特表 2024-530501 細胞毒性を有するベンゾジアゼピン誘導体を調製するための改良法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-21

(54)【発明の名称】細胞毒性を有するベンゾジアゼピン誘導体を調製するための改良法

(51)【国際特許分類】

   C07K 5/00 20060101AFI20240814BHJP

   C07K 1/14 20060101ALI20240814BHJP

   C07K 1/30 20060101ALI20240814BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20240814BHJP

【ＦＩ】

C07K5/00

C07K1/14

C07K1/30

C07D487/04 152

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508373

(86)(22)【出願日】2022-08-12

(85)【翻訳文提出日】2024-02-09

(86)【国際出願番号】 US2022040203

(87)【国際公開番号】W WO2023018960

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/232,757

(32)【優先日】2021-08-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504039155

【氏名又は名称】イミュノジェン・インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100187540

【弁理士】

【氏名又は名称】國枝 由紀子

(72)【発明者】

【氏名】ハーグ，アンドリュー・ブライアン

【テーマコード（参考）】

4H045

【Ｆターム（参考）】

4H045AA10

4H045AA20

4H045BA11

4H045BA12

4H045FA10

4H045GA05

(57)【要約】

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体を調製するための新規な改良法を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化1】

（ｉ）式（Ｉ）に示す化合物を、

【化2】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、

【化3】

式（ＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、

【化4】

（ｉｉ）前記式（ＩＩ）に示す化合物を、カルボン酸脱保護剤と反応させて、前記式（ＩＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む前記方法。

【請求項2】

前記式（ＩＩＩ）に示す化合物が式（ＩＩＩａ）に示す化合物によって代表される、請求項１に記載の方法であって、

【化5】

（ｉ）式（Ｉａ）に示す化合物を、

【化6】

前記式（ｂ）に示す化合物の前記重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、式（ＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化7】

（ｉｉ）前記式（ＩＩａ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、前記式（ＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む前記方法。

【請求項3】

ステップ（ｉ）において、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）に示す化合物と、前記式（ｂ）に示す化合物の前記重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との間の前記反応が、活性化剤の存在下で実施される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロホルメートである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記活性化剤が２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ステップ（ｉ）において、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）に示す化合物と、前記式（ｂ）に示す化合物の前記重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との間の前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記塩基がトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記反応が、ジクロロメタン中で行われる、請求項３～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記式（ＩＩ）または（ＩＩａ）に示す化合物が、有機溶媒による溶媒抽出によって前記式（ＩＩ）または（ＩＩａ）に示す化合物を含む有機相を形成し、次いで前記有機相を１回以上水性洗浄し、前記水性洗浄の少なくとも１回を炭酸水素塩水溶液で行うことによって精製される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記炭酸水素塩水溶液がＮａＨＣＯ_３水溶液である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ステップ（ｉｉ）の前記カルボン酸脱保護剤がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

式（Ｖａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化8】

式（ＩＩＩａ）に示す化合物を、

【化9】

式（ＩＶａ）に示す化合物と、

【化10】

活性化剤の存在下、メタノール中で反応させて前記式（Ｖａ）に示す化合物を形成するステップを含み、前記活性化剤がＨＡＴＵである前記方法。

【請求項13】

前記式（ＩＩＩａ）に示す化合物と前記式（ＩＶａ）に示す化合物との間の前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記塩基がトリエチルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記反応がメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でクエンチされる、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記反応にＨＯＡｔを添加しない、請求項１２～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記反応混合物の水性後処理を実施しない、請求項１２～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

式（Ｖａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化11】

（ｉ）式（Ｉａ）に示す化合物を、

【化12】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、

【化13】

式（ＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化14】

（ｉｉ）前記式（ＩＩａ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化15】

（ｉｉｉ）前記式（ＩＩＩａ）に示す化合物を式（ＩＶａ）に示す化合物と反応させて、

【化16】

前記式（Ｖａ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む前記方法。

【請求項19】

ステップ（ｉ）において、前記式（Ｉａ）に示す化合物と前記式（ｂ）に示す化合物の前記重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との間の前記反応が、活性化剤の存在下で行われる、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロホルメートである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記活性化剤が２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

ステップ（ｉ）において、前記式（Ｉａ）に示す化合物と前記式（ｂ）に示す化合物の前記重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との間の前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１８～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記塩基がトリエチルアミン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記式（ＩＩａ）に示す化合物が、有機溶媒による溶媒抽出によって前記式（ＩＩａ）に示す化合物を含む有機相を形成し、次いで前記有機相を１回以上水性洗浄し、前記水性洗浄の少なくとも１回を炭酸水素塩水溶液で行うことによって精製される、請求項１８～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記炭酸水素塩水溶液がＮａＨＣＯ_３水溶液である、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

ステップ（ｉｉ）における前記カルボン酸脱保護剤がトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

ステップ（ｉｉｉ）において、前記式（ＩＩＩａ）に示す化合物と前記式（ＩＶａ）に示す化合物との前記反応が、活性化剤の存在下で行われる、請求項１８～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記活性化剤が、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１、２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、もしくは１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－オール（ＨＯＡｔ）、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、もしくはアルキルクロロホルメート、またはそれらの組み合わせである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記活性化剤がＨＡＴＵである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

