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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-21
(54)【発明の名称】変形性関節症の治療法と治療法
(51)【国際特許分類】
A61K 45/00 20060101AFI20240814BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240814BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240814BHJP
A61K 31/728 20060101ALI20240814BHJP
A61K 9/50 20060101ALI20240814BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240814BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240814BHJP
【ＦＩ】
A61K45/00
A61P19/02
A61P43/00 121
A61K31/728
A61K9/50
A61K47/10
A61K47/34
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024507856
(86)(22)【出願日】2022-08-08
(85)【翻訳文提出日】2024-04-08
(86)【国際出願番号】 US2022039755
(87)【国際公開番号】W WO2023015045
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】63/230,388
(32)【優先日】2021-08-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＱＲコード
(71)【出願人】
【識別番号】524048254
【氏名又は名称】カロシン ファーマ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】グライムス，レイド
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA61
4C076BB11
4C076CC50
4C076EE23
4C076EE24
4C084AA17
4C084AA19
4C084MA38
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZA961
4C084ZC412
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA25
4C086MA03
4C086MA05
4C086NA05
4C086ZA96
4C086ZC75
(57)【要約】
第１の治療薬を含む薬学的に許容される組成物の有効量を患者に投与することを含む、変形性関節症を治療する必要がある患者の変形性関節症を治療するための薬学的組成物および方法であって、第１の治療薬には、１つまたは複数のカルシウムチャネル調節剤または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルが含まれる。、アミド、包接化合物、立体異性体、エナンチオマー、プロドラッグまたはそれらの類似体、および第１の治療薬の少なくとも第１の部分がミクロスフェア中にカプセル化されている
【特許請求の範囲】
【請求項1】
変形性関節症の治療を必要とする患者の変形性関節症の治療方法であって、第１の治療薬を含む薬学的に許容される組成物の有効量を患者に投与するステップと、
第１の治療薬には、１つ以上のカルシウムチャネル調節剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、包接化合物、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグもしくは類似体が含まれ、そして
第１の治療薬の少なくとも第１の部分はミクロスフェア内にカプセル化される。
【請求項2】
求項１に記載の方法,ここで、１つまたは複数のカルシウムチャネル調節剤には、アムロジピン、ベプリジル、次亜塩素酸ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、デバパミル、およびエモパミルのうちの１つまたは複数が含まれ、最初の治療法は、正確に1、2、3、または4つのうちの1つです。
【請求項3】
請求項１に記載の方法ここで、第１の治療薬は、１つ以上のカルシウムチャネル調節物質の塩酸塩を含む。
【請求項4】
前記組成物を前記患者の関節の関節内腔に注射するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法
【請求項5】
前記関節が、股関節、足および／または足首の関節、膝関節、手の関節、脊椎の関節、および肩関節のうちの１つである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
１．００～１０．００ｍＬの単回用量で前記組成物を患者に注射するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法
【請求項7】
前記組成物が０．００００１～３．０ｍｇ／ｍＬの第１の治療薬を含む、請求項１に記載の方法
【請求項8】
前記組成物が、体内への注射に適したビヒクルをさらに含む、請求項１に記載の方法
【請求項9】
前記ビヒクルが生理食塩水を含む、請求項８に記載の方法
【請求項10】
前記ビヒクルが、前記ミクロスフェア内にカプセル化されていない前記第１の治療薬の第２の部分をさらに含む、請求項９に記載の方法
【請求項11】
前記第２の部分に対する前記第１の部分の比が０．２５０と４．０００の間であることをさらに含む、請求項１０に記載の方法
【請求項12】
第２の治療薬を投与するステップをさらに含み、第２の治療薬がカルシウムチャネル調節剤ではない、請求項１に記載の方法
【請求項13】
請求項１２に記載の方法,第２の治療薬はヒアルロン酸であり、第２の治療薬は組成物中に含まれ、患者の関節の関節内腔に組成物を注入するステップをさらに含む
【請求項14】
前記微小球の８５．０％～９５％が直径６．００μｍ～１００．００μｍである、請求項１に記載の方法
【請求項15】
前記微小球の９０．０％が直径２０．００μｍと５５．００μｍの間である、請求項１に記載の方法
【請求項16】
前記微小球が、ポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のうちの正確に１、２、または３つから構成される、請求項１に記載の方法
【請求項17】
凍結乾燥および真空乾燥のうちの１つである第１の治療薬、またはそれぞれの混合物を含む複数の乾燥微小球に生理食塩水を添加するステップをさらに含む、求項１に記載の方法
【請求項18】
求項１に記載の方法前記組成物を前記患者に投与した後、前記マイクロスフェアがある期間内に０．０１μｇから５．００μｇの封入された第１の治療薬を初期バーストで放出し、その後、前記マイクロスフェアが１日あたり０．０５μｇから２５．００μｇを放出する、2番目の期間。最初の期間は0.001分から1440.000分の間であり、2番目の期間は3.0から30.0日の間です
【請求項19】
前記第１の治療薬の用量が、０．２０ｍｇ／時間と０．０２ｍｇ／時間の間の速度で放出される、請求項１に記載の方法
【請求項20】
求項１に記載の方法前記ミクロスフェアがポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）からなり、前記第１の部分が３２ｍｇの第１の治療薬であり、前記第１の治療薬が０．０５０および０．０８０ｍｇ／時間の速度でミクロスフェアから放出される、3.0～6.0ヶ月の期間
【請求項21】
以下を含む医薬組成物：複数の微小球と、
１つ以上のカルシウムチャネル調節剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、包接化合物、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグもしくは類似体を含む、０．００１ｍｇ～２５ｍｇの第１の治療薬；
第１の治療薬の少なくとも第１の部分は凍結乾燥および真空乾燥のうちの１つであり、第１の部分はミクロスフェア内にカプセル化され、
カルシウムチャネル調節剤は、アムロジピン、ベプリジル、次亜塩素酸ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、デバパミル、およびエモパミルのうちの１つまたは複数を塩酸塩として含み；
ミクロスフェアの85.0%～95%の直径は6.00μm～100.00μmです。そして
ミクロスフェアは、ポリ乳酸/グリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、およびポリエチレングリコール(PEG)のうちの1、2、または3つで構成されています
【請求項22】
以下を含むキット:を含む最初のボリューム
複数の微小球と、
１つ以上のカルシウムチャネル調節剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、包接化合物、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグもしくは類似体を含む、０．００１ｍｇ～２５ｍｇの第１の治療薬；
第１の治療薬の少なくとも第１の部分は凍結乾燥および真空乾燥のうちの１つであり、第１の部分はミクロスフェア内にカプセル化され、
液体状態の第１の治療薬の第２の部分を含む第２の体積と、そして
第1ボリュームと第2ボリュームを結合するための指示。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
背景
【0002】
関節炎は、関節の炎症を特徴とする炎症性疾患であり、この用語には滑膜組織および滑膜が含まれます。関節炎には多くの形態があり、変形性関節炎（肥厚性関節炎または変性性関節炎）、関節リウマチ、感染による関節炎（結核、ライム病、リウマチ熱など）、化膿性関節炎、若年性関節炎、および痛風関節炎が挙げられますが、これらに限定されません。骨性骨関節炎は、主に軟骨と骨が侵される変性関節疾患です。変形性関節症は特に高齢者に多く、通常は体の片側の関節に影響を与えます。変形性関節症では、軟骨が破壊され磨耗し、関節の痛み、腫れ、動きの喪失を引き起こします。
【0003】
55歳以上の高齢者の約80%には、X線検査で変形性関節症の証拠があります。このうち推定60%が症状を経験します。世界中で2億4,000万人の成人が症候性変形性関節症を患っていると推定されており、その中には3,000万人以上の米国成人が含まれます。変形性関節症の治療法は知られていないため、現在、変形性関節症の治療を目的とした臨床努力は、痛みの症状を軽減することに向けられています。一部の患者には、一時的に局所的な痛みを和らげるために熱を加えるなどの伝統的な治療法が役立ち、適切な運動や理学療法プログラムは関節の可動性を維持するのに役立ちます。重篤な場合には関節置換手術が推奨される場合があります。
【0004】
上述したように、関節炎および炎症性疾患全般に対して広範囲の薬剤および治療法が利用可能であるにもかかわらず、変形性関節症に対して完全に満足できるものは存在しない。痛みを軽減することだけに重点を置いた治療や投薬には、潜在的に有害な副作用が伴う可能性があります。特に、変形性関節症の根本的な原因を標的とし、それによってその進行（骨びらん、軟骨びらん、炎症、腫れ、異常な血管新生などによって症状として現れる）を軽減、除去、または遅らせるのに役立つ革新的な治療法が依然として求められています。
【0005】
まとめ
【0006】
したがって、本発明の目的は、現在の技術に関連する上述の欠点および欠点を克服することである。
【0007】
本明細書で開示される発明は、変形性関節症を治療する必要がある患者の変形性関節症を治療するための医薬組成物および方法に関し、この方法は、第１の治療薬を含む薬学的に許容される組成物の有効量を患者に投与することを含み、第１の治療薬は、１つまたは複数のカルシウムチャネル調節剤または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、包接化合物、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグまたはその類似体、および第１の治療薬の少なくとも第１の部分がミクロスフェア中にカプセル化される。さらなる実施形態によれば、１つまたは複数のカルシウムチャネル調節剤は、アムロジピン、ベプリジル、次亜塩素酸ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、デバパミル、およびエモパミルのうちの１つまたは複数を含み、最初の治療法における異なるカルシウムチャネル調節因子は、正確に1、2、3、または4つのうちの1つです。さらなる実施形態によれば、第１の治療薬には、１つまたは複数のカルシウムチャネル調節因子の塩酸塩が含まれる。さらなる実施形態によれば、この方法は、組成物を患者の関節の関節内空間に注入するステップをさらに含む。さらなる実施形態によれば、ジョイントは、股関節、足および/または足首の関節、膝関節、手の関節、脊椎の関節、および肩関節。さらなる実施形態によれば、この方法は、組成物を１．００～１０．００ｍＬの単回用量で患者に注射することをさらに含む。さらなる実施形態によれば、組成物は、０．００００１～３．０ｍｇ／ｍＬの第１の治療薬を含む。さらなる実施形態によれば、組成物は、体内への注射に適したビヒクルをさらに含む。さらなる実施形態によれば、ビヒクルは生理食塩水を含む。さらなる実施形態によれば、ビヒクルは、ミクロスフェア内に封入されていない第１の治療薬の第２の部分をさらに含む。さらなる実施形態によれば、この方法は、第２の部分に対する第１の部分の比が０．２５０と４．０００の間であることをさらに含む。さらなる実施形態によれば、この方法は、第２の治療薬を投与するステップをさらに含み、第２の治療薬はカルシウムチャネル調節剤ではない。さらなる実施形態によれば、第２の治療薬はヒアルロン酸であり、第２の治療薬は組成物に含まれ、患者の関節の関節内腔に組成物を注射するステップをさらに含む。さらなる実施形態によれば、微小球の８５．０％～９５％は、直径６．００μｍ～１００．００μｍである。さらなる実施形態によれば、微小球の９０．０％は、直径２０．００μｍと５５．００μｍの間である。さらなる実施形態によれば、微小球は、正確に１、２、または３つの以下のものから構成される。ポリ乳酸/グリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、およびポリエチレングリコール(PEG)。さらなる実施形態によれば、この方法は、凍結乾燥および真空乾燥のうちの１つである第１の治療薬、またはそれぞれの混合物を含む複数の乾燥微小球に食塩水を添加するステップをさらに含む。さらなる実施形態によれば、組成物を患者に投与した後、マイクロスフェアは、ある期間内に封入された第１の治療薬を最初のバーストで０．０１μｇから５．００μｇの間で放出し、その後、マイクロスフェアは、１日当たり０．０５μｇから２５．００μｇを第２の期間にわたって放出する。期間。最初の期間は0.001分から1440.000分の間で、2番目の期間は3.0～30.0日の間です。さらなる実施形態によれば、第１の治療薬の用量は、０．２０ｍｇ／時間と０．０２ｍｇ／時間の間の速度で放出される。さらなる実施形態によれば、ミクロスフェアはポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）からなり、第１の部分は３２ｍｇの第１の治療薬であり、第１の治療薬は一定期間、０．０５０および０．０８０ｍｇ／時間の速度でミクロスフェアから放出される。3.0～6.0か月。
