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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-21
(54)【発明の名称】塞栓形成用組成物
(51)【国際特許分類】
A61L 31/04 20060101AFI20240814BHJP
A61L 31/18 20060101ALI20240814BHJP
A61L 31/12 20060101ALI20240814BHJP
A61L 31/14 20060101ALI20240814BHJP
A61L 31/06 20060101ALI20240814BHJP
A61K 49/04 20060101ALI20240814BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20240814BHJP
C07C 43/225 20060101ALI20240814BHJP
C07C 69/712 20060101ALI20240814BHJP
C07C 237/46 20060101ALI20240814BHJP
C07C 233/54 20060101ALI20240814BHJP
C07D 213/68 20060101ALN20240814BHJP
【ＦＩ】
A61L31/04 110
A61L31/18
A61L31/12
A61L31/14
A61L31/04 120
A61L31/06
A61K49/04 210
A61P7/04
C07C43/225 C
C07C69/712 Z
C07C237/46
C07C233/54
C07D213/68 CSP
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024504171
(86)(22)【出願日】2022-07-25
(85)【翻訳文提出日】2024-03-14
(86)【国際出願番号】 EP2022070825
(87)【国際公開番号】W WO2023006679
(87)【国際公開日】2023-02-02
(31)【優先権主張番号】21382685.2
(32)【優先日】2021-07-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
(71)【出願人】
【識別番号】522105816
【氏名又は名称】イベロスピテックス，エセ．アー．
【氏名又は名称原語表記】ＩＢＥＲＨＯＳＰＩＴＥＸ，Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロペス モヤ，マリオ
(72)【発明者】
【氏名】ラモス ペレス，ビクター
【テーマコード（参考）】
4C081
4C085
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C081BA11
4C081BB02
4C081BB03
4C081CA052
4C081CA082
4C081CA102
4C081CA182
4C081CC01
4C081CD022
4C081CE11
4C081DA15
4C085HH05
4C085JJ01
4C085KA26
4C085KB41
4C085KB42
4C085KB46
4C085KB47
4C085KB56
4C085KB68
4C085KB70
4C085KB74
4C085LL01
4H006AA03
4H006AB92
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM74
4H006BN10
4H006BP10
4H006BP30
4H006BT12
4H006BT32
4H006BV36
4H006BV72
(57)【要約】
（ａ）約２～約２０重量％のポリマー；（ｂ）２０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する約５～約４０重量％の放射線不透過性分子；及び（ｃ）約４０～約９３重量％の非生理的溶媒又は溶媒系を含む液体ポリマー組成物であって；（ｉ）組成物中の全成分の重量パーセントの合計は１００であり、（ｉｉ）ポリマーと放射線不透過性分子は共有結合せず、両方とも非生理的溶媒又は溶媒系に溶解し、（ｉｉｉ）該ポリマーは、室温で該非生理的溶液に可溶であり、かつ、生理的溶液に不溶であり、（ｉｖ）該液体ポリマー組成物は、生理的条件と接触すると、少なくとも３０分間液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、６ヶ月未満で液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う放射線不透過性沈殿物を形成することができる、組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）約２～約２０重量％のポリマー；（ｂ）２０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する約５～約４０重量％の放射線不透過性分子；及び
（ｃ）約４０～約９３重量％の非生理的溶媒系又は溶媒系を含む液体ポリマー組成物であって；
（ｉ）組成物中の全成分の重量パーセントの合計は１００であり、
（ｉｉ）ポリマーと放射線不透過性分子は共有結合せず、両方とも非生理的溶媒又は溶媒系に溶解し、
（ｉｉｉ）前記ポリマーは、室温で前記非生理的溶液に可溶であり、かつ、生理的溶液に不溶であり、
（ｉｖ）前記液体ポリマー組成物は、生理的条件と接触すると、少なくとも３０分間液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、６ヶ月未満で液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う放射線不透過性沈殿物を形成することができ、特に、前記沈殿物は、少なくとも１時間液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、３ヶ月未満で液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、組成物。
【請求項2】
生理的条件との接触時に均一な放射線不透過性を有する沈殿物を形成する、請求項１に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項3】
前記放射線不透過性化合物が、前記組成物中に２．０～９．０のＬｏｇＰを有する芳香族分子である、請求項１～２のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項4】
前記放射線不透過性化合物が、前記組成物中に２．０～７．０、特に３．０～５．０のＬｏｇＰを有する非イオン化性芳香族分子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項5】
前記放射線不透過性化合物が、前記組成物中に４．０～９．０、特に５．０～８．０のＬｏｇＰを有し、酸性基又は塩基性基を含むイオン化性芳香族分子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項6】
前記放射線不透過性化合物が、室圧及び室温で液体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項7】
前記放射線不透過性分子が、分子１グラム当たりヨウ素又は臭素３００ｍｇ当量を超える濃度でヨウ素又は臭素を含有する芳香族分子である、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項8】
前記放射線不透過性分子が、トリヨードフェノール、イオフェノキシ酸（ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、トリヨード安息香酸、３，５－ジヨード－４－ピリドンジアトリゾ酸、５－アミノ－２，４，６－トリヨードイソフタル酸又はトリヨードアニリンのペグ化誘導体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項9】
前記放射線不透過性分子が、式Ｉ、式ＩＩ、又は式Ｖの化合物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物：【化1】
式中、
Ｒ２及びＲ３は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル）２－ＣＦ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ２、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ１は独立して、
－Ｘ－（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル－ＣＯＯ－Ｒ４
－Ｘ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－Ｒ４、
－Ｘ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－（ＣＨ２）ｃ－ＣＯＯ－Ｒ４、
－Ｘ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－ＣＯＯ－Ｒ４、
－Ｘ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－ＣＯＯ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－Ｒ４、
－Ｘ－（Ｃ１～Ｃ２０）アルキル－ＮＨ２、
－Ｘ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル
－Ｘ－（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル－Ｎ－（（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル）２
－（ＣＨ２）ｃ－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－Ｒ４から成る群から選択され、
Ｘは独立して、Ｏ、ＣＯＯ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ－から成る群から独立して選択され、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アシル、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－ＣＨ３、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択され、
ｂは０～２０の整数であり、
ｃは０～１０の整数である。
【化2】
式中、
Ｒ６及びＲ７は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル）２－ＣＦ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ２、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ５は、－（ＣＨ２）ｄ－ＣＯＯ－Ｒ８であって、式中、ｄは０～１０の整数であり、Ｒ８は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アシル、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－ＣＨ３（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【請求項10】
前記放射線不透過性分子が、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物から選択される、請求項８に記載の液体ポリマー組成物：【化3】
式中、
ｎ及びｍは独立して１～２０の整数であり、
Ｒ２及びＲ３は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル）２－ＣＦ３、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ２、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ２５）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ８）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アシル、－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｂ－ＣＨ３（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【請求項11】
前記放射線不透過性分子が、末端ヒドロキシルを含有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項12】
生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる前記少なくとも１つの結合が、エステル、ポリエステル、アミド及びカーボネートから成る群から選択される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項13】
前記ポリマーが、エチレンビニルアルコール共重合体、酢酸セルロース、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、酢酸セルロースの共重合体、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はその両方、ポリ（エチレンオキシド）－コ－ポリ（プロピレンオキシド）共重合体、ポリ（オリゴエチレングリコール）－（メタ）アクリレート、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、ポリ（メタ）アクリルアミド共重合体、及びそれらの組合せ、特にエチレンビニルアルコール共重合体から成る群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項14】
前記非生理的溶媒又は溶媒系が、水と混和性の有機溶媒を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項15】
前記非生理的溶媒又は溶媒系が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、一価アルコール、多価アルコール、エトキシ化多価アルコール、Ｎ－メチルピロリドン、エトキシ化多価アルコールのメチルエーテル、又はこれらの組合せを含み、特に、前記非生理的溶媒又は溶媒系が、ジメチルスルホキシドを含む、請求項１４に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項16】
前記組成物の粘度が４０℃で５０ｃＳｔ未満である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【請求項17】
請求項１～１６のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物を含む注射剤。
【請求項18】
請求項８～１２のいずれか一項に記載の放射線不透過性化合物。
【請求項19】
血管を塞栓形成する際に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物、又は請求項１７に記載の注射剤、又は請求項１８に記載の放射線不透過性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は、２０２１年７月２６日に出願された欧州特許出願第２１３８２６８５．２号の利益を主張する。
本願は、２０２１年７月２６日に出願された欧州特許出願第２１３８２６８５．２号の利益を主張する。