ステップ（ｉｉｉ）において、前記式（ＩＩＩａ）に示す化合物と前記式（ＩＶａ）に示す化合物との間の前記反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記塩基がトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

ステップ（ｉｉｉ）において、前記式（ＩＩＩａ）に示す化合物と前記式（ＩＶａ）に示す化合物との間の前記反応が、アルコールの存在下で実施される、請求項１８～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記アルコールがメタノールである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

ステップ（ｉｉｉ）の前記反応が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でクエンチされる、請求項１８～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

ステップ（ｉｉｉ）の前記反応にＨＯＡｔを添加しない、請求項１８～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

ステップ（ｉｉｉ）における前記反応混合物の水性後処理が実施されない、請求項１８～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化17】

式（ＶＩａ）に示す化合物を、

【化18】

ラネーニッケル触媒の存在下、Ｈ_２と反応させるステップを含む前記方法。

【請求項38】

前記反応がＭｅＯＨ中で実施される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記反応が、４０℃と６０℃の間、または４５℃と５５℃の間の温度で実施される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記反応混合物を金属スカベンジャーと接触させるステップをさらに含む、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記反応混合物をシリカベースのスカベンジャーと接触させることをさらに含む、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記シリカベースのスカベンジャーがシリカチオールである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記式（ＶＩＩａ）に示す化合物が結晶化により精製される、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記結晶化がＭｅＯＨ及び水中で実施される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化19】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物を、

【化20】

式（ｃ）に示す化合物と反応させて、

【化21】

前記式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップを含み、前記反応が、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）の存在下で行われる前記方法。

【請求項46】

前記反応がＴＨＦ中で実施される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記反応が５℃から１５℃の間の温度で実施される、請求項４５または４６に記載の方法。

【請求項48】

前記式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物がクロマトグラフィーにより精製される、請求項４５～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物が結晶化により精製される、請求項４５～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物が酸付加塩として結晶化される、請求項４９記載の方法。

【請求項51】

前記酸が（＋）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸（Ｄ－（＋）－ＤＴＴＡ）である、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を、式（ｄ）に示す化合物と反応させて、

【化22】

式（ＩＸａ）に示す化合物を形成するステップをさらに含む、請求項４５～５１のいずれか１項に記載の方法。

【化23】

【請求項53】

前記式（ＩＸａ）に示す化合物が沈殿により精製される、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記沈殿がアセトニトリルと水の混合物中で実施される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記アセトニトリルと水の比が１：１（ｖ／ｖ）である、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記式（ＩＸａ）に示す化合物を還元剤と反応させて、式（ＩＶａ）に示す化合物を形成するステップをさらに含む、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の方法。

【化24】

【請求項57】

前記還元剤がＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌである、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記式（ｃ）に示す化合物が、式（ｃ１）に示す化合物を、

【化25】

トルエン中で塩酸と反応させることによって調製される、請求項４５～５７のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月１３日に出願された米国仮出願第６３，２３２，７５７号の優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、細胞毒性を有するインドリノベンゾジアゼピン誘導体及び前駆体を調製するための改良法に関する。

【背景技術】

【0003】

一つのイミン官能性及び一つのアミン官能性を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の細胞結合剤抱合体は、以前に開示された二つのイミン官能性を有するベンゾジアゼピン誘導体と比較して、生体内ではるかに高い治療指数（最大耐容量と最小有効量の比）を発現することが示されている。例えば、ＷＯ２０１２／１２８８６８を参照されたい。以前に開示された一つのイミン官能性及び一つのアミン官能性を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体を製造するための方法は、様々な欠点及び問題を有する。例えば、以前に開示された一つの方法は、二つのイミン官能性を有するインドリノベンゾジアゼピン二量体の部分還元を含む。部分還元ステップは、一般に、完全に還元された副生物の形成、及び未反応の出発物質の形成をもたらし、面倒な精製ステップを必要とし、収率が低くなる。以前に開示された方法における他の問題は、前駆体を調製する過程で発生する不純物によって引き起こされる場合があり、これらの不純物は除去することが困難であり、その結果、前駆体を汚染し、やがては最終的な所望のインドリノベンゾジアゼピン二量体生成物の主不純物に至る。従来の方法に関連するその他の問題としては、溶媒及び試薬のコストが高いこと、生成物の安定性が低いこと、反応時間が長いこと等が挙げられる。

【0004】

したがって、インドリノベンゾジアゼピン二量体を調製するための、より効率的で、大規模な製造ステップに適した改良法の開発が引き続き必要とされている。

【発明の概要】

【0005】

本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及びその合成前駆体の新規調製法を提供する。

【0006】

一つの態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化1】

（ｉ）式（Ｉ）に示す化合物を、

【化2】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、

【化3】

式（ＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、

【化4】

（ｉｉ）式（ＩＩ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む方法に関する。

【0007】

別の態様において、本発明は、式（Ｖａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化5】

式（ＩＩＩａ）に示す化合物を、

【化6】

式（ＩＶａ）に示す化合物と、

【化7】

活性化剤の存在下、メタノール中で反応させて、式（Ｖａ）に示す化合物を形成するステップを含み、前記活性化剤がＨＡＴＵである方法に関する。

【0008】

別の態様において、本発明は、式（Ｖａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化8】

（ｉ）式（Ｉａ）に示す化合物を、

【化9】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、

【化10】

式（ＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化11】

（ｉｉ）式（ＩＩａ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化12】

及び、
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩａ）に示す化合物を式（ＩＶａ）に示す化合物と反応させて、