【0008】
本明細書で開示される発明はさらに、関節炎を治療する方法、および１つ以上のカルシウムチャネル調節剤または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、クラスレート、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグまたはそれらの類似体であり、第１の治療薬の少なくとも第１の部分は凍結乾燥および真空乾燥のうちの１つであり、第１の部分はミクロスフェア内にカプセル化されており、カルシウムチャネル調節剤はアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼムのうちの１つまたは複数を含む塩酸塩としての次亜塩素酸塩、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、デバパミル、およびエモパミル。ミクロスフェアの85.0%～95%は直径6.00μm～100.00μmです。そしてミクロスフェアは、ポリ乳酸/グリコール酸(PLGA)、ポリ乳酸(PLA)、およびポリエチレングリコール(PEG)のうちの1つ、2つ、または3つで構成されています。
【0009】
、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、包接化合物、立体異性体を含む０．００１ｍｇから２５ｍｇの間の第１の治療薬である、複数のミクロスフェアを含む第１の体積を含むキットに関する。、鏡像異性体、プロドラッグまたはその類似体であり、第１の治療薬の少なくとも第１の部分は凍結乾燥および真空乾燥のうちの１つであり、第１の部分はミクロスフェア中にカプセル化されており、第２の体積は液体状態の第１の治療薬の第２の部分を含む、および上巻と下巻を組み合わせる手順。
【0010】
本発明は、治療薬（例えば、微小球にカプセル化されたカルシウムチャネル調節剤）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、包接化合物、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグもしくは類似体の医薬組成物、およびこれらの使用に関する。一次性変形性関節症および続発性変形性関節症、ならびに股関節の変形性関節症、足および／または足首の変形性関節症、膝の変形性関節症、手の変形性関節症、脊椎の変形性関節症、肩の変形性関節症、頸椎の変形性関節症を含む変形性関節症の治療用の組成物たとえば、変形性関節症。
【0011】
では、治療薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物として投与される。
【0012】
では、ヒトへの医薬組成物の投与により、治療薬のピーク血漿濃度が０．０５μＭ～－１０μＭ（例えば、０．０５μＭ～５μＭ）となる。
【0013】
では、状態は変形性関節症である。
【0014】
では、変形性関節症は軽度から中等度の変形性関節症である。
【0015】
さらなる実施形態では、変形性関節症は中等度から重度の変形性関節症である。
【0016】
では、治療薬は、ヒト体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ～５ｍｇの間の用量で投与される。
【0017】
では、医薬組成物は持続放出用に処方される。さらに他の実施形態では、医薬組成物は即時放出用に処方される。さらなる実施形態では、医薬組成物は、バースト即時放出、その後の低濃度の持続放出用に処方される。
【0018】
では、医薬組成物は、変形性関節症の治療または予防のための１つまたは複数の追加の治療薬と同時に投与される。
【0019】
では、治療薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物として投与される。
【0020】
いくつかの実施形態では、治療薬のピーク血漿濃度は最大１４時間維持される。他の実施形態では、治療薬のピーク血漿濃度は最大１時間維持される。
【0021】
では、ヒトへの医薬組成物の投与により、変形性関節症に近い位置の注射関節における治療薬のピーク滑液濃度が０．０５μＭ～－１０μＭ（例えば、０．０５μＭ～５μＭ）となる。μM）。
【0022】
いくつかの実施形態では、治療薬の注射部位におけるピーク滑液濃度は、最大１４時間維持される。他の実施形態では、治療薬のより低いプラトー滑液濃度が最大２０日間維持される。
【0023】
では、治療薬は、ヒト体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ～５ｍｇの間の用量で投与される。
【0024】
では、医薬組成物は、例えば、関節内腔、脊髄薄層、線維輪、および／または髄核への注射用に製剤化される。
【0025】
では、医薬組成物は持続放出用に処方される。
【0026】
では、医薬組成物は即時放出用に処方される。
【0027】
場合、用語「遅延放出」には、関節液中に広がり、実質的に制御された速度で放出する医薬製剤、例えば関節内腔注射製剤が含まれる。いくつかの実施形態では、活性薬剤（例えば、本明細書に記載の治療薬）の遅延放出は、活性薬剤がミクロスフェア内にカプセル化されることに起因する。
【0028】
用語は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量であり、したがって、「有効量」は、それが行われる状況に依存する。適用済み。
【0029】
用語は、互換的に、即時放出と比較して、長期間、例えば6～12時間、1～25日以上にわたる薬物の徐放を提供する薬物製剤を含む。同じ薬剤の製剤。必ずしも必要ではないが、好ましくは、治療レベル内であり、例えば、０．０５～１０μＭ、０．１～１０μＭ、０．１～１０μＭ、０．１～１０μＭのピーク血漿濃度範囲内に入る、長期間にわたる薬物の実質的に一定の血中濃度をもたらす。0.1～5.0μM、または0.1～1μM。
【0030】
場合、用語「腸溶放出用に配合された」および「腸溶製剤」には、胃の高酸（低ｐＨ）環境における溶解からの保護を提供することができる、経口投与のための医薬組成物、例えば、経口剤形が含まれる。腸溶性製剤は、例えば、胃液への溶解に耐性のあるポリマーを医薬組成物に組み込むことによって得ることができる。いくつかの実施形態では、ポリマーは、約１００ｐＨの範囲の溶解に最適なｐＨを有する。5.0～7.0(「pH感受性ポリマー」)。例示的なポリマーとしては、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ－３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）で知られるメタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、セルロースが挙げられる。酢酸トリメリット酸塩、ポリ酢酸フタル酸ビニル（例えば、コーテリック（登録商標））、フタル酸ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはシェラック、またはそれらの水性分散液。これらのポリマーの水性分散液には、酢酸フタル酸セルロース（Aquateric（登録商標））またはシェラック（例えば、MarCoat125および125N）の分散液が含まれる。腸溶性製剤は、即時放出製剤と比較して、胃内に放出される投与量の割合を少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、さらには98%減少させる。このようなポリマーが錠剤またはカプセルをコーティングする場合、このコーティングは「腸溶性コーティング」とも呼ばれます。
【0031】
という用語には、単位剤形で製剤化された薬剤（例えば、治療用）が、インビトロ条件下で少なくとも55％、65％、75％、85％、または85％の溶解放出プロファイルを有する場合が含まれる。薬剤の９５％は、例えばヒトへの投与の最初の２時間以内に放出される。望ましくは、単位用量で製剤化される薬剤は、薬剤の少なくとも50%、65%、75%、85%、90%、または95%が最初の30分以内に放出されるインビトロ条件下での溶解放出プロファイルを有する。、45分間、または60分間の投与。
【0032】
用語は、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化された、本明細書に記載の化合物（例えば、微小球にカプセル化されたカルシウムチャネル調節剤、またはその任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）を含む組成物を含む。、そして通常、哺乳類の病気の治療のための治療計画の一環として政府規制機関の承認を得て製造または販売されます。
【0033】
医薬組成物は、例えば、局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）処方することができる。静脈内投与用（例えば、粒子状塞栓を含まない、静脈内使用に適した溶媒系の滅菌溶液として）。または本明細書に記載の他の配合物でもよい。
【0034】
賦形剤」には、本明細書に記載の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解できるビヒクル）が含まれ、患者において非毒性および非炎症性である特性を有する。賦形剤には、例えば、付着防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤またはコーティング、香料、芳香剤、流動促進剤（流動促進剤）、潤滑剤が含まれ得る。、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水分補給水。賦形剤の例としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、キシリトール。
【0035】
伴うヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。アレルギー反応などは、妥当な利益／リスク比に見合ったものであり、本発明の化合物の意図された用途、ならびに可能な場合には両性イオン形態に効果的である。
【0036】
「薬学的に許容される塩」という用語には、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した塩が含まれる。特に記載されている治療薬の塩酸塩は、合理的な利益/リスク比に見合ったものです。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Bergeetal.,J.PharmaceuticalSciences66:1-19,1977およびPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,(Eds.PHStahlandCGWermuth),Wiley-に記載されている。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または遊離塩基基を適切な有機または無機酸と反応させることによって個別に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれ、また非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミンを含むがこれらに限定されないアミンカチオンも含まれる。、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど。
【0037】
用語には、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている本発明の化合物が含まれる。適切な溶媒は、投与量において生理学的に許容できるものである。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはそれらの混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶、または沈殿によって調製され得る。適切な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、三水和物）、N-メチルピロリジノン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N'-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N'-ジメチルアセトアミド(DMAC)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMEU)、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン(DMPU)、アセトニトリル(ACN)）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、安息香酸ベンジル等。水が溶媒である場合、その溶媒和物は「水和物」と呼ばれます。
