特表 2024-530288 細胞外小胞を単離するためのデバイス及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-16

(54)【発明の名称】細胞外小胞を単離するためのデバイス及び方法

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/26 20060101AFI20240808BHJP

   C12M 1/24 20060101ALI20240808BHJP

   C12N 1/02 20060101ALI20240808BHJP

   C12N 5/078 20100101ALI20240808BHJP

   C12N 5/071 20100101ALI20240808BHJP

【ＦＩ】

C12M1/26

C12M1/24

C12N1/02

C12N5/078

C12N5/071

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024512209

(86)(22)【出願日】2022-08-23

(85)【翻訳文提出日】2024-02-29

(86)【国際出願番号】 US2022041168

(87)【国際公開番号】W WO2023028031

(87)【国際公開日】2023-03-02

(31)【優先権主張番号】63/236,643

(32)【優先日】2021-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520283037

【氏名又は名称】フォーエバー・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＦＯＲＥＶＥＲ ＬＡＢＳ，ＩＮＣ．

【住所又は居所原語表記】２０６ Ｓ．Ｍａｉｎ Ｓｔ．，Ｓｕｉｔｅ ２０５，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ ４８１０４ Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】マーク・カタコフスキー

(72)【発明者】

【氏名】アン・ホゼスカ－ソルゴット

【テーマコード（参考）】

4B029

4B065

【Ｆターム（参考）】

4B029AA09

4B029BB11

4B029CC01

4B029HA02

4B029HA10

4B065AA93X

4B065AC12

4B065BD15

4B065CA44

(57)【要約】

遠心デバイスは、第１の端部と、第１の端部とは反対側に配置された第２の端部と、を有する、本体を有する容器を含む。キャップは、容器の第２の端部に結合され、キャップは、空気若しくは流体のうちの１つ以上を受容又は送達するように構成された少なくとも１つのポートを有する上面を含む。そのように構成されているため、容器は、容器内に配置された第１の流体が遠心されて、少なくとも１つの細胞外小胞を第１の流体から分離して沈殿させる直立位置と、少なくとも１つの細胞外小胞が枯渇した第１の流体のうちの１つ以上が容器から除去され、除去された少なくとも１つの細胞外小胞と混合された第２の流体が注射のために容器から引き出される反転位置との間で移動可能である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

遠心デバイスであって、
第１の端部と、前記第１の端部とは反対側に配置された第２の端部と、を有する、本体を有する容器と、
前記容器の前記第２の端部に結合されたキャップであって、空気若しくは流体のうちの１つ以上を受容又は送達するように構成された少なくとも１つのポートを有する上面を含む、キャップと、を備え、
前記容器が、前記容器内に配置された第１の流体が遠心されて、少なくとも１つの細胞外小胞を前記第１の流体から分離して沈殿させる直立位置と、少なくとも１つの細胞外小胞が枯渇した前記第１の流体のうちの１つ以上が前記容器から除去され、除去された前記少なくとも１つの細胞外小胞と混合された第２の流体が注射のために前記容器から引き出される反転位置との間で移動可能である、遠心デバイス。

【請求項2】

前記少なくとも１つのポートが、空気を受容又は送達するように構成され、フィルタを有する第１のポートと、流体を受容又は送達するように構成された第２のポートと、を含む、請求項１に記載のデバイス。

【請求項3】

前記第１及び第２のポートのうちの１つ又は両方が、取り外し可能なキャップ、及びシリンジに結合されるように構成されたルアーロック接続のうちの１つ以上を含む、請求項２に記載のデバイス。

【請求項4】

前記少なくとも１つのポートが単一のポートを含み、前記デバイスが、前記単一のポートに固定して又は取り外し可能に結合されたもののうちの１つであるＹ字型コネクタを更に備え、前記Ｙ字型コネクタが、空気を受容し、フィルタを含むように構成された第１のポートと、シリンジに結合されるように構成されたシリンジ継手を有する第２のポートと、を含み、そのため、前記容器が前記反転位置にあるときに、空気が前記第１のポートに流入し、細胞外小胞が枯渇した前記流体が前記第２のポートから流出する、請求項１に記載のデバイス。

【請求項5】

前記容器が円筒形であり、前記第１の端部がテーパー部を含み、前記第２の端部が開口部を含み、前記容器がポリプロピレン又はポリスチレンのうちの１つを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項6】

前記少なくとも１つのポート内に配置され、前記容器の内部領域内に延在する少なくとも１つのチューブを更に備え、前記少なくとも１つのチューブが、前記容器への又は前記容器からの流体の添加又は除去を補助するように構成されている、請求項１～５のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項7】

（１）前記容器が、乏血小板血漿及び水性二相溶液を受容するように構成され、前記水性二相溶液が、濃縮ポリエチレングリコール－デキストラン（ＰＥＧ－ＤＥＸ）溶液を含む濃縮水性二相溶液である、（２）前記第１の流体が、乏血小板血漿である、並びに（３）前記第２の流体が、多血小板血漿である、のうちの１つ以上である、請求項１～６のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項8】

流体から細胞外小胞を単離する方法であって、
水性二相溶液及び第１の流体を、直立位置にある遠心デバイスの容器に添加することと、
前記容器内の前記水性二相溶液及び前記第１の流体を遠心して、前記容器の第１の端部の近くに配置された細胞外小胞の分画を前記第１の流体から分離して形成することと、
前記遠心デバイスの前記容器を直立位置から反転位置に移動させ、前記容器から細胞外小胞が枯渇した前記第１の流体を、前記容器の少なくとも１つのポートを通して除去することと、
前記容器を前記直立位置に戻し、前記容器に第２の流体を添加することと、
前記第２の流体を、前記容器の前記第１の端部の近くに配置された前記細胞外小胞の分画と混合することと、
前記容器を前記反転位置に戻し、前記細胞外小胞の分画を含む前記第２の流体を、注射のために前記容器の前記少なくとも１つのポートを通して除去することと、を含む、方法。

【請求項9】

多血小板血漿を遠心し、前記多血小板血漿から乏血小板血漿の一部を無菌的に除去した後に、水性二相溶液及び前記第１の流体を前記遠心デバイスの容器に添加することを更に含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

