▶ サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-16
(54)【発明の名称】安定なシクロスポリン眼科用製剤及びその製造プロセス
(51)【国際特許分類】
A61K 38/13 20060101AFI20240808BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240808BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20240808BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240808BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240808BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240808BHJP
【ＦＩ】
A61K38/13
A61K47/34
A61K9/107
A61P27/02
A61K47/02
A61K47/32
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024509421
(86)(22)【出願日】2021-10-06
(85)【翻訳文提出日】2024-03-22
(86)【国際出願番号】 IB2021059176
(87)【国際公開番号】W WO2021224901
(87)【国際公開日】2021-11-11
(31)【優先権主張番号】202121037917
(32)【優先日】2021-08-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503422000
【氏名又は名称】サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＵＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】コーパド，アジェイ・ジェイシン
(72)【発明者】
【氏名】ハルダー，アリンダム
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C076AA17
4C076BB24
4C076CC10
4C076DD22Z
4C076DD23
4C076DD26
4C076DD30Z
4C076EE16
4C076EE23
4C076FF36
4C076FF61
4C076GG45
4C084AA02
4C084AA03
4C084BA01
4C084BA09
4C084BA18
4C084BA24
4C084DA11
4C084MA22
4C084MA58
4C084NA03
4C084ZA33
(57)【要約】
シクロスポリンを含む安定なナノミセル眼科用溶液及び本ナノミセル溶液を調製する方法。本発明は更に、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態、又は非晶質シクロスポリンを含む、安定なナノミセル溶液に関する。本発明はまた、ドライアイにおけるこの安定なナノミセル眼科用溶液の使用に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であって、前記眼科用製剤が、０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含み、
前記方法が、
ａ）前記シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で前記水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）前記シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えてＡＰＩ混合物を形成するステップと、
ｃ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｄ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｅ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む、方法。
【請求項2】
シクロスポリンを、ステップ（ａ）において２００～３００ＲＰＭで混合する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記混合物の温度を４０～５０分で３５℃±２℃に低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記混合物を、６０±５分間３５℃±２℃の温度で撹拌する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
先行請求項のいずれか一項に記載の方法によって調製される、安定なナノミセル眼科用製剤。
【請求項6】
前記製剤のオスモル濃度が、約１５０～約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、請求項５に記載の安定なナノミセル眼科用製剤。
【請求項7】
前記製剤が、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む、請求項５に記載の安定なナノミセル眼科用製剤。
【請求項8】
前記製剤が、シクロスポリンの非晶質形態を含む、請求項５に記載の安定なナノミセル眼科用製剤。
【請求項9】
前記製剤が、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない、請求項５に記載の安定なナノミセル眼科用製剤。
【請求項10】
前記製剤が、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない、請求項５に記載の安定なナノミセル眼科用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シクロスポリンを含む安定なナノミセル眼科用溶液及び本ナノミセル溶液を調製する方法に関する。本発明は更に、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態、又は非晶質シクロスポリンを含む、安定なナノミセル溶液に関する。本発明はまた、ドライアイにおけるこの安定なナノミセル眼科用溶液の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
シクロスポリンナノミセル眼科用溶液は、米国特許第１０，９１８，６９４号に概して開示されており、この眼科用溶液は、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む。好ましくは、これは、０．０８７～０．０９３重量％のシクロスポリン、０．５～５％のＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、及びＨＣＯ－１００からなる群から選択される１つ以上のもの、並びに約０．０１～０．１％のオクトキシノール－４０を含む。更に、このようなシクロスポリン溶液を調製する方法が開示される。本方法は、シクロスポリンを、水相に加える前に、６０℃で、水素化ヒマシ油などのポリオキシルヒマシ油及びオクトキシノールなどのポリアルコキシ化アルコールに溶解させることを含む。具体的には、本眼科用溶液の調製方法は、ＨＣＯ－４０を、撹拌しながら約６０℃に加熱したフラスコ中で溶融させるステップを含む。液化したら、必要な量のシクロスポリンを加え、溶解し均一になるまで混合する。次いで、オクトキシノール－４０を約６０℃に加熱し、液化したら、シクロスポリンＨＣＯ－４０混合物に加える。約２５℃の注射用水を、溶解させたシクロスポリンを含むフラスコに充填し、溶解するまで撹拌する。次いで、塩化ナトリウム及びリン酸緩衝液などの他の賦形剤、次いでＰＶＰ－Ｋ９０を加え、溶解するまで混合し、注射用水を用いて最終体積にする。しかしながら、現在の方法には、シクロスポリンをＨＣＯ－４０などのポリオキシルヒマシ油に溶解させる際に、異なる形態のシクロスポリンの溶解性及び安定性の差異に起因して、製造中の異なるバッチの安定性に差異があり得るという問題がある。その結果、一部のバッチは安定でなく、シクロスポリンが溶液から沈殿する。
【0003】
更に、異なる形態のシクロスポリンは、異なる溶解性及び安定性を示す。２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリンは、シクロスポリンの最も溶解性の形態であり、溶液製剤の調製に有用であるが、これは最も安定な形態ではなく、シクロスポリンのより溶解性の低い形態に変換し、したがって溶液の安定性に影響を与え得る。この形態は、シクロスポリンを界面活性剤に５５～６０℃で溶解させる間に、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するより安定でより溶解性であるシクロスポリンに変換し得る。同様に、これは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリンの別のより溶解性である形態に変化し得る。更に、非晶質形態は、同じくより溶解性の形態のうちの１つであり、溶液製剤の調製に有用であるが、これも、これら２つの溶解性の低い形態に再結晶し得る。このような変換は、水分、水、溶媒温度などに限定されない、いくつかの要因によって促進される。この変換はまた、温度、高温での長期間の貯蔵などのようなストレスに依存する。本プロセスは、非晶質形態、並びに２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有する形態が、湿潤、続いて最高７０℃の温度での完全な溶解を必要とするように、使用されるシクロスポリンの形態に応じて修正を必要する。しかしながら、より溶解性が低い形態が使用される場合、１３０℃ほどの高温度が必要とされる。更に、製造ステップ中、不安定性及び変換に起因して、溶液は、形態の相互変換を避けるために、ＡＰＩ仕様、プロセス温度、及び時間を厳密に制御して製造されるべきである。ナノミセルシクロスポリンを得るための製造プロセスを完了する前に、この変換がどの程度生じたかを特定することは幾分困難である。これは、プロセスの初期段階又は高温での貯蔵中のいずれかにおける組成物内のシードの形成を生じさせ、このシードが後に薬物製品から結晶化することで、製品が役に立たなくなる。非水相の中間体として形成されるシクロスポリンの軟質中間相又は液体結晶形態は、このような不安定性の原因となり得る。
【0004】
このため、製造プロセス中及び貯蔵中にシクロスポリンのより溶解性が低い形態への変換を防止するための、安定した製剤及びその調製方法が必要とされている。本発明は、安定なナノミセル眼科用製剤及びこのような安定な製剤を作製する改善された方法を開示する。製剤を作製するための本方法により、製剤で使用されるシクロスポリンの形態が何であるかに関係なく、安定な製剤が得られる。本方法は、ある形態の別の形態への変換を生じさせない。より具体的には、シクロスポリンの溶解性形態をシクロスポリンのより溶解性の低い形態に変換させず、更に、長期安定性について、製剤中のシクロスポリンの沈殿を防止する。
【発明の概要】
【0005】
いくかの実施形態によると、本発明の目的のうちの１つは、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含み、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含み、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0006】
発明者らは、驚くべきことに、３５℃～４０℃でのシクロスポリンＡの溶液安定性が５５℃～６０℃の溶液安定性よりも高く、したがって、温度を３５℃～４０℃に低下させることで、製剤の上述した安定性の懸念が克服され、より安定した製剤が提供されることを見出した。
【0007】
別の態様では、本発明は、
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤に関心を寄せ、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤に関心を寄せ、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0008】
一態様では、水性ビヒクルを３５℃±２℃の温度で混合する。別の態様では、水性ビヒクルを５５±２℃の温度で混合する。
【0009】
一態様では、本発明は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0010】
別の態様では、本発明は、シクロスポリンの非晶質形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0011】
別の態様では、シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0012】
別の実施形態では、本発明は、
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0013】
驚くべきことに、混合物を真空下に保持すると、気泡が引きずり出され、表面に蓄積し、この表面から気泡が徐々に除去され、底部がきれいになることが見出された。そのため、真空下での溶解又は溶解中の発泡体の断続的な除去により、溶解がより速くなり、混合物の温度を低下させる必要がなくなり得る。このため、製剤の上述の安定性の懸念が克服され、より安定した製剤が提供される。
【0014】
一態様では、水性ビヒクルを３５℃±２℃の温度で混合する。別の態様では、水性ビヒクルを５５±２℃の温度で混合する。
【0015】
一態様では、本発明は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0016】