【0038】
用語「予防する」には、予防的治療、または本明細書に記載の疾患、障害、または状態（例えば、変形性関節症）の１つ以上の症状または状態を予防する治療が含まれる。変形性関節症は長年にわたって発症する可能性のある疾患であり、その期間のかなりの部分は症状や痛みがほとんどまたはまったくないことを理解されたい。未病の期間中に、関節に大きな変化が生じます。治療は、例えば、疾患、障害、または状態の診断前（「曝露前予防」）または診断後（「曝露後予防」）に開始することができる。本発明の化合物またはその医薬組成物の投与を含む治療は、急性、短期、または慢性であり得る。投与量は、予防治療の過程で変更されてもよい。
【0039】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語には、生体内で上記式の親化合物に急速に変換される化合物が含まれる。プロドラッグには、ヒトに投与された場合に生体内で治療薬が形成される生物学的に同等な化合物も含まれます。詳細な議論は、T.HiguchiおよびV.Stella、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、Vol.2に提供されています。ＡＣＳシンポジウムシリーズの１４、およびＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年を参照のこと。これらのそれぞれは参照により本明細書に組み込まれる。好ましくは、本発明の化合物のプロドラッグは薬学的に許容される。
【0040】
ように、「治療」には、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチが含まれる。有益なまたは望ましい結果には、1つまたは複数の症状または状態の緩和または改善が含まれますが、これらに限定されません。病気、障害、状態の程度の軽減。病気、障害、状態が安定した（つまり悪化していない）状態。病気、障害、状態の蔓延を防ぐ。病気、障害、状態の進行を遅らせる、または遅くする。病気、障害、または状態の改善または緩和。寛解（部分的または完全）、検出可能か検出不能か。「治療」は、治療を受けなかった場合の予想生存期間と比較して生存期間を延長することも意味します。本明細書で使用される場合、「治療する」および「治療」という用語は、その用語が適用される疾患もしくは状態、またはそのような疾患もしくは症状の１つもしくは複数の症状の発症を遅らせること、その進行を妨げるもしくは逆転させること、または軽減することを含むこともできる。状態。
【0041】
用語は、ヒト対象および他の哺乳類に対する単位剤形として適した物理的に別個の単位を含み、各単位は、任意の適切な医薬賦形剤または複数の賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含む。
【0042】
には、治療対象の血漿中に存在する治療薬の量が含まれる（例えば、以下に記載するアッセイを用いてウサギで測定したもの、またはヒトで測定したもの）。
【0043】
様々な目的、特徴、態様、および利点は、同様の番号が同様の構成要素を表す添付の図面とともに、本発明の好ましい実施形態に関する以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。本発明は、上で論じた現在の技術の問題および欠陥の１つまたは複数に対処することができる。しかし、本発明は、多くの技術分野における他の問題や欠陥に対処するのに有用であることが判明する可能性があると考えられる。したがって、特許請求される発明は、必ずしも、本明細書で議論される特定の問題または欠陥のいずれかに対処することに限定されるものとして解釈されるべきではない。
【0044】
図面の簡単な説明
【0045】
図面は、本発明のさまざまな実施形態を示し、上記の本発明の一般的な説明および以下の図面の詳細な説明とともに、本発明の原理を説明するのに役立つ。発明。本発明の原理を説明することに重点が置かれているため、添付図面は必ずしも一定の縮尺ではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0046】
【0047】
次に、添付の図面を参照して、例として本発明を説明する。
【0048】
詳細な説明
【0049】
本発明は、添付の図面と併せて読まれるべき以下の詳細な説明を参照することによって理解されるであろう。様々な実施形態に関する以下の詳細な説明は、単なる例であり、決して本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。上記の概要、以下の詳細な説明、特許請求の範囲、および添付の図面において、本発明の特定の特徴（方法ステップを含む）について言及する。本明細書における本発明の開示には、明示的に記載されたものだけでなく、そのような特定の特徴の可能なすべての組み合わせが含まれることを理解されたい。例えば、特定の特徴が本発明の特定の態様または実施形態または特定の特許請求の範囲との関連で開示されている場合、その特徴は、可能な限り、他の特定の事項と組み合わせて、および／または他の特定の事項との関連で使用することもできる。本発明の態様および実施形態、および本発明全般において。本明細書で使用される「含む」、「含む」、「有する」、「有する」、「できる」、「含む」という用語、およびその文法的等価物および変形は、次のとおりであることを意図しています。追加の行為や構造の可能性を妨げない、制限のない移行的なフレーズ、用語、または単語。「」は、本明細書では、他の構成要素、材料、ステップなどが任意に存在することを意味するために使用される。例えば、成分A、B、およびCを「含む」(または「含む」)物品は、成分A、B、およびCからなる(つまり、成分のみを含む)ことも、成分A、BおよびCだけを含まないこともできます。Cだけでなく、1つ以上の他のコンポーネントも含まれます。単数形「a」、「and」、および「the」には、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形の言及が含まれます。本明細書において、２つ以上の規定のステップを含む方法について言及する場合、規定のステップは任意の順序でまたは同時に実行することができ（文脈によりその可能性が除外される場合を除く）、本方法は、実行される１つ以上の他のステップを含むことができる。定義されたステップのいずれかの前、定義された2つのステップの間、または定義されたすべてのステップの後に(コンテキストがその可能性を除外する場合を除く)。
【0050】
用語は、本明細書では、その数字で始まる範囲の開始を示すために使用されます（定義されている変数に応じて、上限がある範囲または上限がない範囲である可能性があります）。たとえば、「少なくとも1」は、1または1より大きいことを意味します。数字が後に続く「最大」という用語は、本明細書では、その数字で終わる範囲の終わりを示すために使用されます（範囲として1または0を持つ場合もあります）。定義されている変数に応じて、下限値、または下限値のない範囲)。例えば、「４以下」とは４以下を意味し、「４０％以下」とは４０％以上４０％未満を意味する。本明細書において「（第１の数）～（第２の数）」または「（第１の数）－（第２の数）」と範囲を示す場合は、第１の数を下限とする範囲を意味する。上限は2番目の数値です。例えば、２５～１００ｍｍとは、下限が２５ｍｍ、上限が１００ｍｍの範囲を意味する。
【0051】
以下に説明する実施形態は、当業者が本発明を実施できるようにするために必要な情報を表し、本発明を実施する最良の形態を示す。列挙された測定値について、測定時間プラスマイナス５％、１０％、２０％、５０％、および７５％を含む実施形態も考えられる。本明細書における数値範囲の記載に関しては、それらの間に同程度の精度で介在する各数値が明示的に考慮される。たとえば、6～9の範囲では、6と9に加えて7と8が考えられ、6.0～7.0の範囲では、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7という数字が考えられます。、6.8、6.9、および7.0が明示的に考慮されています。
【0052】
さらに、本発明は、いずれかの実施形態のすべての有利な特徴およびすべての利点を本発明のすべての実施形態に組み込む必要はない。
【0053】
参照して、本発明の様々な構成要素に関する簡単な説明を簡単に説明する。
【0054】
ここに開示される発明は、変形性関節症の治療薬の一部として、好ましくは少なくとも部分的に微粒子（ミクロスフェアなど）にカプセル化されたカルシウムチャネルブロッカーまたは調節剤を利用する。
【0055】
カルシウムチャネルレギュレーター。使用できるカルシウムチャネル遮断薬または調節薬の代表例には、アムロジピン、ベプリジル、次亜塩素酸ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、デバパミルが含まれます。エモパミルおよびその混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、アミド、包接化合物、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグまたは類似体、ならびにチャネルに対する特異的抗体。名前が示すように、カルシウムチャネルブロッカーまたは調節剤は、それぞれ細胞膜のイオンチャネルを通るカルシウムイオンの移動をブロックまたは調節します。「チャネルに対する特異的抗体」とは、イオンチャネルタンパク質の抗原決定基に対する抗体であって、抗体が抗原決定基に結合したときにイオンチャネルの機能をブロックすることができる抗体を意味する。代表的なカルシウムチャネルブロッカーまたは調節剤の選択について、注目すべきエナンチオマーおよび塩とともに詳細に説明します。
【0056】
ベラパミルには(+)および(-)/(R)および(S)鏡像異性体があります。(-)-ベラパミル、または(S)-ベラパミルは、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ}-2-(S配置を有するプロパン-2-イル)ペンタンニトリル。(S)-ベラパミル(1+)の共役塩基です。これはデクスベラパミルの鏡像異性体です。(-)-ベラパミルの分子式はC27H38N2O4で、化学構造は次のとおりです。
【化1】
【0057】
(R)-,(+)-ベラパミルとしても知られるデクスベラパミルは、2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-{[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル](メチル)アミノ}-2です。R配置を有する-(プロパン-2-イル)ペンタンニトリル。デクスベラパミルは、デクスベラパミル(1+)の共役塩基であり、(S)-ベラパミルの鏡像異性体です。デクスベラパミルの分子式はC27H38N2O4です。次の化学構造を持っています。
【化2】
【0058】
ベラパミルはベラパミルの塩酸塩であり、(+)および(-)/(R)および(S)鏡像異性体もあります。塩酸ベラパミルの分子式はC27H39ClN2O4です。
【0059】
デスメトキシベラパミルとしても知られるデバパミルは、フェニルアルキルアミン(PAA)誘導体であり、(+)および(-)/(R)および(S)鏡像異性体を持っています。
【0060】
(-)-デバパミルは、(S)-デバパミルおよび(2S)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル-メチルアミノ]-2-プロパン-2としても知られています。-イルペンタンニトリル。(-)-デバパミルの分子式はC26H36N2O3で、化学構造は次のとおりです。
【化3】
【0061】
(+)-デバパミルは、(R)-デバパミルおよび(2R)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-[2-(3-メトキシフェニル)エチル-メチルアミノ]-2-プロパン-2としても知られています。-イルペンタンニトリルは、C26H36N2O3の分子式を持ち、次の化学構造を持ちます。
【化4】
【0062】
デバパミル塩酸塩はデバパミルの塩酸塩であり、(+)および(-)/(R)および(S)鏡像異性体もあります。
【0063】
エモパミルには(+)および(-)/(R)および(S)鏡像異性体があります。5-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-フェニル-2-プロパン-2-イルペンタンニトリルとしても知られるエモパミルは、C23H30N2の分子式
【化5】
【0064】
エモパミル塩酸塩(S)は、レボエモパミル塩酸塩および(2S)-5-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-フェニル-2-プロパン-2-イルペンタンニトリル塩酸塩としても知られており、次の分子式を持ちます。C23H31ClN2。
【0065】
エモパミル塩酸塩(R)は、ベンゼンアセトニトリル、α-(1-メチルエチル)-α-(3-(メチル(2-フェニルエチル)アミノ)プロピル)、一塩酸塩、(R)-としても知られており、分子C23H31ClN2の式。
【0066】
ニフェジピンは、ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬で、2,6-ジメチル-4-(2-ニトロフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチルとしても知られています。ニフェジピンの分子式はC17H18N2O6で、化学構造は次のとおりです。
