(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-16
(54)【発明の名称】医療画像用ヨウ素化脂肪酸
(51)【国際特許分類】
C07C 69/587 20060101AFI20240808BHJP
C07C 69/58 20060101ALI20240808BHJP
C07C 69/24 20060101ALI20240808BHJP
A61K 49/04 20060101ALI20240808BHJP
A61P 15/08 20060101ALI20240808BHJP
【ＦＩ】
C07C69/587 CSP
C07C69/58
C07C69/24
A61K49/04 210
A61P15/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024506475
(86)(22)【出願日】2022-08-02
(85)【翻訳文提出日】2024-03-27
(86)【国際出願番号】 US2022074420
(87)【国際公開番号】W WO2023015180
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】63/228,454
(32)【優先日】2021-08-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517416374
【氏名又は名称】マイクロベンション インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＭＩＣＲＯＶＥＮＴＩＯＮ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】３５ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ， Ａｌｉｓｏ Ｖｉｅｊｏ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２６５６ （ＵＳ）
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】ヒンカピー、グロリア
(72)【発明者】
【氏名】バセク、ペトル
(72)【発明者】
【氏名】クルーズ、グレゴリー エム
【テーマコード（参考）】
4C085
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C085HH05
4C085JJ03
4C085KA22
4C085KB18
4C085KB42
4C085LL01
4C085LL03
4C085LL12
4C085LL18
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006AC48
4H006BA66
4H006BM74
4H006BS10
(57)【要約】
シラン化学を用いたヨウ化水素酸のその場形成を介して、遊離脂肪酸からヨウ素化脂肪酸エステルを調製するための改良されたプロセスについて説明する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下から選択される化合物であって、【化1】
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキルであり；
独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである、
化合物。
【請求項2】
以下から選択される化合物であって、【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
各Ｒ１は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
式中、独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
以下から選択される化合物であって、【化6】
【請求項5】
脂肪酸アルキルエステルを形成するために酸の存在下で脂肪酸をヒドロキシル化アルカンと接触させることによって前記脂肪酸アルキルエステルを形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
前記化合物を形成するために脂肪酸アルキルエステルをヨウ化物塩およびハロシランと接触させることによって前記化合物を形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
ヨウ素化脂肪酸を形成するために脂肪酸をヨウ化物塩およびハロシランと接触させることによって前記ヨウ素化脂肪酸を形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
前記プロセスは、前記化合物を形成するために酸の存在下で前記ヨウ素化脂肪酸をヒドロキシル化アルカンと接触させることによって前記化合物を形成することをさらに含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項10】
請求項１～８のいずれか一項に記載の精製化合物を含む組成物。
【請求項11】
請求項１～８のいずれか一項に記載の少なくとも２つの異なる化合物を含む組成物。
【請求項12】
請求項１～８のいずれか一項に記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数以下である、組成物。
【請求項13】
請求項１～８のいずれか一項に記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも３倍少ない、組成物。
【請求項14】
請求項１～８のいずれか一項に記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも１０倍少ない、組成物。
【請求項15】
放射線不透過性造影組成物である、請求項９～１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
活性薬剤をさらに含む、請求項９～１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９～１６のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することを含む、放射線学的処置を必要とする前記対象において放射線学的処置を行う方法。
【請求項18】
前記放射線学的処置が子宮卵管造影法を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記放射線学的処置が静脈内投与または動脈内投与を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
前記放射線学的処置が、リンパ内投与、子宮内投与、卵管内投与、または肝臓内投与を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
対象の卵管または子宮を、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物または請求項９～２０のいずれか一項に記載の組成物で前記対象にフラッシュ（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）することを含む、生殖能力の改善を必要とする前記対象の生殖能力を改善する方法。
【請求項22】
前記投与またはフラッシュ（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）がカテーテルを介して行われる、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願）
本出願は、２０２１年８月２日に出願された米国仮特許出願第６３／２２８，４５４号の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年８月２日に出願された米国仮特許出願第６３／２２８，４５４号の優先権を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（技術分野）
本明細書では、医療画像用のヨウ素化化合物について説明する。
本明細書では、医療画像用のヨウ素化化合物について説明する。
【0003】
本発明は、シラン化学を用いたヨウ化水素酸のその場（ｉｎ－ｓｉｔｕ）形成を介して、遊離脂肪酸からヨウ素化脂肪酸エステルを調製するための改良されたプロセスに関する。ヨウ素化液体は、体内の血管部位や空洞のイメージングに使用したり、カテーテルを介して送達できる最適な物理化学的特性を備えた薬物を装填した放射線不透過性塞栓エマルジョンを調製するために水相とともに使用したりできる。ヨウ素化液体は、子宮卵管造影などの処置中に造影剤として使用される場合、水ベースの造影剤の使用と比較して生殖能力の結果を改善する可能性もある。
【背景技術】
【0004】
ヨウ素含有化合物には多くの用途があり、多くの合成方法が試みられてきた。入手可能なヨウ素化油のほとんどは植物種子に由来しており、飽和脂肪酸を含む脂肪酸類似体の混合物で構成されている。植物の種類とその生育条件によって、各種類の脂肪酸組成と利用率が決まる。