【0002】
本発明は一般に、血管環境で使用するための組成物、より詳細には、血管の塞栓形成用組成物に関する。組成物は、生理的条件に供されると液体から固体に移行するポリマーと放射線不透過性化合物とを含む。
【背景技術】
【0003】
多くの臨床状況では、動脈瘤、動静脈奇形又は瘻孔などの血管奇形を治療するために、臓器出血又は胃腸出血などの出血を制御するために、又は腫瘍などの患部組織を切除するために、血管を塞栓することが必要とされる。血管の塞栓形成は、微粒子、金属コイル及びポリマー組成物などの様々な異なる材料で行うことができる。これらの材料の中でも、ポリマー組成物は、送達装置を介して液体状態で導入され、組織又は生理的流体と接触すると固体状態に移行することができるので、優れた汎用性を示す。ポリマー組成物に使用されるポリマー材料には、送達部位でｉｎ ｓｉｔｕ重合するもの、すなわちシアノアクリレート、及び生体適合性溶媒に溶解し、送達部位で固体状態（沈殿物）に移行するもの、すなわちエチレンビニルアルコール共重合体、酢酸セルロース又はポリアクリレートが含まれる。
【0004】
理想的には、塞栓形成用ポリマー組成物は、カテーテルを通した送達が容易である必要があり、意図された血管部位に迅速かつ制御可能に塞栓形成を引き起こし、空間充填及び凝集性の塊を生成する必要がある。得られた固体材料は、断片化を回避するために十分な凝集性を持つ必要があり、断片化が生じると、より小さな固体材料が循環系に組み込まれ、最終的に望ましくない位置での塞栓形成につながりうる。更に、ポリマー組成物は、生体適合性及び放射線不透過性である必要がある。塞栓形成組成物の放射線不透過性は、血管部位への組成物の注入を監視し、塞栓術の完全性及び質を確認するために重要である。したがって、ポリマー製剤は、通常は蛍光透視ガイド下で、インビボでの可視化を可能にすることができる可視化化学種として造影剤を含む。
【0005】
特許文献１は、ジメチルスルホキシド又は他の適切な生体適合性溶媒に溶解したエチレンビニルアルコール共重合体と、タンタル、酸化タンタル又は硫酸バリウムから選択される水不溶性放射線不透過性化合物とを含む注射可能な液体塞栓形成組成物を開示している。しかしながら、これらの組成物は取り扱いが困難である。これらの組成物は、均一なタンタル粉末懸濁液を得るために長時間の予備混合を必要とする。激しい混合にもかかわらず、タンタル粉末が沈降すると、長時間の注射中に視覚的制御を損なう可能性がある。更に、蛍光透視監視中にタンタルはアーチファクトを生成し、過度の遮蔽を引き起こし得るため、このことは、特に繰り返し塞栓形成再介入を必要とする場合（臨床診療では非常に頻繁に起こる）には不利である。酸化バリウムに関しては、この化合物は毒性作用を生じると更に記載されている。
【0006】
水溶性造影剤を含有する塞栓形成ポリマー組成物も提案されている。この水溶性造影剤は、ヨウ素系放射線不透過性化合物、例えば、イオヘキソール（ＣＡＳ番号６６１０８－９５－０）、イオパミドール（ＣＡＳ番号６０１６６－９３－０）及びイオプロミド（ＣＡＳ番号７３３３４－０７－３）であることが多い。しかしながら、水溶性造影剤を使用すると、注入部位からの急速な溶解及び除去のため、塞栓形成剤を血管内へ入れる注入手順を監視する能力が制限されてもよい。水溶性が高い造影剤はまた、塞栓形成剤の沈殿挙動及び／又は得られた凝固物の凝集性を変化させ、遠位血管の意図しない塞栓形成を引き起こし得る。更に、塞栓領域から水溶性造影剤が浸出すると、処置された対象において局所的及び全身的な副作用の可能性を生じ得る。これらの理由から、水溶性が非常に高い造影剤は血管の塞栓形成にほとんど使用されてこなかった。
【0007】
上述の制限を解決するために、予備混合を必要とせずに経時的に均一な放射線不透過性を確保するために、ポリマー共有結合ヨウ素系造影剤が開発されている。例えば、特許文献２は、放射線不透過性ヨウ素化化合物への生分解性結合を含む生体適合性ポリマーと、非生理的溶液とを含む注射可能な塞栓形成組成物を開示している。液体組成物は、血管内の生理的条件に接触すると沈殿する。しかしながら、これらの組成物は複雑な合成を必要とする。更に、ヨウ素系造影剤の共有結合的コンジュゲーションは、塞栓形成組成物の沈殿挙動及び／又は凝集性に有害な影響を及ぼし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】米国特許第５６６７７６７号明細書
【特許文献2】欧州特許第２９０６２５４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
上述の欠点を有さない液体塞栓形成組成物を提供する必要性がある。
【0010】
本発明者らは、ポリマー及び選択された放射線不透過性分子を非生理的溶液に溶解することによって、所望の特性を有する注射可能な塞栓形成組成物を簡便に調製できることを見出した。
【0011】
したがって、本発明の第１の態様は、（ａ）約２～約２０重量％のポリマー；（ｂ）２０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する約５～約４０重量％の放射線不透過性分子；（ｃ）約４０～約９３重量％の非生理的溶媒又は溶媒系を含む液体ポリマー組成物であって、（ｉ）組成物中の全成分の重量％の合計は１００であり、（ｉｉ）ポリマー及び放射線不透過性分子は両方とも非生理的溶媒又は溶媒系に溶解し、（ｉｉｉ）液体ポリマー組成物は、生理的条件と接触すると、放射線不透過性沈殿物を形成することができる、組成物に関する。
【0012】
注入時にポリマーの沈殿が起こり、溶媒が周囲の水性環境に拡散し、水がポリマーマトリックスに拡散し、これにより放射線不透過性化合物が埋め込まれたｉｎ ｓｉｔｕ固体ポリマー移植片（又は塞栓）が生じ、したがって凝集性の均一な放射線不透過性沈殿物が得られる。形成された放射線不透過性沈殿物は、処置の適切な放射線透視監視／識別を可能にするのに十分な量の放射線不透過性材料を捕捉する。次いで、放射線不透過性化合物は、沈殿物から生理的流体（例えば、血液循環中に）中に徐々に放出され、その結果、沈殿物は徐々に放射線不透過性を失う。最終的に、放射線不透過性は完全に消失し、塞栓領域は蛍光透視法に対して半透明になる。例えば、本発明のポリマー組成物は、好都合な時間範囲にわたって放射線不透過性を維持する放射線不透過性沈殿物を形成し、例えば、放射線不透過性沈殿物は、少なくとも３０分間放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、６ヶ月未満で放射線不透過性の少なくとも５０％を失ってもよい。
【0013】
本発明の第１の態様の液体ポリマー組成物は、本明細書では「塞栓形成組成物」又は単に本発明の「組成物」とも呼ばれる。
【0014】
ポリマーは、非生理的溶媒又は溶媒系に可溶であり、生理的溶液に不溶である。生理条件と接触すると、例えば血管に注射されると、組成物中のポリマーは放射線不透過性化合物を埋め込んで沈殿する。
【0015】
本発明の組成物の放射線不透過性化合物はポリマーに共有結合していないので、塞栓形成組成物を容易かつ経済的に調製する。更に、この放射線不透過性分子及びポリマーは、液体塞栓形成組成物に溶解される。その結果、これらの組成物は取り扱いが容易となり、組成物中の放射線不透過性分子を均一化するために混合を必要としない。患者への注射前又は注射中に放射線不透過性化合物が沈降するリスクもない。
【0016】
本発明の液体ポリマー組成物は、血管部位に容易に送達され、放射線不透過性が経時的に減少する凝集性かつ均一な固体沈殿物を迅速に形成する。重要なことに、本発明の液体ポリマー組成物は、塞栓術中に形成された塞栓の適切な監視を可能にし、臨床的に適切な時間枠で生体再吸収して、再介入を必要とする場合により良好な監視を可能にしてもよい。
【0017】
本発明の第１の態様による組成物は、成分の各々を添加し、得られた組成物を、組成物全体が実質的に均一になるまで一緒に混合する従来の方法によって調製される。
【0018】
したがって、第２の態様では、本発明は又、本発明の第１の態様で定義された液体ポリマー組成物を調製する方法であって、該方法は、（ｉ）非生理的溶媒又は溶媒系、ポリマー及び放射線不透過性化合物を提供するステップと、（ｉｉ）均一な溶解が達成されるまで混合するステップとを含む方法に関する。
【0019】
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様で定義された液体ポリマー組成物を含む注射剤（製品）に関する。
【0020】
本発明の第４の態様は、塞栓形成用キットであって、該キットは、本発明の第１の態様による液体ポリマー組成物を収容する容器を含む、キットに関する。
【0021】
本発明の第５の態様は、血管を塞栓形成するのに使用するための、第１の態様で定義された液体ポリマー組成物に関する。これは又、十分な量の第１の態様で定義された液体ポリマー組成物を血管に注射することによって血管を塞栓形成する方法として製剤化されてもよい。
【0022】
本発明の第６の態様は、血管欠損の充填に使用するための、第１の態様で定義された液体ポリマー組成物に関する。これは又、十分な量の第１の態様で定義された液体ポリマー組成物を血管に注射することによって血管欠損を充填する方法として製剤化されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】例示的な放射線不透過性分子を示す。
【図2】３７℃のＰＢＳ中での３０分及び３０日間のインキュベーション後の色々な製剤の放射線不透過性を示す。
【図3】ニュージーランドウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ｒａｂｂｉｔ）の皮下に埋め込まれた放射線不透過性化合物を含有する組成物のインビボ放射線不透過性損失を示す。
【図4】時刻０（右）及び１４日後（左）の製剤ＬＦＥ０９で塞栓形成した腎臓。
【図5】インビボでの放射線不透過性沈殿物の放射線不透過性損失対放射線不透過性分子のｌｏｇＰ。マウス（各群ｎ＝３）に、ａ）３００ｍｇ／ｍｌのタンタル、ｂ）１５０ ｍｇ当量のヨウ素／ｍｌのＬＦＥ０１（ｌｏｇＰ ６．８）、ｃ）１５０ｍｇ当量のヨウ素／ｍｌのＬＦＥ０４（ｌｏｇＰ ３．９）、又はｄ）１５０ｍｇ当量のヨウ素／ｍｌのイオメプロール（ｌｏｇＰ－２．８）を含有する３０ｕｌの塞栓形成剤を注射した。注射後１日目、１５日目及び３０日目にマウスを安楽死させ、放射線不透過性移植片の放射線不透過性をＸ線透視画像化によって評価した。放射線不透過性損失は、標準的な方法ＡＳＴＭ Ｆ６４０－２０ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅに従って決定した。
【発明を実施するための形態】
【0024】
発明の詳細な説明
本発明を更に詳細に論じる前に、以下の用語をまず定義する。
本発明を更に詳細に論じる前に、以下の用語をまず定義する。
【0025】
本明細書で使用される場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、「少なくとも１つ」又は「１つ又は複数」と同義である。特に指示しない限り、本明細書で使用される「ｔｈｅ」などの定冠詞は、名詞の複数形も含む。
【0026】
「塞栓形成」という用語は、材料が血管に注入され、その後、血管を充填又は閉塞する、及び／又は血管を通る血流が止まるように血餅形成を促進するプロセスを指す。血管の塞栓術は、出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、血管出血、動脈瘤に関連する出血）を防止／制御する上で、又は出血の血液供給を遮断することによって疾患組織（例えば、腫瘍など）を切除する上で重要である。
【0027】
本明細書では「造影剤」とも呼ばれることがある「放射線不透過性分子」という用語は、Ｘ線又は同様の放射線を通過させない分子を指す。放射線不透過性は、インビボ又はインビトロで標準的な方法によって決定してもよい。インビボでは、Ｘ線撮影によって放射線不透過性を決定することが一般的である。
【0028】
「生体適合性」という用語は、特定の用途において適切な宿主応答で機能する有機材料を指す。生体適合性材料は好ましくは、使用される量で身体に接触したときに有害作用を生じない。
【0029】
「生理的条件」という表現は、ヒト（又は一般に、哺乳動物）体内、特に血管系内の状態又はそれに適合する状態を指す。当業者は、どの条件を生理的と考えるかを容易に認識してもよい。例えば、生理的条件は、温度範囲摂氏３５～４０度、大気圧１、ｐＨ６～８、特に約７．５、及びグルコース濃度１～２０ｍＭを含む。より詳細には、インビトロ生理的条件は、本明細書ではｐＨ７．４及び３７℃のリン酸緩衝生理食塩水と理解される。そのため、非生理的条件は、人体に適合しない状態である。やはり、当業者は、生理的ではない条件を容易に認識することができる。
【0030】
「エチレンビニルアルコール共重合体」という用語は、エチレン及びビニルアルコールモノマーの両方の残基を含む共重合体を指す。少量の（例えば、５モル％未満）追加のモノマーが組成物の塞栓形成特性を変化させない限り、そのような追加のモノマーをポリマー構造に含めるか、又はポリマー構造にグラフトすることができる。このような追加のモノマーとしては、単なる例として、無水マレイン酸、スチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニルなどが挙げられる。
【0031】
「重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ ｐｅｒｃｅｎｔ）」又は「重量％（％ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）」又は「重量％（％ｗｔ）」という表現は、最終組成物の総量に対する言及された成分の重量パーセントとして理解される。本発明では、重量パーセントは通常、％ｗ／ｖを指し、換言すれば、成分Ａのｘ重量％は、全組成物１００ｍＬ中の成分Ａのｘグラムを表す。組成物中の成分の重量％の合計は１００となる必要がある。
【0032】
「官能基」という用語は、一般に最新技術において、すなわち、その分子の特徴的な化学反応を担う分子内の複数の原子又は結合の特定の群として理解される。同じ官能基は、官能基がその一部である分子のサイズにかかわらず、同じ又は類似の化学反応を受ける。
【0033】
本明細書で使用される「（Ｃx－Ｃy）－アルキル」という表現は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する飽和分枝又は直鎖炭化水素側鎖を指す。例えば、「（Ｃx－Ｃy）－アルキル」は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチルから選択される非置換基である（Ｃ1～Ｃ4）－アルキルであってもよい。
【0034】
組成物
本明細書には、非生理的溶媒又は溶媒系に溶解したポリマー及び放射線不透過性分子を含む液体ポリマー組成物が記載される。これらの組成物は、送達装置を介して生理的流体に液体状態で導入され、生理的流体と接触すると固体状態に移行することができる。組成物は、血管を塞栓形成するのに有用である。
本明細書には、非生理的溶媒又は溶媒系に溶解したポリマー及び放射線不透過性分子を含む液体ポリマー組成物が記載される。これらの組成物は、送達装置を介して生理的流体に液体状態で導入され、生理的流体と接触すると固体状態に移行することができる。組成物は、血管を塞栓形成するのに有用である。
【0035】
本発明の第１の態様の組成物は、（ａ）約２～約２０重量パーセントのポリマー；（ｂ）約５～約５０重量パーセントの放射線不透過性分子；（ｃ）約４０～約９３重量％の非生理的溶媒又は溶媒系を含む。
【0036】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の一実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）約２～約２０重量％のポリマー；（ｂ）約５～約４０重量パーセントの放射線不透過性分子；（ｃ）約４０～約９３重量％の非生理的溶媒又は溶媒系を含む。
