特表 2024-530467 ヒトインターロイキン－４受容体アルファ抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-21

(54)【発明の名称】ヒトインターロイキン－４受容体アルファ抗体

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/28 20060101AFI20240814BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240814BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20240814BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240814BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240814BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240814BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240814BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240814BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20240814BHJP

【ＦＩ】

C07K16/28 ZNA

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12N5/10

C12P21/08

A61P37/02

A61P29/00

A61P17/00

A61P37/08

A61P1/00

A61P11/02

A61P11/06

A61P11/00

A61P17/04

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K39/395 G

A61K39/395 U

A61K45/00

A61K47/68

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506692

(86)(22)【出願日】2022-08-05

(85)【翻訳文提出日】2024-03-28

(86)【国際出願番号】 US2022074575

(87)【国際公開番号】W WO2023015278

(87)【国際公開日】2023-02-09

(31)【優先権主張番号】63/229,836

(32)【優先日】2021-08-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/348,388

(32)【優先日】2022-06-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100131990

【弁理士】

【氏名又は名称】大野 玲恵

(72)【発明者】

【氏名】アトウェル，シェーン クルメン

(72)【発明者】

【氏名】フェン，イーキン

(72)【発明者】

【氏名】カルタ，マヤ レイチェル

(72)【発明者】

【氏名】ルーン，ドンミエンヌ ドーン ムン

(72)【発明者】

【氏名】ナ，ソンキン

(72)【発明者】

【氏名】ペルティア，ローラ アン

(72)【発明者】

【氏名】ルイズ，ダイアナ イザベル

(72)【発明者】

【氏名】ストッケル，デヴィッド ジョン

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C076

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA10

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B064DA08

4B065AA90X

4B065AA92Y

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA25

4B065CA44

4C076BB13

4C076BB16

4C076CC03

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC15

4C076CC16

4C076CC18

4C076CC41

4C076EE41

4C076EE59

4C084AA17

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZA34

4C084ZA66

4C084ZA89

4C084ZB07

4C084ZB11

4C084ZB13

4C085AA13

4C085AA14

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE01

4C085GG02

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA22

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体、そのようなＩＬ－４Ｒα抗体を含む組成物、及びそのようなＩＬ－４Ｒα抗体を使用する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記エピトープが、
ｉ．Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）；
ｉｉ．Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）；又は
ｉｉｉ．Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）
から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。

【請求項2】

前記エピトープが、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｍ６５、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項3】

前記エピトープが、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含む、請求項１～２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項4】

前記エピトープが、Ｄ６６、Ｄ６７、及びＤ１２５から選択される少なくとも１つ以上のアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項5】

前記エピトープが、Ｄ６６及びＤ６７から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項6】

前記エピトープが、Ｄ６６及びＤＩ２５から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項7】

前記エピトープがアミノ酸残基Ｄ６６を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項8】

ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４の結合を阻害する、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項9】

ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－１３の結合を阻害する、請求項１～８のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項10】

ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号４を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号６を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。

【請求項11】

前記ＶＨが配列番号７を含み、前記ＶＬが配列番号８を含む、請求項１０に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項12】

ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が配列番号４２を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号２２を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号６を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。

【請求項13】

前記ＶＨが配列番号４４を含み、前記ＶＬが配列番号４５を含む、請求項１２に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項14】

前記抗体が、
ｉ．配列番号３３を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｉ．配列番号３５を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｉｉ．配列番号９を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｖ．配列番号１３を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖ．配列番号３１を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉ．配列番号３７を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉｉ．配列番号５２を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉｉｉ．配列番号５０を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、又は
ｉｘ．配列番号４６を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号４７を含む軽鎖（ＬＣ）
を含む、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項15】

ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項16】

前記抗体が、アミノ酸残基３２２（ＥＵ番号付け）にアラニンを含む、請求項１５に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項17】

ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項18】

前記抗体が、下記：
アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）におけるアスパラギン、
アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）におけるリジン、
アミノ酸残基３５５（ＥＵ番号付け）におけるアルギニン、又は
アミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）におけるグルタミン
のうちの１つ又は複数を含む、請求項１７に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項19】

前記抗体が、
アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミン
を含む、請求項１７に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項20】

前記抗体が、
アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）にグリシン、アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）にアスパラギン、アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミン
を含む、請求項１７に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項21】

ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１９を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２０を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号２２を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号２４を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。

【請求項22】

前記ＶＨが配列番号２５を含み、前記ＶＬが配列番号２６を含む、請求項２１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項23】

配列番号２７を含むＨＣ及び配列番号２８を含むＬＣを含む、請求項２１又は２２のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項24】

前記抗体が、
アミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
アミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、又は
アミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）におけるシステイン及びアミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
を含む、請求項１４～２０又は２３のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項25】

配列番号９、１０、１３、２７、２８、３１、３３、３５、３７、４６、４７、５０又は５２をコードする配列を含む核酸。

【請求項26】

請求項２５に記載の核酸を含むベクター。

【請求項27】

配列番号９、１３、３１、３３、３５、３７、４６、５０又は５２をコードする第１の核酸配列及び配列番号１０又は４７をコードする第２の核酸配列を含む、請求項２６に記載のベクター。

【請求項28】

配列番号２７をコードする第１の核酸配列と、配列番号２８をコードする第２の核酸配列と、を含む、請求項２６に記載のベクター。

【請求項29】

配列番号９、１３、３１、３３、３５、３７、４６、５０又は５２をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０又は４７をコードする核酸配列を含む第２のベクターとを含む組成物。

【請求項30】

配列番号２７をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号２８をコードする核酸配列を含む第２のベクターとを含む組成物。

【請求項31】

請求項２６又は２８のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。

【請求項32】

前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項３１に記載の細胞。

【請求項33】

請求項３１～３２のいずれか一項に記載される細胞を、前記抗体が発現されるような条件下で培養すること、及び前記発現された抗体を前記培養培地から回収することを含む、抗体又はその抗原結合断片を産生するプロセス。

【請求項34】

請求項３３に記載の方法によって産生される抗体又はその抗原結合断片。

【請求項35】

請求項１～２４又は３４のいずれか一項に記載される抗体を含む抗体薬物コンジュゲート。

【請求項36】

請求項１～２４又は３４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。

【請求項37】

ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療を必要とする対象においてＩＬ－４Ｒ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～２４若しくは３４のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片又は請求項３６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療を必要とする対象においてＩＬ－４Ｒ関連障害を治療する方法。

【請求項38】

ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が癌である、請求項３７に記載の方法。

【請求項42】

治療に使用するための、請求項１～２４又は３４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項43】

ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療における使用のための、請求項１～２４若しくは３４のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項44】

前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、請求項４３に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。

【請求項45】

前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、請求項４４に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。

【請求項46】

前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、請求項４５に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。

【請求項47】

前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が癌である、請求項４３に記載の使用のための抗体又は医薬組成物。

【請求項48】

ＩＬ－４Ｒ関連障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～２４又は３４のいずれか一項に記載の抗体の使用。

【請求項49】

前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、請求項４８に記載の使用。

【請求項50】

前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、請求項４９に記載の使用。

【請求項51】

前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、請求項５０に記載の使用。

【請求項52】

前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が癌である、請求項５１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、医学の分野に属する。特に、本開示は、ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４）受容体アルファサブユニット（ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体、そのようなＩＬ－４Ｒα抗体を含む組成物、及びそのようなＩＬ－４Ｒα抗体を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

特にアトピー性皮膚炎、喘息、食物アレルギーなどの２型炎症性疾患などの免疫炎症性障害の進行中の流行は、異なる標的組織に影響を及ぼす不均一な一連の障害を表す。免疫学的及び遺伝学的研究により、２型炎症性疾患に関与する様々なサイトカイン及びサイトカイン受容体が同定されており、特にインターロイキン－４受容体α及び関連サイトカインインターロイキン－４及びインターロイキン－１３は、２型炎症経路の重要な駆動因子として同定されている。

【0003】

ヒトインターロイキン－４受容体アルファ（ＩＬ－４Ｒαとしても知られる。ＩＬ－４受容体サブユニットアルファ；ＣＤ１２４、ＢＳＦ受容体）は、Ｔｈ２ベースの免疫応答、代替マクロファージ及び樹状細胞活性化、粘膜免疫、アレルギー性炎症、腫瘍進行、並びにアテローム発生を含む多様な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たすクラスＩサイトカイン受容体ファミリーの膜貫通糖タンパク質である。ＩＬ－４Ｒαは、Ｔ及びＢリンパ球、好酸球、好塩基球、単球及びマクロファージ、樹状細胞、内皮細胞、線維芽細胞、気道上皮細胞及び平滑筋細胞上で発現されると報告されている。ＩＬ－４Ｒαは、身体全体にわたって２つの異なる複合体で存在し、Ｉ型受容体は、共通のγ鎖を有するＩＬ－４Ｒαサブユニットから構成され、ＩＬ－４に特異的に結合し、一方、ＩＩ型受容体は、ＩＬ－１３Ｒα１として知られる異なるサブユニットに結合したＩＬ－４Ｒαサブユニットからなる。Ｉ型及びＩＩ型の両方のＩＬ－４Ｒα受容体は、ＩＬ－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）と呼ばれる。Ｉ型ＩＬ－４Ｒαは、例えば、リンパ球及び骨髄細胞において見出され、ＩＩ型ＩＬ－４Ｒαは、例えば、骨髄細胞及び非造血細胞において見出される。これらのＩＩ型受容体は、密接に関連する生物学的機能を有する２つのサイトカインであるインターロイキン－４及びインターロイキン－１３の両方に結合する能力を有する。

【0004】

ヒトインターロイキン－４（ＩＬ－４としても知られる；ＢＳＦ－１）は、造血、内皮、上皮、筋肉、線維芽細胞、肝細胞、及び脳組織を含む広範囲の組織に存在する。ヒトＩＬ－４は、体液性免疫及び適応免疫における重要な調節因子であることが見出されており、例えば、活性化Ｂ細胞の刺激、Ｔ細胞増殖、Ｂ細胞の形質細胞への分化、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴｈ２エフェクター細胞への分化の誘導、Ｂ細胞及び骨髄系列細胞（例えば、単球細胞）上のＭＨＣクラスＩＩ産生、ＣＤ２３、及びＩＬ－４Ｒαのアップレギュレーション、Ｔｈ１細胞、マクロファージ、ＩＦＮ－γ、及び樹状細胞ＩＬ－１２の産生の減少において役割を果たす。（Ｈｅｒｓｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７（２４）：１７２０－５）。

【0005】

ヒトインターロイキン－１３（ＩＬ－１３としても知られる；Ｐ６００）は、例えば、杯細胞化生、平滑細胞筋収縮、及び例えばアレルギー性喘息における気道上皮における粘液産生において重要な役割を果たす。ＩＬ－１３複合体のＩＬ－４Ｒαへの結合は、チロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ－２）及びヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）を含む複数の形質導入経路の活性化を開始する。したがって、ＩＬ－４及びＩＬ－１３サイトカインは両方とも、ＳＴＡＴ６転写因子を活性化し、ＩｇＥへのＢ細胞クラススイッチ及び好酸球の走化性を促進し、腫瘍増殖、細胞生存、細胞接着、及び転移において潜在的な役割を果たすことも見出されている。（Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ２０１５；７５（１）：７９－８８）。ＩＬ－１３は、Ｂ細胞、好塩基球、好酸球、肥満細胞、内皮細胞、線維芽細胞、単球、マクロファージ、呼吸器上皮細胞、及び平滑筋細胞を含む複数の細胞型によって発現される。（Ｈｅｒｓｈｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７（２４）：１７２０－５）。

【0006】

２型炎症性疾患を標的とする抗体治療薬は公知であり、承認されているか、又は臨床開発中のいずれかである。そのような抗体には、ＩＬ－４Ｒαを標的とするデュピルマブ；ＩＬ－４を標的とするパスコリツマブ；ＩＬ－１３経路を標的とするレブリキズマブ、アンルキンズマブ、及びトラロキヌマブが含まれる。（Ｊｕｎｔｔｉｌａ，Ｉ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１８，９：８８８）。しかしながら、これらの標的療法の開発にもかかわらず、喘息、アトピー皮膚炎、及び／又は好酸球性食道炎（ＥｏＥ）などの２型炎症性障害を有する患者、並びに治療に耐性のままであるか、又はデュピルマブなどの現在の療法の非持続性応答者である患者に使用するための更なるＩＬ－４Ｒα抗体が依然として必要とされている。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本開示は、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合し、ＩＬ－４Ｒ、ＩＬ－４及び／又はＩＬ－１３媒介性応答（例えば、Ｂ細胞増殖、ＳＴＡＴ－６リン酸化、ＣＤ２３発現）を阻害する抗体、そのようなＩＬ－４Ｒα抗体を含む組成物、並びにそのようなＩＬ－４Ｒα抗体を使用する方法を提供する。特に、本開示は、ヒト及び／又はカニクイザルＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン１及び２にわたる新規エピトープに結合し、所望の結合親和性を有し、ＩＬ－４及びＩＬ－１３媒介性ＩＬ－４Ｒシグナル伝達の両方を遮断し、並びに／あるいは粘度及び／又は凝集などの良好な開発特性を有するヒトＩＬ－４Ｒα抗体を提供する。そのようなヒトＩＬ－４Ｒα抗体は、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、鼻茸、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を含む、ＩＬ－４又はＩＬ－１３媒介性ＩＬ－４Ｒシグナル伝達に関連する２型炎症性障害を治療するために使用することができる。そのようなＩＬ－４Ｒα抗体は、癌を治療するために更に使用することができる。したがって、本明細書で提供されるヒトＩＬ－４Ｒα抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を有する：１）ヒト及び／又はカニクイザルＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン１及び２にわたる新規構造エピトープに結合する、２）ヒト及び／又はカニクイザルＩＬ－４Ｒα上の新規機能エピトープに結合する、３）所望の結合親和性でヒト及び／又はカニクイザルＩＬ－４Ｒαに結合する、４）ＩＬ－４媒介性ＩＬ－４Ｒシグナル伝達を阻害する、５）ＩＬ－１３媒介性ＩＬ－４Ｒシグナル伝達を阻害する、６）エフェクター機能媒介性死滅を有意に誘導しない、７）補体結合を有意に誘導しない、８）Ｆｃγ受容体結合を保持する、並びに／あるいは９）低粘度の血清タンパク質結合及び／若しくは凝集を有する。

【0008】

いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する本開示の抗体は、完全ヒト抗体である。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ヒトＩＬ－４Ｒαの新規な構造エピトープに結合し、ここで、そのエピトープは、ＩＬ－４Ｒαのｎ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン１及びドメイン２に及ぶ。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、ヒトＩＬ－４Ｒαの新規の機能的エピトープに結合する。いくつかの実施形態において、本開示の抗体は、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び骨髄細胞上のヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する。更なる実施形態では、本開示の抗体は、ヒト及び／又はカニクイザルＩＬ－４Ｒαに結合し、ＩＬ－４及びＩＬ－１３のＩＬ－４Ｒαへの結合を遮断し、それによってＩＬ－４Ｒ媒介シグナル伝達を防止する。いくつかの実施形態では、本開示の抗体は、ＩＬ－４及びＩＬ－１３誘導性ＩＬ－４Ｒ ＳＴＡＴ－６リン酸化、Ｂ細胞増殖、及びＣＤ２３発現を阻害する。なお更なる実施形態では、本開示の抗体は、エフェクター機能媒介性殺傷を有意に誘導しない。いくつかの実施形態では、ヒトＩｇＧ４Ｐ又はヒトＩｇＧ１Ａ骨格を有する抗ヒトＩＬ－４Ｒα抗体は、Ｆｃγ受容体結合を保持する。そのような実施形態において、ヒトＩｇＧ４Ｐ骨格又はヒトＩｇＧ１Ａ骨格を有する抗ヒトＩＬ－４Ｒα抗体は、エフェクターヌル骨格を有するヒトＩＬ－４Ｒα抗体（例えば、ＩｇＧ１ＡＡＡ）と比較した場合、Ｂ細胞及び骨髄系細胞に対する結合が改善されている。

【0009】

いくつかの実施形態において、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合し、ここで、エピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合し、ここで、エピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つ以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合し、ここで、エピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つ以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態において、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合し、ここで、エピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つ以上のアミノ酸残基を含む。更なる実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｍ６５、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する。更なる実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合し、ここで、エピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｍ６５、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、又は少なくとも５つ以上のアミノ酸残基を含む。更なる実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合し、これらの残基は、ＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン２に位置する。なお更なる実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸残基Ｄ６６、Ｄ６７及びＤ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）の少なくとも１つ又は複数を含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する。なお更なる実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸残基Ｄ６６及びＤ６７（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）の少なくとも１つを含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する。なお更なる実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸残基Ｄ６６及びＤ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）の少なくとも１つを含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する。なお更なる実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸残基Ｄ６６（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）を含むヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する。更に他の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαの構造的及び／又は機能的エピトープに特異的に結合し、このエピトープは、ＩＬ－４Ｒαのｎ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン１及びドメイン２に及ぶ。特定の実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαの新規な構造的及び／又は機能的エピトープに特異的に結合し、ここで、そのエピトープは、ＩＬ－４Ｒαに対するＩＬ－４結合部位と重複する。そのような実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４ＲαへのＩＬ－４の結合を遮断する。特定の実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαの新規な構造的及び／又は機能的エピトープに結合し、ここで、そのエピトープは、ＩＬ－４Ｒαに対するＩＬ－１３結合部位と重複する。そのような実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４ＲαへのＩＬ－１３の結合を遮断する。特定の実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαの新規な構造的及び／又は機能的エピトープに結合し、ここで、そのエピトープは、ＩＬ－４Ｒαに対するＩＬ－４結合部位及びＩＬ－１３結合部位の両方と重複する。そのような実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４ＲαへのＩＬ－４及びＩＬ－１３の結合を遮断する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒαエピトープは、Ｘ線結晶学、アラニンスキャニング変異誘発、立体障害変異誘発、及び／又はＨＤＸ－ＭＳによって決定される。更に他の実施形態において、ＩＬ－４Ｒαエピトープは、部位特異的突然変異誘発によって決定される。

【0010】

いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合し、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む抗体又はその抗原結合断片を提供し、ＶＨは重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号１を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号２を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号３を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号４を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号５を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号６を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７を含むＶＨ及び配列番号８を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３３を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３５を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号９を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１３を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３７を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号３１を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５０を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号５２を含むＨＣ及び配列番号１０を含むＬＣを含む。

