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特表2024-530295ビアリールＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質間相互作用阻害剤の結晶形態

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-16

(54)【発明の名称】ビアリールＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質間相互作用阻害剤の結晶形態

(51)【国際特許分類】

C07D 307/84 20060101AFI20240808BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240808BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240808BHJP

A61K 31/343 20060101ALI20240808BHJP

【ＦＩ】

C07D307/84 CSP

A61P43/00 111

A61P35/00

A61K31/343

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024513078

(86)(22)【出願日】2022-08-30

(85)【翻訳文提出日】2024-04-23

(86)【国際出願番号】 IB2022058131

(87)【国際公開番号】W WO2023031799

(87)【国際公開日】2023-03-09

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/115963

(32)【優先日】2021-09-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティスアーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100128484

【弁理士】

【氏名又は名称】井口司

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ボ

(72)【発明者】

【氏名】リ，ルニャン

(72)【発明者】

【氏名】ムッツ，ミシャル

(72)【発明者】

【氏名】ユアン，リナ

(72)【発明者】

【氏名】ツォウ，インコン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA06

4C086GA14

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、概して、ビアリールＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤタンパク質間相互作用阻害剤、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド並びにその塩の結晶多形形態と、癌の治療においてその形態を使用する方法とに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される溶媒和物及び／若しくは塩の結晶形態。

【請求項2】

４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される溶媒和物及び／若しくは塩の結晶形態。

【請求項3】

前記化合物Ｂは、コハク酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項4】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．２６°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１９．９２°±０．２°及び２６．６６°±０．２°における前記ピークを含む、請求項３に記載の結晶形態。

【表1】

【請求項5】

ほぼ室温において、図１に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項３又は４に記載の結晶形態。

【請求項6】

図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項３～５のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項7】

図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項３～６のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項8】

前記化合物Ｂは、リンゴ酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項9】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個以上、例えば１４個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．８６°±０．２°、１６．９１°±０．２°、１９．６３°±０．２°及び２３．５２°±０．２°における前記ピークを含む、請求項８に記載の結晶形態。

【表2】

【請求項10】

ほぼ室温において、図４に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項８又は９に記載の結晶形態。

【請求項11】

図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項８～１０のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項12】

図６に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項８～１１のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項13】

前記化合物Ｂは、乳酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項14】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１０．５０°±０．２°、１３．３７°±０．２°、１８．０７°±０．２°及び２２．４１°±０．２°における前記ピークを含む、請求項１３に記載の結晶形態。

【表3】

【請求項15】

ほぼ室温において、図７に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項１３又は１４に記載の結晶形態。

【請求項16】

図８に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項17】

図９に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項18】

前記化合物Ｂは、安息香酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項19】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも５．４７°±０．２°、１０．９２°±０．２°、１２．２４°±０．２°及び２１．８７°±０．２°における前記ピークを含む、請求項１８に記載の結晶形態。

【表4】

【請求項20】

ほぼ室温において、図１０に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項１８又は１９に記載の結晶形態。

【請求項21】

図１１に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項22】

図１２に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項23】

前記化合物Ｂは、グルタミン酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項24】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．３３°±０．２°、１４．９６°±０．２°、２０．０２°±０．２°及び２６．７７°±０．２°における前記ピークを含む、請求項２３に記載の結晶形態。

【表5】

【請求項25】

ほぼ室温において、図１３に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項２３又は２４に記載の結晶形態。

【請求項26】

図１４に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項27】

図１５に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項28】

前記化合物Ｂは、マレイン酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項29】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１２．８０°±０．２°、１４．５７°±０．２°、１６．１１°±０．２°及び１７．７１°±０．２°における前記ピークを含む、請求項２８に記載の結晶形態。

【表6】

【請求項30】

ほぼ室温において、図１６に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項２８又は２９に記載の結晶形態。

【請求項31】

図１７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項32】

図１８に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項33】

前記化合物Ｂは、マロン酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項34】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも９．６８°±０．２°、１３．９０°±０．２°、２１．２０°±０．２°及び２１．９４°±０．２°における前記ピークを含む、請求項３３に記載の結晶形態。

【表7】

【請求項35】

ほぼ室温において、図１９に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項３３又は３４に記載の結晶形態。

【請求項36】

図２０に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項37】

図２１に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項38】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１２．２５°±０．２°、１７．９１°±０．２°、１９．２８°±０．２°及び２４．０８°±０．２°における前記ピークを含む、請求項３３に記載の結晶形態。

【表8】

【請求項39】

ほぼ室温において、図２２に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項３３又は３８に記載の結晶形態。

【請求項40】

図２３に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項３３、３８又は３９のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項41】

図２４に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項３３又は３８～４０のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項42】

前記化合物Ｂは、メシル酸塩の形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項43】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．７６°±０．２°、１５．７８°±０．２°、１６．４６°±０．２°及び１８．１８°±０．２°における前記ピークを含む、請求項４２に記載の結晶形態。

【表9】

【請求項44】

ほぼ室温において、図２５に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項４２又は４３に記載の結晶形態。

【請求項45】

図２６に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項46】

図２７に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項47】

前記化合物Ｂは、遊離形態である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項48】

前記化合物Ｂは、化合物Ｂの遊離形態である２－メチル－２－ブタノール溶媒和物の形態である、請求項４７に記載の結晶形態。

【請求項49】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも５．５８°±０．２°、９．６６°±０．２°、１５．５６°±０．２°及び１９．４４°±０．２°における前記ピークを含む、請求項４７又は４８に記載の結晶形態。

【表10】

【請求項50】

ほぼ室温において、図２８に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項51】

図２９に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項52】

図３０に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項４７～５１のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項53】

前記化合物Ａは、遊離形態の化合物Ａ又はその溶媒和物である、請求項２に記載の結晶形態。

【請求項54】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個全ての２θ値）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも７．００°±０．２°、９．２１°±０．２°、１０．９８°±０．２°及び２１．８０°±０．２°におけるピークを含む、請求項５３に記載の結晶形態。

【表11】

【請求項55】

ほぼ室温において、図３１に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項５３又は５４に記載の結晶形態。

【請求項56】

前記化合物Ａは、遊離形態の化合物Ａの溶媒和物である、実施形態５３～５５のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項57】

図３２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項58】

図３３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項59】

前記化合物Ａは、４－ヒドロキシ安息香酸塩の形態である、請求項２に記載の結晶形態。

【請求項60】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個全ての２θ値）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１０．９８°±０．２°、１１．７８°±０．２°、１６．７９°±０．２°及び２０．００°±０．２°におけるピークを含む、請求項５９に記載の結晶形態。

【表12】

【請求項61】

ほぼ室温において、図３４に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項５９又は６０に記載の結晶形態。

【請求項62】

図３５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項63】

図３６に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項64】

前記化合物Ａは、３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩の形態である、請求項２に記載の結晶形態。

【請求項65】

以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個全ての２θ値）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、前記Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１０．４８°±０．２°、約１１．７５°±０．２°、１６．２７°±０．２°及び１９．７０°±０．２°におけるピークを含む、請求項６４に記載の結晶形態。

【表13】

【請求項66】

ほぼ室温において、図３７に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、請求項６４又は６５に記載の結晶形態。

【請求項67】

図３８に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項68】

図３９に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、請求項６４～６７のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項69】

請求項１～６８のいずれか一項に記載の結晶形態及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項70】

医薬として使用するための、請求項１～６８のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項６９に記載の医薬組成物。

【請求項71】

請求項１～６８のいずれか一項に記載の結晶形態及び１つ以上の治療的活性剤を含む組み合わせ。

【請求項72】

ＹＡＰ過剰発現、及び／又はＹＡＰ増幅、及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は病態の治療に使用するための；或いは（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合体；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２切断変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合体を有する癌又は腫瘍の治療に使用するための、請求項１～６８のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項６９に記載の医薬組成物。

【請求項73】

ＹＡＰ過剰発現、及び／又はＹＡＰ増幅、及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は病態を治療する方法、或いは（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合体；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２切断変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合体を有する癌又は腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、請求項１～６８のいずれか一項に記載の結晶形態；又は請求項６９に記載の医薬組成物；又は請求項７１に記載の組み合わせを投与することを含む方法。

【請求項74】

癌の治療に使用するためのものであり、好ましくは、前記癌は、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳腫瘍、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）から選択される癌又は腫瘍から選択される、請求項１～６８のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項６９に記載の医薬組成物。

【請求項75】

前記癌、腫瘍、疾患又は病態は、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳腫瘍、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）から選択される、請求項７３に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

正常な組織増殖並びに組織の修復及び再構築には、特別な制御と、調節された転写活性とのバランスが必要とされる。転写出力は、いくつかの重要なシグナル伝達モジュールを通して調整されるが、その１つがＨｉｐｐｏ経路である。ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）及び哺乳動物における遺伝学的研究により、転写共活性化因子ＹＡＰ及びＴＡＺ（公式の遺伝子名：ＷＷＴＲ１）を阻害するＭｓｔ１／２及びＬａｔｓ１／２キナーゼで構成されている、保存されたコアシグナル伝達カセットが明らかにされた。

【0003】

活性化されたＨｉｐｐｏ経路により、ＹＡＰ及びＴＡＺがリン酸化し、細胞質で捕捉／分解するように変換される。Ｈｉｐｐｏ経路が不活性化されると、ＹＡＰ及びＴＡＺは、核に移動し、転写因子、すなわちＴＥＡＤファミリーのメンバー（ＴＥＡＤ１～４）と会合する。ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体は、次に、細胞増殖、細胞死及び細胞分化に関与する下流遺伝子の転写を促進する。ＹＡＰ及びＴＡＺは、いくつかの他の因子と相互作用することもできるが、ＴＥＡＤは、増殖促進並びにＹＡＰ及びＴＡＺの腫瘍形成能の重要なメディエーターになることが一般に認められる（Ｙｕｅｔａｌ．，２０１５；ＨｏｌｄｅｎａｎｄＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ，２０１８で概説されている経路）。