別の態様では、本発明は、シクロスポリンの非晶質形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0017】
更に別の態様では、本発明は、
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、混合物Ａに、１２７～１３０℃で加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、混合物Ａに、１２７～１３０℃で加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0018】
更に別の態様では、本発明は、
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0019】
好ましい態様では、本発明は、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法を提供し、本眼科用製剤は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含み、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含み、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む。
【0020】
一態様では、水性ビヒクルは、３５℃±２℃の温度で混合される。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0021】
好ましい態様では、本発明はまた、上記の方法によって調製された安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0022】
好ましい態様では、本発明は、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法を提供し、本眼科用製剤は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含み、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含み、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0023】
一態様では、水性ビヒクルは、３５℃±２℃の温度で混合される。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0024】
好ましい態様では、本発明はまた、上記の方法によって調製された安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0025】
一態様では、安定なナノミセル眼科用製剤は、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を更に含む。
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を更に含む。
【0026】
一態様では、本発明は、ｐＨが約５．０～８．０である、安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。より好ましくは、製剤のｐＨは、約６．５～７．２である。
【0027】
更に、本発明は、オスモル濃度が約１５０～約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0028】
別の態様では、本発明は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0029】
更に別の態様では、本発明は、シクロスポリンの非晶質形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0030】
別の態様では、本発明は、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない、安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0031】
別の態様では、本発明は、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない、安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0032】
更に別の態様では、本発明は、安定なナノミセル眼科用製剤であって、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、混合物Ａを６５分未満で３５℃±２℃の温度に低下させる、方法、によって作製される、眼科用製剤を提供する。好ましくは、混合物Ａを、４０～５０分で３５℃±２℃の温度に低下させる。
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、混合物Ａを６５分未満で３５℃±２℃の温度に低下させる、方法、によって作製される、眼科用製剤を提供する。好ましくは、混合物Ａを、４０～５０分で３５℃±２℃の温度に低下させる。
【0033】
一態様では、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０～３０分間混合する。好ましくは、２０～２５分、より好ましくは、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０±２分間混合する。
【0034】
一態様では、温度を３５℃±２℃に低下させ、６０～７０分間撹拌する。好ましくは、混合物を６０±５分間３５℃±２℃の温度で撹拌する。
【0035】
更に別の態様では、本発明は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0036】
更に別の態様では、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤に関心を寄せ、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤に関心を寄せ、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0037】
更に別の態様では、本発明は、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法を提供し、本眼科用製剤は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含み、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えてＡＰＩ混合物を形成するステップと、
ｃ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｄ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｅ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含み、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えてＡＰＩ混合物を形成するステップと、
ｃ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｄ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｅ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
【0038】
一態様では、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０～３０分間混合する。好ましくは、２０～２５分、より好ましくは、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０±２分間混合する。
【0039】
一態様では、混合物Ａの温度を６５分未満で３５℃±２℃に低下させる。好ましくは、混合物Ａの温度を４０～５０分で３５℃±２℃に低下させる。
【0040】
別の態様では、ステップ（ｂ）の混合物を６０～７０分間撹拌する。好ましくは、混合物を６０±５分間３５℃±２℃の温度で撹拌する。
【0041】
一態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに３５℃±２℃の温度で混合する。別の態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに５５±２℃の温度で混合する。
【0042】
更に別の態様では、本発明は、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法を提供し、本眼科用製剤は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含み、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｆ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｇ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含み、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｆ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｇ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
【0043】
一態様では、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０～３０分間混合する。好ましくは、２０～２５分、より好ましくは、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０±２分間混合する。
【0044】
一態様では、混合物Ａの温度を６５分未満で３５℃±２℃に低下させる。好ましくは、混合物Ａの温度を４０～５０分で３５℃±２℃に低下させる。
【0045】
一態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに３５℃±２℃の温度で混合する。別の態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに５５±２℃の温度で混合する。
【0046】
より好ましい態様では、本発明は、上記の方法のうちのいずれかによって調製された安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0047】
【図1】それぞれ、実施例１（ａ）及び実施例１（ｂ）に記載の方法によって調製したシクロスポリンナノミセル眼科用製剤を示す。図１（ａ）は、粒子が観察されなかったことを開示し、一方で図１（ｂ）は、粒子が安定時に観察されたことを開示する。
【図2】２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９（Ａ）で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５（Ｂ）で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３（Ｃ）で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態、及びシクロスポリンの非晶質形態、を有するシクロスポリンの特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図3】５５℃での異なるシクロスポリン形態の溶解挙動を示す。図３（ａ）は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態の溶解挙動を示す。図３（ｂ）は、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態の溶解挙動を示す。図３（ｃ）は、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態の溶解挙動を示し、図３（ｄ）は、非晶質ＣｓＡの溶解挙動を示す。
【図4】シクロスポリンをより高い曝露及び温度でＫｏｌｌｉｐｈｏｒｅ ＲＨ４０に溶解させたときに調製された溶液から沈殿したシクロスポリンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図5】シクロスポリンをＫｏｌｌｉｐｈｏｒｅ ＲＨ４０に溶解させ、沈殿が生じるまでより長い時間保持したときの沈殿したシクロスポリンのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【0048】
本開示の一実施形態は、安定なナノミセル眼科用製剤である。本眼科用製剤は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む。
【0049】
本開示の別の実施形態は、
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
【0050】
好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。好ましくは、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に、３５℃～４０℃の温度に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、ポリアルコキシ化アルコールを加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。
