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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-16
(54)【発明の名称】加齢黄斑変性の処置のためのＢ因子阻害剤の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20240808BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240808BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61P27/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024514000
(86)(22)【出願日】2022-09-02
(85)【翻訳文提出日】2024-03-11
(86)【国際出願番号】 IB2022058275
(87)【国際公開番号】W WO2023037218
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】63/241,169
(32)【優先日】2021-09-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504389991
【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100153693
【弁理士】
【氏名又は名称】岩田 耕一
(72)【発明者】
【氏名】チャリル，アルノー アルメル オリビア
(72)【発明者】
【氏名】サンダー，オリバー
(72)【発明者】
【氏名】ザカリア，ナディア
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC21
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA33
4C086ZC52
(57)【要約】
Ｂ因子阻害剤であるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩で早期又は中期加齢黄斑変性を処置する方法が本明細書に記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置を、それを必要とする対象の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの総用量（前記投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で前記対象に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項2】
前記ＡＭＤは、早期ＡＭＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＡＭＤは、中期ＡＭＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記イプタコパンは、１日２回投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
イプタコパンは、約２年間にわたって投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼の失明を低減する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
イプタコパンの前記投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を低減する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記失明は、以下の検査：早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
イプタコパンの前記投与は、前記対象の前記眼における萎縮性病変の発生を低減する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
早期又は中期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の進行の発生の低減を、それを必要とする患者の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（前記投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で前記対象に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項16】
前記イプタコパンは、１日２回投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項18】
イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
イプタコパンは、約２年間にわたって投与される、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼の失明を低減する、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記失明は、以下の検査：早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
イプタコパンの前記投与は、プラセボと比較して、前記眼におけるドルーゼンの形成を低減する、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
イプタコパンの前記投与は、前記対象の前記眼における萎縮性病変の発生を低減する、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
早期又は中期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の進行の防止を、それを必要とする患者の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（前記投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で前記対象に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項28】
前記イプタコパンは、１日２回投与される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項30】
イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
イプタコパンは、約２年間にわたって投与される、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼の失明を低減する、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記失明は、以下の検査：早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
イプタコパンの前記投与は、プラセボと比較して、前記眼におけるドルーゼンの形成を低減する、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
イプタコパンの前記投与は、前記対象の前記眼における萎縮性病変の発生を低減する、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
萎縮性病変の発生の低減を、それを必要とする患者の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（前記投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で前記対象に経口投与することを含む、前記方法。
【請求項40】
前記患者は、早期又は中期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に罹患している、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記イプタコパンは、１日２回投与される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項42】
イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
イプタコパンは、約２年間にわたって投与される、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼の失明を低減する、請求項３９～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
イプタコパンの前記投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を低減する、請求項３９～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記失明は、以下の検査：早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項50】
イプタコパンの前記投与は、前記対象の前記眼における萎縮性病変の形成を低減する、請求項３９～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
イプタコパンの前記投与は、プラセボの投与と比較して、前記眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する、請求項３９～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記対象は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩の投与前に髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（Ａ、Ｃ、Ｙ及びＷ－１３５型）に対してワクチン接種されている、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、Ｂ因子阻害剤であるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩で補体駆動疾患及び特に加齢黄斑変性を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
加齢黄斑変性（ＡＭＤ）は、先進国の高齢者集団における視覚障害の主な原因であり、米国全体では約１，１００万人がＡＭＤに罹患しており、全世界における有病率は１億７，０００万人（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ Ｅｙｅ Ｖｉｓ（Ｌｏｎｄ），３４，２０１６）であり、老齢集団により増加するものと予想されている。
【0003】