【0011】

いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号４２を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号２を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号３を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号２２を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号５を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号６を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４４を含むＶＨ及び配列番号４５を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号４６を含むＨＣ及び配列番号４７を含むＬＣを含む。

【0012】

いくつかの実施形態において、本開示は、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を提供し、抗体又は抗原結合断片は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１は配列番号１９を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号２０を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号３を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号２２を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号５を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号２４を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号２５を含むＶＨ及び配列番号２６を含むＶＬを含む。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２７を含む重鎖（ＨＣ）と、配列番号２８を含む軽鎖（ＬＣ）とを含む。

【0013】

本開示のいくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４アイソタイプを有する。

【0014】

本開示のいくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体は、改変ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を有し、ここで、抗体は、ＩｇＧ１Ａとも呼ばれるアミノ酸残基３２２（Ｋ３２２Ａ置換）にアラニンを含む（ＥＵ番号付け）。そのような実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、補体活性が低減又は消失している。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｆｃγ及びＣ１ｑ受容体（全ての残基がＥＵ番号付けに従って番号付けされる）への結合を低減又は排除した、それぞれＩｇＧ１ＡＡ又はＩｇＧ１ＡＡＡとも呼ばれるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及び／又はＰ３２９Ａを含む改変ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を有する。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ１Ａ骨格を有するヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ１ＡＡＡエフェクターヌル骨格を有するヒトＩＬ－４Ｒα抗体と比較した場合、Ｂ細胞及び骨髄系細胞に対する改善された結合を示す。

【0015】

本開示のいくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを有する。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、インビボでのＩｇＧ４ Ｆａｂアーム交換を減少させる、ＩｇＧ４Ｐとも呼ばれるＳ２２８Ｐ置換（ＥＵ番号付け）を含む改変ヒトＩｇＧ４ヒンジ領域を有する（Ｌａｂｒｉｊｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，２７（８）：７６７参照）。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｆｃγ及びＣ１ｑ受容体への結合を低下させる、ＩｇＧ４ＡＡとも呼ばれるＦ２３４Ａ及び／又はＬ２３５Ａ（ＥＵ番号付け）を含む改変ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域を有する。本開示のいくつかの実施形態によれば、Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４ＰＡＡとも呼ばれるＳ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ、及びＬ２３５Ａ（全ての残基はＩＭＧＴ又はＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩｇＧ４Ｐ骨格を有するヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、エフェクターヌル骨格を有するヒトＩＬ－４Ｒα抗体と比較した場合、Ｂ細胞及び骨髄系細胞に対する結合が改善されている。

【0016】

いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、野生型ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する同じ抗体と比較して抗体の粘度を低下させる改変ヒトＩｇＧ４ ＨＣ領域を有する。そのような実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、野生型ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域と比較して、以下のアミノ酸残基：Ｑ２７４Ｋ、Ｑ３５５Ｒ、Ｅ４１９Ｑ（全ての位置がＥＵ番号付けに従って番号付けされる）のいずれか１つ又は複数にアミノ酸置換を含む改変ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。

【0017】

他の実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、野生型ヒトＩｇＧ４ ＨＣ領域と比較して、以下のアミノ酸残基：Ｅ１３７Ｇ、Ｄ２０３Ｎ、Ｑ２７４Ｋ、Ｑ３５５Ｒ、Ｅ４１９Ｑ（全てＥＵ番号付けに従って番号付けされた位置）のいずれか１つ又は複数にアミノ酸置換を含む改変ヒトＩｇＧ４ ＨＣ領域を有する。

【0018】

いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｅ１３７Ｇ置換（ＥＵ番号付け）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｄ２０３Ｎ置換（ＥＵ番号付け）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｑ２７４Ｋ置換（ＥＵ番号付けによる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｑ３５５Ｒ置換（ＥＵ番号付けによる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｅ４１９Ｑ置換（ＥＵ番号付けによる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｑ２７４Ｋ及びＱ３５５Ｒ置換（全ての位置はＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｑ２７４Ｋ及びＥ４１９Ｑ置換（全ての位置はＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｑ３５５Ｒ及びＥ４１９Ｑ置換（全ての位置はＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｑ２７４Ｋ、Ｑ３５５Ｒ、及びＥ４１９Ｑ置換（全ての位置はＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｓ２２８Ｐ、Ｑ２７４Ｋ、Ｑ３５５Ｒ、Ｅ４１９Ｑ置換（全ての位置はＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ定常領域を有する。いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ１３７Ｇ、Ｄ２０３Ｎ、Ｑ２７４Ｋ、Ｑ３５５Ｒ、Ｅ４１９Ｑ置換（全ての位置はＥＵ番号付けに従って番号付けされる）を含む修飾ヒトＩｇＧ４ ＨＣ領域を有する。

【0019】

いくつかの実施形態において、抗体又はその抗原結合断片は、以下の１つ又は複数を含む：アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）におけるグリシン、アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）におけるアスパラギン、アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）におけるリジン、アミノ酸残基３５５（ＥＵ番号付け）におけるアルギニン、又はアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）におけるグルタミン。

【0020】

いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミンを含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）にグリシン、アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）にアスパラギン、アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミンを含む。

【0022】

更なる実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、抗体コンジュゲート化合物（バイオコンジュゲートとも呼ばれる）の生成において使用するための操作されたシステイン残基を含む修飾ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４定常ドメインを有する（国際公開第２０１８／２３２０８８号参照）。より詳細には、本開示のそのような実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、アミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）にシステイン、又はアミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）にシステイン、又はアミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）にシステイン及びアミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）にシステインを含む。

【0023】

いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片は改変ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４フレームワーク領域を有する。いくつかの実施形態では、修飾はＶＨのフレームワーク領域内にある。いくつかの実施形態において、改変はＶＬのフレームワーク領域にある。いくつかの実施形態において、改変は、ＶＨ及びＶＬのフレームワーク領域にある。更なる実施形態では、改変ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４フレームワーク領域は、抗体の免疫原性リスクを低下させる。

【0024】

本開示のいくつかの実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ－４Ｒαに結合し、ヒトＩＬ－４及びヒトＩＬ－１３のヒトＩＬ－４Ｒαへの結合を阻害する。そのような実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４のヒトＩＬ－４Ｒαへの結合を阻害し、したがって、ヒトＩＬ－４Ｒ活性化、ＳＴＡＴ－６リン酸化、Ｂ細胞及び／又はＴ細胞増殖、並びにＣＤ２３発現を阻害する。そのような実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片はヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４の結合を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する。更なる実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ細胞及びＴ細胞上のヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、Ｂ細胞及びＴ細胞におけるＩＬ－４誘導性ＳＴＡＴ－６リン酸化を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する。更なる実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ細胞上のヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、ＩＬ－４誘導性Ｂ細胞増殖を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％阻害する。更に他の実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、骨髄細胞上のヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、ヒト骨髄細胞上のＩＬ－４誘導性ＣＤ２３発現を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する。

【0025】

いくつかの実施形態において、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－１３の結合を阻害する。そのような実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、したがって、ヒトＩＬ－４Ｒの活性化、ＳＴＡＴ－６のリン酸化、Ｂ細胞及び／又はＴ細胞の増殖並びにＣＤ２３の発現を阻害する。更なる実施形態において、本開示の抗体又はその抗原結合断片はヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－１３の結合を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％阻害する。また更なる実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ細胞上のヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、Ｂ細胞におけるＩＬ－１３誘導性ＳＴＡＴ－６活性化を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する。更なる実施形態では、本開示の抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、Ｂ細胞及び／又はＴ細胞増殖を阻害する。そのような実施形態において、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、Ｂ細胞及び／又はＴ細胞上のヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、ＩＬ－１３誘導性のＢ細胞及び／又はＴ細胞の増殖を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約１００％阻害する。更に他の実施形態では、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、骨髄細胞上のヒトＩＬ－４Ｒαに結合し、ヒト骨髄細胞上のＩＬ－１３誘導性ＣＤ２３発現を約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％阻害する。

【0026】

いくつかの実施形態において、本開示のヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαの新規エピトープに結合することによって、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及びヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、ここで、エピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによってヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、ここで、そのエピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによってヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、ここで、そのエピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによってヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、ここで、そのエピトープは、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｍ６５、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含む。更なる実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによってヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、ここで、エピトープは、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含み、これらの残基は、ＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン２に位置する。また更なる実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによって、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、エピトープは、アミノ酸残基Ｄ６６、Ｄ６７及びＤ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）のうちの少なくとも１つを含む。また更なる実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによって、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、エピトープは、アミノ酸残基Ｄ６６及びＤ６７（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）のうちの少なくとも１つを含む。また更なる実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによって、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、エピトープは、アミノ酸残基Ｄ６６及びＤ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）のうちの少なくとも１つを含む。また更なる実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒα抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに結合することによって、ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４及び／又はヒトＩＬ－１３の結合を阻害し、エピトープは、アミノ酸残基Ｄ６６（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）を含む。

【0027】

本開示のいくつかの実施形態は、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する新規抗体の重鎖若しくは軽鎖、又はＶＨ若しくはＶＬをコードする核酸、又はそのような核酸を含むベクターを提供する。

【0028】

いくつかの実施形態において、本開示は、配列番号１１、１２、１４、２９、３０、３２、３４、３６、３８、４８、４９、５１、又は５３の配列を含む核酸を提供する。

【0029】

いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体の重鎖又は軽鎖をコードする核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号９、１０、１３、２７、２８、３１、３３、３５、３７、４６、４７、５０、又は５２をコードする配列を含む核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号９、１３、２７、３１、３３、３５、３７、４６、５０、又は５２を含む抗体重鎖をコードする配列を含む核酸が提供される。例えば、核酸は、配列番号１１、１４、２９、３２、３４、３６、３８、４８、５１又は５３から選択される配列を含み得る。いくつかの実施形態では、配列番号１０、２８、又は４７を含む抗体軽鎖をコードする配列を含む核酸が提供される。例えば、核酸は、配列番号１２、３０、又は４９から選択される配列を含むことができる。

【0030】

本開示のいくつかの実施形態において、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体のＶＨ又はＶＬをコードする核酸が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号７、８、２５、２６、４４、又は４５をコードする配列を含む核酸が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号７、２５、又は４４を含む抗体ＶＨをコードする配列を含む核酸が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号８、２６、又は４５を含む抗体ＶＬをコードする配列を含む核酸が提供される。

【0031】

本開示のいくつかの実施形態において、抗体重鎖又は軽鎖をコードする核酸配列を含むベクターが提供される。例えば、そのようなベクターは、配列番号９、１３、２７、３１、３３、３５、３７、４６、５０、又は５２をコードする核酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号１０、２８、又は４７をコードする核酸配列を含む。

【0032】

本明細書では、抗体ＶＨ又はＶＬをコードする核酸配列を含むベクターも提供される。例えば、そのようなベクターは、配列番号７、２５、又は４４をコードする核酸配列を含むことができる。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号８、２６、又は４５をコードする核酸配列を含む。

【0033】

抗体重鎖をコードする第１の核酸配列と、抗体軽鎖をコードする第２の核酸配列と、を含むベクターも本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号９、１３、２７、３１、３３、３５、３７、４６、５０、又は５２をコードする第１の核酸配列、及び配列番号１０、２８、又は４７をコードする第２の核酸配列を含む。

【0034】

いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号９をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号１３をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号２７をコードする第１の核酸配列と、配列番号２８をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号３１をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号３３をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号３５をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号３７をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号５０をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態では、ベクターは、配列番号５２をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０をコードする第２の核酸配列と、を含む。いくつかの実施形態において、ベクターは、配列番号４６をコードする第１の核酸配列と、配列番号４７をコードする第２の核酸配列と、を含む。

【0035】

また、抗体重鎖をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、抗体軽鎖をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む組成物も提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号９、１３、２７、３１、３３、３５、３７、４６、５０、又は５２をコードする核酸配列と、配列番号１０、２８、又は４７をコードする第２の核酸配列と、を含む第１のベクターを含む。

【0036】

いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号９をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号１３をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号２７をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号２８をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号３１をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号３３をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号３５をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号３７をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号５０をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、配列番号５２をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、配列番号４６をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号４７をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。

【0037】

本開示の核酸は、例えば、核酸が発現制御配列に作動可能に連結された後に、宿主細胞において発現され得る。作動可能に連結された核酸の発現が可能な発現制御配列は、当該技術分野において周知である。発現ベクターは、宿主細胞からのポリペプチドの分泌を促進する１つ以上のシグナルペプチドをコードする配列を含み得る。目的の核酸（例えば、抗体の重鎖又は軽鎖をコードする核酸）を含む発現ベクターは、周知の方法、例えば、安定的又は一過性のトランスフェクション、形質転換、形質導入又は感染によって宿主細胞に移植され得る。追加的に、発現ベクターは、所望の核酸配列で形質転換された宿主細胞の検出を助けるために、例えばテトラサイクリン、ネオマイシン、及びジヒドロ葉酸レダクターゼ等の１つ以上の選択マーカーを含み得る。

【0038】

別の態様において、本明細書に記載の核酸、ベクター、又は核酸組成物を含む細胞、例えば宿主細胞が本明細書に提供される。宿主細胞は、本明細書に記載の抗体の全部又は一部分を発現する１つ以上の発現ベクターで安定的に又は一過性にトランスフェクト、形質転換、形質導入又は感染された細胞であり得る。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本開示の抗体のＨＣ及びＬＣポリペプチドを発現する発現ベクターで、安定的に又は一過性にトランスフェクト、形質転換、形質導入又は感染され得る。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載の抗体のＨＣポリペプチドを発現する第１のベクター及びＬＣポリペプチドを発現する第２のベクターで安定的に又は一過性にトランスフェクト、形質転換、形質導入又は感染され得る。そのような宿主細胞、例えば哺乳動物宿主細胞は、本明細書に記載のヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体を発現することができる。抗体を発現することができることが知られている哺乳動物宿主細胞には、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＯＳ細胞、及びＮＳ０細胞が含まれる。

【0039】

いくつかの実施形態において、細胞、例えば宿主細胞は、配列番号９、１３、２７、３１、３３、３５、３７、４６、５０、又は５２をコードする第１の核酸配列と、配列番号１０、２８、又は４７をコードする第２の核酸配列と、を含むベクターを含む。

【0040】

いくつかの実施形態において、細胞、例えば宿主細胞は、配列番号９、１３、２７、３１、３３、３５、３７、４６、５０、又は５２をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０、２８、又は４７をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む。

【0041】

本開示は更に、上記の宿主細胞、例えば哺乳動物宿主細胞を、抗体が発現するような条件下で培養し、発現した抗体を培養培地から回収することによって、本明細書に記載のヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を産生するプロセスを提供する。抗体が分泌された培地は、従来の技術によって精製され得る。タンパク質精製の様々な方法が採用され得、そのような方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８２：８３－８９（１９９０）、及びＳｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ（１９９４）に記載される。

【0042】

本開示は更に、本明細書に記載のプロセスのいずれかによって産生される抗体又はその抗原結合断片を提供する。

【0043】

別の態様において、本明細書に記載の抗体、核酸、又はベクターを含む医薬組成物が本明細書に提供される。そのような医薬組成物はまた、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を含み得る。医薬組成物は、当技術分野で周知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄ．（２０１２），Ａ．Ｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）によって調製することができる。

【0044】

本明細書中に記載されるヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、核酸、ベクター、又は医薬組成物は、ＩＬ－４Ｒ関連障害、例えば、免疫炎症性障害、例えば、２型炎症性障害（アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）が含まれるが、これらに限定されない）を治療するために使用され得る。したがって、本開示の抗体は、癌、例えば、Ｂ細胞関連癌、例えば、ＣＬＬ、又は他の癌、例えば、悪性神経膠腫、卵巣癌、肺癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、膵臓癌、腎臓癌、結腸癌、前立腺癌及び膀胱癌を治療するために更に使用することができる。そのような方法は、１つ又はそれを超える化学療法剤を対象に投与することを更に含み得る。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、本明細書中に記載されるヒトＩＬ－４Ｒα又はその医薬組成物に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片と同時、別個又は逐次的な組合せで投与される。本開示の実施形態は更に、ヒトＩＬ－４Ｒα又はその医薬組成物に特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片を用いて、電離放射線と同時、別個又は逐次に組み合わせて癌を治療する方法を提供する。

【0045】

いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒ関連障害、例えば、２型免疫炎症性障害などの免疫炎症性障害、又は癌を、それを必要とする対象（例えば、ヒト患者）において、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合するそのような抗体をコードする核酸、そのような核酸を含むベクター、又は本明細書に記載のヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合するそのような抗体、核酸若しくはベクターを含む医薬組成物の治療有効量を対象に投与することによって治療する方法が本明細書で提供される。本明細書に記載の抗体、核酸、ベクター、又は医薬組成物は、非経口経路（例えば、皮下及び静脈内）によって投与することができる。実施形態において、ＩＬ－４Ｒα／ＩＬ－４及び／又はＩＬ－４Ｒα／ＩＬ－１３関連免疫炎症性障害は、２型炎症性障害である。そのような２型炎症性障害には、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒの順序は、癌、例えば、Ｂ細胞関連癌、例えば、ＣＬＬ、又は他の癌、例えば、悪性神経膠腫、卵巣癌、肺癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、膵臓癌、腎臓癌、結腸癌、前立腺癌及び膀胱癌である。

【0046】

治療における使用のための、本明細書に記載されるヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体若しくはその抗原結合断片、核酸、ベクター、又は医薬組成物も本明細書において提供される。更に、本開示はまた、ＩＬ－４Ｒ障害、例えば、２型炎症性障害などの免疫炎症性障害、又は癌の治療において使用するための、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、本明細書中に記載の核酸、ベクター、又は医薬組成物を提供する。そのような２型炎症性障害には、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒ関連障害は、癌、例えば、Ｂ細胞関連癌、例えば、ＣＬＬ、又は他の癌、例えば、悪性神経膠腫、卵巣癌、肺癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、膵臓癌、腎臓癌、結腸癌、前立腺癌及び膀胱癌である。

【0047】

ＩＬ－４Ｒ関連障害、例えば、２型炎症性障害又は癌などの免疫炎症性障害を治療するための医薬の製造における、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片、本明細書中に記載の核酸、ベクター又は医薬組成物の使用が、本明細書中に提供される。そのような２型炎症性障害には、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒ関連障害は、癌、例えば、Ｂ細胞関連癌、例えば、ＣＬＬ、又は他の癌、例えば、悪性神経膠腫、卵巣癌、肺癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、膵臓癌、腎臓癌、結腸癌、前立腺癌及び膀胱癌である。

