特表 2024-530297 光学的に活性なイソキサゾリン化合物を調製するプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-16

(54)【発明の名称】光学的に活性なイソキサゾリン化合物を調製するプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 261/04 20060101AFI20240808BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20240808BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240808BHJP

【ＦＩ】

C07D261/04

C07B53/00 B

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024513086

(86)(22)【出願日】2022-08-26

(85)【翻訳文提出日】2024-02-26

(86)【国際出願番号】 EP2022073855

(87)【国際公開番号】W WO2023031061

(87)【国際公開日】2023-03-09

(31)【優先権主張番号】21193759.4

(32)【優先日】2021-08-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520222106

【氏名又は名称】シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(72)【発明者】

【氏名】グリブコフ デニス

(72)【発明者】

【氏名】ミルナー ハリー ジョン

【テーマコード（参考）】

4H006

4H039

【Ｆターム（参考）】

4H006AA02

4H006AC59

4H006BA51

4H006BA69

4H006BB21

4H039CA42

4H039CH10

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）

の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む富化組成物を、式（ＩＩ）

の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩、塩基、キラル触媒及び有機溶剤と反応させることによって調製するプロセスであって、前記塩基は、アニオン交換樹脂である、プロセスに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

の化合物又は式Ｉの化合物を含む富化組成物を、式ＩＩ

【化2】

の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩、塩基、キラル触媒及び有機溶剤と反応させることによって調製するプロセスであって、前記塩基は、アニオン交換樹脂である、プロセス。

【請求項2】

前記樹脂は、ＯＨアニオン交換樹脂であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

前記アニオン交換樹脂は、第四級アンモニウム官能基を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記アニオン交換樹脂のマトリックスは、スチレン－ジビニルベンゼンのコポリマーを含むことを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項5】

交換可能なアニオンの量は、０．０１～１０モル当量、好ましくは０．０５～５モル当量、好ましくは０．０５～１．５モル当量、より好ましくは０．０５～０．２モル当量であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項6】

前記有機溶剤の量は、１～２００モル当量、好ましくは１０～１００モル当量であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項7】

水をさらに含むことを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項8】

有機溶剤：水の重量比は、２００：１～１：１、好ましくは１００：１～５：１であることを特徴とする、請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

ヒドロキシルアミン又はその塩の量は、０．５～１０モル当量、好ましくは０．５～５モル当量、より好ましくは１．０～１．５モル当量であり得ることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項10】

前記キラル触媒の量は、０．００１～１．０モル当量、好ましくは０．０１～０．５モル当量であることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

前記式Ｉの化合物を生じさせた後、前記アニオン交換樹脂を除去するための分離ステップを含むことを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項12】

前記富化組成物は、前記式Ｉの化合物（５Ｓ，４Ｒ）と、異性体（５Ｓ，４Ｓ）、異性体（５Ｒ，４Ｒ）、異性体（５Ｒ，４Ｓ）及びこれらのいずれかの組み合わせの中から選択される前記式Ｉの化合物の異性体の少なくとも１つとを含むことを特徴とする、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。

【請求項13】

カルコン基の環化からイソキサゾリン基を調製するプロセスにおけるアニオン交換樹脂の使用。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセスによって得られる、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む富化組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式Ｉの光学的に活性なイソキサゾリン化合物を調製するプロセス及び式Ｉの光学的に活性なイソキサゾリン化合物を含む富化組成物を調製するプロセスであって、式Ｉの光学的に活性なイソキサゾリン化合物は、殺有害生物剤として有用である、プロセスに関する。

【背景技術】

【0002】

光学的に活性なイソキサゾリン化合物を調製するプロセスは、例えば、国際公開第２０１６／０２３７８７号に記載されている。シクロセリン置換基を有する光学的に活性なイソキサゾリン化合物は、２つの立体中心を示し、この立体配置は、これらの化合物の生物学的活性にとって重要である。

【0003】

国際公開第２０１６／０２３７８７号に記載の反応は、高い立体選択性及び低ラセミ化を有するシクロセリン置換イソオキサゾリンをもたらす。しかしながら、いくつかの異性体の存在は、所望の異性体の単離プロセス及び収率に影響を及ぼし得る。