早期及び中期ＡＭＤ（ｅ／ｉＡＭＤ）の特徴としては、ドルーゼンの形成（補体タンパク質を含有する脂質沈着）及び黄斑における色素の変化があり、特に低輝度条件下における軽度～中等度の視覚機能の喪失を伴う（Ｓｃｈｎｅｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｏｐｔｏｍ Ｖｉｓ Ｓｃｉ；６４－７２，２０２１）。早期ＡＭＤは、ドルーゼンの大きさが≧６３μｍ且つ≦１２５μｍであるものとして定義され、中期ＡＭＤは、ドルーゼンが＞１２５ミクロンであり、且つ／又は色素変化があることによって定義される。高リスクの中期ＡＭＤ患者は、遅発型の以下の疾患である、滲出型（ｎ）ＡＭＤ又は地図状萎縮（ＧＡ）に５年間で転換するリスクが５０％ある（Ｆｅｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ；１５７０－４，２００５）。ＧＡ患者は、著しい視覚障害を有し、視力の悪化及び法的盲となるまで進行が継続する（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ ｅｔ ａｌ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ；８４２－８４９，２０１８）。ＧＡを遅らせるための試みは、効果が限定的であり、疾患プロセスの早期の処置に対する必要性が注目されている（Ｇｕｙｍｅｒ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｒｅｔｉｎａ；５１５－５１７，２０１８）。抗ＶＥＧＦ注射は、ｎＡＭＤで観察される網膜の液体貯留による失明を低減することができるが、根底にある疾患の進行及び萎縮の発症を防ぐことはできない。抗ＶＥＧＦは、ｎＡＭＤによる視覚上の病的状態を軽減するが、ＩＶＴでの抗ＶＥＧＦ療法で処置された患者の９８％は、７年間のフォローアップまで萎縮の発症が継続することになる（Ｒｏｆａｇｈａ ｅｔ ａｌ，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ；２２９２－９，２０１３）。ＧＡに対する処置が存在せず、且つｎＡＭＤがＧＡに進行することにより、この疾患を初期に処置する必要性が注目されている。
【0004】
スペクトラルドメイン光干渉断層法（ＳＤ－ＯＣＴ）により、後期ＡＭＤへの進行を高度に予測する高リスクの特徴を特定することが可能となった。これらの特徴としては、網膜内高輝度病巣（網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）の網膜への遊走を示すものと考えられている）、ドルーゼン内の低輝度病巣（石灰沈着性結節に対応する）、網膜下のドルーゼン様沈着物及び高い中心ドルーゼン量が挙げられる。近年、研究者ら（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ；１５５１－１５５８，２０１７）により、これらの因子を、所与の患者の後期ＡＭＤに転換するリスクを反映することが可能な単純なスコアに統合する、ＯＣＴ画像を用いたシステムが提案された。このシステムは、後にＮａｓｓｉｓｉ ｅｔ ａｌ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ；１６６７－１６７４ ２０１９）により、ＨＡＲＢＯＲ研究に登録された対象の後期ＡＭＤでない僚眼の事後解析で検証された。１つ以上の高リスクのＯＣＴでの特徴を有するベースライン時点の後期ＡＭＤでない僚眼（中期、早期又は正常な老化を含む）は、進行したＡＭＤへの２年間の転換率が３３．１％～８４．４％であることを示した。
【0005】
補体タンパク質が関与する炎症性及び免疫媒介性事象は、ドルーゼンの生合成に関連付けられている。補体活性化副経路の過剰活性は、ＡＭＤ病変に強く関連付けられる（Ｆｒｉｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ；４３３－９，４３９ｅ１－２，２０１３）。ＡＭＤにおける補体調節不全の重要な部位として、ＲＰＥ－脈絡膜が考えられている。ＲＰＥ－脈絡膜の副経路（ＡＰ）を阻害することにより、脈絡膜脱落の減少を遅らせるか又は停止させることができ、それによりＲＰＥへの血流が促進され、網膜への栄養素移動がより良好となるだけでなく、網膜／ＲＰＥの老廃物のクリアランスを改善することが可能となる。さらに、ドルーゼン内及びブルック膜／ＲＰＥ界面におけるＡＰの活性化を阻害することにより、ＲＰＥ細胞及び関連する光受容体の健康状態と機能が改善される可能性があり、それによりｎＡＭＤの疾患活動性を低下させることができる（Ｋａｕｐｐｉｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ；１７６５－８６，２０１６）。経口のＢ因子阻害剤は、ＲＰＥ－脈絡膜の補体活性化を低下させることができ、ｅ／ｉＡＭＤが萎縮に進行することを防止し、ｎＡＭＤ疾患活動性を低下させることができる。
【0006】
イプタコパンとしても公知のＬＮＰ０２３は、Ｂ因子（ＦＢ）のＢｂドメインに結合する、新規の、経口投与される、低分子量の、ファースト・イン・クラスの選択的プロテアーゼ阻害剤である。ＦＢは、副経路（ＡＰ）の重要なプロテアーゼであり、Ｂｂドメインは、ＡＰのＣ３及びＣ５コンバターゼの活性部分である。経口イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩によってＦＢを阻害することにより、ドルーゼンの形成が防止又は低減される可能性があり、したがってｅ／ｉＡＭＤの転換を低減させ、現在の標準治療（ＳｏＣ）を超える治療効果が提供される。加えて、経口投与経路は、現在のＳｏＣの眼内投与経路と比較して患者に利点を提供する。
【発明の概要】
【0007】
本開示は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩で補体駆動疾患及び特に早期又は中期加齢黄斑変性を処置する方法に関する。イプタコパンは、補体経路のＢ因子阻害剤のクラスに属し、Ｃ３の活性化によって引き起こされる補体系の増幅を阻害又は抑制することにより、活性化の初期のメカニズムとは無関係に作用する。イプタコパン塩酸塩は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）を処置するために現在臨床開発中である。イプタコパン塩酸塩は、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸塩酸塩と化学的に称され、以下の化学構造によって表され得る。
【化1】
【0008】
イプタコパン塩酸塩及びそれを調製する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示されている（実施例２６ｄを参照されたい）。
【0009】
一態様では、本開示は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置を、それを必要とする対象の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの総用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、対象、例えば患者を処置する。
【0010】
別の態様では、本開示は、早期又は中期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の進行の発生の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法を提供する。
【0011】
別の態様では、本開示は、早期又は中期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の進行の防止を、それを必要とする患者において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法を提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、萎縮性病変の発生の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法を提供する。
【0013】
本明細書に記載される処置方法は、加えて、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前及び／又は後に種々の評価工程を含み得る。一実施形態では、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前及び／又はその後、方法は、ＰＫ及びＰＤパラメータ（例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩、Ｃ３、フラグメントＢｂ又はｓＣ５Ｂの血漿濃度）を評価する工程をさらに含む。評価は、例えば、質量分光法、例えばＬＣ－ＭＳによる体液、例えば血液又は血漿のサンプル分析によって達成され得る。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【発明を実施するための形態】
【0015】
本明細書に記載されるのは、早期及び中期加齢黄斑変性（ｅ／ｉＡＭＤ）患者における、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の安全性及び有効性を判定する第２相臨床研究である。したがって、本明細書に記載されるのは、ｅ／ｉＡＭＤの処置を、それを必要とする患者において行う方法であって、例えば、錠剤又はカプセル形態で患者に毎日、例えば約１２時間毎にイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の２回用量を経口投与することを含む方法である（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）。本明細書に記載されるのは、標的患者集団を選択する方法、標的患者集団の処置を監視する方法並びに標的患者集団の処置の安全性及び有効性を評価する方法でもある。
【0016】
本開示の詳細は、以下の添付の本明細書に示される。本明細書に記載のものと同様の又は均等な方法及び材料を本開示の実施又は試験に用いることができるが、ここで、例示的な方法及び材料を記載する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲では、別途明らかに示されない限り、単数の形態は、複数も含む。別途定義されない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0017】
定義
特定の定義が示されない限り、分析化学、合成有機化学並びに本明細書に記載される医薬及び薬化学と関連して用いられる命名法並びにそれらの手順及び技術は、当技術分野で周知であり且つ一般的に用いられるものである。標準的な技術が化学合成及び化学分析に用いられ得る。特定のそのような技術及び手順は、例えば、あらゆる目的について参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見出され得る。許可される場合、本開示の全体において引用される全ての特許出願、公開出願並びに他の刊行物及び他のデータは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の定義が示されない限り、分析化学、合成有機化学並びに本明細書に記載される医薬及び薬化学と関連して用いられる命名法並びにそれらの手順及び技術は、当技術分野で周知であり且つ一般的に用いられるものである。標準的な技術が化学合成及び化学分析に用いられ得る。特定のそのような技術及び手順は、例えば、あらゆる目的について参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見出され得る。許可される場合、本開示の全体において引用される全ての特許出願、公開出願並びに他の刊行物及び他のデータは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0018】