【0005】
ヨージピン（Ｉｏｄｉｐｉｎ）はごま油に由来する。油のヨウ素化は、アルコール溶液中で一塩化ヨウ素を使用して行われる。この方法ではヨウ素と塩素を同時に取り込み、塩化ヨウ化油を生成する。塩素が存在するとオイルが容易に分解されてしまうため、これは望ましくない特性である。
【0006】
ヨウ素化油は、ヨウ素含有医薬品としてよく使用されるが、利用可能な化学物質から生じる汚染物質による欠乏により、その使用が制限されることがある。化学分野の進歩には、ガス状ヨウ化水素酸を中程度の温度でエステル化脂肪酸と反応させ、化合物にヨウ素を付加することが含まれる。これにより塩素汚染物質が除去され、より安定した最終生成物が形成される。同様に、修正されたヨージピンのレシピではヨウ化水素酸水溶液が使用される。この方法により、より優れたヨウ素化とより安定した生成物を備えた純粋にヨウ化水素化された類似体が得られる。
【0007】
塩化ヨウ素を使用して塩化ヨウ化油生成の欠点を克服する改良された方法により、リピオドール（Ｌｉｐｉｏｄｏｌ）として知られるエチオド化油の合成が可能となった。これは、ケシ油からのヨウ素化脂肪酸のエチルエステルで構成されている。ケシ油は、最終生成物のヨウ素含有量が増加するなど、特定の望ましい特性があるため、他の天然油よりも好まれる。ヨウ素含有量が約２０％であるヨージピンと比較して、リピオドールは約４０％（ｗ／ｗ）である。これは、ごま油と比較してケシ油を構成する脂肪酸の多価不飽和部位が多いためである。
【0008】
リピオドールは、身体を画像化するためのヨウ素化放射線不透過剤として使用されている。菜種油は、レントゲン画像研究に使用するためにヨウ素化できる。脂肪酸またはエステルは、有機媒体中でヨウ素と塩化第二水銀を混合することによってヨウ素化され、安定したヨウ素化油が形成される。最初にエステル化し、出発物質として遊離脂肪酸の代わりに脂肪酸エステルを使用すると、安定性が向上した改良された生成物が得られる。天然油から生成されるヨウ素化放射線不透過剤には、飽和脂肪酸からの非ヨウ素化油が含まれており、これを含めると、存在するヨウ素のモル量が低くなるために放射線不透過性が低くなる。
【0009】
シラン化学は、無水条件下でヨードトリメチルシランをその場形成することにより、ヨウ素化化合物を製造するために使用されている。例えば、菜種油をヨウ素化するために、水の存在下でクロロトリメチルシランとヨウ化ナトリウムが使用されてきた。得られる化合物であるブラッシオドール（Ｂｒａｓｓｉｏｄｏｌ）は、発展途上国などで甲状腺腫の根絶に使用できるリピオドールの廉価版である。化学組成の主な違いは、ケシの実と比べて菜種油に含まれる脂肪酸に由来する。ブラッシオドールの主なヨウ素含有成分はオレイン酸類似体ですが、リピオドールは主にリノール酸誘導体である。
【0010】
ヨウ素化化合物を調製するためのさまざまな方法が確立されており、造影剤として使用されるポリヨウ素化ベンゼン誘導体や重水素酸化物の存在下でシラン化学を使用して形成される重水素化アルキルヨウ化物を含む多数の類似体の合成に使用されている。
【0011】
エチオダイズド油は、癌治療のための従来の肝動脈化学塞栓術（ｃＴＡＣＥ）に使用されている。現在、ｃＴＡＣＥは多くの国で肝細胞癌（ＨＣＣ）の標準治療とみなされている。リピオドールは、単独で使用することも、脂質と水相を含むエマルジョンとして使用することもできる。多くの場合、エマルジョンの送達に続いて、微粒子または微小球による塞栓形成が行われる。場合によっては、水相は、リピオドールを介した標的送達を可能にする化学療法剤を含む。エマルジョンは、脂質相と水相を混合し、所望の粒子サイズに均質化することによって調製される。ただし、標的薬物をゆっくりと放出するにはエマルジョンが安定している必要があり、そうでないと治療薬が体循環中に分散してしまう。残念ながら、現在、さまざまな安定剤をテストしたにもかかわらず、望ましい安定したエマルジョンを形成する一般に受け入れられた方法はない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0012】
本明細書では、ヨウ素化脂肪酸エステルの調製手順、およびプロセスの複雑さを伴わずにカテーテルによって送達可能な薬物を装填した「油中水」エマルジョンの形成手順を説明する。この合成方法により、大規模な精製を必要とせずに、簡素化された反応ワークアップと不要な不純物の除去が可能になる。得られる最終精製物質は、保存中に良好な純度および安定性を示す。ヨウ化水素酸のその場形成は、水の存在下でアルカリヨウ化物とクロロトリメチルシランを反応させることによって達成できる。アルキルクロロシランからヨウ化水素酸をその場形成するこの方法では、蒸留によって除去できる揮発性不純物が生成されるため、望ましくない副生成物の量が削減される。次いで、得られるヨウ化水素酸を脂肪酸または脂肪酸エステルと反応させて、ヨウ素化化合物を得る。
【0013】
いくつかの実施形態では、完全に特性決定された脂肪酸またはエステルを試薬として使用して、合成プロセスを簡素化することができる。これにより、天然油由来の脂肪酸エステルに存在する非反応性不純物，主に飽和脂肪酸，が除去され、反応において正確な試薬比を利用できるようになり、精製手順がさらに簡素化される。最終的なヨウ素化脂肪酸エステル生成物は、画像技術による視覚化を保証するのに十分な放射線不透過性と、カテーテルを通した容易な送達を可能にする適切な粘度を示すことができる。
【0014】
最終的なヨウ素化脂肪酸エステル生成物はさらに、活性薬剤の水溶液を組み込んだエマルジョンを形成するために使用することができる。薬物装填した放射線不透過性エマルジョンにより、特定のがんの治療のための標的送達が可能になる。
【0015】
本明細書に記載の実施形態は、シラン化学を使用したヨウ化水素酸のその場形成によるヨウ化脂肪酸のアルキルエステルの調製を対象とする。
【0016】
いくつかの実施形態では、出発物質は、ヨウ素類似体への変換前にエステル化された不飽和脂肪酸であってもよい。他の実施形態では、出発物質は、ヨウ素類似体への変換後にエステル化された遊離脂肪酸であってもよい。
【0017】
一実施形態では、エステル構成要素は、メチル、エチル、または類似の部分であってもよい。別の実施形態では、エステル部分は、メチル、エチルおよび／または類似の部分の混合物であってもよい。
【0018】
いくつかの実施形態では、脂肪酸またはエステルの１つ以上の二重結合をヨウ素または類似のハロゲンで置換することができる。
【0019】
一実施形態では、ヨウ素化液体を１つ以上の界面活性剤、乳化剤、または添加剤と混合して、所望の特性を付与することができる。添加物は薬理学的に許容される必要があり、送達後に悪影響を及ぼさない。一部の添加剤には、アミノ酸、脂肪酸、脂質、界面活性剤、治療薬、薬物、またはナノ粒子が含まれるが、これらに限定されない。
【0020】
一実施形態では、ヨウ素化液体は有毒な不純物を含まず、血管過多腫瘍または動静脈奇形などの体内の血管部位および空洞の画像化に使用することができる。
【0021】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、血管過多腫瘍または動静脈奇形の塞栓形成に使用することができる。ヨウ素化化合物は、外科手術中に造影液としても使用できる。別の実施形態では、それは、治療用途のためのエマルジョンを製造するために使用することができる。これらのエマルジョンには、安定化剤またはナノ粒子が含まれる場合がある。全体として、ヨウ素化脂肪酸エステルおよび／または対応する類似体は、癌の治療として患者に投与できる薬学的溶液として使用することができる。
【0022】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルを調製する方法が記載されている。この方法は、溶媒の存在下でクロロアルキルシランをアルカリ塩と反応させて、ヨウ化水素酸を形成することを含むことができる。
【0023】
いくつかの実施形態では、反応はその場で行われる。
【0024】
他の実施形態では、クロロアルキルシランは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルの塩化物、臭化物またはヨウ化物、ジクロロジメチルシラン、メチルトリクロロシラン、またはそれらの組み合わせである。アルカリ塩は、ヨウ素ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化セシウム、またはヨウ化カルシウムであってもよい。
【0025】
いくつかの実施形態では、反応により揮発性不純物が生じる。揮発性不純物は蒸留により除去できる。
【0026】
他の実施形態では、本方法は、ヨウ化水素酸を脂肪酸、脂肪酸エステル、またはそれらの組み合わせと反応させて、ヨウ素化脂肪酸エステルを形成することをさらに含むことができる。
【0027】
