０００ｍｇエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣまたは１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドＩＶ（２２日目）の四回目の毎週の投与後の平均（ＳＤ）エフガルチギモド血清濃度－時間特性を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0076】

詳細な説明
本開示は、ＳＣ用量の薬力学（ＰＤ）値を既知の参照ＩＶ用量の薬力学（ＰＤ）値と一致させる一方で、ＳＣ用量の薬物動態（ＰＫ）値がＩＶ用量の薬物動態（ＰＫ）値よりも小さい、モデリングアプローチに基づいて決定される生物製剤の単位剤形を提供する。本明細書に提供される単位剤形は、参照ＩＶ用量と比較して同等の安全性および有効性を示し、したがって、ＩＶ用量に対して非劣性であり、これにより、患者に生物製剤の投与のより簡便な代替方法をもたらす。

【0077】

【0078】

定義
本明細書で使用される場合、単位剤形という用語は、有効成分および不活性な成分（賦形剤）の特定の混合物を有し、特定の用量に配分された、使用のために市販されている形態の医薬品である。本明細書に提供される単位剤形は、ヒトおよび／または動物対象のための単位投薬量として適当な物理的に別個の単位を指し得、各単位は、必要な医薬希釈剤、担体、またはビヒクルに関連して所望される治療効果を生み出すように計算された所定量の活性な材料（例えば、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇのエフガルチギモドまたは約５００ｍｇ～約２５００ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍｌ～約３０００Ｕ／ｍｌｒＨｕＰＨ２０）を含有する。適当な単位剤形の非限定的な例は、バイアル、錠剤、カプセル剤、トローチ、座薬、粉末分包、ウエーハ、カシェ、アンプル、プレフィルドシリンジ、前述のいずれかの分離された複数個、および本明細書に記載されるか、または当該技術分野で一般的に知られている他の形態である。

【0079】

本明細書で使用される場合、「生物製剤」という用語は、生きている生物から産生されるか、または生きている生物の構成成分、例えば、抗体もしくは抗体断片または組換えタンパク質を含有する産物を指す。一実施形態では、生物製剤は、エフガルチギモドである。

【0080】

本明細書で使用される場合、「参照用量」という用語は、ＰＫならびに／またはＰＤ（ＰＫ_ｉｖおよびＰＤ_ｉｖ）が参照値として使用される生物製剤の任意の静脈内用量を指す。一実施形態では、参照用量は、臨床試験（複数可）中に決定される、承認された薬物用量、特定の決定された薬物用量、または最適な薬物用量であってもよい。一実施形態では、生物製剤の参照用量は、患者への投与についての規制当局（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）など）による承認された用量であり得る。

【0081】

本明細書で使用される場合、「ＲＤ_ｉｖ」という用語は、概して一回の単回投与における、患者への静脈内投与のための生物製剤の用量を指す。

【0082】

本明細書で使用される場合、「ＲＤ_ｓｃ」という用語は、概して一回の単回投与における、患者への皮下投与のための生物製剤の用量を指す。

【0083】

本明細書で使用される場合、「ＰＫ_ｉｖ」という用語は、静脈内投与された薬物の実験的に決定された薬物動態値を指す。この値は、（ヒト）体内の薬物の吸収、分布、代謝、および排出を説明するために使用される。

【0084】

本明細書で使用される場合、「ＰＫ_ｓｃ」という用語は、皮下投与された薬物の薬物動態値を指す。この値は、（ヒト）体内の薬物の吸収、分布、代謝、および排出を説明するために使用される。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃは、薬物動態モデリング（予測モデリング方法）に基づいて決定することができる。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃは、実験的または経験的に（例えば、経験に基づいて）決定することができる。

【0085】

本明細書で使用される場合、「ＰＤ_ｉｖ」という用語は、静脈内投与された薬物の実験的に決定された薬力学値を指す。一実施形態では、この値は、（ヒト）身体に対する薬物の生化学的、生理的、および分子的効果（臨床効果）を説明するために使用され、受容体結合（受容体感受性を含む）、受容体後効果、および化学的相互作用を含む。

【0086】

本明細書で使用される場合、「ＰＤ_ｓｃ」という用語は、皮下投与された薬物の薬力学値を指す。一実施形態では、この値は、（ヒト）身体に対する薬物の生化学的、生理的、および分子的効果（臨床効果）を説明するために使用され、受容体結合（受容体感受性を含む）、受容体後効果、および化学的相互作用を含む。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃは、薬力学モデリング（予測モデリング方法）に基づいて決定することができる。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃは、実験的または経験的に（例えば、経験に基づいて）決定することができる。

【0087】

本明細書で使用される場合、「ＢＬ_ｉｖ」という用語は、対象におけるバイオマーカーのベースラインレベルと比較した、対象への生物製剤の静脈内投与後のバイオマーカー（例えば、ＩｇＧ）のレベルを指す。

【0088】

本明細書で使用される場合、「ＢＬ_ｓｃ」という用語は、対象におけるバイオマーカーのベースラインレベルと比較した、対象への生物製剤の皮下投与後のバイオマーカー（例えば、ＩｇＧ）のレベルを指す。

【0089】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、生物製剤の最大血清濃度を指す。

【0090】

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、血清濃度対時間曲線下面積を指す。ＡＵＣは、投与後の生物製剤の除去速度および除去の程度に基づく。

【0091】

本明細書で使用される際に、用語「Ｆｃドメイン」とは、ヒンジ領域で始まり、抗体のＣ末端で終わる単一の免疫グロブリン重鎖の部分を指す。したがって、完全なＦｃドメインは、ヒンジ（例えば、上部、中央部、および／または下部のヒンジ領域）ドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインのうち少なくとも一部を含む。

【0092】

本明細書で使用される際に、用語「Ｆｃ領域」とは、その二つの重鎖のＦｃドメインによって形成される天然の免疫グロブリンの部分を指す。天然のＦｃ領域は、ホモ二量体である。

【0093】

本明細書で使用される際に、用語「バリアントＦｃ領域」とは、天然のＦｃ領域と比較して一つまたは複数の変更（複数可）を有するＦｃ領域を指す。変更には、アミノ酸置換、付加、および／または欠失、追加部分の結合、および／または天然グリカンの変更が含まれ得る。この用語はヘテロ二量体Ｆｃ領域を包含し、ここでは、構成する各Ｆｃドメインが異なる。この用語はまた、構成するＦｃドメインが、リンカー部分によって一緒に連結される一本鎖Ｆｃ領域を包含する。

【0094】

本明細書で使用される際に、用語「ＦｃＲｎ結合断片」とは、ＦｃＲｎ結合を付与するのに十分なＦｃ領域の一部分を指す。

【0095】

本明細書で使用される場合、「ヒアルロニダーゼ酵素」という用語は、体内のヒアルロン酸の分解を触媒する酵素を指し、これは、液体または薬物（例えば、皮下投与される生物製剤）に対する組織の浸透性を増加させ得る。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、ヒアルロナン（ＨＡ）を分解する組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）である。

【0096】

本明細書で使用される場合、「ＩｇＧ低減」という用語は、例えば、患者の血清中の（疾患を引き起こす）免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗体の低下を指す。

【0097】

本明細書で使用される場合、「ベースラインＩｇＧレベル」という用語は、生物製剤の第一の投与（例えば、静脈内または皮下投与）前の、患者、例えば、患者の血液中のＩｇＧレベルを指す。

【0098】

本明細書で使用される場合、「生物学的分析方法」という用語は、薬物動態評価を支持する分子（例えば、タンパク質、ＩｇＧなどの抗体、および治療剤）の定量のため、例えば、血清試料における総ＩｇＧを測定するために使用される生物分析アッセイを指す。一実施形態では、生物学的分析方法は、ＥＬＩＳＡである。一実施形態では、生物学的分析方法は、自動診断分析器（ＩＶＤ）である。

【0099】

本明細書で使用される場合、投薬量などの測定可能な値を指す場合、「約」または「およそ」という用語は、本明細書に開示される方法を実施するのに適切であるため、所与の値または範囲の±２０％または±１０％、±５％、±１％、または±０．１％の変動を包含する。

【0100】

皮下単位剤形組成物および方法
本開示は、対象への皮下投与のための生物製剤の単位剤形を提供する。これらの単位剤形は、有効量の生物製剤を含み、有効量は、ＳＣ用量の薬力学（ＰＤ）値を既知の参照ＩＶ用量の薬力学（ＰＤ）値と一致させる一方で、ＳＣ用量の薬物動態（ＰＫ）値がＩＶ用量の薬物動態（ＰＫ）値よりも小さい、モデリングアプローチに基づいて決定される。本明細書に提供される単位剤形は、参照ＩＶ用量と比較して同等の安全性および有効性を示し、したがって、ＩＶ用量に対して非劣性であり、これにより、患者に生物製剤の投与のより簡便な代替方法をもたらす。

【0101】

【0102】

【0103】

【0104】

【0105】

【0106】

一実施形態では、対象は、健康なボランティアまたは非ヒト動物である。

【0107】

【0108】

【0109】

一実施形態では、ＢＬ_ｓｃおよびＢＬ_ｉｖは、対象の総血清ＩｇＧのレベルである。一実施形態では、対象における総血清ＩｇＧは、生物学的分析方法を使用して分析される。一実施形態では、生物学的分析方法は、ＥＬＩＳＡまたは自動診断分析器（ＩＶＤ）である。

【0110】

一実施形態では、生物製剤は、抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、ＦｃＲｎに結合する。一実施形態では、抗体分子は、ＦｃＲｎへの最適化された結合のため操作されたＦｃドメインを含む。一実施形態では、抗体分子は、ＦｃＲｎを遮断する。

【0111】

一実施形態では、生物製剤は、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片である。一実施形態では、生物製剤は、エフガルチギモドである。

【0112】

【0113】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．８、約０．７、約０．６、約０．５、約０．４７、または約０．４である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．８である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．７である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．６である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．５である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．４である。

【0114】

一実施形態では、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、０．９～１．１である。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、０．９、１．０、または１．１である。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９である。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０、約１．０１、約１．０２、約１．０３、約１．０４、約１．０５、約１．０６、約１．０７、約１．０８、または約１．０９である。一実施形態では、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１、約１．１１、約１．１２、約１．１３、約１．１４、約１．１５、約１．１６、約１．１７、約１．１８、または約１．１９である。

【0115】

一実施形態では、ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比は、０．９～１．１である。一実施形態では、ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比は、０．９、１．０、または１．１である。一実施形態では、ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比は、約０．９、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９である。一実施形態では、ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比は、約１．０、約１．０１、約１．０２、約１．０３、約１．０４、約１．０５、約１．０６、約１．０７、約１．０８、または約１．０９である。一実施形態では、ＢＬ_ｓｃ／ＢＬ_ｉｖ比は、約１．１、約１．１１、約１．１２、約１．１３、約１．１４、約１．１５、約１．１６、約１．１７、約１．１８、または約１．１９である。

【0116】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．８未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．７であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．６であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．５であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．４であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９である。

【0117】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．８未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．７であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．６であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．５であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．４であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０である。

【0118】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．８未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．７であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．６であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．５であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、約０．４であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１である。

【0119】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．８未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．８未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０、約１．０１、約１．０２、約１．０３、約１．０４、約１．０５、約１．０６、約１．０７、約１．０８、または約１．０９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．８未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１、約１．１１、約１．１２、約１．１３、約１．１４、約１．１５、約１．１６、約１．１７、約１．１８、または約１．１９である。