特に明記しない限り、以降の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で用いられる「約」は、値の±１０％の範囲内を意味する。
本明細書で用いられる「約」は、値の±１０％の範囲内を意味する。
【0019】
本明細書で用いられる「投与すること」又は「投与」は、個人に医薬剤を提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与が挙げられるが、これらに限定されない。個人への医薬品の投与は、連続的であるか、長期間にわたるか、短いか又は断続的であり得る。
【0020】
本明細書で用いられる用語「取得する」又は「取得すること」は、物理的実体（例えばサンプル、例えば、血液サンプル又は血漿サンプル）又は物理的実体若しくは値を「直接的に取得すること」若しくは「間接的に取得すること」による値、例えば数値の所有を得ることを指す。「直接的に取得すること」は、物理的実体又は値を得るためのプロセス（例えば分析方法）を実行することを意味する。「間接的に取得すること」は、物理的実体又は値を、別の当事者又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接取得した第三者のラボ）から受け取ることを指す。値を直接的に取得することは、サンプル又は別の物質の物理的変化を含むプロセスを実行すること、例えば、物質、例えばサンプルの物理的変化を含む分析的プロセスを実行すること、分析法、例えば本明細書に記載される方法を、例えば、例えば質量分光法、例えばＬＣ－ＭＳ、例えばＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法による、体液、例えば血液のサンプル分析によって実行することを含む。
【0021】
本明細書で用いられる「用量」は、単回投与で又は指定された期間内に提供される医薬品の指定量を意味する。特定の実施形態では、用量は、カプセルで投与され得る。本明細書で用いられる投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す。
【0022】
本明細書で用いられる「固体」「患者」、「参加者」又は「対象」は、処置又は治療のために選択されたヒトを意味する。
【0023】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、イプタコパンの生理的且つ薬学的に許容可能な塩、すなわち、イプタコパンの所望の生物活性を保持し、且つ不所望の毒性効果を与えない塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」又は「塩」は、無機酸又は有機酸及び無機塩基又は有機塩基が挙げられる、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を含む。イプタコパンの「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の方法によって調製され得る。薬学的に許容される塩のレビューについて、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。イプタコパン塩酸塩及びその調製方法は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット（実施例２６ｄを参照されたい）に開示されており、これらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0024】
本明細書で用いられる用語「処置する」は、障害又は疾患、例えばｅ／ｉＡＭＤの発症又は進行を低下させるか、抑制するか、減弱させるか、減少させるか、拘束するか又は安定させることを意味する。
【0025】
別段の定めがない限り、用語制御の従来の定義及び従来の安定な原子価が推定されて、全ての式及び基において達成される。
【0026】
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本開示において、その冠詞の文法上の目的語の１つ又は複数（例えば少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。
【0027】
使用方法
いくつかの実施形態では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置を、それを必要とする対象の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの総用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、投与は、対象、例えば患者を処置する。
いくつかの実施形態では、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の処置を、それを必要とする対象の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの総用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、投与は、対象、例えば患者を処置する。
【0028】
一実施形態では、ＡＭＤは、早期ＡＭＤである。
【0029】
一実施形態では、ＡＭＤは、中期ＡＭＤである。
【0030】
一実施形態では、イプタコパンは、１日２回投与される。
【0031】
一実施形態では、イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0032】
一実施形態では、イプタコパンは、１００ｍｇの用量で１日４回投与される。
【0033】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される。
【0034】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される。
【0035】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される。
【0036】
一実施形態では、イプタコパンは、約２年間にわたって投与される。
【0037】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼の失明の低減をもたらす。
【0038】
一実施形態では、失明は、以下の検査：
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
【0039】
最高矯正視力（ＢＣＶＡ）は、ＥＴＤＲＳ視力表を４メートル又は４メートルの視力表を読むことができない参加者では１メートルで使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＶＡ又はＬＬＶＡ評価のいずれかに関する対象のＥＴＤＲＳスコアは、プラセボの投与と比較して、少なくとも１列（５文字）、２列（１０文字）又は３列（１５文字）だけ高い。
【0040】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、眼におけるドルーゼンの形成を低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0041】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、対象の眼における萎縮性病変の発生を低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、萎縮性病変の発生を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、萎縮性病変の発生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0042】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0043】
一実施形態では、対象、例えば患者は、早期又は中期ＡＭＤと診断されている。
【0044】
一実施形態では、対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前にワクチン接種されている。
【0045】
一実施形態では、対象、例えば患者は、処置前に髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（Ａ、Ｃ、Ｙ及びＷ－１３５型）に対してワクチン接種されている。
【0046】
いくつかの実施形態では、早期又は中期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の進行の発生の低減を、それを必要とする患者の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【0047】
一実施形態では、イプタコパンは、１日２回投与される。
【0048】
一実施形態では、イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0049】
一実施形態では、イプタコパンは、１００ｍｇの用量で１日４回投与される。
【0050】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される。
【0051】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される。
【0052】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される。
【0053】
一実施形態では、イプタコパンは、約２年間にわたって投与される。
【0054】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼の失明の低減をもたらす。
【0055】
一実施形態では、失明は、以下の検査：
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
【0056】
最高矯正視力（ＢＣＶＡ）は、ＥＴＤＲＳ視力表を４メートル又は４メートルの視力表を読むことができない参加者では１メートルで使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＶＡ又はＬＬＶＡ評価のいずれかに関する対象のＥＴＤＲＳスコアは、プラセボの投与と比較して、少なくとも１列（５文字）、２列（１０文字）又は３列（１５文字）だけ高い。
