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▶ シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-16
(54)【発明の名称】核酸送達のための立体化学的に純粋な脂質
(51)【国際特許分類】
C07C 219/06 20060101AFI20240808BHJP
C07C 213/06 20060101ALI20240808BHJP
A61K 47/18 20170101ALN20240808BHJP
A61K 31/7088 20060101ALN20240808BHJP
【ＦＩ】
C07C219/06 CSP
C07C213/06
A61K47/18
A61K31/7088
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024513192
(86)(22)【出願日】2022-08-30
(85)【翻訳文提出日】2024-04-26
(86)【国際出願番号】 EP2022074100
(87)【国際公開番号】W WO2023031210
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】21194182.8
(32)【優先日】2021-08-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591091515
【氏名又は名称】シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ゲマインニュッツィゲ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
【住所又は居所原語表記】Ｋａｉｓｅｒ－Ｗｉｌｈｅｌｍ－Ｐｌａｔｚ １， Ｄ－４５４７０ Ｍｕｅｌｈｅｉｍ ａｎ ｄｅｒ Ｒｕｈｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100069556
【弁理士】
【氏名又は名称】江崎 光史
(74)【代理人】
【識別番号】100111486
【弁理士】
【氏名又は名称】鍛冶澤 實
(74)【代理人】
【識別番号】100139527
【弁理士】
【氏名又は名称】上西 克礼
(74)【代理人】
【識別番号】100164781
【弁理士】
【氏名又は名称】虎山 一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100221981
【弁理士】
【氏名又は名称】石田 大成
(72)【発明者】
【氏名】リスト・ベンヤミン
(72)【発明者】
【氏名】デ・チャンドラ・カンタ
(72)【発明者】
【氏名】ジュー・チェンダン
(72)【発明者】
【氏名】デーン・シュテファニー
(72)【発明者】
【氏名】ヒンリヒス・ハイケ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076DD50
4C076FF31
4C086AA10
4C086EA16
4C086MA10
4C086NA13
4C086ZC02
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB20
4H006AC48
4H006BB12
4H006BN10
4H006BT12
4H006BU32
(57)【要約】
本出願は、一般に、オリゴヌクレオチド、メッセンジャーＲＮＡのような治療用核酸の細胞内送達をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で促進するために、オリゴヌクレオチドを有する脂質ナノ粒子を形成するために、他の脂質成分中性脂質、例えば、コレステロールおよびポリマー共役脂質などと組み合わせても使用することができる立体化学的に純粋な脂質に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式（Ｉ）で表される脂質化合物：【化1】
式中、
Ｃ＊１およびＣ＊２はそれぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ１ｂは互いに異なっており、Ｃ６－Ｃ２４アルキルあるいはＣ６－Ｃ２４アルケニルを独立して表し；
Ｃ２ａおよびＣ２ｂは互いに異なっており、Ｃ６－Ｃ２４アルキルあるいはＣ６－Ｃ２４アルケニルを独立して表し；
Ｃ１ａはＣ２ａと同一または異なっており、Ｃ１ｂはＣ２ｂと同一または異なっており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンまたはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは同一の基を表し；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレン、Ｃ２－Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）１，２－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ－、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－または直接結合から選択され、ここで、Ｒは、ＨまたはＣ１－Ｃ１２アルキルであり、Ｆ１およびＦ２は、好ましくは同一の基を表し、より好ましくは、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）または－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－であり；
Ｆ３は、Ｈ、ＯＲ４、－ＮＲ４ ２、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－または－Ｒ４Ｃ（＝０）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－であり、Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮されている、前記脂質化合物。
【請求項2】
式（Ｉ）において、Ｃ１ａおよびＣ２ａが、Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたはＣ６－Ｃ２４アルケニルから選択される同一の基を表し、Ｃ１ｂおよびＣ２ｂが、Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたはＣ６－Ｃ２４アルケニルから選択される同一の基を表す、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項3】
式（Ｉ）において、Ｆ１およびＦ２が、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）１，２－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ－、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ－または－ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－から選択される同一の基を表すか、または、直接結合を表し、ここでＲはＨまたはＣ１－Ｃ１２アルキルであり、好ましくは、それぞれ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－である、請求項１または２に記載の脂質化合物。
【請求項4】
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２が同一であり、それぞれ非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンである、請求項１～３のいずれか一つに記載の脂質化合物。
【請求項5】
式（Ｉ）において、Ｒ３がＣ１－Ｃ２４アルキレンである、請求項１～４のいずれか一つに記載の脂質化合物。
【請求項6】
式（Ｉ）において、Ｆ３がＯＲ４、－ＮＲ４
２、－ＣＮ、またはハロゲンであり、Ｒ４がＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５のいずれか一つに記載の脂質化合物。
【請求項7】
式（Ｉ）において、Ｃ＊１およびＣ＊２が、それぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ２ａが、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂが、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２が、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－から選択される同一の基を表し；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれＣ４－８アルキレンであり；
Ｒ３がＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；かつ、
Ｆ３がＯＲ４または－ＮＲ４ ２であり、Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮されている、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項8】