【0051】
本開示の別の実施形態は、
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコール、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃±２℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、ポリアルコキシ化アルコールを加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコール、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃±２℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、ポリアルコキシ化アルコールを加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0052】
一態様では、水性ビヒクルは、３５℃±２℃の温度で混合される。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0053】
ポリオキシル水素化ヒマシ油などのポリオキシル脂質中のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）のような疎水性分子の溶解中に、空気が気泡の形態でバルクに閉じ込められ、発泡体を創出することが見出された。これは、薬物溶解プロセス中の温度に関係なく、５５℃又は更には温度が３５℃に低下した場合でも発生する。これは、この閉じ込められた空気がシクロスポリン粒子と水との間の境界を作り得るので、シクロスポリンの湿潤及び溶解を遅延し得る。驚くべきことに、混合物を真空下に保持すると、気泡が引きずり出され、表面に蓄積し、この表面から気泡が徐々に除去され、底部がきれいになることが見出された。そのため、真空下での溶解又は溶解中の発泡体の断続的な除去により、溶解がより速くなり、混合物の温度を低下させる必要がなくなり得る。
【0054】
一態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む。
【0055】
別の態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、シクロスポリンの非晶質形態を含む。
【0056】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、ポリアルコキシ化アルコール、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）ポリアルコキシ化アルコールを１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
ａ）シクロスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）ポリアルコキシ化アルコールを１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0057】
更に別の態様では、シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0058】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
【0059】
好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。好ましくは、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に、温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、ポリアルコキシ化アルコールを加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。
【0060】
一態様では、本発明は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0061】
別の態様では、本発明は、シクロスポリンの非晶質形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0062】
別の態様では、本発明は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコール、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃±２℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、ポリアルコキシ化アルコールを加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と５５℃±２℃以上の温度で混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、ポリアルコキシ化アルコールを加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0063】
一態様では、水性ビヒクルは、３５℃±２℃の温度で混合される。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0064】
一態様では、安定なナノミセル眼科用製剤は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む。
【0065】
別の態様では、安定なナノミセル眼科用製剤は、シクロスポリンの非晶質形態を含む。
【0066】
更に別の態様では、本発明は、
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、ポリアルコキシ化アルコール、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）ポリアルコキシ化アルコールを１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、ポリアルコキシ化アルコール、及び水性ビヒクルを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を提供し、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）ポリアルコキシ化アルコールを１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0067】
更に別の態様では、シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0068】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、シクロスポリンの完全な溶解の前に混合物Ａの温度を変化させることにより、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＢ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0069】
好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。好ましくは、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に、温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。一態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン（図２のＡ）を含む。別の態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、シクロスポリンの非晶質形態を含む。更に、本方法は、ポリアルコキシ化アルコールを加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。
【0070】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、真空を混合物に適用して、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＢ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0071】
好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。任意選択で、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に、温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、ポリアルコキシ化アルコールを加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。
【0072】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、シクロスポリンの完全な溶解の前に混合物Ａの温度を変化させることにより、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＣ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0073】
好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。更に、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に、温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、次いで、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。一態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン（図２のＡ）を含む。別の態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、シクロスポリンの非晶質形態を含む。更に、本方法は、ポリアルコキシ化アルコールを加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。
【0074】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度でポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合して、混合物Ａを形成するステップと、真空を混合物に適用して、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＣ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0075】
好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質又は脂肪酸と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。任意選択で、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に、温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンをポリオキシル脂質と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、ポリアルコキシ化アルコールを加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。
【0076】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、本製剤は溶液であり、本製剤は、室温（２０～２５℃）で６か月～少なくとも２４か月間、安定性を呈する。典型的には、本眼科用製剤は、室温で維持される場合、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２０か月間、及び少なくとも２４か月間安定である。
【0077】
別の実施形態では、本開示は、２℃～８℃で６か月～少なくとも２４か月間安定性を呈する、安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。典型的には、本眼科用製剤は、２℃～８℃で維持される場合、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２０か月間、及び少なくとも２４か月間安定である。
【0078】
本開示の別の実施形態は、眼の疾患又は状態を治療又は防止する方法であり、本方法は、先行実施形態のいずれかに記載の製剤を、製剤の製造の６か月～少なくとも２４か月後に、それを必要とする患者に投与することを含む。
【0079】
別の実施形態では、本開示は、眼の疾患又は状態の治療に使用するための、前述の実施形態のいずれかに記載の安定なナノミセル眼科用製剤である。好ましくは、眼の疾患又は状態はドライアイ症候群である。
【0080】
本開示の製剤に有用な材料としては、米国特許第１０，９１８，６９４号に開示されている材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【0081】
本明細書で使用される場合、「シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）」、「シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）」、「シクロスポリンＡ」、又は「ＣｓＡ」という用語は、交換可能に使用されてもよく、その薬学的に許容される塩を含む。