【0004】

そのため、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺの過剰活性化（及びその後のＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ転写複合体の過剰活性化）は、一般に、いくつかのヒト癌で観察される。これは、乳房、肺（例えば、非小細胞；ＮＳＣＬＣ）、卵巣、結腸直腸、膵臓、前立腺、胃、食道、肝臓及び骨（肉腫）を含む多くの腫瘍における上昇したＹＡＰ／ＴＡＺのレベル及び核局在化によって証明される（Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔｅｔａｌ．，２００８；Ｈａｒｖｅｙｅｔａｌ．，２０１３；Ｍｏｒｏｉｓｈｉｅｔａｌ．，２０１５；Ｚａｎｃｏｎａｔｏｅｔａｌ．，２０１６及びその中の参考文献で広範に概説されている）。

【0005】

中心的なＨｉｐｐｏ経路の構成要素の遺伝的改変は、これまで一次試料において限定された頻度で検出されているが、ＮＦ２又はＬａｔｓ１／２における不活性化変異と関連し、且つＹＡＰ／ＴＥＡＤ過剰活性化と関連する最も顕著な癌悪性腫瘍は、悪性胸膜中皮腫（ＭＰＭ）である（Ｓｅｋｉｄｏ，２０１８で概説されている）。同様に、いくつかのヒト腫瘍は、１１ｐ２２．１座位のＹＡＰ（例えば、肝細胞癌、髄芽腫、食道扁平上皮癌）、３ｑ２５．１座位のＴＡＺ（ＷＷＴＲ１）（例えば、横紋筋肉腫、三種陰性乳癌）又はＹＡＰ若しくはＴＡＺを含む遺伝子融合（類上皮血管内皮腫、上衣腫瘍）の増幅によって特徴付けられる（Ｙｕｅｔａｌ．，２０１５及びその中の参考文献で概説されている）。ＭＰＭの場合と同様に、そのような腫瘍もその上昇したＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性に依存すると予測される。

【0006】

Ｈｉｐｐｏ経路の最も遠位にあるエフェクターノードとしてのＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤＰＰＩを妨害することにより、この複合体の発癌能が消失すると予測される。

【0007】

注目すべきことに、活性化されたＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤを有する腫瘍細胞は、化学療法薬に対する抵抗性を示すが、これは、場合により癌幹細胞様特性を付与するＹＡＰ／ＴＡＺに関連する。更に、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤの活性化は、様々な遺伝学的及び薬理学的スクリーニングの結果から報告されるとおり、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ又はＥＧＦＲ阻害剤などの分子標的療法に対する抵抗性も付与する（Ｋａｐｏｏｒｅｔａｌ．，２０１４；Ｓｈａｏｅｔａｌ．，２０１４；Ｌｉｎｅｔａｌ．，２０１５）。これは、同様に、ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性を阻害する（他の癌治療と並行して又は連続的に）ことにより、他の治療に対する腫瘍抵抗性の発達を低減することによって有利な治療上の影響を提供し得ることを示唆している。

【0008】

上記の多形形態によるＰＰＩの妨害におけるＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ活性の阻害も免疫監視からの腫瘍の回避を鈍化させ得る。これは、例えば、Ｔ細胞を抑制する骨髄細胞の動員を生じさせるケモカインＣＸＣＬ５の発現を促進するＹＡＰに関して報告されたデータによって証明されている（Ｗａｎｇｅｔａｌ．，２０１６）。Ｔｒｅｇ（制御性Ｔ細胞）におけるＹＡＰもアクチビンシグナル伝達及びＴｒｅｇ機能を介してＦＯＸＰ３発現を補助することが実証されている。したがって、ＹＡＰを欠損することにより、抗腫瘍免疫をもはや抑制することが不可能な機能障害性のＴｒｅｇがもたらされる。したがって、ＹＡＰ／ＴＥＡＤ活性を選択的に阻害することは、Ｔｒｅｇ機能を阻止することによる抗腫瘍免疫の増強に寄与し得る（Ｎｉｅｔａｌ．，２０１８）。近年の文献でも、ＹＡＰがＰＤ－Ｌ１発現を上方制御し、この機構により、例えばＢＲＡＦ阻害剤抵抗性黒色腫細胞における細胞傷害性Ｔ細胞免疫応答の回避を直接的に媒介することが示唆されている（Ｋｉｍｅｔａｌ．，２０１８）。

【0009】

例えば、以下を参照されたい。
Ｙｕ，Ｆ－Ｘ．，Ｚｈａｏ，Ｂ．ａｎｄＧｕａｎ，Ｋ．－Ｌ．（２０１５）．Ｈｉｐｐｏｐａｔｈｗａｙｉｎｏｒｇａｎｓｉｚｅｃｏｎｔｒｏｌ，ｔｉｓｓｕｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，１６３，８１１－８２８．
Ｈｏｌｄｅｎ，Ｊ．Ｋ．ａｎｄＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｃ．Ｎ．（２０１８）．ＴａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＨｉｐｐｏｐａｔｈｗａｙａｎｄｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＴＥＡＤｆａｍｉｌｙｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１０，Ｅ８１．
Ｓｔｅｉｎｈａｒｄｔ，Ａ．Ａ．，Ｇａｙｙｅｄ，Ｍ．Ｆ．，Ｋｌｅｉｎ，Ａ．Ｐ．，Ｄｏｎｇ，Ｊ．，Ｍａｉｔｒａ，Ａ．，Ｐａｎ，Ｄ．，Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｅ．Ａ．，Ａｎｄｅｒｓ，Ｒ．Ａ．（２００８）．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＹｅｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｃｏｍｍｏｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，３９，１５８２－１５８９．
Ｈａｒｖｅｙ，Ｋ．Ｆ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，ａｎｄＴｈｏｍａｓ，Ｄ．Ｍ．（２０１３）．ＴｈｅＨｉｐｐｏｐａｔｈｗａｙａｎｄｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１３，２４６－２５７．
Ｍｏｒｏｉｓｈｉ，Ｔ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｃ．Ｇ．，ａｎｄＧｕａｎ，Ｋ．－Ｌ．（２０１５）．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，１５，７３－７９．
Ｚａｎｃｏｎａｔｏ，Ｆ．，Ｃｏｒｄｅｎｏｎｓｉ，Ｍ．，ａｎｄＰｉｃｃｏｌｏ，Ｓ．（２０１６）．ＹＡＰ／ＴＡＺａｔｔｈｅｒｏｏｔｓｏｆｃａｎｃｅｒ．ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２９，７８３－８０３．
Ｓｅｋｉｄｏ，Ｙ．（２０１８）．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ），１０，Ｅ９０．
Ｋａｐｏｏｒ，Ａ．，Ｙａｏ，Ｗ．，Ｙｉｎｇ，Ｈ．，Ｈｕａ，Ｓ．，Ｌｉｅｗｅｎ，Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｑ．，Ｚｈｏｎｇ，Ｙ．，Ｗｕ，Ｃ．Ｊ．，Ｓａｄａｎａｎｄａｍ，Ａ．，Ｈｕ，Ｂ．ｅｔａｌ．（２０１４）．Ｙａｐ１ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｅｎａｂｌｅｓｂｙｐａｓｓｏｆｏｎｃｏｇｅｎｉｃＫｒａｓａｄｄｉｃｔｉｏｎｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ，１５８，１８５－１９７．
Ｓｈａｏ，Ｄ．Ｄ．，Ｘｕｅ，Ｗ．，Ｋｒａｌｌ，Ｅ．Ｂ．，Ｂｈｕｔｋａｒ，Ａ．，Ｐｉｃｃｉｏｎｉ，Ｆ．，Ｗａｎｇ，Ｘ．，Ｓｃｈｉｎｚｅｌ，Ａ．Ｃ．，Ｓｏｏｄ，Ｓ．，Ｒｏｓｅｎｂｌｕｈ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔａｌ．（２０１４）．ＫＲＡＳａｎｄＹＡＰ１ｃｏｎｖｅｒｇｅｔｏｒｅｇｕｌａｔｅＥＭＴａｎｄｔｕｍｏｒｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｅｌｌ，１５８，１７１－１８４．
Ｌｉｎ，Ｌ．，Ｓａｂｎｉｓ，Ａ．Ｊ．，Ｃｈａｎ，Ｅ．，Ｏｌｉｖａｓ，Ｖ．，Ｃａｄｅ，Ｌ．，Ｐａｚａｒｅｎｔｚｏｓ，Ｅ．，Ａｓｔｈａｎａ，Ｓ．，Ｎｅｅｌ，Ｄ．，Ｙａｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｌｕ，Ｘ．ｅｔａｌ．（２０１５）．ＴｈｅＨｉｐｐｏｅｆｆｅｃｔｏｒＹＡＰｐｒｏｍｏｔｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＲＡＦ－ａｎｄＭＥＫ－ｔａｒｇｅｔｅｄｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４７，２５０－２５６．
Ｗａｎｇ，Ｇ．，Ｌｕ，Ｘ．，Ｄｅｙ，Ｐ．，Ｄｅｎｇ，Ｐ．，Ｗｕ，Ｃ．Ｃ．，Ｊｉａｎｇ，Ｓ．，Ｆａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈａｏ，Ｋ．，Ｋｏｎａｐｒａｔｈｉ，Ｒ．，Ｈｕａ，Ｓ．，ｅｔａｌ．（２０１６）．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．，６，８０－９５．
Ｎｉ，Ｘ．，Ｔａｏ，Ｊ．，Ｂａｒｂｉ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｑ．，ＰａｒｋＢ．Ｖ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ｚｈａｎｇ，Ｎ．，Ｌｅｂｉｄ，Ａ．，Ｒａｍａｓｗａｍｙ，Ａ．，Ｗｅｉ，Ｐ．，ｅｔａｌ．（２０１８）．ＹＡＰｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒＴｒｅｇ－ｍｅｄｉａｔｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｎｔｉｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＣａｎｃｅｒＤｉｓｃｏｖ．，８，１０２６－１０４３．
Ｋｉｍ，Ｍ．Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｃ．Ｇ．，Ｋｉｍ，Ｓ．Ｋ．，Ｓｈｉｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｈｏｅ，Ｅ．Ａ．，Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｈｉｎ，Ｅ．Ｃ．，ａｎｄＫｉｍ，Ｊ．（２０１８）．ＣａｎｃｅｒＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ．，６，２５５－２６６．