【0057】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、眼におけるドルーゼンの形成を低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0058】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、対象の眼における萎縮性病変の発生を低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、萎縮性病変の発生を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、萎縮性病変の発生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0059】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0060】
一実施形態では、対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前にワクチン接種されている。
【0061】
一実施形態では、対象、例えば患者は、処置前に髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（Ａ、Ｃ、Ｙ及びＷ－１３５型）に対してワクチン接種されている。
【0062】
いくつかの実施形態では、早期又は中期加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の進行の防止を、それを必要とする患者の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【0063】
一実施形態では、イプタコパンは、１日２回投与される。
【0064】
一実施形態では、イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0065】
一実施形態では、イプタコパンは、１００ｍｇの用量で１日４回投与される。
【0066】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される。
【0067】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される。
【0068】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される。
【0069】
一実施形態では、イプタコパンは、約２年間にわたって投与される。
【0070】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼の失明の低減をもたらす。
【0071】
一実施形態では、失明は、以下の検査：
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
【0072】
最高矯正視力（ＢＣＶＡ）は、ＥＴＤＲＳ視力表を４メートル又は４メートルの視力表を読むことができない参加者では１メートルで使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＶＡ又はＬＬＶＡ評価のいずれかに関する対象のＥＴＤＲＳスコアは、プラセボの投与と比較して、少なくとも１列（５文字）、２列（１０文字）又は３列（１５文字）だけ高い。
【0073】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、眼におけるドルーゼンの形成を低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0074】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、対象の眼における萎縮性病変の発生を低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、萎縮性病変の発生を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、萎縮性病変の発生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0075】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0076】
一実施形態では、対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前にワクチン接種されている。
【0077】
いくつかの実施形態では、萎縮性病変の発生の低減を、それを必要とする患者の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、萎縮性病変の防止を、それを必要とする患者の眼において行う方法であって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩を１日約４００ｍｇの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）で対象に経口投与することを含む方法が本明細書に提供される。
【0078】
一実施形態では、イプタコパンは、１日２回投与される。
【0079】
一実施形態では、イプタコパンは、２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【0080】
一実施形態では、イプタコパンは、１００ｍｇの用量で１日４回投与される。
【0081】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１ヶ月間にわたって投与される。
【0082】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも６ヶ月間にわたって投与される。
【0083】
一実施形態では、イプタコパンは、少なくとも１年間にわたって投与される。
【0084】
一実施形態では、イプタコパンは、約２年間にわたって投与される。
【0085】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼の失明の低減をもたらす。
【0086】
一実施形態では、失明は、以下の検査：
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）最高矯正視力（ＢＣＶＡ）、
ＥＴＤＲＳ低輝度視力（ＬＬＶＡ）、
コントラスト感度（ＣＳ）、又は
低輝度コントラスト感度（ＬＬＣＳ）
の１つ以上によって測定される。
【0087】
最高矯正視力（ＢＣＶＡ）は、ＥＴＤＲＳ視力表を４メートル又は４メートルの視力表を読むことができない参加者では１メートルで使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＣＶＡ又はＬＬＶＡ評価のいずれかに関する対象のＥＴＤＲＳスコアは、プラセボの投与と比較して、少なくとも１列（５文字）、２列（１０文字）又は３列（１５文字）だけ高い。
【0088】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、眼におけるドルーゼンの形成を低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ドルーゼンの形成を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0089】
いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、眼における萎縮性病変の発生を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、萎縮性病変の発生を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0090】
一実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボの投与と比較して、眼における不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）の発生及び／又は大きさを低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％低減する。いくつかの実施形態では、イプタコパンの投与は、プラセボと比較して、ｉＲＯＲＡの発現を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低減する。
【0091】
一実施形態では、対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前にワクチン接種されている。
【0092】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、対象は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩の投与前に髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（Ａ、Ｃ、Ｙ及びＷ－１３５型）に対してワクチン接種され得る。
【実施例】
【0093】
以下の実施例及び合成スキームによって本開示をさらに説明するが、これは、本明細書に記載される特定の手順の範囲又は趣旨において本開示を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供されており、これにより本開示の範囲を限定することを意図されないことが理解されるべきである。さらに、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る種々の他の実施形態、変更形態及びそれらの均等物を用い得ることも理解されるべきである。
【0094】
【表1】
【0095】
【表2】
【0096】
【表3】
【0097】
【表4】
【0098】
【表5】
【0099】
【表6】
【0100】
【表7】
【0101】
【表8】
【0102】
【表9】
【0103】
実施例１．早期及び中期加齢黄斑変性患者におけるイプタコパンの安全性及び有効性を評価するランダム化参加者及び調査者検盲化プラセボ対照多施設概念実証研究
目的
本研究の目的は、早期又は中期ＡＭＤの眼が新たな不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）又は後期ＡＭＤに転換することを予防するイプタコパンの効果を評価することである。
目的
本研究の目的は、早期又は中期ＡＭＤの眼が新たな不完全な網膜色素上皮及び網膜外層萎縮（ｉＲＯＲＡ）又は後期ＡＭＤに転換することを予防するイプタコパンの効果を評価することである。
【0104】
【表10】
【0105】
【表11】
【0106】
【表12】
【0107】
研究設計
本研究設計は、一方の眼に早期から中期の加齢黄斑変性（ｅ／ｉＡＭＤ）を有し、他方の眼に滲出型加齢黄斑変性（ｎＡＭＤ）を有する患者におけるイプタコパンの安全性及び有効性を評価する、２９ヶ月多施設ランダム化参加者及び調査者検盲化プラセボ対照概念実証研究である。登録された全ての参加者は、片眼に少なくとも１つの高リスクなＯＣＴでの特徴を有するｅ／ｉＡＭＤを有し（試験眼）、他方の眼（僚眼）にｎＡＭＤを有する必要がある。
本研究設計は、一方の眼に早期から中期の加齢黄斑変性（ｅ／ｉＡＭＤ）を有し、他方の眼に滲出型加齢黄斑変性（ｎＡＭＤ）を有する患者におけるイプタコパンの安全性及び有効性を評価する、２９ヶ月多施設ランダム化参加者及び調査者検盲化プラセボ対照概念実証研究である。登録された全ての参加者は、片眼に少なくとも１つの高リスクなＯＣＴでの特徴を有するｅ／ｉＡＭＤを有し（試験眼）、他方の眼（僚眼）にｎＡＭＤを有する必要がある。