【化13】

式（Ｖａ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む方法を提供する。

【0009】

さらに別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化14】

式（ＶＩａ）に示す化合物を、

【化15】

ラネーニッケル触媒の存在下、Ｈ_２と反応させるステップを含む方法を提供する。

【0010】

本明細書ではまた、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化16】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物を、

【化17】

式（ｃ）に示す化合物と反応させて、

【化18】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップを含み、前記反応が、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）の存在下で行われる方法も提供される。

【発明を実施するための形態】

【0011】

次に、本発明の特定の実施形態について詳細に説明するが、その実施例は添付の構造及び式に示される。本発明を列挙した実施形態と併せて説明するが、これらの実施形態は本発明をこれらの実施形態に限定することを意図していないことは理解されるであろう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれる場合があるすべての代替物、改変物、及び等価物を網羅することを意図している。当業者であれば、本発明の実施において使用され得る、本明細書に記載されたものと類似または同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。

【0012】

本明細書に記載された実施形態のいずれも、明示的に放棄されるか、または不適切でない限り、本発明の一つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。実施形態の組み合わせは、複数の従属請求項を介して請求される特定の組み合わせに限定されない。

【0013】

定義
「アルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和直鎖または分岐一価炭化水素ラジカルを指す。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖アルキル基の場合はＣ_１－Ｃ_３０、分枝鎖アルキルの場合はＣ_３－Ｃ_３０）を有し、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。さらに好ましくは、直鎖または分岐鎖アルキルは、１０個以下の炭素原子（すなわち、直鎖アルキル基の場合はＣ_１－Ｃ_１０、分岐アルキルの場合はＣ_３－Ｃ_１０）を有する。他の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、６個以下の炭素原子（すなわち、直鎖アルキル基の場合はＣ_１－Ｃ_６、分枝鎖アルキルの場合はＣ_３－Ｃ_６）を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本明細書、実施例及び特許請求の範囲を通して使用される場合、「アルキル」という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の一つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用される場合、（Ｃ_ｘ－Ｃ_ｘｘ）アルキルまたはＣ_ｘ－ｘｘアルキルは、ｘからｘｘ個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルを意味する。

【0014】

本明細書で使用される場合、「活性化エステル」とは、ヒドロキシル基またはアミン基によって容易に置換されるエステル基を指す。例示的な活性化エステルとしては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４－ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４－ジニトロフェニル）エステル、スルホテトラフルオロフェニル（例えば、４－スルホ－２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）エステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ニトロピリジル（例えば、４－ニトロピリジル）エステル、トリフルオロ酢酸塩、及び酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。

【0015】

「化合物」という用語は、本発明において構造もしくは式またはその誘導体が開示されている化合物、または参照により組み込まれた構造もしくは式またはその誘導体を含むことを意図している。この用語には、立体異性体、幾何異性体、または互変異性体も含まれる。本出願に記載された本発明の特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「塩」の特定の記載は、「化合物」という用語がこれらの他の形体の記載なしに使用される、本発明の他の態様におけるこれらの形体の意図された省略として解釈されないものとする。

【0016】

所与の基の「前駆体」という用語は、任意の脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によってその基に至る可能性があるあらゆる基を指す。

【0017】

「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができない分子を指し、「アキラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができる分子を指す。

【0018】

「立体異性体」という用語は、化学的構成と結合性は同一であるが、空間における原子の向きが異なり、単結合に関する回転によって相互変換できない化合物を指す。

【0019】

「ジアステレオマー」とは、キラリティの中心が二つ以上あり、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、融点、沸点、スペクトル特性、反応性などの物理的性質が異なる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、電気泳動、及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順で分離することがある。

【0020】

「エナンチオマー」とは、ある化合物の二つの立体異性体のことで、互いに重ね合わせることができない鏡像体である。

【0021】

本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、概してＳ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ， Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み、したがって、異なる立体異性体の形体で存在する場合がある。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロピソマー、ならびにラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形体、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する形体で存在する。光学活性化合物を記述する際、Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳという接頭辞が、キラル中心（複数可）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。ｄ及びｌ、または（＋）及び（－）という接頭辞が、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（－）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を持つ化合物は右旋性である。ある所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はエナンチオマーと呼ばれる場合もあり、このような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスにおいて立体選択性または立体特異性がない場合に生じる場合がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は、光学活性のない二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。

【0022】

「互変異性体」または「互変異性形体」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化のような、プロトンの移動を介した相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。

【0023】

「保護基」または「保護部位」という用語は、化合物、その誘導体、またはその結合体上の他の官能基が反応している一方で、特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に用いられる置換基を指す。