【化6】
【0067】
塩酸ニフェジピンはニフェジピンの塩酸塩であり、分子式はC17H19ClN2O6です。
【0068】
ジルチアゼムは、5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-3-イルアセテートであり、両方の立体中心がS構成を持っています。これはジルチアゼム(1+)の共役塩基であり、ent-ジルチアゼムの鏡像異性体です。ジルチアゼムの分子式はC22H26N2O4Sで、化学構造は次のとおりです。
【化7】
【0069】
Ent-ジルチアゼムは、5-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-3-イルアセテートであり、両方の立体中心がR配置になっています。これは、ent-ジルチアゼム(1+)の共役塩基およびジルチアゼムの鏡像異性体です。Ent-ジルチアゼムの分子式はC22H26N2O4Sで、化学構造は次のとおりです。
【化8】
【0070】
塩酸ジルチアゼムはジルチアゼムの塩酸塩であり、分子式はC22H27ClN2O4Sです。
【0071】
マイクロスフェア:マイクロスフェアは、サイズ範囲が約1～300μmの均質なモノリシック粒子です。ミクロスフェアの形態で薬物を投与すると、薬物放出を延長して作用部位にAPIを局在化させるオプションが提供されます。カルシウムチャネルブロッカーミクロスフェア：ここで開示される発明は、カルシウムチャネル調節剤を充填したミクロスフェアを、変形性関節症を患う患者の関節内に送達することを構想する。本発明者らは、この方法、および治療薬を送達するこの新規な方法の有効性を試験した。
【0072】
実験１．要約すると、図１を参照すると、制御放出用量のベラパミル微小球が、変形性関節症モデルマウスの膝関節に注射された。他のテストグループには、さまざまなアプリケーションが含まれていましたそしてディ・ルチ・アゼ・ム、一人でまたは組み合わせて、ミクロスフェアにカプセル化されていません。ベラパミルが充填されたマイクロスフェアは、「放出制御」ベラパミルまたは「CR」と呼ばれました。図1に示すように、CR-A（放出制御ベラパミル3μgバーストおよび0.25μg/日20日）は、3μgベラパミルの1回投与（4％）または6回投与（減少なし）と比較して、脛骨軟骨分解を13％減少させた。さらに、CR-Aは正常なコラーゲンの量を増加させましたが、これは1xまたは6xベラパミルでは見られませんでした。上記の結果は、堅牢ではありませんが(モデルの変動性)、放出制御製剤の潜在的な利点を示しています。正常なラットの膝にCR-Aを注射した場合、炎症の増加は見られませんでした。
【0073】
はじめに:A勉強だった終わりに決定する彼は有効ですベラパミルのそしてDiltiazem、一人であるいは組み合わせて、で禁止しています問題の医療メンズスケール涙-誘発歳までは内部の縮退。CRベラパミルを用いた追加の試験は、カルシウムチャネル調節物質を微粒子に充填することに利点があるかどうかを確認するために実施されました。
【0074】
一律医療メンズスケール耳を傾ける275-300グラムラット意思結果で急速に軟骨の進行退化変化特徴的なによるチョンドロサイトそしてプロテオグリカン損失、繊維形成、骨太性フォームそしてコンドロサイト(1,2,7)を閉じます。Uilization年下のラット（それなし潮汐）結果問題もっと典型的なのそれらのそうですねステオコンドローズはありませんそして非常に大きい骨幹。このモデルは実行された取引によりの彼は医療担保靭帯ただ下にそのありがとうに彼はメンシスカスとなることによっていつ彼はジョイント空間開いて、彼はメン・イズ・カス・イズ反映された向かって彼は大腿骨。メニスカスはカットでその借りがありませんポイント（離れてから彼はオペレーティングシステム)取っていますお手入れないに彼は老けたね脛骨表面そしてやってますもちろんそれ彼は結果として生じるトランザクションセクション製品別、無料で移動可能前またはそしてポスターまたは半月板半分です。
【0075】
プログレス歳までは退化変化起こるそしてによる3-6週手術後、脛骨軟骨退化率5月なれ大丈夫厳しいの上彼は外側1/3彼のティビア変性を伴う変化のより少ない重大度で彼は真ん中そして内側1/3.骨棘やっとまたとても大型（医療用）ティビア）と順調に進んでいます増加でサイズ。彼はモデル私は元気ですそして結果は合計歳まではロス（に燃えた骨）で12今月virtuallyallラットス、と問題それは簡単に一貫性のある。ネズミ再開する重さすぐに耐えられる術後そしてガット分析少し提案するもしあれば変化で負荷ベアリング彼の操作された膝。期限に彼は急速な進捗状況子供の頃の変性、保護効果はないいつも見かけ上で彼は外1/3彼の脛骨軟骨、それでもゾーン分析により明らかになる可能性があります効果の処理で彼は真ん中そして内側1/3。実質的な軟骨下層そしてエピフィシール骨変化起こるで彼は医療ティビア最近に彼はの可能性最高のスタイル重大度。サーレンジで大丈夫ですよそしてタイプから増加しましたバ・ソフィ・イリ・ア彼は計算された歳までは一緒にレイヤー小さい骨折の中へサブコンドラル骨に過剰に崩壊するの関節軟骨の中へありますの骨吸収で彼はエピフィシスサラウンド付きスクレロスシスの骨。したがって、このモデルオファー彼は機会に評価するそうではない軟骨保護材効果エージェントのしかしまたb1保存中活動。
【0076】
彼はモデルは比較的に短い間隔そしてある動物はとても一貫性のあるで彼らの応答は次のとおりです彼は手術。広域スペクトラムマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害するは一貫してアクティブでこのモデル。このモデルもっているまたされた使用済みに修理戦略などを評価します。評価齧歯動物における修理の基本的な考え方モデルは必須ですあらゆる方法で取るの中へ考慮彼はマークされた傾向齧歯動物用マージナルゾーンそしてプルーリの可能性こんにちはセルへ利益率にさまざまな刺激物。
【0077】
被験物質の同定および調製：ベラパミルおよびジルチアゼムを投与用の製剤に使用した。
【0078】
試験系の同定：０日目の体重が２７４～３１２グラム（平均２８９グラム）の雄のルイスラットをCharlesRiverLabsから入手した。動物は、尾の基部にあるグループと動物番号を示す明確なマークによって識別されました。無作為化後、すべてのケージにプロトコル番号、グループ番号、動物番号を適切な色分けでラベル付けしました。
【0079】
環境および飼育法：到着後、動物は、ワイヤートップ、木製チップ床、吊り下げられた餌および水のボトルを備えた靴箱ポリカーボネート製ケージ内に１ケージあたり４匹ずつ収容された。ケージは、実験動物の管理と使用に関するガイドに記載されているガイドラインに準拠していました。
【0080】
動物を7日間順応させた後、無作為にグループに分けました。研究の実施段階中、主治医が現場または待機中であり、同時に投薬は行われませんでした。順応期間および研究期間中、動物は温度が67～76°F、相対湿度が30～70%の実験室環境に飼育されました。自動タイマーにより、12時間の明期と12時間の暗期が提供されました。動物には、HarlanTekladRodentChowおよび新鮮な市営水道水を自由に摂取させた。
【0081】
部屋、ケージ、設備の衛生管理を含む動物の管理は、「実験動物の管理と使用に関するガイド」に記載されているガイドラインに準拠していました。
【0082】
実験デザイン:動物をイソフルランで麻酔し、右膝領域を手術の準備をしました。膝の内側に皮膚切開を行い、鈍的切開により内側側副靱帯を露出させ、次いで切断した。完全な断裂をシミュレートするために、内側半月板を全層にわたって切断しました。皮膚および皮下組織を4-0Vicryl縫合糸で閉じた。関節内(IA)経路による投与は手術の4日後に開始し、以下に示すように24日目まで継続しました。治療群は次のとおりです。
【表1】
【0083】
剖検では、すべての動物の右（手術済み）膝関節と、グループ1の動物1～5の左膝関節から筋肉と結合組織を切り取り、10%中性緩衝ホルマリン中に収集しました。膝蓋骨は、関節を適切に固定できるように除去されました。
観察、測定、標本：ラットの異常な腫れや歩行の変化を毎日観察しました。血清は剖検時に採取した。右膝を100μlの生理食塩水で洗浄し、膝蓋骨を収集して凍結した。左（未手術）膝も洗浄し、グループ1の動物1～5から左膝蓋骨を収集しました。サンプルはスポンサーに発送するために冷凍されました。体重負荷(左と右)は、7日目と27日目に、静電容量計と次の方法を使用して記録されました。
観察、測定、標本：ラットの異常な腫れや歩行の変化を毎日観察しました。血清は剖検時に採取した。右膝を100μlの生理食塩水で洗浄し、膝蓋骨を収集して凍結した。左（未手術）膝も洗浄し、グループ1の動物1～5から左膝蓋骨を収集しました。サンプルはスポンサーに発送するために冷凍されました。体重負荷(左と右)は、7日目と27日目に、静電容量計と次の方法を使用して記録されました。
【0084】
痛みを評価する日に、動物をインキャパシタンスメーターのプレキシガラスハウジングに入れ、約２～５分間順応させた。動物の位置は、各後足が別個のフォースプレート上に置かれるようなものであった。各プレートにかかる力は3回測定され、各測定値は3秒間の平均力でした。これら3つの読み取り値の平均が1データポイントを構成します。値が正(左に傾いている)か負(右に傾いている)であるかに関係なく、すべての測定値が使用されました。各グループの右足の力を左足の力と比較して、動物が痛みを示していることを確認した。力の差（左から右を引く）を絶対値と総後脚力のパーセンテージの両方として決定し、後脚にかかる総体重のパーセンテージと同様にグループ間で比較しました。
形態学的病理学的方法:10%ギ酸脱灰剤中で3日間放置した後、手術した関節を前額面で2つのほぼ等しい半分に切断し、パラフィンに包埋しました。手術した各膝から3つの切片を約200μmステップで切り出し、トルイジンブルーで染色しました。未手術の各膝から単一の切片を切り出した。合計335個のトルイジンブルー切片(105個の手術済み膝x3+20個の非手術済み膝)がこの研究のために準備されました。
形態学的病理学的方法:10%ギ酸脱灰剤中で3日間放置した後、手術した関節を前額面で2つのほぼ等しい半分に切断し、パラフィンに包埋しました。手術した各膝から3つの切片を約200μmステップで切り出し、トルイジンブルーで染色しました。未手術の各膝から単一の切片を切り出した。合計335個のトルイジンブルー切片(105個の手術済み膝x3+20個の非手術済み膝)がこの研究のために準備されました。
【0085】
各膝の3つのセクションすべてを顕微鏡で分析しました。3つのセクションのスコア付けでは、各スライドの2つの半分について、一般的な軟骨変性、プロテオグリカンの損失、コラーゲンの損傷、および骨棘の形成に関する最悪のシナリオが決定されました。次に、各パラメータの値を3つのセクション全体で平均して、全体的な主観スコアを決定しました。さらに、一部のパラメーター(下記)については、各セクションを3つのゾーン(1外側、2中央、3内側)に分割することで、脛骨プラトー全体の地域差が考慮されました。外科的OAモデルでは、外側3分の1(z1)と中央3分の1(z2)が最も深刻な影響を受け、内側3分の1(z3)には軽度の変化が存在します。ゾーンが個別にスコア付けされる場合、スコアは影響を受けるゾーンの面積(%)に基づいて割り当てられます。ゾーン領域は接眼マイクロメーターを使用して描写されます。
【0086】
次のパラメータが測定および/またはスコア付けされました。
【0087】
一般的な軟骨変性には、軟骨細胞の死滅/損失、プロテオグリカンの損失、およびコラーゲンの損失または線維化の重要なパラメータが含まれます。脛骨の軟骨変性は、次の基準を使用して、各ゾーン(マイクロメートルで定義される領域)について、なしから重度(数値0～5)でスコア付けされました。
0=変性なし
1=最小限の変性。ゾーン内のマトリックスの5～10%は、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%を超える)の結果として生存不能に見えます。PGの損失は通常、細胞損失のこれらの領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合があります。
2=軽度の変性。ゾーン内のマトリックスの11～25%が、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%以上)の結果として生存不能になっているように見えます。PGの損失は通常、細胞損失のこれらの領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合があります。
3=中等度の変性。ゾーン内のマトリックスの26～50%が、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%を超える)の結果として生存できなくなっているように見えます。PGの損失は通常、細胞損失のこれらの領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合があります。
4=顕著な変性。ゾーン内のマトリックスの51～75%が、顕著な軟骨細胞損失(正常な細胞密度の50%以上)の結果として生存不能であるように見えます。PGの損失は通常、これらの細胞損失領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合もあります。
5=重度の変性。ゾーン内のマトリックスの76～100%が、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%以上)の結果として生存不能であるように見えます。PGの損失は通常、これらの細胞損失領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合もあります。
0=変性なし