【0082】
数値に関連して本明細書で使用される場合、「およそ」及び「約」という用語は、示された値を含む、示された値の±１０％を意味する。
【0083】
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」という用語は、１０％以下の示された物質、例えば別の形態、好ましくは、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％以下の別の形態の量を指す。
【0084】
本明細書で使用される場合、「ポリオキシル脂質又は脂肪酸」という用語は、脂質又は脂肪酸及びポリオキシエチレンジオールのモノエステル及びジエステルを指す。ポリオキシル脂質又は脂肪酸は、当技術分野でよく理解されるように、オキシエチレン単位（例えば、４０、６０、８０、１００）の平均ポリマー長に従って、番号付け（「ｎ」）されてもよい。「ｎ≧４０ポリオキシル脂質」という用語は、ポリオキシル脂質又は脂肪酸が、４０単位以上の平均オキシエチレンポリマー長を有することを意味する。ステアリン酸水素化ヒマシ油及びヒマシ油は、ポリオキシル脂質又は脂肪酸として市販されている、一般的な脂質／脂肪酸であるが、いずれの脂質又は脂肪酸も、本明細書で企図されるポリオキシル脂質又は脂肪酸になるようにポリオキシル化され得ることが理解される。ポリオキシル脂質又は脂肪酸の例としては、限定されないが、水素化ポリオキシルヒマシ油、例えば、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、ＨＣＯ－１００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。
【0085】
本明細書で使用される場合、「ミセル」又は「ナノミセル」という用語は、界面活性剤分子の凝集体（又はクラスター）を指す。ミセルは、界面活性剤の濃度が臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）よりも高い場合にのみ形成される。界面活性剤は、両親媒性である化学物質であり、これは、疎水性基及び親水性基の両方を含有することを意味する。ミセルは、球状、円筒形、及び円板状を含む、異なる形状で存在することができる。少なくとも２つの異なる分子種を含むミセルは、混合ミセルである。いくつかの実施形態では、本開示の眼科用組成物は、水性の透明な混合ミセル溶液を含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、本製剤には、米国特許第１０，９１８，６９４号に開示されているようなナノミセルが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本眼科用組成物は、生体適合性の水性の透明な混合ミセル溶液として眼に局所的に投与することができる。本組成物は、水性媒体に分散したミセルに組み込まれた及び／又は封入された薬物を有する。
【0087】
実施形態のいくつかの態様では、ポリオキシル脂質又は脂肪酸は、ポリオキシルヒマシ油である。いくつかの実施形態では、ポリオキシル脂質又は脂肪酸は、水素化ポリオキシルヒマシ油、例えば、ＨＣＯ－４０、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、又はＨＣＯ－１００から選択される１つ以上のものである。いくつかの実施形態では、ポリオキシル脂質又は脂肪酸（例えば、ＨＣＯ－６０、ＨＣＯ－８０、又はＨＣＯ－１００などのポリオキシルヒマシ油）は、製剤の０．５～２重量％、又は０．７～２重量％、又は１～６重量％、又は２～６重量％、又は２～６重量％、又は３～６重量％、又は４～６重量％、又は２～５重量％、又は３～５重量％、又は３～５重量％、又は２～６重量％、又は約４重量％、又は０．７重量％超、又は１重量％超、又は１．５重量％超、又は２重量％超、又は３重量％超、又は４重量％超で存在する。いくつかの実施形態では、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－４０である。いくつかの実施形態では、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－６０である。いくつかの実施形態では、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－８０である。いくつかの実施形態では、ポリオキシル脂質は、ＨＣＯ－１００である。
【0088】
実施形態のいくつかの態様では、本製剤は、ポリアルコキシ化アルコールを含む。いくつかの実施形態では、ポリアルコキシ化アルコールは、オクトキシノール－４０である。実施形態のいくつかの態様では、本製剤は、本製剤の０．００２～４重量％、又は０．００５～３重量％、又は０．００５～２重量％、又は０．００５～１重量％、又は０．００５～０．５重量％、又は０．００５～０．１重量％、又は０．００５～０．０５重量％、又は０．００８～０．０２重量％、又は０．０１～０．１重量％、又は０．０２～０．０８重量％、又は０．００５～０．０８重量％、又は約０．０５重量％、又は約０．０１重量％で存在するポリアルコキシ化アルコール（オクトキシノール－４０など）を含む
本開示の一実施形態は、安定なナノミセル眼科用製剤である。本眼科用製剤は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
本開示の一実施形態は、安定なナノミセル眼科用製剤である。本眼科用製剤は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0089】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
【0090】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。好ましくは、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、次いで、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0091】
好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0092】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0093】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。任意選択で、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0094】
好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0095】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に、４０℃以下の温度に低下させるステップと、を含む方法によって作製される。
【0096】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。好ましくは、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、次いで、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0097】
好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0098】
本開示の別の実施形態は、
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｃ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
シクロスポリン、ポリオキシル脂質又は脂肪酸、及びポリアルコキシ化アルコールを含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｃ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0099】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
ａ）シクロスポリンを５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0100】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。任意選択で、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。
【0101】
好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0102】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｃ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｃ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0103】
一態様では、水性ビヒクルを３５℃±２℃での温度に混合する。別の態様では、水性ビヒクルを５５±２℃の温度に混合する。
【0104】
一実施形態では、本発明は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0105】
別の実施形態では、本発明は、シクロスポリンの非晶質形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0106】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、シクロスポリンの完全な溶解の前に混合物Ａの温度を変化させることにより、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＢ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0107】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。更に、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃～４０℃の温度に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、次いで、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。一態様では、安定なナノミセル眼科用製剤は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン（図２のＡ）を含む。別の態様では、安定なナノミセル眼科用製剤は、シクロスポリンの非晶質形態を含む。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0108】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、シクロスポリンの完全な溶解の前に混合物Ａの温度を変化させることにより、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＣ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0109】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。更に、混合物Ａを、次に、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃～４０℃の温度に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、次いで、混合物Ａの温度を、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。一態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９に特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン（図２のＡ）を含む。別の態様では、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法は、シクロスポリンの非晶質形態を含む。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、水性ビヒクルは、５５±２℃の温度で混合される。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0110】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、真空を混合物に適用して、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＢ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0111】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。任意選択で、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。好ましくは、シクロスポリンは、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＡ）で存在する。別の実施形態では、好ましくは、シクロスポリンは、非晶質形態で存在する。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0112】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、本眼科用製剤は、シクロスポリンを、５５℃以上の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、真空を混合物に適用して、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＣ）の形成を防止するステップと、を含む方法によって作製される。