【0024】

「カルボン酸保護基」とは、カルボン酸官能基のカルボニル基またはアルコール基に結合した置換基であり、化合物中のカルボン酸官能基をブロックまたは保護する。このような基は当技術分野で周知である（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照）。適切なカルボン酸保護基としては、アルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはｔｅｒｔ－ブチルエステル）、ベンジルエステル、チオエステル（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエステル）、９－フルオレニルメチルエステル、（２－トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、２－（トリメチルシリル）エチルエステル、ジフェニルメチルエステルまたはオキサゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、ベンジルエステルまたはトリメチルシリルエステルである。特定の実施形態では、カルボン酸保護基は、ｔｅｒｔ－ブチルエステルである。

【0025】

本明細書で使用される場合、「カルボン酸脱保護剤」とは、カルボン酸保護基を切断して遊離カルボン酸を生成することができる試薬を指す。このような試薬は、当該技術分野において周知であり（例えば、Ｐ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ，２００７，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＪを参照）、使用されるカルボン酸保護基に依存する。例えば、カルボン酸保護基がｔｅｒｔ－ブチルエステルである場合、それは酸で切断することができる。特定の実施形態では、カルボン酸脱保護剤はトリフルオロ酢酸である。

【0026】

本明細書で使用される場合、「アルコール活性化剤」とは、ヒドロキシル基の反応性を高め、それによってヒドロキシル基をより優れた脱離基とする試薬を指す。このようなアルコール活性化剤の例としては、ｐ－トルエンスルホン酸クロリド、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフェニルホスフィン、アシルクロリド、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。特定の実施形態では、アルコール活性化剤は塩化チオニルである。特定の実施形態では、アルコール活性化剤はトリフェニルホスフィンである。

【0027】

本明細書で使用される場合、「塩」という語句は、本発明の化合物の有機塩または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩には、酢酸イオン、コハク酸イオン、その他の対イオンのような別の分子が含まれていてもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる有機または無機の部分であれば何でもよい。さらに、塩はその構造中に複数の荷電原子を持つ場合がある。複数の荷電原子が塩の一部である場合、複数の対イオンを持つことができる。したがって、塩は一つ以上の荷電原子及び／または一つ以上の対イオンを有することができる。

【0028】

本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、馬尿酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシド酸、クエン酸、酒石酸、または（＋）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸（ＤＴＴＡ）などのα－ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などによる処理によって調製することができる。

【0029】

本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の無機または有機塩基、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などによる処理によって調製することができる。好適な塩の説明的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

特定の実施形態では、塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／またはそれによって処置される哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性がなければならないことを示す。

【0031】

本明細書で使用される場合、「スカベンジャー」という用語は、過剰な試薬、触媒、不純物及び不要な反応生成物、例えば酸素を除去または不活性化し、それらが好ましくない反応を引き起こさないようにするために、混合物に添加される化学物質を指す。スカベンジャーには、高分子スカベンジャー、ラジカルスカベンジャー、無機酸素スカベンジャーなどがある。金属スカベンジャーは、過剰な金属錯体と反応して結合するように設計された官能基シリカゲルである。シリカベースの金属スカベンジャーは、他のあらゆる方法よりも選択される精製方法であることが証明されており、様々な業界の複数の企業が使用している。シリカマトリックスはポリマーよりも優れている（膨潤しない、より全般的な溶媒との相溶性、より高い機械的及び熱的安定性、応用が容易に拡張可能で、製品は様々な形態、すなわちＳＰＥ、フラッシュカートリッジ、バルクなどで利用可能）ため、シリカ金属スカベンジャーは、医薬品候補物を汚染することなく金属を除去するための解決策である。シリカベースの金属スカベンジャーの例としては、Ｄｅｌｏｘａｎ（登録商標）ＭＰ金属スカベンジャー（チオール官能化ポリシロキサン）、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）金属スカベンジャー（トリアミン）、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール（Ｓｉ－チオール）金属スカベンジャー、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ（商標）ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（商標）金属スカベンジャーチオール（ＳＨ）、Ｓｉｌｉｃａｔｈｉｏｌ（ｉＭｏＬｂｏｘ－ＬＭａｔ－ＮＨ０１）などがある。

【0032】

本発明の方法
本発明は、インドリノベンゾジアゼピン二量体化合物及び前駆体を調製する新規合成法を提供する。

【0033】

第１の実施形態では、本発明は式（ＩＩＩ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化19】

（ｉ）式（Ｉ）に示す化合物を、

【化20】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、

【化21】

式（ＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、

【化22】

（ｉｉ）式（ＩＩ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む方法を提供する。

【0034】

第１の具体的な実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）に示す化合物を調製する方法を提供し、

【化23】

この方法は、
（ｉ）式（Ｉａ）に示す化合物を、

【化24】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、式（ＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化25】