【0004】

従って、特に大規模生産について、所望の光学的に活性な生成物のエナンチオ選択性を向上する必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、良好な化学収率を保証しながら、所望の異性体のエナンチオ選択性を向上させる、特にシクロセリン置換基を有する光学的に活性なイソキサゾリン化合物を調製するプロセスを提示することにより、従来技術に係る問題を克服することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

このために、本発明の目的は、式Ｉ

【化1】

の化合物又は式Ｉの化合物を含む富化組成物を、式ＩＩ

【化2】

の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩、塩基、キラル触媒及び有機溶剤と反応させることによって調製するプロセスであって、前記塩基は、アニオン交換樹脂である、プロセスを提供することである。

【0007】

前記プロセスにより、上記の問題の全てが克服された。特に、本発明は、良好な化学収率（特に９０％超）を保証しながら、所望の異性体の高いエナンチオ選択性を提供する。本プロセスは、大規模生産にも有利に使用され得る。

【0008】

本発明に係るプロセスは、４－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（４Ｒ）－２－エチル－３－オキソ－イソキサゾリジン－４－イル］－２－メチル－ベンズアミドである、式Ｉの化合物の異性体（５Ｓ，４Ｒ）の調製に関する。本発明に係るプロセスは、式Ｉの化合物（５Ｓ，４Ｒ）と、異性体（５Ｓ，４Ｓ）、異性体（５Ｒ，４Ｒ）、異性体（５Ｒ，４Ｓ）及びこれらのいずれかの組み合わせの中から選択される式Ｉの化合物の異性体の少なくとも１つとを含む富化組成物の調製にも関し得る。

【0009】

本発明では、異性体（５Ｓ，４Ｓ）は、４－［（５Ｓ）－５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（４Ｓ）－２－エチル－３－オキソ－イソキサゾリジン－４－イル］－２－メチル－ベンズアミドであり；異性体（５Ｒ，４Ｒ）は、４－［（５Ｒ）－５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（４Ｒ）－２－エチル－３－オキソ－イソキサゾリジン－４－イル］－２－メチル－ベンズアミドであり；及び異性体（５Ｒ，４Ｓ）は、４－［（５Ｒ）－５－（３，５－ジクロロ－４－フルオロ－フェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソキサゾール－３－イル］－Ｎ－［（４Ｓ）－２－エチル－３－オキソ－イソキサゾリジン－４－イル］－２－メチル－ベンズアミドである。

【0010】

富化組成物は、異性体（５Ｓ，４Ｒ）、（５Ｓ，４Ｓ）、（５Ｒ，４Ｒ）及び（５Ｒ，４Ｓ）の総量に対して５０％超、例えば少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のモル比率の異性体（５Ｓ，４Ｒ）を含み得る。

【0011】

本発明に係る塩基は、アニオン交換樹脂、より具体的には強塩基性アニオン（ＳＢＡ）交換樹脂である。

【0012】

アニオン交換樹脂は、一般に、正電荷マトリックス及び交換可能なアニオンを含み得る。

【0013】

より好ましくは、アニオン交換樹脂は、ＯＨアニオン交換樹脂であり得る。この場合、交換可能なアニオンは、水酸化物アニオン（ＯＨ^-）である。他の種類のアニオン交換樹脂からＯＨアニオン交換樹脂を得ることもできる。前記塩化物アニオン交換樹脂を、活性な塩素アニオン部位が水酸化物アニオンで交換されるまでＮａＯＨ水溶液ですすぐことにより、例えば塩化物（Ｃｌ^-）アニオン交換樹脂を用いてＯＨアニオン交換樹脂を得ることができる。過剰量のＮａＯＨ水溶液は、樹脂を脱塩水ですすぐことによって最終的に除去され得る。

【0014】

アニオン交換樹脂のマトリックスは、架橋されているか又は架橋されていないゲルマトリックス又は微孔性マトリックスであり得る。この種のマトリックスは、ポリスチレン系マトリックス又はポリアクリルマトリックスを含み得る。例えば、マトリックスは、スチレン－ジビニルベンゼンのコポリマーを含み得る。