【0037】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の一実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）約２．５～約８重量パーセントのポリマー；（ｂ）約１０～約４０重量パーセントの放射線不透過性分子；（ｃ）約５２～約８７．５重量％の非生理的溶媒又は溶媒系を含む。
【0038】
別の実施形態では、本発明の組成物は、（ａ）約４～約５．２重量％のポリマー；（ｂ）約２０～約４０重量パーセントの放射線不透過性分子；（ｃ）約５４．８～約７６重量％の非生理的溶媒又は溶媒系を含む。
【0039】
組成物中の全成分の重量パーセントの合計は１００である。
【0040】
上述のように、ポリマーと放射線不透過性化合物との両方は、非生理的溶媒に独立して溶解される。放射線不透過性分子は、ポリマーと共有結合していない。生理的条件と接触すると、例えば血管に注射されると、組成物中のポリマーは放射線不透過性化合物を捕捉して沈殿し、したがって放射線不透過性沈殿物を形成する。好ましくは、放射線不透過性分子は沈殿物内に均一に分布している。造影剤及びポリマーは、共重合体成分及び造影剤成分に分離しない一体的な密着沈殿物を形成する。十分な量の放射線不透過性分子は、塞栓術の適切なモニタリングを可能にするのに十分な時間、固化時に沈殿物内に留まる。その後、放射線不透過性分子は、塞栓領域／形成された沈殿物から徐々に放出され、その結果、放射線不透過性は徐々に消失する。
【0041】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、沈殿物は、少なくとも２４時間にわたって沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持する、又は少なくとも８時間にわたって沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持する、又は少なくとも４時間にわたって沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持する、又は少なくとも２時間にわたって沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持する、又は少なくとも１時間にわたって沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持する、又は少なくとも３０分間にわたって沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持する。
【0042】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、沈殿物は、６ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、又は５ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、又は４ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、又は３ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、又は３ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、又は１ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、又は１５日未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う。
【0043】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性沈殿物は、少なくとも３０分間沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、６ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う。特定の実施形態では、放射線不透過性沈殿物は、少なくとも３０分間沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、３ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う。他の特定の実施形態では、放射線不透過性沈殿物は、少なくとも３０分間沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、１ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う。他の特定の実施形態では、放射線不透過性沈殿物は、少なくとも１時間の間沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、３ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う。他の特定の実施形態では、放射線不透過性沈殿物は、少なくとも１時間の間沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、１ヶ月未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う。他の特定の実施形態では、放射線不透過性沈殿物は、少なくとも２４時間の間沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、１５日未満で沈殿物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う。
【0044】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は、形成された沈殿物から最大６ヶ月間連続的に放出される。特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、形成された沈殿物から最大３ヶ月間連続的に放出される。更に特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、形成された沈殿物から最大１ヶ月間連続的に放出される。
【0045】
当業者は、インビボ又はインビトロで標準的な方法によって放射線不透過性損失を決定してもよい。例えば、放射線不透過性は、液体ポリマー塞栓形成組成物を食塩水中に注入し、形成された沈殿物の放射線不透過性を経時的に蛍光透視法で決定することによって測定されてもよい。以下の実施例２は、塞栓形成組成物の放射線不透過性損失を評価するためのプロトコルの例及び本発明によるいくつかの液体ポリマー組成物について観察された結果を示す。放射線不透過性損失は、標準的な方法ＡＳＴＭ Ｆ６４０－２０ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅに記載されているように、異なる時点での塞栓のＸ線画像の画像分析によって決定することができる。沈殿物によって形成された塞栓は通常、蛍光透視法（Ｘ線）及び／又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）撮像下でインビボで視覚化される。
【0046】
本発明の液体ポリマー組成物は、送達装置、例えばマイクロカテーテルを介して、送達部位及び／又は治療部位に配置される。組成物の粘度は、そのような装置を介した送達を可能にする必要がある。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、液体ポリマー組成物は、４０℃で４０センチストーク以下の粘度を有する。特に、液体ポリマー組成物の粘度は、４０℃で３０センチストーク以下である。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、液体ポリマー組成物は、４０℃で１０センチストーク以上の粘度を有する。
【0047】
放射線不透過性分子
本発明者らは、組成物中の放射線不透過性化合物が２．０～９．０のＬｏｇＰを有する場合、特に放射線不透過性化合物が２～７のＬｏｇＰを有する場合、塞栓術の最適なモニタリングが達成されることを見出した。
本発明者らは、組成物中の放射線不透過性化合物が２．０～９．０のＬｏｇＰを有する場合、特に放射線不透過性化合物が２～７のＬｏｇＰを有する場合、塞栓術の最適なモニタリングが達成されることを見出した。
【0048】
ＬｏｇＰという用語は、造影剤分子の水相とオクタノール相との間の分配係数を指す。当業者は、標準的な経験的手順（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７１，Ｖｏｌ．７１，Ｎｏ．６，５２５－６１６）に従ってＬｏｇＰを決定する方法を知っている。しかしながら、今日では、ソフトウェアを使用してＬｏｇＰを決定することがより一般的である。ＬｏｇＰを決定するための適切なソフトウェアは市販されている。例えば、本発明の放射線不透過性化合物のＬｏｇＰは、ＣｈｅｍＡｘｏｎ、バージョン２０．７．０で決定してもよい。
【0049】
２～９、特に２～７のＬｏｇＰ値を有する放射線不透過性分子は、塞栓術の間に沈殿物中に捕捉されたままであり、ポリマーに共有結合する必要なしに、蛍光透視下での優れた監視を可能にする。しかし、そのような分子は沈殿物からゆっくりと放出され、徐々に放射線不透過性が失われ、タンタル又はヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル（エチオダイズド油、ｅｔｈｉｏｄｉｚｅｄ ｏｉｌ）などの一般的な造影剤に関連する問題が回避される。
【0050】
さらに、本発明の組成物の放射線不透過性分子は沈殿物に有害な影響を及ぼさず、その結果、この放射線不透過性分子を含有する組成物は、断片化のない凝集沈殿物を形成する。
【0051】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の一実施形態では、放射線不透過性分子は２．０～７．０のＬｏｇＰを有する。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は２．０～６．０のＬｏｇＰを有する。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、３．０～５．５、又は３．０～５．０、又は３．５～５、又は４～５のＬｏｇＰを有する。
【0052】
本発明によれば、放射線不透過性化合物のＬｏｇＰは好ましくは、組成物中のこの化合物によって得られる形態であると考えられる。この意味で、いくつかの放射線不透過性分子、例えばイオン化の影響を受けやすいものは、ＬｏｇＰの変化をもたらす生理的条件に供された場合に変換を受けてもよいことに留意されたい。例えば、放射線不透過性化合物は、生理的条件に供されるとプロトン化され、したがって化合物のＬｏｇＰを修飾してもよい。他の放射線不透過性分子は、エステル、ポリエステル、カーボネート又はペプチドなどの生分解性結合を含有してもよく、これらは生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解することができる。この結合が加水分解すると、ＬｏｇＰが低下して沈殿物中の必要な範囲内に入ってもよい。
【0053】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は非イオン化性分子である。特定の実施形態では、非イオン化性放射線不透過性化合物は、組成物中に２．０～７．０、特に３．０～５．０のＬｏｇＰを有する。
【0054】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の別の特定の実施形態では、放射線不透過性分子はイオン化性分子である。特定の実施形態では、イオン化性放射線不透過性化合物は、組成物中に４．０～９．０、特に５．０～８．０のＬｏｇＰを有する。特定の実施形態では、このイオン化性放射線不透過性分子は、酸性基又は塩基性基を含む。放射線不透過性化合物が、例えば、酸性基又は塩基性基を含有するためにイオン化の影響を受けやすい場合、放射線不透過性化合物のＬｏｇＰは、生理的条件、すなわち化合物が血管に注入されたときに起こることに似た条件で、この化合物によって得られる形態であると考えられてもよい。この意味で、イオン化性放射線不透過性化合物は、生理的条件に供された場合、２．０～７．０、特に３．０～５．０の範囲のＬｏｇＰを有してもよい。
【0055】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせて、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、室圧及び室温で液体である。
【0056】
本発明の第１の態様のほとんどの実施形態では、放射線不透過性分子は芳香族化合物である。本発明の第１の態様のほとんどの実施形態では、放射線不透過性分子はヨウ素化化合物である。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は、芳香族ヨウ素化化合物、例えば、分子１グラム当たりヨウ素又は臭素２００～９００ｍｇ当量の範囲の濃度でヨウ素又は臭素を含有する芳香族有機分子である。特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、分子１グラム当たりヨウ素又は臭素３００～８００ｍｇ当量の範囲、又は分子１グラム当たりヨウ素又は臭素３５０～７００ｍｇ当量の範囲、又は分子１グラム当たりヨウ素４００～６００ｍｇ当量の範囲の濃度を有する。本発明の組成物中の放射線不透過性分子は、組成物中に、約５０～約５００ｍｇ当量のヨウ素又は臭素／ｍｌ組成物、又は約１００～約３００ｍｇ当量のヨウ素又は臭素／ｍｌ、又は約１００～約２５０ｍｇ当量のヨウ素又は臭素／ｍｌ、又は約１２５～約２００ｍｇ当量のヨウ素又は臭素／ｍｌ、例えば１５０ｍｇ当量のヨウ素又は臭素／ｍｌの範囲であることができるヨウ素又は臭素濃度を提供する。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、少なくとも２個のヨウ素原子又は臭素原子を有する芳香族有機分子である。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子はヨウ素を含む。複数のヨウ素原子を有する芳香環は、造影剤設計において良好な選択肢を提供する。本発明の意味において適切な芳香環は、５個又は６個の炭素を有してもよい。芳香環の非限定的な例は、ベンゼン、ピリドン、及びピリジンである。例えば、ヨウ素を含有する適切な芳香族環は、トリヨードフェノール、イオフェノキシ酸（ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、トリヨード安息香酸、３，５－ジヨード－４－ピリドン、トリヨードアニリン、及びこれらの誘導体、例えばトリヨードフェノール、イオフェノキシ酸（ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、トリヨード安息香酸、３，５－ジヨード－４－ピリドン、又はトリヨードアニリンのエステル及びエーテルであることができる。このような化合物は、ヨウ素化脂肪族分子よりも高い安定性及び低い毒性を示す。特に好都合な造影剤は、ポリマーと共に均一で凝集した沈殿物を生成する。
【0057】
造影剤の物理的、化学的、及び薬理学的特性は、芳香環上に存在する官能基を利用することによって操作及び修飾することができる。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、組成物は好都合には、分子構造が両親媒性を示し、明確に定義された親水性部分及び親水性部分を有する造影剤を含有する。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性化合物は、トリヨードフェノールのペグ化誘導体、イオフェノキシ酸のペグ化誘導体、及びトリヨード安息香酸のペグ化誘導体から成る群から選択される。