【0048】

本明細書で使用される「ＩＬ－４Ｒα」という用語は、別段の記載がない限り、細胞内のＩＬ－４Ｒα前駆体タンパク質のプロセシングから生じる任意の天然の成熟ＩＬ－４Ｒαを指す。この用語は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル又はアカゲザル）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のＩＬ－４Ｒαを含む。この用語には、ＩＬ－４Ｒαの天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも含まれる。ヒトＩＬ－４Ｒαの一例のアミノ酸配列は当技術分野で知られており、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列Ｐ２４３９４（配列番号３９）である。カニクイザルＩＬ－４Ｒαの一例のアミノ酸配列も当技術分野で知られており、例えば、ＮＣＢＩ参照番号ＸＰ＿００５５９１５７２．２（配列番号４０）である。「ＩＬ－４Ｒα」という用語は、全ての既知のヒトＩＬ－４Ｒαアイソフォーム及び多形形態を集合的に指すために本明細書で使用される。本明細書で使用される配列番号付けは、シグナルペプチドを含まない成熟タンパク質に基づく。

【0049】

本明細書で使用される「ＩＬ－４Ｒ」という用語は、別段の記載がない限り、ＩＬ－４Ｒαサブユニットと共通γ鎖との複合体（Ｉ型受容体）又はＩＬ－４ＲαサブユニットとＩＬ－１３Ｒα１との複合体（ＩＩ型受容体）を指す。

【0050】

本明細書で使用される「ＩＬ－４」という用語は、別段の記載がない限り、細胞内のＩＬ－４前駆体タンパク質のプロセシングから生じる任意の天然の成熟ＩＬ－４を指す。この用語は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル又はアカゲザル）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のＩＬ－４を含む。この用語には、ＩＬ－４の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも含まれる。ヒトＩＬ－４の一例のアミノ酸配列、例えばＵｎｉＰｒｏｔ参照配列Ｐ０５１１２（配列番号１７）は当技術分野で公知である。「ＩＬ－４」という用語は、全ての既知のヒトＩＬ－４アイソフォーム及び多形形態を集合的に指すために本明細書で使用される。

【0051】

本明細書で使用される「ＩＬ－１３」という用語は、別段の記載がない限り、細胞内のＩＬ－１３前駆体タンパク質のプロセシングから生じる任意の天然の成熟ＩＬ－１３を指す。この用語は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル又はアカゲザル）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のＩＬ－１３を含む。この用語には、ＩＬ－１３の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも含まれる。ヒトＩＬ－１３の一例のアミノ酸配列、例えばＵｎｉＰｒｏｔ参照配列Ｐ３５２２５（配列番号１８）は当技術分野で公知である。「ＩＬ－１３」という用語は、全ての既知のヒトＩＬ－１３アイソフォーム及び多形形態を集合的に指すために本明細書で使用される。

【0052】

本明細書で使用される「ＣＤ２３」という用語は、別段の記載がない限り、細胞内のＣＤ２３前駆体タンパク質のプロセシングから生じる任意の天然の成熟ＣＤ２３を指す。この用語は、別段の指示がない限り、霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル又はアカゲザル）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む任意の脊椎動物源由来のＣＤ２３を含む。この用語には、ＣＤ２３の天然に存在するバリアント、例えばスプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントも含まれる。ヒトＣＤ２３の一例のアミノ酸配列は当技術分野で知られており、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ参照配列番号Ｐ０６７３４（配列番号４１）である。「ＣＤ２３」という用語は、全ての既知のヒトＣＤ２３アイソフォーム及び多形形態を集合的に指すために本明細書で使用される。

【0053】

本明細書で使用される「ＩＬ－４Ｒ関連障害」という用語は、例えば、１型ＩＬ－４Ｒ及びＩＩ型ＩＬ－４Ｒシグナル伝達に関連する障害などの、ＩＬ－４Ｒ媒介シグナル伝達に関連する障害を指す。このようなＩＬ－４Ｒ関連障害は、例えば、免疫炎症性障害を含み得る。そのような免疫炎症性障害は、本明細書に開示されるような２型炎症性障害を含み得る。ＩＬ－４Ｒ関連障害は、癌を更に含み得る。

【0054】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原に結合する免疫グロブリン分子を指す。抗体の実施形態には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、二重特異性若しくは多重特異性抗体、又はコンジュゲート抗体が含まれる。抗体は、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ）、及び任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）であってもよい。

【0055】

例示的な抗体は、４つのポリペプチド鎖：鎖間ジスルフィド結合を介して架橋される２つの重鎖（ＨＣ）及び２つの軽鎖（ＬＣ）から構成された免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）型抗体である。４つのポリペプチド鎖の各々のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００～１２５個以上のアミノ酸の可変領域を含む。４つのポリペプチド鎖の各々のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を含有する。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、抗体重鎖のＦｃ領域及びＣＨ１ドメインを含む、抗体の領域を指す。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域から構成される。ＩｇＧアイソタイプは、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）に更に分割され得る。定常領域中のアミノ酸残基の番号付けは、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに基づく。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９９１）．ＥＵインデックス番号付け又はＥＵ番号付けという用語は、本明細書では交換可能に使用される。

【0056】

ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework regions、ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変領域に更に細分され得る。ＣＤＲはタンパク質の表面上に露出しており、抗原結合特異性のための抗体の重要な領域である。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されており、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置される。本明細書では、重鎖の３つのＣＤＲを「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３」と称し、軽鎖の３つのＣＤＲを「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３」と称する。ＣＤＲは、抗原との特異的相互作用を形成する残基の大部分を含有する。アミノ酸残基のＣＤＲへの割り当ては、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９６，９０１－９１７（１９８７）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２７３，９２７－９４８（１９９７））、Ｎｏｒｔｈ（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６，２２８－２５６（２０１１））、又はＩＭＧＴ（ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ、ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇで利用可能、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９９；２７：２０９－２１２を参照されたい）に記載されているものを含む、周知のスキームに従って行われ得る。Ｎｏｒｔｈ ＣＤＲ定義は、本明細書に記載されるヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体について使用される。

【0057】

本開示の実施形態はまた、例えばＦｃ領域又はＩｇＧ重鎖定常領域に融合してもよい、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆｄ断片及び線状抗体などの、抗原と特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を含む、抗体断片又は抗原結合断片を含む。

【0058】

Ｆｃ領域又はＩｇＧ重鎖定常領域に融合されている。

【0059】

本明細書で使用される「Ｆｃ領域」という用語は、抗体重鎖のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む抗体の領域を指す。任意選択で、Ｆｃ領域は、抗体重鎖のヒンジ領域の一部分又はヒンジ領域全体を含み得る。エフェクター機能などの生物活性は、抗体のアイソタイプによって異なるＦｃ領域に起因する。抗体エフェクター機能の例としては、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞介在性食作用（ＡＤＣＰ）、Ｃ１ｑ結合、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）、食作用、細胞表面受容体の下方制御（例えばＢ細胞受容体）、及びＢ細胞の活性化が挙げられる。

【0060】

本明細書で使用される「エピトープ」という用語は、抗体によって結合される抗原のアミノ酸残基を指す。エピトープは、直鎖状エピトープ、立体構造エピトープ、又はハイブリッドエピトープであり得る。「エピトープ」という用語は、構造的エピトープに関して使用され得る。構造的エピトープは、いくつかの実施形態によれば、抗体によってカバーされる抗原の領域（例えば、抗原に結合したときの抗体のフットプリント）を説明するために使用され得る。いくつかの実施形態では、構造的エピトープは、抗体のアミノ酸残基の特定の近接内（例えば、特定のオングストローム数内）にある抗原のアミノ酸残基を説明し得る。「エピトープ」という用語はまた、機能的エピトープに関して使用され得る。機能的エピトープは、いくつかの実施形態によれば、抗原と抗体との間の結合エネルギーに寄与する様式で抗体のアミノ酸残基と相互作用する抗原のアミノ酸残基を説明するために使用され得る。エピトープは、「エピトープマッピング技術」とも呼ばれる異なる実験技術に従って決定することができる。エピトープの決定は、使用される異なるエピトープマッピング技術に基づいて変動し得、例えば、特定の実験条件によって誘導される抗原の立体構造変化又は切断に起因して、使用される異なる実験条件によっても変動し得ることが理解される。エピトープマッピング技術は、当該技術分野において公知であり（例えば、Ｒｏｃｋｂｅｒｇ ａｎｄ Ｎｉｌｖｅｂｒａｎｔ，Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，３^ｒｄ ｅｄ．２０１８；Ｈｏｌｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９８，５３（１）：１６６－１７５）、例えば、Ｘ線結晶学、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、部位特異的突然変異誘発、種交換突然変異誘発、アラニン走査突然変異誘発、立体障害突然変異誘発、水素－重水素交換（ＨＤＸ）、及び交差ブロッキングアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

本明細書で使用される「結合する」という用語は、別段の定めがない限り、化学結合又は別のタンパク質若しくは分子との引力相互作用を形成するタンパク質又は分子の能力を意味することを意図しており、当該分野において既知である一般的な方法によって決定されるように、２つのタンパク質又は分子の近接をもたらす。

【0062】

「核酸」という用語は、本明細書で互換的に使用される場合、天然ヌクレオチド、改変ヌクレオチド、及び／又はヌクレオチドの類似体を組み込んだＤＮＡ、ｃＤＮＡ、並びにＲＮＡ分子等の一本鎖及び／又は二本鎖ヌクレオチド含有分子を含むヌクレオチドのポリマーを指す。本開示のポリヌクレオチドはまた、例えば、ＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ又は合成反応によってその中に組み込まれた基質を含んでもよい。

【0063】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、限定されるものではないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含む哺乳動物を指す。好ましくは、対象はヒトである。

【0064】

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、対象への単回又は複数回投与時に、診断又は治療中の対象に所望の効果を提供するタンパク質又は核酸又はベクター又は組成物の量を指す。本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、更に、対象の生物学的若しくは医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は症状の改善、状態の緩和、疾患進行の遅延若しくは遅延、又は疾患の予防などを誘発する、本開示のタンパク質若しくは核酸又はベクター若しくは組成物の量又は用量を指す。非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合、状態、又は障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／又は改善するのに有効なタンパク質若しくは核酸又はベクター若しくは組成物の量（投与量及び投与期間及び投与手段における）を指す。タンパク質又は抗体又はベクター又は組成物の有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘発するタンパク質又は抗体又はベクター又は組成物の能力などの因子に応じて変動し得る。有効量はまた、本発明のタンパク質又は核酸又はベクター又は組成物の任意の毒性又は有害効果が治療上有益な効果によって上回る量である。

【0065】

本明細書で使用される「阻害する」という用語は、例えば、生物学的応答又は活性の低下、低下、減速、減少、停止、破壊、排除、拮抗、又は遮断を指すが、必ずしも生物学的反応の完全な排除を示すわけではない。

【0066】

本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、本明細書に開示の障害又は疾患症状の進行を減速、制御、遅延、又は停止し得る全てのプロセスを指すが、必ずしも全ての障害又は疾患症状の完全な消失を示すわけではない。治療は、患者、特にヒトの疾患又は状態の治療のためのタンパク質又は核酸又はベクター又は組成物の投与を含む。

【0067】

本明細書で使用される「約」という用語は、５％以内を意味する。

【0068】

本明細書で使用される場合、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書で別段の定めがない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。

【0069】

本明細書で互換的に使用される「化学療法剤」又は「化学療法剤」は、癌細胞及び組織を選択的に破壊する化学剤又は薬物である。化学療法剤としては、限定されないが、タキサン化合物、タキサン機構を介して作用する化合物、白金化合物、アントラサイクリン化合物、代謝拮抗物質、アルキル化剤、エピポドフィロトキシン化合物、カンプトテシン化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、又はそれらの任意の組合せなどの化合物が挙げられ得る。化学療法剤は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて投与することができる。

【0070】

本明細書で使用される「電離放射線」という用語は、癌細胞を破壊又は損傷するために使用される特定の波長の放射線である。電離放射線には、ラドン、Ｘ線、ガンマ線、及び他の形態の高エネルギー放射線が含まれる。電離放射線には、外部放射線（又は外部ビーム放射線）、内部放射線（又は近接照射療法）又は全身放射線が含まれ得る。

【図面の簡単な説明】

【0071】

【図1】ＩＬ－４ＲαＥＣＤに結合した８６６０個のヒトＩＬ－４Ｒα抗体のＦａｂ部分と、ヒトＩＬ－４Ｒα（ｐｄｂアクセションコード６ ＷＧＬ）と複合体化したＣｒｙｓｔａｌ Ｋａｐｐａ設計を有するデュピルマブＦａｂ部分の結晶構造とのＸ線結晶構造オーバーレイを示す。

【図2】ヒトＩＬ－４ＲαＥＣＤと複合体化したＣｒｙｓｔａｌ Ｋａｐｐａ設計を有する５Ｆ３ Ｆａｂ部分の結晶構造における機能的エピトープアミノ酸残基位置（ヒトＩＬ－４Ｒα残基Ａｓｐ６６及びＡｓｐ１２５）を示す。

【図3A】は、ＭＳＤ ＥＬＩＳＡアッセイによって測定した場合の、ヒトＩＬ－４Ｒα（３Ａ）及びカニクイザルＩＬ－４Ｒα（３Ｂ）に対する５Ｆ３及び５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の結合特異性を示す。

【図3B】は、ＭＳＤ ＥＬＩＳＡアッセイによって測定した場合の、ヒトＩＬ－４Ｒα（３Ａ）及びカニクイザルＩＬ－４Ｒα（３Ｂ）に対する５Ｆ３及び５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の結合特異性を示す。

【図4A】ヒトＢ細胞（４Ａ及び４Ｃ）及びＴ細胞（４Ｂ）上のＩＬ－４Ｒαに対する５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の結合特異性を示す。

【図4B】ヒトＢ細胞（４Ａ及び４Ｃ）及びＴ細胞（４Ｂ）上のＩＬ－４Ｒαに対する５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の結合特異性を示す。

【図4C】ヒトＢ細胞（４Ａ及び４Ｃ）及びＴ細胞（４Ｂ）上のＩＬ－４Ｒαに対する５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の結合特異性を示す。

【図5A】５Ｆ３、８６６０及び５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、細胞に基づくアッセイにおいてＩＬ－４ＲαへのＩＬ－４（５Ａ）及びＩＬ－１３（５Ｂ）の結合を阻止することを示す。

【図5B】５Ｆ３、８６６０及び５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、細胞に基づくアッセイにおいてＩＬ－４ＲαへのＩＬ－４（５Ａ）及びＩＬ－１３（５Ｂ）の結合を阻止することを示す。

【図6A】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、初代ヒトＢ細胞（６Ｂ）及び初代ヒトＴ細胞（６Ａ）におけるＩＬ－４誘導性ｐＳＴＡＴ６リン酸化を阻害することを示す。

【図6B】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、初代ヒトＢ細胞（６Ｂ）及び初代ヒトＴ細胞（６Ａ）におけるＩＬ－４誘導性ｐＳＴＡＴ６リン酸化を阻害することを示す。

【図6C】は、５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、ヒトＢ細胞におけるＩＬ－１３誘導性ｐＳＴＡＴ６リン酸化を阻害することを示す。

【図7】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体がＩＬ－４誘導性Ｂ細胞増殖を阻害することを示す。

【図8A】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が骨髄系細胞においてＩＬ－４（８Ａ）及びＩＬ－１３（８Ｂ）誘導性ＣＤ２３発現を阻害することを示す。

【図8B】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が骨髄系細胞においてＩＬ－４（８Ａ）及びＩＬ－１３（８Ｂ）誘導性ＣＤ２３発現を阻害することを示す。

【図9】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、ＥＬＩＳＡアッセイにおいて補体成分Ｃ１ｑに結合しないことを示す。

【図10A】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、レポーター遺伝子に基づくアッセイ（１０Ａ）又は初代細胞に基づくアッセイ（１０Ｂ）のいずれにおいてもＡＤＣＣ活性を有意に誘導しないことを示す。

【図10B】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、レポーター遺伝子に基づくアッセイ（１０Ａ）又は初代細胞に基づくアッセイ（１０Ｂ）のいずれにおいてもＡＤＣＣ活性を有意に誘導しないことを示す。

【図11】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体が、Ｄａｕｄｉ細胞においてＣＤＣ活性を誘導しないことを示す。

【図12A】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

【図12B】５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

【図13】ＩＬ－４ＲαＥＣＤに結合した５５５９ヒトＩＬ－４Ｒα抗体のＦａｂ部分と、ヒトＩＬ－４Ｒα（ｐｄｂアクセションコード６ ＷＧＬ）と複合体化したＣｒｙｓｔａｌ Ｋａｐｐａ設計を有するデュピルマブＦａｂ部分の結晶構造とのＸ線結晶構造オーバーレイを示す。

【図14】ヒトＩＬ－４ＲαＥＣＤと複合体化した結晶カッパ設計を有する５５５９ Ｆａｂ部分の結晶構造において、ヒトＩＬ－４Ｒαのアミノ酸残基の位置Ａｓｐ６６、Ａｓｐ６７及びＡｓｐ１２５を示し（全て構造エピトープにおいて同定され、追加的にＡｓｐ６６は、機能的エピトープにおいて同定された）。

【実施例】

【0072】

実施例１：ヒトＩＬ－４Ｒαに結合する抗体（抗ヒトＩＬ－４Ｒα抗体）の作製及び操作
抗体生成：ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的な抗体を開発するために、ヒト免疫グロブリン可変領域を有するトランスジェニックマウスをヒトＩＬ－４ＲαをＦｃタグ付き細胞外ドメイン（ＥＣＤ）で免疫化しを、ヒト及びカニクイザルＦｃタグ付きＩＬ－４ＲαＥＣＤタンパク質で交互に追加免疫した。スクリーニングは、交差反応性を同定するためにヒスチジンタグ付きヒト及びカニクイザルＩＬ－４ＲαＥＣＤを用いて、ＩＬ－４ブロッキング抗体を同定するために過剰な可溶性ＩＬ－４の非存在下又は存在下で行った。交差反応抗体をＦａｂとしてクローニングし、発現させ、標準的な手順によって精製し、レポーター細胞株、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ）－Ｂｌｕｅ ＩＬ－４／ＩＬ－１３（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）において、ＩＬ－４及びＩＬ－１３に対するブロッキング活性について試験した。抗体を選択し、そのＣＤＲ、可変ドメインフレームワーク領域、及びＩｇＧアイソタイプを操作して、親和性、安定性、溶解性、粘度、疎水性、並びに凝集の低減などの特性を改善した。