【0010】

特定の薬物の活性医薬成分（ＡＰＩ）の固体状態の形態は、多くの場合、その薬物の調製の容易さ、吸湿性、安定性、溶解性、貯蔵安定性、製剤化の容易さ、胃腸液中での溶解率及びインビボでのバイオアベイラビリティの重要な決定因子である。結晶形態は、同じ組成の物質が異なる格子配列で結晶化することで生じ、その結果、特定の結晶形態に特有の異なる熱力学的特性及び安定性がもたらされる。結晶形態は、同じ化合物の異なる水和物又は溶媒和物も含み得る。いずれの形態が好ましいかを決定するには、形態の多数の特性を比較し、多くの物理的特性変数に基づいて好ましい形態を選択する。調製の容易さ、安定性などの特定の態様が重要視されるいくつかの状況では、ある形態が好ましい可能性があることが十分にあり得る。他の状況では、より高い溶解率及び／又はより優れたバイオアベイラビリティのために別の形態が好ましい場合がある。

【0011】

したがって、化学物質が２つ以上の結晶形態で結晶化するこの能力は、薬物の有効期間、溶解性、製剤化特性及び加工特性に大きい影響を及ぼし得る。加えて、薬物の作用は、薬物分子の多形による影響を受け得る。多形が異なると、体内への取り込み率が異なり得、所望されているものよりも生物活性が低くなるか又は高くなる。極端な場合、望ましくない多形が毒性を示す可能性すらある。製造中に未知の結晶形態が生じると、大きい影響が生じる可能性がある。

【0012】

特定の化合物若しくは化合物の塩が多形を形成するかどうか、任意のそのような多形が治療用組成物中での商業的使用に適しているかどうか又はいずれの多形がそのような所望の特性を示すかどうかは、依然として予測することができない。

【発明の概要】

【0013】

本発明の多型形態は、ＴＥＡＤに結合し、それらがＹＡＰ及びＴＡＺと相互作用することを選択的に妨害するように設計及び最適化され、上記の癌の治療において有用な薬物をもたらすものと考えられる。特に、そのような癌は、（限定されないが）記載される異常のいくつかによって特徴付けられ得る。特定の態様では、本発明の多形形態の利点として、改善された安定性、吸湿性及びモルホロジー（流動特性を改善することができる）が挙げられる。

【0014】

４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミドの新規の多型結晶形態が当技術分野で求められている。このような形態は、製剤開発で特に有利な望ましい物理化学的特性を有し得、例えば改善された安定性、吸湿性及び／又はモルホロジー（流動特性を改善するような）を示す。

【0015】

本発明の第１の態様によれば、２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される溶媒和物及び／若しくは塩の結晶形態が本明細書に提供される。

【0016】

本発明の第２の態様によれば、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される溶媒和物及び／若しくは塩の結晶形態が本明細書に提供される。

【0017】

本発明の第３の態様によれば、本発明の第１又は第２の態様の結晶形態及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が本明細書に提供される。

【0018】

本発明の第４の態様によれば、医薬として使用するための、本発明の第１若しくは第２の態様の結晶形態又は本発明の第３の態様の医薬組成物が本明細書に提供される。

【0019】

本発明の第５の態様によれば、本発明の第１又は第２の態様の結晶形態及び１つ以上の治療的活性剤を含む組み合わせが本明細書に提供される。

【0020】

本発明の第６の態様によれば、ＹＡＰ過剰発現、及び／又はＹＡＰ増幅、及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は病態の治療に使用するための；或いは（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合体；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２切断変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合体を有する癌又は腫瘍の治療に使用するための、本発明の第１若しくは第２の態様の結晶形態又は本発明の第３の態様の医薬組成物が本明細書に提供される。

【0021】

本発明の第７の態様によれば、ＹＡＰ過剰発現、及び／又はＹＡＰ増幅、及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は病態を治療する方法、（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合体；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２切断変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合体を有する癌又は腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、本発明による結晶形態（例えば、本発明の第１若しくは第２の態様）、本発明の第３の態様の医薬組成物又は本発明の第５の態様の組み合わせを投与することを含む方法が本明細書に提供される。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のコハク酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図2】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のコハク酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２００．０℃（分解下の融解）

【図3】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のコハク酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図であり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡを得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～２００℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．４５％

【図4】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のＬ－リンゴ酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図5】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のＬ－リンゴ酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝１９５．４℃（分解下の融解）

【図6】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のＬ－リンゴ酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図であり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～２００℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．８１％

【図7】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のＬ－乳酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図8】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のＬ－乳酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２０７．１℃（分解下の融解）

【図9】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のＬ－乳酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図であり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～２００℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．９１％

【図10】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）の安息香酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図11】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）の安息香酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝１６６．８℃（分解下の融解）

【図12】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）の安息香酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図であり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～１７０℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．７２％

【図13】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のグルタミン酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図14】（化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のグルタミン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２６℃（脱水）及びＴ_{ｏｎｓｅｔ}＝１５８．６℃（融解）

【図15】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のグルタミン酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図であり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～１３５℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝１．４５％

【図16】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のリンゴ酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図17】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のリンゴ酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２０４．０℃（分解下の融解）

【図18】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のリンゴ酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図であり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～２００℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．６０％

【図19】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のマロン酸塩（タイプＩ）のＸ線粉末回折パターンである。

【図20】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のマロン酸塩（タイプＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて示差走査熱量測定を実施した。１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝１８６．６℃（分解下の融解）

【図21】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のマロン酸塩（タイプＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ）図である。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～１８２℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．５１％

【図22】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のマロン酸塩（タイプＩＩ）のＸ線粉末回折パターンである。

【図23】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のマロン酸塩（タイプＩＩ）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて示差走査熱量測定を実施した。１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝１２２．２℃（融解及び脱溶媒和）

【図24】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のマロン酸塩（タイプＩＩ）の熱重量分析（ＴＧＡ）図である。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～２００℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。タイプＩＩ：乾燥減量：ＬｏＤ＝２６．７％

【図25】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のメシル酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図26】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のメシル酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２２℃（脱水）及びＴ_{ｏｎｓｅｔ}＝２６７．９℃（融解）

【図27】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）のメシル酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図である。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～１００℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．３４％

【図28】室温における化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）の遊離形態（２－メチル－２－ブタノール溶媒和物）のＸ線粉末回折パターンである。

【図29】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）の遊離形態（２－メチル－２－ブタノール溶媒和物）の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムであり、ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝６８℃（融解及び脱溶媒和）

【図30】化合物Ｂ（２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド）の遊離形態（２－メチル－２－ブタノール溶媒和物）の熱重量分析（ＴＧＡ）図である。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を３０℃～１００℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝５．９１％

【図31】室温における化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の遊離形態である「変形形態Ａ」のＸ線粉末回折パターンである。

【図32】化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の遊離形態である「変形形態Ａ」の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝１１７．５℃（融解）

【図33】化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の遊離形態である「変形形態Ａ」の熱重量分析（ＴＧＡ）図である。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を２７℃～１１０℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）で報告し、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．３８％

【図34】室温における化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の４－ヒドロキシ安息香酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図35】化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の４－ヒドロキシ安息香酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２１６．７℃（分解を伴う融解）

【図36】化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の４－ヒドロキシ安息香酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図である。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を２７℃～１１０℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）で報告し、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝０．４６％

【図37】室温における化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩のＸ線粉末回折パターンである。

【図38】化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムである。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いて結晶形態毎に示差走査熱量測定を実施した。分析毎に、１～３ｍｇの試料をアルミニウム製Ｔ－ｚｅｒｏるつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。加熱速度は、０～３００℃の温度範囲で１分当たり１０℃であった。温度を摂氏度（℃）で報告し、エンタルピーを１グラム当たりのジュール（Ｊ／ｇ）で報告する。プロットは、吸熱ピークを下向きに示している。吸熱融解ピーク（融点）を、外挿した開始温度で評価した。この方法による測定試料温度の精度は、約±１℃以内であり、約±５％の相対誤差内で融解熱を測定することができる。融解吸熱：Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２９℃（脱水）、Ｔ_{ｏｎｓｅｔ}＝２１６．５℃（分解を伴う融解）