【0015】

アニオン交換樹脂は、任意の形態、より具体的には任意の固体形態で提供され得る。例えば、アニオン交換樹脂は、ビーズ、より具体的には球状ビーズとして提供され得る。ビーズは、約０．３ｍｍ～約１．２ｍｍ、より好ましくは約０．５ｍｍ～約０．８ｍｍの最大寸法にわたるサイズ（粒径）を有し得る。

【0016】

特定の実施形態では、アニオン交換樹脂は、第四級アンモニウム官能基などの官能基を含み得る。より具体的には、アニオン交換樹脂は、トリメチルアミンでアミン化され得、且つトリメチルアンモニウム官能基を含み得る。

【0017】

アニオン交換樹脂は、典型的には、少なくとも０．５０当量／リットル（ｅｑ／Ｌ）、好ましくは少なくとも０．８０ｅｑ／Ｌであり得る、アニオン形態の交換容量（水での湿潤状態を基準とした総交換容量として周知である）を有する。本発明に係るプロセスでは、交換可能なアニオンの量（アニオン交換樹脂の交換容量基準）は、０．０１～１０モル当量、好ましくは０．０５～５モル当量、好ましくは０．０５～１．５モル当量、より好ましくは０．０５～０．２モル当量であり得る。

【0018】

本発明では、「モル当量」という表記は、式ＩＩの化合物のモル数（ｍｏｌ）に基づく。

【0019】

本発明によれば、アニオン交換樹脂は、例えば、ＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）ＩＲＮ７８ ＯＨイオン交換樹脂、ＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）ＨＰＲ４８００ ＯＨイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ Ｍａｒａｔｈｏｎ（商標）Ａ ＯＨイオン交換樹脂としても周知）又はＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）Ａ２６ ＯＨ高分子触媒などのＤｕＰｏｎｔ製のＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）樹脂であり得る。

【0020】

本発明に係る有機溶剤は、当技術分野で周知のいずれかの好適な有機溶剤を含み得る。例えば、有機溶剤は、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、２－メチルプロピオニトリル、ブチロニトリル及びこれらのいずれかの組み合わせの中から選択され得る。好ましい有機溶剤は、アセトニトリル、イソプロパノール、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン及びこれらのいずれかの組み合わせの中から選択され得る。

【0021】

本発明に係るプロセスでは、有機溶剤の量は、１～２００モル当量、好ましくは１０～１００モル当量であり得る。

【0022】

この反応は、水の存在下で実施され得るか、又は換言すると、このプロセスは、水をさらに含み得る。有機溶剤：水の重量比、より好ましくは好ましい有機溶剤：水の重量比は、２００：１～１：１、好ましくは１００：１～５：１であり得る。前記重量比における水の量は、プロセスにおける水の総量を指し、これは、例えば、ヒドロキシルアミン水溶液、湿潤状態の樹脂及び／又はプロセスに直接加えた水に由来するものであり得る。

【0023】

本発明に係るプロセスは、ヒドロキシルアミン又はその塩、好ましくはヒドロキシルアミンを含む。「ヒドロキシルアミン」という用語は、式Ｈ_2NＯＨの遊離ヒドロキシルアミンを意味し、ヒドロキシルアミン塩は、例えば、塩化ヒドロキシルアンモニウムであり得る。

【0024】

ＯＨアニオン交換樹脂及びヒドロキシルアミン（Ｈ_2NＯＨ）が反応中に用いられる場合、ヒドロキシルアミンは、ＯＨアニオン交換樹脂のＯＨアニオンと接触することになり、従って、ＯＨアニオンは、ヒドロキシルアミンを脱プロトン化し、水を形成することができる。この場合、交換可能なアニオンは、ヒドロキシルアミンアニオン（ＮＨ₂Ｏ^-）であり得る。本発明に係るプロセスでは、ヒドロキシルアミン又はその塩の量は、０．５～１０モル当量、好ましくは０．５～５モル当量、より好ましくは１．０～１．５モル当量であり得る。