【0058】
上述のように、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、造影剤は、生理的条件で切断の影響を受けやすい少なくとも１つの結合を含む。構造内のそのような生分解性結合（ｌｉｎｋａｇｅｓ）／結合（ｂｏｎｄｓ）は、生理的条件で破壊され、元の構造の一部を異なる溶解度を有する分子として放出してもよい。したがって、任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は、生理的条件下で、上述の本発明の意味において適切なＬｏｇＰを有する分子に変換される。生分解性結合は一般に、加水分解を受けやすいものと酵素作用を受けやすいものとの２種類に分離することができる。加水分解を受けやすい結合は一般に、エステル、ポリエステル又はカーボネートを含むことができる。当業者は、生分解性結合を造影剤分子に導入する実行可能な方法を想定することができる。エステル結合は、とりわけ、ヒドロキシル基を無水物又は酸塩化物と反応させることによって導入することができる。放射線不透過性損失の速度は、例えば、エステル選択及び造影剤に挿入されるエステルの数によって制御することができる。生理的環境で酵素的に加水分解されることができる結合は、酵素、例えば、限定されないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ、カテプシン、又はそれらの組合せによって分解されることができるペプチド結合を含むことができる。
【0059】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物である：
式中、
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ1は独立して、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＣＯＯ－Ｒ4
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－（ＣＨ2）c－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＣＯＯ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＮＨ2、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2
－（ＣＨ2）c－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4から成る群から選択され、
Ｘは独立して、Ｏ、ＣＯＯ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ－から成る群から選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択され、
ｂは０～２０の整数であり、
ｃは０～１０の整数である。
【化1】
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ1は独立して、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＣＯＯ－Ｒ4
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－（ＣＨ2）c－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＣＯＯ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＮＨ2、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2
－（ＣＨ2）c－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4から成る群から選択され、
Ｘは独立して、Ｏ、ＣＯＯ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ－から成る群から選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択され、
ｂは０～２０の整数であり、
ｃは０～１０の整数である。
【0060】
特定の実施形態では、ｃは１～４の整数、例えば１又は２である。
【0061】
特定の実施形態では、ｂは１～１５、例えば３～１２の整数である。
【0062】
特定の実施形態では、Ｒ2及びＲ3は独立して、Ｈ、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ3、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ3、－ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ4）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ4）アルキルから成る群から選択される。
【0063】
特定の実施形態では、Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ4）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、及び－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから成る群から選択される。特定の実施形態では、Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ2）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ2）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ2）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ2－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ2－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ2－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ3、及び－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ2－ＣＨ3から成る群から選択される。
【0064】
特定の実施形態では、放射線不透過性分子は式Ｉの化合物である。
【0065】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、造影剤は、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物である：
式中、
ｎ及びｍは独立して１～２０の整数であり、
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【化2】
ｎ及びｍは独立して１～２０の整数であり、
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【0066】
いくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は末端ヒドロキシルを含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、式ＩＶ又はＩＩＩの化合物のいずれかについて、ｎは３～１２の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは１～５の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ2及びＲ3は独立して、Ｈ、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ3、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ3、及び－ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ4）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖、例えば、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル及び－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ8）アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ4は、－Ｈ、－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ2－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯＯ－ＣＨ2－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ2－ＣＨ3、－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ3、及び－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＯＮＨ－ＣＨ2－ＣＨ2である。いくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は、式ＩＩＩの化合物であり、式中Ｒ２及びＲ３は両方とも－Ｈであり、ｎは１１であり、Ｒ4は－ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は、式ＩＶの化合物であり、Ｒ2及びＲ3は両方とも－Ｈであり、ｎは３であり、ｍは１であり、Ｒ4は－ＣＨ3である。
【0068】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、造影剤はｐＨに対して感受性である。ｐＨ感受性放射線不透過性分子の非限定的な例は、アミノ含有ヨウ素化化合物である。アミノ含有ヨウ素化化合物は、本発明の組成物中で脱プロトン化形態で溶解することができ、そのような化合物は、低い水溶性を有し、塞栓術の間に形成された沈殿物に捕捉されてもよい。一度沈殿物が形成されると、周囲のｐＨによりアミンがかなりプロトン化してもよく、造影剤のＬｏｇＰを減少させ、その結果、周囲の生理的媒体への拡散によって沈殿物から除去される。上記に提供される式に含まれるいくつかの化合物に加えて、この種類の放射線不透過性分子の他の非限定的な例は、３，５－ジヨード－４－ピリドン－１－酢酸及びトリヨードアニリンの誘導体である。したがって、他の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、３，５－ジヨード－４－ピリドン－１－酢酸又はトリヨードアニリンの誘導体、例えばアミド又はＮ－アシル化誘導体である。
【0069】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は式Ｖの化合物である：
式中、
Ｒ6及びＲ7は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、－（ＣＨ2）d－ＣＯＯ－Ｒ8であって、式中、ｄは０～１０の整数であり、Ｒ8は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【化3】
Ｒ6及びＲ7は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、－（ＣＨ2）d－ＣＯＯ－Ｒ8であって、式中、ｄは０～１０の整数であり、Ｒ8は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【0070】
いくつかの実施形態では、ｄは、１～５、又は１～４、例えば１、２、３又は４の整数である。いくつかの実施形態では、Ｒ6及びＲ7は独立して、Ｈ、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ3、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ3及び－ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3から成る群より選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ8は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ4）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、及び－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ8）アルキルから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は、式Ｖの化合物であり、Ｒ6及びＲ7は両方とも－Ｈであり、ｄは１であり、Ｒ8は－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ3である。いくつかの実施形態では、放射線不透過性分子は、式Ｖの化合物であり、Ｒ6及びＲ7は両方とも－Ｈであり、ｄは１であり、Ｒ8は－（ＣＨ2）5－ＣＨ3である。
【0071】
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式Ｉ～Ｖの化合物のいずれかについて、Ｒ４及びＲ８は、生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖であってもよい。特定の実施形態では、生理的環境で化学的に加水分解されることができる該結合は、エステル、ポリエステル、アミド、及びカーボネート、例えば－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル又は－（Ｃ1～Ｃ4）アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ8）アルキルから選択される。生理的環境で酵素的に加水分解されることができる結合は、限定されないが、マトリックスメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ、カテプシン、又はそれらの組合せなどの酵素によって分解されることができるペプチド結合を含むことができる。
【0072】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、少なくとも１つのペグ化鎖を含む式Ｉ～Ｖの化合物から選択される分子である。
【0073】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、ＬＦＥ０３、ＬＦＥ０４、ＬＦＥ０５、ＬＦＥ０６、ＬＦＥ０７、ＬＦＥ０８、ＬＦＥ０９、ＬＦＥ１０、ＬＦＥ１１１、ＬＦＥ１２、ＬＦＥ１７、ＬＦＥ１８、ＬＦＥ１９、及びＬＦＥ２０（図１に示す）から成る群から選択される分子である。より特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、ＬＦＥ０５、ＬＦＥ０６、ＬＦＥ０７、ＬＦＥ０９、及びＬＦＥ１０（図１に示す）から成る群から選択される分子である。
【0074】
上記に加えて、本発明で考慮される放射線不透過性分子は通常、２５００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有する。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、放射線不透過性分子は２０００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有する。特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、１９００ｇ／ｍｏｌ以下、例えば、１８００ｇ／ｍｏｌ、１７００ｇ／ｍｏｌ、１６００ｇ／ｍｏｌ、１５００ｇ／ｍｏｌ、１４００ｇ／ｍｏｌ、１３００ｇ／ｍｏｌ、１２００ｇ／ｍｏｌ、１１００ｇ／ｍｏｌ、１０００ｇ／ｍｏｌ、９００ｇ／ｍｏｌ、８００ｇ／ｍｏｌ、７００ｇ／ｍｏｌ、６００ｇ／ｍｏｌ、又は５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【0075】