脂肪酸または脂肪酸エステルは、不飽和または多価不飽和であってもよい。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態では、脂肪酸エステルは、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、アラキドン酸、またはそれらの組み合わせに由来するか、または、脂肪酸はケシ油、菜種油、ごま油、米油、コーン油、綿実油、大豆油、ひまわり油、ピーナッツ油、亜麻仁油、麻実油、ココナッツ油、オリーブ油、または鶏、タラ、ニシン、サバ、サーモン、メンハーデンおよびイワシなどの動物もしくは魚由来の油、またはそれらの組み合わせに由来し得る。
【0028】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、またはそれらの組み合わせである。
【0029】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヨウ素化脂肪酸エステルは、ヨウ素化アルキルオレイン酸エステル、ヨウ素化アルキルα－リノレン酸エステル、ヨウ素化アルキルリノール酸エステル、ヨウ素化アルキルステアリドン酸エステル、ヨウ素化アルキルリノレライジン酸エステル、ヨウ素化アルキルパルミトレイン酸エステル、ヨウ素化アルキルアラキドン酸エステル、またはそれらの組み合わせである。
【0030】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から選択されるヨウ素化アルキルオレイン酸エステルを含む：
式中、
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【化1】
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【0031】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から選択されるヨウ素化アルキルα－リノレン酸エステルを含む：
【化2】
【化3】
【化4】
【0032】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から選択されるヨウ素化アルキルリノール酸エステルを含む：
式中、
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【化5】
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【0033】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から選択されるヨウ素化アルキルステアリドン酸エステル、例えば、少なくとも１つのヨウ素で置換された、例えば、１、２、３、または４つのヨウ素で置換された、アルキルステアリドン酸エステル、を含む：
式中、
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであり；
Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである。
【化6】
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであり；
Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである。
【0034】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から選択されるヨウ素化アルキルリノレライジン酸エステルを含む：
【化7】
【0035】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から選択されるヨウ素化アルキルパルミトレイン酸エステルを含む：
【化8】
【0036】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から選択されるヨウ素化アルキルアラキドン酸エステルを含む：
式中、
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであり；
Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである。
【化9】
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであり；
Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである。
【0037】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、複数のヨウ素化脂肪酸エステル、例えば、本明細書で提供される１つ以上の同じ化合物または１つ以上の異なる化合物を含む。
【0038】
天然油には、不飽和部分、例えばアルケンまたはアルキン部分が欠如しているため、本明細書に記載の手順に従ってヨウ素化できない飽和脂肪酸が含まれる。例えば、リピオドールはそのような飽和脂肪酸部分を含むため、本明細書に記載のヨウ素化脂肪酸エステルよりも体積あたりのヨウ素モル含有量が低い。ヨウ素含有量は放射線不透過性と相関する。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の１つ以上のヨウ素化脂肪酸エステルを含んでもよく、それは同じヨウ素化脂肪酸エステルであっても、異なる脂肪酸エステルの混合物であってもよい。
【0039】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の複数のヨウ素化脂肪酸エステルを含む組成物が記載されている。いくつかの実施形態では、複数の化合物中のアルケンのモル数は、複数の化合物中のヨウ素のモル数以下である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の複数のヨウ素化脂肪酸エステルを含み、複数の化合物中のアルケンのモル数は、複数の化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも３倍少ない。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の複数のヨウ素化脂肪酸エステルを含み、複数の化合物中のアルケンのモル数は、複数の化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも１０倍少ない。
【0040】
いくつかの実施形態では、反応は約８０℃で起こり、および／または、溶媒は水またはアセトニトリル、ジエチルエーテルもしくはアセトンである。
【0041】
いくつかの実施形態では、本方法は、ヨウ素化脂肪酸エステルを活性薬剤と混合することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、ヨウ素化脂肪酸エステルを化学療法薬と混合することをさらに含む。
【0042】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヨウ素化脂肪酸エステルと、植物油、ごま油、ケシ油、またはそれらの組み合わせから選択される油とを含む組成物が記載されている。
【0043】
治療方法も記載されており、この方法には、本明細書に記載の組成物を、それを必要とする部位に投与することが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0044】
【発明を実施するための形態】
【0045】
本明細書では、ヨウ素化脂肪酸のアルキルエステルを得る合成方法論を説明する。ヨウ素含有脂肪酸エステルは、有機溶媒系中でトリメチルクロロシランとヨウ化ナトリウムを混合することにより合成することができる。ヨウ化水素酸は、水の存在下でその場で形成され、既知の組成の脂肪酸または脂肪酸エステルと反応する。
【0046】
ヨウ素化類似体の調製に使用される脂肪酸は、脂肪酸が不飽和および多価不飽和脂肪酸によって形成される群から選択されることを特徴とすることができる。このような脂肪酸としては、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトオレイン酸、アラキドン酸、もしくはそれらの混合物、またはそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、脂肪酸エステルは、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトオレイン酸、アラキドン酸、もしくはそれらの混合物、またはそれらの誘導体に由来することができる。出発物質は、ケシ油、菜種油、ごま油、米油、コーン油、綿実油、大豆油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、亜麻仁油、麻実油、ココナッツ油、オリーブ油、または鶏、タラ、ニシン、サバ、サーモン、メンヘデンおよびイワシなどの動物もしくは魚由来の油等、またはそれらの組み合わせ、またはそれらの誘導体などの天然植物ベースの油に由来する飽和および不飽和脂肪酸の混合物を含む脂肪酸トリグリセリドに由来する脂肪酸も含むことができる。
【0047】
ヨウ素化類似体は、１つの不飽和部位を持つ脂肪酸または脂肪酸エステルから調製することができる。別の実施形態では、出発物質は複数の不飽和部位を有することができる。一実施形態では、反応後、脂肪酸または脂肪酸エステルに最初に存在する二重結合の一部をヨウ素と反応させることができる。別の実施形態では、反応後、脂肪酸または脂肪酸エステル中に最初に存在する全てまたはほぼ全ての二重結合をヨウ素と反応させることができる。