【0113】
好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃～６０℃の温度で行われる。任意選択で、混合物Ａを、シクロスポリンの完全な溶解の前に温度３５℃～４０℃に低下させる。より好ましくは、シクロスポリンを水素化ポリオキシルヒマシ油と混合することは、混合物Ａを形成するために５５℃±２℃の温度で行われ、任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に３５℃±２℃以下の温度に低下させる。更に、本方法は、オクトキシノール－４０を加え、次いで得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合することを含む。別の態様では、得られた混合物は、５５±２℃の温度で水性ビヒクルと混合される。好ましくは、シクロスポリンは、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態（図２のＡ）で存在する。別の実施形態では、好ましくは、シクロスポリンは、非晶質形態で存在する。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0114】
本開示の別の実施形態は、
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、
本方法は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃での温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＢ）で存在する。
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、
本方法は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃での温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＢ）で存在する。
【0115】
好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0116】
本開示の別の実施形態は、
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、
本方法は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＣ）で存在する。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法であり、
本方法は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＣ）で存在する。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0117】
本開示の更に別の実施形態では、
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃での温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＢ）で存在する。
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃での温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＢ）で存在する。
【0118】
好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0119】
本開示の更に別の実施形態では、
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＣ）で存在する。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
シクロスポリン、水素化ポリオキシルヒマシ油、オクトキシノール－４０、及び水性ビヒクルを含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＣ）で存在する。好ましくは、水素化ポリオキシルヒマシ油は、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）である。より好ましくは、本眼科用製剤は、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0120】
本開示の別の実施形態は、シクロスポリン、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＨＣＯ－４０）、及びオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤であり、本製剤は溶液であり、本製剤は、室温（２０～２５℃）で６か月～少なくとも２４か月間、安定性を呈する。典型的には、本眼科用製剤は、室温で維持される場合、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２０か月間、及び少なくとも２４か月間安定である。より好ましくは、安定なナノミセル眼科用製剤は、溶液であり、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む。
【0121】
本開示の別の実施形態は、眼の疾患又は状態を治療又は防止する方法であり、本方法は、製剤の製造の６か月～少なくとも２４か月後に、０．０９重量％のシクロスポリン、１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、及び０．０５重量％のオクトキシノール－４０を含む安定なナノミセル眼科用製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【0122】
本開示の実施形態によるある特定の製剤に存在するシクロスポリンは、好ましくは、溶液中にあるときに非晶質である。あるいは、本シクロスポリンは、溶液中で、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態として存在してもよい。ある特定の実施形態では、本開示による溶液には、結晶性シクロスポリンは存在しない。ある特定の実施形態では、本開示の実施形態による製剤は、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない。代替的な実施形態では、本開示による製剤は、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない。
【0123】
追加の製剤成分
本開示の組成物はまた、限定されないが、添加剤、アジュバント、緩衝剤、等張化剤、生体接着性ポリマー、及び保存剤などの、他の成分を含有してもよい。眼に局所的に投与するための本開示の組成物のうちのいずれかにおいて、混合物は、好ましくは、約ｐＨ５～約ｐＨ８で製剤化される。このｐＨ範囲は、実施例に記載されるように、緩衝剤を組成物に加えることによって達成されてもよい。一実施形態では、製剤中の組成物中のｐＨ範囲は、約ｐＨ６．５～約７．２である。本開示の組成物は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、及びホウ酸塩－ポリオール複合体などの、いずれの一般的な緩衝系によって緩衝されてもよく、ｐＨ及び浸透圧は、適切な生理学的値に対して周知の技術に従って調整される。本開示の混合ミセル組成物は、緩衝水溶液中で安定である。すなわち、緩衝液と、組成物を不安定にし得るいずれかの他の成分との間に、有害な相互作用はない。
本開示の組成物はまた、限定されないが、添加剤、アジュバント、緩衝剤、等張化剤、生体接着性ポリマー、及び保存剤などの、他の成分を含有してもよい。眼に局所的に投与するための本開示の組成物のうちのいずれかにおいて、混合物は、好ましくは、約ｐＨ５～約ｐＨ８で製剤化される。このｐＨ範囲は、実施例に記載されるように、緩衝剤を組成物に加えることによって達成されてもよい。一実施形態では、製剤中の組成物中のｐＨ範囲は、約ｐＨ６．５～約７．２である。本開示の組成物は、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、及びホウ酸塩－ポリオール複合体などの、いずれの一般的な緩衝系によって緩衝されてもよく、ｐＨ及び浸透圧は、適切な生理学的値に対して周知の技術に従って調整される。本開示の混合ミセル組成物は、緩衝水溶液中で安定である。すなわち、緩衝液と、組成物を不安定にし得るいずれかの他の成分との間に、有害な相互作用はない。
【0124】
等張化剤としては、例えば、マンニトール、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、デキストロース、キシリトール、又はそれらの組み合わせが挙げられる。これらの等張化剤を使用して、本組成物の浸透圧を調整してもよい。一態様では、本製剤のオスモル濃度は、約１５０～約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲内に調整される。好ましい態様では、本製剤のオスモル濃度は、約１６０～約１９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの間に調整される。
【0125】
糖、グリセロール、及び他の糖アルコールなどの添加剤を、本開示の組成物に含めてもよい。医薬添加剤を加えて、本組成物中の他の成分の有効性又は効力を増加させてもよい。例えば、カルシニュリン阻害剤の安定性を改善するために、組成物の浸透圧を調節するために、組成物の粘度を調節するために、又は薬剤送達をもたらすなどの別の理由で、医薬添加剤を本開示の組成物に加えてもよい。本開示の医薬添加剤の非限定的な例としては、トレハロース、マンノース、Ｄ－ガラクトース、及びラクトースなどの糖が含まれる。一実施形態では、糖は、薄膜を水和する前に（すなわち、内部で）組成物に組み込まれ得る。別の実施形態では、糖は、水和ステップ中に（すなわち、外部で）組成物に組み込まれ得る。一実施形態では、本開示の水性透明混合ミセル溶液は、糖などの添加剤を含む。
【0126】
一実施形態では、本開示の組成物は、１つ以上の生体接着性ポリマーを更に含む。生体接着とは、ある特定の合成及び生物学的高分子、並びに親水コロイドが、生物組織に接着する能力を指す。生体接着は、ポリマー、生物組織、及び周囲の環境の特性に部分的に左右される、複雑な現象である。ポリマーの生体接着能力に寄与するいくつかの因子が見出されている：水素架橋（－－ＯＨ、ＣＯＯＨ）を形成することができる官能基の存在、陰イオン電荷の存在及び強度、ポリマー鎖が粘膜層を貫通するのに十分な弾性、並びに高分子量。生体接着系は、歯科、整形外科、眼科、及び外科用途に使用されてきた。しかしながら、最近、軟組織ベースの人工置換、及び生物活性薬剤の局所放出のための制御放出系などの、その他の領域での生体接着性材料の使用に、著しい関心が浮上してきた。こうした用途には、口腔又は鼻腔内の薬剤の放出のための系、及び腸内又は直腸投与のための系が含まれる。
【0127】
一実施形態では、本開示の組成物は、少なくとも１つの生体接着性ポリマーを含む。生体接着性ポリマーは、本組成物の粘度を高め、それにより、眼内の滞留時間を増加させ得る。本開示の生体接着性ポリマーには、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（カルボマー）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）（ポリカルボフィル）などの、カルボン酸ポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの、アルキル及びヒドロキシアルキルセルロースを含むセルロース誘導体、ローカストビーン、キサンタン、アガロース、カラヤ、グアーなどの、ガム、及び、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリエチレングリコール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ポロキサマー）、トラガカント、及びヒアルロン酸などの、他のポリマー；眼への封入された薬剤の持続的かつ制御された送達を提供するための相転移ポリマー（例えば、アルギン酸、カラギーナン（例えば、Ｅｕｃｈｅｕｍａ）、キサンタン、及びローカストビーンガム混合物、ペクチン、酢酸フタル酸セルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース及びその誘導体、ヒドロキシアルキル化ポリアクリル酸及びその誘導体、ポロキサマー及びその誘導体などが含まれる。これらのポリマーの物理的特性は、イオン強度、ｐＨ、又は温度などの環境要因を単独で、又は他の要因と組合せて変化させることによって、媒介されてもよい。一実施形態では、任意選択的な１つ以上の生体接着性ポリマーは、組成物中に、約０．０１重量％～約１０重量％／体積、好ましくは、約０．１～約５重量％／体積で存在する。一実施形態では、本開示の組成物は、例えば、ＰＶＰ－Ｋ－３０、ＰＶＰ－Ｋ－９０、ＨＰＭＣ、ＨＥＣ、及びポリカルボフィルから選択される、少なくとも１つの親水性ポリマー賦形剤を更に含む。一実施形態では、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ－Ｋ－９０、ＰＶＰ－Ｋ－３０、又はＨＰＭＣから選択される。一実施形態では、ポリマー賦形剤は、ＰＶＰ－Ｋ－９０又はＰＶＰ－Ｋ－３０から選択される。