【図39】化合物Ａ（４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド）の３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）図である。ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を使用してＴＧＡ曲線を得た。分析毎に、２～１０ｍｇの試料をアルミニウム製るつぼに入れ、ピンホールの蓋で閉じた。３０～３００℃で１０℃／分の加熱速度においてＴＧＡ曲線を測定した。ＬｏＤ（乾燥減量）を２６℃～８０℃で計算した。重量減少を測定試料温度に対してプロットする。温度を摂氏（℃）で報告し、重量減少を％で報告する。乾燥減量：ＬｏＤ＝１．６３％

【発明を実施するための形態】

【0023】

Ｘ線粉末回折スペクトル又はパターンでは、例えば機器のばらつき（機器間の差違を含む）の結果として、角度２θ（°２θ）で測定された値に固有の変動が存在することを理解されたい。そのため、ＸＲＰＤピーク測定値では最大±０．２°２θの変動が存在するが、そのようなピーク値でも、依然として本明細書に記載される結晶性物質の特定の固体状態の形態を代表するものと見なされることを理解されたい。ＸＲＰＤ実験及びＤＳＣ／ＴＧＡ実験からの他の測定値（例えば、相対強度及び含水量）は、例えば、試料の調製及び／若しくは保管並びに／又は環境条件の結果として変動し得るが、この測定値も、依然として本明細書に記載される結晶性物質の特定の固体状態の形態を代表するものと見なされることも理解されたい。

【0024】

４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド及び２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミドの新規の多型結晶形態が当技術分野で求められている。このような形態は、製剤開発で特に有利な望ましい物理化学的特性を有し得、例えば、改善された安定性、吸湿性及び／又はモルホロジー（流動特性を改善するような）を示す。

【0025】

したがって、本発明は、以下の番号が付与された実施形態を提供する。

【0026】

実施形態１．２－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）－２－フェニル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－３－フルオロ－４－メトキシベンズアミド（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される溶媒和物及び／若しくは塩の結晶形態。

【0027】

実施形態２．４－（（２Ｓ，４Ｓ）－５－クロロ－６－フルオロ－２－フェニル－２－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル）－５－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）－Ｎ－メチルニコチンアミド（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される溶媒和物及び／若しくは塩の結晶形態。

【0028】

実施形態３．化合物Ｂは、コハク酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0029】

実施形態４．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．２６°±０．２°、１６．９９°±０．２°、１９．９２°±０．２°及び２６．６６°±０．２°におけるピークを含む、実施形態３に記載の結晶形態。

【0030】

【表1】

【0031】

実施形態５．ほぼ室温において、図１に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態３又は実施形態４に記載の結晶形態。

【0032】

実施形態６．図２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態３～５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0033】

実施形態６ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約２００．０℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態３～５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0034】

実施形態７．図３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態３～６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0035】

実施形態７ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～２００℃に加熱されたときに約０．４５％の乾燥減量を有する、実施形態３～６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0036】

実施形態７ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態３～７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0037】

実施形態８．化合物Ｂは、リンゴ酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0038】

実施形態９．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個以上、例えば１４個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．８６°±０．２°、１６．９１°±０．２°、１９．６３°±０．２°及び２３．５２°±０．２°におけるピークを含む、実施形態８に記載の結晶形態。

【0039】

【表2】

【0040】

実施形態１０．ほぼ室温において、図４に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態８又は実施形態９に記載の結晶形態。

【0041】

実施形態１１．図５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0042】

実施形態１１ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約１９５．４℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0043】

実施形態１２．図６に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態８～１１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0044】

実施形態１２ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～２００℃に加熱されたときに約０．８１％の乾燥減量を有する、実施形態８～１１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0045】

実施形態１２ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態８～１２ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0046】

実施形態１３．化合物Ｂは、乳酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0047】

実施形態１４．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１０．５０°±０．２°、１３．３７°±０．２°、１８．０７°±０．２°及び２２．４１°±０．２°におけるピークを含む、実施形態１３に記載の結晶形態。

【0048】

【表3】

【0049】

実施形態１５．ほぼ室温において、図７に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態１３又は実施形態１４に記載の結晶形態。

【0050】

実施形態１６．図８に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0051】

実施形態１６ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約２０７．１℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0052】

実施形態１７．図９に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態１３～１６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0053】

実施形態１７ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～２００℃に加熱されたときに約０．９１％の乾燥減量を有する、実施形態１３～１６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0054】

実施形態１７ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態１３～１７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0055】

実施形態１８．化合物Ｂは、安息香酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0056】

実施形態１９．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも５．４７°±０．２°、１０．９２°±０．２°、１２．２４°±０．２°及び２１．８７°±０．２°におけるピークを含む、実施形態１８に記載の結晶形態。

【0057】

【表4】

【0058】

実施形態２０．ほぼ室温において、図１０に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態１８又は実施形態１９に記載の結晶形態。

【0059】

実施形態２１．図１１に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0060】

実施形態２１ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約１６６．８℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0061】

実施形態２２．図１２に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態１８～２１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0062】

実施形態２２ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～１７０℃に加熱されたときに約０．７２％の乾燥減量を有する、実施形態１８～２１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0063】

実施形態２２ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態１８～２２ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0064】

実施形態２３．化合物Ｂは、グルタミン酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0065】

実施形態２４．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．３３°±０．２°、１４．９６°±０．２°、２０．０２°±０．２°及び２６．７７°±０．２°におけるピークを含む、実施形態２３に記載の結晶形態。

【0066】

【表5】

【0067】

実施形態２５．ほぼ室温において、図１３に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態２３又は実施形態２４に記載の結晶形態。

【0068】

実施形態２６．図１４に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0069】

実施形態２６ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約２６．０℃及び約１５８．６℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}値での融解吸熱を有する、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0070】

実施形態２７．図１５に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態２３～２６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0071】

実施形態２７ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～１３５℃に加熱されたときに約１．４５％の乾燥減量を有する、実施形態２３～２６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0072】

実施形態２７ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態２３～２７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0073】

実施形態２８．化合物Ｂは、マレイン酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0074】

実施形態２９．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１２．８０°±０．２°、１４．５７°±０．２°、１６．１１°±０．２°及び１７．７１°±０．２°におけるピークを含む、実施形態２８に記載の結晶形態。

【0075】

【表6】

【0076】

実施形態３０．ほぼ室温において、図１６に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態２８又は実施形態２９に記載の結晶形態。

【0077】

実施形態３１．図１７に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0078】

実施形態３１ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約２０４．０℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態２８～３０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0079】

実施形態３２．図１８に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態２８～３１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0080】

実施形態３２ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～２００℃に加熱されたときに約０．６０％の乾燥減量を有する、実施形態２８～３１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0081】

実施形態３２ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態２８～３２ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0082】

実施形態３３．化合物Ｂは、マロン酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0083】

実施形態３４．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも９．６８°±０．２°、１３．９０°±０．２°、２１．２０°±０．２°及び２１．９４°±０．２°におけるピークを含む、実施形態３３に記載の結晶形態。

【0084】

【表7】

【0085】

実施形態３５．ほぼ室温において、図１９に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態３３又は実施形態３４に記載の結晶形態。

【0086】

実施形態３６．図２０に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0087】

実施形態３６ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約１８６．６℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0088】

実施形態３７．図２１に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態３３～３６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0089】

実施形態３７ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～１８２℃に加熱されたときに約０．５１％の乾燥減量を有する、実施形態３３～３６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0090】

実施形態３７ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態３４～３７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0091】

実施形態３８．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１２．２５°±０．２°、１７．９１°±０．２°、１９．２８°±０．２°及び２４．０８°±０．２°におけるピークを含む、実施形態３３に記載の結晶形態。

【0092】

【表8】

【0093】

実施形態３９．ほぼ室温において、図２２に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態３３又は実施形態３８に記載の結晶形態。

【0094】

実施形態４０．図２３に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態３３、３８及び３９のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0095】

実施形態４０ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約１２２．２℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態３３、３８及び３９のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0096】

実施形態４１．図２４に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態３３及び３８～４０ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0097】

実施形態４１ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～２００℃に加熱されたときに約２６．７％の乾燥減量を有する、実施形態３３及び３８～４０ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0098】

実施形態４１ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態３８～４１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0099】

実施形態４２．化合物Ｂは、メシル酸塩の形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0100】

実施形態４３．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１３．７６°±０．２°、１５．７８°±０．２°、１６．４６°±０．２°及び１８．１８°±０．２°におけるピークを含む、実施形態４２に記載の結晶形態。

【0101】

【表9】

【0102】

実施形態４４．ほぼ室温において、図２５に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態４２又は実施形態４３に記載の結晶形態。

【0103】

実施形態４５．図２６に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0104】

実施形態４５ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約２２℃及び約２６７．９℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}値での融解吸熱を有する、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0105】

実施形態４６．図２７に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態４２～４５ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0106】

実施形態４６ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～１００℃に加熱されたときに約０．３４％の乾燥減量を有する、実施形態４２～４５ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0107】

実施形態４６ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態４２～４６ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0108】

実施形態４７．化合物Ｂは、遊離形態である、実施形態１に記載の結晶形態。

【0109】

実施形態４８．化合物Ｂは、化合物Ｂの遊離形態である２－メチル－２－ブタノール溶媒和物の形態である、実施形態４７に記載の結晶形態。

【0110】

実施形態４９．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個以上、例えば１２個以上、例えば１３個全ての２θ値）におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも５．５８°±０．２°、９．６６°±０．２°、１５．５６°±０．２°及び１９．４４°±０．２°におけるピークを含む、実施形態４７又は実施形態４８に記載の結晶形態。

【0111】

【表10】

【0112】

実施形態５０．ほぼ室温において、図２８に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態４７～４９のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0113】

実施形態５１．図２９に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態４７～５０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0114】

実施形態５１ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約６８℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態４７～５０のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0115】

実施形態５２．図３０に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態４７～５１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0116】