本願はまた、上で定義した放射線不透過性分子、並びに塞形成における放射線不透過性分子の使用、例えば、塞栓形成組成物に放射線不透過性を提供するための放射線不透過性分子の使用、又は単に塞栓形成組成物を調製するための放射線不透過性分子の使用を提供する。特定の実施形態では、本願は、上で定義した式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶを有する化合物である放射線不透過性分子を提供する。より特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのペグ化鎖を含む式Ｉ～Ｖの化合物から選択される分子である放射線不透過性分子を提供する。他の特定の実施形態では、本発明は、ＬＦＥ０３、ＬＦＥ０４、ＬＦＥ０５、ＬＦＥ０６、ＬＦＥ０７、ＬＦＥ０８、ＬＦＥ０９、ＬＦＥ１０、ＬＦＥ１１１、ＬＦＥ１２、ＬＦＥ１７、ＬＦＥ１８、ＬＦＥ１９、及びＬＦＥ２０（図１に示す）から成る群から選択される分子である放射線不透過性分子を提供する。さらにより特定の実施形態では、放射線不透過性分子は、ＬＦＥ０５、ＬＦＥ０６、ＬＦＥ０７、ＬＦＥ０９、及びＬＦＥ１０（図１に示す）から成る群から選択される分子である。
【0076】
ポリマー
本発明の液体ポリマー組成物中のポリマーは、非生理的溶液に可溶であり、生理的溶液に不溶なものである。ポリマーが溶液に可溶である場合、ポリマーは、送達装置、例えばマイクロカテーテルを介して送達部位及び／又は治療部位に配置することが容易であることができる。しかしながら、一度溶液から沈殿すると、ポリマーを配置することははるかに困難になりうる。例えば、一度沈殿すると、ポリマーは、場合によっては、送達装置を介して配置することがより困難になる可能性がある。したがって、本明細書に記載の組成物及び方法は、そうでなければ送達装置を出る前に可溶でなくても容易に投与されない部位にポリマー処理溶液を提供することができる。本発明の組成物中のポリマーは生体適合性である。
本発明の液体ポリマー組成物中のポリマーは、非生理的溶液に可溶であり、生理的溶液に不溶なものである。ポリマーが溶液に可溶である場合、ポリマーは、送達装置、例えばマイクロカテーテルを介して送達部位及び／又は治療部位に配置することが容易であることができる。しかしながら、一度溶液から沈殿すると、ポリマーを配置することははるかに困難になりうる。例えば、一度沈殿すると、ポリマーは、場合によっては、送達装置を介して配置することがより困難になる可能性がある。したがって、本明細書に記載の組成物及び方法は、そうでなければ送達装置を出る前に可溶でなくても容易に投与されない部位にポリマー処理溶液を提供することができる。本発明の組成物中のポリマーは生体適合性である。
【0077】
本発明の第１の態様に係る液体ポリマー組成物は、非生理的溶媒又は溶媒系（例えば、非生理的ｐＨを有する溶媒）を含む。したがって、本発明の塞栓形成組成物は溶液である。ポリマーは溶液に可溶であるが、生理的条件では不溶である。いくつかの実施形態では、ポリマーは、水混和性有機溶媒に可溶であることができるが、生理的条件（例えば水）では不溶でありうる。
【0078】
ポリマー、例えば液体塞栓ポリマーの機能は、血液又は他の生理的流体と接触したときに沈殿する可能性がある。あるいは、溶解トリガーが水混和性有機溶媒への溶解性及び生理的条件での不溶性である場合、任意の生理的環境が沈殿を開始しうる。
【0079】
生理学的条件でのポリマーの沈殿を使用して、生物学的構造を閉塞することができる。液体塞栓ポリマーの溶解度の制御は、ポリマーの組成を選択することによって達成することができる。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、ポリマーは、２つの異なる重合性モノマー、３つの異なる重合性モノマー、４つの異なる重合性モノマー、５つの異なる重合性モノマー、又はそれ以上の反応生成物でありうる。
【0080】
重合性部分は、エチレン、ビニルアルコール、ビニル、プロピレン、エチレングリコール、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、及びそれらの誘導体を含むがこれらに限定されない、フリーラジカル又はアニオン重合を可能にする。あるいは、限定されないが、求核剤／Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレート又はマレイミド／アクリレートなどの他の反応性化学物質を使用して液体塞栓ポリマーを重合することができる。好ましい重合性部分は、エチレン、ビニルアルコール、アクリレート及びアクリルアミドであり得る。
【0081】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、ポリマーが、エチレンビニルアルコール共重合体、酢酸セルロース、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、酢酸セルロースを含む共重合体、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はその両方、ポリ（エチレンオキシド）－コ－ポリ（プロピレンオキシド）共重合体、ポリ（オリゴエチレングリコール）－（メタ）アクリレート、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、ポリ（メタ）アクリルアミド共重合体、及びそれらの組合せから成る群から選択される。
【0082】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、ポリマーはエチレンビニルアルコール共重合体である。エチレンビニルアルコール共重合体は、エチレン（疎水性）とビニルアルコール（親水性）とのランダム混合物を主成分とする生体適合性ポリマーである。このポリマーは、非生理的溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解される。この混合物が水性生理的媒体、例えば血液と接触すると、ＤＭＳＯは急速に拡散し、ポリマーのｉｎ ｓｉｔｕ沈殿及び固化を引き起こす。
【0083】
本明細書で使用されるエチレンビニルアルコール共重合体は、市販されているか、又は当技術分野で認識されている手順によって調製することができる。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、エチレンビニルアルコール共重合体組成物は、６重量％のエチレンビニルアルコール共重合体と２０～４０重量％の放射線不透過性分子とのＤＭＳＯ溶液が、４０℃で３０センチストークス以下の粘度を有するように選択される。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、エチレンビニルアルコール共重合体は、１～２０の範囲のメルトフローインデックスを有する。他の特定の実施形態では、エチレンビニルアルコール共重合体は、１．５～１５、例えば２～５の範囲のメルトフローインデックスを有する。
【0084】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、エチレンビニルアルコール共重合体は、約２５～約６０モル％のエチレン及び約４０～約７５モル％のビニルアルコールを含む。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、エチレンビニルアルコール共重合体は、約３０～約５０モル％のエチレン及び約５０～約７０モル％のビニルアルコールを含む。これらの組成物は、血管を塞栓形成する際の使用に適した適切な沈殿速度を提供する。
【0085】
非生理的溶媒
本発明の第１の態様による液体ポリマー組成物は、非生理的溶媒又は溶媒系を含む。非生理的溶媒又は溶媒系は、非生理的な特徴を有する。一般に、非生理的溶媒又は溶媒系は、水以外の任意の溶媒である。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、非生理的溶媒又は溶媒系は、水と混和性の有機溶媒である。
本発明の第１の態様による液体ポリマー組成物は、非生理的溶媒又は溶媒系を含む。非生理的溶媒又は溶媒系は、非生理的な特徴を有する。一般に、非生理的溶媒又は溶媒系は、水以外の任意の溶媒である。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、非生理的溶媒又は溶媒系は、水と混和性の有機溶媒である。
【0086】
本発明の第１の態様によれば、ポリマー及び放射線不透過性分子は、非生理的溶媒又は溶媒系に可溶である。本発明の組成物中の非生理的溶媒又は溶媒系はまた、使用される濃度で生体適合性でもある。
【0087】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様の一実施形態では、非生理的溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＳＯの類似体／ホモログ、ジメチルホルムアミド、一価アルコール、多価アルコール、エトキシ化多価アルコール、エトキシ化多価アルコールのメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、又はそれらの組合せである。他の特定の実施形態では、非生理的溶媒はＤＭＳＯである。
【0088】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第１の態様のいくつかの実施形態では、塞栓形成組成物は、２つ以上の溶媒を含む溶媒系を含む。例えば、非生理的溶媒系は、水と混和性である１つ又は複数の有機溶媒及び水を含んでもよい。特定の実施形態では、溶媒系は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＳＯの類似体／同族体、ジメチルホルムアミド、一価アルコール、多価アルコール、エトキシ化多価アルコール、エトキシ化多価アルコールのメチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、又はそれらの組合せを含む。特定の実施形態では、溶媒系は、上記の溶媒の１つ又はそれらの組み合わせ及び水を含む。
【0089】
特定の実施形態では、非生理的溶媒系はアルコール及び水である。他の特定の実施形態では、非生理的溶媒はＤＭＳＯ及び水である。
【0090】
調製方法及び製品
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様で定義される液体ポリマー組成物を調製するための方法であって、方法は、
（ｉ）非生理的溶媒又は溶媒系、ポリマー及び放射線不透過性化合物を提供するステップと、
（ｉｉ）均一な溶解が達成されるまで混合するステップを含む、
方法に関する。
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様で定義される液体ポリマー組成物を調製するための方法であって、方法は、
（ｉ）非生理的溶媒又は溶媒系、ポリマー及び放射線不透過性化合物を提供するステップと、
（ｉｉ）均一な溶解が達成されるまで混合するステップを含む、
方法に関する。
【0091】
溶媒又は溶媒系、ポリマー及び放射線不透過性分子について上で定義した全ての実施形態は、本発明のこの第２の態様にも適用される。
【0092】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第２の態様のいくつかの実施形態では、穏やかな加熱及び撹拌を使用して、共重合体を生体適合性溶媒へ溶解することができ、例えば、５０℃で１２時間である。
【0093】
溶媒又は溶媒系への成分の添加の特定の順序は重要ではなく、得られた懸濁液の撹拌は、組成物の均一性を達成するために必要に応じて行われる。好ましくは、組成物の混合／撹拌は、周囲圧力の無水雰囲気下で行われる。得られた組成物を加熱滅菌した後、保存してもよい。得られた組成物は、例えば、密封された琥珀色のボトル又はバイアルに必要になるまで保存されてもよい。
【0094】
液体ポリマー組成物は、針及びシリンジを使用してバイアルから取り出すことができ、シリンジは後で送達装置又はカテーテルに接続することができる。あるいは、液体塞栓ポリマー配合物は、送達シリンジに予め包装されることができる。
【0095】
したがって、本発明は第３の態様では、本発明の第１の態様で定義された液体ポリマー組成物を含む注射剤（製品）を提供する。溶媒又は溶媒系、ポリマー及び放射線不透過性分子について上で定義した全ての実施形態は、本発明のこの第３の態様にも適用される。いくつかの実施形態では、注射剤は送達シリンジに予め包装される。
【0096】
第４の態様では、本発明はまた、塞栓用キットであって、キットは、本発明の第１の態様による液体ポリマー組成物を収容する容器を含む、キットを提供する。溶媒又は溶媒系、ポリマー及び放射線不透過性分子について上で定義した全ての実施形態は、本発明のこの第４の態様にも適用される。任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第４の態様の特定の実施形態では、容器は、予め包装された送達シリンジ又はバイアルである。この第４の態様の別の特定の実施形態では、キットは更なる容器を備える。この更なる容器は、例えば、すすぎ用の非生理的溶液（すすぎ溶液）を含んでもよい。すすぎ溶液は、塞栓形成組成物中の溶液と同じであってもよい。この第４の態様のより特定の実施形態では、組成物又はすすぎ溶液は、着色化合物を更に含む。着色化合物は、塞栓形成組成物とすすぎ溶液を明確に区別するために添加されてもよい。他の特定の実施形態では、キットは、塞栓形成組成物を使用するための説明書を備える。
【0097】
医学的適応
次いで、上述の組成物を、哺乳動物の血管を塞栓形成するための方法に使用する。本発明の第５及び第６の態様はそれぞれ、血管を塞栓形成するのに使用するための、及び血管欠損を充填するのに使用するための本発明の第１の態様の組成物を企図する。
次いで、上述の組成物を、哺乳動物の血管を塞栓形成するための方法に使用する。本発明の第５及び第６の態様はそれぞれ、血管を塞栓形成するのに使用するための、及び血管欠損を充填するのに使用するための本発明の第１の態様の組成物を企図する。
【0098】
溶媒又は溶媒系、ポリマー及び放射線不透過性分子について上で定義した全ての実施形態は、本発明の第５及び第６の態様にも適用される。
【0099】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第５及び第６の態様の一実施形態では、ポリマーの沈殿時に血管が塞栓されるように、十分な量の本発明の第１の態様による組成物が、従来の手段（例えば、蛍光透視下での注射又はカテーテル送達）によって選択された血管に導入される。使用される塞栓形成組成物の特定の量は、塞栓される血管系の総体積、組成物中のポリマーの濃度、共重合体の沈殿速度（固体形成）などによって決定される。そのような要因は十分に当業者の技術の範囲内である。沈殿速度は、ポリマーの全体的な疎水性／親水性を変化させることによって制御することができ、より疎水性のポリマー組成物によってより速い沈殿速度が達成される。これは、例えば、塞栓形成組成物中のエチレンビニルアルコール共重合体中のエチレン含有量を増加させることによって達成されてもよい（エチレンビニルアルコールがポリマーである場合）。
【0100】