式（Ｉ）において、Ｃ＊１およびＣ＊２が、それぞれＣＨ基を表し；Ｃ１ａおよびＣ２ａがそれぞれＣ６アルキル基を表し；
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂがそれぞれＣ８アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２がそれぞれ、Ｃ＊（１，２）に結合された－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）基を表し；
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ非置換Ｃ４－８アルキレン、好ましくはＣ６アルキレンであり；
Ｒ３がＣ２－Ｃ４アルキレンであり；かつ、
Ｆ３が、ＯＲ４または－ＮＲ４ ２であり、Ｒ４は、Ｈまたはメチル基であり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮化されている、請求項１に記載の脂質化合物。
【請求項9】
次の式（Ｉ）【化2】
Ｃ１ａおよびＣ２ａは、Ｃ６－Ｃ２４アルキルから選択される同一の基を表し、
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂは、Ｃ６－Ｃ２４アルキルから選択される同一の基を表し；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－から選択される同一の基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ４－８アルキレンであり；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；かつ、
Ｆ３はＯＲ４または－ＮＲ４ ２であり、Ｒ４はＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮化されている］
で表される脂質化合物を製造するための方法であって、
Ｘ－Ｃ１－Ｃ２４アルキレン－ＮＨ２（式中、Ｘは、－ＯＹまたはＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）を、第１の反応ステップにおいて、少なくとも等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナール（ａｌｋｙｌｅｎａｌ）、好ましくはＨＯ－Ｃ６アルキレナールと反応させ、そして、任意の第２の反応ステップにおいて、少なくとも等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナール、好ましくはＨＯ－Ｃ６アルキレナールと反応させ、ここで、このＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールは前の反応ステップと同一または異なるＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールであり、式（ＩＩ）で表される生成物を得、
【化3】
【化4】
【請求項10】
Ｘ－Ｃ２－Ｃ４アルキレン－ＮＨ２（式中、Ｘは－ＯＹまたは－ＮＲ４
２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）を、第１の反応ステップにおいて、少なくとも２倍等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールと反応させ、式（ＩＩ）で表される生成物を得、但し、ここで、Ｒ３はＣ２－Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１およびＲ２は同一であり、それぞれがＣ４－８アルキレンであり、そして、式（ＩＩ）の得られた反応生成物を、更なる反応ステップにおいて、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態で不斉中心Ｃ＊を有する少なくとも２倍等モル量の式（ＩＩＩａ）のカルボン酸と反応させる、請求項９に記載の、式（Ｉ）で表される脂質化合物を製造するための方法。【化5】
【請求項11】
式（ＩＶ）で表される出発化合物であって、【化6】
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）１，２Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは直接結合から選択され、ここで、ＲはＨまたはＣ１－Ｃ１２アルキルであり、かつ、
Ｆ３は－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記出発化合物。
【請求項12】
式（ＩＩ）で表される出発化合物であって、【化7】
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；かつ、
Ｆ３は－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１－Ｃ６アルキルである、前記出発化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、一般に、治療用核酸、例えば、オリゴヌクレオチド、メッセンジャーＲＮＡなどの細胞内送達をｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で促進し、オリゴヌクレオチドを有する脂質ナノ粒子を形成するために、他の脂質成分、例えば、中性脂質、コレステロールおよびポリマー共役脂質と組み合わせても使用することができる立体化学的に純粋な脂質に関する。
【背景技術】
【0002】
より詳細には、本発明の実施形態は、一般に、核酸（例えば、オリゴヌクレオチド、メッセンジャーＲＮＡ）のような薬学的に活性な化合物の細胞内への送達を促進または可能にする脂質ナノ粒子に使用される、立体化学的に純粋な脂質の製造および特性評価に関する。
【0003】
治療薬としての核酸（例えば、オリゴヌクレオチド、メッセンジャーＲＮＡ）のポテンシャルは大きい。しかし、オリゴヌクレオチドを治療に用いるには、現在２つの問題がある。第１に、遊離ＲＮＡは血漿中でヌクレアーゼ消化を受けやすい。第二に、遊離ＲＮＡは、関連する翻訳装置が存在する細胞内コンパートメントにアクセスする能力が限られている。この問題に対処するため、核酸医薬の細胞内送達を容易にする脂質ナノ粒子が設計・開発されている。これらの脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の構成成分の一つは、生理的条件下ではプロトン化され、したがって正に帯電しているアミンを含む合成脂質である。その種のいくつかの脂質は、Ａｃｕｉｔａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．のＷＯ２０１７０７５５３１またはＷＯ２０１８０８１４８０に開示されており、Ａｃｕｉｔａｓ－５がその例である。
【0004】
【化1】
【0005】
また、よく使われる具体例としては、ｍＲＮＡワクチンの送達などに顕著な有用性を見出したＡＬＣ－０３１５がある。
【0006】
【化2】
【0007】
驚くべきことに、この脂質クラスの一つの重要な側面は、これまで注目されてこなかった。その結果、これまでＬＮＰに組み込まれてきた合成脂質は、複数の立体異性体の混合物として製造され、使用されてきた。当技術分野では、ＬＮＰに使用する立体化学的に純粋な合成脂質の合成や記載は開示されていない。そのような立体化学的に純粋な脂質への経路も以前は開示されていなかった。
【0008】
典型的な例として、ＡＬＣ－０３１５は、４つの異なる置換基で囲まれたｓｐ３ハイブリッド化炭素原子である２つの不斉中心を含む。その結果、ＡＬＣ－０３１５は３つの立体異性体、２つのキラルエナンチオマー（Ｒ，Ｒ）－ＡＬＣ－０３１５と（Ｓ，Ｓ）－ＡＬＣ－０３１５、そしてアキラルである１つのいわゆるメソ（ｍｅｓｏ）化合物（Ｒ，Ｓ）－ＡＬＣ－０３１５が存在する。これらの異性体のいずれも、合成的またはクロマトグラフィー的に、あるいは他のいかなる手段によっても、以前に言及されておらず、特徴づけられておらず、または合成的にアクセスされたことはない。
【0009】
【化3】
【0010】
これら３つの異なる立体異性体の混合物のみがＷＯ２０１８０８１４８０に開示されているが、当該文献は単一の立体異性体のみ、またはその物理的、生理学的および生物学的特性については記載されていない。Ｃｏｖｉｄ－１９の最初の出現以来、３つの異性体からなるＡＬＣ０３１５の立体化学的な複雑さを認識した当業者は存在せず、これは当業者が容易にこの主題に到達しないか、その方向で研究する動機付けがないことを示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】ＷＯ２０１８０８１４８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
人体が立体異性体を区別する能力が非常に高いことはよく知られている。その結果、現代の医薬品の大部分は通常、単一異性体として使用されている。
【0013】
したがって、本発明者らは、ＡＬＣ－０３１５の立体異性体および関連する脂質が、（ａ）核酸分解を防止する能力、および（ｂ）核酸を局所的または全身的に細胞内に送達する能力に関して同様に異なること、さらに、（ｃ）本発明者らは、立体異性体が耐性、治療指数、および毒性に関して有意に異なることを予期している。