実施形態５２ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で３０℃～１００℃に加熱されたときに約５．９１％の乾燥減量を有する、実施形態４７～５１ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0117】

実施形態５２ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態４７～５２ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0118】

実施形態５３．化合物Ａは、遊離形態の化合物Ａ又はその溶媒和物である、実施形態２に記載の結晶形態。

【0119】

実施形態５４．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個全ての２θ値）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも７．００°±０．２°、９．２１°±０．２°、１０．９８°±０．２°及び２１．８０°±０．２°におけるピークを含む、実施形態５３に記載の結晶形態。

【0120】

【表11】

【0121】

実施形態５５．ほぼ室温において、図３１に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態５３又は実施形態５４に記載の結晶形態。

【0122】

実施形態５６．化合物Ａは、遊離形態の化合物Ａの溶媒和物である、実施形態５３～５５のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0123】

実施形態５７．図３２に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態５３～５６のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0124】

実施形態５７ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約１１７．５℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態５３～５６のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0125】

実施形態５８．図３３に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態５３～５７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0126】

実施形態５８ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で２７℃～１１０℃に加熱されたときに約０．３８％の乾燥減量を有する、実施形態５３～５７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0127】

実施形態５８ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態５３～５８ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0128】

実施形態５９．化合物Ａは、４－ヒドロキシ安息香酸塩の形態である、実施形態２に記載の結晶形態。

【0129】

実施形態６０．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個以上、例えば１１個全ての２θ値）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１０．９８°±０．２°、１１．７８°±０．２°、１６．７９°±０．２°及び２０．００°±０．２°におけるピークを含む、実施形態５９に記載の結晶形態。

【0130】

【表12】

【0131】

実施形態６１．ほぼ室温において、図３４に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態５９又は実施形態６０に記載の結晶形態。

【0132】

実施形態６２．図３５に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態５９～６１のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0133】

実施形態６２ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約２１６．７℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}での融解吸熱を有する、実施形態５９～６１のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0134】

実施形態６３．図３６に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態５９～６２ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0135】

実施形態６３ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で２７℃～１１０℃に加熱されたときに約０．４６％の乾燥減量を有する、実施形態５９～６２ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0136】

実施形態６３ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態５９～６３ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0137】

実施形態６４．化合物Ａは、３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩の形態である、実施形態２に記載の結晶形態。

【0138】

実施形態６５．以下からなる群から選択される４個以上の２θ値（例えば、５個以上、例えば６個以上、例えば７個以上、例えば８個以上、例えば９個以上、例えば１０個全ての２θ値）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられ、温度は、ほぼ室温であり、及び使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有し、好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、少なくとも１０．４８°±０．２°、約１１．７５°±０．２°、１６．２７°±０．２°及び１９．７０°±０．２°におけるピークを含む、実施形態６４に記載の結晶形態。

【0139】

【表13】

【0140】

実施形態６６．ほぼ室温において、図３７に示されるようなＸ線粉末回折スペクトルと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有し、使用される放射線は、１．５４０６０Åの波長を有する、実施形態６４又は実施形態６５に記載の結晶形態。

【0141】

実施形態６７．図３８に示されるものと実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0142】

実施形態６７ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ機器を用いた示差走査熱量測定によって測定される場合、毎分１０℃で０～３００℃に加熱されたときに約２９℃及び約２１６．５℃のＴ_{ｏｎｓｅｔ}値での融解吸熱を有する、実施形態６４～６６のいずれか１つに記載の結晶形態。

【0143】

実施形態６８．図３９に示されるものと実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、実施形態６４～６７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0144】

実施形態６８ａ．ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ機器を用いた熱重量分析によって測定される場合、１０℃／分の加熱速度で２６℃～８０℃に加熱されたときに約１．６３％の乾燥減量を有する、実施形態６４～６７ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0145】

実施形態６８ｂ．結晶形態は、実質的に相純粋である、実施形態６４～６８ａのいずれか１つに記載の結晶形態。

【0146】

実施形態６９．前述の実施形態のいずれか１つに記載の結晶形態及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【0147】

実施形態７０．医薬として使用するための、実施形態１～６８ａのいずれか１つに記載の結晶形態又は実施形態６９に記載の医薬組成物。

【0148】

実施形態７１．実施形態１～６８ａのいずれか１つの結晶形態及び１つ以上の治療的活性剤を含む組み合わせ。

【0149】

実施形態７２．ＹＡＰ過剰発現、及び／又はＹＡＰ増幅、及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は病態の治療に使用するための；或いは（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合体；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２切断変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合体を有する癌又は腫瘍の治療に使用するための、実施形態１～６８ａのいずれか１つに記載の結晶形態又は実施形態６９に記載の医薬組成物。

【0150】

実施形態７３．ＹＡＰ過剰発現、及び／又はＹＡＰ増幅、及び／又はＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ相互作用によって媒介される疾患又は病態を治療する方法、或いは（ｉ）１つ以上のＹＡＰ／ＴＡＺ融合体；（ｉｉ）１つ以上のＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２切断変異若しくは欠失；又は（ｉｉｉ）１つ以上の機能的なＹＡＰ／ＴＡＺ融合体を有する癌又は腫瘍を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療的有効量の、実施形態１～６８ａのいずれか１つに記載の結晶形態；又は実施形態６９に記載の医薬組成物；又は実施形態７１に記載の組み合わせを投与することを含む方法。

【0151】

実施形態７４．癌の治療に使用するためのものであり、好ましくは、癌は、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳腫瘍、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）から選択される癌又は腫瘍から選択される、実施形態１～６８ａのいずれか１つに記載の結晶形態又は実施形態６９に記載の医薬組成物。

【0152】

実施形態７５．癌、腫瘍、疾患又は病態は、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）、癌腫（子宮頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、食道腺癌、膀胱の尿路上皮癌及び皮膚の扁平上皮癌を含む）、炎症性硬結（良性型炎症性硬結）、汗孔癌（悪性汗孔癌を含む）、テント上上衣腫（小児テント上上衣腫を含む）、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、上衣腫瘍、固形腫瘍、乳癌（三種陰性乳癌を含む）、肺癌（非小細胞肺癌を含む）、卵巣癌、結腸直腸癌（結腸直腸癌腫を含む）、黒色腫、膵臓癌（膵臓腺癌を含む）、前立腺癌、胃癌、食道癌、肝臓癌（肝細胞癌、胆管細胞癌及び肝芽腫を含む）、神経芽細胞腫、シュワン腫、腎臓癌、肉腫（横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫（ＥＲＭＳ）、骨肉腫、未分化多形性肉腫（ＵＰＳ）、カポジ肉腫、軟部肉腫及び希少軟部肉腫を含む）、骨癌、脳腫瘍、髄芽腫、神経膠腫、髄膜腫及び頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含む）から選択される、実施形態７３に記載の方法。

【0153】

実施形態７６．疾患又は病態は、中皮腫（胸膜中皮腫、悪性胸膜中皮腫、腹膜中皮腫、心膜中皮腫及び精巣鞘膜の中皮腫を含む）並びにＮＦ２／ＬＡＴＳ１／ＬＡＴＳ２変異を有する固形腫瘍から選択される、実施形態７３に記載の方法。

【0154】

実施形態７７．コハク酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0155】

実施形態７８．リンゴ酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0156】

実施形態７９．乳酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0157】

実施形態８０．安息香酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0158】

実施形態８１．グルタミン酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0159】

実施形態８２．マレイン酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0160】

実施形態８３．マロン酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0161】

実施形態８４．メシル酸塩の形態の化合物Ｂ。

【0162】

実施形態８５．化合物Ｂの遊離形態、例えば化合物Ｂの遊離形態である２－メチル－２－ブタノール溶媒和物の形態の化合物Ｂ。

【0163】

実施形態８６．化合物Ａの遊離形態の形態の化合物Ａ。

【0164】

実施形態８７．４－ヒドロキシ安息香酸塩の形態の化合物Ａ。

【0165】

実施形態８８．３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩の形態の化合物Ａ。

【0166】

定義
本明細書で使用する場合、「多形」、又は「結晶性変化」、又は「結晶形態」は、化学組成が同じであるが、結晶を形成する分子、原子及び／又はイオンの空間的配置が異なる結晶形態を指す。

【0167】

本明細書で使用する場合、「溶媒和物」は、結晶格子構造に取り込まれた１つ又は複数の溶媒の分子を更に含む、分子、原子及び／又はイオンの結晶形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置及び／又は無秩序配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論又は非化学量論量の溶媒分子のいずれも含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分子による溶媒和物は、溶媒和物から溶媒が部分的に失われることによって生じ得る。溶媒和物は、二量体又は２つ以上の分子、すなわち化合物ＡＢＣから構成されるオリゴマーとして結晶格子構造内に生じ得る。溶媒は、水であり得、この場合、溶媒は、水和物と称され得る。

【0168】

本明細書で使用する場合、所与の化合物の「遊離形態」という用語は、周囲条件（例えば２０℃、１気圧）で固体である存在する唯一の成分が前記化合物である、固体状態の形態を指す。したがって、本明細書で使用する場合、「遊離形態」という用語は、非溶媒和／非水和形態及び溶媒和／水和形態の両方を包含するが、コフォーマーが周囲条件で固体である塩及び共結晶は除外する。

【0169】

本明細書で使用する場合、１つ又は複数の「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、典型的に、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基が存在することにより、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。塩基性基及び酸性基の両方が同じ分子中に存在する場合、本発明の化合物は、分子内塩、例えば、双性イオン分子を形成することもできる。