【0048】
ヨウ素化類似体の調製に使用される脂肪酸は、ヨウ素化の前または後にエステル化されて、ヨウ素化脂肪酸エステルの最終生成物が得られる。最終生成物は、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステルまたは類似物を含むがこれらに限定されない、低級アルキルアルコールのエステルであってもよい。さらに、ヨウ素化脂肪酸エステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステルおよび／または脂肪酸の類似のエステルの混合物であってもよい。
【0049】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化類似体の調製に使用されるプロセスは、溶媒系中でアルカリヨウ化物とアルキルシリル化ハロゲン化物を混合し、続いて水と脂肪酸または脂肪酸エステルを添加することを含む。
【0050】
アルカリヨウ化物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0051】
アルキルシリル化ハロゲン化物は、置換されたアルキルおよびアリールシリルハロゲン化合物、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルの塩化物、臭化物またはヨウ化物、ジクロロジメチルシラン、メチルトリクロロシラン、それらの混合物、およびそれらの誘導体であってもよいが、これらに限定されない。
【0052】
有機溶媒系は、アセトニトリル、ジエチルエーテル、アセトン、または同様の有機媒体とすることができる。任意の量の溶媒を利用して、所望のヨウ素化類似体を調製することができる。溶媒濃度は、約１０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗの、約２０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗの間、約５０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗの間、または約３０％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗの間の溶液にすることができる。
【0053】
反応は、所望の特性を有するヨウ素化脂肪酸類似体を生成する温度で実行することができる。反応は、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃の温度、またはほぼ室温で実行することができる。一実施形態では、反応は約８０℃で起こる。別の実施形態では、反応は溶液の沸点未満の温度で行われる。
【0054】
反応から得られた粗生成物は、副生成物の単純な抽出または減圧下での蒸発によって後処理することができる。まだ存在するヨウ素は、チオ硫酸ナトリウムを使用し、塩基性アルミナで濾過して過酸化物を除去することで除去することができる。
【0055】
処理後、得られる生成物は無毒で安定した油状の液体とすることができる。医療機器としての容易な送達を可能にする適切な粘度を有することができる。この生成物は、Ｘ線による視覚化に十分な放射線不透過性があり、外科手術や画像検査中に造影剤として使用することができる。
【0056】
いくつかの実施形態では、ヨウ素化類似体またはヨウ素化脂肪酸エステルは、１、２、３、または４つのヨウ素を含み得る。いくつかの実施形態では、ヨウ素化脂肪酸エステルは不飽和、例えばアルケンまたはアルキンを含まない。いくつかの実施形態では、ヨウ素化アルキル脂肪酸エステルは、以下の１つ以上から独立して選択され得る：
式中、
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであり；
独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである。
【化10】
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルであり；
独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである。
【0057】
さらに、ヨウ素化類似体は、薬物として使用できるヨウ素化脂肪酸エステルおよび／または対応する誘導体を含む医薬溶液として使用することができる。ヨウ素化類似体は、治療として患者に局所送達するために投与できる抗腫瘍活性を有する化学療法薬または分子と混合することもできる。得られる溶液は、血管過多腫瘍の塞栓形成などの癌の治療として投与できる。得られる溶液は、動静脈奇形や体内の他の空洞の閉塞を含む外科手術中に投与できる。
【0058】
ヨウ素化脂肪酸エステルおよび／または対応する類似体は、単独で使用することもできるし、治療用途のために患者に投与できるエマルジョンを形成するために１つ以上の添加剤と混合することによって薬学的溶液として使用することもできる。一実施形態では、前記薬学的溶液は、ヨウ素化脂肪酸エステル、許容される溶媒、および抗腫瘍活性を有する成分を含む。薬学的に許容される溶媒のうち、注射用水および生理食塩水が好ましい。エマルジョンとして治療用に送達される場合、それを単独で使用することも、エマルジョンとして使用した後、化学療法剤の洗い流しを防ぐためまたは組織壊死を促進するための微粒子または微小球塞栓形成を行うこともできる。
【0059】
エマルジョンは、脂質相と水相を含むことができる。所望のエマルジョンを可能にする脂質相と水相の任意の比率を使用することができる。脂質相には、１つ以上のヨウ素化脂肪酸エステルが含まれている。いくつかの実施形態では、エマルジョンは、脂肪酸、脂肪酸エステル、アミノ酸、アルコール、界面活性剤、治療薬、または動物、鉱物、もしくは植物由来の油などの天然油を含むがこれらに限定されない追加の添加剤を含有してもよい。ヨウ素化油相には、少なくとも１つの植物油、ごま油、ケシ油、またはそれらの混合物が含まれ得る。エマルジョン中の脂質相は、約４０％（ｖ／ｖ）、約５０％（ｖ／ｖ）から約８０％（ｖ／ｖ）の間、または約９０％（ｖ／ｖ）であってもよい。ヨウ素化部分はより少なくてもよいが、画像機器による放射線不透過性を損なうべきではない。
【0060】
水相は、注射用水または生理食塩水などの薬学的に許容される溶媒を含む。エマルジョン中の水相は、約２０％（ｖ／ｖ）から約５０％（ｖ／ｖ）の間であってもよい。水相には、造影剤、安定化剤、粘度変更成分またはナノ粒子が含まれていてもよい。一実施形態では、ナノ粒子はポリエステルベースの微粒子である。ナノ粒子選択の要因は、分解性に対する要望であってもよい。ナノ粒子の選択における別の要因は、粒子の分解生成物が宿主から無視できる応答を引き出すことに対する要望であってもよい。さらに別の実施形態では、ナノ粒子は、脂質相と水相のエマルシジョンを安定化することができる。他の実施形態では、粒子の分解生成物が宿主から実質的に応答を引き出さないことが要望される場合がある。
【0061】
代替添加剤には、乳化剤、脂質、薬物、抗癌剤、微粒子、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、添加剤は薬理学的に許容可能であり、十分な安定性を有し、送達後に悪影響を及ぼさないことが必要である。これらには、白金ベースの抗腫瘍剤、抗癌剤、および／またはアントラサイクリン系薬剤が含まれ得る。抗癌剤としては、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イリノテカン、シスプラチン、オキサリプラチン、ミリプラチン、ストレプトゾトシン、ミトキサントロン、ジノスタチンスティマラマー（ＳＭＡＮＣＳ）、マイトマイシンＣ、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0062】
乳化剤を使用してエマルジョンを維持し、油中水界面を安定化することができる。所望の物理化学的特性を改善するための化合物を含む添加剤は、通常、エマルジョンの約０．１％から約１０％に見られる。他の実施形態では、添加剤は、約１５％から約２５％、約２５％から約７５％、または０．１％から約９０％の間であってもよい。エマルジョン中の添加剤の濃度を変更して、所望の特性を備えたエマルジョンを得ることができる。
【0063】
エマルジョンは、水相を脂質相に混合し、所望の粒子サイズに均質化することによって調製される。２本のシリンジ間を合計１５から２５回往復させると、所望のサイズが得られる。多かれ少なかれ混合を使用して、所望の特性を付与することができる。調製後、エマルジョンは、患者の治療、特に特定の癌の治療として、カテーテルなどの医療機器を使用して送達することができる。
【0064】
（実施例）
（実施例１）リノール酸エチル（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン酸エチル）の調製