1=最小限の変性。ゾーン内のマトリックスの5～10%は、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%を超える)の結果として生存不能に見えます。PGの損失は通常、細胞損失のこれらの領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合があります。
2=軽度の変性。ゾーン内のマトリックスの11～25%が、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%以上)の結果として生存不能になっているように見えます。PGの損失は通常、細胞損失のこれらの領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合があります。
3=中等度の変性。ゾーン内のマトリックスの26～50%が、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%を超える)の結果として生存できなくなっているように見えます。PGの損失は通常、細胞損失のこれらの領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合があります。
4=顕著な変性。ゾーン内のマトリックスの51～75%が、顕著な軟骨細胞損失(正常な細胞密度の50%以上)の結果として生存不能であるように見えます。PGの損失は通常、これらの細胞損失領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合もあります。
5=重度の変性。ゾーン内のマトリックスの76～100%が、軟骨細胞の重大な損失(正常な細胞密度の50%以上)の結果として生存不能であるように見えます。PGの損失は通常、これらの細胞損失領域に存在し、コラーゲンマトリックスの損失が存在する場合もあります。
【0088】
軟骨変性の3ゾーンの合計も計算されました。同じプロセスが大腿軟骨の評価に適用されましたが、病変は一般に帯状パターンで表面全体に分布していないため、病変はゾーンに基づいて分析されませんでした。荷重支持面の全幅（大腿骨の場合は約2000μm）が決定され、上記の基準が最も深刻な影響を受けた1/3、2/3、または3/3に適用されました。たとえば、総面積の1/3(病変は約667μmを覆うプラトーの中心にある可能性があります)の変性が最小限である場合(総面積の5～10%で軟骨細胞および/または基質の損失がある)、スコアは次のようになります。1が割り当てられます。最小限の変性が表面全体(3/3)に広がっている場合、スコアは3です。重度のびまん性変性の結果として大腿軟骨全体が欠如している場合、スコアは15です。
【0089】
この全体的な軟骨変性スコアに加えて、薬剤のより具体的な効果を特定するために、コラーゲンマトリックス損傷を個別にスコア付けしました。
【0090】
内側脛骨プラトー(2つの半分のうち最も深刻な影響を受けた部分)にわたるコラーゲン損傷は、以下の合計幅を測定することによって定量化されました。
-あらゆる損傷(表面から全層の損失に至るまでのフィブリル化)。
-重度の損傷（潮位マークまでのコラーゲンの完全またはほぼ完全な損失、>90％の厚さ）
-顕著な損傷(軟骨の厚さの61～90%に及ぶ)
-中程度の損傷(軟骨の厚さの31～60%に及ぶ)
-軽度の損傷(軟骨の厚さの11～30%に及ぶ)
-最小限の損傷(非常に表面的で、上位10%のみに影響)
-あらゆる損傷(表面から全層の損失に至るまでのフィブリル化)。
-重度の損傷（潮位マークまでのコラーゲンの完全またはほぼ完全な損失、>90％の厚さ）
-顕著な損傷(軟骨の厚さの61～90%に及ぶ)
-中程度の損傷(軟骨の厚さの31～60%に及ぶ)
-軽度の損傷(軟骨の厚さの11～30%に及ぶ)
-最小限の損傷(非常に表面的で、上位10%のみに影響)
【0091】
上記の主観的な一般的な軟骨スコアに加えて、次の2つの軟骨変性幅の測定が行われました。
【0092】
全脛骨軟骨変性幅(μm)は、あらゆるタイプの変性(細胞損失、プロテオグリカン損失、またはコラーゲン損傷)によって影響を受ける脛骨プラトーの全範囲をマイクロメートルで測定したものです。この測定は、隣接する軟骨変性を伴う骨棘の起点（外側1/3）から表面を横切り、接線層とその下にある軟骨が組織学的に正常に見える点まで続きます。
【0093】
実質的な軟骨変性幅(μm)は、軟骨細胞とプロテオグリカンの損失の両方が軟骨厚さの50%を超えて広がる脛骨軟骨変性の領域を反映します。一般に、このパラメータではコラーゲンの損傷は軽度(深さ25%)以上ですが、軟骨細胞とプロテオグリカンの損失は少なくとも軟骨の深さの50%以上に及びます。
【0094】
あらゆるタイプの病変（軟骨細胞とプロテオグリカンの両方の損失が存在するが、コラーゲン性マトリックスが良好に保持され、線維化がない場合もある）のマイクロメートルの深さを、最大の領域で取得した。ゾーンの中間点における脛骨表面全体の3つのゾーンのそれぞれにおける病変の重症度。この測定は、存在するあらゆる種類の微細な変化の最も重要な分析です。分母は、ゾーンの中間点で測定した場合のアナボリックの比較のため、3つのゾーンのそれぞれにおける軟骨厚さの平均測定値として機能します。
【0095】
骨棘のスコアリングと小、中、大への分類は接眼マイクロメーターを使用して行われました。辺縁帯の増殖変化は200μmで測定され、骨棘として指定されます。以下の基準に従って、各セクションの最大の骨棘(通常は脛骨に見られる)にスコアが割り当てられます。
1=299μmまで小さい
2=中程度の300～399μm
3=大400-499μm
4=非常に大きい500-599
5=非常に大きい!600
1=299μmまで小さい
2=中程度の300～399μm
3=大400-499μm
4=非常に大きい500-599
5=非常に大きい!600
【0096】
実際の骨棘の測定値(滑膜に向かって延びる最も遠い距離の点までの潮汐)も記録されました。
【0097】
大腿骨軟骨変性スコアと脛骨軟骨変性スコアの3ゾーン合計(3レベルの平均)を合計して、総軟骨変性スコアを作成しました。各関節の平均骨棘スコアをこの値に加算して、合計関節スコアを作成しました。
【0098】
画像分析:軟骨基質の保存を定量化し比較するために、各動物の最も重篤な影響を受けたセクションから軟骨面積の測定を行いました。顕微鏡写真はCoolSNAP-Pro顕微鏡カメラで撮影し、ImageProPlusソフトウェアにロードしました。以下の測定値は、これらの顕微鏡写真の追跡から得られました。
1.骨棘の内側端から測定した、脛骨プラトーの6cm(2ゾーン)にわたるタイドマークから表面(または変性領域の投影表面)までの総面積
2.生存不能なマトリックス（軟骨細胞、プロテオグリカン、無傷のコラーゲンが50%未満の軟骨）の領域と、総領域内にマトリックスが存在しない領域
3.総面積内のマトリクスのない面積、
生存不可能なマトリックスの面積を合計面積から差し引いて、生存可能なマトリックスの面積を取得し、マトリックスなしの面積を合計面積から差し引いて、任意のマトリックスの面積（軟骨細胞およびプロテオグリカンの有無にかかわらずコラーゲンマトリックス）を取得しました。。次に、これら2つの値を総面積と比較して、生存可能なマトリックス面積のパーセントと任意のマトリックス面積のパーセントを導き出し、これらをグループ間で比較しました。
1.骨棘の内側端から測定した、脛骨プラトーの6cm(2ゾーン)にわたるタイドマークから表面(または変性領域の投影表面)までの総面積
2.生存不能なマトリックス（軟骨細胞、プロテオグリカン、無傷のコラーゲンが50%未満の軟骨）の領域と、総領域内にマトリックスが存在しない領域
3.総面積内のマトリクスのない面積、
生存不可能なマトリックスの面積を合計面積から差し引いて、生存可能なマトリックスの面積を取得し、マトリックスなしの面積を合計面積から差し引いて、任意のマトリックスの面積（軟骨細胞およびプロテオグリカンの有無にかかわらずコラーゲンマトリックス）を取得しました。。次に、これら2つの値を総面積と比較して、生存可能なマトリックス面積のパーセントと任意のマトリックス面積のパーセントを導き出し、これらをグループ間で比較しました。
【0099】
異常な場合、滑膜反応が記載され（主に線維症であるはずです）、炎症の種類と程度に関して特徴付けられましたが、スコアには含まれませんでした。
【0100】
石灰化軟骨層および軟骨下骨への損傷(すべてのセクションの最悪のシナリオ)は、次の基準を使用してスコア付けされました。
0=変更なし
1=潮汐点における好塩基球増加症の増加、潮汐点の断片化なし、骨髄変化なし、または存在する場合は最小限かつ局所的
2=潮汐点における好塩基球増加症の増加、潮汐点の石灰化軟骨の最小限から軽度の限局的断片化、骨髄の間葉変化は総面積の1/4を含むが、一般に病変下の軟骨下領域に限定される
3=潮汐点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨の軽度から顕著な局所的または多病巣的断片化（多病巣性）、骨髄の間葉変化は総面積の最大3/4、骨髄軟骨形成の領域は明らかであるが、関節軟骨の大きな崩壊はない。骨端骨（表面の明確な窪み）
4=潮汐点で好塩基球増加症が増加し、石灰化軟骨の重度の断片化が顕著で、骨髄間葉変化が面積の最大3/4を占め、関節軟骨が潮汐点から250μm以下の深さまで骨端に崩壊している（明らかな低下を参照）表面軟骨）
5=潮汐点で好塩基球増加症が増加し、石灰化軟骨の重度の断片化が顕著で、骨髄間葉変化が面積の最大3/4を占め、関節軟骨が潮汐点から250μmを超える深さまで骨端に崩壊している。各スコアおよび測定値に対する治療群の平均±SEを決定した。
0=変更なし
1=潮汐点における好塩基球増加症の増加、潮汐点の断片化なし、骨髄変化なし、または存在する場合は最小限かつ局所的
2=潮汐点における好塩基球増加症の増加、潮汐点の石灰化軟骨の最小限から軽度の限局的断片化、骨髄の間葉変化は総面積の1/4を含むが、一般に病変下の軟骨下領域に限定される
3=潮汐点での好塩基球増加症の増加、石灰化軟骨の軽度から顕著な局所的または多病巣的断片化（多病巣性）、骨髄の間葉変化は総面積の最大3/4、骨髄軟骨形成の領域は明らかであるが、関節軟骨の大きな崩壊はない。骨端骨（表面の明確な窪み）
4=潮汐点で好塩基球増加症が増加し、石灰化軟骨の重度の断片化が顕著で、骨髄間葉変化が面積の最大3/4を占め、関節軟骨が潮汐点から250μm以下の深さまで骨端に崩壊している（明らかな低下を参照）表面軟骨）
5=潮汐点で好塩基球増加症が増加し、石灰化軟骨の重度の断片化が顕著で、骨髄間葉変化が面積の最大3/4を占め、関節軟骨が潮汐点から250μmを超える深さまで骨端に崩壊している。各スコアおよび測定値に対する治療群の平均±SEを決定した。
【0101】
BioPATH手順に従って処分されました。
【0102】
スチューデントの両側t検定を使用してグループの値を比較することによって行われました。検体と生データの保管
【0103】
研究の品質と完全性に対する逸脱の影響に関する声明:プロトコールからの逸脱はありませんでした。
【0104】
結果:ライブフェーズパラメータ。すべての動物は、麻酔から回復すると手術直後に体重負荷を再開し、関節感染を示す過度の術後の腫れの証拠はありませんでした。ベラパミル+ジルチアゼムQ4Dを与えられた動物は、ビヒクル対照よりも体重増加が大幅に減少しました。両方の時点で、すべての手術グループで左脚の体重が右脚よりも有意に重かった。
【0105】
ベラパミルQ4Dで治療した動物は、27日目にQ4Dビヒクル対照と比較して右脚の体重が有意に増加しました。これは、データを左右の体重負荷の比および後脚の力のパーセンテージの両方として評価した場合に当てはまりました。手術群とビヒクル対照との間にその他の有意な差はなかった。
【0106】
形態学的病理学:4～24日目にQ4D投与されたビヒクル対照動物は、内側脛骨の外側2/3で最も重度であり、内側1/3で最も重度でない軟骨変性を有した。骨棘はすべての動物に存在し、平均測定値は470μmで、大きいものから非常に大きいものまでありました。大腿軟骨変性は7頭中6頭の動物に存在し、平均スコアは1.62でした。合計関節スコアは9.81でした。４日目に投与されたビヒクル対照動物は、概してより重篤な病変を有し、脛骨軟骨変性（ゾーン２および全体）、実質的な軟骨変性幅、および大腿骨を除いた総関節スコアに関してＱ４Ｄ対照とは有意に異なっていた。
【0107】
ベラパミル+ジルチアゼムをQ4Dで与えられた動物は、一般的な病理パラメーターに関してQ4D対照と同様であり、合計関節スコアが1%減少した。顕著なコラーゲン変性の幅は90%大幅に減少しましたが、それ以外の場合、コラーゲン変性は大きな影響を受けませんでした。軟骨領域は対照と同様であった。
【0108】
4日目にベラパミルを与え、8～24日目に生理食塩水をQ4Dで与えられた動物は、一般的な病理パラメータに関してQ4D対照と同様であり、総関節スコアは3%減少した。コラーゲン変性幅と軟骨領域は対照と同様でした。
【0109】
ベラパミルQ4Dを与えられた動物は、一般的な病理パラメーターに関してQ4D対照と同様であり、合計関節スコアが2%減少しました。コラーゲン変性幅と軟骨領域は対照と同様でした。
【0110】
ジルチアゼムQ4Dを与えられた動物は、一般的な病理パラメーターに関してQ4D対照と同様であり、合計関節スコアが6%減少しました。コラーゲン変性幅と軟骨領域は対照と同様でした。
【0111】
4日目に制御放出ベラパミル製剤A（GJ121008）を注射した動物は、一般的な病理パラメーターに関して4日目の対照と同様であり、総関節スコアは8％減少した。コラーゲン変性幅と軟骨領域は対照と同様でした。
【0112】
制御放出ベラパミル製剤B(GJ121808)を4日目に注射した動物は、一般的な病理パラメータに関しては4日目の対照と同様であり、総関節スコアは5%減少しました。軽度のコラーゲン変性の幅は40%大幅に減少しましたが、それ以外の場合、コラーゲン変性は大きな影響を受けませんでした。軟骨領域は対照と同様であった。
【0113】