【0170】

薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と共に形成され得る。

【0171】

塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

【0172】

塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。

【0173】

薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基と共に形成され得る。

【0174】

塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。

【0175】

塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。

【0176】

本明細書で使用する場合、「非結晶」は、分子、原子及び／又はイオンの、結晶ではない固体形態を指す。非結晶固体は、明確なＸ線回折パターンを示さない。

【0177】

本明細書で使用する場合、特定の多形形態に関する「実質的に相純粋」という用語は、同じ化合物の１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の任意の他の相（多形）を含む多形形態を意味する。

【0178】

Ｘ線回折ピーク位置に関して「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者であれば、ピーク位置（２θ）が多少の装置間変動（典型的には０．２°程度）を示すことを理解するであろう。更に、当業者であれば、相対ピーク強度が、装置間変動並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面及び当業者に既知の他の因子に起因する変動を示し、定性的尺度としてのみ解釈されるべきであることを理解するであろう。Ｘ線粉末回折の当業者は、所与の試料が参照試料と同じ多形に由来するものであるかどうかを容易に判断することができる。

【0179】

本明細書で使用する場合、「約」及び「実質的」という用語は、特徴（例えば、吸熱量、吸熱ピーク、発熱量、ベースラインシフトなど）に関して、これらの値が変動し得ることを示す。Ｘ線回折ピーク位置に関して、「約」又は「実質的」は、典型的なピーク位置及び強度変動が考慮されることを意味する。例えば、当業者であれば、ピーク位置（２θ）が多少の装置間変動（典型的には０．２°程度）を示すことを理解するであろう。場合により、この変動は、装置の較正差に応じて０．２°よりも高くなることがある。更に、当業者であれば、相対ピーク強度が、装置間変動並びに結晶化度、好ましい配向、調製された試料表面及び当業者に既知の他の因子に起因する変動を示し、定性的尺度としてのみ解釈されるべきであることを理解するであろう。ＤＳＣの場合、観察される温度の変動は、温度変化の速度並びに試料の調製技術及び用いられる特定の機器に依存することになる。そのため、ＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムに関して本明細書で報告されている吸熱／融点の値は、±５℃変動し得る（それでも依然として本明細書に記載される特定の結晶形態の特徴であると見なされる）。他の特徴（例えば、重量パーセント（重量％）、反応温度）に関連して使用される場合、「約」という用語は、±５％のばらつきを示す。

【0180】

本発明の結晶形態の「治療的有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害又は症状の寛解、病態の緩和、疾患の進行の減速若しくは遅延又は疾患の予防などを誘発する、本発明の結晶形態の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療的有効量」という用語は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）ＹＡＰ／ＴＡＺ－ＴＥＡＤ複合体の過剰活性化に関連するか、（ｉｉ）ＹＡＰの過剰発現及び／若しくはＹＡＰ増幅によって媒介されるか、又は（ｉｉｉ）ＹＡＰの活性に関連するか、又は（ｉｖ）ＹＡＰの活性（正常若しくは異常）を特徴とする病態、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／若しくは寛解させるか；或いは（２）ＹＡＰ及び／又はＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を減少又は阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療的有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞生体材料、又は培地に投与された場合、ＹＡＰ及び／又はＴＡＺとＴＥＡＤとの相互作用を少なくとも部分的に減少又は阻害するのに有効である、本発明の結晶形態の量を指す。

【0181】

本明細書で使用する場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」という用語及び本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。

【0182】

本明細書で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で実施され得る。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明を更に明らかにすることを意図したものであり、別段の主張がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。

【0183】

本明細書で使用する場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制又は生物活性若しくはプロセスのベースライン活性における著しい減少を指す。

【0184】

本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を寛解すること（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を減速、又は阻止、又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者に認識されない可能性あるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は寛解することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又は両方で疾患又は障害を調節することを指す。一実施形態では、「治療する」又は「治療すること」は、疾患又は障害の悪化を遅延させることを指す。

【0185】

本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害の「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的治療又は疾患若しくは障害の発症を遅延させることを指す。

【0186】

本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、動物を指す。好ましくは、この動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥及び同類のものを指す。好ましい実施形態では、対象は、ヒトである。

【0187】

本明細書で使用する場合、対象が治療「を必要とする」又は「それを必要とする」のは、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合である。

【0188】

「含む」という用語は、「包含する」と同様に「からなる」を包含するものであり、例えば、Ｘを含む組成物は、Ｘから排他的になり得るか又は追加のものを含み得る（例えば、Ｘ及びＹ）。

【0189】

本発明の結晶形態は、１つ以上の他の治療剤と同時に又はその前若しくは後のいずれかで投与され得る。本発明の結晶形態は、同じ若しくは異なる投与経路によって個別に投与され得るか、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で共に投与され得る。治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与される場合、治療的に活性があるか又は治療活性を促進する例えば化学化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。

【0190】

本発明の組み合わせ療法では、本発明の結晶形態及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。更に、本発明の結晶形態及び他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の結晶形態と他の治療薬とを含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の結晶形態と他の治療薬とを連続投与する間に、組み合わせ療法にまとめることができる。

【0191】

本発明の化合物の合成は、元はＰＣＴ／ＩＢ２０２１／０５２１３６号明細書（国際公開第２０２１／１８６３２４号パンフレット）に記載されており、その内容が参照により組み込まれる。

【0192】

化合物Ｂの固体状態の化学特性
ＸＲＰＤ法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、反射配置のＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅＤ８を使用して得た。ゼロバックグラウンドのＳｉフラットサンプルホルダーを使用して粉末を分析した。使用した放射線はＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）であった。２°～４０°の２シータでパターンを測定した。
試料の量：５～１０ｍｇ
サンプルホルダー：ゼロバックグラウンドのＳｉフラットサンプルホルダー

【0193】

【表14】

【0194】

各形態のＸＲＰＤで最も特徴的なピークを赤で強調し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄと記す。

【0195】

１．化合物Ｂの結晶形態の基本的特徴及び調製例
１）化合物Ｂのコハク酸塩の特性評価
ａ．化合物Ｂのコハク酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図１を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0196】

【表15】

【0197】

ｂ．化合物Ｂのコハク酸塩の単位格子
化合物Ｂの変形形態Ａの予備実験での結晶構造（ＢＤＩ３５Ａ）を１００Ｋで測定した。このＢＤＩ３５Ａの構造は、空間群がＰ２_１の非対称単位（Ｚ’＝１）内にＡＰＩカチオンを１つ、コハク酸水素アニオンを１つ含む。結晶構造情報を下記の表に列挙する。

【0198】

【表16】

【0199】

ｃ．化合物Ｂのコハク酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図２を参照されたい）

【0200】

ｄ．化合物Ｂのコハク酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図３を参照されたい）

【0201】

ｅ．化合物Ｂのコハク酸塩の調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１９ｍｇのコハク酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬの酢酸エチルを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0202】

実施例２：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１９ｍｇのコハク酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのＴＨＦを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0203】

実施例３：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１９ｍｇのコハク酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのアセトニトリル／水（９５／５、体積／体積）を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0204】

実施例４：約２０ｍｇの化合物Ｂ及び５．５ｍｇのコハク酸をバイアルに秤量し、次いで０．１５ｍＬのメタノールを添加した。次いで、この溶液に１．３５ｍＬのＩＰＡをゆっくりと添加した。試料を室温で一晩振盪した。固形物を遠心濾過により回収した。

【0205】

実施例５：約２０ｍｇの化合物Ｂ及び５．５ｍｇのコハク酸をバイアルに秤量し、次いで０．１５ｍＬのメタノールを添加した。次いで、この溶液に１．３５ｍＬのＭＩＢＫをゆっくりと添加した。試料を室温で一晩振盪した。固形物を遠心濾過により回収した。

【0206】

実施例６：約２０ｍｇの化合物Ｂ及び５．５ｍｇのコハク酸をバイアルに秤量し、次いで０．１５ｍＬのメタノールを添加した。次いで、この溶液に１．３５ｍＬのＥＡをゆっくりと添加した。試料を室温で一晩振盪した。固形物を遠心濾過により回収した。

【0207】

実施例７：約２０ｍｇの化合物Ｂ及び５．５ｍｇのコハク酸をバイアルに秤量し、次いで０．１５ｍＬのメタノールを添加した。次いで、この溶液に１．３５ｍＬのＭＴＢＥをゆっくりと添加した。試料を室温で一晩振盪した。固形物を遠心濾過により回収した。

【0208】

実施例８：１．０ｇの遊離形態（化合物Ｂ）及び２７５ｍｇのコハク酸を反応器に秤量し、５．５ｍｌのメタノールを添加して、固形物を室温で溶解させた。室温において１時間３００ｒｐｍで撹拌しながら、５０ｍｌのＩＰＡを逆溶媒として添加し、次いで室温で一晩撹拌する。固形物を真空濾過により回収し、５０℃で一晩乾燥させる。０．９５ｇのコハク酸塩を７５％の収率で得た。

【0209】

実施例９：８．０ｇの遊離形態（化合物Ｂ）及び２．２ｇのコハク酸を反応器に秤量し、次いで６２．７ｍＬのＭｅＯＨ／ＩＰＡ（９／２、体積／体積）を添加し、５５℃で３００ｒｐｍ下のパドルで撹拌して、透明溶液を得る。１０．６ｍＬのＩＰＡを添加し、次いで５０ｍｇの結晶核（０．５％重量／重量）を添加する。３０分間で４５℃に冷却する。次いで、約５時間で１８４ｍＬのＩＰＡを添加する。０．２Ｋ／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で一晩撹拌する。固形物を真空下で濾過することによって回収し、５０℃で２時間乾燥させる。８．７２ｇのコハク酸塩を８６％の収率で得た。