【0025】

本発明に係るキラル触媒は、より具体的には、少なくとも１つのキラル部分、好ましくは少なくとも２つのキラル部分を含む触媒である。

【0026】

キラル触媒は、当技術分野で周知のいずれかの好適なキラル触媒を含み得る。

【0027】

第１の例では、キラル触媒は、国際公開第２０１６／０２３７８７号（参照により援用される）の第２ページに記載の式ＩＩＩの化合物、好ましくは国際公開第２０１６／０２３７８７号の第４ページに記載の式ＩＩＩの二量体キラル触媒、より好ましくは式ＸＶＩＩの化合物として国際公開第２０１６／０２３７８７号の第８ページに記載の化合物Ｒ－（６－メトキシ－４－キノリル）－［（２Ｓ）－１－［［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－［［（２Ｓ）－２－［（Ｒ）－ヒドロキシ－（６－メトキシ－４－キノリル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－１－イル］メチル］フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］メタノールジブロミド（ＴＦＢＢＱ）（以下のＣＡＳ番号：１８７９０６７－６１－４を有する）であり得る。国際公開第２０１６／０２３７８７号の第７～８ページにおいて、前記式ＸＶＩＩの化合物は、ＳＯＢｒ₂、ＰＯＢｒ₃、ＰＢｒ₃、ＨＢｒ、ＮａＢｒ／Ｈ_2SＯ₄又はこれらのいずれかの組み合わせなどの好適なハロゲン化試薬を伴って、酢酸、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ヘプタン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、水又はこれらのいずれかの組み合わせなどの好適な溶剤中において、式ＸＶの化合物から式ＸＶＩの化合物を得て調製され得る。次いで、トルエン、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、１－ペンタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、アニソール、水又はこれらのいずれかの組み合わせなどの好適な有機溶剤の存在下でＸＶＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。

【0028】

第２の例では、キラル触媒は、米国特許出願公開第２０１４３５０２６１号明細書（参照により援用される）でキラル相間移動触媒として記載されている式２～１２の化合物であり得る。

【0029】

第３の例では、キラル触媒は、国際公開第２０２０／０９４４３４号（参照により援用される）又は国際公開第２０２１／１９７８８０号（参照により援用される）に記載の式ＩＩＩの化合物であり得る。

【0030】

本発明に係るプロセスでは、キラル触媒の量は、０．００１～１．０モル当量、好ましくは０．０１～０．５モル当量であり得る。

【0031】

式ＩＩの化合物の調製は、脱水反応に基づき、前記反応は、当技術分野で周知である。式ＩＩの化合物は、例えば、国際公開第２０１１／０６７２７２号に従い、特に第１８～１９ページのスキーム３に示されているとおりに調製され得る。より具体的には、式ＩＩの化合物は、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルエチルエーテル、アニソール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル又はこれらのいずれかの組み合わせなどの有機溶剤中において、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ピリジン又はこれらのいずれかの組み合わせなどの塩基、ホスゲン、塩化チオニル、無水酢酸、塩化アセチル、メタンスルホニルクロリド、塩化オキサリル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル又はこれらのいずれかの組み合わせなどの脱水剤及び例えば４－ジメチルアミノピリジン又は４－ピロリジノピリジンであり得るアミノピリジン触媒などの触媒を伴って、式ＩＩＩ

【化3】

の化合物を反応させることによって調製され得る。前記混合物は、反応器中で約１０分間～９６時間、好ましくは約１～２０時間にわたり、通常、０～１５０℃、好ましくは０～２０℃、より好ましくは０～１０℃で撹拌され得る。式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物からの塩基、脱水剤、触媒又はそのそれぞれ反応生成物の分離において、当技術分野で周知の後処理条件で単離され得る。

【0032】

第１の実施形態では、本発明に係る式ＩＩの化合物は、Ｅ－立体配置の式ＩＩの化合物及び任意にＺ－立体配置の式ＩＩの化合物を含み得る。より具体的には、式ＩＩの化合物は、９０：１０～１００：０、好ましくは９５：５～１００：０、より好ましくは９９：１～１００：０のＥ／Ｚ比を含み得る。

【0033】

第２の実施形態では、本発明に係る式ＩＩの化合物は、５０：５０～１００：０、好ましくは９０：１０～１００：０、より好ましくは９５：５～１００：０のＲ／Ｓ比を含み得る。