【0120】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０、約１．０１、約１．０２、約１．０３、約１．０４、約１．０５、約１．０６、約１．０７、約１．０８、または約１．０９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．７未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１、約１．１１、約１．１２、約１．１３、約１．１４、約１．１５、約１．１６、約１．１７、約１．１８、または約１．１９である。

【0121】

一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約０．９、約０．９１、約０．９２、約０．９３、約０．９４、約０．９５、約０．９６、約０．９７、約０．９８、または約０．９９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．０、約１．０１、約１．０２、約１．０３、約１．０４、約１．０５、約１．０６、約１．０７、約１．０８、または約１．０９である。一実施形態では、ＰＫ_ｓｃ／ＰＫ_ｉｖ比は、０．６未満であり、ＰＤ_ｓｃ／ＰＤ_ｉｖ比は、約１．１、約１．１１、約１．１２、約１．１３、約１．１４、約１．１５、約１．１６、約１．１７、約１．１８、または約１．１９である。

【0122】

一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、１０ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、１０ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約１０００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、２５ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約２０００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、１０ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約２０００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、２５ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約１０００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである。一実施形態では、ＲＤ_ｉｖは、２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇであり、ＲＤ_ｓｃは、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。

【0123】

一実施形態では、ＰＫ_ｉｖおよびＰＫ_ｓｃ値は、ＡＵＣである。一実施形態では、ＰＤ_ｉｖおよびＰＤ_ｓｃ値は、対象における総血清ＩｇＧ低減である。

【0124】

一実施形態では、単位剤形は、ヒアルロニダーゼ酵素をさらに含む。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0125】

一実施形態では、単位剤形は、ヒアルロニダーゼ酵素と同時投与される。一実施形態では、ヒアルロニダーゼ酵素は、ｒＨｕＰＨ２０である。

【0126】

【0127】

一実施形態では、単位剤形は、約１０００Ｕ／ｍｌ～約３０００Ｕ／ｍｌのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１０００Ｕ／ｍＬ、約１５００Ｕ／ｍＬ、約２０００Ｕ／ｍＬ、約２５００Ｕ／ｍＬ、または約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、１０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、１５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、２５００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0128】

一実施形態では、生物製剤は、抗体分子である。一実施形態では、抗体分子は、ＦｃＲｎへの最適化された結合のため操作されたＦｃドメインを含む。一実施形態では、抗体分子は、ＦｃＲｎを遮断する。一実施形態では、生物製剤は、エフガルチギモドである。

【0129】

一実施形態では、単位剤形は、約５００ｍｇ～約２５００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇのエフガルチギモドを含む。

【0130】

一実施形態では、単位剤形は、約５００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約７５０ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約１０００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約１２５０ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約１５００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約１７５０ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約２０００ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約２２５０ｍｇのエフガルチギモドを含む。一実施形態では、単位剤形は、約２５００ｍｇのエフガルチギモドを含む。

【0131】

一実施形態では、単位剤形は、約５００ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約７５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１０００ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１２５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１５００ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１７５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約２０００ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約２２５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約２５００ｍｇのエフガルチギモドおよび約２０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0132】

一実施形態では、単位剤形は、約５００ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約７５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１０００ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１２５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１５００ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約１７５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約２０００ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約２２５０ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。一実施形態では、単位剤形は、約２５００ｍｇのエフガルチギモドおよび約１０００Ｕ／ｍＬ～約３０００Ｕ／ｍＬのｒＨｕＰＨ２０を含む。

【0133】

一実施形態では、単位剤形は、凍結乾燥粉末、凍結乾燥粉末、または無水濃縮物などの溶解のための乾燥製剤として抗体分子を含む。一実施形態では、乾燥製剤は、バイアル、アンプル剤、またはサシェなどの密封された容器内に含まれる。

【0134】

一実施形態では、単位剤形は、液体製剤、例えば、注射溶液または注入溶液として抗体分子を含む。一実施形態では、液体製剤は、バイアル、サシェ、プレフィルドシリンジ、プレフィルドオートインジェクター、または再使用可能なシリンジもしくはアプリケータ用のカートリッジなどの密封された容器内に含まれる。

【0135】

一実施形態では、バイアル当たりの単位用量は、０．５ｍｌ、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、または２０ｍｌの、約５００～約２５００ｍｇまたは約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲の抗体分子を含有してもよい。一実施形態では、これらの調製物は、無菌の希釈剤を各バイアルに添加することによって、所望の濃度に調整することができる。

【0136】

本明細書に開示される製剤は、単位剤形の調製に使用され得る医薬組成物（例えば、対象または患者への投与に適当な組成物）の製造に有用なバルク薬物組成物を含む。一実施形態では、本発明の組成物は、医薬組成物である。かかる組成物は、予防有効量または治療有効量の一つまたは複数の予防剤あるいは治療剤（例えば、本発明の抗体分子または他の予防剤もしくは治療剤）、および薬学的に許容し得る担体を含む。一実施形態では、医薬組成物は、対象への皮下投与に適当であるように製剤される。

【0137】

可溶性ヒアルロニダーゼ
本明細書の共製剤、単位剤形、および方法において、可溶性ヒアルロニダーゼが提供される。可溶性ヒアルロニダーゼは、細胞からの発現および分泌の際に、可溶性形態で存在するものを含む。このような可溶性ヒアルロニダーゼとしては、非ヒト可溶性ヒアルロニダーゼ、細菌可溶性ヒアルロニダーゼ、ウシＰＨ２０、ヒツジＰＨ２０、およびそのバリアントが挙げられるが、これらに限定されない。可溶性ヒアルロニダーゼには、可溶性であるように改変されたヒトＰＨ２０ポリペプチドが含まれる。例えば、グリコホファチジルイノシトアル（ＧＰＩ）アンカーを含有するヒトＰＨ２０などのヒアルロニダーゼは、ＧＰＩアンカーのすべてまたは一部の切断および除去によって可溶性にすることができる。一実施形態では、通常、ＧＰＩアンカーを介して固定された膜であるヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０は、Ｃ末端でＧＰＩアンカーのすべてまたは一部の切断および除去によって可溶性になる。

【0138】

可溶性ヒアルロニダーゼはまた、可溶性ヒトＰＨ２０ポリペプチドなどの中性活性ヒアルロニダーゼを含む。一実施形態では、本明細書の組成物、単位剤形、および方法で使用するためのヒアルロニダーゼは、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼである。

【0139】

例示的なヒアルロニダーゼは、配列番号５～４０のいずれかのＰＨ２０の可溶性形態、ならびに配列番号５および１８～２３に記載される可溶性ＰＨ２０ポリペプチドなどの、任意の種由来のＰＨ２０の可溶性形態を含む。こうした可溶性形態は、ヒアルロニダーゼが可溶性（発現時に分泌される）であり、ヒアルロニダーゼ活性を保持する限り、Ｃ末端のＧＰＩアンカーのすべてまたは一部を欠くその切断形態を含む。このような形態はまた、典型的には、細胞で発現されたときにシグナルペプチドを欠く成熟形態である。また、可溶性ヒアルロニダーゼには、ヒアルロニダーゼ活性を示す配列番号５～４０に記載される任意の種由来のＰＨ２０のいずれかのバリアントの可溶性形態が含まれる。バリアントは、配列番号５～４０のいずれかと少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を有するポリペプチドを含む。アミノ酸バリアントは、保存的変異および非保存的変異を含む。上記のいずれか、または当業者に公知のいずれかなどの、ヒアルロニダーゼの活性に重要であるか、またはそうでなければ必要とされる残基は、概して、バリアントにあり、変更することができないことが理解される。これらは、例えば、活性部位残基を含む。したがって、例えば、ヒトＰＨ２０ポリペプチド、またはその可溶性形態のアミノ酸残基１１１、１１３および１７６（配列番号５に記載される成熟ＰＨ２０ポリペプチド中の残基に対応する）は、概して、バリアントにあり、改変されない。適切なフォールディングに必要なジスルフィド結合のグリコシル化および形成を付与する他の残基も、不変であり得る。

【0140】

一実施形態では、可溶性ヒアルロニダーゼは、通常、ＧＰＩアンカー（例えば、ヒトＰＨ２０など）であり、Ｃ末端での切断によって可溶性になる。こうした切断は、ＧＰＩアンカー付着シグナル配列の全てを除去することができるか、またはＧＰＩアンカー付着シグナル配列の一部のみを除去することができる。しかしながら、生じるポリペプチドは、可溶性である。可溶性ヒアルロニダーゼが、ＧＰＩアンカー付着シグナル配列の一部を保持する場合、ポリペプチドが可溶性であることを条件として、ＧＰＩアンカー付着シグナル配列中の１、２、３、４、５、６、７個以上のアミノ酸残基を保持することができる。ＧＰＩアンカーの一つまたは複数のアミノ酸を含有するポリペプチドは、伸長された可溶性ヒアルロニダーゼと呼ばれる。当業者であれば、ポリペプチドが、当該技術分野で周知の方法を使用してＧＰＩ固定されているかどうかを決定することができる。こうした方法には、公知のアルゴリズムを使用して、ＧＰＩアンカー付着シグナル配列およびω部位の存在および位置を予測すること、ならびにホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼＣ（ＰＩ－ＰＬＣ）またはＤ（ＰＩ－ＰＬＤ）での消化の前および後に溶解度分析を行うことが含まれるが、これらに限定されない。

【0141】

生じるポリペプチドが、可溶性であり、ＧＰＩアンカー付着シグナル配列由来の一つまたは複数のアミノ酸残基を含有するように、配列番号４２～４７に記載されるものなどの伸長された可溶性ヒアルロニダーゼは、任意の天然ＧＰＩ固定ヒアルロニダーゼにＣ末端切断を行うことによって産生することができる（例えば、米国特許第８，９２７，２４９号を参照）。これらは、中性活性であり、可溶性であり、アミノ酸置換を含有し、配列番号４２～４７のいずれかと少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％以上の配列同一性を有するヒアルロニダーゼを含む。

【0142】

典型的には、本明細書の組成物、組み合わせ、および方法において使用するため、配列番号５および１８～２３のいずれかのＰＨ２０ポリペプチド、ならびに例えば、少なくとも９８％の配列同一性を有するバリアントなどの可溶性ヒトＰＨ２０などの可溶性ヒトヒアルロニダーゼが使用される。本明細書の方法で使用されるヒアルロニダーゼは、組換え的に生成することができるか、または例えば、精巣抽出物などの天然供給源から精製もしくは部分的に精製することができる。組換えヒアルロニダーゼを含む組換えタンパク質の産生方法は、当該技術分野で周知である。

【0143】

（ａ）可溶性ヒトＰＨ２０
例示的な可溶性ヒアルロニダーゼは、可溶性ヒトＰＨ２０である。組換えヒトＰＨ２０の可溶性形態が生成されており、本明細書に記載される組成物、組み合わせ、および方法で使用することができる。ＰＨ２０のかかる可溶性形態の説明および生成は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，７６７，４２９号、第８，２０２，５１７号、第８，４３１，３８０号、第８，４３１，１２４号、第８，４５０，４７０号、第８，７６５，６８５号、第８，７７２，２４６号、第７，８７１，６０７号、第７，８４６，４３１号、第７，８２９，０８１号、第８，１０５，５８６号、第８，１８７，８５５号、第８，２５７，６９９号、第８，５８０，２５２号、第９，６７７，０６１号、および第９，６７７，０６２号に記載される。