【0073】

ヒトＩＬ－４ＲαＥＣＤのアミノ酸配列は配列番号１５によって定められ、カニクザルＩＬ－４ＲαＥＣＤのアミノ酸配列は配列番号１６によって定められ、ヒトＩＬ－４のアミノ酸配列は配列番号１７によって定められ、ヒトＩＬ－１３のアミノ酸配列は配列番号１８によって定められる。

【0074】

本発明の抗体は、周知の方法により、合成及び精製することができる。適切な宿主細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）は、２つのベクターが使用される場合、所定のＨＣ：ＬＣベクター比を用いる抗体、又は重鎖及び軽鎖の両方をコードする単一ベクター系を用いる抗体を分泌するための、発現系で一時的に又は安定的にトランスフェクトされることができる。抗体が分泌された清澄化培地は、一般的に使用される技術を用いて精製することができる。

【0075】

ＩＬ－４Ｒα抗体の抗体操作：ＩＬ－４Ｒα抗体５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡを、親和性及び／又は生物物理学的特性を改善する変異を見出すために、ハイスループット部位特異的飽和変異誘発プロトコルを使用して哺乳動物細胞発現ベクター中のＦａｂとして工学的に作出した（例えば、熱的、化学的安定性、又は溶解性などが、凝集又は疎水性を低下させる）。５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡは、ＦｃγＲへの結合を減少させるアミノ酸残基置換Ｆ２３４Ａ及びＬ２３５ＡをＩｇＧ４ Ｆｃ領域に含み、ヒンジを安定化し、アーム交換を防止するアミノ酸置換Ｓ２２８Ｐを含む。

【0076】

簡潔には、操作のために、５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡのＶＬ鎖及びＶＨ鎖の両方のＣＤＲ中の全てのアミノ酸を個々の突然変異誘発反応で突然変異させて、合計１８個のバリアントを生成し（システインを除く）、３８４マイクロタイタープレートに配列された一連の順方向及び逆方向オリゴを使用して元のアミノ酸残基に戻した（埋め込まれた野生型対照、ＷＴを構成すること）。部位特異的突然変異誘発反応を確立された手順に従って行い、ＷＴプラスミドの消化をＤｐｎＩ制限酵素とのインキュベーションによって達成した。消化産物を大腸菌に形質転換し、３７℃で一晩インキュベートした後、バルク形質転換体からＤＮＡを単離した。各個々のＶＬ及びＶＨ突然変異誘発反応からのＤＮＡを適切なＷＴ抗体可変領域と混合し、９６ディープウェルプレート中のＣＨＯ細胞で発現させた。分泌された抗体を定量し、一貫した力価に正規化した後、ＩＬ４Ｒαへの結合についてＥＬＩＳＡ形式で、熱チャレンジ工程あり又はなしでスクリーニングした。ＣＤＲ変異体を評価することに加えて、フレームワーク領域中の非定型生殖系列残基をより典型的なアミノ酸に変換する変異体を同様に評価した。

【0077】

ヒットをＥＬＩＳＡ滴定、Ｏｃｔｅｔ、又はＢｉａｃｏｒｅ ８ Ｋによって確認し、次いで、構造に基づく考察によって誘導し、選択し、組合せ、全長抗体フォーマットに導入し、ブチル－ＨＩＣ、ヘパリン、カラム相互作用及びサイズ排除クロマトグラフィ、示差走査熱量測定、並びに質量分析による血清タンパク質結合を使用して親和性及び生物物理学的特性について評価した。

【0078】

親和性結合分析は、５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ抗体がヒト及びカニクイザルＩＬ－４Ｒαに対して中程度の親和性を有し、Ｋ_Ｄが１０^－９Ｍ範囲であることを示した。５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ中のＣＤＲアミノ酸残基の突然変異誘発により、ＣＤＲ置換：ＬＣＤＲ３ Ｈ９１Ｗ、Ｎ９２Ｓが同定され、これにより、得られた抗体の１０^－１１Ｍ範囲に対する親和性が有意に改善された。

【0079】

更に、熱攻撃ＥＬＩＳＡにおいて改善された熱安定性をもたらすアミノ酸残基置換も同定された：ＶＨ：Ａ２３Ｖ、Ｎ９２Ｓ、Ｉ３１Ｈ；ＶＬ：Ｇ２８Ｄ。更に、アミノ酸残基置換：ＶＨ：Ａ２３Ｖ、Ｉ５８Ｖ；ＶＬ：Ｇ２８Ｄは、親和性を維持しながら自己会合及び疎水性を低下させることが見出された。アミノ酸残基置換：ＶＨ：Ｉ３１Ｈは、血清タンパク質結合を減少させることが見出された。

【0080】

更に、５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ抗体は、ストレスフルな条件下で脱アミドするＨＣフレームワーク３（Ｎ７２）中のアスパラギンを含有する。Ｎ７２アミノ酸残基をより生殖系列のＡｓｐ（Ｎ７２Ｄ）に置換すると、脱アミド化が排除された。

【0081】

５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡの突然変異誘発分析により、操作のための７アミノ酸残基が同定された。これらの７アミノ酸残基を以下のように置換した：ＶＨ領域のＩ３１Ｈ、Ｉ５８Ｖ、Ｎ７２Ｄ及びＶＬ領域のＨ９１Ｗ及びＮ９２Ｓを組み合わせて８６６０抗体バリアントを生成した；これらの５つの置換に加えて、ＶＨ領域のＡ２３Ｖ及びＶＬ領域のＧ２８Ｄを加えて、５５５９抗体バリアントを作製した。表１に、例示した抗体のＣＤＲアミノ酸配列を示す。

【0082】

表２に提供されるものを含む、異なるＩｇＧ骨格を有する５５５９及び８６６０抗体のいくつかのバージョンを生成した。７アミノ酸残基の操作は、親和性を維持しながら、有意に改善された親和性、並びに熱安定性、自己会合の減少、疎水性、及び／又は血清タンパク質結合などの他の生物物理学的特性を有する５５５９抗体バリアントをもたらした。

【0083】

粘度を改善するための抗体定常領域操作：粘度を改善し、抗体のＦａｂドメインと定常ドメインとの間の潜在的な静電相互作用を軽減するために、５５５９ ＩｇＧ４ヒトＩＬ－４Ｒα抗体重鎖定常領域を電荷平衡によって操作した。ヒトＩｇＧ４抗体のＨＣ定常領域におけるＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメインは、ヒトＩｇＧ１ ＨＣ定常領域と比較した場合、不均一な電荷分布に起因して、より低い等電点（ｐＩ）を有する。したがって、５５５９ ＩｇＧ４抗体の粘度に影響を与えるＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメイン中の５つの重要なアミノ酸残基が同定された：１）Ｅ１３７（ＣＨ１ドメイン）、２）Ｄ２０３（ＣＨ１ドメイン）、３）Ｑ２７４（ＣＨ２ドメイン）、４）Ｑ３５５（ＣＨ３ドメイン）及び５）Ｅ４１９（ＣＨ３ドメイン）。これらの５つのアミノ酸についてのｈＩｇＧ１定常領域における類似の位置は異なり、各ドメインの全体的なｐＩに影響を与えることが見出された。

【0084】

ＩｇＧ４抗体のＣＨ２及びＣＨ３ドメインのｐＩをＩｇＧ１抗体に適合させ、免疫原性ペプチドの潜在的導入を最小限に抑えるために、ＩｇＧ４定常領域の５つの同定された位置のうちの３つの残基を、ＩｇＧ１定常領域に見出される対応する残基に変換した。アミノ酸残基置換には、２７４番目の中性に帯電したグルタミンの代わりに正に帯電したリジン（Ｑ２７４Ｋ）、３５５番目の中性に帯電したグルタミンの代わりに正に帯電したアルギニン（Ｑ３５５Ｒ）、及び４１９番目の負に帯電したグルタミン酸の代わりに中性に帯電したグルタミン（Ｅ４１９Ｑ）が含まれていた。得られたＩｇＧ４ Ｆｃを「ＫＲＱ」と名付けた。

【0085】

全ての５つの同定されたアミノ酸残基において、ＩｇＧ１において見出されるもの（Ｅ１３７Ｇ、Ｄ２０３Ｎ、Ｑ２７４Ｋ、Ｑ３５５Ｒ、及びＥ４１９Ｑ）との置換を含むＩｇＧ４定常領域も構築し、「ＧＮＫＲＱ」と名付けた。

【0086】

ＩｇＧ４ ＫＲＱ及びＩｇＧ４ ＧＮＫＲＱ抗体は、ＩｇＧ４Ｐと呼ばれる、ヒンジを安定化し、腕の交換を防ぐＳ２２８Ｐ変異も含んでいた。ヒトκ定常ドメインと共に野生型ＩｇＧ４ ＣＨ１ドメインを使用して構築物を完成させた。抗体を合成し本質的に上記のように発現させ、精製した。

【0087】

ＩｇＧ４Ｐ又はＩｇＧ１Ａ骨格の選択：ヒトＩｇＧ１Ａ及び／又はヒトＩｇＧ４Ｐ骨格を、Ｂ細胞及び骨髄系細胞に対する予想外の結合特性のために例示された５５５９抗体について選択した。表５Ｂ及び図４Ｃにおいて明らかにされるように、例示される５５５９ ＩｇＧ４Ｐ抗体及び５５５９ ＩｇＧ１Ａ ＩＬ－４Ｒα抗体は、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡエフェクターヌル抗体と比較した場合、Ｂ細胞に対してより大きい結合親和性を有することが見出され、したがって、エフェクターヌルであるように操作されていない５５５９抗体のＦｃ部分がＢ細胞結合に正の影響を及ぼしたことが示された。

【0088】

【表1】

【0089】

【表2】

【0090】

実施例２：ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の構造的及び機能的エピトープ
例示的な抗ＩＬ－４Ｒα抗体の構造的エピトープをＸ線結晶学によって決定し、例示的な抗ＩＬ－４Ｒα抗体の機能的エピトープをＥＬＩＳＡによって決定した。

【0091】

実施例２ａ．Ｘ線結晶学による８６６０ Ｆａｂの構造エピトープ決定
ヒトＩＬ－４Ｒα上の８６６０抗ＩＬ－４Ｒα抗体のＦａｂの物理的エピトープを、ヒトＩＬ－４Ｒαと例示した抗体との間の相互作用界面を同定することによって決定した。簡潔には、構造エピトープを決定するために、ヒトＩＬ－４ＲαＥＣＤを８６６０のＦａｂ部分と共結晶化させた。ＩＬ－４Ｒαと複合体化した８６６０ Ｆａｂの構造は、ＣＨ１ドメインの後で切断された重鎖のヘキサヒスチジンタグ付きＩｇＧ１バリアント及び８６６０ Ｆａｂの軽鎖の「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｋａｐｐａ」バージョンを作製することによって決定した（Ｌｉｅｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｒａｐｉｄ ａｎｄ Ｒｏｂｕｓｔ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｆａｂ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｄｇｅ－ｔｏ－ｅｄｇｅ Ｂｅｔａ－ｓｈｅｅｔ Ｐａｃｋｉｎｇ，」ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１５（９）（２０２０）を参照、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。８６６０バリアントを、Ｃ１８２Ｌ突然変異を含有するヒトＩＬ－４ＲαＥＣＤのヘキサヒスチジンタグ付きバージョンと共発現させ、次いで複合体を固定化金属アフィニティクロマトグラフィによって精製し、結晶化のための標準的な市販のスクリーンを使用してスクリーニングした。結晶が得られ、Ｘ線回折データをＡｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅで収集した。回折データを分子置換によって縮小及び解明し、精製して、例示された８６６０ Ｆａｂ及びＩＬ－４ＲαＥＣＤ複合体の２．８Å構造を得た。得られた結晶構造から、共結晶化した８６６０ Ｆａｂの原子から４．５Å以内の任意のＩＬ－４Ｒαアミノ酸残基をエピトープの一部としてカウントした（ＰｙＭＯＬ視覚化ソフトウェア［Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ（登録商標）］を使用）。

【0092】

ＰｙＭＯＬ分析は、結晶構造複合体中の８６６０ Ｆａｂの４．５Å以内にあるＩＬ－４Ｒαアミノ酸残基（配列番号１５に関して）が、例示された抗体の構造的エピトープを含むことを実証した。具体的には、分析により、構造的エピトープが以下のアミノ酸残基：１２位のＡｓｐ、１４位のＭｅｔ、１５位のＳｅｒ、１６位のＩｌｅ、３７位のＴｙｒ、３９位のＬｅｕ、４１位のＰｈｅ、４３位のＬｅｕ、４５位のＧｌｕ、４７位のＨｉｓ、４８位のＴｈｒ、４９位のＣｙｓ、５０位のＩｌｅ、６２位のＨｉｓ、６４位のＬｅｕ、６５位のＭｅｔ、６６位のＡｓｐ、６７位のＡｓｐ、６９位のＶａｌ、７２位のＡｓｐ、９９位のＡｒｇ、１２１位のＰｒｏ、１２３位のＰｒｏ、１２４位のＰｒｏ、１２５位のＡｓｐを含むことが決定された。分析は更に、構造的エピトープがＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン１及び２にまたがることを決定した。更に、分析により、構造的エピトープの以下のアミノ酸残基が、ＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン２に位置することが決定された：Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５。

【0093】

また、例示された８６６０ Ｆａｂ及びデュピルマブＦａｂの結晶構造と、ヒトＩＬ－４Ｒα（ｐｄｂアクセッションコード６ＷＧＬ）と複合体化された結晶カッパ設計とのオーバーレイは、デュピルマブと比較した場合、８６６０ ＦａｂがＩＬ－４Ｒα上の新規エピトープに結合することを示した（図１）。

【0094】

更に、例示されたＩＬ－４Ｒα８６６０ Ｆａｂのアラインメント：各構造（ＰｙＭＯＬ視覚化ソフトウェアを使用）におけるＩＬ－４Ｒα成分上のＩＬ－４及びＩＬ－１３並びにそれらのそれぞれの受容体（ｐｄｂアクセッションコード３ＢＰＮ及び３ＢＰＯ）の公開された複合体を有するＩＬ－４Ｒα複合体結晶構造は、例示された８６６０ Ｆａｂ抗体エピトープがＩＬ－４Ｒαに対するＩＬ－４結合部位及びＩＬ－１３結合部位の両方と重複することを示し、したがって、例示された抗体のＦａｂバリアント部分がＩＬ－４Ｒαに結合した場合、例示された抗体のＩＬ－４Ｒαへの結合が、ＩＬ－４及びＩＬ－１３サイトカインがＩＬ－４Ｒαに結合するのを物理的に阻止することを示す。

【0095】

実施例２ｂ．５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡの機能的エピトープ決定
例示されるヒトＩＬ－４Ｒα抗体５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡの機能的エピトープをＥＬＩＳＡによって決定した。簡潔に述べると、３０個の表面アミノ酸残基置換を、以下のようにヘキサヒスチジンタグ付きヒトＩＬ－４Ｒα細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に個々に導入した：Ｋ２Ｄ、Ｅ６Ｒ、Ｋ２２Ｄ、Ｐ２６Ｒ、Ｔ３１Ｒ、Ｆ４１Ａ、Ｌ４２Ｇ、Ｌ４３Ｇ、Ｅ４５Ｒ、Ｇ５６Ｒ、Ｄ６６Ｒ、Ａ７１Ｒ、Ｑ８２Ｇ、Ｋ８７Ｄ、Ｅ９４Ｒ、Ｈ１０７Ａ、Ｄ１０８Ｒ、Ｐ１２４Ｒ、Ｄ１２５Ｒ、Ｄ１４３Ｒ、Ｒ１４８Ｄ、Ｌ１５５Ｒ、Ｒ１６０Ｄ、Ｓ１６４Ｒ、Ｓ１６８Ｒ、Ｑ１８１Ｒ、Ｐ１９２Ｒ、Ｋ１９５Ｄ、又はＨ１９７Ｇ。上記のような単一アミノ酸残基置換を有する各突然変異タンパク質を、ＣＨＯ細胞において一過性に発現させ、標準的な固定化金属アフィニティクロマトグラフィ技術を用いて精製した。ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトカッパ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号２０６０－０１）で４℃にて一晩コーティングし、次いでＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳカゼインで室温にて３０分間ブロッキングした。次いで、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、例示されたヒトＩＬ－４Ｒα抗体５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡをＰＢＳ－カゼイン中１μｇ／ｍＬの最終濃度でウェルに添加し、１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、ＩＬ－４Ｒα突然変異タンパク質をＰＢＳ－カゼイン中１μｇ／ｍＬから３倍に連続希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳ－カゼイン中抗ヒスチジンタグ抗体ＨＲＰコンジュゲート（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号ＭＡＢ０５０Ｈ）の５０００倍希釈を添加し、室温で１時間インキュベートした。プレートを３回洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｐｉｅｒｃｅ，カタログ番号３４０２１）を製造業者の指示に従って添加し、反応をＨ_２ＳＯ_４でクエンチし、吸光度をＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。抗体の機能的エピトープを、結合シグナルを示さないか、又は対照抗体と比較して有意に減少した結合シグナルを示したウェルに対応する変異アミノ酸残基として決定した。

【0096】

表３に示される結果は、例示された５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ抗体の機能的エピトープがアミノ酸残基Ｄ６６及びＤ１２５を含むことを示す。構造エピトープにおいて同定されたアミノ酸残基のうち、ＩＬ－４Ｒα上のＤ６６Ｒ及びＤ１２５Ｒのアミノ酸残基置換は、例示された５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡの変異ＩＬ－４Ｒαへの結合に対してそれぞれ有意に負の影響を示した。具体的には、ＩＬ－４Ｒαのアミノ酸残基Ｄ６６のアルギニンへの置換は、変異ＩＬ－４Ｒαへの５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡの結合を対照の結合よりも低下させた（それぞれ、０．０４ＯＤ_４５０及び０．１４ＯＤ_４５０）。更に、ＩＬ－４Ｒαの結晶構造上のアミノ酸残基Ｄ６６の近くに位置するアミノ酸残基Ｄ１２５のアルギニンへの置換（図２参照）も、０．５９ＯＤ_４５０の結合の有意な減少を示した。残りのアミノ酸置換は、正の結合の範囲内又は決定された構造的エピトープの外側のいずれかであった。