【0108】
同意した参加者は、組み入れ基準及び除外基準に基づいて適格性を評価するために、スクリーニング評価を受ける。適格基準を全て満たした参加者は、ベースライン／１日目の来院時、以下の２つの処置アームの一方に１：１の比率でランダム化される。
・イプタコパン２００ｍｇ、１日２回、経口
・プラセボ、１日２回、経口
・イプタコパン２００ｍｇ、１日２回、経口
・プラセボ、１日２回、経口
【0109】
参加者は、中央読影センターによって光干渉断層法（ＯＣＴ）で確認したときの高輝度病巣の存在により、２アーム間で層別化される。
【0110】
本研究の両アームに対し、現在の現地標準治療に従い、僚眼（ｎＡＭＤの眼）を抗ＶＥＧＦ療法で処置する。
【0111】
世界全体で約１４６人（１アーム当たり７３人）が処置される。参加者１人の最大研究期間は、スクリーニングと処置後のフォローアップを含む約８８０日である。
【0112】
本研究には、以下の３つの期間が存在する（図１を参照されたい）。
・スクリーニング期間：－９０日目から－１日目
・処置期間：ベースライン／１日目から７３０日目まで
・フォローアップ期間：（ＥＯＳ）：７６０日目／２５ヶ月目及びＥＯＳ時来院の３０日後（最終処置の約６０日後）の研究後の安全連絡
・スクリーニング期間：－９０日目から－１日目
・処置期間：ベースライン／１日目から７３０日目まで
・フォローアップ期間：（ＥＯＳ）：７６０日目／２５ヶ月目及びＥＯＳ時来院の３０日後（最終処置の約６０日後）の研究後の安全連絡
【0113】
スクリーニング期間：－９０日目から－１日目
最大９０日のスクリーニング期間により、適格性を評価する。
最大９０日のスクリーニング期間により、適格性を評価する。
【0114】
インフォームドコンセント用紙の施行後のスクリーニング来院において、人口統計、医療歴、バイタルサイン、身長及び体重、身体検査、ＥＣＧ、妊娠の評価、複数の画像検査及び視覚検査並びに血液サンプルを含む適格性を判断するための評価を行い、参加者の全般的な健康状態及び組み入れ／除外基準の遵守を評価する。スクリーニング期間中、生体サンプル及び画像評価を行い、適格性を評価する。
【0115】
全ての適格性要件が満たされた時点で、参加者が髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）に対してワクチン接種されていない場合（又は追加免疫が必要な場合）、ベースライン／１日目の来院の少なくとも２週間前にこれらのワクチン接種の手配を行う。ワクチン接種の物流管理は、調査施設によって管理される。必要に応じて、治験依頼者が支援を提供し得る。
【0116】
参加者の再スクリーニングが許容される。中央読影センターの助言の通り、解釈が困難である場合、品質を向上させるように画像評価が再度行われ得る。
【0117】
評価の再検査は、初回のスクリーニング来院の最大８９日以内にスクリーニング枠内で繰り返され得る。最初に合格した他のスクリーニング評価を繰り返す必要はない。元々のスクリーニング来院日から８９日を超過したスクリーニング枠外で再スクリーニングが行われる場合、全てのスクリーニング手順を繰り返さなければならない。
【0118】
調査者／参加者検盲化処置期間：ベースライン／１日目から２４ヶ月目／７３０日目まで
適格参加者は、ベースライン／１日目の来院時、以下の処置アーム：イプタコパン又はプラセボの処置の一方に１／１の比率でランダム化される。ランダム化の時点で、全ての参加者に対して研究来院スケジュールが設定される。ベースライン／１日目の来院を除き、評価は別々の２日で実施され得るが、両日が来院枠内にあり、且つ互いに３日以内であることを条件とする。ベースライン／１日目に、研究処置の初回用量を、参加者が診療所を去る前に現地で投与する。初回用量後、参加者は、処置期間の２４ヶ月中、研究処置を自己投与し（朝と夜）、１１回のフォローアップ来院時に診察を受ける。
適格参加者は、ベースライン／１日目の来院時、以下の処置アーム：イプタコパン又はプラセボの処置の一方に１／１の比率でランダム化される。ランダム化の時点で、全ての参加者に対して研究来院スケジュールが設定される。ベースライン／１日目の来院を除き、評価は別々の２日で実施され得るが、両日が来院枠内にあり、且つ互いに３日以内であることを条件とする。ベースライン／１日目に、研究処置の初回用量を、参加者が診療所を去る前に現地で投与する。初回用量後、参加者は、処置期間の２４ヶ月中、研究処置を自己投与し（朝と夜）、１１回のフォローアップ来院時に診察を受ける。
【0119】
診療所の来院日には参加者が問診票を全て記入し、バイタルサイン、ＥＣＧ及び全ての血液サンプルを採取した後に投与を行わなければならない。眼内検査、画像評価、ＥＴＤＲＳ視力及びコントラスト感度の測定については、投与前に完了する必要はない。
【0120】
処置来院時、処置の安全性及び有効性を評価するために、以下の評価の一部又は全て：バイタルサイン、身長及び体重、身体検査、ＥＣＧ、妊娠検査、質問票を含む複数の画像及び視覚検査並びに血液サンプルを採取し、参加者の全般的な健康状態及び処置の遵守を評価する。加えて、参加者は、全般的な健康状態及びあらゆる有害事象の発現について質問される。処置期間中の全ての研究来院時、参加者は、薬物の数量管理を行うために、現地で使用されたボトル、あらゆる未使用の薬物及び参加者日誌を含む研究薬物を返却する。指定された来院時に参加者に研究薬物が再度供給される。
【0121】
研究薬物の最終の自己投与は、２４ヶ月目（３０日目）の来院（処置の終了）前の夜に行う。
【0122】
研究終了（ＥＯＳ）時来院：２５ヶ月目／７６０日目
全ての参加者は、ＥＯＳ時来院のため２５ヶ月目／７６０日目に診察を受ける。この来院時、研究完了情報を含む全ての研究評価の終了が完結する。
全ての参加者は、ＥＯＳ時来院のため２５ヶ月目／７６０日目に診察を受ける。この来院時、研究完了情報を含む全ての研究評価の終了が完結する。
【0123】
フォローアップ期間：（試験後の安全連絡）２６ヶ月目／７９０日目
ＥＯＳ（２５ヶ月目／７６０日目）時来院の約３０日後に処置後の安全に関する電話をする。
ＥＯＳ（２５ヶ月目／７６０日目）時来院の約３０日後に処置後の安全に関する電話をする。
【0124】
移動式ＭＣＶＭ検査
選定場所において、全てのスクリーニング要件を満たし、且つベースライン／１日目のランダム化に進むことが適格となる参加者は、移動式ＭＣＶＭと診療所で使用されている固定式ＭＣＶＭ装置とを比較するために設計された、個別の２ヶ月間のサブ研究に参加することが求められる。移動式ＭＣＶＭ検査の研究集団は、本サブ研究に同意した男女約５０人の参加者で構成される。
選定場所において、全てのスクリーニング要件を満たし、且つベースライン／１日目のランダム化に進むことが適格となる参加者は、移動式ＭＣＶＭと診療所で使用されている固定式ＭＣＶＭ装置とを比較するために設計された、個別の２ヶ月間のサブ研究に参加することが求められる。移動式ＭＣＶＭ検査の研究集団は、本サブ研究に同意した男女約５０人の参加者で構成される。
【0125】
両側のコントラスト感度の評価の調査は、スクリーニング、ベースライン／１日目及び２ヶ月目を含む３回の来院時、診療所の移動式ＭＣＶＭを使用して検査する。ベースライン／１日目及び２ヶ月目の来院時、再現性のための二重検査を行う。
【0126】
診療所での評価に加えて、参加者は自宅でも移動式ＭＣＶＭを使用し、スクリーニング来院と２ヶ月目の来院中、５～１０分間隔で試験眼の測定を毎週２回行う（同じ時刻及び同じ場所が推奨される）。診療所の来院が予定されている週は、移動式ＭＣＶＭによる在宅検査を診療所の来院と同じ日に行うことが推奨される。サブ研究のワークフローを図２に示す。
【0127】
研究設計の論理的根拠
本研究の設計は、ｅ／ｉＡＭＤを処置するための、経口による１日２回の２００ｍｇのイプタコパンの有効性及び安全性の目的について検討するものである。
本研究の設計は、ｅ／ｉＡＭＤを処置するための、経口による１日２回の２００ｍｇのイプタコパンの有効性及び安全性の目的について検討するものである。
【0128】
本研究は、参加者及び調査者が検盲化され、治験依頼者は、盲検化されないままである（処置アームについての知識を必要とする有害事象の場合に緊急盲検解除措置が可能となる）。
【0129】
新たなｉＲＯＲＡ又は後期ＡＭＤへの転換の一次エンドポイントは、処置の割り付けに対しても検盲化された中央読影施設による客観的評価に基づく。ＯＣＴで観察されるような網膜内高輝度病巣は、転換に関する最も予測的なリスク因子であり、したがって、このリスク因子を有する参加者は、イプタコパンアームとプラセボアームとの間で均等にランダム化される。２年間の研究処置期間は、高リスク因子を有する患者における後期ＡＭＤへの転換に関する刊行物（Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ；１５５１－１５５８，２０１７，Ｎａｓｓｉｓｉ ｅｔ ａｌ，Ｇｒａｅｆｅｓ Ａｒｃｈ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ；２０７９－２０８５，２０１９）に基づく。
【0130】
実薬アームとプラセボアームとの間で処置をランダム化することにより、安全及び有効特性を客観的に評価することが可能となる。全ての研究参加者は、同一の研究評価を受け、同一の投与及び来院間隔の下で割り当てられた研究処置を受ける。両方の処置アームは、互いに並行して進行する。
【0131】
用量／レジメン及び処置期間の論理的根拠
ｅ／ｉＡＭＤは、ゆっくりと進行する疾患であるため、イプタコパンによる潜在的な臨床効果を検出するには、長期間の処置及び観察が必要となる。プラセボで処置したｅ／ｉＡＭＤの眼と比較した場合の、イプタコパンで処置したｅ／ｉＡＭＤの眼が転換するまでの時間を観察するのに十分な時間を与えるために、２４ヶ月間の研究が選択された。
ｅ／ｉＡＭＤは、ゆっくりと進行する疾患であるため、イプタコパンによる潜在的な臨床効果を検出するには、長期間の処置及び観察が必要となる。プラセボで処置したｅ／ｉＡＭＤの眼と比較した場合の、イプタコパンで処置したｅ／ｉＡＭＤの眼が転換するまでの時間を観察するのに十分な時間を与えるために、２４ヶ月間の研究が選択された。
【0132】
健康なボランティアでの研究及び第２相研究のパート１の中間分析からの安全性及び有効性データの全体に基づき、本試験では１日２回の２００ｍｇのイプタコパンが選択された。加えて、この用量は、ヘモグロビン（Ｈｂ）レベルを維持するための、タンパク尿の減少を含むＣ３Ｇ及びＰＮＨ患者における第２相研究において、好ましいベネフィット－リスク比であることが実証されている。
【0133】
ファースト・イン・ヒューマン研究において、イプタコパンを単回漸増用量（ＳＡＤ、１０～４００ｍｇ）及び反復漸増用量（ＭＡＤ、２週間で１日２回の１０～２００ｍｇ）で１０２人の健康なボランティアに投与した。結果から、イプタコパンは、溶解度が高く、透過性が良好であり、吸収が速く、忍容性が良好であったことが示された。研究薬物の中断につながる死亡、ＳＡＥ又はＡＥは、観察されなかった。ＭＡＤ研究では、Ｗｉｅｓｌａｂ ＡＰアッセイによって測定したときにＡＰ活性の用量依存的な抑制が達成され、１日２回の１００ｍｇ及び２００ｍｇの投与で１４日間にわたり約８０％以上の阻害を持続したが、Ｂｂレベルは、全てのイプタコパンのコホートでベースラインから３０～４０％の減少を示した。