4日目（右）または25日目（左）に制御放出ベラパミルを注射された非手術膝には、製剤A（GJ121008）を与えられた動物の片方の右膝を除いて軟骨損傷はなく、ゾーン3の変性は最小限でした。ティビA.これはおそらく自然発生的な変化です。手術を受けていない動物から4日目に注射した膝の大部分(右)では、最小限から軽度の亜急性炎症が見られ、2日目に注射した膝の大部分では、最小限から軽度の急性炎症または滑膜炎が見られました。
【0114】
図1に示すように、CR-A（放出制御ベラパミル3μgバーストおよび0.25μg/日20日間）は、3μgベラパミルの1回投与（4％）または6回投与（減少なし）と比較して、脛骨軟骨分解を13％減少させた。10%未満の音の減少は、おそらくモデルの実験誤差の範囲内です。さらに、CR-Aは正常なコラーゲンの量を増加させましたが、これは1xまたは6xベラパミルでは見られませんでした。上記の結果は、制御放出マイクロスフェアカプセル化製剤の予期せぬ相乗効果の利点を証明しています。
【0115】
変形性関節症患者の関節にカルシウムチャネル遮断薬を注射したさらなる実験が、米国特許第５，６１１，１１０号に開示されている。この文献の実施例１～９は参照により組み込まれる。
【0116】
本発明の一実施形態では、変形性関節症を治療する方法は、有効量のカルシウムチャネル調節微小球を関節に直接投与することを含む。カルシウムチャネル調節微小球の投与は、好ましくは、カルシウムチャネル調節微小球を含む組成物を関節炎の関節に直接（関節内）注射することによって達成される。関節内注射は、結果として発生する可能性のある望ましくない副作用を引き起こすリスクなしに、生物学的に十分な濃度のカルシウムチャネル調節器ミクロスフェアを影響を受けた滑膜組織に適用できるという点で、カルシウムチャネル調節器ミクロスフェアを投与する他の方法とは異なります。他の投与技術による高濃度のカルシウムチャネル調節ミクロスフェアの投与。注入技術は当業者に知られている。例えば、膝関節への注射に関する有用な説明は、「ViscosupplementationUnderFluoroscopeControl」、D.Waddell、D.Estey、DCBricker、およびA.Marsala、AmericanJournalofMedicineinSports、4:237-241に記載されています。２４９、２００１を参照のこと。これは参照により本明細書に組み込まれる。
【0117】
本発明の一実施形態では、有効量のカルシウムチャネル調節微小球が、薬学的に許容される組成物中で変形性関節症の関節に投与される。「有効量」とは、炎症、痛み、硬直および／または機能喪失など、治療された関節における変形性関節症の症状の一部またはすべてを軽減し、望ましくない症状を最小限に抑えるか、まったく生じさせないのに十分な量である。カルシウムチャネル調節物質ミクロスフェアの過剰摂取に起因する、組織の死滅や傷害、関節の腫れなどの副作用。有効量は、イオンチャネル、投与に使用される方法、および治療される関節によって異なります。いくつかの実施形態では、複数のカルシウムチャネル調節因子の組み合わせが効果的である可能性がある。
【0118】
ここで開示される発明の一実施形態による。関節内注射を使用して本発明に従って変形性関節症を治療するためのカルシウムチャネル調節微小球の有効量は、０．００００１～１０．０ｍｇの範囲であり得、好ましくは、生理食塩水または体内への注射に適した他のビヒクルに溶解または懸濁される。好ましい組成物は、総濃度０．００００１～２．５ｍｇ／ｍＬの１つ以上のカルシウムチャネル調節微小球を含む。典型的には、１～４ｍＬの組成物を一度に関節に注入することができる。滑膜組織への関節内注射による関節への大量の自由用量のイオンチャネル調節剤の投与は、そのレベルでの関節組織に対するイオンチャネル調節剤の毒性効果に起因する望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。本発明で使用されるイオンチャネル調節剤の有効量は、関節内注射による関節リウマチの治療に有効であると教示されている(+)-ベラパミルの量よりも一桁少ない可能性がある。例えば、Ｍａｋの米国特許第５，６１１，１１１号を参照されたい。米国特許第６，１９０，６９１号、ｃｏｌ．83、35～54行目。本発明の一具体例として、成人膝関節に直接注射する場合、ベラパミルの有効量は０．０２～０．８ｍｇであり得る。
【0119】
本発明の別の実施形態では、カルシウムチャネル調節ミクロスフェアは、別個の組成物または同じ組成物のいずれかで、１つまたは複数の他の変形性関節症治療薬と組み合わせて投与され得る。好ましくは、他の変形性関節症治療剤は、注射可能な組成物、すなわち罹患した関節に直接注射（関節内注射）するのに適した組成物の形態である。本発明の治療方法は、個々の患者のニーズに合わせて容易にカスタマイズすることができ、理学療法、局所的な痛みを軽減する治療（温熱、マッサージ、塗布など）を含むがこれらに限定されない他の治療手段の代わりに、またはこれと組み合わせて使用することができる。塗り薬など）、および障害を軽減し、痛みを軽減し、患者の生活の質を改善するのに役立つ他の薬剤と併用してください。
【0120】
したがって、本発明によって企図される治療の例には、カルシウムチャネル調節因子ミクロスフェアを含む組成物の関節内注射と、それに続く別の変形性関節症治療薬、例えば粘性サプリメント、ステロイドまたは他の注射可能な変形性関節症治療薬の別の関節内注射が含まれる。カルシウムチャネル調節ミクロスフェア組成物の関節内注射と、その後の非ステロイド性抗炎症薬などの別の変形性関節症治療薬の経口または静脈内投与と、カルシウムチャネル調節微小球と、少なくとも１つの粘性サプリメント、ステロイドまたは他の注射可能な変形性関節症治療薬とを含む単一組成物の関節内注射；など。
【0121】
本発明の一実施形態による治療組成物は、カルシウムチャネル調節剤ミクロスフェアおよび１つまたは複数の他の変形性関節症治療薬を含む。カルシウムチャネル調節微小球および他の変形性関節症治療薬の個々の濃度は、影響を受けた関節に有効量の各成分を提供するのに十分である。好ましくは、組成物は、０．００００１～２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のカルシウムチャネル調節剤微小球と、０．０１～２５ｍｇ／ｍＬの濃度の他の変形性関節症治療剤を含む。
【0122】
一実施形態において、組成物は、本発明の方法による関節内注射に適しており、カルシウムチャネル調節微小球および他の変形性関節症治療剤の両方が「注射可能」である。本明細書で使用される場合、「注射可能な」という用語は、関節内注射に適した形態である任意の変形性関節症治療薬を意味する。一実施形態では、注射可能な他の変形性関節症治療薬は、グルココルチコイドなどの少なくとも１つのコルチコステロイドを含んでもよい。１つの特定の非限定的な例として、本発明の組成物は、１～２５ｍｇ／ｍＬの注射可能なステロイド変形性関節症治療薬である酢酸メチルプレドニゾロンを含み得る。
【0123】
別の実施形態では、注射可能な他の変形性関節症治療薬は、少なくとも１つの粘性サプリメントを含んでもよい。本明細書および当技術分野で使用される「粘性サプリメント」という用語は、関節内注射によって関節炎の滑液のクッション性および潤滑性を回復および／または増加させるために使用される任意の物質を指す。好ましい粘性サプリメントには、グリコサミノグリカンファミリーの天然複合糖であるハイラン、ヒアルロン酸および他のヒアルロナン（ヒアルロン酸ナトリウム）化合物が含まれる。ヒアルロナンは、グルコロン酸Na-N-アセチルグルコサミンの繰り返し二糖単位を含む長鎖ポリマーです。例として、市販のヒアルロナン粘性サプリメントには、Synvisc（登録商標）、Hyalgan（登録商標）、Supartz（登録商標）、およびOrthovisc（登録商標）が含まれる。１つの特定の非限定的な例として、本発明の組成物は、１～１５ｍｇ／ｍＬのヒアルロノン化合物を含み得る。
【0124】
本発明の組成物を含む他の変形性関節症治療薬には、経口投与、静脈内投与などの関節炎治療の任意の様式で使用されるものも含まれ得る。他の変形性関節症治療薬の例としては、限定されないが、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。イブプロフェン、ナプロキセン、COX-2阻害剤などの薬剤（NSAIDS）。アスピリンやアセトアミノフェンなどの鎮痛薬。グルコサミン、例えば硫酸グルコサミンおよび塩酸グルコサミンを含むグリカン；コンドロイチン化合物などのプロテオグリカン、ならびに他のさまざまな既知の麻薬、ステロイド、抗生物質、免疫調節剤、ペニシラミンなど。
【0125】
本発明の組成物はまた、充填剤、安定剤、コーティング、着色剤、防腐剤、香料、および当該技術分野で公知の他の添加剤などの他の材料を含有することもできる。組成物は液体またはゲルの形態であってもよく、徐放性製剤で提供されてもよい。
医薬組成物：本明細書に記載の方法は、ミクロスフェア中に充填された、および／またはミクロスフェアの担体としての治療薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む薬学的に許容される組成物の投与を含むこともできる。医薬品として使用される場合、本発明の化合物のいずれも、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所的または全身的治療が所望されるかどうか、および治療する領域に応じて、さまざまな経路で投与することができる。投与は好ましくは関節内であるが、投与は局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼科、脳室内、嚢内、脊髄内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、座薬、または経口投与であってもよい。
医薬組成物：本明細書に記載の方法は、ミクロスフェア中に充填された、および／またはミクロスフェアの担体としての治療薬、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む薬学的に許容される組成物の投与を含むこともできる。医薬品として使用される場合、本発明の化合物のいずれも、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、製薬分野で周知の方法で調製することができ、局所的または全身的治療が所望されるかどうか、および治療する領域に応じて、さまざまな経路で投与することができる。投与は好ましくは関節内であるが、投与は局所、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼科、脳室内、嚢内、脊髄内、槽内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、座薬、または経口投与であってもよい。
【0126】
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体を含有することができる薬学的組成物を含む。本発明の医薬組成物を製造する際、活性成分は典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えばカプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は固体、半固体、または液体材料（例えば、生理食塩水）であり得、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、および軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの形態であり得る。当技術分野で知られているように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて変わり得る。得られる組成物は、保存剤などの追加の薬剤を含むことができる。
【0127】
治療薬は、単独で、または薬学的に許容される賦形剤または担体の存在下で混合物として投与することができる。賦形剤または担体は、投与方法および投与経路に基づいて選択される。適切な医薬担体、ならびに医薬製剤に使用するための医薬必需品は、周知の参考文献であるRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第22版、Gennaro編、LippencottWilliams&Wilkins(2012)に記載されている。この分野のテキストおよびUSP/NF(米国薬局方および米国医薬品集)のテキストを参照してください。これらはそれぞれ参照により組み込まれます。製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒子サイズを提供することができます。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを２００メッシュ未満の粒径まで粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、製剤中に実質的に均一な分布、例えば約４０メッシュを提供するために粉砕によって調整することができる。
【0128】
例は、乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースである。製剤にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの潤滑剤を含めることができます。湿潤剤;乳化剤および懸濁剤。メチルヒドロキシ安息香酸塩およびプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤。甘味料;そして香料剤。他の例示的な賦形剤は、HandbookofPharmaceuticalExcipients、第8版、Sheskeyら編、PharmaceuticalPress(2017)に記載されており、これは参照により組み込まれる。
【0129】
方法には、治療薬、そのプロドラッグもしくは医薬組成物、あるいは他の治療薬の投与が含まれ得る。例示的な治療薬には、カルシウムイオンチャネルを遮断またはダウンレギュレートするもの（アムロジピン、ベプリジル、次亜塩素酸ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、デバパミル、およびエモパミルを含む）または薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルが含まれる。、アミド、クラスレート、立体異性体、エナンチオマー、プロドラッグまたはそれらの類似体）。