【0144】

ヒトＰＨ２０の組換え可溶性形態が生成されており、本明細書に提供される組成物、組み合わせ、および方法で使用することができる。例えば、全長前駆ＰＨ２０の配列を記載し、シグナル配列（残基１～３５）を含む、配列番号４を参照して、可溶性形態としては、配列番号４に記載されるアミノ酸の配列のＣ末端のアミノ酸残基４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９もしくは５００を有する配列番号４に記載されるヒトＰＨ２０のＣ末端切断ポリペプチド、またはそれと少なくとも８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の配列同一性を示し、中性ｐＨで活性を有し、可溶性である（哺乳類細胞中で発現されたとき、培地中に分泌される）ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ヒトＰＨ２０の可溶性形態は、概して、配列番号４に記載されるアミノ酸３６～４６４を含有するものを含む。例えば、哺乳類細胞で発現されるとき、３５個のアミノ酸のＮ末端シグナル配列が処理中に切断され、タンパク質の成熟形態が分泌される。したがって、成熟可溶性ポリペプチドは、配列番号４のアミノ酸３６～４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２および４８３を含有するものを含む。一実施形態では、可溶性ヒアルロニダーゼは、配列番号５および１８～２３のいずれかに記載されるものなど、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６または４４７アミノ酸長である可溶性ヒトＰＨ２０ポリペプチド、ならびに配列番号５および１８～２３のいずれかに記載されるアミノ酸の配列と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有し、ヒアルロニダーゼ活性を保持するそのバリアントである。組換えヒトＰＨ２０のかかる可溶性形態の生成は、例えば、米国特許第７，７６７，４２９号、第８，２０２，５１７号、第８，４３１，３８０号、第８，４３１，１２４号、第８，４５０，４７０号、第８，７６５，６８５号、第８，７７２，２４６号、第７，８７１，６０７号、第７，８４６，４３１号、第７，８２９，０８１号、第８，１０５，５８６号、第８，１８７，８５５号、第８，２５７，６９９号、第８，５８０，２５２号、第９，６７７，０６１号、および第９，６７７，０６２号に記載される。

【0145】

一般的に、ＰＨ２０の可溶性形態は、ポリペプチドが活性を保持することを確実にするために正しいＮ－グリコシル化を促進するタンパク質発現系を使用して産生されるが、これは、グリコシル化が、ヒアルロニダーゼの触媒活性および安定性にとって重要であるためである。そのような細胞としては、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（例えば、ＤＧ４４ＣＨＯ細胞）が挙げられる。

【0146】

（ｂ）ｒＨｕＰＨ２０
ｒＨｕＰＨ２０は、天然または異種シグナル配列（配列番号４の残基１～３５）に一般的に連結された、配列番号４の残基３６～４８２をコードする核酸のＣＨＯ細胞などの細胞における発現の時に産生される組成物を指す。ｒＨｕＰＨ２０は、アミノ酸１～４８２（配列番号４に記載される）をコードする核酸分子などの、核酸分子の発現によって産生される。翻訳後プロセシングは、３５個のアミノ酸シグナル配列を除去し、配列番号５および１８～２３に記載されるものを含むポリペプチドまたはポリペプチドの混合物を残す。培養培地中で産生されるとき、ｒＨｕＰＨ２０と呼ばれる産物が、様々な存在量で配列番号５および１８～２３のうちのいずれか一つまたは複数を含み得る種の混合物を含むように、Ｃ末端に不均一性がある。典型的には、ｒＨｕＰＨ２０は、ＣＨＯ細胞（例えば、ＤＧ４４ＣＨＯ細胞）などの、活性を保持するための正しいＮ－グリコシル化を促進する細胞で産生される。一般的に、最も豊富な種は、配列番号４の残基３６～４８１に対応する４４６個のアミノ酸のポリペプチドである。

【0147】

（ｃ）ヒアルロニダーゼのグリコシル化
可溶性ＰＨ２０ヒアルロニダーゼを含む一部のヒアルロニダーゼのＮ結合型グリコシル化およびＯ結合型グリコシル化を含むグリコシル化は、それらの触媒活性および安定性に重要であり得る。一部のヒアルロニダーゼについては、Ｎ結合型グリコシル化の除去は、ヒアルロニダーゼ活性のほぼ完全な不活性化をもたらし得る。したがって、このようなヒアルロニダーゼについては、Ｎ結合型グリカンの存在が、活性酵素の生成に重要であり得る。

【0148】

Ｎ結合型オリゴ糖は、いくつかの主要なタイプ（オリゴマンノース、複合体、ハイブリッド、硫酸化）に分類され、その全ては、－Ａｓｎ－Ｘａａ－Ｔｈｒ／Ｓｅｒ－配列（ＸａａはＰｒｏではない）内に含まれるＡｓｎ残基のアミド窒素を介して結合された（Ｍａｎ）３－ＧｌｃＮＡｃ－ＧｌｃＮＡｃ－コアを有する。－Ａｓｎ－Ｘａａ－Ｃｙｓ部位でのグリコシル化は、凝固タンパク質Ｃについて報告されている。一部の例では、ＰＨ２０ヒアルロニダーゼなどのヒアルロニダーゼは、Ｎ－グリコシド結合およびＯ－グリコシド結合を含み得る。例えば、ＰＨ２０は、Ｏ結合型オリゴ糖ならびにＮ結合型オリゴ糖を有する。配列番号１に例示されるヒトＰＨ２０のＮ８２、Ｎ１６６、Ｎ２３５、Ｎ２５４、Ｎ３６８、Ｎ３９３には、六つの可能性のあるＮ結合型グリコシル化部位が存在する。

【0149】

（ｄ）バリアント
安定性および／または活性の増加などの変更された特性を有する可溶性ＰＨ２０ポリペプチドのバリアントが産生されている。参照により組み込まれる米国特許第９，４４７，４０１号および第１０，８６５，４００号、ならびに付与された出願第１６／８２４，５７２号は、ＰＨ２０の触媒ドメイン内の各残基におけるアミノ酸置換の効果を詳述する、ヒトＰＨ２０の構造／機能マップを説明し、提供する。これらの特許は、活性および安定性に対する、各アミノ酸を１５個の他のアミノ酸で置換する効果が特定され、記載された約７０００種の例を提供する。アミノ酸置換、欠失、および挿入を有するものを含む可溶性ＰＨ２０ポリペプチドのほとんどのバリアントは、当該技術分野で公知である。当業者は、可溶性ヒアルロニダーゼおよびそのバリアントを容易に調製し、得られたヒアルロニダーゼの特性を知ることができる。

【0150】

当業者に公知の他のバリアントは、参照により組み込まれ、改変されたＰＨ２０ポリペプチドを記載する、国際ＰＣＴ出願ＷＯ２０２０／０２２７９１号およびＷＯ２０２０１９７２３０Ａ号に記載される。配列番号５～４０のＰＨ２０ポリペプチドのバリアントである、これらのポリペプチドは、一つまたは複数のアミノ酸残基Ｓ３４３Ｅ、Ｍ３４５Ｔ、Ｋ３４９Ｅ、Ｌ３５３Ａ、Ｌ３５４Ｉ、Ｎ３５６Ｅ、およびＩ３６１Ｔを含む、置換、挿入、および欠失を含む。こうした改変および他の改変を含有するバリアントは、国際ＰＣＴ出願ＷＯ２０２０／０２２７９１号の配列番号４１～９６に記載される。

【0151】

生物製剤
ＳＣ用量の薬力学（ＰＤ）値を既知の参照ＩＶ用量の薬力学（ＰＤ）値と一致させる一方で、ＳＣ用量の薬物動態（ＰＫ）値がＩＶ用量の薬物動態（ＰＫ）値よりも小さい、モデリングアプローチに基づいて決定される生物製剤の単位剤形が、本明細書で提供される。本明細書に提供される単位剤形は、参照ＩＶ用量と比較して同等の安全性および有効性を示し、したがって、ＩＶ用量に対して非劣性であり、これにより、患者に生物製剤の投与のより簡便な代替方法をもたらす。

【0152】

本明細書に提供される単位剤形において有用である生物製剤の非限定的な例としては、抗体、抗体断片、抗凝固剤、血液因子、骨形成タンパク質、酵素、融合タンパク質、成長因子、ホルモン、インターフェロン、インターロイキン、および血栓溶解剤が挙げられる。本明細書に提供される単位剤形において有用である生物製剤のさらなる非限定的な例としては、例えば、ＩｇＧレベルを使用して、ＦｃＲｎアンタゴニストの皮下投与を決定することができる、生物製剤の適切な皮下投与を決定するために使用することができるバイオマーカー存在する、任意の生物製剤が挙げられる。一実施形態では、バイオマーカーは、健康なボランティアまたは試験動物における分析を使用して、生物製剤の皮下投与を決定することができるように、健康な対象および／または試験動物に存在する。

【0153】

一実施形態では、生物製剤は、抗体Ｆｃ領域へのＦｃＲｎ結合と拮抗する。一実施形態では、生物製剤は、抗体、例えば、抗ＦｃＲｎ抗体である。任意の抗ＦｃＲｎ抗体は、本明細書に開示される単位剤形における使用に適している。一実施形態では、抗体は、ロザノリキシズマブ（ＵＣＢ７６６５）、ニポカリマブ（Ｍ２８１）、オリラノリマブ（ＡＬＸＮ１８３０／ＳＹＮＴ００１）、またはバトクリマブ（ＩＭＶＴ－１４０１／ＲＶＴ１４０１／ＨＢＭ９１６１）である。

【0154】

【0155】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、二つのＦｃドメインからなる。一実施形態では、バリアントＦｃ領域のＦｃドメインのアミノ酸配列は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、バリアントＦｃ領域のＦｃドメインのアミノ酸配列は、配列番号１のアミノ酸配列からなる。一実施形態では、バリアントＦｃ領域のＦｃドメインのアミノ酸配列は、配列番号２のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、バリアントＦｃ領域のＦｃドメインのアミノ酸配列は、配列番号２のアミノ酸配列からなる。一実施形態では、バリアントＦｃ領域のＦｃドメインのアミノ酸配列は、配列番号３のアミノ酸配列を含む。一実施形態では、バリアントＦｃ領域のＦｃドメインのアミノ酸配列は、配列番号３のアミノ酸配列からなる。

【0156】

一実施形態では、単離されたＦｃＲｎアンタゴニストは、バリアントＦｃ領域からなり、バリアントＦｃ領域は、ホモダイマーを形成する二つのＦｃドメインからなリ、Ｆｃドメインのそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号１からなる。

【0157】

一実施形態では、単離されたＦｃＲｎアンタゴニストは、バリアントＦｃ領域からなり、バリアントＦｃ領域は、ホモダイマーを形成する二つのＦｃドメインからなリ、Ｆｃドメインのそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号２からなる。

【0158】

一実施形態では、単離されたＦｃＲｎアンタゴニストは、バリアントＦｃ領域からなり、バリアントＦｃ領域は、ホモダイマーを形成する二つのＦｃドメインからなリ、Ｆｃドメインのそれぞれのアミノ酸配列は、配列番号３からなる。

【0159】

一実施形態では、生物製剤は、エフガルチギモド（ＣＡＳ登録番号１８２１４０２－２１－４）である。

【表1】

【0160】

使用方法
一態様では、本開示は、本明細書に開示される生物製剤の単位剤形を、それを必要とする対象に皮下投与することを含む、疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0161】

ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に開示されるバリアントＦｃ領域の単位剤形、またはそのＦｃＲｎ結合断片を、それを必要とする対象に皮下投与することを含む、抗体介在性自己免疫疾患を治療する方法を提供する。

【0162】

一実施形態では、自己免疫疾患は、同種膵島移植片拒絶反応、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性アジソン病、アルツハイマー病、抗好中球細胞質自己抗体（ＡＮＣＡ）、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、免疫性血小板減少症（ＩＴＰまたは特発性血小板減少性紫斑病または特発性血小板減少性紫斑病または免疫介在性血小板減少症）、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、心筋症、キャッスルマン症候群、セリアック・スプルース皮膚炎、慢性疲労性免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎（ＣＩＤＰ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、ＣＲＥＳＴ症候群、寒冷凝集素症、クローン病、拡張型心筋症、円板状ループス、後天性表皮水疱症、本態性混合型クリオグロブリン血症、第ＶＩＩＩ因子欠乏症、線維筋痛－線維筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン・バレー、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、橋本甲状腺炎、血友病Ａ、特発性膜性ニューロパチー、特発性肺線維症、ＩｇＡ神経障害、ＩｇＭ多発神経障害、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、硬化性苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、粘膜類天疱瘡、多発性硬化症、１型糖尿病、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、重症筋無力症（ＭＧ）、傍腫瘍性水疱性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、尋常性天疱瘡（ＰＶ）、落葉状天疱瘡（ＰＦ）、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎（ＤＭ）、壊死性自己免疫性ミオパチー（ＮＡＭ）、抗シンテターゼ症候群（ＡＳｙＳ）、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、レイノー現象、ライター症候群、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、固形臓器移植拒絶反応、全身硬直症候群、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血栓性血小板減少性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、疱疹状皮膚炎型血管炎、抗好中球細胞質抗体関連血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される。

【0163】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片は、週一回投与される。一実施形態では、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片は、二週間に一回投与される。一実施形態では、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片は、１０～１４日間に一回投与される。一実施形態では、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片は、三週間に一回投与される。一実施形態では、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片は、四週間に一回投与される。

【0164】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の用量は、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、または約１０５０ｍｇである。一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の用量は、約９５０ｍｇである。一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の用量は、約９７５ｍｇである。一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の用量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の用量は、約１０２５ｍｇである。一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の用量は、約１０５０ｍｇである。

【0165】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域またはそのＦｃＲｎ結合断片は、週一回投与される。一実施形態では、週用量は、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、または約１０５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約９５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約９７５ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１０２５ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１０５０ｍｇである。

【0166】

【0167】

一実施形態では、用量は、注射である。一実施形態では、用量は、単位剤形である。

【0168】

【0169】

【0170】

一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約６０％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約６５％、約７０％、約７５％、または約８０％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約６５％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約７０％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約７５％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。一実施形態では、ベースラインＩｇＧレベルと比較して約８０％の患者における総血清ＩｇＧ低減が得られる。

【0171】

一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から１ヶ月以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から２週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から３週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から４週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から５週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から６週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の割合は、第一の投与から３１、３０、２９、２８、２７、２６、または２５日以内に達成される。

【0172】

一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大の割合は、第一の投与から１ヶ月以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大の割合は、第一の投与から２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大割合は、第一の投与から２週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大割合は、第一の投与から３週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大割合は、第一の投与から４週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大割合は、第一の投与から５週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大割合は、第一の投与から６週間以内に達成される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧ低減の最大の割合は、第一の投与から３１、３０、２９、２８、２７、２６、または２５日以内に達成される。

【0173】

【0174】

一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧは、生物学的分析方法を使用して分析される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧは、ＥＬＩＳＡまたは自動診断分析器（ＩＶＤ）を使用して分析される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧは、ＥＬＩＳＡを使用して分析される。一実施形態では、患者における総血清ＩｇＧは、自動診断分析器（ＩＶＤ）を使用して分析される。

【0175】

【0176】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域は、エフガルチギモドである。

【0177】

一態様では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片も本明細書に提供され、Ｆｃ領域のＦｃドメインは、ヒト患者における重症筋無力症の治療において使用するため、それぞれ、ＥＵＫａｂａｔ位置２５２、２５４、２５６、４３３、４３４、および４３６にアミノ酸Ｙ、Ｔ、Ｅ、Ｋ、Ｆ、およびＹを含む。

【0178】

【0179】

一実施形態では、週用量は、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、または約１０５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約９５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約９７５ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１０００ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１０２５ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１０５０ｍｇである。

【0180】

【0181】

一実施形態では、用量は、注射である。一実施形態では、用量は、単位剤形である。

【0182】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼと共に投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびバリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、同じ製剤中に含有される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびバリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、別々の製剤中に含有される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびバリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、同時投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびバリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片は、順次投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼは、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の前に投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼは、バリアントＦｃ領域、またはそのＦｃＲｎ結合断片の後に投与される。

【0183】

一実施形態では、エフガルチギモドは、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼと共に投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼは、ｒＨｕＰＨ２０である。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびエフガルチギモドは、同じ製剤中に含有される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびエフガルチギモドは、別々の製剤中に含有される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびエフガルチギモドは、同時投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼおよびエフガルチギモドは、順次投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼは、エフガルチギモドの前に投与される。一実施形態では、組換え酵素ヒトヒアルロニダーゼは、エフガルチギモドの後に投与される。

【0184】

【0185】

【0186】

【0187】

【0188】

【0189】

【0190】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域は、エフガルチギモドである。

【0191】

【0192】

【0193】

一実施形態では、週用量は、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、または約２０５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１９５０ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約１９７５ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約２０００ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約２０２５ｍｇである。一実施形態では、週用量は、約２０５０ｍｇである。

【0194】

【0195】

一実施形態では、用量は、単位剤形である。

【0196】

【0197】

【0198】

【0199】

【0200】

【0201】

【0202】

【0203】

【0204】

一実施形態では、バリアントＦｃ領域は、エフガルチギモドである。

【実施例】

【0205】

以下の実施例は、例示の目的で提供されており、限定の目的で提供されていない。

【0206】

実施例１：エフガルチギモド＋ｒＨｕＰＨ２０の皮下用量のＰＫ／ＰＤと安全性を比較する試験
エフガルチギモド（ＵＮＩＩ：９６１ＹＶ２Ｏ５１５）は、ヒトＦｃＲｎにナノモル親和性で結合するｚａアロタイプ（バリアントＦｃ領域）のヒトｌｇＧ１由来Ｆｃ断片である。無作為化、非盲検、臨床試験を行い、エフガルチギモドの皮下（ＳＣ）用量の安全性および薬物動態（ＰＫ）／薬力学（ＰＤ）パラメータを評価した。

【0207】

組換えヒトヒアルロニダーゼＰＨ２０酵素（ｒＨｕＰＨ２０）を含むＳＣ製剤を、ＩＶ注入の代替として、エフガルチギモドのＳＣ投与のために開発した。酵素ｒＨｕＰＨ２０は、ＳＣ空間内のヒアルロナン（ＨＡ）を局所的に分解し、これは、同時投与する療法の分散および吸収の増加を可能にする。エフガルチギモドおよびｒＨｕＰＨ２０（エフガルチギモド－ＰＨ２０）を含むすぐに使える液体ＳＣ製剤を、固定用量として注射した。この製剤および投与方法は、ＩＶ製剤および投与と比較して、患者の利便性を増加させることが予想される。

【0208】

５０～１００ｋｇの範囲の体重を有する１８～７０歳の健康なボランティアを、２１日間スクリーニングし、次いで、以下のように四つの処置群（各群についてｎ＝８）に無作為化した。
ａ．処置Ａ：２０００Ｕ／ｍＬヒアルロニダーゼ酵素ｒＨｕＰＨ２０と同時投与する７５０ｍｇエフガルチギモドの単回ＳＣ投与；
ｂ．処置Ｂ：２０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０と同時投与する１２５０ｍｇエフガルチギモドの単回ＳＣ投与；
ｃ．処置Ｃ：２０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０と同時投与する１７５０ｍｇエフガルチギモドの単回ＳＣ投与；および
ｄ．処置Ｄ：２０００Ｕ／ｍＬｒＨｕＰＨ２０と同時投与する１０ｍｇ／ｋｇエフガルチギモドの単回ＳＣ投与。

【0209】

薬物動態パラメータの分析
いくつかの薬物動態パラメータの中間分析を、ＰＫ集団（エフガルチギモドのため入手可能な少なくとも一つの血漿濃度値を有する、無作為化した患者）に基づいて行った。各試料採取時点でのエフガルチギモドの血漿濃度を、以下の要約統計量によって分析した：未変換データを使用して計算した加算平均、未変換データを使用して計算した標準偏差（ＳＤ）、最小値、中央値、最大値、観察の数、および定量下限より大きい観察の数（ＬＬＯＱ）。

【0210】

プロトコール時間に対する幾何平均血漿濃度を、それぞれ、線形スケールと対数スケールの両方で患者によって示した。

【0211】

以下の要約統計量を、ｔ_ｍａｘを除くすべてのＰＫパラメータ：Ｇ_ｍｅａｎ、ＧＣＶ、未変換データを使用して計算した加算平均、未変換データを使用して計算したＳＤ、最小値、中央値、最大値、および観察の数について評価した。

【0212】

以下の要約統計量を、ＰＫパラメータｔ_ｍａｘ：観察の数、中央値、最小値、および最大値について評価した。

【0213】

薬力学パラメータの分析
総ＩｇＧの分析を含む連続的ＰＤパラメータを、幾何平均を含む記述統計量で要約した。

【0214】

結果
ＰＫパラメータおよびＰＤパラメータを評価するために、投与の２２日後に中間分析を行った。治療群Ａ～Ｄの患者における単回ＳＣ投与後のエフガルチギモドの血清レベルを、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶまたはＳＣエフガルチギモド（ｒＨｕＰＨ２０を伴わない）の投与からの背景データと比較した（図１Ａおよび図１Ｂ）。ＰＫデータは、ｒＨｕＰＨ２０の添加が、ｒＨｕＰＨ２０を伴わないＳＣ投与と比較して、ＳＣ投与後のエフガルチギモドのバイオアベイラビリティの増加をもたらしたことを示す（表２を参照）。

【表2】

【0215】

中間分析のＰＤ結果も、背景データと比較した。７５０ｍｇＳＣエフガルチギモド後の総ＩｇＧ低減は、１０ｍｇ／ｋｇＩＶ投与に劣り（図２Ａ）一方、１２５０ｍｇＳＣエフガルチギモド後の最大ＩｇＧ低減は、１０ｍｇ／ｋｇＩＶ投与と同等であった（図２Ｂ）。１７５０ｍｇのＳＣエフガルチギモド後の総ＩｇＧ低減の開始と総ＩｇＧ低減の長期効果の両方は、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与と同等であった（図２Ｃ）。処置群Ａ～Ｄでは、有意な有害事象を観察しなかった。

【0216】

この単回投与試験は、ｒＨｕＰＨ２０と同時投与した、エフガルチギモドのＳＣ投与の安全性を示し、ＳＣ投与が、健康なボランティアにおけるＩＶ投与と同等である総ＩｇＧ低減をもたらし得ることを示した。