（ｉｉ）式（ＩＩａ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む。

【0035】

以前に開示された方法（例えば、ＷＯ２０２０／１０２０５３）では、式（Ｉａ）に示す化合物を式（ｂ）に示す化合物のＴＦＡ塩またはＨＣｌ塩と反応させて式（ＩＩａ）に示す化合物を得、次いで次ステップのＢｏｃ－脱保護反応によって式（ＩＩＩａ）に示す化合物を調製した。以前に開示された反応条件下では、式（ｂ）に示す化合物のＴＦＡ塩は、以下に図示するトリフルオロアセトアミド不純物、化合物１の形成を引き起こす場合があり、これは反応混合物から除去するのが困難であるため、式（ＩＩａ）に示す化合物を汚染する。式（ｂ）に示す化合物のＨＣｌ塩の使用は、式（ｂ）に示す化合物中のマレイミド基とＨＣｌが反応する可能性があるために制限され、望ましくない副生物をもたらす場合がある。

【化26】

【0036】

本発明は、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩を使用することにより、トリフルオロアセトアミド不純物の生成を回避でき、プロセスの効率とコストが改善され、大規模生産により適することを見出した。

【0037】

特定の実施形態では、式（Ｉａ）に示す化合物と式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩の、活性化剤（例えば、Ｔ３Ｐ）の存在下における反応は、水溶性副生物を生ずるが、これは水、及び塩基性水溶液（例えば、ＮａＨＣＯ_３溶液）で洗浄することによって反応混合物から容易に除去され得る。未反応の式（Ｉａ）に示す化合物も、水洗浄によって除去することができる。水洗浄後の残留有機溶媒中に生じる生成物（式（ＩＩａ）に示す化合物）は、従来の方法で通常必要とされる更なる精製（例えば、結晶化）を行うことなく、次のＢｏｃ脱保護反応に直接持ち越すことができる。

【0038】

本発明の方法によって調製された式（ＩＩａ）に示す化合物を次のステップのＢｏｃ－脱保護反応に供すると、得られる生成物（すなわち、式（ＩＩＩａ）に示す化合物）が高純度で、未反応の出発物質（すなわち、式（Ｉａ）に示す化合物）のＢｏｃ－脱保護副生物である以下に描写する二酸不純物、化合物２を含まない状態で形成され得る。

【化27】

【0039】

第２の実施形態では、本発明は、式（Ｖａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化28】

式（ＩＩＩ）に示す化合物を、

【化29】

式（ＩＶａ）に示す化合物と、

【化30】

活性化剤の存在下で反応させて、式（Ｖａ）に示す化合物を形成するステップを含む方法を提供する。

【0040】

第２の具体的な実施形態では、本発明は、式（Ｖａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化31】

式（ＩＩＩａ）に示す化合物を、

【化32】

式（ＩＶａ）に示す化合物と、

【化33】

活性化剤の存在下で反応させて、式（Ｖａ）に示す化合物を形成するステップを含む方法を提供する。

【0041】

式（Ｖａ）に示す化合物を調製するための以前に開示された方法は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＨＡＴＵ及びＨＯＡｔを利用する。旧製法に関連する一つの欠点は、前記反応条件下において式（ＩＩＩａ）に示す化合物が本来有する不安定性であり、これは副生物の形成につながる場合があり、その除去のために追加の精製を必要とする。別の重要な問題は、水性後処理中の式（Ｖａ）に示す化合物の不安定性であった。

【0042】

旧プロセスの他の問題は、式（ＩＩＩａ）に示す化合物の品質である。上述したように、旧製法で調製された式（ＩＩＩａ）に示す化合物は二酸不純物、化合物２で汚染される傾向があり、それがカップリング反応中にさらなる不純物をもたらす場合がある。

【0043】

式（Ｖａ）に示す化合物を調製するための本発明の方法は、反応速度及び生成物の品質に、以下のような著しい改善をもたらす。速い反応時間（例えば、１時間以内に完了）、安定な生成物（例えば、著しい副生物の形成なしに１６時間まで安定）、及び粗生成物の高純度（例えば、クロマトグラフィーの前に反応混合物から単離された式（Ｖａ）に示す化合物の純度＞９０％）。例えば、本発明の方法は、式（ＩＩＩａ）に示す化合物と式（ＩＶａ）に示す化合物との間のカップリング反応におけるＨＯＡｔの使用を排除することができる。

【0044】

本発明方法の一つの実施例では、ＭｅＯＨの存在及び低い反応温度（例えば、１０℃以下）により、式（ＩＶａ）に示す化合物の酸化を抑制できることが観察される。別の実施例では、本発明の方法においてクエンチング試薬（例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））を使用することにより、反応溶液から式（Ｖａ）の粗化合物を直接沈殿させることができ、これは、以前の方法に関連する有害な水性後処理なしに、容易にろ過して単離することができる。

【0045】

第３の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化34】

（ｉ）式（Ｉ）に示す化合物を、

【化35】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させて、

【化36】

式（ＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、

【化37】

（ｉｉ）式（ＩＩ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩ）に示す化合物を形成するステップ、

【化38】

（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）に示す化合物を式（ＩＶａ）に示す化合物と反応させて、