【0097】

【表3】

【0098】

実施例２ｃ：ヒトＩＬ－４Ｒα５５５９抗体の構造エピトープ
Ｘ線結晶学による５５５９ Ｆａｂの構造エピトープ決定。ヒトＩＬ－４Ｒα上の５５５９抗体のＦａｂの物理的エピトープを、本質的に上記のようにして決定した。結晶が得られ、Ｘ線回折データをＡｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｔｏｎ Ｓｏｕｒｃｅで収集した。回折データを分子置換によって縮小及び解明し、精製して、例示された５５５９ Ｆａｂ及びＩＬ－４ＲαＥＣＤ複合体の２．４９Å構造を得た。得られた結晶構造から、共結晶化された５５５９ Ｆａｂの原子の４．５Å以内の任意のＩＬ－４Ｒαアミノ酸残基をエピトープの一部としてカウントした（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＭＯＥ）可視化、モデリング及びシミュレーションソフトウェア［Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ］、Ｃｏｏｔ（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｕｂｌｉｃ Ｌｉｃｅｎｓｅ）及びＰｙＭＯＬ可視化ソフトウェア［Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ（登録商標）］を使用）。

【0099】

ＭＯＥ、Ｃｏｏｔ及びＰｙＭＯＬ分析は、結晶構造複合体中の５５５９ Ｆａｂの４．５Å以内にあるＩＬ－４Ｒαアミノ酸残基（配列番号１５に関して）が構造エピトープを含むことを実証した。具体的には、分析により、構造的エピトープが以下のアミノ酸残基を含むことが決定された。１２位のＡｓｐ、１４位のＭｅｔ、１５位のＳｅｒ、１６位のＩｌｅ、３９位のＬｅｕ、４１位のＰｈｅ、４２位のＬｅｕ、４８位のＴｈｒ、４９位のＣｙｓ、５０位のＩｌｅ、５２位のＧｌｕ、６２位のＨｉｓ、６４位のＬｅｕ、６５位のＭｅｔ、６６位のＡｓｐ、６７位のＡｓｐ、６８位のＶａｌ、６９位のＶａｌ、７２位のＡｓｐ、９９位のＡｒｇ、１２１位のＰｒｏ、１２３位のＰｒｏ、１２４位のＰｒｏ、１２５位のＡｓｐ、１９２位のＰｒｏ。６６位のＡｓｐは、５５５９ Ｆａｂの重鎖と２．６～２．９Åの間の相互作用を有してよく調和されていた。６７位のＡｓｐは、３．１～３．５Åの間のより長い範囲の相互作用を有し、その側鎖周辺の過剰な密度の観察によって証明されるように、その結合位置において柔軟性を示した。分析により、構造的エピトープがＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン１及び２に及ぶことが決定された。更に、分析により、構造的エピトープの以下のアミノ酸残基がＩＬ－４ＲαのＮ末端フィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのドメイン２に位置することが決定された：Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２。

【0100】

ヒトＩＬ－４Ｒα（ｐｄｂアクセションコード６ＷＧＬ）と複合体化した結晶カッパ設計を有する例示された５５５９ Ｆａｂ及びデュピリマブＦａｂの結晶構造のオーバーレイは、デュピリマブと比較した場合、５５５９ ＦａｂがＩＬ－４Ｒα上の新規エピトープに結合したことを示した（図１３）。

【0101】

例示されたＩＬ－４Ｒα５５５９ Ｆａｂのアラインメント：ＩＬ－４Ｒα複合体結晶構造と各構造におけるＩＬ－４Ｒα上のＩＬ－４及びＩＬ－１３並びにそれらのそれぞれの受容体（ｐｄｂアクセッションコード３ＢＰＮ及び３ＢＰＯ）の公開された複合体とのアラインメント（ＰｙＭＯＬ可視化ソフトウェアを使用）は、例示された５５５９ Ｆａｂ抗体エピトープが、ＩＬ－４ＲαへのＩＬ－４及びＩＬ－１３結合部位の両方と重複することを示した。これは、例示された５５５９抗体の結合が、ＩＬ－４サイトカイン及びＩＬ－１３サイトカインがＩＬ－４Ｒαに結合することを物理的に阻止するであろうことを示した。

【0102】

実施例２ｄ．ヒトＩＬ－４Ｒα５５５９抗体の機能的エピトープ決定
例示されたヒトＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱの機能的エピトープをＥＬＩＳＡによって決定した。簡潔に述べると、３０個の表面アミノ酸残基置換を、以下のようにヘキサヒスチジンタグ付きヒトＩＬ－４Ｒα細胞外ドメイン（ＥＣＤ）に個々に導入した：Ｋ２Ｄ、Ｅ６Ｒ、Ｋ２２Ｄ、Ｐ２６Ｒ、Ｔ３１Ｒ、Ｆ４１Ａ、Ｌ４２Ｇ、Ｌ４３Ｇ、Ｅ４５Ｒ、Ｅ５２Ｒ、Ｇ５６Ｒ、Ｄ６６Ｒ、Ａ７１Ｒ、Ｑ８２Ｇ、Ｋ８７Ｄ、Ｅ９４Ｒ、Ｈ１０７Ａ、Ｄ１０８Ｒ、Ｐ１２４Ｒ、Ｄ１２５Ｒ、Ｄ１４３Ｒ、Ｒ１４８Ｄ、Ｌ１５５Ｒ、Ｒ１６０Ｄ、Ｓ１６４Ｒ、Ｓ１６８Ｒ、Ｑ１８１Ｒ、Ｐ１９２Ｒ、Ｋ１９５Ｄ、又はＨ１９７Ｇ。上記のような単一アミノ酸残基置換を有する各突然変異タンパク質を、ＣＨＯ細胞において一過性に発現させ、標準的な固定化金属アフィニティクロマトグラフィ技術を用いて精製した。ＥＬＩＳＡプレートを、ＰＢＳ中の１μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号１０９－００５－０９８）で４℃にて一晩コーティングし、次いでＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳカゼインで室温にて１時間ブロッキングした。次いで、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、例示したヒトＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱを、ＰＢＳ－カゼイン中１μｇ／ｍＬの最終濃度でウェルに添加し、室温にて１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、ＩＬ－４Ｒα突然変異タンパク質を３点について、ＰＢＳ－カゼイン中１μｇ／ｍＬから５倍に連続希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加し、室温にて１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、ＰＢＳ－カゼイン中抗ヒスチジンタグ抗体ＨＲＰコンジュゲート（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ番号ＭＡＢ０５０Ｈ）の１０００倍希釈を添加し、室温で４５分間インキュベートした。プレートを３回洗浄し、ＴＭＢ基質（Ｐｉｅｒｃｅ，カタログ番号３４０２８）を製造業者の指示に従って添加し、反応をＨ_２ＳＯ_４でクエンチし、吸光度をＥＬＩＳＡプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。抗体の機能的エピトープを、結合シグナルを示さないか、又は野生型対照と比較して有意に減少した結合シグナルを示したウェルに対応する変異アミノ酸残基として決定した。

【0103】

表４に示す結果は、例示の５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ抗体の機能的エピトープがアミノ酸残基Ｄ６６を含むことを示している。ＩＬ－４Ｒα上でのＤ６６からＤ６６Ｒへのアミノ酸残基置換は、Ｄ６６Ｒ ＩＬ－４Ｒαへの５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱの結合を陰性対照の結合よりも低下させた（それぞれ、０．０４７ＯＤ_４５０及び０．０６３ＯＤ_４５０）。アミノ酸残基Ｄ６６は、ＩＬ－４Ｒαの結晶構造において構造的エピトープ残基Ｄ６７及びＤ１２５の近くに位置する（図１４）。残りのアミノ酸置換は、正の結合の範囲内又は決定された構造的エピトープの外側のいずれかであった。

【0104】

【表4】

【0105】

実施例３．ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の結合親和性及び機能活性
結合親和性：ヒト及びカニクイザルＩＬ－４Ｒαに対する例示された抗ＩＬ－４Ｒα抗体の結合親和性を、競合Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）ＥＬＩＳＡ結合アッセイを使用して測定した。一定濃度の各抗体をＩＬ－４Ｒαの３倍希釈系列と混合して、各５５５９抗体について１０ｐＭ及び５Ｆ３について１００ｐＭの最終濃度を得て、５５５９抗体については１０ｎＭのＩＬ－４Ｒα及び５Ｆ３については２００ｎＭのＩＬ－４Ｒαで開始する希釈を行い、混合物を３７℃で４日間インキュベートした。９６ウェルマルチアレイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．５μｇ／ｍＬのヘキサヒスチジンタグ付きヒト又はカニクイザルＩＬ－４ＲαＥＣＤで、４℃にて一晩コーティングした。コーティング後、プレートを２００μＬのＰＢＳＴ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０と共にＰＢＳ）で１０回洗浄し、１５０μＬのＰＢＳカゼインブロッキング緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、カタログ番号３７５２８）で３７℃にて１時間ブロッキングした。次いで、プレートを上記のように１０回洗浄し、そして５０μＬのプレインキュベートした抗体：ＩＬ－４Ｒα希釈系列をウェルに移し、３００ｒｐｍで振盪しながら３７℃で１５０秒間インキュベートした。プレートを、ＰＢＳＴで１０回洗浄し、５０μＬの１μｇ／ｍＬ抗ヒト抗体ｓｕｌｆｏ－ｔａｇ２０（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，カタログ番号＃Ｒ３２ＡＪ－１）を添加し、プレートを３００ｒｐｍで振盪しながら３７℃で３０分間インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで１０回洗浄し、１５０μＬ／ウェルの１Ｘ Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔをウェルに加え、バッファー添加の１５分後にＳＥＣＴＯＲ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）で分析した。見かけのＫＤは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９を使用して、電気化学発光（ＥＣＬ）応答対ｌｏｇ（可溶性ＩＬ－４Ｒα濃度）にシグモイド曲線を当てはめることによって決定される。データを正規化したＥＣＬ値でグラフ化する。

【0106】

表４並びに図３Ａ及び３Ｂに示される結果は、例示された５５５９抗ＩＬ－４Ｒα抗体バリアントが、５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡと比較した場合、ヒト及びカニクイザルＩＬ４－Ｒαの両方に対する結合親和性において有意な増加を有したことを示す。具体的には、それぞれの５５５９抗体バリアントのヒトＩＬ４－Ｒαに対する結合親和性は、５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ（１９９３ ｐＭ）と比較した場合、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ（４５．０８ ｐＭ）、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ（２０．８２ ｐＭ）、及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ（２４．６３ ｐＭ）であった。

【0107】

【表5】

【0108】

Ｂ細胞及びＴ細胞への結合：例示されたヒトＩＬ－４Ｒα抗体のＢ細胞及びＴ細胞への結合を、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）アッセイにおいて試験した。標準的なＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（商標）ｐｌｕｓ（ＧＥ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ）密度勾配遠心分離法によって、ヒト血液試料からヒトＰＢＭＣを単離した。新たに単離した細胞ＰＢＭＣを２×１０^６細胞／ｍＬで再懸濁し、室温で１５分間静置し、次いで１００μＬ／ウェルで丸底９６ウェルプレート（ＣＯＳＴＡＲ（登録商標））に播種し、ＦＡＣＳ緩衝液（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）からの２％ウシ胎児血清を含有するＰＢＳ）で洗浄した。例示されたヒトＩＬ－４Ｒα抗体及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７にコンジュゲートされたそれぞれの対照ＩｇＧ抗体を、製造業者のプロトコル（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に従って、６６．６７ｎＭでウェルに添加し、４倍希釈して２連とした。次いで、ヒトＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（商標）、ＦＩＴＣ抗ヒトＣＤ３抗体、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）７００抗ヒトＣＤ４抗体（全てＢｉｏｌｅｇｅｎｄ（登録商標）から）及びＣＤ２０モノクローナル抗体（２Ｈ７）、ＰｅｒＣＰ－Ｃｙａｎｉｎｅ５．５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する等体積の２×抗体カクテルをウェルに添加した。細胞を４℃で３０分間インキュベートし、ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、最終体積１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｄｙｅ、Ｓｙｔｏｘ（商標）ｂｌｕｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を添加し、試料をフローサイトメーター（ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ－２０；ＢＤ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）を介して分析した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いてデータ分析を行い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９を用いて統計分析を行った。データは、６人のドナーからのＣＤ２０ Ｂ細胞及びＣＤ４陽性Ｔ細胞集団からのＩＬ－４Ｒα発現細胞のパーセンテージの平均±ＳＥＭを表す。曲線は、個々の細胞集団からの陽性ＩＬ－４Ｒα発現細胞のｌｏｇ（Ａｂ濃度）対パーセントのシグモイド曲線をフィッティングすることによって作成した。

【0109】

表５Ａ並びに図４Ａ及び４Ｂに示される結果は、例示されるＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃが、ヒトＰＢＭＣ単離Ｂ細胞（それぞれ、０．１４ｎＭ及び０．１５ｎＭのＥＣ_５０）及びＣＤ４ Ｔ細胞（それぞれ、２８．７ ｎＭ及び２６．３ｎＭのＥＣ_５０）に匹敵する親和性で結合したことを示す。更に、結果は、ＫＲＱアミノ酸残基置換及び１２４Ｃ／３７８Ｃアミノ酸残基置換が、例示された抗ＩＬ－４Ｒα５５５９抗体のＢ細胞又はＴ細胞への結合に影響を与えないことを示した。

【0110】

更に、表５Ｂ及び図４Ｃにおいて明らかにされるように、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃエフェクターヌル抗体は、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体（０．２７ｎＭのＥＣ_５０）と比較した場合、Ｂ細胞に対する予想外に低下した親和性（１．０７ｎＭのＥＣ_５０）を示し、このことは、抗体のＦｃ部分が例示されるＩＬ－４Ｒα抗体のＢ細胞への結合に影響を及ぼし得ることを示している。

【0111】

【表6】

【0112】

【表7】

【0113】

細胞に基づくＩＬ－４及びＩＬ－１３サイトカインブロッキング活性：ＩＬ－４及びＩＬ－１３に対する例示された抗ＩＬ－４Ｒα抗体のアンタゴニスト活性を、分泌された胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）活性を測定することによって、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＩＬ－４Ｒ及びＩＬ－１３Ｒ発現細胞株（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を用いて行った。ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ細胞を、ポリリジンコーティングプレート中の５０μＬの増殖培地中に５×１０^４細胞／ウェルで一晩播種した。例示的なＩＬ－４Ｒα抗体（５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ ９６ウェル低タンパク質結合プレートにおいて、増殖培地中２０μｇ／ｍＬから出発して４倍希釈で調製した。希釈系列を、増殖培地中で等量の組換えヒトＩＬ－４又はＩＬ－１３（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）のいずれかと混合した。５０μＬの混合物を、次いで、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ細胞を有するプレートに添加して、１００ｐｇ／ｍＬヒトＩＬ－４又は１０ｎｇ／ｍＬヒトＩＬ－１３の最終濃度にし、次いで、プレートを、組織培養インキュベーター中、３７℃で一晩インキュベートした。一晩インキュベートしたプレートからの２０μＬの上清を、９６ウェル組織培養処理プレートに移し、ウェル当たり１８０μＬのＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を添加し、混合物を３７℃で４５分間インキュベートする。分泌された胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）活性を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において６５０ｎｍで測定した。結果を６５０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）として報告し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９を用いて統計分析を行った。ＩＣ_５０及び曲線は、各例示抗体について６５０ｎｍでのｌｏｇ（Ａｂ濃度）対ＯＤのシグモイド曲線をフィッティングすることによって作成した。

【0114】

表６並びに図５Ａ及び５Ｂに示される結果は、例示されたＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃが、ＩＬ－４（図５Ａ）及びＩＬ－１３（図５Ｂ）誘導ＳＥＡＰ活性の両方を用量依存的様式で阻害したことを示す。具体的には、表６及び図５Ａに示すように、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体についてのＩＬ－４誘導性ＳＥＡＰ活性の阻害は、それぞれ０．０７、０．０８及び０．０３ｎＭのＩＣ_５０値をもたらした。更に、表６及び図５Ｂに示すように、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体についてのＩＬ－１３誘導性ＳＥＡＰ活性の阻害は、それぞれ０．５１、０．６７及び０．２４ｎＭの匹敵するＩＣ_５０値をもたらした。

【0115】

【表8】

【0116】

ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－４及びＩＬ－１３誘導性ｐＳＴＡＴ６リン酸化の阻害：例示された抗ＩＬ－４Ｒα抗体によるＩＬ－４及びＩＬ－１３媒介性ＩＬ－４Ｒ ｐＳＴＡＴ６リン酸化の阻害を初代Ｂ細胞及び／又は初代Ｔ細胞において評価した。標準的なＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（商標）ｐｌｕｓ（ＧＥ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ）密度勾配遠心分離法によって、ヒト血液試料からヒトＰＢＭＣを単離した。単離された細胞を、Ｔ１７５フラスコ（ＦＡＬＣＯＮ）中の１００ｍＬの完全培地（１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン－ストレプトマイシン溶液、Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）から、並びに１％ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）及び０．１％β－メルカプトエタノール、Ｇｉｂｃｏ（商標）からのＲＰＭＩ－１６４０）中に１億～３億細胞で再懸濁し、２μｇ／ｍＬのＰＨＡ（ＳＩＧＭＡ）、０．５μｇ／ｍＬのＬＰＳ（ＳＩＧＭＡ）及び１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＩＬ－６で一晩刺激した。細胞を新鮮な培地で洗浄し、４倍希釈及び１１点滴定で希釈した１０μｇ／ｍＬの例示的抗体を含有する１００μＬ完全培地中、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））に５×１０^４～２×１０^５細胞／ウェルで播種した。細胞を抗体と共に室温で３０分間インキュベートし、次いで、２０μＬ完全培地中の１２０ｎｇ／ｍＬ（６×濃度）のヒト組換えＩＬ－４又はヒト組換えＩＬ－１３（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ）で室温で１２分間刺激した。１２０μＬの１Ｘ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）を５分間添加することによって刺激を停止し、次いで、プレートを２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、上清を吸引した。細胞ペレットを１００μＬの氷冷メタノール（ＳＩＧＭＡ）に再懸濁し、氷上に２０分間置き、２％ＦＢＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標））含有ＤＰＢＳで洗浄した。細胞を、５０μＬの以下のタンパク質：ＣＤ４、ＣＤ３３、ＣＤ８、及びＣＤ３（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、リン酸化ＳＴＡＴ６（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（登録商標））並びにＣＤ２０（ＢＤ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）に対する抗体カクテル中に再懸濁し、室温で３０分間インキュベートし、次いで２％ＦＢＳを含有するＤＰＢＳで洗浄した。フローサイトメーターを用いて細胞試料を分析した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いて分析を行い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９を用いて統計分析を行う。ｌｏｇ（Ａｂ濃度）対２人のドナー由来の個々の細胞集団からのリン酸化ＳＴＡＴ６の阻害パーセントのシグモイド曲線を当てはめることによって曲線を作成した。