水性二相溶液及び第１の流体を遠心デバイスの容器に添加することが、濃縮ポリエチレングリコール－デキストラン（ＰＥＧ－ＤＥＸ）溶液及び乏血小板血漿を含む濃縮水性二相溶液を、前記遠心デバイスの前記容器の前記第２の端部に配置された少なくとも１つのポートを介して前記容器に添加することを含む、請求項８又は９に記載の方法。

【請求項11】

前記水性二相溶液及び前記第１の流体を、前記遠心デバイスの前記容器の前記第２の端部に配置された少なくとも１つのポートを介して前記容器に添加することが、前記水性二相溶液及び乏血小板血漿を、前記容器の第１のポートを介して前記容器に添加することと、空気が前記容器の第２のポートを通して同時に退出することを可能にすることと、を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記容器内の前記水性二相溶液及び前記第１の流体を遠心して、前記容器の第１の端部の近くに配置された細胞外小胞の分画を前記第１の流体から分離して形成することが、前記細胞外小胞の分画を乏血小板血漿から除去することと、前記容器の前記第１の端部の近くに配置された前記細胞外小胞の分画を前記容器内の前記乏血小板血漿から分離して形成することと、を含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記遠心デバイスの前記容器を直立位置から反転位置に移動させ、空気が前記容器の第２のポートに流入している間に、シリンジを介して、前記容器の第１のポートを通して前記容器から細胞外小胞が枯渇した前記第１の流体を除去する、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記容器を前記直立位置に戻し、前記容器に第２の流体を添加することが、前記第１の流体から除去された前記細胞外小胞の分画が前記容器の前記第１の端部に配置されている間に、前記容器の第２の端部に配置された第１のポートを通して多血小板血漿を添加することを含む、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記容器を前記反転位置に戻し、前記細胞外小胞の分画を含む前記第２の流体を、注射のために前記容器の前記少なくとも１つのポートを通して除去することが、（１）注射のために、シリンジを介して、前記容器の第１のポートを通して前記細胞外小胞の分画を含む多血小板血漿を除去すること、又は（２）注射のために、シリンジを介して、前記遠心デバイスの前記容器の前記少なくとも１つのポートに結合されたＹ字型コネクタのポートを通して前記細胞外小胞の分画を含む多血小板血漿を除去すること、のうちの１つ以上を含む、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

遠心デバイスであって、
第１の端部と、前記第１の端部とは反対側に配置された第２の端部と、を有する、本体を有する容器と、
前記容器の前記第２の端部に結合されたキャップであって、空気若しくは流体のうちの１つ以上を受容又は送達するように構成されたポートを有する上面を含む、キャップと、
前記キャップの前記ポートに結合され、空気を受容又は送達するための第１のポートと、流体を受容又は送達するための第２のポートと、を有する、Ｙ字型コネクタと、を備え、
前記容器が、前記容器内に配置された第１の流体及び水性二相溶液が遠心されて、少なくとも１つの細胞外小胞を沈殿させる直立位置と、少なくとも１つの細胞外小胞が枯渇した前記第１の流体のうちの１つ以上が前記第２のポートを通して前記容器から除去され、前記少なくとも１つの細胞外小胞と混合された第２の流体が注射のために前記第２のポートを通して前記容器から除去される反転位置との間で移動可能である、遠心デバイス。

【請求項17】

前記容器が円筒形であり、前記第１の端部がテーパー部を含み、前記第２の端部が開口部を含み、前記容器がポリプロピレン又はポリスチレンのうちの１つを含む、請求項１６に記載のデバイス。

【請求項18】

（１）前記第２のポートが、シリンジに結合されるように構成されたシリンジ継手を含む、及び（２）前記第１のポートが、前記容器が前記反転位置にあるときに空気を受容する、のうちの１つ以上である、請求項１６又は１７に記載のデバイス。

【請求項19】

前記Ｙ字型コネクタの前記第１及び第２のポートが各々キャップを含み、前記第１のポートがフィルタを含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項20】

（１）前記容器が、乏血小板血漿及び水性二相溶液を受容するように構成され、前記水性二相溶液が、濃縮ポリエチレングリコール－デキストラン（ＰＥＧ－ＤＥＸ）溶液を含む濃縮水性二相溶液である、（２）前記第１の流体が、乏血小板血漿である、並びに（３）前記第２の流体が、多血小板血漿である、のうちの１つ以上である、請求項１～６のいずれか一項に記載のデバイス。

【請求項21】

流体から細胞外小胞を単離する方法であって、
移送デバイスから遠心デバイスの容器に第１の体積の血漿を移送し、前記移送デバイス内に第２の体積の血漿を維持することと、
前記遠心デバイスの前記容器に、水性二相溶液を添加することと、
前記容器内の前記水性二相溶液及び前記血漿を遠心して、細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を形成することと、
前記遠心デバイスの前記容器を反転させ、前記容器から残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を除去することと、
前記容器を反転位置から直立位置に戻し、前記移送デバイスから前記遠心デバイスの前記容器に前記第２の体積の血漿を添加することと、
前記容器を振盪、反転、ボルテックス、及び／又は遠心することのうちの１つ以上により、前記容器内で前記細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を前記第２の体積の血漿と再懸濁することと、
前記容器を反転させ、注射デバイスに配置するために細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することであって、前記多血小板血漿及び細胞外小胞の体積が、前記移送デバイス内の前記第２の体積の血漿に等しい、除去することと、を含む、方法。

【請求項22】

前記遠心デバイスが第１の遠心デバイスであり、前記移送デバイスから前記第１の遠心デバイスの前記容器に前記第１の体積の血漿を移送する前に、前記方法が、第２の遠心デバイスの容器に全血を添加することと、前記全血を遠心することと、前記第２の遠心デバイスの前記容器から赤血球を除去することと、を更に含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記第２の遠心デバイスの前記容器から前記赤血球を除去した後に、前記第２の遠心デバイスの前記容器から前記移送デバイスに血漿を移送することを更に含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