【0014】
従って、当技術分野では、例えば、合成または分解によって、エナンチオピュアな脂質を得る方法を提供する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【0015】
したがって、本特許出願は、ＡＬＣ－３１５のようなＬＮＰの立体化学的に純粋な形態の分離、製造および特性評価に関するものである。
【0016】
より詳細には、本発明は、以下の式（Ｉ）で表される脂質化合物
またはその薬学的に許容される塩に関し：、
ここで
Ｃ＊１およびＣ＊２はそれぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ１ｂは互いに異なっており、Ｃ６－Ｃ２４アルキルあるいはＣ６－Ｃ２４アルケニルを独立して表し；
Ｃ２ａおよびＣ２ｂは互いに異なっており、Ｃ６－Ｃ２４アルキルあるいはＣ６－Ｃ２４アルケニルを独立して表し；
Ｃ１ａはＣ２ａと同一または異なっており、Ｃ１ｂはＣ２ｂと同一または異なっており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンまたはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは同一の基を表し；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレン、Ｃ２－Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）１，２－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ－、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－または直接結合から選択され、
ここで、Ｒは、ＨまたはＣ１～Ｃ１２アルキルであり、Ｆ１およびＦ２は、各々、好ましくは同一の基を表わし、より好ましくは、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）または－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－であり；
Ｆ３は、Ｈ、ＯＲ４、－ＮＲ４ ２、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－または－Ｒ４Ｃ（＝０）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、Ｒ４はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮されている。
【化4】
ここで
Ｃ＊１およびＣ＊２はそれぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ１ｂは互いに異なっており、Ｃ６－Ｃ２４アルキルあるいはＣ６－Ｃ２４アルケニルを独立して表し；
Ｃ２ａおよびＣ２ｂは互いに異なっており、Ｃ６－Ｃ２４アルキルあるいはＣ６－Ｃ２４アルケニルを独立して表し；
Ｃ１ａはＣ２ａと同一または異なっており、Ｃ１ｂはＣ２ｂと同一または異なっており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、非置換Ｃ１－Ｃ１２アルキレンまたはＣ２－Ｃ１２アルケニレンであり、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは同一の基を表し；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレン、Ｃ２－Ｃ２４アルケニレン、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンまたはＣ３－Ｃ８シクロアルケニレンであり；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）１，２－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ－、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－または直接結合から選択され、
ここで、Ｒは、ＨまたはＣ１～Ｃ１２アルキルであり、Ｆ１およびＦ２は、各々、好ましくは同一の基を表わし、より好ましくは、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）または－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－であり；
Ｆ３は、Ｈ、ＯＲ４、－ＮＲ４ ２、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－または－Ｒ４Ｃ（＝０）－（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）－、Ｒ４はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮されている。
【0017】
本発明によれば、不斉中心が互いに独立して、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される１つのステレオジェニック形態にリッチな脂質化合物を製造することが可能である。本発明の意味におけるリッチなとは、一般に（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態に存在する不斉中心が、５０：５０以上、好ましくは６０：４０以上、より好ましくは７０：３０以上、さらに好ましくは８０：２０以上、またはさらに好ましくは９０：１０以上の比率で、理想的には１００：０の比率で２つの形態の一方に優勢であることを意味する。
【0018】
式（Ｉ）の炭化水素置換基の種類によっては、１つの式（Ｉ）の化合物中に２つ以上の不斉中心が存在する可能性があることは、当業者には明らかであり、特に当業者の技術水準に従って製造した場合、複雑な混合物が得られることになるであろう。したがって、エナンチオピュア（光学異性体的に純粋）
な生成物を得、ラセミ混合物の割合を減らすためには、エナンチオピュアな出発物質を使用することが非常に望ましい。
な生成物を得、ラセミ混合物の割合を減らすためには、エナンチオピュアな出発物質を使用することが非常に望ましい。
【0019】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）において、Ｃ１ａおよびＣ２ａは、Ｃ６－Ｃ２４アルキルまたはＣ６－Ｃ２４アルケニルから選択される同一の基を表し、Ｃ１ｂおよびＣ２ｂは式（Ｉ）においてＣ６－Ｃ２４アルキルまたはＣ－Ｃ２４アルケニルから選択される同一の基を表す。したがって、エナンチオピュアな生成物の合成を促進するために、この数を減らすことができる。
【0020】
あらゆる官能基は、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）１，２－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、ＳＣ（＝Ｏ）－、－ＲＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ－、ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ－、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ－または－ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－から選択される任意の機能基、または直接結合であって、ここでＲがＨまたはＣ１～Ｃ１２アルキルであり、好ましくは、それぞれ、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－または－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－であり、本発明の脂質中に存在し得る。
【0021】
脂質化合物のさらなる実施形態においては、式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２は同一であり、それぞれ非置換のＣ１－Ｃ１２アルキレンである。
【0022】
脂質化合物の別の実施形態においては、Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンである。
【0023】
式（Ｉ）において、Ｆ３がＯＲ４、－ＮＲ４
２、－ＣＮ、－またはハロゲンであり、Ｒ４がＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである、前記請求項のいずれか１項に記載の脂質化合物。
【0024】
特定の脂質化合物は式（Ｉ）で表され
Ｃ＊１およびＣ＊２は、それぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ２ａは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－から選択される同一の基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ４－８のアルキレンであり；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ３がＯＲ４または－ＮＲ４ ２、Ｒ４がＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮され、エナンチオピュアであることが好ましい。