【0130】
医薬組成物は、当技術分野で知られている手順を使用することによって、患者への投与後に活性成分の即時放出、延長放出、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【0131】
組成物は、各投与量が例えば０．１～５００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で製剤化することができる。例えば、用量は、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．２ｍｇ～約２０ｍｇを含むことができる。ｍｇ、約０．３ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．４ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ；約０．５ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約5mgまで。約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ；約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ；約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの有効成分、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの活性成分。錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を１つまたは複数の医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一混合物を含む固体バルク製剤組成物を形成する。これらのバルク製剤組成物を均質なものと呼ぶ場合、活性成分は典型的には組成物全体に均一に分散されており、そのため組成物は錠剤やカプセルなどの同様に有効な単位剤形に容易に分割することができる。次いで、この固体バルク製剤を、例えば０．１～約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位剤形に細分する。
【0132】
組成物：本発明によって企図される医薬組成物には、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形」）が含まれる。経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル、液体溶液もしくは懸濁液、粉末、または液体もしくは固体結晶の形態であり得、これらは、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）であり得る。造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）。結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；および潤滑剤、流動促進剤、および癒着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
【0133】
製剤は、チュアブル錠として、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは軟質として提供されてもよい。活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されているゼラチンカプセル。粉末、顆粒、およびペレットは、錠剤およびカプセルの下で上述した成分を使用して、例えばミキサー、流動床装置または噴霧乾燥装置を使用する従来の方法で調製することができる。
【0134】
放出制御組成物は、活性薬剤物質の溶解および／または拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構築され得る。放出制御および目標血漿濃度対時間プロファイルを得るために、多くの戦略のいずれかを実行できます。一例において、制御放出は、例えば、様々な種類の制御放出組成物およびコーティングを含む、様々な製剤パラメータおよび成分を適切に選択することによって得られる。したがって、薬物は、適切な賦形剤とともに医薬組成物に製剤化され、投与時に制御された方法で薬物を放出する。例としては、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳濁液、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。特定の実施形態では、組成物は、生分解性、ｐＨ、および／または温度感受性ポリマーコーティングを含む。
【0135】
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、または顆粒製剤の適切なコーティングによって、または化合物を適切なマトリックスに組み込むことによって達成することができる。制御放出コーティングは、上記のコーティング物質の１つ以上、および／または例えば、セラック、ミツロウ、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl-ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、2-ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、1,3ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および/またはポリエチレングリコール。制御放出マトリックス製剤では、マトリックス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックスおよびステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。
【0136】
本発明の化合物および組成物を経口投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油などの食用油を含む風味付けされたエマルジョンが含まれる。ピーナッツ油、エリキシル剤および同様の医薬品ビヒクル。
【0137】
組成物には、錠剤、ロゼンジ、およびトローチが含まれ、活性成分は、砂糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体とともに製剤化される。
【0138】
コーティング本発明の錠剤またはカプセルなどの経口送達用に製剤化された医薬組成物は、遅延放出または持続放出の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングまたは配合することができる。コーティングは、（例えば制御放出製剤を達成するために）所定のパターンで活性薬剤物質を放出するように適合されてもよいし、例えば使用により胃を通過するまで活性薬剤物質を放出しないように適合されてもよい。腸溶性コーティング（例えば、pH感受性のポリマー（「pH制御放出」）、膨潤、溶解または侵食の速度が遅いまたはpH依存性のポリマー（「時間制御放出」）、細菌によって分解されるポリマー）の酵素（「酵素制御放出」または「生分解性放出」）と、圧力の増加によって破壊される堅い層を形成するポリマー（「圧力制御放出」））。本明細書に記載の医薬組成物に使用できる例示的な腸溶性コーティングとしては、糖衣、フィルムコーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコールおよび／またはポリビニルピロリドンをベースとする）、またはコーティングベースのコーティングが挙げられる。メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、および／またはエチルセルロースについて。さらに、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することもできる。
【0139】
例えば、錠剤またはカプセルは、内側投与量成分と外側投与量成分を含むことができ、後者は前者を覆う封筒の形態である。2つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内部成分がそのまま十二指腸に通過するか、または放出が遅れることを可能にする腸溶層によって分離できます。
【0140】
場合、望ましくは、かなりの量の薬物が下部胃腸管で放出される。
【0141】
加えて、固体錠剤組成物は、組成物を望ましくない化学変化（例えば、活性薬剤物質の放出前の化学分解）から保護するように適合されたコーティングを含み得る。コーティングは、ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２巻、第２巻、第１巻、第２巻、第２巻に記載されているのと同様の方法で固体剤形上に塗布することができる。5および6、編。スウォーブリックとボーイランド、2000年。
【0142】
非経口投与：生分解性ポリマーからの注射および非経口デポシステムも本発明の範囲内である。これらのシステムは、関節、筋肉、または皮下組織に注射または埋め込まれ、組み込まれた薬剤を数日から数か月の長期間にわたって放出します。ポリマーの特性とデバイスの構造の両方により、連続的またはパルス的な放出速度を制御できます。ポリマーベースの注射および非経口デポーシステムは、インプラントまたは微粒子として分類できます。前者は皮下組織に注射される円筒形のデバイスですが、後者は10～100μmの範囲の球形粒子として定義されます。インプラントの製造には押出成形、圧縮成形、または射出成形が使用されますが、微粒子の場合は、相分離法、噴霧乾燥技術、および水中油中水型エマルション技術がよく使用されます。微粒子を形成する生分解性ポリマーには、乳酸および／またはグリコール酸からのポリエステル、例えばポリ（グリコール酸）およびポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＧ／ＰＬＡミクロスフェア）が含まれる。特に興味深いのは、固化、冷却、またはゾルゲル転移によって形成される熱可塑性ペーストおよびゲル化システム、架橋システム、および両親媒性脂質によって形成されるオルガノゲルなどの、insitu形成デポーシステムです。前述のシステムで使用される感熱性ポリマーの例には、N-イソプロピルアクリルアミド、ポロキサマー（ポロキサマー188および407などのエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー）、ポリ（N-ビニルカプロラクタム）、ポリ（シロエチレングリコール）、ポリホスファゼン誘導体、およびPLGA-PEG-PLGA。
【0143】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体中に溶解または分散されたミクロスフェア中に封入された有効量の１つまたは複数のカルシウムチャネル調節剤を含む。「薬学的または薬理学的に許容される」という語句は、必要に応じて、例えばヒトなどの動物に投与した場合に、有害反応、アレルギー反応、またはその他の好ましくない反応を生じない分子実体および組成物を指す。溶液中の微小球にカプセル化された少なくとも１つのカルシウムチャネル調節因子、または追加の活性成分を含む医薬組成物の調製は、「Remington:TheScience」に例示されているように、本開示に照らして当業者には公知である。および「ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ」、第２０版（２０００年）、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、動物（例えば、ヒト）への投与の場合、製剤は、ＦＤＡ生物基準局によって要求される無菌性、発熱性、一般的な安全性および純度の基準を満たさなければならないことが理解されるであろう。
【0144】
において、本発明の組成物はシクロデキストリンをさらに含む。シクロデキストリンは、一連のオリゴ糖環を形成するように結合したグルコース単位からなる分子の一般的なクラスである（Challaetal.,2005,AAPSPharmSciTech6:E329-E357を参照）。自然界では、シクロデキストリングリコシルトランスフェラーゼ(CGTase)によるデンプンの酵素消化により、環構造内に6、7、および8個のアンヒドログルコース単位で構成されるシクロデキストリンの混合物(それぞれ、α-、β-、およびγ-シクロデキストリン)が生成されます。商業的には、シクロデキストリンもデンプンから製造されますが、異なる、より特異的な酵素が使用されます。シクロデキストリンは、シサプリド、クロラムフェニコール、デキサメタゾン、デキストロメトラファン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコルチゾン、イトラコナゾール、およびニトログリセリンの送達を促進するために製剤に使用されている（WelliverandMcDonough、2007、SciWorldJ、7:364-371）。様々な実施形態において、本発明のシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリン、アルファ－デキストリン、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、シクロデキストリンを可溶化剤として使用することができる。
【0145】
において、本発明の組成物は、血漿から精製されたヒト血清アルブミン、または組換えヒト血清アルブミンを含み得る。特定の実施形態では、ヒト血清アルブミンを可溶化剤として使用することができる。他の実施形態では、本発明の組成物はプロピレングリコールを含んでもよい。他の実施形態では、本発明の組成物は臭化ペルフルオロオクチルを含んでもよい。他の実施形態では、本発明の組成物はパーフルオロカーボンを含んでもよい。特定の実施形態では、パーフルオロカーボンを可溶化剤として使用することができる。