【0128】
一実施形態では、防腐剤が所望される場合、本組成物は、ＥＤＴＡを含む／含まないベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）ＣＱ、又はＤｏｗｉｃｉｌ（登録商標）２００を含む、多くの周知の防腐剤のうちのいずれかで、任意選択で、保存されてもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤は、いかなる防腐剤も含まないことが望ましい場合がある。これに関して、防腐剤は、いくつかの実施形態では、単回使用容器に含まれる製剤において、必要でもなく、望ましくもない場合もある。他の実施形態では、製剤が複数回使用容器に含まれるある特定の実施形態などのように、防腐剤を含むことが有利な場合もある。
【0129】
好ましい実施形態では、本開示は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0130】
別の好ましい実施形態では、本開示は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）得られた混合物を水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製される。
【0131】
一態様では、水性ビヒクルを３５℃±２℃の温度で混合する。別の態様では、水性ビヒクルを５５±２℃の温度で混合する。
【0132】
先行実施形態の安定なナノミセル眼科用製剤は、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を更に含む。
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を更に含む。
【0133】
別の好ましい実施形態では、本開示は、ｐＨが約５．０～８．０である、安定なナノミセル眼科用製剤である。より好ましくは、製剤のｐＨは、約６．５～７．２である。
【0134】
更に、本発明開示は、オスモル濃度が約１５０～約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、安定なナノミセル眼科用製剤である。
【0135】
更に、本発明開示は、混合ナノミセルサイズ及び多分散度指数がＺｅｔａｓｉｚｅｒ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎ．Ｊ．で決定される、安定なナノミセル眼科用製剤である。簡潔に述べると、およそ１ｍｌの各製剤をキュベットに移し、機器内に定置した。レーザー光線を使用して、混合ナノミセルサイズを決定した。本開示によって企図されるナノミセルは、典型的には、粒径が約１～１００ｎｍの範囲であり、いくつかの実施形態では、粒径は、約５～５０ｎｍの範囲にあり、いくつかの実施形態では、粒径は、約１０～４０ｎｍの範囲にあり、いくつかの実施形態では、粒径は、約１３～１６ｎｍである。
【0136】
別の実施形態では、本開示は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態に関する。
【0137】
更に別の実施形態では、本開示は、シクロスポリンの非晶質形態を含む安定なナノミセル眼科用製剤に関する。
【0138】
更に別の実施形態では、本開示は、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない、安定なナノミセル眼科用製剤に関する。
【0139】
更に別の実施形態では、本開示は、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するシクロスポリン形態を実質的に含まない、安定なナノミセル眼科用製剤である。これらのシクロスポリン形態についてのＸＲＤデータを図２に提示する。
【0140】
シクロスポリンの競合溶解時間は、バッチサイズに基づく溶解されるシクロスポリンＡの量に左右される。概して、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）中のシクロスポリンの溶解時間は、９：１０の比（シクロスポリン：ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）で、１３０分以上であることが見出された。シクロスポリンＡは、撹拌によりある期間にわたって緩徐に溶解し、この完全な溶解期間中に、溶液は透明になった。溶解期間中にシクロスポリンＡが再沈殿する場合、バッチの製造中にわずかに濁った溶液が水相に移動した可能性がある。これにより、保管中に最終製剤中の結晶成長へのシーディング効果が開始され、バッチの失敗が生じ得る。これらの観察に基づいて、シクロスポリンの溶解挙動を、５５℃及び３５℃で、水素化４０ポリオキシルヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）中で試験した。３５℃での溶液安定性は、５５℃での溶液安定性よりも比較的高かったことが見出された（表４の実施例２を参照）。上記の観察に基づいて、シクロスポリンが５５℃でＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０に完全に溶解しなかった場合、温度を３５℃に低下させることができると考えられる。これは、３５℃でのシクロスポリンの溶液安定性が５５℃の溶液安定性よりも高いためである。
【0141】
別の態様では、シクロスポリンが、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＢ）で存在するときには、完全に溶解するまで、シクロスポリンの水素化ポリオキシルヒマシ油との混合を１２７～１３０℃の温度で行い、この混合物に、オクトキシノール－４０を１２７～１３０℃で加える。
【0142】
別の態様では、シクロスポリンが、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態（図２のＣ）で存在するときには、完全に溶解するまで、シクロスポリンの水素化ポリオキシルヒマシ油との混合を１２７～１３０℃の温度で行い、この混合物に、オクトキシノール－４０を１２７～１３０℃で加える。
【0143】
本発明のある特定の態様では、混合物Ａの温度を低下させるステップにおいて、混合物Ａは３５℃±２℃の温度に低下される。混合物Ａの温度を低下させるステップは、６５分未満で生じてもよい。約６０分であることが好ましい。ある特定の態様では、混合物Ａの温度を低下させるステップの後に水を加えてもよい。
【0144】
更に別の態様では、本開示は、安定なナノミセル眼科用製剤であって、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｃ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、混合物Ａを６５分未満で３５℃±２℃の温度に低下させる、方法、によって作製される、眼科用製剤に関する。好ましくは、混合物Ａを、６０分で３５℃±２℃の温度に低下させる。
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｃ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｄ）次いで、得られた混合物を３５℃±２℃で水性ビヒクルと混合するステップと、を含み、混合物Ａを６５分未満で３５℃±２℃の温度に低下させる、方法、によって作製される、眼科用製剤に関する。好ましくは、混合物Ａを、６０分で３５℃±２℃の温度に低下させる。
【0145】
一態様では、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０～３０分間混合する。好ましくは、２０～２５分、より好ましくは、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０±２分間混合する。
【0146】
一態様では、温度を３５℃±２℃に低下させ、６０～７０分間撹拌する。好ましくは、混合物を６０±５分間３５℃±２℃の温度で撹拌する。
【0147】
更に別の態様では、本発明は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えてＡＰＩ混合物を形成するステップと、
ｃ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｄ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｅ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させ、オクトキシノール－４０を加えてＡＰＩ混合物を形成するステップと、
ｃ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｄ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｅ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
【0148】
一態様では、ステップ（ａ）のシクロスポリンを２００～３００ＲＰＭで混合する。
【0149】
一態様では、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０～３０分間混合する。好ましくは、２０～２５分、より好ましくは、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０±２分間混合する。
【0150】
一態様では、混合物Ａの温度を６５分未満で３５℃±２℃に低下させる。好ましくは、混合物Ａの温度を４０～５０分で３５℃±２℃に低下させる。
【0151】
別の態様では、ステップ（ｂ）の混合物を６０～７０分間撹拌する。好ましくは、混合物を６０±５分間３５℃±２℃の温度で撹拌する。
【0152】
一態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに３５℃±２℃の温度で混合する。別の態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに５５±２℃の温度で混合する。
【0153】
更に別の態様では、本発明は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｆ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｇ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、
約０．２０～０．５５０重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．２３～０．４６５重量％の一塩基性リン酸ナトリウム、
約０．０５重量％の塩化ナトリウム、
約０．３重量％のポビドン、
ｐＨを調整するための水酸化ナトリウム／塩酸、及び
注射用水、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤を作製する方法に関し、
本方法は、
ａ）シクロスポリンを、５５℃±２℃以上の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）混合物Ａを真空下に保持して発泡体を除去するステップと、
ｃ）任意選択で、シクロスポリンの完全な溶解の前に、混合物Ａの温度を３５℃±２℃の温度に低下させるステップと、
ｄ）オクトキシノール－４０を加えるステップと、
ｅ）ＡＰＩ混合物を注射用水（ＷＦＩ）に加えるステップと、
ｆ）残りの賦形剤を、ステップ（ｃ）に、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順で加えるステップと、
ｇ）ｐＨを６．５～７．２に調整し、ＷＦＩを用いて最終体積にするステップと、を含む。
【0154】
一態様では、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０～３０分間混合する。好ましくは、２０～２５分、より好ましくは、ステップ（ａ）の混合物Ａを２０±２分間混合する。
【0155】
一態様では、混合物Ａの温度を６５分未満で３５℃±２℃に低下させる。好ましくは、混合物Ａの温度を４０～５０分で３５℃±２℃に低下させる。
【0156】
一態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに３５℃±２℃の温度で混合する。別の態様では、ＡＰＩ混合物をＷＦＩに５５±２℃の温度で混合する。
【0157】
より好ましい態様では、本発明は、上記の方法のうちのいずれかによって調製された安定なナノミセル眼科用製剤を提供する。
【0158】
更に別の態様では、本開示は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する。
【0159】
更に別の態様では、本開示は、
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する、眼科用製剤に関する。
０．０９重量％のシクロスポリン、
約１．０重量％の水素化４０ポリオキシルヒマシ油、
約０．０５重量％のオクトキシノール－４０、及び
水性ビヒクル、を含む、安定なナノミセル眼科用製剤であり、
本眼科用製剤は、
ａ）シクロスポリスポリンを、完全に溶解するまで、１２７～１３０℃の温度で水素化４０ポリオキシルヒマシ油と混合して、混合物Ａを形成するステップと、
ｂ）オクトキシノール－４０を、１２７～１３０℃で混合物Ａに加えるステップと、
ｃ）得られた混合物を、１２７～１３０℃の温度で水性ビヒクルと混合するステップと、を含む方法によって作製され、
シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有する形態で存在する、眼科用製剤に関する。
【0160】
一実施形態では、混合速度、時間、及びエネルギー入力は、水素化ポリオキシルヒマシ油中のシクロスポリンの完全な溶解において役割を果たす。低速を使用する場合、溶解のための時間は増加する。実施形態の一態様では、典型的には、シクロスポリンは、およそ２００～３００ＲＰＭで、７５分間、７０分間、６５分間、６０分間、５５分間、５０分間、４５分間、４０分間、３５分間、３０分間、２５分間、２０分間、１５分間、１０分間撹拌することによって、水素化ポリオキシルヒマシ油に溶解する。別の態様では、典型的には、シクロスポリンは、およそ３００～４００ＲＰＭで、６５分間、６０分間、５５分間、５０分間、４５分間、４０分間、３５分間、３０分間、２５分間、２０分間、１５分間、１０分間撹拌することによって、水素化ポリオキシルヒマシ油に溶解する。別の態様では、典型的には、シクロスポリンは、およそ３５０～４００ＲＰＭで、６０分間、５５分間、５０分間、４５分間、４０分間、３５分間、３０分間、２５分間、２０分間、１５分間、１０分間撹拌することによって、水素化ポリオキシルヒマシ油に溶解する。別の態様では、典型的には、シクロスポリンは、およそ４００～４５０ＲＰＭで、５０分間、４５分間、４０分間、３５分間、３０分間、２５分間、２０分間、１５分間、１０分間撹拌することによって、水素化ポリオキシルヒマシ油に溶解する。別の態様では、典型的には、シクロスポリンは、およそ４５０ＲＰＭ超で、４０分間、３５分間、３０分間、２５分間、２０分間、１５分間、１０分間、５分間撹拌することによって、水素化ポリオキシルヒマシ油に溶解する。更に別の態様では、シクロスポリンを、完全な溶解までおよそ２００～３００ＲＰＭで撹拌することによって、水素化ポリオキシルヒマシ油に溶解させる。
【0161】
混合物へのエネルギー入力は、式１で以下のように定義される。
Ｅ／Ｖ＝ｎ３Ｄ５ｔ／Ｖ（１）
式中、Ｅは理論上のエネルギー入力であり、ｎは剪断プレートのｒｐｍであり、Ｄは剪断プレート直径であり、ｔは時間であり、Ｖは溶液体積である。体積当たりのエネルギー入力は、スケールに左右されない。（Ｄｉａｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｍｉｘｉｎｇ Ｐｏｗｅｒ，Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ」，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌ．５１，１９９６，ｐｐ．１３１－１４０）これは、ナノミセル製剤の調製をスケールアップするための単純かつ迅速な信頼できる方法である。
Ｅ／Ｖ＝ｎ３Ｄ５ｔ／Ｖ（１）
式中、Ｅは理論上のエネルギー入力であり、ｎは剪断プレートのｒｐｍであり、Ｄは剪断プレート直径であり、ｔは時間であり、Ｖは溶液体積である。体積当たりのエネルギー入力は、スケールに左右されない。（Ｄｉａｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｍｉｘｉｎｇ Ｐｏｗｅｒ，Ｅｘｔｅｒｎａｌ Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ」，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｏｌ．５１，１９９６，ｐｐ．１３１－１４０）これは、ナノミセル製剤の調製をスケールアップするための単純かつ迅速な信頼できる方法である。
【0162】
ソニケーターの使用、又は溶媒、水、若しくは圧力の使用などの混合の代替的な方法を使用して、それぞれの方法ステップの温度又は時間に影響を与えてもよい。例えば、溶媒が使用される場合、方法ステップにおいてより低い温度を利用することが可能である場合がある。
【0163】
本開示は、更に、例えば、本明細書に記載される製剤の局所投与による眼の疾患又は障害の治療又は防止に関する。
【0164】
「治療」という用語は、疾患、障害、又は状態が、その疾患、障害、及び／若しくは状態にかかりやすい傾向があり得るが、それを有するとまだ診断されていない細胞、組織、系、動物、若しくはヒトにおいて発生するのを防止すること、疾患、障害、若しくは状態を安定化すること、すなわち、その発症を停止すること、並びに／又は疾患、障害、若しくは状態の１つ以上の症状を緩和すること、すなわち、疾患、障害、及び／若しくは状態の退行を引き起こすこと、を指す。
【0165】
本明細書で使用される場合、障害又は状態を「防止する」組成物は、統計見本において、処置していない対照試料と比較して、処置した試料における障害若しくは状態の発生を低減するか、又は処置していない対照試料と比較して、障害若しくは状態の１つ以上の症状の発病を遅延させるか、若しくはその重症度を低減する化合物を指す。
【0166】
本明細書で使用される場合、「眼疾患」という用語は、視覚を脅かし、眼の不快感につながり得、全身的な健康上の問題の前兆となる可能性がある疾患／状態を指す。
【0167】
本開示の組成物又は方法のいずれかによって治療される患者又は対象は、ヒト又は非ヒト動物のいずれを意味してもよい。一実施形態では、本開示は、眼疾患の治療を、それを必要とするヒト患者において行うための方法を提供する。一実施形態では、本開示は、炎症性眼疾患の治療を、それを必要とするヒト患者において行うための方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、眼疾患の治療を、それを必要とする、イヌ、ウマ、ネコ、ウサギ、アレチネズミ、ハムスター、齧歯類、鳥類、水生哺乳動物、ウシ、ブタ、ラクダ科動物、及び他の動物学上の動物を非限定的に含む獣医患者において行うための方法を提供する。
【0168】
本明細書に開示される組成物及び方法のいくつかの実施形態では、シクロスポリンは、１つ以上の追加の活性成分、例えば、レゾルビン又はレゾルビン様化合物、ステロイド（コルチコステロイドなど）などからなる群から選択される活性剤を、更に含む。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、レゾルビンを含む。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、コルチコステロイドを含む。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、レゾルビン及びコルチコステロイドを含む。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、及びレボフロキサシンからなる群から選択される１つ以上の抗生物質を含む。いくつかの実施形態では、追加の活性剤は、抗生物質、例えば、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、及びレボフロキサシンからなる群から選択される１つ以上の抗生物質を含み、こうした活性剤の第２のものは、本明細書に記載されるようなレゾルビンである（化合物１００１を非限定的に含む）。いくつかの実施形態では、活性剤は、２つ以上の活性剤を含み、該活性剤の１つは、抗ウイルス剤、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、及びシドフォビルからなる群から選択される、１つ以上の抗ウイルス剤である。いくつかの実施形態では、活性剤は、２つ以上の活性剤を含み、活性剤の１つは、抗生物質、例えば、ガンシクロビル、トリフルリジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、及びシドフォビルからなる群から選択される、１つ以上の抗ウイルス剤であり、活性剤の第２のものは、本明細書に記載されるようなレゾルビンである（化合物１００１を非限定的に含む）。
【0169】
したがって、別の態様では、本明細書に開示される態様又は実施形態のうちのいずれかの製剤を局所投与することを含む、眼の疾患又は状態を治療又は予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、眼疾患は、前区疾患である。いくつかの実施形態では、眼疾患は、後区疾患である。いくつかの実施形態では、眼疾患は、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎（虹彩炎）、脈絡網膜炎、後部ブドウ膜炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、角結膜炎、春季カタル（ＶＫＣ）、アトピー性角結膜炎、瘢痕性結膜炎及び眼表面の他の自己免疫障害などの全身性免疫媒介疾患、眼瞼炎、強膜炎、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、眼新血管形成、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎、視神経炎、球後視神経炎、黄斑パッカーからなる群から選択される１つ以上である。一実施形態では、眼疾患は、ドライアイである。一実施形態では、眼疾患は、アレルギー性結膜炎である。一実施形態では、眼疾患は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）である。一実施形態では、眼疾患は、糖尿病性網膜症である。
【0170】
ドライアイ症状を低減するため、及び／又は涙膜を改善するために有効な本眼科用製剤の一日用量は、１回又は数回の単位用量投与のあいだで分割することができる。対象は必要に応じて本製品を使用し得る、概して、これは、１日２回を超えてはならず、多くの場合、本製品は１日１回のみ使用される。本発明のナノミセル眼科用製剤の好ましいレジメンは、１日２回（およそ１２時間間隔）、１眼当たり０．０９％（ｗ／ｗ）溶液の１滴である。
【実施例】
【0171】
本開示の非限定的な実施形態を解説するために、以下の実施例を調製した。
【0172】
実施例１
【表1】
【0173】
シクロスポリンナノミセル眼科用溶液を以下のように調製した。実施例１（ａ）では、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）を、約２００ｒｐｍで撹拌しながら、５５～６０℃で溶融させた。シクロスポリンＡを、５５～６０℃で溶融させたＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０に加え、反応混合物を、完全に溶解するまで同じ温度範囲で混合した。シクロスポリンＡの可溶化後、界面活性剤（オクトキシノール－４０）を撹拌下で加え、１０分間撹拌した後、この非水性溶液を５５～６０℃で９０％の注射用水に送達した。注射用水の温度を２２℃未満に維持した。一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びポビドンを、完全に溶解するまで撹拌下でバルク溶液に順次加えた。全ての成分がバルク溶液に完全に可溶化したら、体積を、１Ｌまで、注射用水を用いて１００％にした。実施例１（ｂ）では、５５～６０℃のＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０中のシクロスポリンＡ溶液を、それが濁りを示し始めた直後に水に加えたことを除いて、実施例１（ａ）の手順に従った。
【0174】
実施例１（ａ）及び１（ｂ）の両方のバッチを、無菌エリアで３本の５ｍＬ低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアルに充填した。バイアルを、チャンバ内で４０℃及び３０℃の加速温度に曝露した（粒子形成を加速するため）。試料を毎日目視で観察し、濁り及び／又は目に見える粒子形成のあらゆる兆候を確認した。２つのバッチを、シクロスポリン、ｐＨ、オスモル濃度、及びミセルサイズのアッセイなどの重要な品質パラメータについて分析し、その全てが十分に仕様内であることを見出した。結果を以下の表２に提供する。図１は、安定バッチ（実施例１ａ）及び不安定バッチ（実施例１ｂ）の写真を示す。
【表2】
【0175】
表２のデータは、透明なＣｓＡ非水相（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０及びオクトキシノール－４０中のシクロスポリン）を使用してバッチを製造し、次いで混合物を水相に加えると、バッチがより長い時間安定なままであることを示す。しかしながら、濁ったシクロスポリン非水相を使用してバッチを製造し、次いで混合物を水相に加えると、バッチはより低い安定性を示す。これは、ミセル内のシクロスポリンの不均一な分布により、貯蔵時に最終製品における核形成及び粒子形成が促進され得ることを示す。
【0176】
実施例２
５５～６０℃でのポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）中のシクロスポリンＡロットの溶液安定性は、安定した製剤のための重要なプロセスパラメータである。また、驚くべきことに、表３に示すように、溶解挙動が貯蔵時間にわたって変化することが見出された。
５５～６０℃でのポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）中のシクロスポリンＡロットの溶液安定性は、安定した製剤のための重要なプロセスパラメータである。また、驚くべきことに、表３に示すように、溶解挙動が貯蔵時間にわたって変化することが見出された。
【表3】
【0177】
実施例３
同様に、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）中のシクロスポリンＡの溶解挙動試験を３５℃で検査した。表４は、３５℃でのＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０中のシクロスポリンＡの溶解挙動試験の結果を示す。表４から分かるように、３５℃での溶液安定性は、５５℃での溶液安定性よりも比較的高かったことが見出された。