【0134】
臨床第２相データから、全ての検査された指標（ＰＮＨ、ＩｇＡＮ、Ｃ３Ｇ）において、１日２回の２００ｍｇの投与レジメンにより、いかなる安全性の懸念もない最高の奏効率がもたらされたことが示された。これは、ＰＫＰＤモデリングと同様に、これらの研究で収集された目標占有率データによっても裏付けられた。したがって、新たな参加者集団における有効性及びＰＫ特性を調査する役割を果たす本試験では、１日２回の２００ｍｇが選択された。
【0135】
加えて、前臨床研究では、１日２回の２００ｍｇの投与後のヒト曝露に対し、許容できる安全域であることが裏付けられた。
【0136】
１日２回の２００ｍｇでの参加者の非結合型全身曝露量（ＡＵＣベース）は、３９週間のイヌにおける研究でオフターゲットな精巣への影響が観察された最低曝露量の１７．３倍未満（ＬＯＡＥＬ）に留まっている。
【0137】
非結合型全身曝露量に基づく安全域により、３９週間の毒性研究における雄のイヌの中で最も感受性の高い種及び性別に対して算出された２．２（ＡＵＣ及びＣｍａｘに基づく）の比率（ＮＯＡＥＬ）がもたらされる。
【0138】
１日２回の２００ｍｇの用量のイプタコパンの安全性及び忍容性は、一部の参加者に１日２回の２００ｍｇのイプタコパンが１２ヶ月超投与された、ＩｇＡＮにおけるパート１の研究並びにＰＮＨ及びＣ３Ｇにおける他の臨床研究によって裏付けられている。本研究のパート１では、１日２回の２００ｍｇの用量のイプタコパンにより、９０日間にわたりタンパク尿が減少することが示され、これは１日２回の２００ｍｇのイプタコパンを支持するものであった。
【0139】
対照薬物（比較薬物／プラセボ）又は組合せ薬物の選択の論理的根拠
ｅ／ｉＡＭＤの処置に承認されている製品が存在しないため、今回の研究には実薬比較薬物が含まれていない。本研究の対照は、プラセボ処置であり、この処置は、承認された処置が存在しない経口療法の研究のための対照の一般的且つ確立された方法である。
ｅ／ｉＡＭＤの処置に承認されている製品が存在しないため、今回の研究には実薬比較薬物が含まれていない。本研究の対照は、プラセボ処置であり、この処置は、承認された処置が存在しない経口療法の研究のための対照の一般的且つ確立された方法である。
【0140】
研究集団
調査における研究集団は、試験眼がｅ／ｉＡＭＤ、僚眼がｎＡＭＤと診断された≧５０歳の男性及び女性参加者から構成される。試験眼は、少なくとも早期ＡＭＤであることに加え、ＯＣＴにおいて少なくとも１つの高リスクな特徴（網膜内高輝度病巣、網膜下のドルーゼン様沈着、ドルーゼン内の低輝度病巣又は中心３ｍｍ円内の≧０．０３ｍｍ３のドルーゼン量）を有する必要がある。僚眼はｎＡＭＤの既往歴を有し、標準治療の抗ＶＥＧＦ硝子体内処置を実施中（又はベースライン／１日目までに実施される）でなければならない。世界全体で約２９２人の参加者がスクリーニングされ、１４６人の参加者が１：１の比率でランダム化される（各研究アームでｎ＝７３人）。
調査における研究集団は、試験眼がｅ／ｉＡＭＤ、僚眼がｎＡＭＤと診断された≧５０歳の男性及び女性参加者から構成される。試験眼は、少なくとも早期ＡＭＤであることに加え、ＯＣＴにおいて少なくとも１つの高リスクな特徴（網膜内高輝度病巣、網膜下のドルーゼン様沈着、ドルーゼン内の低輝度病巣又は中心３ｍｍ円内の≧０．０３ｍｍ３のドルーゼン量）を有する必要がある。僚眼はｎＡＭＤの既往歴を有し、標準治療の抗ＶＥＧＦ硝子体内処置を実施中（又はベースライン／１日目までに実施される）でなければならない。世界全体で約２９２人の参加者がスクリーニングされ、１４６人の参加者が１：１の比率でランダム化される（各研究アームでｎ＝７３人）。
【0141】
調査者は、研究に考慮される全ての参加者が適格基準を満たすことを保証する。研究集団が全ての適格な参加者を代表するものであることを保証するために、調査者によって追加の基準が適用されるべきではない。
【0142】
組み入れ基準
本研究に組み入れるのに適格な参加者は、ベースライン／１日目以前に以下の基準を全て満たしていなければならない：
１．あらゆる評価を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを得なければならない。
２．年齢が≧５０歳の男性又は女性参加者であること。
３．眼底検査で調査者により測定されたときに、試験眼が早期又は中期ＡＭＤと診断されること（カラー眼底写真であれば、中央読影センターによる読影に対する確認は必要でない）。
４．試験眼（ｅ／ｉＡＭＤの眼）は、以下のＯＣＴでの特徴の少なくとも１つを有する必要がある：網膜内高輝度病巣、網膜下のドルーゼン様沈着、ドルーゼン内の低輝度病巣又は中央読影センターにより測定されたときの、ＯＣＴ上で中心３ｍｍ円内の≧０．０３ｍｍ３のドルーゼン量。
５．調査者によって判定されるような、僚眼におけるｎＡＭＤの診断：
・ｎＡＭＤの眼は、滲出性ＭＮＶ（１型、２型又は３型）の既往歴があり、抗ＶＥＧＦ硝子体内注射によって処置されていなければならない。ベースライン／１日目の来院時に初回の抗ＶＥＧＦ処置を受けた、新たに診断されたｎＡＭＤは適格性がある。
６．イプタコパンによる処置を開始する前に、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）及び肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症に対するワクチン接種が必要となる。参加者がこれまでにワクチン接種をしていない場合又は追加免疫が必要な場合、イプタコパンの初回投与の少なくとも２週間前に地方の規則に従ってワクチン接種が提供されなければならない。
７．これまでに受けていない場合、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症に対するワクチン接種は、実行可能な場合、地方の規則に従って提供されなければならない。ワクチン接種は、イプタコパンの初回投与の少なくとも２週間前に提供されなければならない。
８．研究の要件を理解して遵守するために、調査者と良好なコミュニケーションを取ることができること。
本研究に組み入れるのに適格な参加者は、ベースライン／１日目以前に以下の基準を全て満たしていなければならない：
１．あらゆる評価を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを得なければならない。
２．年齢が≧５０歳の男性又は女性参加者であること。
３．眼底検査で調査者により測定されたときに、試験眼が早期又は中期ＡＭＤと診断されること（カラー眼底写真であれば、中央読影センターによる読影に対する確認は必要でない）。
４．試験眼（ｅ／ｉＡＭＤの眼）は、以下のＯＣＴでの特徴の少なくとも１つを有する必要がある：網膜内高輝度病巣、網膜下のドルーゼン様沈着、ドルーゼン内の低輝度病巣又は中央読影センターにより測定されたときの、ＯＣＴ上で中心３ｍｍ円内の≧０．０３ｍｍ３のドルーゼン量。
５．調査者によって判定されるような、僚眼におけるｎＡＭＤの診断：
・ｎＡＭＤの眼は、滲出性ＭＮＶ（１型、２型又は３型）の既往歴があり、抗ＶＥＧＦ硝子体内注射によって処置されていなければならない。ベースライン／１日目の来院時に初回の抗ＶＥＧＦ処置を受けた、新たに診断されたｎＡＭＤは適格性がある。
６．イプタコパンによる処置を開始する前に、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）及び肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）感染症に対するワクチン接種が必要となる。参加者がこれまでにワクチン接種をしていない場合又は追加免疫が必要な場合、イプタコパンの初回投与の少なくとも２週間前に地方の規則に従ってワクチン接種が提供されなければならない。
７．これまでに受けていない場合、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症に対するワクチン接種は、実行可能な場合、地方の規則に従って提供されなければならない。ワクチン接種は、イプタコパンの初回投与の少なくとも２週間前に提供されなければならない。
８．研究の要件を理解して遵守するために、調査者と良好なコミュニケーションを取ることができること。
【0143】
除外基準
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、本研究に組み入れるのに適格ではない：
１．スクリーニング又はベースライン／１日目に、調査者の見解により、研究処置に対する反応を妨げる可能性があり、研究結果の解釈を混乱させ、視力を損なわせ、研究期間中に計画された内科的又は外科的介入（例えば、白内障手術）を必要とし、予定された研究来院、研究の完了又は調査製品の安全な投与を妨害し得る内科的又は眼科的症状を併発していること。
２．ベースライン／１日目以前の３ヶ月以内における、試験眼に白内障手術及び硝子体網膜手術を含む眼内手術。
３．調査者の見解で、適切な眼底の可視化を妨げるか又は網膜画像データの品質に干渉する、著しい中間透光体混濁、眼球運動障害（眼振）、重度の眼瞼下垂、眼外運動の制限又は頭部振戦の存在。
４．スクリーニング又はベースライン／１日目に、いずれかの眼に任意の活動性の眼内若しくは眼窩周囲感染症又は活動性の眼内炎症（例えば、感染性結膜炎、角膜炎、強膜炎、眼内炎、感染性眼瞼炎、ブドウ膜炎）がある。
５．ベースライン／１日目の来院時に活動性の眼以外の感染症（細菌性、ウイルス性、真菌性若しくは寄生虫性）が存在するか若しくはその疑いがあるか（調査者の判断に基づく）、又は重度の再発性の細菌性感染症の既往歴がある。
６．スクリーニングにおける薬物治療中の眼圧（ＩＯＰ）が＞２５ｍｍＨＧと定義される、試験眼のコントロール不良な緑内障。ＩＯＰ≦２５ｍｍＨＧのコントロールされた安定した緑内障は、軽度又は中等度（緑内障と一致する視神経異常及び一方の半視野に緑内障性視野異常があり、５度以内の固視でない）である場合に許容される。
７．糖尿病性黄斑浮腫の存在又は重度の非増殖性糖尿病性網膜症若しくは増殖性糖尿病性網膜症の既往歴／存在。
８．スクリーニング又はベースライン／１日目の来院時点における以下のようなバイタルサイン：
・体温が＜３５．０又は＞３７．５℃
・収縮期血圧が＜９０又は＞１８０ｍｍ Ｈｇ
・拡張期血圧が＜５０又は＞１１０ｍｍ Ｈｇ
・生じた脈拍数が＜５０又は＞１００ｂｐｍ。調査者の決定に従って他に臨床的に重大なＥＣＧの異常がない場合、５０ｂｐｍ未満は許容可能である。心拍数が５０ｂｐｍ未満の参加者については、ａ）中等度又は重度の弁膜症；ｂ）冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧又は真性糖尿病の既往歴；ｃ）心筋症、先天性心臓欠損、開心術又は進行中の不整脈の既往歴；ｄ）一親等の親族における突然死の家族歴、に関する既往歴がないという証拠を提供しなければならない。
留意点：血圧測定値が上昇した場合、調査者は、最大２回の追加の読取り値を得ることができ、それにより各測定を繰り返す前に参加者を少なくとも５分間静かに座らせた状態で合計３回の連続測定を行う。参加者を適格とするには、最低でも最終読取り値が範囲内でなければならない。
９．臨床的に重大なＥＣＧの異常の既往歴又はスクリーニング若しくはベースライン／１日目の来院時に以下のＥＣＧの異常のいずれかがある：
・ＱＴｃＦが＞４５０ミリ秒（男性）。
・ＱＴｃＦが＞４６０ミリ秒（女性）。