【0034】

第３の態様では、本発明に係る式ＩＩの化合物は、第１の実施形態及び第２の実施形態を含み得る。

【0035】

本発明に係るプロセスは、－７８℃～８０℃、好ましくは－２０℃～＋２０℃、好ましくは－２０℃～０℃の範囲の温度で実施され得る。

【0036】

反応時間は、通常、３０分間～４８時間、好ましくは１～４時間である。

【0037】

このプロセスは、ヒドロキシルアミン又はその塩、アニオン交換樹脂、キラル触媒、式ＩＩの化合物及びこれらのいずれかの組み合わせの中から選択される少なくとも１つの反応体を添加して実施され得る。反応体の添加は、当技術分野で周知であると共に、所定の時間にわたる様々な量の化合物の追加を指す。

【0038】

特定の実施形態では、本発明に係るプロセスは、式Ｉの化合物を生じさせた後、アニオン交換樹脂を除去するための分離ステップをさらに含み得る。

【0039】

この分離ステップは、例えば、傾瀉、遠心分離又はろ過（例えば、遠心分離機、ヌッチェフィルタ、キャンドルフィルタ又はポケットフィルタを使用）など、当技術分野で周知の技術によって実施され得る。樹脂の分離前及び／又は後、反応混合物のｐＨを調節し得、必要に応じて式Ｉの化合物を溶解するために反応混合物を加熱し得る。反応混合物は、例えば、塩酸（ＨＣｌ）などの酸を用いて、４～８、好ましくは５～６のｐＨに調節され得る。式Ｉの化合物を溶解させるために、反応混合物を１５～５０℃の温度に加熱し得る。

【0040】

上記に記載の式ＩＩＩの化合物の調製は、アルドール反応に基づき、前記反応は、当技術分野で周知である。より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ

【化4】

の芳香族ケトン化合物を、式Ｖ

【化5】

の置換アセトフェノン化合物とトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ｔｅｒｔブチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザ（５，４，０）－７－ビシクロウンデセン、炭酸カリウム又はこれらのいずれかの組み合わせなどの塩基の存在下において、溶剤を伴って又は伴わずに反応させることによって調製され得る。溶剤は、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、アニソール、ジメトキシベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルカルボネート、酢酸エチル、酢酸メトキシエチル及びこれらのいずれかの組み合わせの中から選択され得る。反応の平衡は、十分な混合を伴いながら、可能な限り濃縮状態で反応が行われるように溶剤の量を調節することにより、式ＩＩＩの化合物に向けてシフトされ得る。混合物は、均質な溶液であり得るか又はスラリーであり得る。前記混合物は、反応器中で約１～１５０時間、好ましくは約１～９６時間にわたり、通常、０～１５０℃、好ましくは２０～６０℃、より好ましくは３０～５０℃で撹拌され得る。式ＩＩＩの化合物は、単離され得るか、又はそのままさらなる後処理を行うことなく使用されて式ＩＩの化合物を生成し得る。

【0041】

本発明の他の目的は、カルコン基の環化からイソキサゾリン基を調製するプロセスにおける、本明細書に定義されるアニオン交換樹脂の使用に関する。

【0042】

イソキサゾリン基は、互いに隣接して位置する酸素原子及び窒素原子を１つずつ含む５員複素環式化合物として定義され得る。

【0043】

カルコン基は、多様な置換基を有する、α，β－不飽和カルボニル系によって結合された２つの芳香族環を含むトランス－１，３－ジアリール－２－プロペン－１－オンなどのα，β－不飽和ケトンとして定義され得る。

【0044】

好ましい実施形態では、この他の目的は、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物を調製するプロセスにおける、本明細書に定義されるアニオン交換樹脂の使用に関し得る。

【0045】

本発明の他の目的は、本発明に係るプロセスによって得られる式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む富化組成物に関する。式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物を含む富化組成物は、本発明でそれぞれ定義されるとおりである。