水性二相溶液を前記遠心デバイスの前記容器に添加することが、濃縮ポリエチレングリコール－デキストラン（ＰＥＧ－ＤＥＸ）溶液を含む濃縮水性二相溶液を、前記容器の少なくとも１つのポートを介して前記容器に添加することを含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記水性二相溶液を、少なくとも１つのポートを介して前記容器に添加することが、前記水性二相溶液を、前記容器の第１のポートを介して前記容器に添加することと、空気が前記容器の第２のポートを通して同時に退出することを可能にすることと、を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記容器内の前記水性二相溶液及び前記血漿を遠心して、細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を形成することが、前記容器内の前記水性二相溶液及び前記血漿を遠心して、前記容器の第１の端部の近くに配置された前記細胞外小胞及び多血小板血漿の画分を、枯渇した乏血小板血漿及び前記残存する水性二相溶液から分離して形成することを含む、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記遠心デバイスの前記容器を反転し、残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を前記容器から除去することが、空気が前記容器の第２のポートに流入している間に、シリンジを介して、前記容器の第１のポートを通して前記容器から前記残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を除去することを含む、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記容器を反転位置から直立位置に戻すこと、及び前記移送デバイスから前記遠心デバイスの前記容器に前記第２の体積の血漿を添加することが、前記細胞外小胞及び多血小板血漿の分画が前記容器の第１の端部に配置されている間に、前記移送デバイスから及び前記容器の第２の端部に配置された第１のポートを通して前記第２の体積の血漿を添加することを含む、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記容器を反転させ、注射のために細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することが、（１）注射のために、シリンジを介して、前記容器の第１のポートを通して細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去すること、又は（２）注射のために、シリンジを介して、前記遠心デバイスの前記容器の前記少なくとも１つのポートに結合されたＹ字型コネクタのポートを通して細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去すること、のうちの１つ以上を含む、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

流体から細胞外小胞を単離する方法であって、
移送デバイスから遠心デバイスの容器に第１の体積の血漿を移送することと、
前記容器に、水性二相溶液を添加することと、
前記容器内の前記水性二相溶液及び前記血漿を遠心して、細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を形成することと、
前記遠心デバイスの前記容器を反転させ、前記容器から残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を除去することと、
前記容器を直立位置に移動させ、前記移送デバイスから前記容器に第２の体積の血漿を添加することと、
前記容器内で前記細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を前記第２の体積の血漿と再懸濁することと、
前記容器を反転させ、注射デバイスに配置するために、細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することと、を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／２３６，６４３号の利益及び優先権を主張するＰＣＴ特許出願であり、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、細胞単離方法及びデバイス、特に、細胞外小胞を迅速に単離するためのデバイス及び方法に関する。

【背景技術】

【0003】

細胞外小胞（エキソソームなど）は、分子の積み荷を他の細胞に効率よく移送する細胞によって放出される。細胞外小胞の治療効果は、その積み荷（ｍｉＲＮＡ、他の非コードＲＮＡ、及びタンパク質など）及び表面分子から生じる。加えて、細胞外小胞は、組織化、細胞調節、並びに結合組織及び骨の物理的特性の決定に関与する細胞外マトリックスの機能要素になり得る。

【0004】

多血小板血漿（ＰＲＰ）及び骨髄濃縮物（ＢＭＣ）の注射は臨床応用で使用されており、治癒を促進し、組織の再成長を刺激し、血管形成し、炎症を改善し、無傷の内因性組織を再生する。細胞外小胞は、血液及び骨髄を含む全ての生体液に見られ、それらが産生される細胞の多くの効果をもたらすことが実証されている。例えば、臍帯又は骨髄ＭＳＣからの細胞外小胞は、ヒトの皮膚の再生を刺激する、又は移植された脂肪移植片の生着を改善することが実証されている。骨間葉系幹細胞からの細胞外小胞が同様の軟骨保護及び抗炎症機能を発揮し、変形性関節症の発症からマウスを保護することが実証されており、細胞外小胞がＭＳＣの主な治療効果を再現していることが示唆されている。実際、最近の科学的及び臨床的証拠は、ＭＳＣは主に細胞内でその治療機能を発揮するのではなく、パラクリン的に発揮する可能性があることが示唆されており、細胞外小胞（エキソソーム及び微小胞など）は、これらのパラクリン効果の主要なメディエータとして特定されている。生体液などの流体から単離された細胞外小胞は、それらの内容物が、傷害、感染、がん、免疫機能障害、又は他の病理を反映し得るため、診断目的でも用いられている。

【0005】

密度が低く、サイズが小さいため、細胞外小胞は一般的に、ろ過、超遠心、免疫親和性、マイクロフルイディクス、又は高分子沈殿によって単離される。血液又は骨髄を（赤血球（ＲＢＣ）、乏血小板血漿（ＰＰＰ）、及び骨髄濃縮物（ＢＭＣ）又はＰＲＰなどの分画に）区分するために用いられている現在のデバイスは、低速遠心法を使用しており、細胞外小胞は効果的に単離されないか、又は１つの区分に濃縮されない。したがって、全血又は骨髄を濃縮するデバイスは、治療効果のかなりの部分を生じさせる可能性のある細胞外小胞などの生物学的薬剤を濃縮していない。

【0006】

更に、多血小板血漿（ＰＲＰ）は、組織を修復する少なくともその理論上の可能性のために、様々な筋骨格系障害、創傷治癒、化粧品、及び再生医療に対してもますます受け入れられている、治療目的のための調製物である。ＰＲＰ療法は、患者自身の血小板の注射を使用する。記載されるように、血小板を、末梢採血から遠心することによって濃縮し、３つの分画：ＲＢＣ、ＰＰＰ、及びＰＲＰをもたらす。

【0007】

標準的なＰＲＰ手順では、ＰＲＰ分画を注射し、ＰＰＰとともに捨てられる細胞外小胞などの生体分子を残す。細胞外小胞は、材料の輸送及び細胞間通信などの一連の細胞機能を媒介する。したがって、ＰＲＰにおける細胞外小胞の濃度を増加させることにより、ＰＲＰの治療効果を改善することができる。