【0117】

表７並びに図６Ａ及び６Ｂに示される結果は、例示されたＩＬ－４Ｒα抗体が、ＣＤ４＋Ｔ細胞（図６Ａ）及びＢ細胞（図６Ｂ）の両方においてＩＬ－４誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化を用量依存的に阻害したことを示す。具体的には、例示された５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体によるＩＬ－４誘導性ｐＳＴＡＴ６リン酸化の阻害についてのＩＣ_５０値は、両方の抗体について、ＣＤ４ Ｔ細胞において０．０７μｇ／ｍＬであり、Ｂ細胞において０．０５μｇ／ｍＬであった。

【0118】

更に、表８及び図６Ｃに示される結果は、例示されたＩＬ－４Ｒα抗体が、Ｂ細胞におけるＩＬ－１３誘導性ＳＴＡＴ６リン酸化も用量依存的に阻害したことを示す（図６Ｃ）。具体的には、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体によるＢ細胞におけるＩＬ－１３誘導性ｐＳＴＡＴ６リン酸化の阻害についてのＩＣ_５０値は、両方の抗体について０．０６μｇ／ｍＬであった。

【0119】

【表9】

【0120】

【表10】

【0121】

ＩＬ－４誘導性Ｂ細胞増殖の阻害：例示されたヒトＩＬ－４Ｒα抗体によるＢ細胞増殖の阻害を、ヒトＰＢＭＣから単離された初代Ｂ細胞において評価した。ヒトＰＢＭＣは、標準的なＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（商標）ｐｌｕｓ（ＧＥ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ）密度勾配遠心分離法によってヒト血液試料から単離し、初代Ｂ細胞を、製造元のプロトコルに従って、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトナイーブＢ細胞濃縮キットを使用した陰性選択によって、ＰＢＭＣ懸濁液から単離した（ＳＴＥＭＣＥＬＬ（商標）技術）。単離されたヒト初代Ｂ細胞を１×１０^６細胞／ｍＬに再懸濁し、完全培地（１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０、１×ＭＥＭ－非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１×ペニシリン－ストレプトマイシン溶液（全てＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）から）及び１×ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）（Ｇｉｂｃｏ（商標））、０．１％β－メルカプトエタノール（ＬＩＦＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）中で、ポリスチレン９６ウェルＵ底プレート中に播種した。細胞を、抗ＩＬ－４Ｒα抗体又はアイソタイプ対照により、４倍希釈した６６．６７ｎＭ及び１０点の滴定で０．５～１時間前処理した。細胞をヒトＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５抗体（２００ｎｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ）及びＩＬ－４組換えヒトタンパク質（５ｎｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ）で３７℃かつ５％ＣＯ_２で２日間刺激した。次いで、細胞に［^３Ｈ］－チミジン（１μＣｉチミジン／ウェル；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標））で１８時間、３７℃でパルスをかけ、［^３Ｈ］－チミジン取り込みのレベルをマイクロプレートカウンター（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標））によって測定し、毎分の細胞カウント（ＣＣＰＭ）として表した。統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９を使用して行い、曲線を、ｌｏｇ（Ａｂ濃度）対ＣＣＰＭのシグモイド曲線を当てはめることによって作成した。

【0122】

表９及び図７に示される結果は、例示されたＩＬ－４Ｒα抗体が用量依存的にＩＬ－４誘導性Ｂ細胞増殖を阻害したことを示す。具体的には、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体によるＩＬ－４誘導性Ｂ細胞増殖の阻害についてのＩＣ_５０は、それぞれ０．９５ｎＭ及び１．３２ｎＭであった。

【0123】

【表11】

【0124】

骨髄性細胞におけるＩＬ－４及びＩＬ－１３誘導性ＣＤ２３発現の阻害：例示されたヒトＩＬ ４Ｒα抗体によるＩＬ－４及びＩＬ－１３誘導性ＣＤ２３発現の阻害を、骨髄性細胞において評価した。標準的なＦｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（商標）ｐｌｕｓ（ＧＥ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ）密度勾配遠心分離法によって、ヒト血液試料からヒトＰＢＭＣを単離した。細胞を９６ウェル平底プレートに２×１０^５細胞／ウェルで播種した。５０μＬの３×連続希釈抗体をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ_２で３０分間インキュベートした。次いで、完全培地中の組換えヒトＩＬ－４又はＩＬ－１３（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭＳ）のいずれかの５０μＬの３回刺激をウェルに添加して、１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度にした。プレートを５％ＣＯ_２と共に３７℃で４８時間インキュベートし、細胞を洗浄し、Ｈｕｍａｎ ＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（商標）、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ７８５（商標）ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＣＤ ３３ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、ＦＩＴＣ ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ ＣＤ ３ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ（登録商標）製）、ＣＤ２０ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（２Ｈ７）ＰｅｒＣＰ－Ｃｙａｎｉｎｅ ５．５及びＣＤ ２３ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＥＢＶＣＳ ２）、ＡＰＣ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）を含有するＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。細胞を４℃で３０分間インキュベートし、ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、最終体積１００μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁した。Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｄｙｅ、Ｓｙｔｏｘ（商標）ｂｌｕｅ（ＴＨＥＲＭＯ ＦＩＳＨＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）をウェルに添加し、試料をフローサイトメーター（ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ－２０；ＢＤＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）により分析した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを用いてデータ分析を行った。骨髄性細胞を、Ｓｙｔｏｘ（商標）ｂｌｕｅ、ＣＤ３、及びＣＤ２０陰性、ＣＤ３３陽性細胞として同定した。データは、パーセント阻害対２人のドナーのｌｏｇ（Ａｂ濃度）のシグモイド曲線フィットとして提示し、統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９を使用して実施する。

【0125】

表１０並びに図８Ａ及び８Ｂに示される結果は、例示されたＩＬ－４Ｒα抗体が、骨髄細胞上でのＩＬ－４（図８Ａ）及びＩＬ－１３（図８Ｂ）誘導ＣＤ２３発現の両方を阻害したことを示す。具体的には、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体によるＩＬ－４誘導性ＣＤ２３発現の阻害についてのＩＣ_５０値は、それぞれ４．４４ｎＭ及び１８．２５ｎＭであった。更に、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体によるＩＬ－１３誘導性ＣＤ２３発現の阻害についてのＩＣ_５０値は、それぞれ１．２８ｎＭ及び５．３７ｎＭであった。

【0126】

【表12】

【0127】

実施例４．ヒトＩＬ－４Ｒα抗体のエフェクター機能活性
ヒトＦｃγ受容体結合。例示された抗ＩＬ－４Ｒα抗体のヒトＦｃγ受容体に対する結合親和性を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析によって評価した。シリーズＳ ＣＭ５チップ（Ｃｙｔｉｖａ Ｐ／Ｎ ＢＲ１００５３０）は、製造者のＥＤＣ／ＮＨＳアミンカップリング法（Ｃｙｔｉｖａ Ｐ／Ｎ ＢＲ１０００５０）を使用して準備した。要約すると、ＥＤＣ／ＮＨＳの１：１混合物を１０μＬ／分で７分間注入することによって４つ全てのフローセル（ＦＣ）の表面を活性化させた。タンパク質Ａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ Ｐ／Ｎ ５３９２０２）を、ｐＨ４．５の１０ｍＭの酢酸緩衝液で１００μｇ／ｍＬまで希釈し、１０μＬ／分の流速で７分間の注入によって４つ全てのＦＣ上に約４０００ＲＵまで固定化した。未反応部位を、１０μＬ／分で７分間のエタノールアミンの注入によってブロッキングした。ｐＨ１．５の２×１０μＬのグリシン注入を使用して、非共有付随タンパク質を除去した。ランニングバッファーは１ｘＨＢＳ－ＥＰ＋（ＴＥＫＮＯＶＡ、Ｐ／Ｎ Ｈ８０２２）であった。ＦｃγＲ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）－ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ＿１３１Ｒ、及びＦｃγＲＩＩＡ＿１３１Ｈ（ＣＤ３２ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＡ＿１５８Ｖ、ＦｃγＲＩＩＩＡ＿１５８Ｆ（ＣＤ１６ａ）、及びＦｃγＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）を、安定したＣＨＯ細胞発現から生成し、ＩｇＧセファロース及びサイズ排除クロマトグラフィを使用して精製した。ＦｃγＲＩ結合のために、抗体をランニングバッファー中で２．５μｇ／ｍＬに希釈し、ＦＣ２～４で約１５０ＲＵの各抗体を捕捉した（ＲＵ捕捉）。ＦＣ１は参照ＦＣであったため、ＦＣ１では抗体が捕捉されなかった。ＦｃγＲＩ ＥＣＤをランニングバッファー中で２００ｎＭまで希釈し、次いで、ランニングバッファー中で２倍連続希釈して０．７８ｎＭにした。各濃度の２連注入は、全てのＦＣに４０μＬ／分で１２０秒間注入され、その後１２００秒の解離フェーズが続いた。再生を、ｐＨ１．５の１０ｍＭのグリシン１５μＬを３０μＬ／分で全てのＦＣに注入することによって実施した。参照減算データをＦＣ２ ＦＣ１、ＦＣ３－ＦＣ１、及びＦＣ４－ＦＣ１として収集し、測定値を２５℃で得た。親和性（ＫＤ）を、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ２ Ｂｉａｃｏｒｅ評価ソフトウェアを用いた定常状態平衡分析又はＢＩＡ評価の「１：１（ラングミュア）結合」モデルのいずれかを使用して計算した。ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、及びＦｃγＲＩＩＩａの結合では、抗体をランニングバッファー中で５μｇ／ｍＬに希釈し、約５００ＲＵの各抗体をＦＣ２～４で捕捉した）。ＦＣ１は、参照ＦＣであった。Ｆｃγ受容体ＥＣＤをランニングバッファー中で１０μＭに希釈し、次いで、ランニングバッファー中で２倍連続希釈して３９ｎＭにした。各濃度の２連注入は、全てのＦＣに４０μＬ／分で６０秒間注入され、その後１２０秒の解離フェーズが続いた。再生を、ｐＨ１．５の１０ｍＭのグリシン１５μＬを３０μＬ／分で全てのＦＣに注入することによって実施した。参照減算データをＦＣ２ ＦＣ１、ＦＣ３－ＦＣ１、及びＦＣ４－ＦＣ１として収集し、測定値を２５℃で得た。親和性（ＫＤ）を、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ２ Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）評価ソフトウェアを用いた定常状態平衡分析を使用して計算した。各受容体を少なくとも２回アッセイした。

【0128】

表１１に示される結果は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ及びＦｃγＲＩＩＩａ受容体ＥＣＤに対する例示的なＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４ Ｃ／３７８ Ｃの結合親和性（Ｋ_Ｄ）を要約したものである。

【0129】

【表13】

【0130】

Ｃ１ｑ結合。例示された抗ＩＬ－４Ｒα抗体のヒトＣ１ｑへの結合をＥＬＩＳＡによって評価した。９６ウェルマイクロプレートを、１０μｇ／ｍＬ～０．１９μｇ／ｍＬのＤＰＢＳ（ダルベッコのＨｙＣｌｏｎｅ）で希釈した１００μＬ／ウェルの各例示抗体でコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。コーティング試薬を除去し、プレートを２００μＬ／ウェルのカゼインブロッキング緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ）でブロッキングし、室温（ＲＴ）で２時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液（０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含む１×ＴＢＥ）で３回洗浄し、カゼインブロッキング試薬で希釈した１０μｇ／ｍＬヒトＣ１ｑ（ＭＳ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を１００μＬ／ウェルで添加し、室温で３時間インキュベートする。ヒト化ＩｇＧ１及びヒト化ＩｇＧ４Ｐアイソタイプ対照抗体をそれぞれ陽性対照及び陰性対照として使用した。次に、プレートを洗浄緩衝液で３回洗浄した後、カゼインブロッカー中のヒツジ抗ヒトＣ１ｑ－ＨＲＰ（Ａｂｃａｍ＃ａｂ４６１９１）の１：８００倍希釈液１００μＬ／ウェルを加え、室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液で６回洗浄し、１００μＬ／ウェルのＴＭＢ基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を各ウェルに添加し、７分間インキュベートした。１００μＬ／ウェルの１Ｎ ＨＣｌを添加して反応を停止させた。光学密度を比色マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍで直ちに測定した。データを、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ７．１データ取得及び分析ソフトウェアを使用して分析した。

【0131】

図９に示される結果は、例示された抗体５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃが補体成分Ｃ１ｑに結合しなかったことを示す。

【0132】

抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）：例示された抗体のインビトロＡＤＣＣアッセイを、レポーター遺伝子に基づくＡＤＣＣアッセイ又は初代ヒトＮＫ及びＴｈ２細胞に基づくＡＤＣＣアッセイのいずれかで評価した。

【0133】

レポーター遺伝子に基づくＡＤＣＣアッセイのために、標的細胞株としてヒトＩＬ－４Ｒα及びヒトＣＤ２０を発現するＤａｕｄｉ細胞（ＡＴＣＣ、＃ＣＣＬ－２１３）、及びエフェクター細胞株として機能性ＦｃγＲＩＩＩａ（Ｖ１５８）－ＮＦＡＴ－Ｌｕｃ（イーライリリーａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を使用した。全ての試験抗体及び細胞を、０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン、及び０．１％ｗ／ｖ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ－１６４０（フェノールレッドなし）を含有するアッセイ培地中で希釈した。試験抗体を最初に３．３μｇ／ｍＬの３倍濃度に希釈し、次いで１：４の比で７倍に連続希釈した。５０μＬ／ウェルの各抗体を、白色の不透明な底部９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３９１７）に二連で等分した。ＣＤ２０抗体を陽性対照として使用した。次いで、Ｄａｕｄｉ標的細胞を５０μＬアリコート中５×１０^４細胞／ウェルでプレートに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。次に、Ｊｕｒｋａｔ Ｖ１５８細胞をウェルに５０μＬアリコート中１５０，０００細胞／ウェルで添加し、３７℃で４時間インキュベートし、続いて１００μＬ／ウェルのＯｎｅ－Ｇｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｅ８１３０）を添加した。プレートシェーカーを低速で用いてプレートの内容物を混合し、室温で５分間インキュベートし、０．２ｃｐｓの積分を用いてＢｉｏＴｅｋマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で発光シグナルを読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９を使用してデータを分析し、各抗体濃度についての相対発光単位（ＲＬＵ）を、抗体濃度対ＲＬＵの散乱フォーマットでプロットした。結果は、２つの独立した実験の代表であった。

【0134】

初代ヒトＮＫ及びＴｈ２細胞ベースのＡＤＣＣアッセイのために、初代ヒトＢ細胞及び初代ヒトＮＫ細胞と共培養したヒトＴｈ２細胞を使用した。ヒト初代Ｂ細胞、ＮＫ細胞及びナイーブＣＤ４ Ｔ細胞を、製造業者のプロトコルに従って免疫磁気陰性選択によって、新たに精製されたヒトＰＢＭＣから単離した（Ｈｕｍａｎ Ｂ ｃｅｌｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ Ｋｉｔ，Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃１９０５４；ヒトＮＫ細胞単離キット、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃１７９５５；ヒトナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ、Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ＃１７５５５）。精製したナイーブＣＤ４ Ｔ細胞を抗ヒトＣＤ３（ＢｉｏＸＣｅｌｌ＃ＢＥ０００１－２）、抗ヒトＣＤ２８（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ＃３０２９３４）、抗ヒトＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃ＭＡＢ２８５－５００）、組換えヒトＩＬ－２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃２０２－ＩＬ－０５０／ＣＦ）、及び組換えヒトＩＬ－４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ＃６５０７－ＩＬ－１００／ＣＦ）と共に１４日間培養することによって、ヒトＴｈ２細胞をインビトロで分化させた。フローサイトメトリー染色を使用して、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒで細胞純度を評価した。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６^＋（抗ヒトＣＤ５６－ＰＥ／Ｄａｚｚｌｅ－５９４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ＃３１８３４８）及びＦｃγＲＩＩＩ^＋（抗ヒトＣＤ１６－ＳｕｐｅｒＢｒｉｇｈｔ－７０２、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃６７－０１６８－４２）であることが確認され、Ｂ細胞は、ＣＤ１９^＋（抗ヒトＣＤ１９－ＰＥ－Ｃｙ５、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１５－０１９９－４２）及びＩＬ－４Ｒα^＋（５５５９－Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ－６４７、Ｌｉｌｌｙ）であることが確認され、Ｔｈ２細胞は、ＣＤ４^＋（抗ヒトＣＤ４－ｅＦｌｕｏｒ－４５０、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃４８－００４７－４２）、ＧＡＴＡ３^＋（抗ヒトＧＡＴＡ３－ＰｅｒＣＰ／Ｃｙａｎｉｎｅ５．５、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ＃６５３８１２）及びＩＬ－４Ｒα^＋であることが確認された。５×１０^４Ｂ細胞又はＴｈ２細胞／ウェルを、それぞれ３０μｇ／ｍＬ又は５μｇ／ｍＬの５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体で処理し、２５００００ ＮＫ細胞と３７^ｏ℃で２４時間共培養した。陽性対照ウェルを抗ヒトＣＤ５２抗体（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）で処理した。ＣｙｔｏＴｏｘ－Ｇｌｏ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ９２９２）を製造業者のプロトコルに従って使用して、ＡＤＣＣを測定した。Ｂｉｏｔｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｒｅａｄｅｒを使用して相対発光を検出した。データは、ドナー当たり３回の技術的反復を表す。統計分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９を使用して行った。データは、相対発光単位の平均＋ＳＤを表す。治療の差を、個々に各細胞タイプについて一元配置ＡＮＯＶＡを使用して評価し、Ｎｏ Ａｂ群に対する群比較を、多重比較のためのテューキー検定を使用して評価し、有意水準は０．０５であった。

【0135】

図１０Ａにおいて明らかにされるようなレポーター遺伝子に基づくアッセイの結果は、例示されるＩＬ－４Ｒα抗体の５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃが、陽性対照と比較した場合、ＡＤＣＣ活性を有意に欠いているか、又は有していなかったことを示す。

【0136】

更に、図１０Ｂに示されるように、初代ヒトＮＫ及びＴｈ２細胞ベースのＡＤＣＣアッセイの結果は、例示的なＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃが、陽性対照と比較した場合、初代ヒトＢ細胞及びヒトＴｈ２細胞においてＡＤＣＣ活性を誘導せず、陰性対照群と比較した場合、初代ヒトＢ細胞（ｐ＜０．０００１）及びＴｈ２細胞（ｐ＝０．０３２）の両方において有意なＡＤＣＣ活性を示したことを示す。