リノール酸（５０．０ｇ，１７８．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍｌ）および２，２－ジエトキシプロパン（３４．５ｍｌ；２１２．９ｍｍｏｌ）に溶解し、硫酸（０．３ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６５℃で１６時間加熱し、真空中で濃縮する。混合物を２５０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解し、２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩水で１回抽出する。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５２．１ｇの生成物を得る。
（実施例１）リノール酸エチル（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン酸エチル）の調製
リノール酸（５０．０ｇ，１７８．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍｌ）および２，２－ジエトキシプロパン（３４．５ｍｌ；２１２．９ｍｍｏｌ）に溶解し、硫酸（０．３ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６５℃で１６時間加熱し、真空中で濃縮する。混合物を２５０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解し、２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩水で１回抽出する。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５２．１ｇの生成物を得る。
【0065】
（実施例２）オレイン酸エチルの調製
オレイン酸（１００．０ｇ，３５４．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５００ｍｌ）に溶解し、硫酸（０．６ｍｌ；１１．２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６５℃で１６時間加熱し、真空中で濃縮する。混合物を５００ｍＬのジエチルエーテルに再溶解し、５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩水で１回抽出する。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５００ｍＬのヘキサンで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮して、７３．２ｇの生成物を得る。
オレイン酸（１００．０ｇ，３５４．０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５００ｍｌ）に溶解し、硫酸（０．６ｍｌ；１１．２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６５℃で１６時間加熱し、真空中で濃縮する。混合物を５００ｍＬのジエチルエーテルに再溶解し、５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩水で１回抽出する。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、５００ｍＬのヘキサンで希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、濃縮して、７３．２ｇの生成物を得る。
【0066】
（実施例３）ヨウ素化リノール酸エチルの調製
ヨウ化ナトリウム（２１．４ｇ；１４２．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。クロロトリメチルシラン（１８．１ｍＬ；１４２．６ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に滴下して加え、続いて水（１．２８ｍＬ，７１．３ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、リノール酸エチル（２０．０ｇ；６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。この反応により、表１にリストされている１つ以上の化合物が生成される。
ヨウ化ナトリウム（２１．４ｇ；１４２．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。クロロトリメチルシラン（１８．１ｍＬ；１４２．６ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に滴下して加え、続いて水（１．２８ｍＬ，７１．３ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、リノール酸エチル（２０．０ｇ；６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。この反応により、表１にリストされている１つ以上の化合物が生成される。
【0067】
【表1】
【0068】
水（２００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル－ペンタン（４００ｍＬ）中に抽出し、有機相を分離する。エーテル－ペンタン抽出物を３００ｍＬの水で２回、１００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム１０％水溶液で１回逆抽出し、分離する。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、濃縮して２８．２ｇの生成物を得る。
【0069】
（実施例４）：ヨウ素化オレイン酸エチルの調製
ヨウ化ナトリウム（２８．９ｇ；１９３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。クロロトリメチルシラン（２４．５ｍＬ；１９３ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に滴下して加え、続いて水（１．７３ｍＬ；９６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、オレイン酸エチル（５０．０ｇ；１６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。
ヨウ化ナトリウム（２８．９ｇ；１９３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。クロロトリメチルシラン（２４．５ｍＬ；１９３ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に滴下して加え、続いて水（１．７３ｍＬ；９６ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、オレイン酸エチル（５０．０ｇ；１６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。
【0070】
水（３００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に抽出し、有機相を分離する。エーテル抽出物を３００ｍＬの水で２回、１００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回逆抽出し、分離する。エーテル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、濃縮して、６１．２ｇの生成物を得る。この反応により、表２にリストされている１つ以上の化合物が生成される。
【0071】
【表2】
【0072】
実施例１～４に基づく同様の手順を使用して、オレイン酸、α-リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトオレイン酸、またはアラキドン酸のヨウ素化メチル、ヨウ素化プロピル、ヨウ素化イソプロピル、ヨウ素化ブチル、またはヨウ素化イソブチルエステルを調製する。
【0073】
（実施例５）加水分解ケシ油脂肪酸の調製
ケシ油（５０ｇ）を１Ｍのエタノール性ＫＯＨを含む溶液３００ｍＬと反応器内で混合する。加水分解は反応温度６０℃で６時間行われる。加水分解後、２００ｍＬの水を混合物に添加する。未反応物質をヘキサン１００ｍＬで抽出して分離する。石鹸を含む水性アルコール相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸を主成分として含む脂肪酸混合物をヘキサンで抽出して回収する。抽出物を蒸留水で洗浄して中性ｐＨにする。脂肪酸を含む上層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。