同様に、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）中のシクロスポリンＡの溶解挙動試験を３５℃で検査した。表４は、３５℃でのＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０中のシクロスポリンＡの溶解挙動試験の結果を示す。表４から分かるように、３５℃での溶液安定性は、５５℃での溶液安定性よりも比較的高かったことが見出された。
【表4】
【0178】
表４から分かるように、シクロスポリンＡが５５℃でＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０に完全に溶解しなかった場合、温度を３５℃に低下させることができる。このデータに基づいて、３５℃でのシクロスポリンＡの溶液安定性は、５５℃の溶液安定性よりも高いと考えられる。ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０中のシクロスポリンＡの完全溶解段階を以下のように修正した。
（ｉ）ＡＰＩを５５℃±２℃で２０分間分散させ、更に１５分間撹拌した、
（ｉｉ）次いで、温度を５５分未満（約４０分）で５５℃±２℃から３５℃±２℃に減少させ、ＡＰＩの完全な溶解が達成されるまで、溶液を３５℃±２℃で撹拌した。
（ｉｉｉ）オクトキシノール－４０を撹拌しながら加え、非水相を３５℃±２℃で注射用水に送達した。
（ｉ）ＡＰＩを５５℃±２℃で２０分間分散させ、更に１５分間撹拌した、
（ｉｉ）次いで、温度を５５分未満（約４０分）で５５℃±２℃から３５℃±２℃に減少させ、ＡＰＩの完全な溶解が達成されるまで、溶液を３５℃±２℃で撹拌した。
（ｉｉｉ）オクトキシノール－４０を撹拌しながら加え、非水相を３５℃±２℃で注射用水に送達した。
【0179】
この溶解プロセスの変化は、５５℃でのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ－４０中のＡＰＩの溶液安定性のロット間変動性、及び貯蔵中の変動性にも適応することができる。
【0180】
【0181】
図３（ａ）～３（ｄ）は、表５に報告する試験の結果の写真である。
【0182】
上の表５及び関連する図面から分かるように、ＣｓＡは、２シータ（度）７．４、８．７、１４．４、及び１７．５で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態、並びに２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態と比較して、溶解性がはるかに低い。５５℃でのＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０中のシクロスポリンの溶解中、２シータ（度）６．９、７．８、９．４、及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態は、溶解性がより低い形態に変化し得るか、又は非晶質シクロスポリンは、比較的溶解性が低い形態に再結晶し得る。この変換は、温度、高温での長い貯蔵期間などを含む、システムへのストレスに左右され得る。この目的のために、シクロスポリン眼科用製剤を、より高い温度及び時間に曝露し、沈殿した部分からＰＸＲＤデータを得た。図４に示すように、沈殿物は、２シータ（度）６．９、７．８、９．４及び１５．９で特徴的なＸＲＤピークを有するＣｓＡ形態に近いことが見出された。このＣｓＡ形態は、水への溶解性が低いため、これを使用することで、初期段階又は高温での貯蔵中のいずれでもシーディング効果が生じ、したがってバッチが失敗し得る。
【0183】
別の試みにおいて、水の非存在下でのＫｏｌｌｉｐｈｏｒｅ ＲＨ４０単独におけるＣｓＡの挙動を決定する。ＣｓＡを５５℃でＫｏｌｌｉｐｈｏｒｅ ＲＨ４０に溶解させ、これを、沈殿が起こるまでより長い時間保持した。沈殿した部分を分離させ、ＰＸＲＤを行った。図５に示すように、シクロスポリンは、２シータ（度）８．５、９．３、１１．６、及び２０．３で特徴的なＸＲＤピークを有することが見出された。結果として、５５℃での例えばＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０へのシクロスポリンの曝露を低減する本開示に開示されるプロセスにより、シクロスポリンの溶解性のより低いＣｓＡ形態への変換の可能性に起因し得るこの沈殿現象が最小化され得る。このため、本開示は、とりわけ、改善された貯蔵安定性を提供する。
【0184】
実施例５
表１のナノミセル溶液の調製方法
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。容器温度を５５±２℃に維持しながらシクロスポリン（ＣｓＡ）を加え、およそ２００～３００ＲＰＭで７５分間撹拌することによって溶解させ、目視検査して、目に見える粒子を含まない透明な溶液であることを確認した。温度を３５℃に徐々に低下させた。完全に溶解したら、温度を５５±２℃に上昇させた。次いで、オクトキシノール－４０を加える。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
表１のナノミセル溶液の調製方法
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。容器温度を５５±２℃に維持しながらシクロスポリン（ＣｓＡ）を加え、およそ２００～３００ＲＰＭで７５分間撹拌することによって溶解させ、目視検査して、目に見える粒子を含まない透明な溶液であることを確認した。温度を３５℃に徐々に低下させた。完全に溶解したら、温度を５５±２℃に上昇させた。次いで、オクトキシノール－４０を加える。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
【0185】
一部（およそ９０％）の注射用水（ＷＦＩ）をステンレス鋼製の混合タンクに充填し、プロセス全体をとおして温度を２０～３０℃に維持する。撹拌しながら、ＡＰＩ混合物を５５±２℃で混合タンクに加え、残りの賦形剤を、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順に加えながら、およそ１５分間撹拌した。
１５分間混合した後、ｐＨをチェックし、必要に応じて、塩酸（１Ｎ）又は水酸化ナトリウム（１Ｎ）を使用して６．８±０．２に調整した。溶液を、ＷＦＩを用いて最終体積に調整し、０．２μｍフィルターを通して濾過した。
１５分間混合した後、ｐＨをチェックし、必要に応じて、塩酸（１Ｎ）又は水酸化ナトリウム（１Ｎ）を使用して６．８±０．２に調整した。溶液を、ＷＦＩを用いて最終体積に調整し、０．２μｍフィルターを通して濾過した。
【0186】
実施例６
表１のナノミセル溶液の調製方法
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。容器温度を５５±２℃で２０±２分間維持しながら、シクロスポリン（ＣｓＡ）を加えた後、およそ２００～３００ＲＰＭで１５分間撹拌した。温度を撹拌下で３５℃に徐々に低下させ、温度が３５℃に達したら、６０±５分間撹拌する。次いで、オクトキシノール－４０を加えた。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
表１のナノミセル溶液の調製方法
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。容器温度を５５±２℃で２０±２分間維持しながら、シクロスポリン（ＣｓＡ）を加えた後、およそ２００～３００ＲＰＭで１５分間撹拌した。温度を撹拌下で３５℃に徐々に低下させ、温度が３５℃に達したら、６０±５分間撹拌する。次いで、オクトキシノール－４０を加えた。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
【0187】
一部（およそ９０％）の注射用水（ＷＦＩ）をステンレス鋼製の混合タンクに充填し、プロセス全体をとおして温度を２０～３０℃に維持した。撹拌しながら、ＣｓＡ混合物を混合タンクに３５±２℃で加え、残りの賦形剤を、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順に加えながら、およそ１５分間撹拌した。
【0188】
１５分間混合した後、ｐＨをチェックし、必要に応じて、塩酸（１Ｎ）又は水酸化ナトリウム（１Ｎ）を使用して６．８±０．２に調整した。溶液を、ＷＦＩを用いて最終体積に調整し、０．２μｍフィルターを通して濾過した。
【0189】
実施例７
表１のナノミセル溶液の調製方法－高速下でのプロセス
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。容器温度を５５±２℃で２０±２分間維持しながら、シクロスポリン（ＣｓＡ）を加え、およそ４５０ＲＰＭ超で１５分間撹拌した。温度を撹拌下で３５℃に徐々に低下させ、６０±５分間撹拌する。次いで、オクトキシノール－４０を加えた。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
表１のナノミセル溶液の調製方法－高速下でのプロセス
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。容器温度を５５±２℃で２０±２分間維持しながら、シクロスポリン（ＣｓＡ）を加え、およそ４５０ＲＰＭ超で１５分間撹拌した。温度を撹拌下で３５℃に徐々に低下させ、６０±５分間撹拌する。次いで、オクトキシノール－４０を加えた。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
【0190】
一部（およそ９０％）の注射用水（ＷＦＩ）をステンレス鋼製の混合タンクに充填し、プロセス全体をとおして温度を２０～３０℃に維持した。撹拌しながら、ＣｓＡ混合物を混合タンクに３５±２℃で加え、残りの賦形剤を、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順に加えながら、およそ１５分間撹拌した。
【0191】
１５分間混合した後、ｐＨをチェックし、必要に応じて、塩酸（１Ｎ）又は水酸化ナトリウム（１Ｎ）を使用して６．８±０．２に調整した。溶液を、ＷＦＩを用いて最終体積に調整し、０．２μｍフィルターを通して濾過した。
【0192】
実施例８
表１のナノミセル溶液の調製方法－高温でのプロセス
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。温度を１２７～１３０℃に上昇させた。容器温度を１２７～１３０℃に維持しながら、シクロスポリン（ＣｓＡ）を加え、完全に溶解するようにおよそ２００～３００ＲＰＭで撹拌した。次いで、オクトキシノール－４０を加えた。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
表１のナノミセル溶液の調製方法－高温でのプロセス
ポリオキシル４０水素化ヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、液化するまで約５０～６０℃に加熱した後、１０Ｌガラス容器に導入した。温度を１２７～１３０℃に上昇させた。容器温度を１２７～１３０℃に維持しながら、シクロスポリン（ＣｓＡ）を加え、完全に溶解するようにおよそ２００～３００ＲＰＭで撹拌した。次いで、オクトキシノール－４０を加えた。オクトキシノール－４０が固化した場合、これを液化するまで約５０～６０℃で加熱した後、加えた。
【0193】
一部（およそ９０％）の注射用水（ＷＦＩ）をステンレス鋼製の混合タンクに充填し、プロセス全体をとおして温度を２０～３０℃に維持した。撹拌しながら、ＣｓＡ混合物を１２７～１３０℃で混合タンクに加え、残りの賦形剤を、一塩基性リン酸ナトリウム、次いで二塩基性リン酸ナトリウム、次いで塩化ナトリウム、次いでポリビニルピロリドンの順に加えながら、およそ１５分間撹拌した。
【0194】
１５分間混合した後、ｐＨをチェックし、必要に応じて、塩酸（１Ｎ）又は水酸化ナトリウム（１Ｎ）を使用して６．８±０．２に調整した。溶液を、ＷＦＩを用いて最終体積に調整し、０．２μｍフィルターを通して濾過した。
【0195】
実施例９
安定性試験
実施例６のナノミセル眼科用製剤を、２５℃／４０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に検査した。
安定性試験
実施例６のナノミセル眼科用製剤を、２５℃／４０％ＲＨで６か月間貯蔵した後に検査した。
【0196】
製剤を、外観、ｐＨ、オスモル濃度、粘度、ＨＰＬＣ方法ＩＩによるシクロスポリンアッセイ、レーザー光散乱法によるミセルサイズ決定、及び粒子状物質の存在について検査した。
【表6】
【0197】
上のデータから観察されるように、本製剤は、化学的及び物理的に安定であることが見出される。
【0198】
別段の指示のない限り、本明細書で言及される各文書は、その全体が参照によって組み込まれる。
【0199】
ある特定の実施形態が本出願において十分に説明されているが、それらの特定の実施形態に関して開示されるのと同一の概念が、他の実施形態にも適用可能であることが理解されるべきである。更に、本明細書に開示される製剤及び方法の個々の要素は、便宜のみを目的として、特定の実施形態を参照して説明される。本明細書に開示される製剤及び方法の個々の要素は、それらが説明される特定の実施形態以外の実施形態に適用可能であることが理解されるべきである。
【0200】
加えて、本開示の範囲は上記の実施形態に限定されず、当業者であれば、本開示の範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更が可能であることを理解するであろう。例えば、バッチサイズは、当業者によって変更され、それでも本開示内にとどまり得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】