家族性ＱＴ延長症候群の既往歴又はトルサード・ド・ポワンツの既知の家族歴がある。
１０．ベースライン／１日目以前の６ヶ月の期間中の脳卒中又は心筋梗塞の既往歴、あらゆる現在の臨床的に重大な不整脈又はあらゆる進行性の心臓高血圧症又は重度の肺高血圧症の既往歴がある。
１１．透析又は腎移植を必要とする末期腎不全を含む腎不全の既往歴がある。
１２．局所再発又は転移の証拠が存在するか否かを問わない、ベースライン／１日目の５年以内に処置されたか又は未処置の、あらゆる臓器系の悪性病変（皮膚の限局性基底細胞癌又は子宮頸部上皮内癌以外）の既往歴がある。
１３．固形臓器移植又は骨髄移植の既往歴がある。
１４．再発性髄膜炎の既往歴又はワクチン接種にもかかわらず、髄膜炎菌感染症の既往歴がある。
１５．スクリーニング時のＨＩＶ検査陽性結果を含む、免疫不全疾患の既往歴がある。
１６．Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）の慢性感染。
・ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）で血清学的検査陽性の参加者又は標準的な現地の慣行の場合にはＨＢＶコア抗原検査陽性の参加者は除外される。
・ＨＢＶコア抗体（ＨＢｃＡｂ）の血清学的検査陽性の参加者は、以下の３つの基準を満たす場合を除き、除外される：
ａ）ＨＢＶ ＤＮＡ検査が陰性である。
ｂ）最も遅くとも処置の１日目に開始され、最後の処置後６ヶ月まで継続されるラミブジン又はエンテカビルによる予防的処置。
ｃ）Ｂ型肝炎の監視が実施されている：ＨＢｓＡｇ及びＨＢＶ ＤＮＡは、予防的処置が終了するまで、最初の６ヶ月間は４週間毎に、その後は１２週間毎に検査する。
ＨＣＶ抗体検査陽性の参加者は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを測定しなければならない。ＨＣＶ ＲＮＡが陽性（検出可能）の参加者は、除外しなければならない。
１７．調査者によって評価される、研究処置若しくは賦形剤若しくは同様の化学的分類の薬物のいずれかに対する過敏症又はフルオレセイン色素に対する臨床的に関連する過敏症の既往歴がある。
１８．既知又は疑いのある遺伝性又は後天性の補体欠損症がある。
１９．あらゆるポルフィリン症の代謝障害の既往歴がある。
２０．ベースライン／１日目以前の４週間以内に、任意の生ワクチン接種を受けている。
２１．研究薬物の初回投与以前の９０日（又はリツキシマブの場合には１８０日）以内に、シクロホスファミド、リツキシマブ、インフリキシマブ、エクリズマブ、カナキヌマブ、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）若しくはミコフェノール酸ナトリウム（ＭＰＳ）、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムスなどであるが、これらに限定されない免疫抑制剤若しくは他の免疫調節剤又は全身性副腎皮質ステロイドの曝露（＞７．５ｍｇ／ｄのプレドニゾン／プレドニゾロン当量）により以前処置された参加者。
２２．結核（ＴＢ）のリスクのある参加者、特に、以下の参加者：
・活動性又は潜在性ＴＢの臨床的、Ｘ線写真による又はラボによる以下の証拠を現在有する参加者：
・国のガイドラインに従った、スクリーニング時又はスクリーニング以前の２ヶ月以内に、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（ＱＦＴ）検査が陽性であるか、又は精製タンパク誘導体（ＰＰＤ）検査が陽性（≧５ｍｍの硬結）であることによって確認された、ＴＢ感染（活動性又は潜在性）の証拠。ＱＦＴ検査が陽性又は不確定の参加者は、ランダム化以前の１２週間以内にＴＢの完全な精密検査（現地の慣行／ガイドラインに従う）を完了し、参加者に活動性又は潜在性ＴＢの証拠がないことを結論として立証した場合、試験に参加することができる。潜在性ＴＢ感染の存在が立証された場合、ベースライン／１日目の前に、国のガイドラインに従ったＴＢの処置を開始又は完了していなければならない。国のガイドラインがない場合、以下が実証されている：ＴＢが抗生物質により適切に処置されており、治癒したことを証明することができ、ＴＢの曝露及び罹患をもたらすリスク因子が排除されている。
・以下の活動性ＴＢの既往歴がある：
・スクリーニングの２年以内（処置されている場合でも）
・現地で認められているガイドラインに従った適切な処置の記録文書がない場合、スクリーニングの２年以上。
・調査者の見解において、且つ適切な評価に基づき、従来の免疫抑制剤の使用を妨げる、ＴＢの再活性化のリスクがあること。
２３．スクリーニングの３０日以内（例えば、低分子）若しくは５半減期以内又は予想される薬力学的効果がベースライン／１日目に戻るまで（例えば、生物学的製剤）のいずれか長い期間；或いは地方の規則で必要とされる場合にはそれを超える期間に他の調査薬物を使用すること。
２４．ベースライン／１日目以前の７日以内における、ゲムフィブロジル又はクロピドグレルなどの強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤による前治療。
２５．スクリーニング若しくはベースライン／１日目に研究に参加する場合、薬物の吸収、分布、代謝若しくは排泄を著しく変化させ得るか又は参加者を危険にさらす可能性のあるあらゆる外科的又は医学的状態。調査者は、参加者の医療歴及び／又は以下のいずれかの臨床的若しくはラボによる証拠を考慮してこの決定を行うべきである：
・被包性生物、例えば、髄膜炎菌（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ）又は肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）によって引き起こされる侵襲性感染症の既往歴
・脾臓摘出
・炎症性腸疾患、消化性潰瘍、直腸出血を含む重度の消化器障害
・胃切除術、胃腸吻合術又は腸切除などの大規模な消化器管手術
・膵損傷又は膵炎
・正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、γ－ＧＴ、アルカリホスファターゼ又は血清ビリルビンのいずれか単体のパラメータによって示されるような、肝疾患又は肝損傷
・血尿を伴う、尿路閉塞又は排尿困難又はあらゆる尿路障害の証拠
・重篤な同時併存疾患、例えば、進行した心疾患（ＮＹＨＡクラスＩＶ）、重篤な肺動脈高血圧（ＷＨＯクラスＩＶ）又は調査者により判断される他の状態
２６．播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を示唆するスクリーニング時の凝固パネルの異常な結果。
２７．ベースライン／１日目以前の８週間以内又は地方の規則で必要とされる場合にはそれを超えて≧４００ｍＬの献血又は失血がある。ベースライン／１日目以前の３０日以内の血漿献血（＞２００ｍＬ）。
２８．妊娠した又は保育中（授乳中）の女性であり、この場合、妊娠とは、スクリーニング又はベースライン／１日目にヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）妊娠検査で陽性であることが確認された、受胎後及び妊娠期間が終了するまでの女性の状態として定義される。
２９．生理学的に妊娠することが可能な全ての女性と定義される、出産能のある女性（但し、調査薬物の投与中、許容される避妊法を用いている場合を除く）。
・異性間性交の完全自制（これが参加者の好ましい通常の生活様式と一致する場合）。周期的な自制（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）及び膣外射精は、許容される避妊法ではない。
・調査薬物を服用する少なくとも６週前の、女性の避妊手術（子宮摘出術の有無を問わない外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術又は卵管結紮術。卵巣摘出術単独の場合、フォローアップホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認されている場合のみ。
・男性の避妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。本研究の女性参加者については、精管切除した男性パートナーがその参加者の唯一のパートナーでなければならない。
・バリア避妊法：コンドーム又は閉塞キャップ（ペッサリー又は子宮頚部／円蓋キャップ）。英国について：殺精子剤の泡／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤を伴う。
・経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射型若しくは埋込み型ホルモン避妊法又は有効性が匹敵する（失敗率＜１％）他の形態のホルモン避妊法、例えばホルモン膣環若しくは経皮的ホルモン避妊又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊システム（ＩＵＳ）の配置の使用。
経口避妊を用いる場合、女性は、研究薬物を服用する前の最小３ヵ月間に同じピルで安定していなければならない。
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、本研究に組み入れるのに適格ではない：
１．スクリーニング又はベースライン／１日目に、調査者の見解により、研究処置に対する反応を妨げる可能性があり、研究結果の解釈を混乱させ、視力を損なわせ、研究期間中に計画された内科的又は外科的介入（例えば、白内障手術）を必要とし、予定された研究来院、研究の完了又は調査製品の安全な投与を妨害し得る内科的又は眼科的症状を併発していること。
２．ベースライン／１日目以前の３ヶ月以内における、試験眼に白内障手術及び硝子体網膜手術を含む眼内手術。
３．調査者の見解で、適切な眼底の可視化を妨げるか又は網膜画像データの品質に干渉する、著しい中間透光体混濁、眼球運動障害（眼振）、重度の眼瞼下垂、眼外運動の制限又は頭部振戦の存在。
４．スクリーニング又はベースライン／１日目に、いずれかの眼に任意の活動性の眼内若しくは眼窩周囲感染症又は活動性の眼内炎症（例えば、感染性結膜炎、角膜炎、強膜炎、眼内炎、感染性眼瞼炎、ブドウ膜炎）がある。
５．ベースライン／１日目の来院時に活動性の眼以外の感染症（細菌性、ウイルス性、真菌性若しくは寄生虫性）が存在するか若しくはその疑いがあるか（調査者の判断に基づく）、又は重度の再発性の細菌性感染症の既往歴がある。
６．スクリーニングにおける薬物治療中の眼圧（ＩＯＰ）が＞２５ｍｍＨＧと定義される、試験眼のコントロール不良な緑内障。ＩＯＰ≦２５ｍｍＨＧのコントロールされた安定した緑内障は、軽度又は中等度（緑内障と一致する視神経異常及び一方の半視野に緑内障性視野異常があり、５度以内の固視でない）である場合に許容される。
７．糖尿病性黄斑浮腫の存在又は重度の非増殖性糖尿病性網膜症若しくは増殖性糖尿病性網膜症の既往歴／存在。
８．スクリーニング又はベースライン／１日目の来院時点における以下のようなバイタルサイン：
・体温が＜３５．０又は＞３７．５℃
・収縮期血圧が＜９０又は＞１８０ｍｍ Ｈｇ
・拡張期血圧が＜５０又は＞１１０ｍｍ Ｈｇ