ケシ油（５０ｇ）を１Ｍのエタノール性ＫＯＨを含む溶液３００ｍＬと反応器内で混合する。加水分解は反応温度６０℃で６時間行われる。加水分解後、２００ｍＬの水を混合物に添加する。未反応物質をヘキサン１００ｍＬで抽出して分離する。石鹸を含む水性アルコール相を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸を主成分として含む脂肪酸混合物をヘキサンで抽出して回収する。抽出物を蒸留水で洗浄して中性ｐＨにする。脂肪酸を含む上層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮する。
【0074】
（実施例６）ヨウ素化加水分解ケシ油脂肪酸の調製
ヨウ化ナトリウム（５６．２ｇ；３７５ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。クロロトリメチルシラン（４７．６ｍＬ；３７５ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に滴下して加え、続いて水（３．３７ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、加水分解されたヨウ素化ケシ油脂肪酸混合物（５０．０ｇ；約１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。水（２００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）とヘキサン（４００ｍＬ）の混合物中に抽出し、有機相を分離する。エーテル－ヘキサン抽出物を５００ｍＬの水で２回、２５０ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回逆抽出し、分離する。エーテル－ヘキサン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５８．７ｇの生成物を得る。
ヨウ化ナトリウム（５６．２ｇ；３７５ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのアセトニトリルに懸濁する。クロロトリメチルシラン（４７．６ｍＬ；３７５ｍｍｏｌ）を撹拌反応混合物に滴下して加え、続いて水（３．３７ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を添加する。添加が完了した後、加水分解されたヨウ素化ケシ油脂肪酸混合物（５０．０ｇ；約１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間撹拌する。水（２００ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）とヘキサン（４００ｍＬ）の混合物中に抽出し、有機相を分離する。エーテル－ヘキサン抽出物を５００ｍＬの水で２回、２５０ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回逆抽出し、分離する。エーテル－ヘキサン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して５８．７ｇの生成物を得る。
【0075】
（実施例７）ヨウ素化加水分解ケシ油エチルエステルの調製
ヨウ素化加水分解ケシ油（５８ｇ，約１３５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５０ｍＬ）および２，２－ジエトキシプロパン（２６．２ｍｌ；１６２ｍｍｏｌ）に溶解し、硫酸（０．３ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６５℃で１６時間加熱し、真空中で濃縮する。混合物を２００ｍＬのジエチルエーテルと２００ｍＬのヘキサンの混合物に再溶解し、２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩水で１回抽出する。エーテル－ヘキサン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、濃縮して６２ｇの生成物を得る。
ヨウ素化加水分解ケシ油（５８ｇ，約１３５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２５０ｍＬ）および２，２－ジエトキシプロパン（２６．２ｍｌ；１６２ｍｍｏｌ）に溶解し、硫酸（０．３ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６５℃で１６時間加熱し、真空中で濃縮する。混合物を２００ｍＬのジエチルエーテルと２００ｍＬのヘキサンの混合物に再溶解し、２５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、２５０ｍＬの水で１回、そして２５０ｍＬの塩水で１回抽出する。エーテル－ヘキサン溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、濃縮して６２ｇの生成物を得る。
【0076】
（実施例８）エマルジョンの調製
ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｍＬ）の水溶液２ｍＬとヨウ素化リノール酸エチルを１：１の比率で混合することによってエマルジョンを調製し、「油中水」型エマルジョンとする。２ｍＬのドキソルビシン溶液を油に加え、溶液を２本のシリンジ間で２０回混合する。
ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｍＬ）の水溶液２ｍＬとヨウ素化リノール酸エチルを１：１の比率で混合することによってエマルジョンを調製し、「油中水」型エマルジョンとする。２ｍＬのドキソルビシン溶液を油に加え、溶液を２本のシリンジ間で２０回混合する。
【0077】
（実施例９）実施例３によるエマルジョンの調製および送達
ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｍＬ）の水溶液２ｍＬとヨウ素化リノール酸エチルを、１：油の３の比率で混合することによってエマルジョンを調製し、「油中水」型エマルジョンとする。最初に、１ｍＬのドキソルビシン溶液を加え、溶液を２本のシリンジ間で２０回混合する。次いで、ドキソルビシン溶液の０．５ｍＬのアリコートを油に添加し、再度溶液を２本のシリンジ間で２０回混合する。残りの薬物を加え、上記と同様に混合を繰り返す。
ドキソルビシン（２０ｍｇ／ｍＬ）の水溶液２ｍＬとヨウ素化リノール酸エチルを、１：油の３の比率で混合することによってエマルジョンを調製し、「油中水」型エマルジョンとする。最初に、１ｍＬのドキソルビシン溶液を加え、溶液を２本のシリンジ間で２０回混合する。次いで、ドキソルビシン溶液の０．５ｍＬのアリコートを油に添加し、再度溶液を２本のシリンジ間で２０回混合する。残りの薬物を加え、上記と同様に混合を繰り返す。
【0078】
調製後、エマルジョンは、カテーテルを使用して、良好な放射線不透過性を有する総肝動脈を介してブタの肝臓に送達され、一時的なうっ滞が観察される。
【0079】
（実施例１０）放射線不透過性の評価
実施例３のヨウ素化リノール酸エチル（ＩＥＬ）の放射線不透過性を、テルモ製の５Ｆｒ．Ｒａｄｉｆｏｃｕｓ Ｇｌｉｄｅｃａｔｈにおいてリピオドールの放射線不透過性と比較する。結果を図１に示す（ヨウ素化リノール酸エチル－左ループ、リピオドール－右ループ）。ヨウ素化リノール酸エチルは、カテーテルに装填するとリピオドールと同じ放射線不透過性を示す。
実施例３のヨウ素化リノール酸エチル（ＩＥＬ）の放射線不透過性を、テルモ製の５Ｆｒ．Ｒａｄｉｆｏｃｕｓ Ｇｌｉｄｅｃａｔｈにおいてリピオドールの放射線不透過性と比較する。結果を図１に示す（ヨウ素化リノール酸エチル－左ループ、リピオドール－右ループ）。ヨウ素化リノール酸エチルは、カテーテルに装填するとリピオドールと同じ放射線不透過性を示す。
【0080】
（実施例１１）ＨＰＬＣ評価
実施例３のヨウ素化リノール酸エチルの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析をリピオドールの分析と比較する；蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）と紫外光検出器（ＵＶ）が使用される。結果を図２、図３、表３に示す。ＨＰＬＣ試験方法は以下とおりである：アセトニトリル中の試験サンプル濃度は０．１％；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ３００ＳＢ－Ｃ１８、５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：５％アセトニトリル水溶液；Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：１ｍｌ／分；カラム温度：４５℃；注入量：５μＬ；ＵＶ：２１０ｎｍ；実行時間は２５分＋４分（実行後）。