任意選択で上記又は下記に提供される実施形態のいずれかと組み合わせた、本発明の第５及び第６の態様の一実施形態では、第１の態様による塞栓形成組成物は、小径医療用カテーテルを介して選択された血管部位に送達される。使用される特定のカテーテルは、ポリマーカテーテル構成要素が塞栓形成組成物と適合する限り（すなわち、カテーテル構成要素が塞栓形成組成物中で容易に分解しない）、重要ではない。これに関して、１つの特定の実施形態では、本明細書に記載の塞栓形成組成物の存在下での不活性のために、ポリエチレンがカテーテル構成要素に使用される。塞栓形成組成物と適合する他の材料は、当業者によって容易に決定することができ、例えば、他のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えば、テフロン、シリコーンなど）が挙げられる。
【0101】
カテーテルによって送達される場合、注入速度は、血管部位における沈殿物の形態を部分的に決定する。具体的には、約０．０５～０．３ｍｌ／分の低い注入速度は、粒又は小結節の形態の沈殿物を提供し、沈殿物は主に注入点で形成するため、部位特異的塞栓術に特に有益である。対照的に、約０．１～０．５ｍｌ／数秒以上（例えば、最大１０秒）の高い注入速度は、カテーテル先端から下流に突出するフィラメント状の塊を提供し、これは血管樹の深部に塞栓形成剤を提供するのに特に有益である。そのような手順は、腫瘍塊、器官及び動静脈奇形（ＡＶＭ）を塞栓形成するのに適している。
【0102】
血管部位に導入されると、溶媒は血液中に急速に拡散し、固体沈殿物が形成され、その沈殿物は放射線不透過性分子がその中に封入されたポリマーである。いかなる理論にも限定されるものではないが、最初に、血液と接触すると柔らかいゲルからスポンジ状の固体沈殿物が形成され、この沈殿物は構造に隙間があり、繊維状であると考えられる。次いで、この沈殿物は血流を制限し、赤血球を捕捉し、それによって血管の血餅塞栓を引き起こす。沈殿物に封入された造影剤は、ゆっくり放出され、加水分解、酵素作用又は（脱）プロトン化によってより水溶性の高い分子に変換され、その結果、沈殿物は徐々に放射線不透過性を失う。最終的に、放射線不透過性は完全に消失し、塞栓領域は蛍光透視法に対して半透明になる。漸進的な放射線不透過性損失は、後続の塞栓術での視覚化の改善を可能にしてもよいので有利であってもよい。
【0103】
上述の血管の塞栓形成は、出血（例えば、臓器出血、胃腸出血、血管出血、動脈瘤に関連する出血）を防止／制御するため、又は患部組織（例えば、腫瘍など）を切除するために使用することができる。したがって、本発明はまた、部分的又は完全に出血を止めるのに使用するための本発明の第１の態様による組成物を企図する。
【0104】
更に、上で定義した組成物は、医薬を血管部位へ送達するための適切なビヒクルを提供する。したがって、本発明は、薬物の送達に使用するための本発明の第１の態様の組成物も企図する。具体的には、塞栓形成組成物と適合する適切な医薬、例えば化学療法剤、成長因子剤、抗炎症剤、鎮痙剤などを治療レベルでこの組成物に含め、血管部位に直接送達することができる。
【0105】
明細書及び特許請求の範囲を通して、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及びこの語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分又はステップを排除することを意図しない。更に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語は、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点及び特徴は、記載を考察すると当業者に明らかになるか、又は本発明の実施によって習得されてもよい。以下の実施例及び図面は例示として提供され、本発明を限定することを意図するものではない。更に、本発明は、本明細書に記載の特定かつ好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを網羅する。
【実施例】
【0106】
実施例１：放射線不透過性化合物の合成
【0107】
ジアトリゾ酸の誘導体の合成：ＬＦＥ２１及びＬＦＥ２２
以下の実施例は、化合物ＬＦＥ２１の合成を例示する。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製のジアトリゾ酸（ＬＦＥ２３、１．２当量）、１－ブロモヘキサン（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）及びヨウ化カリウム（１．２当量）をＤＭＦに溶解し、９０℃で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を冷却し、脱イオン水（１０×体積のＤＭＦ）中で沈殿させた。沈殿物を濾過し、脱イオン水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をメタノール及びヘキサンからの結晶化によって更に精製した。
以下の実施例は、化合物ＬＦＥ２１の合成を例示する。Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製のジアトリゾ酸（ＬＦＥ２３、１．２当量）、１－ブロモヘキサン（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）及びヨウ化カリウム（１．２当量）をＤＭＦに溶解し、９０℃で一晩撹拌した。翌朝、反応混合物を冷却し、脱イオン水（１０×体積のＤＭＦ）中で沈殿させた。沈殿物を濾過し、脱イオン水で洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物をメタノール及びヘキサンからの結晶化によって更に精製した。
【0108】
ジアトリゾ酸のエステル化を１－ブロモプロパンで行うこと以外はＬＦＥ２３と同じ手順に従ってＬＦＥ２２を調製した。
【0109】
イオメプロールの誘導体の合成：ＬＦＥ１４、ＬＦＥ１５及びＬＦＥ１６
この実施例は、化合物ＬＦＥ１４の合成を例示する。簡潔には、イオメプロールをブラコから購入し（ＬＦＥ１３、１当量）、無水酢酸（２５当量）及び無水重炭酸ナトリウム（１０当量）を乾燥酢酸エチル中、室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にジクロロメタン及び水を添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シロップをヘキサン及び酢酸エチルの混合物から結晶化させた。
この実施例は、化合物ＬＦＥ１４の合成を例示する。簡潔には、イオメプロールをブラコから購入し（ＬＦＥ１３、１当量）、無水酢酸（２５当量）及び無水重炭酸ナトリウム（１０当量）を乾燥酢酸エチル中、室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にジクロロメタン及び水を添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。シロップをヘキサン及び酢酸エチルの混合物から結晶化させた。
【0110】
ＬＦＥ１５及びＬＦＥ１６は、イオメプロールのエステル化をそれぞれプロピオン酸無水物及び酪酸無水物を用いて実行すること以外はＬＦＥ１４と同じ手順に従って調製した。
【0111】
３，５－ジヨード－４－ピリドン－Ｎ－酢酸の誘導体の合成：ＬＦＥ０３及びＬＦＥ０４
この実施例では、化合物ＬＦＥ０３の合成を例示する。簡潔には、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ製の３，５－ジヨード－４－ピリドン－Ｎ－酢酸（１部）、１－プロパノール（１０部）及び濃硫酸（０．０１部）を一晩還流した。得られたエステルは冷却すると結晶化した。生成物をメタノールから再結晶した。
この実施例では、化合物ＬＦＥ０３の合成を例示する。簡潔には、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ製の３，５－ジヨード－４－ピリドン－Ｎ－酢酸（１部）、１－プロパノール（１０部）及び濃硫酸（０．０１部）を一晩還流した。得られたエステルは冷却すると結晶化した。生成物をメタノールから再結晶した。
【0112】
３，５－ジヨード－４－ピリドン－Ｎ－酢酸のエステル化を１－ヘキサノールで行うこと以外はＬＦＥ０３と同じ手順に従ってＬＦＥ０４を調製した。
【0113】
２，４，６－トリヨードフェノールの誘導体：ＬＦＥ０１、ＬＦＥ０５、ＬＦＥ０６、ＬＦＥ０７、ＬＦＥ０８、ＬＦＥ１１、ＬＦＥ１２及びＬＦＥ２４の合成
この実施例は、化合物ＬＦＥ０５の合成を例示する。４０℃の乾燥アセトニトリル中のＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の２，４，６－トリヨードフェノール（０．５当量）、炭酸カリウム（２当量）及びヨウ化カリウム（１当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、アセトニトリルに溶解した１－（２－ブロモエトキシ）－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（１当量）を滴加し、内容物を８０℃で一晩加熱した。濾過によって塩基を除去した後、溶媒を真空中で除去し、得られた生成物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカパッドを通して濾過した。溶出した生成物をヘキサン及び酢酸エチルから再結晶した。
この実施例は、化合物ＬＦＥ０５の合成を例示する。４０℃の乾燥アセトニトリル中のＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の２，４，６－トリヨードフェノール（０．５当量）、炭酸カリウム（２当量）及びヨウ化カリウム（１当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、アセトニトリルに溶解した１－（２－ブロモエトキシ）－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（１当量）を滴加し、内容物を８０℃で一晩加熱した。濾過によって塩基を除去した後、溶媒を真空中で除去し、得られた生成物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカパッドを通して濾過した。溶出した生成物をヘキサン及び酢酸エチルから再結晶した。
【0114】
２，４，６－トリヨードフェノールのエーテル化を１－ブロモヘキサン、２－［２－（２－クロロエトキシ）エトキシ］エタノール、Ｂｒ－Ｐｅｇ５－ＯＨ、Ｂｒ－Ｐｅｇ１２－ＯＨ、Ｂｒ－Ｐｅｇ４－ＣＯＯＥｔ、Ｂｒ－Ｐｅｇ３－ＯＡｃ及び２－エチルヘキシルブロミドを用いて行うこと以外はＬＦＥ０５と同じ手順に従って、ＬＦＥ０１、ＬＦＥ０６、ＬＦＥ０７、ＬＦＥ０８、ＬＦＥ１１、ＬＦＥ１２及びＬＦＥ２４を調製した。
【0115】
２，３，５－トリヨード安息香酸の誘導体：ＬＦＥ１７及びＬＦＥ１８の合成
以下の実施例は、化合物ＬＦＥ１８の合成を例示する。２，３，５－トリヨード安息香酸（１当量）及びトリエチレングリコール（１当量）をジクロロメタンに溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１当量）をジクロロメタンに別々に溶解した。両方の溶液を－２０℃に冷却し、一緒に混合した。触媒量の４－ジメチルアミノピリジンを添加し、反応混合物を４℃で一晩維持した。翌朝、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで数回、最後に水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレートした。生成物をヘキサン及び酢酸エチルから再結晶した。
以下の実施例は、化合物ＬＦＥ１８の合成を例示する。２，３，５－トリヨード安息香酸（１当量）及びトリエチレングリコール（１当量）をジクロロメタンに溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１当量）をジクロロメタンに別々に溶解した。両方の溶液を－２０℃に冷却し、一緒に混合した。触媒量の４－ジメチルアミノピリジンを添加し、反応混合物を４℃で一晩維持した。翌朝、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで数回、最後に水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレートした。生成物をヘキサン及び酢酸エチルから再結晶した。
【0116】
２，３，５－トリヨード安息香酸のエステル化をペンタエチレングリコールを用いて行うこと以外はＬＦＥ１８と同じ手順に従ってＬＦＥ１７を調製した。
【0117】
２，４，６－トリヨードフェノキシ酢酸の誘導体：ＬＦＥ０２、ＬＦＥ０９及びＬＦＥ１０の合成
以下の実施例は、化合物ＬＦＥ０９の合成を例示する。簡潔には、４０℃の乾燥アセトニトリル中のＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の２，４，６－トリヨードフェノール（０．５当量）、炭酸カリウム（２当量）及びヨウ化カリウム（１当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、アセトニトリルで希釈したブロモ酢酸エチル（１当量）を滴加し、内容物を８０℃で一晩加熱した。濾過によって塩基を除去した後、溶媒を真空中で除去し、得られた生成物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレートした。これにより、エチル２，４，６－トリヨードフェノキシアセテート、すなわち化合物ＬＦＥ０２が得られた。
以下の実施例は、化合物ＬＦＥ０９の合成を例示する。簡潔には、４０℃の乾燥アセトニトリル中のＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の２，４，６－トリヨードフェノール（０．５当量）、炭酸カリウム（２当量）及びヨウ化カリウム（１当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、アセトニトリルで希釈したブロモ酢酸エチル（１当量）を滴加し、内容物を８０℃で一晩加熱した。濾過によって塩基を除去した後、溶媒を真空中で除去し、得られた生成物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及び水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレートした。これにより、エチル２，４，６－トリヨードフェノキシアセテート、すなわち化合物ＬＦＥ０２が得られた。
【0118】
エチル２，４，６－トリヨードフェノキシアセテート（１当量）及び水酸化カリウム（４当量）をメタノールに溶解し、室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、固体を水に溶解した。混合物をＨＣｌ ２Ｎで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、２，４，６－トリヨードフェノキシ酢酸を得た。
【0119】
２，４，６－トリヨードフェノキシ酢酸（１当量）及びトリエチレングリコールモノメチルエーテル（１当量）をジクロロメタンに溶解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１当量）をジクロロメタンに別々に溶解した。両方の溶液を－２０℃に冷却し、一緒に混合した。触媒量の４－ジメチルアミノピリジンを添加し、反応混合物を４℃で一晩維持した。翌朝、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで数回、最後に水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレートした。生成物をヘキサン及び酢酸エチルから再結晶した。
【0120】
２，４，６－トリヨードフェノキシ酢酸のエステル化をトリエチレングリコールを用いて行うこと以外はＬＦＥ０９と同じ手順に従ってＬＦＥ１０を調製した。
【0121】