【0217】

実施例２：薬物動態（ＰＫ）データおよび薬力学（ＰＤ）データからのエフガルチギモドの皮下用量の計算
生物製剤の安全かつ有効なＳＣ用量を決定するために、ＰＫ／ＰＤモデリングを使用して、既知のＩＶ用量をベンチマークとして使用して、生物製剤の単回ＳＣ投与のデータに基づき、生物製剤のＩＶおよびＳＣ用量の総ＩｇＧ（ＰＤパラメータ）の低減と一致させた。

【0218】

以前に決定したＰＫ／ＰＤモデルを使用して、ヒアルロニダーゼ酵素ｒＨｕＰＨ２０を伴うエフガルチギモド、および伴わないエフガルチギモドの異なる皮下用量後の総ＩｇＧ低減のシミュレーションを構築した。エフガルチギモドの単回皮下用量で処置したヒト対象から得た予備的ＰＫ／ＰＤデータ（上記の実施例１に記載した試験）を使用して、ＰＫ／ＰＤモデルを使用して、ｒＨｕＰＨ２０を伴う、または伴わない、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ、ならびに投与群にわたるＩｇＧ低減の中央値傾向を記載した。

【0219】

体重の共変数分析は、ＰＫまたはＩｇＧに対する体重の統計的に有意な効果がないことを示し、固定用量が皮下投与に可能であることを示唆する。

【0220】

健康なボランティアにおけるエフガルチギモドについての従前のＰＫモデル
従前は、集団ＰＫ分析を行い、健康なボランティアにおけるエフガルチギモドの研究において、エフガルチギモドの効果を評価した。これは、健康な男性および妊娠の可能性のない健康な女性ボランティアにおける、エフガルチギモドの安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ、および免疫原性を評価するための、第Ｉ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回および複数回漸増ＩＶ投与試験であった。要約すると、ＰＫモデルは、０．２、２、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの単回漸増用量、ならびに複数回漸増用量の後に、エフガルチギモドの濃度－時間特性を適切に捕捉した。複数回用量のエフガルチギモドまたはプラセボを、６回（１０ｍｇ／ｋｇ単独）で４日毎（ｑ４ｄ）または４回（１０および２５ｍｇ／ｋｇ）で７日毎（ｑ７ｄ）に投与した。最終的なＰＫモデルは、線形クリアランスを有する三区画モデルからなり、第二の周辺体積（Ｖ３）が、第一の周辺体積（Ｖ２）と等しいという仮定を含んでいた。クリアランス（ＣＬ）、分布の中央体積（Ｖ１）、区画間クリアランス（Ｑ）、および周辺区画の体積（Ｖ２＝Ｖ３）について、個体間変動（ＩＩＶ）を特定した。さらに、ＩＩＶの共分散を、ＣＬ、Ｖ１、およびＶ２＝Ｖ３のモデルに実装した。対数変換したデータの標準である、付加的残余誤差モデルを使用した。

【0221】

このモデルを拡張して、別のエフガルチギモド試験における健康なボランティアにおける、エフガルチギモドのＰＫを記載した。これは、健康な男性対象においてＳＣ製剤のＰＫ、ＰＤ、安全性、および忍容性をエフガルチギモドの静脈内（ＩＶ）製剤と比較するための無作為化、非盲検、並行群試験であった。本試験では、対象を、処置Ａ（１０ｍｇ／ｋｇＩＶの単回投与）もしくはＢ（１０ｍｇ／ｋｇＳＣの単回投与）または処置Ｃ（２０ｍｇ／ｋｇの二回のＩＶ投与、続いて３００ｍｇの８回の毎週のＳＣ投与）のいずれかに割り当てた。本試験の化合物のＰＫを説明するために、ゼロ次吸収を既存のＰＫモデルに加え、ゼロ次プロセス（ＤＵＲ）の期間ならびに絶対バイオアベイラビリティ（Ｆ）を推定した。最終モデルは、ＣＬ上のＩＩＶ、Ｖ２＝Ｖ３、Ｖ１，Ｑ２、およびＦを含んでいた。モデル安定性を増加させるために、ＣＬ上のＩＩＶとＶ２＝Ｖ３との間の共分散のみを推定した。

【0222】

ｒＨｕＰＨ２０と同時投与したエフガルチギモドの最新モデリングアプローチおよび仮定
分析の焦点は、７５０ｍｇ、１２５０ｍｇ、１７５０ｍｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのエフガルチギモド＋ｒＨｕＰＨ２０のいずれかの単回ＳＣ注射で処置した３２名の対象からのデータのモデリングであった（実施例１に記載した研究）。ｒＨｕＰＨ２０を伴わないＩＶ投与およびＳＣ投与に関するデータについては、従前の試験からの処置Ａ（１０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ投与）およびＢ（１０ｍｇ／ｋｇの単回ＳＣ投与）からのＰＫおよびＩｇＧ背景データを分析に含めた。

【0223】

まず、健康なボランティアのための既存のＰＫモデルからのパラメータを使用して、実施例１に記載した研究における健康なボランティアデータを予測した。モデルは、特に、吸収期において、ｒＨｕＰＨ２０と同時投与したエフガルチギモドのＰＫを十分に予測しなかった。したがって、吸収関連パラメータ（すなわち、ゼロ次吸収プロセスの絶対バイオアベイラビリティおよび持続時間）を、残留誤差と共に、実施例１に記載した研究について推定した。このようにして、新しい試験でのエフガルチギモドのＰＫの説明が改善した。しかしながら、吸収相はまだ、適切に記述していなかった。ｒＨｕＰＨ２０と同時投与した場合の化合物の吸収の説明を改善するために、実施例１に記載した研究について一次吸収速度定数ｋＡも推定し（すなわち、表３の０．２４１／時間）、一方、従前のＰＫモデルでは、パラメータｋＡを、ゼロ次吸収に類似するように９９に固定した。このようにして、逐次的なゼロ第一次吸収モデルを識別することができ、これは、エフガルチギモド＋ｒＨｕＰＨ２０のＰＫの説明を改善した。さらに、ゼロ次プロセスの期間を、背景データ（すなわち、表３に報告するように、８３．７時間対１３１時間）と比較して、実施例１に記載した研究ではより短いと推定した。

【0224】

最後の工程として、すべてのＰＫパラメータを、実施例１に記載した背景データおよび試験からのデータにおいて最適化した。パラメータ推定値は、相対的バイオアベイラビリティおよびゼロ次プロセスの期間が、背景データと比較して、実施例１に記載した研究において、それぞれ、より高いおよび低いことを見出したことを示した（表３を参照）。さらに、Ｑ２での個体間変動（ＩＩＶ）およびクリアランス（ＣＬ）でのＩＩＶと第一の周辺体積（Ｖ２）でのＩＩＶとの間の相関を、正確に推定しなかった（すなわち、ＲＳＥ％＞５０％）ため、除去した。モデル安定性を改善するために、ｋＡ上の個体間変動を除去し、ゼロ次吸収の期間について推定した。視覚的予測チェックに示すように、ＰＫモデルは、実施例１（図３を参照）および背景データ（図４を参照）に記載した研究におけるエフガルチギモド濃度の典型的な特性ならびに処置群間の個体間変動を適切に捕捉した。ＰＫパラメータに対する体重の効果を調べたが、統計的に有意ではないことが分かった。

【表3】

【0225】

ｒＨｕＰＨ２０の同時投与を伴うエフガルチギモドと伴わないエフガルチギモドの１０ｍｇ／ｋｇＳＣの比較は、観察したｔ_ｍａｘが、予測ｔ_ｍａｘよりも小さいように思われるため、実施例１に記載した研究について吸収モデルをまだ改善し得ることを示唆した（図５）。平行なゼロ次ゼロ次吸収（ラグタイムあり、およびなし）ならびに平行ゼロ一次吸収（ラグタイムあり、およびなし）など、実施例１に記載した研究における、エフガルチギモドのＰＫの説明を改善するために、異なる吸収モデルを調べた。しかしながら、これらの調べたモデルのいずれも、連続的なゼロ一次吸収を有する現在のモデルよりも良好ではないことを見出した。したがって、ＰＫパラメータと用量との間の潜在的な依存性を調べた。実施例１に記載した研究において、バイオアベイラビリティは用量と共に増加したように見えた。それにもかかわらず、相対的バイオアベイラビリティに用量関数を含めることは、集団および個々のＰＫ特性の説明を有意に改善しなかった。

【0226】

結論として、エフガルチギモド＋ｒＨｕＰＨ２０の集団ＰＫモデルを、ＰＫ／ＰＤ分析に適切であるとみなした。

【0227】

ＰＫ／総ＩｇＧモデル
ＰＫ／総ＩｇＧモデルは、エフガルチギモドの濃度が、総ＩｇＧの分解速度（ｋ_ｏｕｔ）を刺激した、間接的な応答モデルからなっていた。このモデルは、ＦｃＲｎ受容体に結合し、総ＩｇＧのリサイクルを低減し、総ＩｇＧの分解の増加を引き起こす、エフガルチギモドについての作用機序を反映する。エフガルチギモドの総ＩｇＧ低減効果が、飽和可能であることが見出されたため、Ｅ_ｍａｘモデルを使用して、ＰＫ／ＰＤ関係を定量した（従前の研究の合わせた分析からの推定値に固定したＥ_ｍａｘパラメータを用いて）。総ＩｇＧ濃度の減少の遅延の正確な説明を可能にするために、効果区画をモデルに含めた。対数－正規分布を想定して、エフガルチギモドのベースライン総ＩｇＧレベルおよび有効性（ＥＣ_５０）についての個体間変動（ＩＩＶ）を特定し、残余変動を、比例誤差モデルにより記載した。

【0228】

特に、従前のエフガルチギモド研究についての従前の合わせた分析から導いたモデルパラメータを使用して、実施例１に記載した研究における総ＩｇＧ濃度を予測した。そのために、実施例１に記載した研究における総ＩｇＧのベースラインは、従前の研究のうちの一つにおけるベースラインと同じ（すなわち、８５７０ｍｇ／Ｌ）であると仮定した。全体として、モデルは、７５０ｍｇ、１７５０ｍｇ、および１０ｍｇ／ｋｇの投与群を合理的に良好に予測することができた。しかしながら、１２５０ｍｇ処置群を、適切に予測しなかった。実施例１に記載した研究における総ＩｇＧのベースラインを推定することによって、モデルは、投与群にわたって総ＩｇＧの説明を改善した（パラメータ推定値を表４に報告する）。しかしながら、１２５０ｍｇ群の総ＩｇＧ濃度を依然として過小予測した。さらなる工程として、Ｅ_ｍａｘを除くすべてのパラメータを、従前の研究および実施例１に記載した研究からの総ＩｇＧデータに対して最適化した。実施例１に記載した研究の他の治療群に関して、１２５０ｍｇＳＣ群におけるベースラインの個体間変動は、より低いように思われた。視覚的予測チェックは、モデルが、１２５０ｍｇＳＣ処置群における個体間変動を過剰予測したことを示した（図６）。さらに、このモデルは、７５０ｍｇおよび１７５０ｍｇのＳＣ投与群における総ＩｇＧ低減の中央値を過小予測した（図７）。

【0229】

モデル構造に効果区画を含めることにより、実施例１に記載した背景データと研究の両方におけるＳＣ投与群の総ＩｇＧ濃度のより良好な捕捉が可能となった。この新しいモデル構造では、ＥＣ５０は、効果区画の濃度（すなわち、表４の３３６３６ｎｇ／ｍＬ対２０９００ｎｇ／ｍＬ）を表すため、ＥＣ５０は、より高いと推定した。視覚的予測チェックは、モデルが、実施例１に記載した研究における、経時的な典型的な総ＩｇＧ濃度（図８）と低減（図９）の両方ならびに個体間変動を捕捉したことを確認した。さらに、効果区画を含めることは、背景データ中の総ＩｇＧ濃度（図１０）および低減（図１１）の合理的な説明を提供した。したがって、このモデルは、将来の試験において予測した総ＩｇＧ低減を探索するのに適当であるとみなす。