実施例３のヨウ素化リノール酸エチルの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析をリピオドールの分析と比較する；蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）と紫外光検出器（ＵＶ）が使用される。結果を図２、図３、表３に示す。ＨＰＬＣ試験方法は以下とおりである：アセトニトリル中の試験サンプル濃度は０．１％；カラム：ＺＯＲＢＡＸ ３００ＳＢ－Ｃ１８、５ｕｍ、４．６×１５０ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：５％アセトニトリル水溶液；Ａ：Ｂ＝８５：１５；流量：１ｍｌ／分；カラム温度：４５℃；注入量：５μＬ；ＵＶ：２１０ｎｍ；実行時間は２５分＋４分（実行後）。
【0081】
ＨＰＬＣにより評価した実施例３のヨウ素化リノール酸エチル（ＩＥＬ）の化学組成は、同一の主成分を示す（どちらの場合も、主成分はリノール酸エチルのヨウ素化異性体である）。同様の組成比が、ＩＥＬとリピオドールのＥＬＳＤ検出でも得られる。ＵＶ検出条件下では、主成分も同一であり、ＩＥＬのＵＶプロファイルには、部分的にヨウ素化されたリノール酸エチルを表す可能性が最も高い追加の小さなピークが示されている。
【0082】
【表3】
【0083】
（実施例１２）薬物溶出
薬物溶出研究のために、１０ｍｇ／ｍＬの薬物溶液（ドキソルビシンまたはマイトマイシンＣ）をヨウ素化油（リピオドールまたはＩＥＬ（例えば実施例３から））と組み合わせ、２本のシリンジで薬物溶液と油を前後にポンピングすることによって混合した。得られるエマルジョンを５０ｍＬ遠心管に加え、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加え、混合物を特定の時間撹拌した。溶出をモニターするために特定の間隔で、ＰＢＳ緩衝相のサンプルを回収し、薬物含有量を分析した。
薬物溶出研究のために、１０ｍｇ／ｍＬの薬物溶液（ドキソルビシンまたはマイトマイシンＣ）をヨウ素化油（リピオドールまたはＩＥＬ（例えば実施例３から））と組み合わせ、２本のシリンジで薬物溶液と油を前後にポンピングすることによって混合した。得られるエマルジョンを５０ｍＬ遠心管に加え、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を加え、混合物を特定の時間撹拌した。溶出をモニターするために特定の間隔で、ＰＢＳ緩衝相のサンプルを回収し、薬物含有量を分析した。
【0084】
表４に従って、エマルジョンおよび溶出媒体を調製し、組み合わせた。
【0085】
【表4】
【0086】
ＩＥＬおよびリピオドールのドキソルビシン溶出プロファイル（図４）は、同一の溶出時間（０．５～１時間で溶出プラトーに到達）および同様の溶出プロファイルを示す。溶出特性は、ヨウ素化油ならびに１：１および１：４のエマルジョン比の両方で実質的に同一である。
【0087】
ＩＥＬおよびリピオドールのマイトマイシンＣ溶出プロファイル（図５）は、同一の溶出時間（０．５～１時間で溶出プラトーに到達）および同様の溶出プロファイルを示す。溶出特性は、ヨウ素化油ならびに１：１および１：４のエマルジョン比の両方で実質的に同一である。
【0088】
ＩＥＬは、物理的特性（比重、密度、粘度）、材料組成（主成分のＨＰＬＣ特性評価）、放射線不透過性、および薬物溶出特性（ドキソルビシンおよびマイトマイシンＣのエマルジョン形成および溶出研究）を評価する際に、Ｇｕｅｂｅｒｔリピオドールと同様の特性を示す。
【0089】
ＩＥＬはヨウ素含有量がより高い（そして変動が少ない）可能性があり、生成と特性は天然由来の原料に関連する変動の影響を受けない。
【0090】
ＩＥＬ調製は、リピオドール調製に比べて工程が少なく、試薬も少ないため、優れた純度の物質を得る可能性がある。
【0091】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において用語「約（ａｂｏｕｔ）」によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、別段の指示がない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは近似値であり、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定するものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効桁数を考慮して、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を示す数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示す数値は可能な限り正確に報告されている。ただし、どの数値にも、それぞれのテスト測定で見つかった標準偏差に必然的に起因する特定の誤差が本質的に含まれている。
【0092】
本発明を説明する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）で使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および類似の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、その範囲内にあるそれぞれの個別の値を個別に参照する簡略的な方法として機能することを単に意図している。本明細書に別段の指示がない限り、それぞれの個別の値は、あたかも本明細書に個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書で提供される任意および全ての実施例、または例示的な文言（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、単に本発明をより良く理解することを目的としており、別途特許請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書のいかなる文言も、本発明の実施に不可欠な特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【0093】
本明細書に開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、制限として解釈されるべきではない。各グループの要素は、個別に、またはグループの他の要素もしくは本明細書に記載の他の要素と任意に組み合わせて、参照および特許請求することができる。グループの１以上の要素は、利便性および／または特許性の理由から、グループに含まれたり、グループから削除されたりする可能性があることが予想される。そのような包含または削除が行われた場合、本明細書は、変更されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用された全てのマーカッシュグループの書面による記述を満たすものである。
【0094】
本発明を実施するため発明者らが知る最良の形態を含めて、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読めば当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適宜採用することを予期しており、本発明が本明細書に具体的に記載されている以外の方法で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用される法律によって認められる、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題のすべての改変および等価物を包含するものである。さらに、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、あらゆる可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【0095】
さらに、本明細書全体を通じて、特許および印刷出版物に対して多数の参照がなされた。上記で引用した参考文献および印刷出版物のそれぞれは、その全体が参照により個別に本明細書に組み込まれている。
【0096】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例証するものであることを理解されたい。採用され得る他の改変は本発明の範囲内である。このように、限定ではなく例として、本発明の代替構成を本明細書の教示に従って利用してもよい。したがって、本発明は、図示され説明されたものに正確に限定されるものではない。
【0097】
（付記）
（付記１）
以下から選択される化合物であって、
式中、
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキルであり；
独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである、
化合物。
（付記１）
以下から選択される化合物であって、
【化11】
各Ｒ１は独立してＣ１－４アルキルであり；
独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は二重結合であり、且つＲ４はＨであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は二重結合であり、且つＲ７はＨであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は二重結合であり、且つＲ１０はＨであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は二重結合であり、且つＲ１３はＨである、