・生じた脈拍数が＜５０又は＞１００ｂｐｍ。調査者の決定に従って他に臨床的に重大なＥＣＧの異常がない場合、５０ｂｐｍ未満は許容可能である。心拍数が５０ｂｐｍ未満の参加者については、ａ）中等度又は重度の弁膜症；ｂ）冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧又は真性糖尿病の既往歴；ｃ）心筋症、先天性心臓欠損、開心術又は進行中の不整脈の既往歴；ｄ）一親等の親族における突然死の家族歴、に関する既往歴がないという証拠を提供しなければならない。
留意点：血圧測定値が上昇した場合、調査者は、最大２回の追加の読取り値を得ることができ、それにより各測定を繰り返す前に参加者を少なくとも５分間静かに座らせた状態で合計３回の連続測定を行う。参加者を適格とするには、最低でも最終読取り値が範囲内でなければならない。
９．臨床的に重大なＥＣＧの異常の既往歴又はスクリーニング若しくはベースライン／１日目の来院時に以下のＥＣＧの異常のいずれかがある：
・ＱＴｃＦが＞４５０ミリ秒（男性）。
・ＱＴｃＦが＞４６０ミリ秒（女性）。
家族性ＱＴ延長症候群の既往歴又はトルサード・ド・ポワンツの既知の家族歴がある。
１０．ベースライン／１日目以前の６ヶ月の期間中の脳卒中又は心筋梗塞の既往歴、あらゆる現在の臨床的に重大な不整脈又はあらゆる進行性の心臓高血圧症又は重度の肺高血圧症の既往歴がある。
１１．透析又は腎移植を必要とする末期腎不全を含む腎不全の既往歴がある。
１２．局所再発又は転移の証拠が存在するか否かを問わない、ベースライン／１日目の５年以内に処置されたか又は未処置の、あらゆる臓器系の悪性病変（皮膚の限局性基底細胞癌又は子宮頸部上皮内癌以外）の既往歴がある。
１３．固形臓器移植又は骨髄移植の既往歴がある。
１４．再発性髄膜炎の既往歴又はワクチン接種にもかかわらず、髄膜炎菌感染症の既往歴がある。
１５．スクリーニング時のＨＩＶ検査陽性結果を含む、免疫不全疾患の既往歴がある。
１６．Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎（ＨＣＶ）の慢性感染。
・ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）で血清学的検査陽性の参加者又は標準的な現地の慣行の場合にはＨＢＶコア抗原検査陽性の参加者は除外される。
・ＨＢＶコア抗体（ＨＢｃＡｂ）の血清学的検査陽性の参加者は、以下の３つの基準を満たす場合を除き、除外される：
ａ）ＨＢＶ ＤＮＡ検査が陰性である。
ｂ）最も遅くとも処置の１日目に開始され、最後の処置後６ヶ月まで継続されるラミブジン又はエンテカビルによる予防的処置。
ｃ）Ｂ型肝炎の監視が実施されている：ＨＢｓＡｇ及びＨＢＶ ＤＮＡは、予防的処置が終了するまで、最初の６ヶ月間は４週間毎に、その後は１２週間毎に検査する。
ＨＣＶ抗体検査陽性の参加者は、ＨＣＶ ＲＮＡレベルを測定しなければならない。ＨＣＶ ＲＮＡが陽性（検出可能）の参加者は、除外しなければならない。
１７．調査者によって評価される、研究処置若しくは賦形剤若しくは同様の化学的分類の薬物のいずれかに対する過敏症又はフルオレセイン色素に対する臨床的に関連する過敏症の既往歴がある。
１８．既知又は疑いのある遺伝性又は後天性の補体欠損症がある。
１９．あらゆるポルフィリン症の代謝障害の既往歴がある。
２０．ベースライン／１日目以前の４週間以内に、任意の生ワクチン接種を受けている。
２１．研究薬物の初回投与以前の９０日（又はリツキシマブの場合には１８０日）以内に、シクロホスファミド、リツキシマブ、インフリキシマブ、エクリズマブ、カナキヌマブ、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）若しくはミコフェノール酸ナトリウム（ＭＰＳ）、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、エベロリムスなどであるが、これらに限定されない免疫抑制剤若しくは他の免疫調節剤又は全身性副腎皮質ステロイドの曝露（＞７．５ｍｇ／ｄのプレドニゾン／プレドニゾロン当量）により以前処置された参加者。
２２．結核（ＴＢ）のリスクのある参加者、特に、以下の参加者：
・活動性又は潜在性ＴＢの臨床的、Ｘ線写真による又はラボによる以下の証拠を現在有する参加者：
・国のガイドラインに従った、スクリーニング時又はスクリーニング以前の２ヶ月以内に、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（ＱＦＴ）検査が陽性であるか、又は精製タンパク誘導体（ＰＰＤ）検査が陽性（≧５ｍｍの硬結）であることによって確認された、ＴＢ感染（活動性又は潜在性）の証拠。ＱＦＴ検査が陽性又は不確定の参加者は、ランダム化以前の１２週間以内にＴＢの完全な精密検査（現地の慣行／ガイドラインに従う）を完了し、参加者に活動性又は潜在性ＴＢの証拠がないことを結論として立証した場合、試験に参加することができる。潜在性ＴＢ感染の存在が立証された場合、ベースライン／１日目の前に、国のガイドラインに従ったＴＢの処置を開始又は完了していなければならない。国のガイドラインがない場合、以下が実証されている：ＴＢが抗生物質により適切に処置されており、治癒したことを証明することができ、ＴＢの曝露及び罹患をもたらすリスク因子が排除されている。
・以下の活動性ＴＢの既往歴がある：
・スクリーニングの２年以内（処置されている場合でも）
・現地で認められているガイドラインに従った適切な処置の記録文書がない場合、スクリーニングの２年以上。
・調査者の見解において、且つ適切な評価に基づき、従来の免疫抑制剤の使用を妨げる、ＴＢの再活性化のリスクがあること。
２３．スクリーニングの３０日以内（例えば、低分子）若しくは５半減期以内又は予想される薬力学的効果がベースライン／１日目に戻るまで（例えば、生物学的製剤）のいずれか長い期間；或いは地方の規則で必要とされる場合にはそれを超える期間に他の調査薬物を使用すること。
２４．ベースライン／１日目以前の７日以内における、ゲムフィブロジル又はクロピドグレルなどの強力なＣＹＰ２Ｃ８阻害剤による前治療。
２５．スクリーニング若しくはベースライン／１日目に研究に参加する場合、薬物の吸収、分布、代謝若しくは排泄を著しく変化させ得るか又は参加者を危険にさらす可能性のあるあらゆる外科的又は医学的状態。調査者は、参加者の医療歴及び／又は以下のいずれかの臨床的若しくはラボによる証拠を考慮してこの決定を行うべきである：
・被包性生物、例えば、髄膜炎菌（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ）又は肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）によって引き起こされる侵襲性感染症の既往歴
・脾臓摘出
・炎症性腸疾患、消化性潰瘍、直腸出血を含む重度の消化器障害
・胃切除術、胃腸吻合術又は腸切除などの大規模な消化器管手術
・膵損傷又は膵炎
・正常上限（ＵＬＮ）の２倍を超えるＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、γ－ＧＴ、アルカリホスファターゼ又は血清ビリルビンのいずれか単体のパラメータによって示されるような、肝疾患又は肝損傷
・血尿を伴う、尿路閉塞又は排尿困難又はあらゆる尿路障害の証拠
・重篤な同時併存疾患、例えば、進行した心疾患（ＮＹＨＡクラスＩＶ）、重篤な肺動脈高血圧（ＷＨＯクラスＩＶ）又は調査者により判断される他の状態
２６．播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を示唆するスクリーニング時の凝固パネルの異常な結果。
２７．ベースライン／１日目以前の８週間以内又は地方の規則で必要とされる場合にはそれを超えて≧４００ｍＬの献血又は失血がある。ベースライン／１日目以前の３０日以内の血漿献血（＞２００ｍＬ）。
２８．妊娠した又は保育中（授乳中）の女性であり、この場合、妊娠とは、スクリーニング又はベースライン／１日目にヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）妊娠検査で陽性であることが確認された、受胎後及び妊娠期間が終了するまでの女性の状態として定義される。
２９．生理学的に妊娠することが可能な全ての女性と定義される、出産能のある女性（但し、調査薬物の投与中、許容される避妊法を用いている場合を除く）。
・異性間性交の完全自制（これが参加者の好ましい通常の生活様式と一致する場合）。周期的な自制（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）及び膣外射精は、許容される避妊法ではない。
・調査薬物を服用する少なくとも６週前の、女性の避妊手術（子宮摘出術の有無を問わない外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術又は卵管結紮術。卵巣摘出術単独の場合、フォローアップホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認されている場合のみ。
・男性の避妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。本研究の女性参加者については、精管切除した男性パートナーがその参加者の唯一のパートナーでなければならない。
・バリア避妊法：コンドーム又は閉塞キャップ（ペッサリー又は子宮頚部／円蓋キャップ）。英国について：殺精子剤の泡／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤を伴う。
・経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射型若しくは埋込み型ホルモン避妊法又は有効性が匹敵する（失敗率＜１％）他の形態のホルモン避妊法、例えばホルモン膣環若しくは経皮的ホルモン避妊又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊システム（ＩＵＳ）の配置の使用。
経口避妊を用いる場合、女性は、研究薬物を服用する前の最小３ヵ月間に同じピルで安定していなければならない。
【0144】
地方の規則が上記に列挙した避妊法から逸脱し、妊娠を防ぐためのより広範な措置が必要とされる場合、地方の規則が適用され、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に記載される。
【0145】
女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、妥当な年齢、血管運動症状の既往歴）を伴う１２ヶ月の自然（自発的）無月経があった場合又は少なくとも６週前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出の有無を問わない）、子宮全摘出若しくは卵管結紮を受けた場合、閉経後であり、妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出術単独の場合、フォローアップホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認されている場合にのみ、妊娠の可能性がないとみなされる。
【0146】
均等物
当業者であれば、単に日常的な実験のみにより、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
当業者であれば、単に日常的な実験のみにより、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】