Ｃ＊１およびＣ＊２は、それぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ２ａは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－から選択される同一の基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ４－８のアルキレンであり；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ３がＯＲ４または－ＮＲ４ ２、Ｒ４がＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮され、エナンチオピュアであることが好ましい。
【0025】
脂質化合物では、式（Ｉ）において、Ｃ＊１およびＣ＊２は、それぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ２ａはそれぞれＣ６アルキル基を表し；
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂはそれぞれＣ８アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２はそれぞれ、Ｃ＊（１，２）に結合された－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ非置換Ｃ４－８アルキレン、好ましくはＣ６アルキレンであり；
Ｒ３はＣ２～Ｃ４アルキレンであり、
Ｆ３は、ＯＲ４または－ＮＲ４ ２、Ｒ４は、Ｈまたはメチル基であり、
ここで、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮された、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、同一炭化水素基の観点から特に重要であり、したがって、出発化合物の光学純度に応じて、脂質化合物をエナンチオピュア（Ｒ，Ｒ）形態または（Ｓ，Ｓ）形態またはメソ形態（Ｒ，Ｓ）で表す。
Ｃ１ａおよびＣ２ａはそれぞれＣ６アルキル基を表し；
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂはそれぞれＣ８アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２はそれぞれ、Ｃ＊（１，２）に結合された－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ非置換Ｃ４－８アルキレン、好ましくはＣ６アルキレンであり；
Ｒ３はＣ２～Ｃ４アルキレンであり、
Ｆ３は、ＯＲ４または－ＮＲ４ ２、Ｒ４は、Ｈまたはメチル基であり、
ここで、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮された、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、同一炭化水素基の観点から特に重要であり、したがって、出発化合物の光学純度に応じて、脂質化合物をエナンチオピュア（Ｒ，Ｒ）形態または（Ｓ，Ｓ）形態またはメソ形態（Ｒ，Ｓ）で表す。
【0026】
本発明は、また、次の式（Ｉ）で表される脂質化合物を製造するための方法に関する；
式（Ｉ）において、
Ｃ＊１およびＣ＊２は、それぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ２ａは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し、
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－から選択される同一の基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ４－８のアルキレンであり；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ３がＯＲ４または－ＮＲ４ ２、Ｒ４がＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮化される、
ここで、Ｘ－Ｃ１－Ｃ２４アルキレン－ＮＨ２（式中、Ｘは、－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）を、第１の反応ステップにおいて、少なくとも等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナール（ａｌｋｙｌｅｎａｌ）、好ましくはＨＯ－Ｃ６アルキレナールと反応させ、そして、任意の第２の反応ステップにおいて、少なくとも等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナール、好ましくはＨＯ－Ｃ６アルキレナールと反応させ、ここで、このＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールは前の反応ステップと同一または異なるＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールであり、式（ＩＩ）で表される生成物を得、
式（ＩＩ）の得られた反応生成物は（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＦ３は、上記に定義された意味を示し）、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態で不斉中心Ｃ＊を有する式（ＩＩＩ）の少なくとも等モル量のカルボン酸と反応し：
ここで、不斉中心Ｃ＊上の各Ｃ６－２４アルキル基は異なっており、そして、任意の更なる反応ステップにおいて、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態で不斉中心Ｃ＊を有する式（ＩＩＩ）の少なくとも等モル量のカルボン酸と反応させ、ここで、不斉中心Ｃ＊上の各Ｃ６－２４アルキル基は異なっており、式（ＩＩＩ）のこのカルボン酸は、前の反応ステップと同一または異なった式（ＩＩＩ）のカルボン酸である。
【化5】
Ｃ＊１およびＣ＊２は、それぞれＣＨ基を表し；
Ｃ１ａおよびＣ２ａは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し、
Ｃ１ｂおよびＣ２ｂは、同一のＣ６－Ｃ２４アルキル基を表し；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－から選択される同一の基を表し；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれＣ４－８のアルキレンであり；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ３がＯＲ４または－ＮＲ４ ２、Ｒ４がＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｃ＊１およびＣ＊２における不斉中心（ステレオジェニック中心）は、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態から選択される一つのステレオジェニック形態において互いに独立して濃縮化される、
ここで、Ｘ－Ｃ１－Ｃ２４アルキレン－ＮＨ２（式中、Ｘは、－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）を、第１の反応ステップにおいて、少なくとも等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナール（ａｌｋｙｌｅｎａｌ）、好ましくはＨＯ－Ｃ６アルキレナールと反応させ、そして、任意の第２の反応ステップにおいて、少なくとも等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナール、好ましくはＨＯ－Ｃ６アルキレナールと反応させ、ここで、このＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールは前の反応ステップと同一または異なるＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールであり、式（ＩＩ）で表される生成物を得、
【化6】
【化7】
【0027】
本発明の方法は、限定された数の官能基について例示されているが、当業者であれば、本発明の方法の理解と化学技術に基づいて、必要であれば、他の官能基や保護基にも容易に適応させることができる。
【0028】
より具体的な実施形態においては、本発明は、Ｘ－Ｃ２－Ｃ４アルキレン－ＮＨ２（式中、Ｘは－ＯＹまたは－ＮＲ４