【発明の概要】

【0008】

本開示の１つの例示的な態様によれば、遠心デバイスは、第１の端部と、第１の端部とは反対側に配置された第２の端部と、を有する、本体を有する容器を備える。キャップは、容器の第２の端部に結合され、キャップは、空気若しくは流体のうちの１つ以上を受容又は送達するように構成された少なくとも１つのポートを有する上面を含む。そのように構成されているため、容器は、容器内に配置された第１の流体が遠心されて、少なくとも１つの細胞外小胞を第１の流体から分離して沈殿させる直立位置と、反転位置との間で移動可能である。反転位置は、少なくとも１つの細胞外小胞が枯渇した第１の流体のうちの１つ以上が容器から除去され、除去された少なくとも１つの細胞外小胞と混合された第２の流体が注射のために容器から引き出される位置である。

【0009】

本開示の別の態様によれば、流体から細胞外小胞を単離する方法は、水性二相溶液及び第１の流体を遠心デバイスの容器に添加することを含み、容器は直立位置にある。方法はまた、容器内の水性二相溶液及び第１の流体を遠心して、容器の第１の端部の近くに配置された細胞外小胞の分画を第１の流体から分離して形成することを含む。方法はなお更に、遠心デバイスの容器を直立位置から反転位置に移動させ、容器から細胞外小胞が枯渇した前記第１の流体を、容器の少なくとも１つのポートを通して除去することを含む。方法はなおまた、容器を直立位置に戻し、容器に第２の流体を添加することを含む。方法はなお更に、第２の流体を、容器の第１の端部の近くに配置された細胞外小胞の分画と混合することを含む。方法はまた、容器を反転位置に戻し、細胞外小胞の分画を含む第２の流体を、注射のために容器の少なくとも１つのポートを通して除去することを含む。

【0010】

本開示の別の態様によれば、別の遠心デバイスは、第１の端部と、第１の端部とは反対側に配置された第２の端部と、を有する、本体を有する容器を備える。キャップは、容器の第２の端部に結合され、キャップは、空気若しくは流体のうちの１つ以上を受容又は送達するように構成されたポートを有する上面を含む。加えて、Ｙ字型コネクタは、キャップのポートに結合され、空気を受容又は送達するための第１のポートと、流体を受容又は送達するための第２のポートと、を有する。そのように構成されているため、容器は、容器内に配置された第１の流体及び水性二相溶液が遠心されて、少なくとも１つの細胞外小胞を沈殿させる直立位置と、反転位置との間で移動可能である。反転位置は、少なくとも１つの細胞外小胞が枯渇した第１の流体のうちの１つ以上が第２のポートを通して容器から除去され、少なくとも１つの細胞外小胞と混合された第２の流体が注射のために第２のポートを通して容器から除去される位置である。

【0011】

本開示の別の態様によれば、流体から細胞外小胞を単離する方法は、移送デバイスから遠心デバイスの容器に第１の体積の血漿を移送し、移送デバイス内に第２の体積の血漿を維持し、水性二相溶液を遠心デバイスの容器に添加することを含む。方法はまた、容器内の水性二相溶液及び血漿を遠心して、細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を形成することと、遠心デバイスの容器を反転させ、容器から残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を除去することと、を含む。方法はなお更に、容器を反転位置から直立位置に戻し、移送デバイスから遠心デバイスの容器に第２の体積の血漿を添加することを含む。方法はまた、容器を振盪、反転、ボルテックス、及び／又は遠心することのうちの１つ以上により、容器内で細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を第２の体積の血漿と再懸濁することと、最後に、容器を反転させ、注射デバイスに配置するために細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することであって、多血小板血漿及び細胞外小胞の体積が移送デバイス内の第２の体積の血漿に等しい、除去することと、を含む。

【0012】

更に例示的な態様のうちのいずれか１つ以上によれば、細胞外小胞を単離するためのデバイス又は本開示のいずれかの方法は、以下の好ましい形態のうちのいずれか１つ以上を含み得る。

【0013】

いくつかの態様では、少なくとも１つのポートは、空気を受容又は送達するように構成され、フィルタを有する第１のポートを含んでもよく、第２のポートは流体を受容又は送達するように構成されてもよい。

【0014】

別の態様では、第１及び第２のポートのうちの１つ又は両方は、取り外し可能なキャップ、及びシリンジに結合されるように構成されたルアーロック接続のうちの１つ以上を含んでもよい。

【0015】

更に別の態様では、少なくとも１つのポートは単一のポートを含むことができ、デバイスは、単一のポートに固定して又は取り外し可能に結合されたもののうちの１つであるＹ字型コネクタを更に備えることができる。Ｙ字型コネクタは、空気を受容し、フィルタを含むように構成された第１のポートと、シリンジに結合されるように構成されたシリンジ継手を有する第２のポートと、を含み得、そのため、容器が反転位置にあるときに、空気が第１のポートに流入し、細胞外小胞が枯渇した流体が第２のポートから流出する。

【0016】

別の態様では、容器はチューブなどの円筒形であってもよく、第１の端部はテーパー部を含んでもよく、第２の端部は開口部を含んでもよい。

【0017】

他の態様では、デバイスは、少なくとも１つのポート内に配置され、容器の内部領域内に延在する少なくとも１つのチューブを含んでもよく、少なくとも１つのチューブは、容器への又は容器からの流体の添加又は除去を補助するように構成されていてもよい。

【0018】

なお他の例では、（１）容器は、乏血小板血漿及び水性二相溶液を受容するように構成されていてもよく、水性二相溶液は、濃縮ポリエチレングリコール－デキストラン（ＰＥＧ－ＤＥＸ）溶液を含む濃縮水性二相溶液であってもよい、（２）第１の流体は、乏血小板血漿であってもよい、並びに（３）第２の流体は、多血小板血漿であってもよい、のうちの１つ以上である。

【0019】

なお他の例では、第１の流体は、生体液又は他の可能な再構成流体のうちの１つであり得る。加えて、第２の流体は、生体液、生理食塩水などの無菌溶液、又は他の可能な再構成流体のうちの１つであり得る。

【0020】

なお他の態様では、遠心デバイスは第１の遠心デバイスであり得、移送デバイスから第１の遠心デバイスの容器に第１の体積の血漿を移送する前に、方法は、第２の遠心デバイスの容器に全血を添加することと、全血を遠心することと、第２の遠心デバイスの容器から赤血球を除去することと、を更に含み得る。