【0210】

２）化合物ＢのＬ－リンゴ酸塩の特性評価
ａ．化合物ＢのＬ－リンゴ酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図４を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0211】

【表17】

【0212】

ｂ．化合物ＢのＬ－リンゴ酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図５を参照されたい）

【0213】

ｃ．化合物ＢのＬ－リンゴ酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図６を参照されたい）

【0214】

ｄ．化合物ＢのＬ－リンゴ酸塩の調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び２２ｍｇのＬ－リンゴ酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬの酢酸エチルを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0215】

実施例２：約２０ｍｇの化合物Ｂ及び６．２ｍｇのＬ－リンゴ酸をバイアルに秤量し、次いで０．１５ｍＬのメタノールを添加した。次いで、この溶液に１．３５ｍＬのＭＩＢＫをゆっくりと添加した。試料を室温で３日間振盪した。固形物を遠心濾過により回収した。

【0216】

実施例３：約２０ｍｇの化合物Ｂ及び６．２ｍｇのＬ－リンゴ酸をバイアルに秤量し、次いで０．１５ｍＬのメタノールを添加した。次いで、この溶液に１．３５ｍＬのＥＡをゆっくりと添加した。試料を室温で３日間振盪した。固形物を遠心濾過により回収した。

【0217】

実施例４：約２０ｍｇの化合物Ｂ及び６．２ｍｇのＬ－リンゴ酸をバイアルに秤量し、次いで０．１５ｍＬのメタノールを添加した。次いで、この溶液に１．３５ｍＬのＭＴＢＥをゆっくりと添加した。試料を室温で一晩振盪した。固形物を遠心濾過により回収した。

【0218】

実施例５：２．１ｇの遊離形態（化合物Ｂ）を秤量し、２１ｍＬのＥＡ溶媒に６０℃で溶解すると、混濁した溶液が出現した。６６３．６ｍｇのＬ－リンゴ酸を秤量し、２１ｍＬのＥＡ溶媒に６０℃で溶解すると、透明溶液が観察された。溶解したＬ－リンゴ酸溶液を、蠕動ポンプを用いることにより、０．２ｍＬ／分の添加速度で６０℃の遊離形態の溶液に滴下した。Ｌ－リンゴ酸溶液を添加した後に、系内にゲルが出現した。混合物に結晶核を添加し、以下の温度プロファイルを適用した。４時間で６０℃から２０℃に冷却し（すなわち０．１７℃／分の冷却速度）、３時間で２０℃から５０℃に加熱し、５時間で５０℃から０℃に冷却する。この温度プロファイルを繰り返し、最終的に３００ｒｐｍの撹拌速度において０℃で一晩保持した。沈殿した固形物を濾過し、４０℃で３時間乾燥させ、２．３５ｇの物質を得た（収率＝８７．２％）。

【0219】

実施例６：１．０ｇの遊離形態（化合物Ｂ）及び２８３ｍｇのＬ－リンゴ酸をバイアルに秤量し、３．５ｍＬのＭＥＯＨ／ＥＡ（４／６、体積／体積）を添加し、３００ｒｐｍ下において２５で撹拌して、透明溶液を得る。この透明溶液に、１．０５ｍＬのＥＡを添加する。５．１ｍｇ（０．５％）の結晶核を添加し、更に１０分間撹拌する。次いで、９．４５ｍＬのＥＡを０．１ｍＬ／分の速度で添加する。０．２Ｋ／分の速度で５℃まで冷却し、５℃で一晩撹拌する。固形物を真空濾過により回収し、４０℃で真空下において２時間乾燥させる。１．０７ｇのＬ－リンゴ酸塩を８３．４％の収率で得た。

【0220】

３）化合物ＢのＬ－乳酸塩の特性評価
ａ．化合物ＢのＬ－乳酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図７を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0221】

【表18】

【0222】

ｂ．化合物ＢのＬ－乳酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図８を参照されたい）

【0223】

ｃ．化合物ＢのＬ－乳酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図９を参照されたい）

【0224】

ｄ．化合物ＢのＬ－乳酸塩の調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１５ｍｇのＬ－乳酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬの酢酸エチルを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0225】

実施例２：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１５ｍｇのＬ－乳酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのＴＨＦを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0226】

実施例３：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１５ｍｇのＬ－乳酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのアセトニトリル／水（９５／５、体積／体積）を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。透明溶液を得、室温で乾燥するまで蒸発させた。固形物を回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0227】

実施例４：２．１ｇの遊離形態（化合物Ｂ）を秤量し、２１ｍＬのＥＡ溶媒に６０℃で溶解すると、混濁した溶液が出現した。４４５．８ｍｇのＬ－乳酸を秤量し、２１ｍＬのＥＡ溶媒に６０℃で溶解すると、透明溶液が観察された。６０℃の溶解したＬ－乳酸溶液に遊離形態の溶液を滴下した。Ｌ－乳酸溶液を添加した後に、懸濁が出現した。混合物に結晶核を添加し、以下の温度プロファイルを適用した。４時間で６０℃から２０℃に冷却し（すなわち０．１７℃／分の冷却速度）、３時間で２０℃から５０℃に加熱し、５時間で５０℃から０℃に冷却する。この温度プロファイルを繰り返し、最終的に３００ｒｐｍの撹拌速度において０℃で一晩保持した。沈殿した固形物を濾過し、４０℃で３時間乾燥させ、２．１５ｇの物質を得た（収率＝８６％）。

【0228】

４）化合物Ｂの安息香酸塩の特性評価
ａ．安息香酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図１０を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0229】

【表19】

【0230】

ｂ．化合物Ｂの安息香酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図１１を参照されたい）

【0231】

ｃ．化合物Ｂの安息香酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図１２を参照されたい）

【0232】

ｄ．化合物Ｂの安息香酸塩の調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び２０ｍｇの安息香酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬの酢酸エチルを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0233】

実施例２：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び２０ｍｇの安息香酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのアセトニトリル／水（９５／５、体積／体積）を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0234】

５）化合物Ｂのグルタミン酸塩の特性評価
ａ．化合物Ｂのグルタミン酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図１３を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0235】

【表20】

【0236】

ｂ．化合物Ｂのグルタミン酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図１４を参照されたい）

【0237】

ｃ．化合物Ｂのグルタミン酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図１５を参照されたい）

【0238】

ｄ．化合物Ｂのグルタミン酸塩の調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び２２ｍｇのグルタミン酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬの酢酸エチルを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0239】

実施例２：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び２２ｍｇのグルタミン酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのアセトニトリル／水（９５／５、体積／体積）を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。透明溶液を得、室温で乾燥するまで蒸発させた。固形物を回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0240】

６）化合物Ｂのマレイン酸塩の特性評価
ａ．化合物Ｂのマレイン酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図１６を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0241】

【表21】

【0242】

ｂ．化合物Ｂのマレイン酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図１７を参照されたい）

【0243】

ｃ．化合物Ｂのマレイン酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図１８を参照されたい）

【0244】

ｄ．化合物Ｂのマレイン酸塩の調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１９ｍｇのマレイン酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのＥＡを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0245】

実施例２：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１９ｍｇのマレイン酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのＴＨＦを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0246】

実施例３：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１９ｍｇのマレイン酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのアセトニトリル／水（９５／５、体積／体積）を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。透明溶液を得、室温で乾燥するまで蒸発させた。固形物を回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0247】

７）化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩの特性評価
ａ．マロン酸塩タイプＩのＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図１９を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0248】

【表22】

【0249】

ｂ．化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩのＤＳＣサーモグラム
（図２０を参照されたい）

【0250】

ｃ．化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩのＴＧＡサーモグラム
（図２１を参照されたい）

【0251】

ｄ．化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩの調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１７ｍｇのマロン酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのＥＡを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0252】

８）化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩＩの特性評価
ａ．マロン酸塩タイプＩＩのＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図２２を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0253】

【表23】

【0254】

ｂ．化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩＩのＤＳＣサーモグラム
（図２３を参照されたい）

【0255】

ｃ．化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩＩのＴＧＡサーモグラム
（図２４を参照されたい）

【0256】

ｄ．化合物Ｂのマロン酸塩タイプＩＩの調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂ及び１７ｍｇのマロン酸をバイアルに秤量し、次いで１ｍＬのＴＨＦを添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0257】

９）化合物Ｂのメシル酸塩の特性評価
ａ．化合物Ｂのメシル酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図２５を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0258】

【表24】

【0259】

ｂ．化合物Ｂのメシル酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図２６を参照されたい）

【0260】

ｃ．化合物Ｂのメシル酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図２７を参照されたい）

【0261】

ｄ．化合物Ｂのメシル酸塩の調製方法
実施例１：約７０ｍｇの化合物Ｂをバイアルに秤量し、１ｍＬのＥＡを添加した。次いで、約１１μＬのメタンスルホン酸を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0262】

実施例２：約７０ｍｇの化合物Ｂをバイアルに秤量し、１ｍＬのＴＨＦを添加した。次いで、約１１μＬのメタンスルホン酸を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0263】

実施例３：約７０ｍｇの化合物Ｂをバイアルに秤量し、１ｍＬのアセトニトリル／水（９５／５、体積／体積）を添加した。次いで、約１１μＬのメタンスルホン酸を添加した。試料を５０℃で約２～４時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。透明溶液を得、室温で乾燥するまで蒸発させた。固形物を回収し、４０℃で２時間乾燥させた。

【0264】

１０）化合物Ｂの遊離形態である２－メチル－２－ブタノール溶媒和物の特性評価
ａ．化合物Ｂの遊離形態である２－メチル－２－ブタノール溶媒和物のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図２８を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0265】