２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）を、第１の反応ステップにおいて、少なくとも２倍等モル量のＨＯ－Ｃ４－８アルキレナールと反応させ、式（ＩＩ）で表される生成物を得、但し、ここで、Ｒ３はＣ２－Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１およびＲ２は同一であり、それぞれがＣ４－８アルキレンであり、そして、式（ＩＩ）の得られた反応生成物を、更なる反応ステップにおいて、（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態で不斉中心Ｃ＊を有する少なくとも２倍等モル量の式（ＩＩＩａ）のカルボン酸と反応させる、：
【化8】
【0029】
２つの反応ステップで少なくとも２倍の等モル量を用いることによって、２つの不斉中心のみをもつ「対称的」な脂質化合物を得ることができる。
【0030】
重要な化合物として、式（ＩＶ）で表されるような出発化合物は、そのような化合物のための本発明の方法において使用することができ、主請求項によってカバーされる各脂質化合物は、前記出発化合物を適切な反応パートナーと反応させ、得られた反応生成物を適切なさらなる処理および精製工程に供することによって得ることができる：
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれＣ４－８アルキレンであり；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）１，２Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは直接結合から選択され、ここで、ＲはＨまたはＣ１～Ｃ１２アルキルであり、Ｆ３は－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
【化9】
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ１およびＦ２は、それぞれ－（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）１，２Ｈ、－Ｓ－Ｓ－Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、－Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ、－ＲＣ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは直接結合から選択され、ここで、ＲはＨまたはＣ１～Ｃ１２アルキルであり、Ｆ３は－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0031】
したがって、本発明は、式（ＩＶ）の前記化合物に関し、より詳細には、式（ＩＩ）で表されるような、より具体的な出発化合物にも関する。
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれＣ４－８アルキレンであり；
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ３は－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
【化10】
Ｒ３はＣ１－Ｃ２４アルキレンであり；
Ｆ３は－ＯＹまたは－ＮＲ４ ２であり、Ｙは保護基であり、Ｒ４はＹまたはＣ１～Ｃ６アルキルである。
【0032】
本発明の方法においては、１つ以上の不斉中心を有する任意の反応パートナーまたは反応化合物は、１つ以上の不斉中心が２つの形態（Ｒ）－形態または（Ｓ）－形態のいずれかで存在する場合、その濃縮形態、理想的にはエナンチオピュアな形態で使用される。それぞれの濃縮形態は合成または分解によって得られる。
【0033】
本発明の方法において、有機溶媒の選択は、ＴＨＦ、アセトニトリル、他のニトリル、塩素化炭化水素、または他の非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物から選択される非プロトン性有機溶媒である限り、必須ではない。また、反応条件も必須のものではなく、通常、常圧下、非反応性雰囲気下、－７８℃～５０℃、好ましくは－４０℃～３０℃で行われる。
【0034】
本発明の態様の文脈において、以下の定義は、本出願を通じて使用される、より一般的な用語である。
【0035】
ある範囲の値が列挙されるとき、それは範囲内の各値と小範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ１－６」は、包含、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６を意図している。
【0036】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～２４個の炭素原子を有する直鎖状、環状または分枝状の飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１－２４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、４～８個の炭素原子（「Ｃ４－８アルキル」）を有し、他の形態においては、１～６個の炭素原子を有する。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、３級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）である。アルキル基のその他の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。特に断らない限り、アルキル基の各例は、独立して、非置換（「非置換アルキル」）または１つ以上の置換基で置換（「置換アルキル」）されている。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換アルキルである。
【0037】
「アルケニル」とは、２～２４個の炭素原子および１以上の炭素－炭素二重結合（「Ｃ２－２４アルケニル」）を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、アルケニル基は２個の炭素原子（「Ｃ２アルケニル」）を有する。１つ以上の炭素－炭素二重結合は内部（例えば、２－ブテニル中の）でも末端（例えば、１－ブテニル）でもよい。Ｃ２－４アルケニル基には、たとえば、エテニール（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが含まれる。Ｃ２－６アルケニル基としては、例えば、前述のＣ２－４アルケニル基、並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。追加的な例示としては、ヘプテニール（Ｃ７）、オクテニール（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等がある。特に明記しない限り、アルケニル基の各例は、独立に任意に置換され、すなわち、置換されていない（「非置換アルケニル」）、または１以上の置換基で置換（「置換アルケニル」）されている。ある態様において、アルケニル基は、非置換のＣ２－１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２－１０アルケニルである。
【図面の簡単な説明】
【0038】
本発明は、以下の図によってさらに説明される。図においては、
図１は、ＡＬＣ－３１５の従来の合成法を示す。
図２Ａは、（Ｓ，Ｓ）－ＡＬＣ－０３１５の本発明の合成を示す。
図２Ｂ （Ｒ，Ｒ）－ＡＬＣ－０３１５の本発明の合成を示す。
図２Ｃ （Ｓ，Ｒ）－ＡＬＣ－０３１５（（メソ）－ＡＬＣ－０３１５）の本発明の合成を示す。
図１は、ＡＬＣ－３１５の従来の合成法を示す。
図２Ａは、（Ｓ，Ｓ）－ＡＬＣ－０３１５の本発明の合成を示す。
図２Ｂ （Ｒ，Ｒ）－ＡＬＣ－０３１５の本発明の合成を示す。
図２Ｃ （Ｓ，Ｒ）－ＡＬＣ－０３１５（（メソ）－ＡＬＣ－０３１５）の本発明の合成を示す。
【0039】
先行技術で使用され、図１に示されているＡＬＣ－３１５の合成は、市販のα－分岐酸（ｒａｃ）－１から始まる。このような酸は、α－位において、エチレンの要素（ＣＨ２ＣＨ２）によって異なる２つのｎ－アルキル鎖で置換されており、技術的には、アルコールの２つのアルデヒドの二量化で製造され、豊富で安価である。しかし、その技術的合成において、生成される酸はラセミ体であり、これは（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマーとして記述される２つの鏡像体の混合物を意味する。
【0040】
ＡＬＣ－３１５の合成の第１のステップでは、（ｒａｃ）－１を１，６－ヘキサンジオールでエステル化する。得られたアルコールは対応するアルデヒドに酸化され、次に４－アミノブタン－１－オールとの二重還元的アミノ化を経てＡＬＣ－３１５が得られる。この製法は、様々なエナンチオピュアな化合物を得ることに制限があるという点で、あまり好ましくない。
【0041】
本発明者らのアプローチは、（Ｒ）－または（Ｓ）－形態のエナンチオピュアなカルボン酸から出発する。エナンチオピュアな酸は、物理的または化学的方法によってラセミ体を分離するか、エナンチオ選択的合成によって得られる。エナンチオピュアな酸１により、（Ｒ，Ｒ）－ＡＬＣ－０３１５および（Ｓ，Ｓ）－ＡＬＣ－０３１５は、ＡＬＣ－３１５異性体の既知の合成法または別の合成法に従って入手することができる。対応する（ｍｅｓｏ）－ＡＬＣ－３１５の合成は、酸１の２つのエナンチオマーを２つの別々のステップで導入する改良された合成を必要とする。