【0021】

別の例では、方法は、第２の遠心デバイスの容器から赤血球を除去した後に、第２の遠心デバイスの容器から移送デバイスに血漿を移送することを更に含み得る。

【0022】

更なる任意の態様及び特徴が開示されており、それらは、開示の教示と一致して、単独で、又はいずれかの機能的に実行可能な組み合わせで、いずれかの機能的に適切な様式で配置されてもよい。他の態様及び利点は、以下の詳細な説明を検討することにより、明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0023】

本開示は、添付の図面と併せて以下の説明から、より完全に理解されると考えられる。図面の中には、他の要素をより明確に示すために、選択された要素を省略して簡略化したものもある。いくつかの図面におけるこのような要素の省略は、対応する書面による説明で明示的に述べられている場合を除き、例示的な実施形態のうちのいずれにおいても必ずしも特定の要素の存否を示すものではない。また図面は、必ずしも一定の縮尺ではない。

【0024】

【図1】本開示の一態様による遠心デバイスの正面斜視図である。

【図2】チューブが結合された図１のデバイスである。

【図3A】本開示の別の態様による、細胞外小胞の単離方法のステップを示す。

【図3B】本開示の別の態様による、細胞外小胞の単離方法のステップを示す。

【図3C】本開示の別の態様による、細胞外小胞の単離方法のステップを示す。

【図3D】本開示の別の態様による、細胞外小胞の単離方法のステップを示す。

【図3E】本開示の別の態様による、細胞外小胞の単離方法のステップを示す。

【図3F】本開示の別の態様による、細胞外小胞の単離方法のステップを示す。

【図3G】本開示の別の態様による、細胞外小胞の単離方法のステップを示す。

【図4】本開示の別の態様による別の遠心デバイスの正面斜視図である。

【図5】図４のデバイスの反転図である。

【図6A】本開示のまた別の態様による、細胞外小胞の別の単離方法のステップを示す。

【図6B】本開示のまた別の態様による、細胞外小胞の別の単離方法のステップを示す。

【図6C】本開示のまた別の態様による、細胞外小胞の別の単離方法のステップを示す。

【図6D】本開示のまた別の態様による、細胞外小胞の別の単離方法のステップを示す。

【図6E】本開示のまた別の態様による、細胞外小胞の別の単離方法のステップを示す。

【発明を実施するための形態】

【0025】

一般に、多血小板血漿の調製に使用することができる、血漿からの細胞外小胞の分画を迅速に単離するための遠心デバイス、システム、及び方法が開示される。

【0026】

ここで図１を参照すると、本開示の一態様による遠心デバイス１０が示されている。遠心デバイス１０は、チューブの形態をとってもよく、かつ／又は円筒形であってもよい容器１２を含む。容器１２は、第１の端部１６と、第１の端部１６とは反対側に配置された第２の端部１８と、を有する本体１４を含む。キャップ２０は、容器１２の第２の端部１８に取り外し可能に結合され、以下で更に説明されるように、生体液などの流体、生体液以外の流体、若しくは空気のうちの１つ以上を受容又は送達するように構成された少なくとも１つのポート２４を有する上面２２を含む。キャップ２０は、以下で更に説明されるように、円形、部分的に円形であり得るか、又は流体が引き出されるのを補助する任意の他の幾何学若しくは形状を有してもよく、なお本開示の範囲内に入る。

【0027】

そのように構成されているため、また例えば図３Ａ～３Ｇに対して以下で更に説明される、容器１２は、図１に示されるような直立位置と、図３Ｄに示されるような反転位置との間で移動可能である。直立位置は、容器１２内に配置された乏血小板血漿を含む生体液などの流体が遠心されて、少なくとも１つの細胞外小胞を容器１２内に配置された流体から分離して沈殿させる位置である。反転位置は、少なくとも１つの細胞外小胞が枯渇した流体のうちの１つ以上が容器１２から除去され、乏血小板血漿から除去された少なくとも１つの細胞外小胞と混合された多血小板血漿が、注射のためにキャップ２０の少なくとも１つのポート２４を通して容器１２から引き出される位置である。

【0028】

更に図１を参照すると、一例では、キャップ２０の少なくとも１つのポート２４は、空気を受容又は送達するように構成された第１のポート２６を含み、フィルタ２７を有する。少なくとも１つのポート２４は、以下で更に説明されるように、生体液などの流体を受容又は送達するように構成された第２のポート２８を更に含む。加えて、第１及び第２のポート２６、２８の各々は、取り外し可能なキャップ３０を含んでもよく、流体を受容又は送達するように構成された第２のポート２８は、シリンジに結合されるように構成されたルアーロック接続３２を含んでもよい。

【0029】

図１に更に示されるように、容器１２の第１の端部１６はテーパー部３４を含んでもよく、第２の端部１８は、キャップ２０が第２の端部１８から取り外されるときなど、開放端であってもよい。

【0030】

ここで図２を参照すると、遠心デバイス１０は、第２のポート２８内に配置され、容器１２の内部領域３８に延在する少なくとも１つのチューブ３６を更に含んでもよい。少なくとも１つのチューブ３６は、容器１２への又は容器１２からの生体液などの流体の添加又は除去を補助するように構成される。

【0031】

ここで図３Ａ～３Ｇを参照すると、例えば、１つ以上の図１及び２の遠心デバイス１０を使用して、細胞外小胞を流体から単離する方法のステップが示されている。最初に図３Ａを参照すると、方法は、まず、シリンジ４０を介してなど、容器１２の本体１２の第２の端部１８に配置された第１のポート２６を通して、水性二相溶液を遠心デバイス１０の容器１２に添加することを含む。容器１２は、図３Ａ及び図３Ｂに直立位置で示されている。この例では、水性２相溶液は、濃縮ポリエチレングリコール－デキストラン（ＰＥＧ－ＤＥＸ）溶液を含む濃縮水性二相溶液である。水性二相溶液は、生物学的材料の精製に必要である。加えて、水性二相溶液は、Ｆｏｒｅｖｅｒ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．のＳｕｐｅｒＳｈｏｔ（商標）溶液と称され得る。水性二相溶液は、他の水性ポリマーを含んでもよく、なお本開示の範囲内に入ることが理解されるであろう。加えて、及びいくつかの例では、容器１２は、ポリプロピレン及び／又はポリスチレンのうちの１つから作製されてもよく、疎水性層でコーティングされてもよい。使用中、ポリスチレン製の容器１２は、残留水性二相溶液が最も低いことが判明した。ＰＥＧ－ＤＥＸなどの残留水性二相溶液を最小限に抑えることは、注射のために細胞外小胞を含む多血小板血漿を調製する際に望ましいため、ポリスチレン製の容器１２、例えば、遠心チューブを有することが最適であり得る。