【0137】

補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）：Ｄａｕｄｉ細胞（ＡＴＣＣ、＃ＣＣＬ－２１３）を使用して、例示した抗体のインビトロＣＤＣアッセイを行った。全ての試験抗体、補体、及び細胞を、０．１ｍＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５００Ｕ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン、及び０．１％ｗ／ｖ ＢＳＡを含むＲＰＭＩ－１６４０（フェノールレッドなし）からなるアッセイ培地で希釈した。試験抗体を最初に１００μｇ／ｍＬの３倍濃度に希釈し、次いで１：４の比で７倍に連続希釈した。５０μＬ／ウェルの各抗体（ＣＤ２０陽性対照抗体を含む）を、白色の不透明な底部９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３９１７）に二連で等分した。Ｄａｕｄｉ標的細胞を５×１０^４細胞／ウェル、５０μＬ／ウェルで添加し、３７℃で１時間インキュベートした。次に、３７℃の水浴中で迅速に解凍したヒト血清補体（Ｑｕｉｄｅｌ、＃Ａ１１３）をアッセイ培地中で１：６に希釈し、５０μＬ／ウェルでアッセイプレートに添加した。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、続いて１００μＬ／ウェルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃Ｇ７５７１）を添加した。プレートシェーカーを低速で用いてプレートの内容物を混合し、室温で５分間インキュベートし、０．２ｃｐｓの積分を用いてＢｉｏＴｅｋマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で発光シグナルを読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９を使用してデータを分析し、各抗体濃度についての相対発光単位（ＲＬＵ）を、抗体濃度対ＲＬＵの散乱フォーマットでプロットした。結果は、２つの独立した実験の代表である。

【0138】

図１１に示される結果は、例示的なＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃが、陽性対照と比較した場合、ＣＤＣ活性を誘導しなかったことを示す。

【0139】

実施例５．ヒトＩＬ－４Ｒα抗体の生物物理学的特性
例示されたヒトＩＬ－４Ｒα抗体５５５９ ＩｇＧ１Ａ，５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃの生物物理学的特性を評価した。

【0140】

細胞培養からの凝集：例示的な抗体をＣＨＯ細胞において一過的に発現させた。プロテインＡアフィニティクロマトグラフィ精製後の抗体力価及び高分子量（％ＨＭＷ）種のパーセンテージを表１２に列挙する。表１２に示される結果は、例示される抗体への操作されたシステインの組込み、又は例示される５５５９ ＩｇＧ４Ｐ抗体へのＫＲＱ変異の導入が、抗体力価又は抗体凝集に有意に影響を及ぼさなかったことを示す。

【0141】

粘度：例示的な抗体試料を、賦形剤と共に５ｍＭヒスチジンを含有するｐＨ６の一般的な製剤緩衝液マトリックス中で約１２５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。各抗体の粘度を、９回の反復測定の平均を使用して１５℃でＶＲＯＣ（登録商標）ｉｎｉｔｉｕｍ（ＲｈｅｏＳｅｎｓｅ）を使用して測定した。表１２に示されるように、結果は、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ抗体が、ＫＲＱアミノ酸残基の置換を欠く５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃと比較して、それぞれ１１．６ ｃＰ及び９．６ ｃＰの有意に改善された粘度を示したことを示す。結果は更に、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ及び５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃが５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃに匹敵する粘度を有することを示した。例示された抗体の低粘度は、抗体の望ましい現像特性を示した。

【0142】

熱安定性：示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して、例示した抗体の熱変性に対する安定性を評価した。ＰＢＳ、ｐＨ７．２緩衝液中の抗体の熱融解温度を表１２に列挙する。各ドメインについての熱転移温度は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４Ｐ構築物のいずれにおいても十分に解明されなかったが、表１２並びに図１２Ａ及び１２Ｂに示されるデータは、例示された抗体への操作されたシステインの組込み、又は例示された５５５９ ＩｇＧ４Ｐ抗体へのＫＲＱ変異の導入が、抗体の熱安定性に負の影響を与えず、又はそれらの構造的完全性を変化させなかったことを示す。

【0143】

温度ストレスによる凝集：例示された抗体の経時的な溶液安定性を、賦形剤を含む一般的な５ｍＭヒスチジンｐＨ６．０緩衝液において約１００ｍｇ／ｍＬで評価した。濃縮試料を５℃及び３５℃で、それぞれ４週間の期間にわたってインキュベートした。インキュベーション後、サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ）を用いて高分子量（％ＨＭＷ）種の割合について試料を分析した。表１２に示される例示的な結果は、例示された抗体への操作されたシステインの組込み、又は例示された５５５９ ＩｇＧ４Ｐ抗体へのＫＲＱ変異の導入が、５℃又は３５℃のいずれかで４週間にわたって抗体の凝集プロファイルに影響を及ぼさなかったことを示す。具体的には、例示的な結果は、抗体が同等の溶液安定性を有することを示す。

【0144】

【表14】

【0145】

配列表
５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号９ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＣＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＣＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＡＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＴＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＡＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＧＣＣＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＴＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＣＡＡＡ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【0146】

５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号１３ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＣＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＣＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号１４ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＡＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
配列番号１５ヒトＩＬ－４Ｒα細胞外ドメイン
ＭＫＶＬＱＥＰＴＣＶＳＤＹＭＳＩＳＴＣＥＷＫＭＮＧＰＴＮＣＳＴＥＬＲＬＬＹＱＬＶＦＬＬＳＥＡＨＴＣＩＰＥＮＮＧＧＡＧＣＶＣＨＬＬＭＤＤＶＶＳＡＤＮＹＴＬＤＬＷＡＧＱＱＬＬＷＫＧＳＦＫＰＳＥＨＶＫＰＲＡＰＧＮＬＴＶＨＴＮＶＳＤＴＬＬＬＴＷＳＮＰＹＰＰＤＮＹＬＹＮＨＬＴＹＡＶＮＩＷＳＥＮＤＰＡＤＦＲＩＹＮＶＴＹＬＥＰＳＬＲＩＡＡＳＴＬＫＳＧＩＳＹＲＡＲＶＲＡＷＡＱＣＹＮＴＴＷＳＥＷＳＰＳＴＫＷＨＮＳＹＲＥＰＦＥＱＨ
配列番号１６カニクイザルＩＬ－４Ｒα細胞外ドメイン
ＭＫＶＬＱＥＰＴＣＶＳＤＹＭＳＩＳＴＣＥＷＫＭＧＧＰＴＮＣＳＡＥＬＲＬＬＹＱＬＶＦＱＳＳＥＴＨＴＣＶＰＥＮＮＧＧＶＧＣＶＣＨＬＬＭＤＤＶＶＳＭＤＮＹＴＬＤＬＷＡＧＱＱＬＬＷＫＧＳＦＫＰＳＥＨＶＫＰＲＡＰＧＮＬＴＶＨＴＮＶＳＤＴＶＬＬＴＷＳＮＰＹＰＰＤＮＹＬＹＮＤＬＴＹＡＶＮＩＷＳＥＮＤＰＡＹＳＲＩＨＮＶＴＹＬＫＰＴＬＲＩＰＡＳＴＬＫＳＧＩＳＹＲＡＲＶＲＡＷＡＱＨＹＮＴＴＷＳＥＷＳＰＳＴＫＷＹＮＳＹＲＥＰＦＥＱＲ
配列番号１７ヒトＩＬ－４
ＭＧＬＴＳＱＬＬＰＰＬＦＦＬＬＡＣＡＧＮＦＶＨＧＨＫＣＤＩＴＬＱＥＩＩＫＴＬＮＳＬＴＥＱＫＴＬＣＴＥＬＴＶＴＤＩＦＡＡＳＫＮＴＴＥＫＥＴＦＣＲＡＡＴＶＬＲＱＦＹＳＨＨＥＫＤＴＲＣＬＧＡＴＡＱＱＦＨＲＨＫＱＬＩＲＦＬＫＲＬＤＲＮＬＷＧＬＡＧＬＮＳＣＰＶＫＥＡＮＱＳＴＬＥＮＦＬＥＲＬＫＴＩＭＲＥＫＹＳＫＣＳＳ
配列番号１８ヒトＩＬ－１３
ＭＨＰＬＬＮＰＬＬＬＡＬＧＬＭＡＬＬＬＴＴＶＩＡＬＴＣＬＧＧＦＡＳＰＧＰＶＰＰＳＴＡＬＲＥＬＩＥＥＬＶＮＩＴＱＮＱＫＡＰＬＣＮＧＳＭＶＷＳＩＮＬＴＡＧＭＹＣＡＡＬＥＳＬＩＮＶＳＧＣＳＡＩＥＫＴＱＲＭＬＳＧＦＣＰＨＫＶＳＡＧＱＦＳＳＬＨＶＲＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ

【0147】

５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ
配列番号１９ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＡＳＧＦＴＦＳＩＳＳＭＮ
配列番号２０ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＩＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号２２ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ及び８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号２４ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＨＮＳＹＰＲＴ
配列番号２５ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＩＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＮＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号２６ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＨＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号２７ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＩＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＮＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号２８ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＨＮＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号２９ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＡＴＡＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＡＡＣＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＴＴＣＴＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
配列番号３０ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＡＴＡＡＴＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＡＡＣＴＧＴＧＧＣＧＧＣＧＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＣＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【0148】

５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３１ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＣＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＣＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号３２ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【0149】

５５５９ ＩｇＧ１Ａ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３３ ５５５９ ＩｇＧ１ＡについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＡＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号３４ ５５５９ ＩｇＧ１ＡについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＣＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＴＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＡＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＧＣＣＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＴＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＣＡＡＡ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【0150】

５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３５ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号３６ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＡＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【0151】

５５５９ ＩｇＧ４Ｐ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号３７ ５５５９ ＩｇＧ４ＰについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号３８ ５５５９ ＩｇＧ４ＰについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＣＧＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ
配列番号３９ヒトＩＬ－４Ｒα
ＭＧＷＬＣＳＧＬＬＦＰＶＳＣＬＶＬＬＱＶＡＳＳＧＮＭＫＶＬＱＥＰＴＣＶＳＤＹＭＳＩＳＴＣＥＷＫＭＮＧＰＴＮＣＳＴＥＬＲＬＬＹＱＬＶＦＬＬＳＥＡＨＴＣＩＰＥＮＮＧＧＡＧＣＶＣＨＬＬＭＤＤＶＶＳＡＤＮＹＴＬＤＬＷＡＧＱＱＬＬＷＫＧＳＦＫＰＳＥＨＶＫＰＲＡＰＧＮＬＴＶＨＴＮＶＳＤＴＬＬＬＴＷＳＮＰＹＰＰＤＮＹＬＹＮＨＬＴＹＡＶＮＩＷＳＥＮＤＰＡＤＦＲＩＹＮＶＴＹＬＥＰＳＬＲＩＡＡＳＴＬＫＳＧＩＳＹＲＡＲＶＲＡＷＡＱＣＹＮＴＴＷＳＥＷＳＰＳＴＫＷＨＮＳＹＲＥＰＦＥＱＨＬＬＬＧＶＳＶＳＣＩＶＩＬＡＶＣＬＬＣＹＶＳＩＴＫＩＫＫＥＷＷＤＱＩＰＮＰＡＲＳＲＬＶＡＩＩＩＱＤＡＱＧＳＱＷＥＫＲＳＲＧＱＥＰＡＫＣＰＨＷＫＮＣＬＴＫＬＬＰＣＦＬＥＨＮＭＫＲＤＥＤＰＨＫＡＡＫＥＭＰＦＱＧＳＧＫＳＡＷＣＰＶＥＩＳＫＴＶＬＷＰＥＳＩＳＶＶＲＣＶＥＬＦＥＡＰＶＥＣＥＥＥＥＥＶＥＥＥＫＧＳＦＣＡＳＰＥＳＳＲＤＤＦＱＥＧＲＥＧＩＶＡＲＬＴＥＳＬＦＬＤＬＬＧＥＥＮＧＧＦＣＱＱＤＭＧＥＳＣＬＬＰＰＳＧＳＴＳＡＨＭＰＷＤＥＦＰＳＡＧＰＫＥＡＰＰＷＧＫＥＱＰＬＨＬＥＰＳＰＰＡＳＰＴＱＳＰＤＮＬＴＣＴＥＴＰＬＶＩＡＧＮＰＡＹＲＳＦＳＮＳＬＳＱＳＰＣＰＲＥＬＧＰＤＰＬＬＡＲＨＬＥＥＶＥＰＥＭＰＣＶＰＱＬＳＥＰＴＴＶＰＱＰＥＰＥＴＷＥＱＩＬＲＲＮＶＬＱＨＧＡＡＡＡＰＶＳＡＰＴＳＧＹＱＥＦＶＨＡＶＥＱＧＧＴＱＡＳＡＶＶＧＬＧＰＰＧＥＡＧＹＫＡＦＳＳＬＬＡＳＳＡＶＳＰＥＫＣＧＦＧＡＳＳＧＥＥＧＹＫＰＦＱＤＬＩＰＧＣＰＧＤＰＡＰＶＰＶＰＬＦＴＦＧＬＤＲＥＰＰＲＳＰＱＳＳＨＬＰＳＳＳＰＥＨＬＧＬＥＰＧＥＫＶＥＤＭＰＫＰＰＬＰＱＥＱＡＴＤＰＬＶＤＳＬＧＳＧＩＶＹＳＡＬＴＣＨＬＣＧＨＬＫＱＣＨＧＱＥＤＧＧＱＴＰＶＭＡＳＰＣＣＧＣＣＣＧＤＲＳＳＰＰＴＴＰＬＲＡＰＤＰＳＰＧＧＶＰＬＥＡＳＬＣＰＡＳＬＡＰＳＧＩＳＥＫＳＫＳＳＳＳＦＨＰＡＰＧＮＡＱＳＳＳＱＴＰＫＩＶＮＦＶＳＶＧＰＴＹＭＲＶＳ
配列番号４０カニクイザルＩＬ－４Ｒα
ＭＧＷＬＣＳＧＬＬＦＰＶＳＣＬＶＬＬＱＶＡＳＳＧＣＳＣＶＳＰＧＳＭＫＶＬＱＥＰＴＣＶＳＤＹＭＳＩＳＴＣＥＷＫＭＧＧＰＴＮＣＳＡＥＬＲＬＬＹＱＬＶＦＱＳＳＥＴＨＴＣＶＰＥＮＮＧＧＶＧＣＶＣＨＬＬＭＤＤＶＶＳＭＤＮＹＴＬＤＬＷＡＧＱＱＬＬＷＫＧＳＦＫＰＳＥＨＶＫＰＲＡＰＧＮＬＴＶＨＴＮＶＳＤＴＶＬＬＴＷＳＮＰＹＰＰＤＮＹＬＹＮＤＬＴＹＡＶＮＩＷＳＥＮＤＰＡＹＳＲＩＨＮＶＴＹＬＫＰＴＬＲＩＰＡＳＴＬＫＳＧＩＳＹＲＡＲＶＲＡＷＡＱＨＹＮＴＴＷＳＥＷＳＰＳＴＫＷＹＮＳＹＲＥＰＦＥＱＲＬＬＷＧＶＳＡＡＣＶＦＩＬＦＦＣＬＳＣＹＦＳＶＴＫＩＫＫＥＷＷＤＱＩＰＮＰＡＲＳＨＬＶＡＩＩＩＱＤＡＱＥＳＱＷＥＫＲＳＲＧＱＥＡＡＫＣＰＹＷＫＮＣＬＴＫＬＬＰＣＦＬＥＨＮＭＫＲＤＥＤＰＨＫＡＶＫＤＬＰＦＲＧＳＧＫＳＡＷＣＰＶＥＩＳＫＴＶＬＷＰＥＳＩＳＶＶＲＣＶＥＬＦＥＡＰＶＥＣＫＥＥＥＥＶＥＥＥＫＧＳＦＣＴＳＳＥＳＮＲＤＤＦＱＥＧＲＥＧＩＶＡＲＬＴＥＳＬＦＬＤＬＬＧＧＥＮＧＧＦＦＱＱＤＭＧＥＳＣＬＬＰＰＬＧＳＴＳＡＨＶＰＷＤＥＦＰＳＡＧＳＫＥＶＰＰＷＧＫＥＱＰＬＨＱＥＰＳＰＰＡＳＰＴＱＳＰＤＮＰＴＣＴＥＭＰＬＶＩＳＳＮＰＡＹＲＳＦＳＮＳＬＳＱＳＰＣＰＲＥＬＧＰＤＰＬＬＡＲＨＬＥＥＶＤＰＥＭＰＣＡＰＱＬＳＥＰＴＴＶＡＰＡＥＰＥＴＷＥＱＩＬＲＲＮＶＬＱＨＧＡＡＡＡＰＡＳＡＰＴＳＧＹＲＥＦＶＨＡＶＱＱＧＧＩＱＡＳＡＶＡＧＬＧＰＰＧＥＡＧＹＫＡＦＳＳＬＬＡＳＳＡＶＳＰＧＥＣＧＦＧＡＳＳＧＥＥＧＹＫＰＦＱＤＬＴＰＧＣＰＧＤＰＡＰＶＰＶＰＬＦＴＦＧＬＤＲＥＰＰＨＳＰＱＳＳＨＬＰＳＮＳＰＥＨＬＡＬＥＰＧＥＫＶＥＤＭＱＫＰＰＬＰＰＥＱＡＴＤＰＬＧＤＳＬＧＳＧＩＶＹＳＡＬＴＣＨＬＣＧＨＬＫＱＣＨＧＱＥＤＧＧＱＡＰＶＶＡＳＰＣＣＧＣＣＣＧＤＲＳＳＰＰＴＴＰＬＲＡＰＤＰＳＬＧＧＶＰＬＥＡＳＬＣＰＡＳＬＡＰＳＧＩＳＥＫＳＫＳＳＬＳＦＨＰＡＰＧＳＡＱＳＳＳＱＴＰＱＩＶＮＦＶＳＶＧＰＴＣＭＲＶＳ
配列番号４１ヒトＣＤ２３
ＭＥＥＧＱＹＳＥＩＥＥＬＰＲＲＲＣＣＲＲＧＴＱＩＶＬＬＧＬＶＴＡＡＬＷＡＧＬＬＴＬＬＬＬＷＨＷＤＴＴＱＳＬＫＱＬＥＥＲＡＡＲＮＶＳＱＶＳＫＮＬＥＳＨＨＧＤＱＭＡＱＫＳＱＳＴＱＩＳＱＥＬＥＥＬＲＡＥＱＱＲＬＫＳＱＤＬＥＬＳＷＮＬＮＧＬＱＡＤＬＳＳＦＫＳＱＥＬＮＥＲＮＥＡＳＤＬＬＥＲＬＲＥＥＶＴＫＬＲＭＥＬＱＶＳＳＧＦＶＣＮＴＣＰＥＫＷＩＮＦＱＲＫＣＹＹＦＧＫＧＴＫＱＷＶＨＡＲＹＡＣＤＤＭＥＧＱＬＶＳＩＨＳＰＥＥＱＤＦＬＴＫＨＡＳＨＴＧＳＷＩＧＬＲＮＬＤＬＫＧＥＦＩＷＶＤＧＳＨＶＤＹＳＮＷＡＰＧＥＰＴＳＲＳＱＧＥＤＣＶＭＭＲＧＳＧＲＷＮＤＡＦＣＤＲＫＬＧＡＷＶＣＤＲＬＡＴＣＴＰＰＡＳＥＧＳＡＥＳＭＧＰＤＳＲＰＤＰＤＧＲＬＰＴＰＳＡＰＬＨＳ