【化39】

式（Ｖ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む方法を提供する。

【0046】

第３の具体的な実施形態では、本発明は、式（Ｖａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化40】

（ｉ）式（Ｉａ）に示す化合物を、

【化41】

式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４塩）と反応させ、

【化42】

式（ＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化43】

（ｉｉ）式（ＩＩａ）に示す化合物をカルボン酸脱保護剤と反応させて、式（ＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップ、

【化44】

（ｉｉｉ）式（ＩＩＩａ）に示す化合物を式（ＩＶａ）に示す化合物と反応させて、

【化45】

式（Ｖａ）に示す化合物を形成するステップ、
を含む方法を提供する。

【0047】

第４の実施形態では、第１もしくは第３の実施形態、または第１もしくは第３の具体的な実施形態に記載の方法について、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）に示す化合物またはその塩と、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との間のステップ（ｉ）の反応は、活性化剤の存在下で行われる。

【0048】

特定の実施形態では、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロホルメートである。

【0049】

別の具体的な実施形態では、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシドである。より具体的な実施形態では、活性化剤は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）である。

【0050】

活性化剤は、粉末、結晶、液体または溶液を含む任意の形態で使用することができる。特定の実施形態では、活性化剤は溶媒中の溶液である。活性化剤の溶液を作るために、任意の適切な溶媒を使用することができる。より具体的な実施形態では、活性化剤は、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中のＴ３Ｐの溶液である。溶媒中の活性化剤の濃度は、０～１００ｗｔ％、２０～１００ｗｔ％、３０～１００ｗｔ％、５０～１００ｗｔ％、または６０～１００ｗｔ％の範囲である。特定の実施形態では、ＥｔＯＡｃ中のＴ３Ｐの濃度は、４０～６０ｗｔ％の範囲である。

【0051】

式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）に示す化合物またはその塩と、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との間の反応においては、任意の適切な量の活性化剤を使用することができる。一つの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）に示す化合物の量に対して１．０～５．０モル当量の活性化剤（例えば、Ｔ３Ｐ）が反応に使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）に示す化合物の量に対して１．０～３．０、２．０～３．０、１．５～２．５、または２．０～４．０モル当量のＴ３Ｐが使用される。より具体的な実施形態では、２．０当量のＴ３Ｐが使用される。

【0052】

一つの実施形態では、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）に示す化合物またはその塩と、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との反応は、塩基の存在下で行われる。一つの実施形態では、塩基は非求核塩基である。例示的な非求核塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジメチルホルムアミド、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。別の具体的な実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。

【0053】

別の実施形態では、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）に示す化合物またはその塩と、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との反応は、上記の活性化剤及び上記の塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、反応は、活性化剤として２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、及び塩基としてトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。別の具体的な実施形態では、反応は、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ）、及びトリエチルアミンの存在下で行われる。

【0054】

式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）に示す化合物またはその塩と、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。一つの実施形態では、反応はジクロロメタン中で行われる。

【0055】

別の実施形態では、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）に示す化合物またはその塩と、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との反応は、不活性雰囲気下で行われる。特定の実施態様では、不活性雰囲気は、反応溶液を脱気し、反応容器を窒素またはアルゴンでパージすることにより達成される。

【0056】

式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）に示す化合物またはその塩と、式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩（Ｈ_２ＳＯ_４）との反応は、適切な温度で実施することができる。いくつかの実施形態では、反応は、０℃と５０℃の間、０℃と２５℃の間、２℃と２３℃の間、３℃と２０℃の間、０℃と５℃の間、または０℃と３℃の間の温度で実施される。より具体的な実施形態では、反応は０℃と２０±３℃の間の温度で実施される。

【0057】

第５の実施形態では、第１もしくは第３の実施形態、または第１もしくは第３の具体的な実施形態に記載の方法について、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）に示す化合物は、有機溶媒を用いた溶媒抽出によって精製され、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）に示す化合物を含む有機相を形成し、次いで有機相の１回以上の水性洗浄が行われ、水性洗浄の少なくとも１回は、炭酸水素塩水溶液を用いて行われる。特定の実施形態では、炭酸水素塩水溶液はＮａＨＣＯ_３の水溶液である。炭酸水素塩水溶液の濃度は０．０～１０．０ｍｏｌ／Ｌ（Ｍ）の範囲である。いくつかの実施形態では、濃度は０．０～５．０Ｍ、０．５～４．０Ｍ、１．０～３．０Ｍ、１．０～２．０Ｍ、または０．５～１．５Ｍの範囲である。より具体的な実施形態では、炭酸水素塩水溶液は１ＭのＮａＨＣＯ_３水溶液である。

【0058】

第６の実施形態では、第１もしくは第３の実施形態、または第１もしくは第３の具体的な実施形態に記載される方法について、任意の適切なカルボン酸脱保護剤が、ステップ（ｉｉ）で使用できる。特定の実施形態では、ｔｅｒｔ－ブチルエステル保護基を除去するために、酸が使用され得る。例示的な酸としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、トリフルオロ酢酸がカルボン酸脱保護剤として使用される。