【0032】

加えて、及び図３Ｂを参照すると、方法は、例えば、同様に容器１２の第２の端部１８に配置された第１のポート２６を通して、及びシリンジ４０により、乏血小板血漿などの流体を遠心デバイス１０の容器１２に添加することを更に含む。一例では、容器１２に添加される乏血小板血漿は、多血小板血漿を最初に遠心した後に作製される。具体的には、多血小板血漿の遠心後、乏血小板血漿の一部を無菌的に除去し、次いで、遠心デバイス１０の容器１２内の水性二相溶液と組み合わせる。多血小板血漿は、本開示の遠心デバイス１０又は当業者に一般的に知られている任意の他の遠心デバイス又はシステム１１（例えば、図３Ｂを参照）を使用して遠心され得る。

【0033】

加えて、別の例では、水性二相溶液及び上記の乏血小板血漿などの流体が、第１のポート２６を介して容器１２に添加されている間に、空気が容器１２の本体１４の第２の端部１８に配置されたキャップ２０の第２のポート２８から同時に退出することができる。ＰＥＧ－ＤＥＸ溶液などの水性二相溶液を血漿に添加すると、遠心下での細胞外小胞を含む少量の低密度分子の沈殿が可能になる。

【0034】

乏血小板血漿が、その中に配置された二相水溶液ＡＳを有する容器１２に添加された後、方法は、例えば、図３Ｂの遠心デバイス１０及び遠心システム１１を使用して、水性二相溶液及び乏血小板血漿を容器１２内で混合し遠心することを更に含む。そうすることで、細胞外小胞（ＦＥＶ）を含む低密度生体分子の分画が形成され、図３Ｃに示されるように、容器１２の第１の端部１６の近く又は第１の端部１６の１つ以上で濃縮される。細胞外小胞の分画は、図３Ｃにも示されるように、乏血小板血漿（ＰＰＰ）から分離され、かつ／又は乏血小板血漿から枯渇若しくは除去される。加えて、別の例では、容器１２内の水性二相溶液及び乏血小板血漿を遠心して、容器１２の第１の端部１８の近くに配置された細胞外小胞の分画を乏血小板血漿から分離して形成することは、図３Ｃにも示されるように、細胞外小胞の分画を乏血小板血漿から除去することと、容器１２の第１の端部１８の近くに配置された細胞外小胞の分画を容器１２内の乏血小板血漿から分離して形成することと、を含み得る。

【0035】

ここで図３Ｄを参照すると、方法は、例えば、遠心デバイス１０の容器１２を図３Ａに示される直立位置から、図３Ｄに示される反転位置に移動させることを更に含む。反転位置になると、方法は、細胞外小胞の分画が枯渇した乏血小板血漿及び水性二相溶液を、図３Ｄに示される第１のポート２６などのキャップ２０の少なくとも１つのポート２４を通して、容器１２から除去することを更に含む。この例では、細胞外小胞の分画が枯渇した乏血小板血漿がシリンジ４０を介して容器１２から除去され、第２のポート２８は、容器１２に流入する空気を受容する。しかしながら、細胞外小胞の分画が枯渇した乏血小板血漿は、図２のチューブ３６などのシリンジ４０とは異なる別のデバイスを使用して、第１のポート２６を通して容器１２から除去されてもよく、なお本開示の範囲内に入る。

【0036】

ここで図３Ｅを参照すると、方法は、図３Ｅに示されるように、容器１２を直立位置に戻すことと、細胞外小胞の分画を有する容器１２に多血小板血漿（ＰＲＰ）を添加することと、を更に含む。方法は、多血小板血漿を、容器１２の第１の端部１６の近くに配置された細胞外小胞の分画と混合し、細胞外小胞を多血小板血漿に再懸濁することを更に含む。一例では、遠心デバイス１０の容器１２を直立位置に戻し、多血小板血漿を容器１２に添加することは、乏血小板血漿から除去された細胞外小胞の分画が容器１２の第１の端部１６の近くに配置されている間に、容器１２の第２の端部１８に配置されたキャップ２０の第１のポート２６を通して多血小板血漿を添加することを含む。

【0037】

ここで図３Ｆを参照すると、方法はなお更に、遠心デバイス１０の容器１２を反転位置に戻し、注射のために、シリンジ４０を介して、キャップ２０の第１のポート２６などの少なくとも１つのポート２４を通して、その中に混合された細胞外小胞（ＥＶＦ）の分画を含む多血小板血漿（ＰＲＰ）を除去することを含む。一例では、その中に混合又は配置された細胞外小胞（ＥＶＦ）の分画のうちの１つ以上を含む多血小板血漿は、ＳｕｐｅｒＳｈｏｔ（商標）ＰＲＰと称される。

【0038】

ここで図３Ｇを参照すると、シリンジ４０は、上述のように、その中に配置された乏血小板血漿及び水性二相溶液混合物から遠心された細胞外小胞（ＥＶＦ）の分画を含む多血小板血漿を有し、注射の準備ができているように示されている。シリンジ４０が示されているが、別の注射若しくは薬物投与デバイス又はシステムを代替的にかつ／又は追加的に使用してもよく、なお本開示の範囲内に入ることが理解されるであろう。

【0039】

ここで図４及び図５を参照すると、本開示の別の態様による別の遠心デバイス１１０が示されている。遠心デバイス１１０は、図１～３Ｇの遠心デバイス１０と同じ特徴の多くを含むが、遠心デバイス１０の第１のポート２６及び第２のポート２８を有するキャップ２０の代わりに、遠心デバイス１１０は、以下で更に説明されるように、それに結合されたＹ字型コネクタを有する単一のポートのみを有するキャップを含む。遠心デバイス１０の部品と同じ遠心デバイス１１０の部品は、１００以上の番号が付けられ、簡潔にするためにここで再び説明されない。少なくとも以下の説明を考慮して理解されるように、遠心デバイス１１０はまた、上述され、図３Ａ～図３Ｇに示される方法により動作し得る。別の言い方をすれば、本開示の遠心デバイス１０、１１０の各々は、上述の細胞外小胞を単離する方法を用いるために使用され得る。遠心デバイス１１０は、例えば、図３Ａ～図３Ｇに示される遠心デバイス１０の代わりになり、遠心デバイス１０と同様に効果的に方法を用いることができることが理解されるであろう。