２，３，５－トリヨードベンジル誘導体：ＬＦＥ１９及びＬＦＥ２０の合成
以下の実施例では、化合物ＬＦＥ２０の合成を例示する。簡潔には、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の氷冷した２，３，５－トリヨードベンジル（１．０当量）アルコールのエーテル溶液に、ＰＢｒ３（１．５当量）を窒素下で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を少量ずつ０℃で添加することによって反応をクエンチした。水相を除去し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。２，３，５－トリヨードベンジルブロミドの精製を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶媒として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成した。
以下の実施例では、化合物ＬＦＥ２０の合成を例示する。簡潔には、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ製の氷冷した２，３，５－トリヨードベンジル（１．０当量）アルコールのエーテル溶液に、ＰＢｒ３（１．５当量）を窒素下で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を少量ずつ０℃で添加することによって反応をクエンチした。水相を除去し、有機層をＨ2Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。２，３，５－トリヨードベンジルブロミドの精製を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶媒として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって達成した。
【0122】
トリエチレングリコールモノメチルエーテル（１．０当量）の氷冷ＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム（鉱油分散液中６０％、１．０４当量）をゆっくり添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦに溶解した２，３，５－トリヨードベンジルブロミド（１当量）を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏでクエンチした。生成物を酢酸エチルで４回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ロータリーエバポレートした。生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
【0123】
２，３，５－トリヨードベンジルブロミドのエーテル化をペンタエチレングリコールモノメチルエーテルを用いて行うこと以外はＬＦＥ２０と同じ手順に従ってＬＦＥ１９を調製した。
【0124】
実施例２：ポリマー及び造影剤を含む組成物造影剤のＬｏｇＰ並びに組成物の粘度及び沈殿挙動
【0125】
実施例１の放射線不透過性化合物を、ＤＳＭＯに６％で溶解したエチレンビニルアルコール共重合体（４４％エチレン）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ４１４１０７）と共にヨウ素当量１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。得られた溶液をアッセイして、沈殿挙動及び放射線不透過性損失を評価した。得られた溶液の粘度は、平行プレート構成のレオメーター（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＲ ９２）を用いて決定した。測定は、新たに調製した溶液で直径１００ｍｍのプレートを用いて４０℃で行った。塞栓形成配合物は、４０℃で２０～３５ｃｓｔの範囲の粘度を有していた。
【0126】
合成した造影剤のｌｏｇＰは、ＭａｒｖｉｎＳｕｉｔｅソフトウェア（ＣｈｅｍＡｘｏｎ、バージョン２０．７．０）を使用して計算した。計算方法は、Ｖｉｓｗａｎａｄｈａｎら（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８９，２９，１６３－１７２）の刊行物に基づいている。
【0127】
シリンジ及び細針（２７Ｇ）を使用して、塞栓製剤をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にゆっくり注射した。１００ｕｌの塞栓形成製剤をゆっくりと注射した（およそ１分）後に、塞栓形成物質の沈殿物を得た。沈殿挙動を観察し、凝集（２）、材料の一部の損失を伴う凝集（１）及び制御不能な注射又は非凝集（０）としてスコア化した。
【0128】
沈殿物の放射線不透過性損失を、新たに調製した試料（時間＝０）及び３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で３０日間インキュベートした試料の放射線不透過性を比較することによって決定した。ＰＢＳは、可能であれば毎日交換した。放射線不透過性は、ＣアームＸ線装置（ＯＥＣ Ｆｌｕｏｒｏｓｔａｒ ７９００ ＣＯＭＰＡＣＴ ２、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ）を使用して決定した。放射線不透過性損失は、放射線不透過性損失が５％未満である場合に放射線安定（スコア＝０）、放射線不透過性損失が５～２５％の間に含まれる場合にわずかに放射線不安定（スコア＝１）、放射線不透過性損失が２６～６９％の間に含まれる場合に中程度に放射線不安定（スコア＝２）、及び放射線不透過性損失が７０～１００％の間に含まれる場合に高度に放射線不安定（スコア＝３）としてスコア化した。放射線不透過性の均一性も、非均一（スコア＝０）又は均一（スコア＝１）としてスコア化した。
【0129】
【表1】
【0130】
凝集性及び放射線不透過性損失のスコアが高い塞栓化合物を、プログラムされた放射線不透過性損失を有する塞栓形成製剤を調製するための潜在的な候補として優先順位付けした。
【0131】
図２は、上述した代表的な化合物の経時的な（時間０、並びに３７℃で３０分間及び３０日間インキュベートした後の）ＰＢＳにおける放射線不透過性損失を示す。－１、６～７、６の範囲のｌｏｇＰ値を有する以下の放射線不透過性化合物：ＬＦＥ２４、ＬＦＥ２１、ＬＦＥ１５、ＬＦＥ０３、ＬＦＥ０９、ＬＦＥ０８、ＬＦＥ２３及びＬＦＥ１３をアッセイした。手順は上で定義したとおりであった。ｌｏｇＰ値が高い、すなわち７．０を超える製剤は放射線安定である一方、ｌｏｇＰ値が低い、すなわち２．０未満（ｐＨ ７．４でｌｏｇＰ（ＬＦＥ１３）＝－１．６及びｌｏｇＰ（ＬＦＥ２３）＝－０．５）の製剤は数分以内に放射線不透過性を失うことを観察することができる。しかし、２．８～５．８の間に含まれる中間ｌｏｇＰ値の化合物を含む製剤は、最初の３０分間はかなりの放射線不透過性を維持する一方、３７℃で３０日間ＰＢＳ中でインキュベートした後にはかなりの放射線不透過性損失を示す。
【0132】
放射線不透過性の定量化を表２に示す。ｌｏｇＰ＝７．６の化合物ＬＦＥ２４は、３７℃のＰＢＳ中で３０日後に完全な放射線安定性を示した。ｌｏｇＰ値が２．８～５．８の間に含まれる放射線不透過性化合物ＬＦＥ０３、ＬＦＥ０８、ＬＦＥ０９、ＬＦＥ１５及びＬＦＥ２１で調製した製剤は、３０分後に化合物の放射線不透過性の５０％超を維持したが、３７℃のＰＢＳ中で３０日後にかなりの放射線不透過性損失を示した。放射線不透過性損失は、これらの化合物のｌｏｇＰ値と正の相関があり、この範囲のｌｏｇＰ値の化合物が、放射線不透過性化合物を６ヶ月未満で生体再吸収する必要があってもよい塞栓目的に適切であってもよいことを示唆している。対照的に、それぞれ－１．６及び－０．５のＰＢＳ中のｌｏｇＰを有する、ＬＦＥ１３及びＬＦＥ２３などの高度に水溶性の放射線不透過性化合物で調製した製剤は、３０分後の時点０で化合物の放射線不透過性の５０％を超える放射線不透過性の損失を示し、化合物の水溶性及び拡散が速すぎてもよく、塞栓形成プロセスの正確な監視を可能にしなくてもよいあることを示唆した。
【0133】
【表2】
【0134】
実施例３：放射線不透過性損失のインビボ決定
【0135】
実施例２に記載される色々な化合物を含有する塞栓形成製剤を、ヨウ素当量１５０ｍｇ ／ｍｌでの放射線不透過性損失についてインビボで評価した。最初に、製剤を２％アガロース型に沈殿させ、室温で２時間インキュベートしてロッド状沈殿を確実に形成した。その後、得られたロッドを型から慎重に取り出し、穏やかに振盪しながら脱イオン水中で１時間インキュベートしてジメチルスルホキシドを除去した。得られたロッドを穏やかな真空下で一晩乾燥させ、ペットマイクロチップシリンジに充填した。ロッド状沈殿物を充填したマイクロチップシリンジをエチレンオキシドで滅菌し、得られた沈殿物を最終的にニュージーランドウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ ｒａｂｂｉｔ）（４．５Ｋｇ）の皮下に埋め込んだ。移植片の放射線不透過性を、移植直後及び４週間後にＸ線画像化によって決定した。４週間後、移植片を除去し、移植片の放射線不透過性もエクスビボで測定した。
【0136】
図３に示す結果から、放射線不透過性が４週間にわたって徐々に失われたことが示される。いくつかの移植片、すなわちＬＦＥ０５、ＬＦＥ０７、ＬＦＥ０９及びＬＦＥ１２では、放射線不透過性が初期時間の間／時点で十分に保持されたが、放射線不透過性の損失は移植の４週間後には完全又はほぼ完全だった。これらの移植片の放射線不透過性は、Ｘ線蛍光透視法で監視した場合に観察されず、これらの造影剤が完全に生体再吸収され、塞栓目的の良好な候補であることが示唆された。残りの移植片、ＬＦＥ０４、ＬＦＥ２２、ＬＦＥ２１、ＬＦＥ０２及びＬＦＥ１５は、移植の４週間後に蛍光透視法下で明確に局在化することができた。しかしながら、色々な程度の放射線不透過性損失が観察され、異なる放射線不透過性分子が異なる速度で、したがって分子の物理化学的特性で生体再吸収されたことが示唆された。放射線不透過性損失の割合は、６ヶ月後に５０％を超える損失と適合し、ｌｏｇＰが２．０～７．０の間に含まれるこれらの化合物も塞栓目的の良好な候補であることが示唆された。エチレンビニルアルコール共重合体で被覆された鋼線から成る対照移植片は、移植の４週間後に放射線不透過性の変化を示さなかった。
【0137】
回収した移植片及びインビボで移植されていない対照移植片の放射線不透過性を比較することによって、放射線不透過性損失をエクスビボで定量化した。結果は、表３に示すように、放射線不透過性損失と放射線不透過性材料の分配係数（ｌｏｇＰ）との間の正の相関を示す。
【0138】
【表3】
【0139】
実施例４：ブタ腎臓における塞栓製剤ＬＦＥ０９のインビボ評価
【0140】
この実施例では、実施例２に従って調製された塞栓組成物ＬＦＥ０９を使用する血管塞栓術のために３５ｋｇのブタを用意した。左腎臓の塞栓形成は、腎臓内にマイクロカテーテルを配置することによって進めた。カテーテルを腎動脈に前進させ、造影剤を流して位置を特定し、次いでＤＭＳＯを流し、続いて０．６ｍｌのＬＦＥ０９組成物を流し、続いて更にカテーテル内のＤＭＳＯを流した。ＬＦＥ０９組成物を腎動脈に迅速に注入した。組成物の送達後、腎臓の上極を遮断した。１４日後、右腎臓を同じＬＦＥ０９製剤０．６ｍｌで塞栓形成し、動物を安楽死させた。図４に示すように、両方の腎臓で放射線不透過性を比較した。結果から、本発明の組成物が哺乳動物対象における血管のインビボ塞栓術に適しており、放射線不透過性が徐々に失われることが示される。
【0141】
実施例５：インビボでの放射線不透過性分子の放射線不透過性損失対ｌｏｇＰ
【0142】
ＤＳＭＯに６％で溶解したエチレンビニルアルコール共重合体（４４％エチレン）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ４１４１０７）と共に、適切な放射線不透過性分子をヨウ素当量１５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解することによって、塞栓形成剤を調製した。この実施例では、ＬＦＥ０１（ｌｏｇＰ ６．８）、ＬＦＥ０４（ｌｏｇＰ ３．９）及びイオメプロール（ｌｏｇＰ－２．８）を使用した。対照として、ＤＳＭＯに６％で溶解したエチレンビニルアルコール共重合体（４４％エチレン）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ４１４１０７）と共に３００ｍｇ／ｍｌの微粉化タンタルを使用して塞栓形成剤を調製した。しかしながら、この場合には懸濁液が得られた。得られた製剤を、インスリンシリンジ（マウスあたり３０μＬ、放射線不透過性材料の群あたり３匹の動物）を使用してマウスの皮下に注射した。マウスを１日目（塞栓形成剤の注射後５分）、１５日目及び３０日目に安楽死させた。放射線不透過性沈殿物の形成及び存在を、ＯＥＣ Ｃアーム蛍光透視装置（ＧＥ）を使用して監視した。放射線不透過性損失、すなわち、得られた放射線不透過性沈殿物からの放射線不透過性材料の放出を、標準的な方法ＡＳＴＭ Ｆ ６４０－２０ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒａｄｉｏｐａｃｉｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｓｅに従って同じ装置を使用して評価した。放射線不透過性損失は、１日目、すなわち、注射の５分後に形成された放射線不透過性沈殿物の放射線不透過性と比較した残留放射線不透過性の割合として表した。この実施例の結果は、以下の表に見出すことができる。
【0143】
【表4】
【0144】
タンタルを用いた塞栓形成剤は、実験全体を通して一定の放射線不透過性を示し、タンタルが放射線不透過性沈殿物から放出されなかったことが確認された（図５ａ）。ヨウ素含有放射線不透過性分子を用いた塞栓形成剤は、ｌｏｇＰ値の減少に伴って放射線不透過性損失の増加を示した。ｌｏｇＰ６．８の放射線不透過性分子であるＬＦＥ０１化合物を用いた塞栓形成剤は、凝集沈殿物を示し、３０日後に放射線不透過性分子の一部を放出した（図５ｂ）。中程度のｌｏｇＰ値（ｌｏｇＰ ３．９）の放射線不透過性分子であるＬＦＥ０４化合物を用いた塞栓形成剤は、均一な放射線不透過性を有する沈殿物を示し、放射線不透過性分子は３０日後に完全に放出された（図５ｃ）。対照的に、低いｌｏｇＰ値（ｌｏｇＰ－２．８）を有する水溶性造影剤であるイオメプロールを用いた塞栓形成剤は、放射線不透過性が急速に消失する非凝集性沈殿物を示し、この沈殿物は注射後の急速な溶解のため注射の５分後にはほとんど見えなかった（図５ｄ）。したがって、ｌｏｇＰパラメータの適切な選択は、医学的に好都合な時間枠内での完全な放射線不透過性損失の利点を伴って、均一な放射線不透過性を有する凝集沈殿物を塞栓形成用途に適したものにしてもよい。
【0145】
条項
完全を期すために、本発明の様々な態様を、以下の番号付けされた条項に記載する。
完全を期すために、本発明の様々な態様を、以下の番号付けされた条項に記載する。
【0146】
１．
（ａ）約２～約２０重量％のポリマー；
（ｂ）２０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する約５～約４０重量％の放射線不透過性分子；及び
（ｃ）約４０～約９３重量％の非生理的溶媒系又は溶媒系を含む液体ポリマー組成物であって；
（ｉ）組成物中の全成分の重量％の合計は１００であり、
（ｉｉ）ポリマーと放射線不透過性分子は、両方とも非生理的溶媒又は溶媒系に溶解し、