【表25】

【0266】

ｂ．化合物Ｂの遊離形態である２－メチル－２－ブタノール溶媒和物のＤＳＣサーモグラム
（図２９を参照されたい）

【0267】

ｃ．化合物Ｂの遊離形態である２－メチル－２－ブタノール溶媒和物のＴＧＡサーモグラム
（図３０を参照されたい）

【0268】

ｄ．化合物Ｂの２－メチル－２－ブタノール溶媒和物の調製方法
実施例１：４０ｍｇの遊離形態（化合物Ｂ）をバイアルに秤量し、０．２ｍＬの２－メチル－２－ブタノールを添加し、２５℃で４週間撹拌した。固形物を遠心濾過により回収し、室温で乾燥させた。

【0269】

実施例２：１ｇの化合物Ｂを秤量して５ｍＬの２Ｍ２Ｂに添加し、結晶核を添加して室温において５時間でスラリー化した。固形物を濾過して５ｍＬの２Ｍ２Ｂで洗浄し、次いで周囲条件で一晩乾燥させ、その後４０℃で０．５時間乾燥させた。

【0270】

【表26】

【0271】

【表27】

【0272】

【表28】

【0273】

コハク酸塩の選択の簡単な説明
対イオン、高い結晶化度、バルク安定性、吸湿性、モルホロジー及びプロセスの実行可能性に利点があることから、コハク酸塩を選択した。

【0274】

化合物Ａの固体状態の化学特性
１．ＸＲＰＤ法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、反射配置のＢｒｕｋｅｒＡｄｖａｎｃｅＤ８を使用して得た。ゼロバックグラウンドのＳｉフラットサンプルホルダーを使用して粉末を分析した。放射線はＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）であった。２°～４０°の２シータでパターンを測定した。
試料の量：５～１０ｍｇ
サンプルホルダー：ゼロバックグラウンドのＳｉフラットサンプルホルダー

【0275】

【表29】

【0276】

各形態のＸＲＰＤで最も特徴的なピークを赤で強調し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄと記す。

【0277】

２．化合物Ａの結晶形態の基本的特徴及び調製例
１）化合物Ａの変形形態Ａの特性評価
ａ．化合物Ａの変形形態ＡのＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図３１を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0278】

【表30】

【0279】

ｂ．化合物Ａの変形形態ＡのＤＳＣサーモグラム
（図３２を参照されたい）

【0280】

ｃ．化合物Ａの変形形態ＡのＴＧＡサーモグラム
（図３３を参照されたい）

【0281】

ｄ．化合物Ａの変形形態Ａの調製方法
実施例１：約５３ｍｇの化合物Ａ（非結晶）をバイアルに秤量し、次いで０．４ｍＬのアセトンを添加し、４５０ｒｐｍにおいて室温で１時間混合した。次いで、固形物を濾過し、４０℃で真空下において２時間乾燥させた。

【0282】

実施例２：約５３ｍｇの化合物Ａ（非結晶）をバイアルに秤量し、次いで０．４ｍＬのアセトニトリルを添加し、４５０ｒｐｍにおいて室温で１時間混合した。次いで、固形物を濾過し、４０℃で真空下において２時間乾燥させた。

【0283】

実施例３：約３ｇの化合物Ａの非結晶の遊離形態を、４０℃で２００ｍＬのＡＣＮ／水＝１／１に添加し、混合物を６００ｒｐｍで約６時間撹拌し、次いで６時間以内に１０℃まで冷却し、撹拌を一晩維持した。得られた固形物を、５０℃の２０ｍＬのＥｔＯＨ／水＝１／９中において約６時間で再平衡化し、次いで６時間で１０℃まで徐々に冷却し、一晩撹拌した。固形物を吸引濾過により分離し、５０℃で真空下において一晩乾燥させた。

【0284】

実施例４：約１８ｇの化合物Ａの非結晶の遊離形態を晶析器に秤量した。２００ｍＬのＡＣＮ／水＝１／９（体積／体積）を添加した。混合物を１５０ｒｐｍにおいて４０℃で約６時間撹拌し、次いで室温まで徐々に冷却して一晩撹拌した。固形物を濾過により単離し、続いて５０℃で真空下において一晩乾燥させた。約１７．２ｇの白色固形物を得た。

【0285】

２）化合物Ａの４－ヒドロキシ安息香酸塩の特性評価
ａ．化合物Ａの４－ヒドロキシ安息香酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図３４を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0286】

【表31】

【0287】

ｂ．化合物Ａの４－ヒドロキシ安息香酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図３５を参照されたい）

【0288】

ｃ．化合物Ａの４－ヒドロキシ安息香酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図３６を参照されたい）

【0289】

ｄ．化合物Ａの４－ヒドロキシ安息香酸塩の調製方法
実施例１：約５３ｍｇの化合物Ａ（非結晶）及び１当量のモル質量の４－ヒドロキシ安息香酸をバイアルに秤量し、次いで０．５ｍＬのｔｅｒ－ブチルメチルエーテルを添加し、５０℃で約２時間混合した。次いで、試料を２５℃に冷却し、スラリー化を一晩継続した。固形物を回収し、０．２ｍＬのテトラヒドロフラン中に再懸濁し、次いで０．２ｍＬのヘプタンを添加し、２５℃で３日間混合物をスラリー化した。遠心濾過によって固形物を得た。

【0290】

実施例２：約５３ｍｇの化合物Ａ（非結晶）及び１当量のモル質量の４－ヒドロキシ安息香酸をバイアルに秤量し、次いで０．５ｍＬの酢酸エチル／ヘプタン（体積／体積、１／１）を添加し、５０℃で約２時間混合した。次いで、試料を２５℃に冷却し、スラリー化を一晩継続した。試料を乾燥するまで蒸発させ、次いで０．２ｍＬのアセトンと０．５ｍＬのヘプタンとを添加し、２５℃で３日間混合物をスラリー化した。遠心濾過によって固形物を得た。

【0291】

実施例３：約２１２ｍｇの化合物Ａの遊離形態及び１当量のモル質量の４－ヒドロキシ安息香酸をバイアルに秤量した。１ｍＬのＴＨＦを添加し、透明溶液を得た。次いで、２ｍＬのヘプタンをゆっくりと添加した。ゲル状の試料が形成され、少量の結晶核を添加して一晩スラリー化した。得られた固形物を濾過し、４０℃で真空下において３時間乾燥させた。

【0292】

実施例４：約２１２ｍｇの化合物Ａの遊離形態及び１当量のモル質量の４－ヒドロキシ安息香酸をバイアルに秤量した。１．２ｍＬのアセトンを添加した。最初に透明溶液を得、次いで、数分後にスラリーから一部の固形物が析出した。得られた固形物を濾過し、４０℃で真空下において３時間乾燥させた。

【0293】

実施例５：約２．１２ｇの化合物Ａの遊離形態及び１当量のモル質量の４－ヒドロキシ安息香酸をバイアルに秤量した。１０ｍＬのアセトンを添加して最初に透明溶液を得、次いで、数分後にスラリーから一部の固形物が析出した。得られた固形物を濾過し、５０℃で真空下において一晩乾燥させた。

【0294】

実施例６：約２．１ｇの化合物Ａの非結晶の遊離形態及び５５２ｍｇの４－ヒドロキシ安息香酸を秤量し、晶析器に添加した。次いで、１５ｍＬのエタノールを添加した。４５℃で透明溶液を得た。そして、溶液を４０℃まで徐々に冷却し、結晶核を添加した。混合物を６時間以内に４０℃まで冷却し、一晩撹拌した。固形物を濾過により単離し、続いて５０℃で真空下において約４時間乾燥させた。約１．２ｇの白色固形物を得た。

【0295】

３）化合物Ａの３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩の特性評価
ａ．化合物Ａの３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩のＸＲＰＤパターン
（ＸＲＰＤパターンについては、図３７を参照されたい。最も強力なピークを下記に示す）

【0296】

【表32】

【0297】

ｂ．化合物Ａの３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩のＤＳＣサーモグラム
（図３８を参照されたい）

【0298】

ｃ．化合物Ａの３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩のＴＧＡサーモグラム
（図３９を参照されたい）

【0299】

ｄ．化合物Ａの３，４－ジヒドロキシ安息香酸塩の調製方法
実施例１：約５３ｍｇの化合物Ａ（非結晶）及び１当量のモル質量の３，４－ジヒドロキシ安息香酸をバイアルに秤量し、次いで０．５ｍＬのアセトンを添加し、５０℃で約２時間混合した。次いで、試料を２５℃に冷却し、スラリー化を一晩継続した。遠心濾過によって固形物を得た。

【0300】

実施例２：約５３ｍｇの化合物Ａ（非結晶）及び１当量のモル質量の３，４－ジヒドロキシ安息香酸をバイアルに秤量し、次いで０．５ｍＬのアセトニトリルを添加し、５０℃で約２時間混合した。次いで、試料を２５℃に冷却し、スラリー化を一晩継続した。遠心濾過によって固形物を得た。

【0301】

実施例３：約１ｇの化合物Ａの遊離形態及び１当量のモル質量の３，４－ヒドロキシ安息香酸を２０ｍｌのバイアルに秤量した。次いで、８ｍＬのアセトンを添加し、５０℃でほぼ１時間４５０ｒｐｍにおいて混合した。最初に透明溶液を得た。この溶液にいくつかの結晶核を添加し、１時間平衡化した後に、一部の固形物が沈殿した。次いで、試料を２５℃に冷却し、スラリー化を一晩継続した。約１ｇの白色固形物を得た。

【0302】

【表33】