【0042】
本出願において、本発明者らは、キラル酸１を最初にエナンチオピュアな形態で製造するという、彼らの考察に基づくアプローチを用いて、ＡＬＣ－３１５のようなＬＮＰの全ての可能な立体異性体の合成について述べている。これに続いて、３つのＡＬＣ－３１５異性体が改良された手順で別々に製造される。一実施形態においては、キラル酸は、キラルなアミドをα位でジアステレオ選択的にアルキル化されることができる、キラルな補助的アプローチを介して得られる。このアミドを加水分解して、所望の酸１を得る。したがって、（＋）－プソイドエフェドリンは、第１に、対応するアミドにカプリル酸クロライドで変換される。このアミドを１－ヨードオクタンでアルキル化し、次いで加水分解して、エナンチオマー比（ｅ．ｒ．）が９８：２のエナンチオ濃縮（Ｒ）－１を得る。（Ｒ）－１のエナンチオマーである（Ｓ）－１も同様に得ることができる：まず（＋）－プソイドエフェドリンを無水カプリン酸と反応させ、得られたアミドを１－ヨードヘキサンでアルキル化し、次いで加水分解する。この場合、（Ｓ）－１は９８．５：１．５のｅ．ｒ．で得られる。
【0043】
別の実施形態においては、ラセミ酸１が高速液体クロマトグラフィーによって分離される。従って、本発明者らは、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３）を用いたＨＰＬＣを用いて、ｒａｃ－１を分取スケールで分離できることを見出した。
【0044】
さらなる実施形態では、ラセミ酸１は対応するアミドに変換され、高速液体クロマトグラフィーで分離される。従って、本発明者らは、アミド形態のｒａｃ－１が、キラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３）を用いたＨＰＬＣを用いて分取スケールで分離できることを見出した。
【0045】
エナンチオピュアな酸（Ｓ）－１および（Ｒ）－１を手にして、本発明者らは新たに開発したルートに従って、対応するＡＬＣ－３１５異性体を合成した。すなわち、６－ヒドロキシヘキサナールが４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－アミンで還元的にアミノ化される。得られたジオールが酸（Ｓ）－１によって二重エステル化される。シリル基が除去されると、純粋な生成物（Ｓ，Ｓ）－ＡＬＣ－０３１５が得られる。そのエナンチオマー（鏡像異性体）である（Ｒ，Ｒ）－ＡＬＣ－０３１５は、同一の手順に従って製造されているが、酸（Ｓ）－１の代わりに酸（Ｒ）－１）が使用される。
【0046】
最後に、（Ｒ，Ｓ）－ＡＬＣ－０３１５（または（ｍｅｓｏ）－ＡＬＣ－０３１５）も製造した。従って、上記のシリルで保護されたジオールは、その後、第１のステップで（Ｓ）－１と、第２のステップで（Ｒ）－１とエステル化される。最後に、シリル基を除去して純粋な生成物（ｍｅｓｏ）－ＡＬＣ－０３１５を得る。
【0047】
本発明は、以下の実験パートによってさらに説明される。
【実施例】
【0048】
実験パート
例１：（Ｒ）－２－ヘキシルデカン酸の合成
例１：（Ｒ）－２－ヘキシルデカン酸の合成
【化11】
【0049】
ステップ１：火炎乾燥した２５０ｍＬ二つ口フラスコに、（＋）－プソイドエフェドリン（４．０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリエチルアミン（４．８ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ，１．３当量）を装入し、次いで無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌し、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のカプリル酸クロライド（４．８ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ，１．１５当量）の氷冷溶液を、添加漏斗を介して１０分間かけて添加した。２０分後、過剰の酸クロライドを水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と塩水（ｂｒｉｎｅ）（８０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離した。有機層を塩水（２×８０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。減圧下溶媒を蒸発させると、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルオクタンアミドがオイルとして得られた（６．０ｇ、収率８５％）。
【0050】
ステップ２：火炎乾燥した２５０ｍＬの二つ口フラスコに、マグネチックスターラー、塩化リチウム（３．２ｇ，７６．１ｍｍｏｌ，６．０当量）、ジイソプロピルアミン（４．０ｍＬ，２８．６ｍｍｏｌ，２．２５当量）、および無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を装入した。懸濁液を－７８℃に冷却した。１０分後、ヘキサン中のｎ－ブチリチウム溶液（２．８Ｍ、９．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、２．０８当量）を加えた。反応混合物を１０分間０℃に温めた後、－７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン（５５ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルオクタンアミド（３．７ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の氷冷溶液をゆっくり加えた。反応混合物を－７８℃で１時間、０℃で１５分間、室温で５分間撹拌した。０℃で、１－ヨードオクタン（１７．７ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、０℃でさらに１５分間撹拌を続けた。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ～１５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ）。減圧下で溶媒を蒸発させると、（Ｒ）－２－ヘキシル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミドがオイルとして得られた（２．９ｇ、５６％収率）。
【0051】
ステップ３：５０ｍＬの１つ首フラスコに、マグネチックスターラー、（Ｒ）－２－ヘキシル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミド（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、および１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を入れた。水溶液１８ＭのＨ２ＳＯ４酸溶液（６ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＞１０まで塩基化した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水層を、６Ｍ水溶液Ｈ２ＳＯ４酸溶液を用いてｐＨ＜２に酸性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、後者の有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。その後濃縮し、粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘキサンｖ／ｖ中２０％酢酸エチル）。減圧下で溶媒を蒸発させると、（Ｒ）－２－ヘキシルデカン酸がオイルとして得られた（０．２３ｇ、収率３５％）。エナンチオマー比は、ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ－水＝６５：３５（ｖ／ｖ）、流速＝１．０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、２９８Ｋ、ｔＲ＝１４．７分（メジャー）、ｔＲ＝１６．１分（マイナー）で測定した。ｅｒ＝９８：２。
【0052】
例２：（Ｓ）－２－ヘキシルデカン酸の合成
【化12】
【0053】
ステップ１：火炎乾燥した１００ｍＬの２つ口フラスコに、（＋）－プソイドエフェドリン（２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、続いて無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）を加えた。室温において、無水カプリン酸（４．８ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を１０分かけて加えた。３時間後、過剰の無水物を水（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離した。有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。減圧下で溶媒を蒸発させると、Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミドがオイルとして得られた（３．５ｇ、収率９５％）。