（ｉｉｉ）液体ポリマー組成物は、生理的条件と接触すると、少なくとも３０分間液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、６ヶ月未満で液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う放射線不透過性沈殿物を形成することができ、特に、沈殿物は、少なくとも１時間液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、３ヶ月未満で液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、液体ポリマー組成物。
（ａ）約２～約２０重量％のポリマー；
（ｂ）２０００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する約５～約４０重量％の放射線不透過性分子；及び
（ｃ）約４０～約９３重量％の非生理的溶媒系又は溶媒系を含む液体ポリマー組成物であって；
（ｉ）組成物中の全成分の重量％の合計は１００であり、
（ｉｉ）ポリマーと放射線不透過性分子は、両方とも非生理的溶媒又は溶媒系に溶解し、
（ｉｉｉ）液体ポリマー組成物は、生理的条件と接触すると、少なくとも３０分間液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、６ヶ月未満で液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う放射線不透過性沈殿物を形成することができ、特に、沈殿物は、少なくとも１時間液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を維持し、３ヶ月未満で液体ポリマー組成物の放射線不透過性の少なくとも５０％を失う、液体ポリマー組成物。
【0147】
２．
生理的条件との接触時に均一な放射線不透過性を有する沈殿物を形成する、請求項１に記載の液体ポリマー組成物。
生理的条件との接触時に均一な放射線不透過性を有する沈殿物を形成する、請求項１に記載の液体ポリマー組成物。
【0148】
３．
放射線不透過性化合物が、組成物中に２．０～９．０のＬｏｇＰを有する芳香族分子である、請求項１～２のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
放射線不透過性化合物が、組成物中に２．０～９．０のＬｏｇＰを有する芳香族分子である、請求項１～２のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0149】
４．
放射線不透過性化合物が、組成物中に２．０～７．０、特に３．０～５．０のＬｏｇＰを有する非イオン化性芳香族分子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
放射線不透過性化合物が、組成物中に２．０～７．０、特に３．０～５．０のＬｏｇＰを有する非イオン化性芳香族分子である、請求項１～３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0150】
５．
放射線不透過性化合物が、組成物中に４．０～９．０、特に５．０～８．０のＬｏｇＰを有し、酸性基又は塩基性基を含むイオン化性芳香族分子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
放射線不透過性化合物が、組成物中に４．０～９．０、特に５．０～８．０のＬｏｇＰを有し、酸性基又は塩基性基を含むイオン化性芳香族分子である、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0151】
６．
放射線不透過性分子が、分子１グラム当たりヨウ素又は臭素３００ｍｇ当量を超える濃度でヨウ素又は臭素を含有する芳香族分子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
放射線不透過性分子が、分子１グラム当たりヨウ素又は臭素３００ｍｇ当量を超える濃度でヨウ素又は臭素を含有する芳香族分子である、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0152】
７．
放射線不透過性分子が、トリヨードフェノール、イオフェノキシ酸（ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、トリヨード安息香酸、３，５－ジヨード－４－ピリドンジアトリゾ酸、５－アミノ－２，４，６－トリヨードイソフタル酸又はトリヨードアニリンのペグ化誘導体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
放射線不透過性分子が、トリヨードフェノール、イオフェノキシ酸（ｉｏｐｈｅｎｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、トリヨード安息香酸、３，５－ジヨード－４－ピリドンジアトリゾ酸、５－アミノ－２，４，６－トリヨードイソフタル酸又はトリヨードアニリンのペグ化誘導体である、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0153】
８．
放射線不透過性分子が式Ｉ、式ＩＩ、又は式Ｖの化合物である：
式中、
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ1は独立して、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＣＯＯ－Ｒ4
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－（ＣＨ2）c－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＣＯＯ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＮＨ2、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2
－（ＣＨ2）c－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4から成る群から選択され、
Ｘは独立して、Ｏ、ＣＯＯ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ－から成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択され、
ｂは０～２０の整数であり、
ｃは０～１０の整数である。
式中、
Ｒ6及びＲ7は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、－（ＣＨ2）d－ＣＯＯ－Ｒ8であって、式中、ｄは０～１０の整数であり、Ｒ8は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
放射線不透過性分子が式Ｉ、式ＩＩ、又は式Ｖの化合物である：
【化4】
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ1は独立して、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＣＯＯ－Ｒ4
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－（ＣＨ2）c－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＯＯ－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＣＯＯ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ20）アルキル－ＮＨ2、
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル
－Ｘ－（Ｃ1～Ｃ10）アルキル－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2
－（ＣＨ2）c－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－Ｒ4から成る群から選択され、
Ｘは独立して、Ｏ、ＣＯＯ、及びＣ（Ｏ）ＮＨ－から成る群から独立して選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ１～Ｃ８）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択され、
ｂは０～２０の整数であり、
ｃは０～１０の整数である。
【化5】
Ｒ6及びＲ7は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、－（ＣＨ2）d－ＣＯＯ－Ｒ8であって、式中、ｄは０～１０の整数であり、Ｒ8は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【0154】
９．
前記放射線不透過性分子が、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物から選択される、請求項８に記載の液体ポリマー組成物。
式中、
ｎ及びｍは独立して１～２０の整数であり、
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
前記放射線不透過性分子が、式ＩＩＩの化合物及び式ＩＶの化合物から選択される、請求項８に記載の液体ポリマー組成物。
【化6】
ｎ及びｍは独立して１～２０の整数であり、
Ｒ2及びＲ3は独立して、－Ｈ、－ＣＯＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯＨ、－Ｏ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル－ＣＯＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｏ－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3、－ＮＨ－ＣＯ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－ＮＨ2、－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキル、－Ｎ－（（Ｃ1～Ｃ10）アルキル）2－ＣＦ3、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＮ、－ＮＯ2、及び－ＣＯ－ＮＨ－（Ｃ1～Ｃ25）アルキルから成る群から選択され、
Ｒ4は、－Ｈ、－ＯＨ、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル、－（Ｃ1～Ｃ8）アルキル－ＯＨ、（Ｃ1～Ｃ8）アシル、－（ＣＨ2－ＣＨ2－Ｏ）b－ＣＨ3（式中、ｂは０～２０の整数である）、及び生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合を含むアルキル鎖から成る群から選択される。
【0155】
１０．
生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合が、エステル、ポリエステル、アミド及びカーボネートから成る群から選択される、請求項８～９のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
生理的環境で化学的又は酵素的に加水分解されることができる少なくとも１つの結合が、エステル、ポリエステル、アミド及びカーボネートから成る群から選択される、請求項８～９のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0156】
１１．
ポリマーが、エチレンビニルアルコール共重合体、酢酸セルロース、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、酢酸セルロースの共重合体、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はその両方、ポリ（エチレンオキシド）－コ－ポリ（プロピレンオキシド）共重合体、ポリ（オリゴエチレングリコール）－（メタ）アクリレート、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、ポリ（メタ）アクリルアミド共重合体、及びそれらの組合せ、特にエチレンビニルアルコール共重合体から成る群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
ポリマーが、エチレンビニルアルコール共重合体、酢酸セルロース、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、酢酸セルロースの共重合体、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、又はその両方、ポリ（エチレンオキシド）－コ－ポリ（プロピレンオキシド）共重合体、ポリ（オリゴエチレングリコール）－（メタ）アクリレート、ポリ（メタ）アクリレート共重合体、ポリ（メタ）アクリルアミド共重合体、及びそれらの組合せ、特にエチレンビニルアルコール共重合体から成る群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0157】
１２．
非生理的溶媒又は溶媒系が、水と混和性の有機溶媒を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
非生理的溶媒又は溶媒系が、水と混和性の有機溶媒を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0158】
１３．
非生理的溶媒又は溶媒系が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、一価アルコール、多価アルコール、エトキシ化多価アルコール、Ｎ－メチルピロリドン、エトキシ化多価アルコールのメチルエーテル、又はこれらの組合せを含み、特に、非生理的溶媒又は溶媒系が、ジメチルスルホキシドを含む、請求項１２に記載の液体ポリマー組成物。
非生理的溶媒又は溶媒系が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、一価アルコール、多価アルコール、エトキシ化多価アルコール、Ｎ－メチルピロリドン、エトキシ化多価アルコールのメチルエーテル、又はこれらの組合せを含み、特に、非生理的溶媒又は溶媒系が、ジメチルスルホキシドを含む、請求項１２に記載の液体ポリマー組成物。
【0159】
１４．
組成物の粘度が４０℃で５０ｃＳｔ未満である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
組成物の粘度が４０℃で５０ｃＳｔ未満である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物。
【0160】
１５．
請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物を含む注射剤。
請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物を含む注射剤。
【0161】
１６．
請求項７～９のいずれか一項に記載の放射線不透過性化合物。
請求項７～９のいずれか一項に記載の放射線不透過性化合物。
【0162】
１７．
血管を塞栓形成する際に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物、又は請求項１５に記載の注射剤、又は請求項１６に記載の放射線不透過性化合物。
血管を塞栓形成する際に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の液体ポリマー組成物、又は請求項１５に記載の注射剤、又は請求項１６に記載の放射線不透過性化合物。
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図1-4】
【図1-5】
【図1-6】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】