【0040】

ここで図４を参照すると、遠心デバイス１１０は、チューブの形態をとってもよく、かつ／又は円筒形であってもよい容器１１２を含む。容器１１２は、第１の端部１１６と、第１の端部１１６とは反対側に配置された第２の端部１１８と、を有する本体１１４を含む。キャップ１２０は、容器１１２の第２の端部１８に取り外し可能に結合され、以下で更に説明されるように、生体液などの流体若しくは空気のうちの１つ以上を受容又は送達するように構成されたポート１２４を有する上面１２２を含む。

【0041】

加えて、Ｙ字型コネクタ１２５は、キャップ１２０のポート１２４に取り外し可能に結合され、空気を受容又は送達するための、及びフィルタ１２９Ａ（図５Ａ）を有する第１のポートなどの第１の部分１２９と、生体液などの流体を受容又は送達するための第２のポートなどの第２の部分１３１と、を有する。

【0042】

そのように構成されているため、また図３Ａ～３Ｇに示される遠心デバイス１０及び方法と同様に、例えば、容器１１２は、図４に示されるような直立位置と、図５に示されるような反転位置との間で移動可能である。直立位置は、容器１１２内に配置された乏血小板血漿を含む生体液などの流体が遠心されて、少なくとも１つの細胞外小胞を容器１１２内に配置された流体から分離して沈殿させる位置である。反転位置は、少なくとも１つの細胞外小胞が枯渇した流体が、Ｙ字型コネクタ１２５の第２のポート１３１を通して容器１１２から除去される位置である。反転位置は、代替的にかつ／又は追加的に、乏血小板血漿から除去された少なくとも１つの細胞外小胞と混合された多血小板血漿が、キャップ１２０のポート１２４及び注射のためにＹ字型コネクタ１２５の第２のポート１３１を通して容器１１２から引き出される位置である。更に、第１のポートなどの第１の部分１２９は、図５に示されるように、容器１１２が反転位置にあるときに空気を受容してもよい。

【0043】

加えて、第１及び第２のポート１２９、１３１の各々は、取り外し可能なキャップ１３３（図４）を含んでもよく、流体を受容又は送達するように構成された第２のポート１３１は、シリンジに結合されるように構成されたルアーロック接続などのシリンジ継手１３５（図４）を含んでもよい。

【0044】

図４及び５に更に示されるように、容器１１２の第１の端部１１６はテーパー部分１３４を含んでもよく、第２の端部１１８は、キャップ１２０が第２の端部１１８から取り外されるときなど、開放端であってもよい。容器１１２の第１の端部１１６は、図４及び５のテーパー部１３４を有するように示されているが、第１の端部１１６は、代替的に、平坦な部分などのテーパー部とは異なる形状を含み得、なお本開示の範囲内に入る。

【0045】

ここで図６Ａ～６Ｅを参照すると、例えば、図１及び２のうちの１つ以上の遠心デバイス１０を使用して、細胞外小胞を流体から単離する別の方法が示されている。最初に図６Ａを参照すると、方法は、シリンジ４０などの移送デバイスから遠心デバイス１０の容器１２に第１の体積の血漿を移送することを含み、移送デバイス４０に第２の体積の血漿を残す。この例では、及び図６Ａに示されるように、遠心デバイス１０の容器１２は、直立位置にある。方法は、移送デバイス４０内の第２の体積の血漿を維持することを更に含み、これは、以下で更に説明されるように、後に注射に使用される。

【0046】

より一般的には、及び一例では、移送デバイス４０内に維持される第２の体積の血漿は、最終注射の所望の体積に等しい。したがって、医師などの使用者が、５ｍＬの多血小板血漿を注射することを望み、２０ｍＬの血漿を有する場合、医師は、１５ｍＬの血漿を遠心デバイス１０の容器１２に添加し、５ｍＬの血漿を移送シリンジ４０などの移送デバイス４０に保持する。したがって、この例では、移送デバイス４０から容器１２に移送される第１の体積の血漿は１５ｍＬの血漿であり、移送デバイス４０内に維持される第２の体積の血漿は５ｍＬである。第１及び第２の体積の血漿の様々な他の組み合わせが代替的に所望されてもよく、したがって、使用者及び／又は医師によって選択されてもよく、例えば、注射体積の柔軟性及び容易さを可能にし、なお本開示の範囲内に入ることが理解されるであろう。加えて、移送デバイス４０とは異なる様々な他の種類の移送デバイス、例えば、シリンジ４０を代替的にかつ／又は追加的に使用することができ、同様に、なお本開示の範囲内に入ることが理解されるであろう。

【0047】

加えて、一例では、第１の体積の血漿を移送デバイス４０から遠心デバイス１０の容器１２に移送する前に、方法はまた、第２の遠心デバイス（図示せず）などの別の遠心デバイスの容器に全血を添加することを含み得る。この例では、図６Ａの遠心デバイス１０は、第１の遠心デバイス１０である。次いで、方法はまた、全血を遠心することと、第２の遠心デバイスの容器から赤血球を除去することと、を含む。次いで、第２の遠心デバイスの容器からの血漿は、赤血球を除去した後に、シリンジ４０などの移送デバイス４０に移送される。

【0048】

なお図６Ａを参照すると、方法は、次に、容器１２の少なくとも１つのポート２６を介するなどして、水性二相溶液を遠心デバイス１０の容器１２に添加することを含む。このようにして、水性二相溶液は、移送デバイス４０から移送された血漿と組み合わされる。いくつかの例では、水性二相溶液が容器１２に添加されている間に、空気が第２のポート２８を通るなどして容器１４から同時に退出することができる。この例では、水性二相溶液は、同様に、濃縮ポリエチレングリコール－デキストラン（ＰＥＧ－ＤＥＸ）溶液を含む濃縮水性二相溶液である。上記のように、水性二相溶液は、生物学的材料の精製に必要であり、Ｆｏｒｅｖｅｒ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．のＳｕｐｅｒＳｈｏｔ（商標）溶液と称され得る。水性二相溶液は、他の水性ポリマーを含んでもよく、なお本開示の範囲内に入ることが理解されるであろう。