【0054】
ステップ２：火炎乾燥した２５０ｍＬの２つ口フラスコに、マグネチックスターラー、塩化リチウム（２．１ｇ，６９．５ｍｍｏｌ，６．０当量）、ジイソプロピルアミン（３．７ｍＬ，２６ｍｍｏｌ，２．２５当量）、および無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を装入した。懸濁液を－７８℃に冷却した。１０分後、ヘキサン中のｎ－ブチリチウム溶液（２．８Ｍ、８．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．０８当量）を加えた。反応混合物を１０分間０℃に温めた後、－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミド（３．７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の氷冷溶液をゆっくり加えた。反応混合物を－７８℃で１時間、０℃で１５分間、室温で５分間撹拌した。０℃で、１－ヨードヘキサン（２．６ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、０℃でさらに１５分間撹拌を続けた。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチした。混合物を飽和水溶液、ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘキサン中の５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ～１５％ＥｔＯＡｃ）。減圧下で溶媒を蒸発させると、（Ｓ）－２－ヘキシル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミドがオイル（油）として得られた（２．２ｇ、収率４７％）。
【0055】
ステップ２：火炎乾燥した２５０ｍＬの２つ口フラスコに、マグネチックスターラー、塩化リチウム（２．１ｇ，６９．５ｍｍｏｌ，６．０当量）、ジイソプロピルアミン（３．７ｍＬ，２６ｍｍｏｌ，２．２５当量）、および無水テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）を装入した。懸濁液を－７８℃に冷却した。１０分後、ヘキサン中のｎ－ブチリチウム溶液（２．８Ｍ、８．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、２．０８当量）を加えた。反応混合物を１０分間０℃に温めた後、－７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミド（３．７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の氷冷溶液をゆっくり加えた。反応混合物を－７８℃で１時間、０℃で１５分間、室温で５分間撹拌した。０℃で、１－ヨードヘキサン（２．６ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ，１．５０当量）を加え、０℃でさらに１５分間撹拌を続けた。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えてクエンチした。混合物を飽和水溶液．ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘキサン中の５％（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ～１５％ＥｔＯＡｃ）。減圧下で溶媒を蒸発させると、（Ｓ）－２－ヘキシル－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミドがオイルとして得られた（２．２ｇ，収率４７％）。
【0056】
ステップ３：５０ｍＬの１つ口フラスコに、マグネチックスターラー、（Ｓ）－２－ヘキシル－Ｎ－（（（１Ｓ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルデカンアミド（０．９４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を装入した。水溶液である１８ＭのＨ２ＳＯ４液（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ＞１０に塩基性化した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を、６Ｍ水溶液を用いてｐＨ＜２に酸性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、後者の有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上において乾燥させた。次に濃縮し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した（溶離液：ヘキサンｖ／ｖ中２０％酢酸エチル）。溶媒を減圧下で蒸発させると、（Ｓ）－２－ヘキシルデカン酸がオイルとして得られた（０．２５ｇ，４２％収率）。エナンチオマー比はＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ－水＝６５：３５（ｖ／ｖ）、流速＝１．０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、２９８Ｋ、ｔＲ＝１５．０分（マイナー）およびｔＲ＝１５．４分（メジャー）で測定した。ｅｒ＝９８．５：１．５。
【0057】
例３：ｒａｃ－２－ヘキシルデカン酸の分取ＨＰＬＣ分離
【化13】
【0058】
ｒａｃ－２－ヘキシルデカン酸はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、到着したものを使用した。ｒａｃ－２－ヘキシルデカン酸はＨＰＬＣを用いて分取スケールで分離することに成功した。
条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ－水＝６５：３５（ｖ／ｖ）、流速＝１．０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、２９８Ｋ、ｔＲ＝１６．０分、ｔＲ＝１６．８分。
条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ－水＝６５：３５（ｖ／ｖ）、流速＝１．０ｍＬ／分、λ＝２２０ｎｍ、２９８Ｋ、ｔＲ＝１６．０分、ｔＲ＝１６．８分。
【0059】
例４：アミド誘導体の分取ＨＰＬＣ分離：
ｒａｃ－２－ヘキシルデカン酸を対応する酸塩化物（ＣｌＣＯＣＯＣｌ，ｃａｔ．ＤＭＦ，ＤＣＭ，ｒｔ，２ｈ）に変換し、これを数種のキラルおよびアキラルアミンと反応させた（下の図を参照）。その後、対応するアミドをＨＰＬＣ（キラルおよびアキラル固定相）を用いて分離した。加水分解後（ステップ３に記載）、エナンチオピュアな２－ヘキシルデカン酸が得られる。
ｒａｃ－２－ヘキシルデカン酸を対応する酸塩化物（ＣｌＣＯＣＯＣｌ，ｃａｔ．ＤＭＦ，ＤＣＭ，ｒｔ，２ｈ）に変換し、これを数種のキラルおよびアキラルアミンと反応させた（下の図を参照）。その後、対応するアミドをＨＰＬＣ（キラルおよびアキラル固定相）を用いて分離した。加水分解後（ステップ３に記載）、エナンチオピュアな２－ヘキシルデカン酸が得られる。
【0060】
【化14】
【0061】
実施例５：６，６’－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－１－オール）の合成
【化15】
【0062】
２５０ｍＬの１つ口フラスコに、マグネチックスターラー、４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－アミンクロライド（４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および６－ヒドロキシヘキサナール（５．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を装入した。酢酸（４．８ｇ、８０ｍｍｏｌ、４．０当量）と１，２－ジクロロエタン（６３．０ｍＬ）を室温で加えた。その後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、反応混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１７．０ｇ、８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で１時間かけて少しずつ加えた。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３を完全に加えた後、反応混合物をさらに室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：１００％アセトン）。減圧下で溶媒を蒸発させると、６，６’－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－１－オール）が淡黄色オイルとして得られた（４．１ｇ、収率５０％）。
【0063】