【0059】

一つの実施形態では、脱保護反応は任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。例示的な有機溶媒としては、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、脱保護反応はジクロロメタン中で行われる。脱保護反応は、適当な温度、例えば、０℃と５０℃の間、０℃と２５℃の間、０℃と１０℃の間、１５℃と２５℃の間、または２０℃と２５℃の間の温度で実施することができる。

【0060】

第７の実施形態では、第２もしくは第３の実施形態、または第２もしくは第３の具体的な実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応は、活性化剤の存在下で実施される。

【0061】

特定の実施形態では、活性化剤は、２，４，６－トリアルキル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２、３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール、もしくは１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－オール（ＨＯＡｔ）、カルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、もしくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ））、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウム、活性化エステル、ホスホニウム、２－アルキル－１－アルキルカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、２－アルコキシ－１－アルコキシカルボニル－１，２－ジヒドロキノリン、またはアルキルクロロホルメート、またはそれらの組み合わせである。より具体的な実施形態では、活性化剤は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）である。

【0062】

式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との間の反応では、任意の適切な量の活性化剤を使用することができる。一つの実施形態では、式（ＩＶａ）に示す化合物の量に対して１．０～５．０モル当量のＨＡＴＵが反応に使用される。特定の実施形態では、１．０～２．０、１．２～１．７、または１．３～１．６モル当量のＨＡＴＵが使用される。特定の実施形態では、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６または１．７モル当量のＨＡＴＵが使用される。より具体的な実施形態では、１．５当量のＨＡＴＵが使用される。

【0063】

一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応は、塩基の存在下で実施される。一つの実施形態では、塩基は非求核塩基である。例示的な非求核塩基としては、トリエチルアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（またはＨｕｎｉｇの塩基）、ピリジン、２，６－ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはテトラメチルピペリジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、塩基はトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。別の具体的な実施形態では、塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

【0064】

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応は、上記の活性化剤及び上記の塩基の存在下で実施される。特定の実施形態では、反応は、活性化剤としてＨＡＴＵ、塩基としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施される。

【0065】

より具体的な実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との間の反応には、ＨＯＡｔを添加しない。

【0066】

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応は、不活性雰囲気下で実施される。特定の実施形態では、不活性雰囲気は、反応溶媒を脱気し、反応容器を窒素またはアルゴンでパージすることにより達成される。

【0067】

式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。一つの実施形態では、反応は、ジクロロメタン中で実施される。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）に示す化合物と、式（ＩＶａ）に示す化合物との間の反応は、アルコールの存在下で実施される。特定の実施形態では、アルコールはメタノールである。

【0068】

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物中で行われる。反応に使用されるジクロロメタンとメタノールの体積比は、１：１０～１０：１の範囲である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンとメタノールの体積比は、１：５～８：１、１：２～６：１、１：１～５：１、２：１～４：１、または３：１～４：１の範囲である。特定の実施形態では、ジクロロメタンとメタノールの体積比は１５：４である。

【0069】

式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との間の反応は、適切な温度で実施することができる。いくつかの実施形態では、反応は、０℃と５０℃の間、０℃と３０℃の間、５℃と２５℃の間、または１０℃と１５℃の間の温度で実施される。より具体的な実施形態では、反応は１０℃±５℃で行われる。

【0070】

第８の実施形態では、第２もしくは第３の実施形態、または第２もしくは第３の具体的な実施形態に記載の方法について、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との間の反応は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でクエンチされる。一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との間の反応は、０℃と５℃の間の温度に冷却され、クエンチング試薬ＭＴＢＥが添加される。

【0071】

別の実施形態では、クエンチング試薬ＭＴＢＥは、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応の反応混合物から、式（Ｖ）または（Ｖａ）に示す化合物の粗生成物を沈殿させる。特定の実施形態では、式（Ｖ）または（Ｖａ）に示す化合物の粗生成物は、ろ過により反応混合物から単離される。特に、単離された粗生成物は、９０％～１００％の範囲のＨＰＬＣ純度を有する式（Ｖ）または（Ｖａ）に示す化合物を含む。

【0072】

一つの実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と、式（ＩＶａ）に示す化合物またはその塩との反応後、反応混合物の水性後処理は実施しない。

【0073】

第９の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化46】

式（ＶＩａ）に示す化合物を、

【化47】

触媒の存在下、Ｈ_２と反応させるステップを含む方法を提供する。

【0074】

式（ＶＩａ）に示す化合物またはその塩とＨ_２との間の反応には、任意の適切な触媒を使用することができる。一つの実施形態では、触媒はラネーニッケル触媒（例えば、Ｒａｎｅｙ（登録商標）ニッケル（４０～６０メッシュ）、タイプＷ６、Ｎｉ含有量約９０％）である。以前に開示されたプロセスでは、ベンジルモノマー（すなわち、式（ＶＩａ）に示す化合物）からＴＢＤＩ（すなわち、式（ＶＩＩａ）に示す化合物）への２段階の反応（脱ベンジル化反応及び還元反応）を必要とする。触媒（例えば、ニッケル触媒）を使用する本開示の方法は、一つのステップで二つの変換（還元）を完了させるものであり、スループットの改善を伴った操作上より単純な方法である。