【0049】

方法は、容器１２内の水性二相溶液及び血漿を遠心して、細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を形成することを更に含む。一例では、及び図６Ｂに示されるように、細胞外小胞及び多血小板血漿の分画は、乏血小板血漿及び残存する水性二相溶液から分離して遠心デバイス１０の容器１２の第１の端部１６の近くに配置される。

【0050】

ここで図６Ｂを参照すると、方法は、遠心デバイス１０の容器１２を反転させ、容器１２から残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を除去することを更に含む。一例では、遠心デバイス１０の容器１２を反転し、残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を容器１２から除去することは、空気が容器１２の第２のポート２８に流入している間に、シリンジ４０などの移送デバイス４０を介して、第１のポート２６を通して容器１２から残存する水性二相溶液及び枯渇した乏血小板血漿を除去することを含む。

【0051】

ここで図６Ｃを参照すると、方法はなお更に、容器１２を反転位置（図６Ｂ）から直立位置に戻し、シリンジ４０などの移送デバイス４０内に維持された第２の体積の血漿を遠心デバイス１０の容器１２に添加することを含む。一例では、容器１２を反転位置から直立位置に戻すこと、及び移送デバイス４０に維持された第２の体積の血漿を遠心デバイス１０の容器１２に添加することは、図６Ｃに示されるように、細胞外小胞及び多血小板血漿の分画が容器１２の第１の端部１６に又はその近くに配置されている間に、容器１２の第２の端部１８に配置された第１のポート２６を通して、移送デバイス４０から第２の体積の血漿を添加することを含む。方法はなお更に、例えば、容器１２を振盪、反転、ボルテックス、及び／又は遠心することのうちの１つ以上により、容器１２内で細胞外小胞及び多血小板血漿の分画を第２の体積の血漿と再懸濁することを含む。

【0052】

ここで図６Ｄを参照すると、方法はまた、容器１２を反転させ、注射シリンジ４２（図６Ｅも参照）などの注射デバイス４２に配置するために、細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することを含む。多血小板血漿及び細胞外小胞の体積は、移送デバイス４０内の第２の体積の血漿に等しい。一例では、容器１２を反転させ、注射デバイス４２に配置するために細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することは、注射シリンジ４２を介して容器１２の第１のポート２６を通して細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することを含む。別の例では、容器１２を反転させ、注射デバイス４２に配置するために細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することは、注射シリンジ４２を介して遠心デバイス１０の容器１２の第１のポート２６に結合されたＹ字型コネクタ１２５（例えば、図４及び５を参照）のポートを通して細胞外小胞を含む多血小板血漿を除去することを含む。

【0053】

少なくとも前述を考慮して、本開示の遠心デバイス１０、１１０及び細胞外小胞を単離する方法は、いくつかの利点を含むことが理解されるであろう。例えば、方法及びデバイス１０、１１０は、例えば、多血小板血漿注射後の残存する細胞外小胞の量を低減する。加えて、本開示の方法及びデバイス１０、１１０はまた、多血小板血漿内の細胞外小胞の全体的な濃度を増加させ、多血小板血漿の全体的な治療効果を改善する。

【0054】

以下の追加の検討事項が、上記の考察に適用される。本明細書を通して、複数の事例は、単一の事例として記載された構成要素、動作、又は構造を実装し得る。１つ以上の方法の個々の動作が別個の動作として例示及び記載されるが、個々の動作のうちの１つ以上が同時に実行されてもよく、例示された順序で動作が実行される必要はない。例示的な構成内で別個の構成要素として提示された構造及び機能は、組み合わされた構造又は構成要素として実装されてもよい。同様に、単一の構成要素として提示された構造及び機能は、別個の構成要素として実装されてもよい。これらの及び他の変形、変更、追加、及び改善は、本明細書の主題の範囲内に含まれる。

【0055】

いくつかの実装は、派生語とともに「結合された」という表現を使用して記載されてもよい。例えば、いくつかの実装は、２つ以上の要素が物理的又は電気的に直接接触していることを示すのに、「結合された」という用語を用いて記載されてもよい。しかしながら、「結合された」という語はまた、２つ以上の要素が互いに直接には接触してはいないが、それでも互いに協働又は相互作用していることも意味し得る。上記実装は、この文脈において限定されるものではない。

【0056】

本明細書に使用される際、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む）ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語、又はそれらの任意の他の変形は、非排他的な包含を網羅することを意図する。例えば、要素のリストを含むプロセス、方法、物品、又は装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されるものではなく、明示的に列挙されていないか、又はこのようなプロセス、方法、物品若しくは装置に固有の他の要素を含むことができる。更に、正反対に明示的に述べられない限り、「又は」は、排他的な又はではなく、包括的な又はを指す。例えば、条件Ａ又はＢは、Ａが真（又は存在）かつＢが偽（又は存在しない）、Ａが偽（又は存在しない）かつＢが真（又は存在する）、並びにＡ及びＢの双方が真である（又は存在する）のうちのいずれか１つによって満たされる。

【0057】

加えて、「ａ」又は「ａｎ」の使用は、本明細書の実装の要素及び構成要素を説明するために用いられる。これは単に便宜上、かつ本発明の一般的な観念を与えるために行われているにすぎない。この記述は、１つ又は少なくとも１つを含むと読み取るべきであり、別の意味であることが明らかでない限り、単数形は複数形も含む。

【0058】

更に、特定の実装及び応用が図示され、説明されているが、開示された実装は、本明細書に開示された正確な構造及び構成要素に限定されないことを理解されたい。当業者には明らかとなる、様々な修正、変更、及び変形が、添付の特許請求の範囲で定義される趣旨及び範囲から逸脱することなく、本明細書で開示される方法及び装置の構成、動作、及び詳細において行われ得る。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図3F】

【図3G】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図6E】

【国際調査報告】