化合物。
【0098】
（付記２）
以下から選択される化合物であって、
式中、
各Ｒ１は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである、
付記１に記載の化合物。
以下から選択される化合物であって、
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
各Ｒ１は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである、
付記１に記載の化合物。
【0099】
（付記３）
式中、
独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩである、
付記１に記載の化合物。
式中、
独立して、Ｒ２はＩであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＨであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は単結合であり、且つＲ４はＩであり；
独立して、Ｒ５はＩであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＨであるか、またはＲ５はＨであり、Ｒ６は単結合であり、且つＲ７はＩであり；
独立して、Ｒ８はＩであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＨであるか、またはＲ８はＨであり、Ｒ９は単結合であり、且つＲ１０はＩであり；そして
独立して、Ｒ１１はＩであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＨであるか、またはＲ１１はＨであり、Ｒ１２は単結合であり、且つＲ１３はＩである、
付記１に記載の化合物。
【0100】
（付記４）
以下から選択される化合物であって、
付記１に記載の化合物。
以下から選択される化合物であって、
【化16】
【0101】
（付記５）
脂肪酸アルキルエステルを形成するために酸の存在下で脂肪酸をヒドロキシル化アルカンと接触させることによって前記脂肪酸アルキルエステルを形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物。
脂肪酸アルキルエステルを形成するために酸の存在下で脂肪酸をヒドロキシル化アルカンと接触させることによって前記脂肪酸アルキルエステルを形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物。
【0102】
（付記６）
前記化合物を形成するために脂肪酸アルキルエステルをヨウ化物塩およびハロシランと接触させることによって前記化合物を形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物。
前記化合物を形成するために脂肪酸アルキルエステルをヨウ化物塩およびハロシランと接触させることによって前記化合物を形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物。
【0103】
（付記７）
ヨウ素化脂肪酸を形成するために脂肪酸をヨウ化物塩およびハロシランと接触させることによって前記ヨウ素化脂肪酸を形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物。
ヨウ素化脂肪酸を形成するために脂肪酸をヨウ化物塩およびハロシランと接触させることによって前記ヨウ素化脂肪酸を形成することを含むプロセスによって調製され、前記脂肪酸は、オレイン酸、α－リノレン酸、リノール酸、ステアリドン酸、リノレライジン酸、パルミトレイン酸、またはアラキドン酸である、付記１～４のいずれか１つに記載の化合物。
【0104】
（付記８）
前記プロセスは、前記化合物を形成するために酸の存在下で前記ヨウ素化脂肪酸をヒドロキシル化アルカンと接触させることによって前記化合物を形成することをさらに含む、化合物を形成する、付記７に記載の化合物。
前記プロセスは、前記化合物を形成するために酸の存在下で前記ヨウ素化脂肪酸をヒドロキシル化アルカンと接触させることによって前記化合物を形成することをさらに含む、化合物を形成する、付記７に記載の化合物。
【0105】
（付記９）
付記１～８のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。
付記１～８のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。
【0106】
（付記１０）
付記１～８のいずれか１つに記載の精製化合物を含む組成物。
付記１～８のいずれか１つに記載の精製化合物を含む組成物。
【0107】
（付記１１）
付記１～８のいずれか１つに記載の少なくとも２つの異なる化合物を含む組成物。
付記１～８のいずれか１つに記載の少なくとも２つの異なる化合物を含む組成物。
【0108】
（付記１２）
付記１～８のいずれか１つに記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数以下である、組成物。
付記１～８のいずれか１つに記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数以下である、組成物。
【0109】
（付記１３）
付記１～８のいずれか１つに記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも３倍少ない、組成物。
付記１～８のいずれか１つに記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも３倍少ない、組成物。
【0110】
（付記１４）
付記１～８のいずれか１つに記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも１０倍少ない、組成物。
付記１～８のいずれか１つに記載の複数の化合物を含む組成物であって、前記複数の前記化合物中のアルケンのモル数が、前記複数の前記化合物中のヨウ素のモル数より少なくとも１０倍少ない、組成物。
【0111】
（付記１５）
放射線不透過性造影組成物である、付記９～１４のいずれか１つに記載の組成物。
放射線不透過性造影組成物である、付記９～１４のいずれか１つに記載の組成物。
【0112】
（付記１６）
活性薬剤をさらに含む、付記９～１５のいずれか１つに記載の組成物。
活性薬剤をさらに含む、付記９～１５のいずれか１つに記載の組成物。
【0113】
（付記１７）
付記１～８のいずれか１つに記載の化合物または付記９～１６のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、放射線学的処置を必要とする前記対象において放射線学的処置を行う方法。
付記１～８のいずれか１つに記載の化合物または付記９～１６のいずれか１つに記載の組成物を対象に投与することを含む、放射線学的処置を必要とする前記対象において放射線学的処置を行う方法。
【0114】
（付記１８）
前記放射線学的処置が子宮卵管造影法を含む、付記１７に記載の方法。
前記放射線学的処置が子宮卵管造影法を含む、付記１７に記載の方法。
【0115】
（付記１９）
前記放射線学的処置が静脈内投与または動脈内投与を含む、付記１７に記載の方法。
前記放射線学的処置が静脈内投与または動脈内投与を含む、付記１７に記載の方法。
【0116】
（付記２０）
前記放射線学的処置が、リンパ内投与、子宮内投与、卵管内投与、または肝臓内投与を含む、付記１７に記載の方法。
前記放射線学的処置が、リンパ内投与、子宮内投与、卵管内投与、または肝臓内投与を含む、付記１７に記載の方法。
【0117】
（付記２１）
対象の卵管または子宮を、付記１～８のいずれか１つに記載の化合物または付記９～２０のいずれか１つに記載の組成物で前記対象にフラッシュ（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）することを含む、生殖能力の改善を必要とする前記対象の生殖能力を改善する方法。
対象の卵管または子宮を、付記１～８のいずれか１つに記載の化合物または付記９～２０のいずれか１つに記載の組成物で前記対象にフラッシュ（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）することを含む、生殖能力の改善を必要とする前記対象の生殖能力を改善する方法。
【0118】
（付記２２）
前記投与またはフラッシュ（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）がカテーテルを介して行われる、付記１７～２１のいずれか１つに記載の方法。
前記投与またはフラッシュ（ｆｌｕｓｈｉｎｇ）がカテーテルを介して行われる、付記１７～２１のいずれか１つに記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】