【0230】

体重の効果を、ベースラインの総ＩｇＧパラメータおよびＥＣ５０パラメータに対して調べたが、統計的に有意ではないことがわかった。結論として、エフガルチギモド＋ｒＨｕＰＨ２０の集団ＰＫ／総ＩｇＧモデルは、典型的なＰＫおよびＩｇＧ低減ならびに将来の試験において用量を評価するためのその不確実性をシミュレーションするのに適切であるとみなした。

【表4】

【0231】

モデリング結論
従前の研究におけるエフガルチギモド濃度を記載するために従前に開発された利用可能な集団ＰＫモデルを、実施例１に記載した研究における化合物＋ｒＨｕＰＨ２０のＰＫを適切に捕捉することができるよう改良した。より詳細には、エフガルチギモド＋ｒＨｕＰＨ２０のＳＣ処置群が、逐次的ゼロ一次プロセスの実施を必要としたため、吸収モデルを改変した。さらに、ｒＨｕＰＨ２０を伴うエフガルチギモドの投与は、背景データ中の１０ｍｇ／ｋｇＳＣ群と比較して、より高い相対的バイオアベイラビリティをもたらした（ｒＨｕＰＨ２０を伴う、および伴わないについて、それぞれ、０．７６４対０．５６０）。

【0232】

健康な集団における総ＩｇＧを説明するために従前に開発された最終ＰＫ／総ＩｇＧモデルは、間接的な応答モデルからなり、このモデルでは、エフガルチギモドの濃度が、目的のバイオマーカーの分解速度を刺激した。このモデルを、実施例１に記載した研究においてエフガルチギモド＋ｒＨｕＰＨ２０で処置した健康なボランティアにおける総ＩｇＧ濃度および低減を適切に捕捉するための効果区画の包含によって精緻化した。ＰＫまたはＰＤパラメータのいずれかに対する体重の効果は、統計的に有意ではないことが分かった。

【0233】

シミュレーション方法および仮定
Ｒ（バージョン３．４．４、ＴｈｅＲｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｆｏｒＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＣｏｍｐｕｔｉｎｇ）およびＲＳｔｕｄｉｏ（バージョン１．１．４６３、ＲＳｔｕｄｉｏＩｎｃ、ボストン、米国）をカスタム構築シミュレーションパッケージと組み合わせて使用して、シミュレーションを行った。

【0234】

実施例１に記載した試験からの健康なボランティアにおけるエフガルチギモドおよび総ＩｇＧ濃度を説明するために開発したＰＫおよびＰＫ／総ＩｇＧモデルを使用して、シミュレーションを行った。表５および表６にそれぞれ報告した典型的なＰＫパラメータおよび総ＩｇＧパラメータの推定値に基づいて、エフガルチギモド濃度および総ＩｇＧ時間特性をシミュレーションした。これらのシミュレーションのベンチマークを表した、１２週間のシナリオの間、毎週１０ｍｇ／ｋｇＩＶエフガルチギモド（ＱＷ）に加えて、１２週間の７５０ｍｇ～１７５０ｍｇ（２５ｍｇの増加で）ＱＷの範囲のエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣに基づく異なるシナリオをシミュレーションした。各シナリオについて、パラメータの不確実性を含む５００のシミュレーションを行った。１０ｍｇ／ｋｇＩＶＱＷのベンチマーク用量については、一時間の注入および７０ｋｇの体重を想定した。各シナリオについて、以下の三つの指標の中央値、５パーセンタイル、および９５パーセンタイルを、エフガルチギモド投与後のシミュレーションした総ＩｇＧ濃度－時間特性に基づいて計算した。
（ａ）２２日目～２９日目の四回目の投与後の総ＩｇＧ濃度についての効果曲線下面積（ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}）、
（ｂ）２２日目～２９日目の四回目の投与後の最大総ＩｇＧ低減、および
（ｃ）２９日目の総ＩｇＧのトラフ低減（すなわち、２９日目の投与前の総ＩｇＧの低減を生じた）。

【表5】

【表6】

【0235】

シミュレーション結果
１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷを用いて得た測定基準の中央値ならびに５パーセンタイルおよび９５パーセンタイルは、（ａ）ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}：９４９ｇｈ／Ｌ（８６３ｇｈ／Ｌ；１０３０ｇｈ／Ｌ）、（ｂ）２２日目～２９日目の四回目の投与後の最大総ＩｇＧ低減：－６６．５９％（－６８．９６％；－６４．３８％）、および（ｃ）２９日目の総ＩｇＧのトラフ低減：－６５．７５％（－６８．４３％；－６３．４２％）であった。

【0236】

２２日目～２９日目のＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}、最大総ＩｇＧ低減、および２９日目の総ＩｇＧ低減について、それぞれ、異なる用量レベルのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣの投与後のシミュレーションした測定基準を、図１２、１３、および１４に示す。これら三つの測定基準についてのベンチマークシナリオと同等の中央値をもたらしたエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ用量は、それぞれ、９２５ｍｇ（図１２）、９００ｍｇ（図１３）、および８２５ｍｇ（図１４）であった。これらのシミュレーションは、ベンチマークＩＶ用量に対して非劣性であるＳＣ用量のエフガルチギモドを示した。

【0237】

各用量について、標的レベル（ベンチマークシナリオに対して導出した）を超えるシミュレーションした値の割合を、三つの測定基準のそれぞれについて計算した（図１５、１６、および１７を参照）。８２５ｍｇ（２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減）、９００ｍｇ（２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減）、および９２５ｍｇ（ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}）用量のエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣは、三つの選択した測定基準についてのベンチマークシナリオと同等の中央値をもたらした。

【0238】

８２５ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ用量は、ベンチマークシナリオで得た中央値ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}より上の３４．２％ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}値、１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷで得た対応する中央値より下の２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の３２．８％、およびベンチマークシナリオで得た対応する中央値より下の２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減の４６．４％をもたらした。

【0239】

さらに、９００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ用量は、ベンチマークシナリオで得た中央値ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}より上の４７．６％ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}値、１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷで得た対応する中央値より下の２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の５６．４％、およびベンチマークシナリオで得た対応する中央値より下の２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減の７２．４％をもたらした。

【0240】

さらに、９２５ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ用量は、ベンチマークシナリオで得た中央値ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}より上の５１．４％ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}値、１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷで得た対応する中央値より下の２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の６５．４％、およびベンチマークシナリオで得た対応する中央値より下の２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減の７８．４％をもたらした。

【0241】

いくつかの用量のエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣを用いて得た結果の概要を、以下の表７に示す。

【表7】

【0242】

これらの結果は、少なくとも９７５ｍｇエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ用量が、ベンチマークシナリオの２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の中央値を上回る、２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の７５％を超える値を得るために必要であることを示唆していた（表７を参照）。

【0243】

ＳＣ用量選択
この用量は、ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}についてのベンチマークシナリオの５パーセンタイルおよび２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減についてのベンチマークシナリオの９５パーセンタイルおよび２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減に近いと予測したため、１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣの用量を、さらなる臨床開発のため選択した。

【0244】

具体的には、シミュレーションは、（ａ）１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣの用量は、一週間に一回の１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドで得た５パーセンタイルと同等のＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}の５パーセンタイルをもたらし（図１２）、（ｂ）９５０ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣの用量は、一週間に一回の１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドで得た９５パーセンタイルと同等の２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の９５パーセンタイルをもたらし（図１３）、（ｃ）９００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣの用量は、一週間に一回の１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドで得た９５パーセンタイルと同等の２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減の９５パーセンタイルをもたらした（図１４）ことを示した。

【0245】

さらに、シミュレーションは、１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣが、ベンチマークシナリオで得た中央値ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}より上の５９．８％ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}値（図１５）、一週間に一回の１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドで得た対応する中央値より下の２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減の８４．０％（図１６）、および一週間に一回の１０ｍｇ／ｋｇＩＶエフガルチギモドのベンチマークシナリオで得た対応する中央値より下の２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減の９２．６％をもたらした（図１７）ことを示した（表７も参照のこと）。

【0246】

さらに、１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣＱＷおよび１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷで得たＡＵＥＣ（図１８）および最大総ＩｇＧ低減（図１９）を、ｉ）１日目～８日目、ｉｉ）８日目～１５日目、ｉｉｉ）１５日目～２２日目、およびｉｖ）２２日目～２９日目に計算した。１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣＱＷおよび１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷを用いた８、１５、２２、および２９日目の投与前の総ＩｇＧ低減も導出した（図２０）。各時間間隔において、１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷで得た中央値ＡＵＥＣより上の１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣＱＷで得たシミュレーションしたＡＵＥＣの割合を、（図１８）：ｉ）０％（１日目～８日目）、ｉｉ）２５％（８日目～１５日目）、ｉｉｉ）５３．６％（１５日目～２２日目）、ｉｖ）５９．８％（２２日目～２９日目）であると予測した（表８を参照のこと）。

【0247】

各時間間隔において、１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷで得た最大総ＩｇＧ低減の中央値より下の１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣＱＷで得たシミュレーションした最大総ＩｇＧ低減の割合を、（図１９）：ｉ）９．６％（１日目～８日目）、ｉｉ）７８．２％（８日目～１５日目）、ｉｉｉ）８８．４％（１５日目～２２日目）、およびｉｖ）８４．０％（２２日目～２９日目）であると予測した（表８を参照のこと）。１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドＱＷで得た総ＩｇＧ低減の中央値より下の１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣＱＷで得たシミュレーションした総ＩｇＧ低減の割合は、ｉ）９．６％（８日目に投与する前）、ｉｉ）７８．２％（１５日目に投与する前）、ｉｉｉ）９２．０％（２２日目に投与する前）、ｉｖ）９２．６％（２９日目に投与する前）であると予測した（図２０および表８を参照のこと）。

【0248】

１０ｍｇ／ｋｇのＩＶエフガルチギモドＱＷおよび１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣＱＷを用いて得たシミュレーションした総ＩｇＧ特性を、図２１に示す。

【表8】

【0249】

結論
総ＩｇＧ低減の同等のＰＤパラメータに基づいて、ｒＨｕＰＨ２０と共に皮下投与した１０００ｍｇのエフガルチギモドの用量を、臨床試験における毎週の投与のため提案した。

【0250】

実施例１に記載した研究からの健康なボランティアにおけるエフガルチギモドおよび総ＩｇＧ濃度を説明するために従前に開発したＰＫおよびＰＫ／ＰＤモデルを使用して、一週間に一回のエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣの用量選択を支持するためのシミュレーションを行い、総ＩｇＧに対して一週間に一回の１０ｍｇ／ｋｇＩＶのエフガルチギモドと同様の効果をもたらす。シミュレーション結果は、９２５ｍｇ、９００ｍｇ、および８２５ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣ用量が、それぞれ、１０ｍｇ／ｋｇＩＶエフガルチギモドＱＷと同等の、２２日目～２９日目の中央値ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}、最大総ＩｇＧ低減、および２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減をもたらしたことを示唆した。