実施例６：６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ヘキサン－１－オールの合成
【化16】
【0064】
２５ｍＬの１つ口フラスコに、マグネチックスターラー、４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン－１－アミンクロライド（１．１当量）および６－ヒドロキシヘキサナール（１．０当量）を入れた。酢酸（２．０当量）および１，２－ジクロロエタン（６．３ｍＬ）をｒｔで加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、反応混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を室温で１０分間かけて少しずつ加えた。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３を完全に添加した後、反応混合物をさらに室温で一晩撹拌した。次に、４－ヒドロキシブタナール（１．１当量）、酢酸（２．０当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、反応混合物にＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を室温で１０分間かけて少しずつ加えた。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３を完全に添加した後、反応混合物をさらに室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：１００％アセトン）。減圧下で溶媒を蒸発させると、６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ヘキサン－１－オールが淡黄色オイルとして得られた。
【0065】
実施例７：（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－ヘキシルデカノエート）の合成
【化17】
【0066】
火炎乾燥した２５ｍＬシュレンク管に、６，６’－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－１－オール）（３９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）－２－ヘキシルデカン酸（５０．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，２．０当量、９８：２ｅｒ）およびＤＭＡＰ（２５．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加し、続いて無水ジクロロメタン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドクロライド（４４．９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２．４当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘキサン中４０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル）。減圧下で溶媒を蒸発させると、（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－ヘキシルデカノエート）がオイルとして得られた（７５．０ｍｇ、収率８７％）。
【0067】
（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－ヘキシルデカノエート）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ，４．０当量）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：酢酸エチル中０％～３０％（ｖ／ｖ）アセトン）。減圧下で溶媒を蒸発させると、（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）（２Ｒ，２’Ｒ）－ビス（２－ヘキシルデカノエート）がオイルとして得られた（５１．０ｍｇ、２ステップにわたる収率６８％）。
【0068】
エナンチオマー比の測定：エナンチオマー比は、以下の反応順序に従って脂質をカルボン酸に誘導体化した後、ＨＰＬＣで測定した：
ｅｒ≧９５．５：４．５、計算ｄｒ→２０：１
【化18】
【0069】
実施例８：（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－ヘキシルデカノエート）の合成
【化19】
【0070】
実施例４の手順に従って、（Ｓ）－２－ヘキシルデカン酸を用い、（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）（２Ｓ，２’Ｓ）－ビス（２－ヘキシルデカノエート）をオイルとして得た（６１．０ｍｇ，２ステップにわたる収率７７％）。
ｅｒ≧９８：２、計算ｄｒ→２０：１
ｅｒ≧９８：２、計算ｄｒ→２０：１
【0071】
実施例９：６－（（６－（（（Ｒ）－２－ヘキシルデカノイル）オキシ）ヘキシル）（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ヘキシル（Ｓ）－２－ヘキシルデカノエートの合成
【化20】
【0072】
火炎乾燥した２５ｍＬシュレンク管に、６，６’－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－１－オール）（７５．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）、（Ｓ）－２－ヘキシルデカン酸（２５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量、９８：２ｅｒ）およびＤＭＡＰ（１３．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を装入し、続いて無水ジクロロメタン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドクロライド（２１．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ジエチルエーテル中５０％（ｖ／ｖ）アセトン）。溶媒を減圧下で蒸発させると、６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（６－ヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル（Ｓ）－２－ヘキシルデカノエートがオイルとして得られた。
【0073】
次に、単離された６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（６－ヒドロキシヘキシル）アミノ）ヘキシル（Ｓ）－２－ヘキシルデカノエートを、火炎乾燥した２５ｍＬのシュレンク管に移した。（Ｒ）－２－ヘキシルデカン酸（２５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量，９８：２ｅｒ）およびＤＭＡＰ（１３．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いて無水ジクロロメタン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドクロライド（２１．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ヘキサン中４０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル）。減圧下で溶媒を蒸発させると、６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（６－（（（Ｒ）－２－ヘキシルデカノイル）オキシ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル（Ｓ）－２－ヘキシルデカノエートがオイルとして得られた（６６ｍｇ、２ステップにわたる収率８０％）。
【0074】
６－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）（６－（（（Ｒ）－２－ヘキシルデカノイル）オキシ）ヘキシル）アミノ）ヘキシル－（Ｓ）－２－ヘキシルデカノエートをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦの１Ｍのテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ，４．０当量）を室温で加えた。２時間後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ＥｔＯＡｃ中０％～３０％（ｖ／ｖ）アセトン）。減圧下で溶媒を蒸発させると、６－（（６－（（（Ｒ）－２－ヘキシルデカノイル）オキシ）ヘキシル）（４－ヒドロキシブチル）アミノ）ヘキシル（Ｓ）－２－ヘキシルデカノエートがオイルとして得られた（５１．０ｍｇ、３ステップにわたる収率７１％）。
計算ｄｒ→２０：１
計算ｄｒ→２０：１
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【国際調査報告】