【0152】

８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ
配列番号４２ ８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号２２ ５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡ及び８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号４４ ８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４５ ８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号４６ ８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＣＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＣＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号４７ ８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃに対するＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号４８ ８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＧＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＣＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＡＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＧＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
配列番号４９ ８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【0153】

５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号５０ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＣＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＧＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＣＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号５１ ５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＴＣＣＣＧＣＴＡＧＣＧＣＣＣＴＧＣＴＣＣＡＧＧＡＧＣＡＣＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＴＡＣＡＣＣＴＧＣＡＡＣＧＴＡＡＡＣＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＴＣＣＡＡＡＴＡＴＧＧＴＣＣＣＣＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＧＧＧＧＡＣＣＡＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＴＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＧＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＴＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＴＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＧＣＣＴＣＣＣＧＴＣＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＡＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＴＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＴＧＧＧＴ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【0154】

５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ
配列番号１ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮ
配列番号２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹ
配列番号３ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＨＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＡＲＥＰＶＦＤＹ
配列番号４ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ１（Ｎｏｒｔｈ）
ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡ
配列番号５ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５Ｆ３ ＩｇＧ４ＰＡＡについてのＬＣＤＲ２（Ｎｏｒｔｈ）
ＹＡＡＳＳＬＱＳ
配列番号６ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、８６６０ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣＤＲ３（Ｎｏｒｔｈ）
ＬＱＷＳＳＹＰＲＴ
配列番号７ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＨ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号８ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＶＬ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号５２ ５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＨＳＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＹＩＳＲＡＴＧＡＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＤＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＰＶＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＣＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＡＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＣＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号１０ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＡＷＦＱＱＫＰＧＫＶＰＴＲＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＬＱＷＳＳＹＰＲＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号５３ ５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＨＣ ＤＮＡ
ＣＡＧＧＴＡＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＴＣＧＣＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＣＡＴＴＣＴＡＧＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＧＡＡＧＧＧＧＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＴＡＣＡＴＴＡＧＴＣＧＴＧＣＴＡＣＴＧＧＴＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＣＡＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＡＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＣＣＧＧＴＴＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＴＣＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＡＣＣＣＴＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＴＣＴＧＧＧＧＧＣＡＣＡＧＣＧＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＡＣＣＧＧＴＧＡＣＧＧＴＧＴＣＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＧＧＣＧＣＡＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴＣＣＴＡＣＡＧＴＣＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＴＡＣＴＣＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＡＧＴＴＧＡＧＣＣＣＡＡＡＴＣＴＴＧＴＧＡＣＡＡＡＡＣＴＣＡＣＡＣＡＴＧＣＣＣＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＣＣＴＧＡＡＧＣＣＧＣＣＧＧＧＧＧＡＣＣＧＴＣＡＧＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＡＡＡＡＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＣＡＴＧＡＴＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＣＡＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＡＧＡＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＴＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＣＣＧＣＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＧＴＡＣＣＧＴＧＴＧＧＴＣＡＧＣＧＴＣＣＴＣＡＣＣＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＡＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＴＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＡＧＣＣＣＴＣＧＣＣＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＡＡＧＣＣＡＡＡＧＧＧＣＡＧＣＣＣＣＧＡＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＧＡＧＧＡＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＣＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＴＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＴＧＧＧＣＡＧＣＣＧＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＴＣＣＧＡＣＧＧＣＴＣＣＴＴＣＴＴＣＣＴＣＴＡＴＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＧＡＡＣＧＴＣＴＴＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＴＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＣＣＧＧＧＣＡＡＡ
配列番号１２ ５５５９ ＩｇＧ１Ａ、５５５９ ＩｇＧ１Ａ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、５５５９ ＩｇＧ４Ｐ ＧＮＫＲＱ １２４Ｃ／３７８Ｃ、及び５５５９ ＩｇＧ１ＡＡＡ １２４Ｃ／３７８ＣについてのＬＣ ＤＮＡ
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＣＡＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＧＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＴＣＧＧＧＣＧＡＧＴＣＡＧＧＡＣＡＴＴＡＧＣＡＡＴＴＡＴＴＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＴＣＣＣＴＡＣＧＣＧＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＴＣＣＡＧＴＴＴＧＣＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＡＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＡＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＧＴＧＧＴＣＣＡＧＴＴＡＣＣＣＴＣＧＧＡＣＧＴＴＣＧＧＣＣＡＡＧＧＧＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＴＧＴＣＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＧＣＣＡＴＣＴＧＡＴＧＡＧＣＡＧＴＴＧＡＡＡＴＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＣＴＣＴＧＴＴＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＣＡＡＡＧＴＡＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＴＡＡＣＧＣＣＣＴＣＣＡＡＴＣＧＧＧＴＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＧＡＧＴＧＴＣＡＣＡＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＧＣＴＧＡＧＣＡＡＡＧＣＡＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＡＣＡＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＡＧＴＣＡＣＣＣＡＴＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＣＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＡＧＡＧＴＧＣ

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14】

【配列表】

2024530467000001.xml

【手続補正書】

【提出日】2024-04-12

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号４を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号６を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。

【請求項2】

前記ＶＨが配列番号７を含み、前記ＶＬが配列番号８を含む、請求項１に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項3】

ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が配列番号４２を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号２２を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号６を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。

【請求項4】

前記ＶＨが配列番号４４を含み、前記ＶＬが配列番号４５を含む、請求項３に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項5】

前記抗体が、
ｉ．配列番号３３を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｉ．配列番号３５を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｉｉ．配列番号９を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｖ．配列番号１３を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖ．配列番号３１を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉ．配列番号３７を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉｉ．配列番号５２を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉｉｉ．配列番号５０を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、又は
ｉｘ．配列番号４６を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号４７を含む軽鎖（ＬＣ）
を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項6】

ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項7】

前記抗体が、アミノ酸残基３２２（ＥＵ番号付け）にアラニンを含む、請求項６に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項8】

ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項9】

前記抗体が、下記：
アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）におけるアスパラギン、
アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）におけるリジン、
アミノ酸残基３５５（ＥＵ番号付け）におけるアルギニン、又は
アミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）におけるグルタミン
のうちの１つ又は複数を含む、請求項８に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項10】

前記抗体が、
アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミン
を含む、請求項８に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項11】

前記抗体が、
アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）にグリシン、アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）にアスパラギン、アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミン
を含む、請求項８に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項12】

ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１９を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２０を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号２２を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号２４を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。

【請求項13】

前記ＶＨが配列番号２５を含み、前記ＶＬが配列番号２６を含む、請求項１２に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項14】

配列番号２７を含むＨＣ及び配列番号２８を含むＬＣを含む、請求項１２又は１３のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項15】

前記抗体が、
アミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
アミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、又は
アミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）におけるシステイン及びアミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
を含む、請求項５～１１又は１４のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片。

【請求項16】

配列番号９、１０、１３、２７、２８、３１、３３、３５、３７、４６、４７、５０又は５２をコードする配列を含む核酸。

【請求項17】

請求項１６に記載の核酸を含むベクター。

【請求項18】

配列番号９、１３、３１、３３、３５、３７、４６、５０又は５２をコードする第１の核酸配列及び配列番号１０又は４７をコードする第２の核酸配列を含む、請求項１７に記載のベクター。

【請求項19】

配列番号２７をコードする第１の核酸配列と、配列番号２８をコードする第２の核酸配列と、を含む、請求項１７に記載のベクター。

【請求項20】

配列番号９、１３、３１、３３、３５、３７、４６、５０又は５２をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０又は４７をコードする核酸配列を含む第２のベクターとを含む組成物。

【請求項21】

配列番号２７をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号２８をコードする核酸配列を含む第２のベクターとを含む組成物。

【請求項22】

請求項１７又は１９のいずれか一項に記載のベクターを含む細胞。

【請求項23】

前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項２２に記載の細胞。

【請求項24】

請求項２２～２３のいずれか一項に記載される細胞を、前記抗体が発現されるような条件下で培養すること、及び前記発現された抗体を前記培養培地から回収することを含む、抗体又はその抗原結合断片を産生するプロセス。

【請求項25】

請求項２４に記載の方法によって産生される抗体又はその抗原結合断片。

【請求項26】

請求項１～１５又は２５のいずれか一項に記載される抗体を含む抗体薬物コンジュゲート。

【請求項27】

請求項１～１５又は２５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片、及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。

【請求項28】

ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療を必要とする対象においてＩＬ－４Ｒ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～１５若しくは２５のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片又は請求項２８に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療を必要とする対象においてＩＬ－４Ｒ関連障害を治療する方法。

【請求項29】

ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

治療に使用するための、請求項１～１５又は２５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。

【請求項33】

ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療における使用のための、請求項１～１５若しくは２５のいずれか一項に記載の抗体若しくはその抗原結合断片、又は請求項３６に記載の医薬組成物。

【請求項34】

前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、請求項３３に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。

【請求項35】

前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、請求項３４に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。

【請求項36】

前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、請求項３５に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。

【請求項37】

ＩＬ－４Ｒ関連障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～１５又は２５のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片の使用。

【請求項38】

前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、請求項３７に記載の使用。

【請求項39】

前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、請求項３８に記載の使用。

【請求項40】

前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、請求項３９に記載の使用。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0144】

【表14】

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記エピトープが、
ｉ．Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）；
ｉｉ．Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４３、Ｅ４５、Ｈ４７、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）；又は
ｉｉｉ．Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｌ３９、Ｆ４１、Ｌ４２、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｌ６４、Ｍ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｖ６８、Ｖ６９、Ｄ７２、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２（アミノ酸残基位置は配列番号１５に対応する）
から選択される１つ又は複数のアミノ酸残基を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαのエピトープに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。
＜２＞
前記エピトープが、Ｄ１２、Ｍ１４、Ｓ１５、Ｉ１６、Ｙ３７、Ｌ３９、Ｔ４８、Ｃ４９、Ｉ５０、Ｅ５２、Ｈ６２、Ｍ６５、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含む、＜１＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜３＞
前記エピトープが、Ｒ９９、Ｐ１２１、Ｐ１２３、Ｐ１２４、Ｄ１２５、Ｐ１９２から選択される１つ以上のアミノ酸残基を含む、＜１＞～＜２＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜４＞
前記エピトープが、Ｄ６６、Ｄ６７、及びＤ１２５から選択される少なくとも１つ以上のアミノ酸残基を含む、＜１＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜５＞
前記エピトープが、Ｄ６６及びＤ６７から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、＜１＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜６＞
前記エピトープが、Ｄ６６及びＤＩ２５から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基を含む、＜１＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜７＞
前記エピトープがアミノ酸残基Ｄ６６を含む、＜１＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜８＞
ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－４の結合を阻害する、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜９＞
ヒトＩＬ－４ＲαへのヒトＩＬ－１３の結合を阻害する、＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１０＞
ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号４を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号６を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。
＜１１＞
前記ＶＨが配列番号７を含み、前記ＶＬが配列番号８を含む、＜１０＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１２＞
ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が配列番号４２を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号２２を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号６を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。
＜１３＞
前記ＶＨが配列番号４４を含み、前記ＶＬが配列番号４５を含む、＜１２＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１４＞
前記抗体が、
ｉ．配列番号３３を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｉ．配列番号３５を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｉｉ．配列番号９を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｉｖ．配列番号１３を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖ．配列番号３１を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉ．配列番号３７を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉｉ．配列番号５２を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、
ｖｉｉｉ．配列番号５０を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号１０を含む軽鎖（ＬＣ）、又は
ｉｘ．配列番号４６を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号４７を含む軽鎖（ＬＣ）
を含む、＜１０＞～＜１３＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１５＞
ヒトＩｇＧ１アイソタイプを含む、＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１６＞
前記抗体が、アミノ酸残基３２２（ＥＵ番号付け）にアラニンを含む、＜１５＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１７＞
ヒトＩｇＧ４アイソタイプを含む、＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１８＞
前記抗体が、下記：
アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）におけるアスパラギン、
アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）におけるリジン、
アミノ酸残基３５５（ＥＵ番号付け）におけるアルギニン、又は
アミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）におけるグルタミン
のうちの１つ又は複数を含む、＜１７＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜１９＞
前記抗体が、
アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミン
を含む、＜１７＞に記載の抗体又は抗原結合断片。
＜２０＞
前記抗体が、
アミノ酸残基１３７（ＥＵ番号付け）にグリシン、アミノ酸残基２０３（ＥＵ番号付け）にアスパラギン、アミノ酸残基２７４（ＥＵ番号付け）にリジン、アミノ酸残基３５５にアルギニン、及びアミノ酸残基４１９（ＥＵ番号付け）にグルタミン
を含む、＜１７＞に記載の抗体又は抗原結合断片。
＜２１＞
ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
ＨＣＤＲ１が、配列番号１９を含み、
ＨＣＤＲ２が、配列番号２０を含み、
ＨＣＤＲ３が、配列番号３を含み、
ＬＣＤＲ１が、配列番号２２を含み、
ＬＣＤＲ２が、配列番号５を含み、
ＬＣＤＲ３が、配列番号２４を含む、ヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体又はその抗原結合断片。
＜２２＞
前記ＶＨが配列番号２５を含み、前記ＶＬが配列番号２６を含む、＜２１＞に記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜２３＞
配列番号２７を含むＨＣ及び配列番号２８を含むＬＣを含む、＜２１＞又は＜２２＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜２４＞
前記抗体が、
アミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
アミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、又は
アミノ酸残基１２４（ＥＵ番号付け）におけるシステイン及びアミノ酸残基３７８（ＥＵ番号付け）におけるシステイン、
を含む、＜１４＞～＜２０＞又は＜２３＞のいずれかに記載の抗体又は抗原結合断片。
＜２５＞
配列番号９、１０、１３、２７、２８、３１、３３、３５、３７、４６、４７、５０又は５２をコードする配列を含む核酸。
＜２６＞
＜２５＞に記載の核酸を含むベクター。
＜２７＞
配列番号９、１３、３１、３３、３５、３７、４６、５０又は５２をコードする第１の核酸配列及び配列番号１０又は４７をコードする第２の核酸配列を含む、＜２６＞に記載のベクター。
＜２８＞
配列番号２７をコードする第１の核酸配列と、配列番号２８をコードする第２の核酸配列と、を含む、＜２６＞に記載のベクター。
＜２９＞
配列番号９、１３、３１、３３、３５、３７、４６、５０又は５２をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１０又は４７をコードする核酸配列を含む第２のベクターとを含む組成物。
＜３０＞
配列番号２７をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号２８をコードする核酸配列を含む第２のベクターとを含む組成物。
＜３１＞
＜２６＞又は＜２８＞のいずれかに記載のベクターを含む細胞。
＜３２＞
前記細胞が、哺乳動物細胞である、＜３１＞に記載の細胞。
＜３３＞
＜３１＞～＜３２＞のいずれかに記載される細胞を、前記抗体が発現されるような条件下で培養すること、及び前記発現された抗体を前記培養培地から回収することを含む、抗体又はその抗原結合断片を産生するプロセス。
＜３４＞
＜３３＞に記載の方法によって産生される抗体又はその抗原結合断片。
＜３５＞
＜１＞～＜２４＞又は＜３４＞のいずれかに記載される抗体を含む抗体薬物コンジュゲート。
＜３６＞
＜１＞～＜２４＞又は＜３４＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片、及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
＜３７＞
ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療を必要とする対象においてＩＬ－４Ｒ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の＜１＞～＜２４＞若しくは＜３４＞のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合断片又は＜３６＞に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療を必要とする対象においてＩＬ－４Ｒ関連障害を治療する方法。
＜３８＞
ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、＜３７＞に記載の方法。
＜３９＞
前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、＜３８＞に記載の方法。
＜４０＞
前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、＜３９＞に記載の方法。
＜４１＞
前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が癌である、＜３７＞に記載の方法。
＜４２＞
治療に使用するための、＜１＞～＜２４＞又は＜３４＞のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合断片。
＜４３＞
ＩＬ－４Ｒ関連障害の治療における使用のための、＜１＞～＜２４＞若しくは＜３４＞のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合断片、又は＜３６＞に記載の医薬組成物。
＜４４＞
前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、＜４３＞に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。
＜４５＞
前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、＜４４＞に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。
＜４６＞
前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、＜４５＞に記載の使用のための抗体若しくはその抗原結合断片又は医薬組成物。
＜４７＞
前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が癌である、＜４３＞に記載の使用のための抗体又は医薬組成物。
＜４８＞
ＩＬ－４Ｒ関連障害を治療するための医薬品の製造における、＜１＞～＜２４＞又は＜３４＞のいずれかに記載の抗体の使用。
＜４９＞
前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が免疫炎症性障害である、＜４８＞に記載の使用。
＜５０＞
前記免疫炎症性障害が２型炎症性障害である、＜４９＞に記載の使用。
＜５１＞
前記２型炎症性障害が、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、鼻ポリポーシス、喘息、慢性副鼻腔炎（ＣＲＳ）、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）から選択される、＜５０＞に記載の使用。
＜５２＞
前記ＩＬ－４Ｒ関連障害が癌である、＜５１＞に記載の使用。

【国際調査報告】