【0251】

１０００ｍｇのエフガルチギモドＰＨ２０ＳＣの用量は、ＡＵＥＣ_{Ｄ２２－Ｄ２９}についてのベンチマークシナリオの５パーセンタイルおよび２２日目～２９日目の最大総ＩｇＧ低減についてのベンチマークシナリオの９５パーセンタイルおよび２９日目のトラフ総ＩｇＧ低減に近いと予測したため、将来的な臨床開発のため選択した。

【0252】

実施例３：健康な対象における、エフガルチギモドの複数回の静脈内注入の薬力学、薬物動態、安全性、および忍容性を、エフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣの複数回の皮下注射の薬力学、薬物動態、安全性、および忍容性と比較するための研究
本実施例は、ｒＨｕＰＨ２０（エフガルチギモド－ＰＨ２０）と共製剤化した１０００ｍｇのエフガルチギモドの一週間に４回の皮下（ＳＣ）注射の薬力学（ＰＤ）効果を示すための第Ｉ相臨床試験のプロトコールおよび結果が、１０ｍｇ／ｋｇの用量でのエフガルチギモドの一週間に４回の静脈内注入（ＩＶ）の薬力学（ＰＤ）効果に劣らないことを記載する図１５の研究プロトコールの概略図を参照）。

【0253】

この研究では、対象を１：１の比で無作為化し、それぞれ、非盲検のエフガルチギモドＩＶまたはエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣを投与した。同等のＰＤ効果は、患者において同等の有効性をもたらすと仮定し、ＩＶ投与と比較したＳＣ投与のエフガルチギモドＰＤ効果の非劣性を調べた。

【0254】

この研究のために選択したエフガルチギモドＩＶ１０ｍｇ／ｋｇ用量は、全身型重症筋無力症の患者において忍容性が良好で、安全であり、臨床有効性と関連していることが示されている用量である。エフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣ１０００ｍｇ用量は、エフガルチギモドＩＶ１０ｍｇ／ｋｇ用量と同様のＰＤ効果をもたらすと予測し、実施例２に記載したモデリングおよびシミュレーションに基づき選択した。

【0255】

包含基準および除外基準
合計５４名の健康な対象を、１：１の比で、エフガルチギモドＩＶ（２７名の対象）またはエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣ（２７名の対象）のいずれかに無作為化した。対象を、以下に列挙する包含基準および除外基準に基づき選択した。
包含基準および除外基準
包含基準:
１．対象は、ＩＣＦに署名した日に、包括的に、１８～６５歳である。
２．対象者は、出産可能性のない男性または女性（閉経後［卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）が３３．４ＩＵ／Ｌを超え、代替医学的原因がなく少なくとも１年間、継続的な無月経により定義される；ホルモン補充療法を受けている対象者において、処置前の背景値が３３．４ＩＵ／Ｌを超えることが閉経状態の証明として認められる］）であるか、または文書化された永久避妊手術（すなわち、子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）を受けている。
３．女性対象は、－１日目での妊娠検査が陰性である。
４．対象は、スクリーニング時の体重が≧５０ｋｇおよび≦１００ｋｇで、包括的に、１８～３０ｋｇ／ｍ^２のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）を有する。
５．対象は、試験の要件を理解することができ、書面によるインフォームドコンセント（研究に関連する健康情報の使用および開示に対する同意を含む）、治験実施計画書の手順（必要な試験訪問を含む）を遵守する意欲および能力を提供することができる。
６．対象は、治験責任医師の意見により、病歴、身体検査、ＥＣＧ、およびバイタルサインの所見、ならびに最初のＩＭＰ投与前の生化学、血液学、ウイルス学、および尿検査の結果に基づいて、身体および精神の健康状態が良好である。
７．妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為を行う断種していない男性対象は、有効な避妊を行わなければならない。真の性的禁欲を行なっている男性対象（参加者の好ましい通常のライフスタイルと一致する場合）も含めることができる。精管切除術を受け、術後に無精子症が証明された断種した男性対象も含めることができる。加えて、ＩＣＦへの署名から試験期間中、およびＩＭＰの最終投与の９０日後まで、男性対象は、精子の提供は許可されない。
８．対象の腹部の皮膚組織の状態は、治験責任医師が決定するように、計画されたＳＣ注射の吸収および局所安全性の評価を可能にしなければならない。
９．対象者は、初回エフガルチギモド投与の少なくとも２週間前から７８日目の最終フォローアップ診察まで、時折使用するパラセタモール（最大用量２ｇ／日および最大１０ｇ／２週間）、制酸剤使用、イブプロフェン（最大用量４００ｍｇ／日および制酸剤とは同時投与しない）を除き、すべての薬剤（市販薬および／または処方薬を含む）を中止し、控えることに同意する。
１０．対象は、エフガルチギモド初回投与の少なくとも２週間前から７８日目の最終フォローアップ診察まで、激しい運動を控えることに同意する。
１１．対象は、非喫煙者であり、ニコチン含有製品を使用しない。非喫煙者を、スクリーニング前の少なくとも１年間、禁煙した個人として定義する。
１２．対象は、スクリーニング時および－１日目に陰性ニコチン分析物試験を有する。
１３．対象は、スクリーニング時および－１日目に、尿薬物スクリーニング（アンフェタミン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、大麻、コカイン、鎮静剤、メタドン、および三環式抗うつ剤）が陰性である。
１４．対象は、スクリーニング時および－１日目に陰性アルコール尿検査を有する。
１５．対象は、スクリーニング時および－１日目に、３５．２℃～３７．６℃の体温を有する。
除外基準
１６．対象は、以前に、エフガルチギモドの臨床試験に参加しており、エフガルチギモドを投与された。
１７．対象は、治験責任医師の意見により、エフガルチギモド製剤の構成成分の１つに対して既知の過敏症、または重篤なアレルギー反応もしくはアナフィラキシー反応の既往歴がある。
１８．対象は、以下の状態のいずれかについてスクリーニング時に陽性と検査する
ａ．対象は、スクリーニング時にＢ型肝炎血清学（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｂｖ／ｐｄｆｓ／ＳｅｒｏｌｏｇｉｃＣｈａｒｔｖ８．ｐｄｆ）によって決定する通り、活動性Ｂ型肝炎感染（急性または慢性）を有する。
ｂ．対象は、Ｃ型肝炎ウイルス抗体（ＨＣＶＡｂ）に対して血清学的陽性である。
ｃ．対象は、陽性のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清学を有する。
１９．対象は、スクリーニング時に臨床的に有意な活性または慢性の制御不能な細菌、ウイルス、または真菌感染を有する。
２０．他の重大な重篤な疾患の臨床的証拠を有する対象、最近の大手術を受けた対象、または治験の結果を混乱させる、もしくは対象を過度のリスクにさらす可能性がある任意の他の理由。
２１．対象は、スクリーニング時に総ＩｇＧ＜６ｇ／Ｌを有する。
２２．対象は、胃腸、肝臓、腎臓、またはエフガルチギモドの吸収、分布、代謝、もしくは排出に潜在的に干渉することが知られている任意の他の状態の存在または後続を有する。
２３．対象は、エフガルチギモド初回投与前３年以上、再発の証拠がない、適切な処置により治癒したとみなされない限り、悪性腫瘍の既往歴を有する。以下の癌を有する対象は、いつでも含めることができる：
ａ．適切に処置した基底細胞または扁平上皮細胞皮膚癌
ｂ．子宮頚部原位置の癌腫
ｃ．乳房の原位置の癌腫または
ｄ．前立腺癌の偶発的な組織学的所見（ＴＮＭステージＴ１ａまたはＴ１ｂ）
２４．対象は、リズムまたは伝導のいずれかに関してＥＣＧ記録で検出した臨床的に意義のある異常を有する（例えば、男性についてはＱＴｃＦ＞４５０ｍｓ、女性対象についてはＱＴｃＦ＞４７０ｍｓ、または既知のＱＴ延長症候群）。第一度心ブロックまたは洞不整脈は、有意な異常とはみなさない。
２５．対象は、投与前のバイタルサイン測定で検出した臨床的に関連のある異常を有する。
２６．対象は、著しい失血（血液提供＞５００ｍＬを含む）を有するか、または試験終了の４週間後以内に、（最初の）エフガルチギモド投与前の１２週間以内にいずれかの血液製剤の輸血を受けているか、または予定された輸血を受けている。
２７．対象は、最初のエフガルチギモド投与の過去３ヶ月前に、主要臓器に対する毒性の明確な可能性を有することが知られている任意の薬物で処置されている。
２８．対象は、スクリーニングの２年以内前に、一週間に２１単位を超えるアルコール飲料を摂取している履歴、またはアルコール依存症もしくは薬物／化学的／物質乱用の履歴を有する（注：１単位＝３３０ｍＬのビール、１１０ｍＬのワインまたは２８ｍＬの酒精）。第一の投与の３週間前以内に大量のコーヒー、お茶（一日当たり＞６カップ）、または同等のものを定期的に摂取することも除外される。
２９．対象は、最初のエフガルチギモド投与前の薬物の３ヶ月または５半減期（いずれか長い方）以内に治験薬を投与されている。
３０．対象は、スクリーニングの過去４週間前以内にワクチン接種（例えば、インフルエンザワクチン）を受けている。
３１．対象は、初回エフガルチギモド投与の６ヶ月前以内に任意の全身性免疫抑制剤を受けている。
３２．対象は、初回エフガルチギモド投与の３ヶ月前以内に任意の全身性ステロイドを受けている。
３３．対象は、初回エフガルチギモド投与の６ヶ月前以内に任意のモノクローナル抗体を受けている。
３４．対象は、治験責任医師または研究センターの従業員であり、その治験責任医師または研究センターの指示の下で、提案された研究または他の研究、ならびに従業員または研究センターの家族に直接関与する。
３５．対象は、治験責任医師の意見により、対象が試験を完了する可能性が低いか、または試験を完了することができないか、または試験手順および要件を遵守することができない、何らかの状態または状況を有する。
３６．対象は、瀉血症を損なう任意の状態を有する。
３７．対象は、妊娠もしくは授乳中の女性であるか、または試験中もしくは最終投与の９０日後以内に妊娠する意図がある。
３８．対象は、－２日目または－１日目にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２について鼻咽頭ＰＣＲ検査が陽性である。
３９．対象は、臨床研究センターへの入院の過去２週間前以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性またはＣＯＶＩＤ－１９患者と何らかの接触をしている。

【0256】

治験薬、用量、および投与方法
エフガルチギモドＩＶ製剤は、抽出可能量２０ｍＬの２０Ｒバイアルである。バイアル一本は、４００ｍｇのエフガルチギモドを送達することができる。

【0257】

エフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣ製品は、抽出可能体積１０ｍＬの１０Ｒバイアルであり、濃度１６５ｍｇ／ｍＬである。バイアルは、使用準備が整っており、１６５０ｍｇのエフガルチギモドを送達することができる。

【0258】

併用療法
エフガルチギモド初回投与の２週間前から試験終了まで、対象は、いかなる処置または薬剤（市販薬および／または処方薬、栄養補助食品、栄養補助食品、ビタミン剤および／またはイチョウ葉やセイヨウオトギリソウなどのハーブサプリメントを含む）の使用も禁止され、ただし、パラセタモール（最大用量２ｇ／日、最大用量１０ｇ／２週間）、制酸剤、イブプロフェン（最大用量４００ｍｇ／日、制酸剤と同時投与されない）は治験責任医師と相談の上、承認される。