【発明を実施するための形態】

【0046】

以下の非限定的な例は、本発明に係るプロセスに関連する向上した作用を示す。

【0047】

前記例は、本発明に係るプロセス（実施例１）及び比較例（実施例２）を提供する。

【0048】

以下の実施例１及び２で用いた成分を以下に詳述する。
－ 式ＩＩの化合物は、以下の比９８．６％（Ｅ，Ｒ）；１．３％（Ｅ，Ｓ）；０．１％（Ｚ，Ｒ）及び０．０％（Ｚ，Ｓ）を有する、式ＩＩの４つの異性体Ｅ，Ｒ；Ｅ，Ｓ；Ｚ，Ｒ及びＺ，Ｓの混合物であり；
－ 塩基１は、商品名ＡｍｂｅｒＬｉｔｅ（商標）ＩＲＮ７８ ＯＨイオン交換樹脂でＤｕＰｏｎｔにより市販されているアニオン交換樹脂（固体形態）であり；
－ 塩基２は、１０％水酸化ナトリウム水溶液であり；
－ ヒドロキシルアミンは、５０％ヒドロキシルアミン水溶液であり；
－ キラル触媒は、ＴＦＢＢＱ（ＣＡＳ番号１８７９０６７－６１－４）であり；及び
－ 有機溶剤は、アセトニトリルである。

【実施例】

【0049】

実施例１（Ｅｘ．１）に係る調製：
２０Ｌの二重ジャケット反応器に９０８３ｇの有機溶剤を室温で仕込んだ。反応器のジャケットを－１８℃に設定して撹拌機を始動した。２８８ｇのヒドロキシルアミンを仕込み、続いて２２８ｇの脱イオン水を仕込んだ。２０３ｇの塩基１を添加し、続いて１０６ｇのキラル触媒を添加した。内部温度が－１８℃に達したら、１９９９ｇの式ＩＩの化合物の全てを１６７ｇずつ１２回に分けて１時間かけて添加を開始する。添加中に達した内部の最高温度は、約－１４℃であった。最後の分量の式ＩＩの化合物を添加した後、反応塊を２時間撹拌し続けた。完全な転換を確認するために反応混合物からサンプルを採取した。完全な転換後、１０８ｍｌの３２％ ＨＣｌ水溶液を５分間かけて添加して、約５．０のｐＨを達成した。反応混合物を４５℃に温め、塩基１をろ過した。サンプルを分析（化学収率及び異性体比の判定）のために採取した。

【0050】

実施例２（Ｅｘ．２）に係る調製：
２０Ｌ二重ジャケット反応器に９０８３ｇの有機溶剤を室温で仕込み、続いて２６３ｇの塩基２を撹拌下で添加した。反応器のジャケットを－１７℃に設定して混合物を冷却した。１０５．８ｇのキラル触媒を仕込み、続いて２８０ｇのヒドロキシルアミン及び４７ｇの脱イオン水を仕込んだ。

【0051】

内部温度が－１６℃に達したら、１９９７ｇの式ＩＩの化合物の全てを約１６７ｇずつ１２回に分けて１時間かけて添加を開始する。添加中に達した内部の最高温度は、約－１４℃であった。最後の分量の式ＩＩの化合物を添加した後、反応塊を２時間撹拌し続けた。完全な転換を確認するために反応混合物からサンプルを採取した。完全な転換後、７６ｍＬの３２％ ＨＣｌ水溶液を１５分間かけて添加して、約５．５のｐＨを達成した。反応混合物を室温（２５℃）に温め、追加の５ｍｌの３２％ ＨＣｌ水溶液を用いて、再度、ｐＨを最終的に約５．０のｐＨに調節した。サンプルを分析（化学収率及び異性体比の判定）のために採取した。

【0052】

式Ｉの化合物の異性体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの異性体比並びに化学収率は、表１にまとめられている。異性体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、以下のとおり定義される：Ａは、異性体（５Ｓ，４Ｒ）であり；Ｂは、異性体（５Ｓ，４Ｓ）であり；Ｃは、異性体（５Ｒ，４Ｒ）であり；及びＤは、異性体（５Ｒ，４Ｓ）である。

【0053】

【表1】

【0054】

表１の結果は、本発明が、極めて良好な化学収率を保証しながら、所望の異性体Ａ（５Ｓ，４Ｒ）及び鏡像異性体過剰率（ｅｅ）のエナンチオ選択性を高めることを明確に示している。

【国際調査報告】