【0146】
において、防腐剤または安定剤が組成物または溶液に含まれていてもよい。例えば、微生物の作用の防止は、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、EDTA、メタ重亜硫酸塩、ベンジルアルコール、チメロサール、またはそれらの組み合わせ。使用に適して含まれ得る薬剤には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる（米国特許第５，４６６，４６８号、その全体が特に参照により本明細書に組み込まれる）。すべての場合において、組成物は無菌であることが好ましく、容易に注射できるように流体でなければならない。溶液は、製造および保管の条件下で安定であることが好ましく、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければなりません。含まれ得る安定剤の例には、緩衝液、グリシンおよびリジンなどのアミノ酸、デキストロース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、ソルビトール、マンニトールなどの炭水化物が含まれる。適切な安定剤または保存剤は、以下に従って選択され得る。希望する投与経路。粒子フィルターまたは微生物フィルターが使用されてもよく、所望の投与経路に応じて必要となる場合がある。
【0147】
投与は、当技術分野で知られている方法を使用して、多くの異なる方法で達成され得る。このような方法としては、溶液、懸濁液、クリーム、ペースト、オイル、ローション、ゲル、フォーム、ヒドロゲル、軟膏、リポソーム、エマルション、液晶エマルション、およびナノエマルションの局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【0148】
治療および予防方法は、本発明の医薬組成物の使用を包含する。本明細書に記載の医薬組成物の製剤は、薬理学の分野で既知の方法、または今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法には、活性成分を担体または1つまたは複数の他の補助成分と結合させ、その後、必要または望ましい場合に、製品を所望の単回または複数回用量単位に成形または包装するステップが含まれる。。例えば、単位用量容器は、微小球溶液中にカプセル化されたカルシウムチャネル調節剤が、粉砕可能な密封されたアンプル内に含まれ、次に保護カバーで囲まれ、その上に圧力が加えられてアンプルが粉砕され、その後、カプセル化されたカルシウムチャネル調節剤が放出されるようなものであってもよい。アンプルを保護カバーで覆ったフリントタイプのチップを通して浸透させるためのミクロスフェア溶液。このようなパッケージ構成を採用する場合、保存期間中に溶液の揮発性部分が漏れて溶液組成の変化を引き起こす可能性があるため、アンプル内のヘッドスペースをできるだけ少なくするか、理想的には残さないように注意します。
【0149】
が、そのような組成物が一般に哺乳類を含むあらゆる種類の動物への投与に適していることは当業者には理解されるであろう。ヒトへの投与に適した医薬組成物を様々な動物への投与に適したものにするための修飾はよく理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、たとえあるとしても通常の実験だけでそのような修飾を設計し実行することができる。本発明の医薬組成物の投与が企図される対象には、ヒトおよび他の霊長類、非ヒト霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌなどの商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。。
【0150】
医薬組成物は、眼科、膣、局所、鼻腔内、口腔、または別の投与経路に適した製剤で調製、包装、または販売され得る。
【0151】
物は、単一の単位用量として、または複数の単一の単位用量として、バルクで調製、包装、または販売することができる。単位用量は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の用量、またはそのような用量の都合のよい部分、例えば、そのような用量の２分の１または３分の１に等しい。
【0152】
量は、治療される対象の身元、大きさ、および状態に応じて、さらには組成物の投与経路に応じて変化するであろう。が投与されることになる。一例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
【0153】
活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１つ以上の追加の薬学的活性剤をさらに含んでもよい。このような追加の薬学的活性剤の非限定的な例は、フルオロウラシルクリーム、イミキモドクリーム、インゲノールである。メブテートゲル、ジクロフェナクナトリウムゲル、局所レチノイド、チルバニブリン（クリシリ）軟膏。
【0154】
制御放出製剤または徐放製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。
【0155】
製剤は、滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体と組み合わせた活性成分を含む。製剤は、アンプル、粉砕可能なものなどの単位剤形で、または防腐剤を含む複数回用量の容器で、調製、包装、または販売することができる。局所投与用の製剤には、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中の乳濁液、溶液、懸濁液、クリーム、ペースト、油、ローション、ゲル、フォーム、ヒドロゲル、軟膏、リポソーム、乳濁液、液晶乳濁液が含まれるが、これらに限定されない。、ナノエマルション、移植可能な徐放性または生分解性製剤。このような製剤は、懸濁剤、安定化剤、または分散剤を含むがこれらに限定されない、1つまたは複数の追加成分をさらに含んでもよい。
【0156】
医薬組成物は、滅菌水性または油性の懸濁液または溶液の形態で調製、包装、または販売することができる。この懸濁液または溶液は、公知技術に従って製剤化することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤などの追加の成分を含むことができる。このような滅菌製剤は、例えば水または１，３－ブタンジオールなどの非毒性の許容可能な希釈剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容可能な希釈剤および溶媒には、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドなどの固定油が含まれるが、これらに限定されない。有用な他の製剤としては、リポソーム製剤中に活性成分を含む製剤、または生分解性ポリマー系の成分として有効成分を含む製剤が挙げられる。徐放性または移植用の組成物は、エマルジョン、イオン交換樹脂、難溶性ポリマー、または難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマーまたは疎水性材料を含み得る。
【0157】
では、本発明の医薬組成物は、患者への送達経路に関係なく、潰せるアンプルに含めることができる。
【0158】
本明細書で議論される任意の実施形態は、本発明の任意の方法または組成物に関して実装され得ることが考えられ、またその逆も同様である。さらに、本発明の組成物は、本発明の方法を達成するために使用され得る。
【0159】
当業者は、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例と同等の多数のことを、日常的な実験のみを使用して認識するか、確認することができるであろう。そのような等価物は本発明の範囲内にあるとみなされ、本明細書に添付された特許請求の範囲によってカバーされる。例えば、反応条件の変更には、反応時間、反応サイズ／体積、および溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件（例えば、窒素雰囲気、還元／還元など）などの実験試薬が含まれるが、これらに限定されないことを理解されたい。酸化剤は、当技術分野で認められた代替物を使用し、日常的な実験のみを使用するものであり、本出願の範囲内である。
【0160】
投与計画：変形性関節症を治療するための本方法は、関節痛、関節の硬直、関節またはその付近の圧痛、関節の圧痛、柔軟性の喪失、ゴロゴロとした感覚、骨棘および/または腫れ
【0161】
量および投与頻度は、例えば、投与されるもの、患者の状態、および投与方法に応じて変わり得る。治療用途において、組成物は、変形性関節症およびその合併症の症状を軽減または少なくとも部分的に軽減するのに十分な量で、変形性関節症に罹患している患者に投与することができる。用量は、変形性関節症の種類および進行の程度、変形性関節症の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身状態、選択された組成物の相対的な生物学的有効性、製剤の処方などの変数に依存すると思われる。賦形剤、投与経路、担当臨床医の判断。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿できます。有効用量は、例えば、変形性関節症の徴候または症状を改善するか、またはその進行を遅らせることによって、望ましい臨床結果を生み出す用量である。
【0162】
量は変動する可能性があります。例えば、対象は約０．１μｇ／ｋｇから約１０，０００μｇ／ｋｇを摂取することができる。一般に、治療薬は、ピーク血漿濃度が150nM～250μMの範囲となるような量で投与される。
【0163】
例示的な投与量は、０．１～５０００μｇ／ｋｇ、１００～１５００μｇ／ｋｇ、１００～３５０μｇ／ｋｇ、３４０～７５０μｇ／ｋｇ、または７５０～１０００μｇ／ｋｇの間であり得る。例示的な用量は、０．２５、０．５、０．７５、１ｍｇ／ｋｇ、または２ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、投与量は、治療薬０．０５～５ｍｍｏｌ（例えば、０．０８９～３．９ｍｍｏｌ）または治療薬０．１～５０μｍｏｌ（例えば、０．１～２５μｍｏｌまたは０．４～２０μｍｏｌ）の範囲であり得る。
【0164】
血漿濃度は、当技術分野で知られている方法に従って測定することもできる。治療薬の例示的なピーク血漿濃度は、０．０５～１０μＭ、０．１～１０μＭ、０．１～５．０μＭ、または０．１～１μＭの範囲であり得る。あるいは、治療薬の平均血漿レベルは、400～1200μM(例えば、500～1000μM)、または50～250μM(例えば、40～200μM)の範囲であり得る。薬物の持続放出が望ましいいくつかの実施形態では、ピーク血漿濃度（例えば、治療薬の）は、６～１４時間、例えば、６～１２または６～１０時間維持され得る。薬物の即時放出が望ましい他の実施形態では、ピーク血漿濃度（例えば、治療薬の）は、例えば３０分間維持され得る。
【0165】
頻度も変わる場合があります。対象は、１日に１回以上（例えば、１回、２回、３回、４回以上）、または数時間ごと（例えば、約２、４、６、８、１２、または２４回ごと）に治療薬で治療され得る。時間）。好ましくは、医薬組成物は24時間当たり1回または2回投与される。治療の時間経過は、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日またはそれ以上など、様々な期間であってもよい。例えば、治療は３日間１日２回、７日間１日２回、１０日間１日２回とすることができる。治療サイクルは、例えば毎週、隔月、または毎月などの間隔で繰り返すことができ、治療を行わない期間によって区切られます。治療は、単一の治療であってもよいし、対象の寿命と同じくらい長く（例えば、何年も）継続することもできる。
【0166】
キット：本明細書に記載の本発明の医薬組成物のいずれも、一組の説明書と一緒に使用して、すなわちキットを形成することができる。キットは、本明細書に記載の治療法として医薬組成物を使用するための説明書を含んでもよく、その説明書は、紙に印刷されたものなどのハードコピーとして、および／またはウェブなどの電子的に説明書にアクセスするための指示として提供される。手順が記載されているWebサイトのアドレスまたはQRコードを送信します。例えば、説明書は、変形性関節症の症状および／または根本的な原因を軽減するために本発明の化合物を使用するための用量および治療計画を提供することができる。
【0167】
本発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素がなくても、明示的に実施することができる。本発明の様々な実施形態を詳細に説明したが、これらの実施形態の様々な修正および変更が当業者に思い浮かび、容易に明らかであることは明らかである。しかしながら、そのような修正および変更は、添付の特許請求の範囲に記載されているように、本発明の範囲および精神内にあることが明確に理解されるべきである。さらに、本明細書に記載の発明は、他の実施形態が可能であり、他の様々な関連方法で実施または実施することができる。本開示は、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、本明細書に提示される実施形態または要素を「含む」、「からなる」、および「本質的にからなる」他の実施形態も企図する。さらに、本明細書で使用される表現および用語は説明を目的としたものであり、限定するものとみなすべきではないことを理解されたい。本明細書における「含む」、「含む」、または「有する」およびそれらの変形の使用は、その後に列挙される項目およびその同等物、ならびに追加の項目を包含することを意味し、「からなる」および「のみからなる」という用語のみが使用される。は限定的な意味で解釈されるべきです。
【図1】
【国際調査報告】