【0259】

インフォームドコンセントの署名の受領から試験終了まで、または試験中に開始されたすべての薬剤を記録する。

【0260】

ＡＥに応答して開始、停止、漸増、または漸減された任意の薬剤も記録する。

【0261】

目的と評価項目
研究の主な目的は、１０００ｍｇのエフガルチギモド－ＰＨ２０の一週間に４回のＳＣ注射のＰＤ効果が、１０％の非劣性マージンを使用して、４週間後（２９日目）、すなわち、四回目の投与の１週間後の合計免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）レベルの割合低減を比較することによって、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、一週間に４回のエフガルチギモドの静脈内注入（ＩＶ）のＰＤ効果に劣らないことを実証することである。

【0262】

研究の副次的な目的は、以下である。
・経時的な、エフガルチギモドＩＶおよびエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣのＰＤ効果を比較すること、
・エフガルチギモドＩＶおよびエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣのＰＫを評価すること、および
・エフガルチギモドＩＶおよびエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣの安全性、忍容性、および抗薬物抗体（ＡＤＡ）を評価すること。

【0263】

研究の主要評価項目は、ベースラインと比較した、エフガルチギモドの四回目のＩＶまたはＳＣ投与の７日後である２９日目（４週目）での、総ＩｇＧレベルの割合低減である。

【0264】

研究の副次的な評価項目は、以下である。
・４週目時点での全ての他の評価時点での総ＩｇＧレベルの割合低減、
・すべての評価時点でのＩｇＧサブタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）のレベルの割合低減、
・すべての評価時点での総ＩｇＧレベルおよびＩｇＧサブタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）のレベルにおける絶対値ならびにベースラインからの変化、
・１週目～４週目、および試験期間全体（１週目～１１週目）にわたる、各用量１週目、２週目、３週目、および４週目）後の毎週の間隔毎に、総ＩｇＧレベルの割合低減および各サブタイプについてのＡＵＥＣ、
・エフガルチギモドおよび導出したＰＫパラメータの血清レベル、および
・臨床検査評価、バイタルサイン測定、ＥＣＧ記録、ならびにＴＥＡＥの発生率および特徴付け。

【0265】

試料収集および分析
薬物動態／薬力学
血清中のエフガルチギモド濃度を、検証済みの酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定した。定量の下限（ＬＬＯＱ）は、３００ｎｇ／ｍＬであった。濃度を、較正曲線からの補間によって計算した。品質管理試料を、研究全体を通して分析した。それらの測定した濃度を使用して、分析の実行間、全体的な精度、および精度を決定した。

【0266】

血液試料は、総ＩｇＧおよびＩｇＧサブタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）のレベルを決定するための、研究１、８、１５、２２、２３～２７、２９、３６、５０、６４、および７８日目のもの（処置日の各ＩＶまたはＳＣエフガルチギモド投与前に採取した）であった。

【0267】

抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価
ＳＣ処置群の対象については、エフガルチギモドおよびｒＨｕＰＨ２０に対するＡＤＡの個々の血清力価および血漿力価を、それぞれ、エフガルチギモド－ＰＨ２０のＳＣ注射の前および後に測定した。ＩＶ処置群の対象については、エフガルチギモドに対するＡＤＡの個々の血清力価を、エフガルチギモドのＩＶ注入の前および後に測定した。

【0268】

ＡＤＡ決定のための試料を、研究１、１５、２９、５０、および７８日目に採取した。

【0269】

ＰＤ分析に基づく主要評価項目分析
研究の主要評価項目を、ベースラインと比較した、２９日目（４週目）、すなわち、エフガルチギモドの四回目のＩＶまたはＳＣ投与の７日後での、総ＩｇＧレベルの割合低減として定義した。

【0270】

ＳＣ投与とＩＶ投与を比較する、１０％の非劣性マージンを有する、非劣性の評価に関する仮説は、以下であった。
・Ｈ０：μ_ｉｖ－μ_ｓｃ≧１０
・Ｈ１：μ_ｉｖ－μ_ｓｃ＜１０

【0271】

μ_ｉｖおよびμ_ｓｃは、それぞれ、ＩＶ投与またはＳＣ投与としてエフガルチギモドを受けている対象群における、４週間後（２９日目）の総ＩｇＧの％低減の推定平均である。

【0272】

共分散モデル（ＡＮＣＯＶＡ）の解析を使用して、各処置群について４週目の平均割合低減ならびに両方の処置群間の差について両側９５％ＣＩを推定した。モデルは、処置の因子およびベースラインＩｇＧ値を共変量として含めた。

【0273】

９５％ＣＩの上限（ＩＶでの平均低減－ＳＣでの平均低減）が、１０％のマージンを下回った場合、ＳＣ製剤は、ＩＶ製剤に劣っていないとみなした。

【0274】

ＰＤ分析に基づく主要評価項目分析
二次ＰＤ評価項目は、以下を含んでいた：
・４週目時点での全ての他の評価時点での総ＩｇＧレベルの割合低減、
・すべての評価時点でのＩｇＧサブタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）のレベルの割合低減、
・すべての評価時点での総ＩｇＧレベルおよびＩｇＧサブタイプ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）のレベルにおける絶対値ならびにベースラインからの変化、
・１週目～４週目、および総試験期間（１週目～１１週目）にわたる、各用量１週目、２週目、３週目、および４週目）後の毎週の間隔毎に、総ＩｇＧレベルの割合低減および各サブタイプについてのＡＵＥＣ。

【0275】

同じＡＮＣＯＶＡモデルを、すべての副次的な評価項目のため使用した。すべての評価項目を、時点または間隔毎、および処置群ごとに要約した。

【0276】

結果
薬理学
研究からのデータの中間分析は、エフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣおよびエフガルチギモドＩＶ群について総ＩｇＧの絶対値および経時的なＩｇＧレベルのベースラインからのパーセント変化を、それぞれ、図１６および図１７に提示することを示す。

【0277】

総ＩｇＧ低減のパターンは、両方の処置群間で同等であり、最後の投与の約１週間後に最大低減を達成する。その後、平均総ＩｇＧは、６４日目（すなわち、最終投与の４２日後）までにゆっくり増加し、ベースラインに戻った。データカットオフにより、２９日目後の観察の数は、徐々に減少することに留意されたい（表９を参照されたい）。

【表9】

【0278】

本研究の主要評価項目を、被験薬の四回目の投与の１週間後（すなわち、２９日目）のベースラインからの総ＩｇＧの割合低減として定義した。２つの処置群間の総ＩｇＧのベースラインからのパーセント変化の差についての信頼区間（ＣＩ）を導出するために、処置群の因子およびベースラインＩｇＧを共変量として含む、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用した。このモデルから、９５％の両側ＣＩを、２９日目のベースラインからのパーセント変化と先行する毎週の訪問との差について導出した。

【0279】

このモデルに基づいて、２９日目の総ＩｇＧの低減の差は、１．２３パーセンテージポイント（ＰＰ）（表１０を参照）であり、これは、エフガルチギモドＩＶ投与と比較して、エフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣ投与での総ＩｇＧのわずかに高い減少を意味する。非劣性評価は、中間分析の目的ではなかったが、結果は、非劣性基準を満たしており、２９日目の処置群間の差の９５％ＣＩの下限（－２．６８ＰＰ）は、既に－１０％の事前に指定した非劣性マージンを上回っていた。実際に、８日目、１５日目、および２２日目における総ＩｇＧの低減の差についての信頼区間の下限はすべて、この予め指定した非劣性マージンを上回ることを見出された（図１８および表１０を参照）。

【表10】

【0280】

中間分析の結果は、総ＩｇＧのベースラインから２９日目までのパーセント変化に対する、１０００ｍｇのエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣの４回の毎週のＳＣ注射の効果は、１０ｍｇ／ｋｇのエフガルチギモドＩＶを用いた４回の毎週のＩＶ注入の効果に劣らないことを示唆する。

【0281】

エフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣおよびエフガルチギモドＩＶ投与後、総ＩｇＧレベルのベースラインからの平均パーセント変化は、それぞれ、エフガルチギモドの各投与後に減少し、２９日目（最後の注射の７日後）で６７．５％、２６日目（最後の注入の４日後）で６８．０％の最大低減まで減少した。

【0282】

総ＩｇＧのベースラインレベル、ならびに最大低減時のレベルは、両方の治療群間で同等であり、すなわち、それぞれ、ベースラインでの８００３μｇ／ｍＬおよび８９６８μｇ／ｍＬ、ならびにエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣおよびエフガルチギモドＩＶ後の最大低減時に２６００μｇ／ｍＬおよび２８２９μｇ／ｍＬであった（表１１を参照）。

【表11】

【0283】

薬物動態（ＰＫ）
１０００ｍｇのエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣまたは１０ｍｇ／ｋｇのエフガルチギモドＩＶの四回の毎週の投与後のＰＫ特性を、図１９に示し、ＰＫパラメータを、表１２に要約する。この中間評価については、ＰＫパラメータを、予定した試料採取時間に基づいて推定した。

【表12】

【0284】

１０００ｍｇのエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣの複数回の注射後、投与の２４～１２０時間後に、１つまたは複数のピークからなるプラトー期を観察し、これは、ＳＣ投与経路による吸収期の延長を示唆している。ｔ_ｍａｘ中央値は、４８時間であり、個々の値は、８～９６時間の範囲であった。四回目のＳＣ注射後の平均（ＳＤ）エフガルチギモドＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}およびＣ_ｍａｘは、それぞれ１９．９（７．１１）μｇ／ｍＬおよび４６．６（１１．９）μｇ／ｍＬであった。

【0285】

平均値に基づくと、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣ_{０－１６８ｈ}は、それぞれ、約８０％および１５％低かったが、一方、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、１０ｍｇ／ｋｇのエフガルチギモドＩＶと比較して、１０００ｍｇのエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣ後に約５０％高かった。見かけの消失半減期（ｔ_１／２）は、それぞれ、１０００ｍｇのエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣおよび１０ｍｇ／ｋｇのエフガルチギモドＩＶの８３．２（１６．３）時間後および７５．６（１３．２）時間後の平均（ＳＤ）値と同等であった。

【0286】

結論
１０００ｍｇのエフガルチギモド－ＰＨ２０ＳＣ固定用量は、同様の総ＩｇＧ低減をもたらし、したがって、１０ｍｇ／ｋｇのエフガルチギモドＩＶ用量に劣らない。これは、驚くことに、古典的なＰＫモデルを使用して、有効なＩＶ用量と同等のバイオアベイラビリティを有する、エフガルチギモドのＳＣ用量を計算する場合、用量は、体重ベースのＩＶ用量の二倍であったためであった（エフガルチギモドＳＣのバイオアベイラビリティは、エフガルチギモドＩＶのバイオアベイラビリティの約４７％である）。代わりに、実施例２に記載した、ＰＤパラメータを参照ＩＶ用量に一致させることに基づいて、ＰＫ／ＰＤモデリングアプローチは、安全かつ有効であり、患者のコンプライアンスの増大につながる可能性が高い固定用量を特定した。
＊＊＊

【0287】

本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲が限定されない。実際に、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変は、前述の説明および添付図面から当業者に明らかになるであろう。こうした改変は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

【0288】

本明細書に引用されるすべての参考文献（例えば、刊行物または特許または特許出願）は、各個々の参考文献（例えば、刊行物または特許または特許出願）が、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、その全体が、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。

【図1】