【0075】

適切な量の触媒を使用することができる。一つの実施形態では、式（ＶＩａ）に示す化合物に対して０．１～１０．０、１．０～１０．０、１．０～５．０、３．０～５．０、３．０～３．５、５．０～１０．０または６．０～７．０モル当量の触媒を使用することができる。

【0076】

式（ＶＩａ）に示す化合物またはその塩とＨ_２との触媒の存在下での反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。例示的な有機溶媒としては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、反応はＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはＴＨＦ中で実施される。特定の実施形態では、反応はＭｅＯＨ中で行われる。

【0077】

式（ＶＩａ）に示す化合物またはその塩とＨ_２との触媒の存在下での反応は、適切な温度で実施することができる。いくつかの実施形態では、反応は、０℃と１００℃の間、２０℃と８０℃の間、３０℃と７０℃の間、４０℃と６０℃の間、または４０℃と５０℃の間の温度で実施される。より具体的な実施形態では、反応は４０℃と６０℃の間、または４５℃と５５℃の間の温度で行われる。

【0078】

いくつかの実施形態では、第９の実施形態における方法は、反応混合物を金属スカベンジャー（例えば、シリカベースのスカベンジャー）と接触させ、ニッケルを除去するステップをさらに含む。より具体的な実施形態では、シリカベースのスカベンジャーは、シリカチオール（ｉＭｏＬｂｏｘ－ＬＭａｔ－ＮＨ０１）である。

【0079】

別の実施形態では、式（ＶＩＩａ）に示す化合物は結晶化によって精製される。結晶化には、任意の適切な溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、結晶化は、ＭｅＯＨと水の中で実施される。いくつかの実施形態では、ＭｅＯＨと水の体積比は、１：１０～１０：１、１：１０～１：５、または１：３～１：５である。いくつかの実施形態では、ＭｅＯＨと水の体積比は１：４である。いくつかの実施形態では、結晶化は、ＭｅＯＨと水の混合物中の式（ＶＩＩａ）に示す化合物を高温（例えば、４０℃と８０℃の間、５０℃と７０℃の間、６０℃と７０℃の間、または６５℃と７０℃の間）に加熱して化合物を完全に溶解させ、次いで徐冷し（例えば、室温まで、または０℃と１０℃の間、もしくは０℃と５℃の間の温度まで）、結晶化が起こるように実施される。

【0080】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物を調製するための本発明の方法は、式（ＶＩＩａ）に示す化合物が２段階反応で得られた以前に開示された方法（例えば、ＷＯ２０１０／０９１１５０）と比較して、より効率的なプロセスである。特に、ステップ１では、シクロヘキサジエンを水素源として用いる移動水素化を用いてベンジル基を除去して式（ｄ）に示す化合物を生成し、そしてステップ２では、式（ｄ）に示す化合物をボランで処理してイミン官能性を還元し、式（ＶＩＩａ）に示す化合物を得た。

【化48】

【0081】

第１０の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を調製する方法であって、

【化49】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物を、

【化50】

式（ｃ）に示す化合物と反応させて、

【化51】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を形成するステップを含む方法を提供する。

【0082】

一つの実施形態では、式（ＶＩＩａ）に示す化合物またはその塩と式（ｃ）に示す化合物との間の反応は、アルコール活性化剤及びアゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボンアミドの存在下で実施される。特定の実施形態では、アルコール活性化剤は、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）、または２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）である。別の具体的な実施形態では、アゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボンアミドは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’－アゾジカルボニルジモルホリド（ＡＤＤＭ）、１，１’－アゾジカルボニルジグライム（ＡＤＤＧ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）である。特定の実施形態では、アルコール活性化剤は、２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）であり、アゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボンアミドは、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）である。特定の実施形態では、式（ＶＩＩａ）に示す化合物に対して１．０～５．０、１．０～２．０、１．３～１．７、または１．４～１．６モル当量のアルコール活性化剤（例えば、ＤＰＰＥ）、及び式（ＶＩＩａ）に示す化合物に対して１．０～５．０、１．０～２．０、１．３～１．７、または１．４～１．６モル当量のアゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボンアミド（例えば、ＡＤＤＰ）が反応に使用される。

【0083】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物またはその塩と式（ｃ）に示す化合物との反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。特定の実施形態では、反応はＴＨＦ中で実施される。

【0084】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物またはその塩と式（ｃ）に示す化合物との反応は、適切な温度で実施することができる。いくつかの実施形態では、反応は、０℃と３０℃の間、０℃と２０℃の間、０℃と１５℃の間、５℃と１５℃の間、または５℃と２０℃の間の温度で実施される。より具体的な実施形態では、反応は５℃と１５℃の間の温度で実施される。

【0085】

いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物は、クロマトグラフィーによって精製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物は、結晶化によって精製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物は、酸付加塩として結晶化される。式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物の結晶化において、任意の適切な酸を使用することができる。好適な酸としては、（＋）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸（Ｄ－（＋）－ＤＴＴＡ）、（－）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｌ－酒石酸（Ｌ－（－）－ＤＴＴＡ）、硫酸、リン酸、塩化水素、馬尿酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、Ｄ－酒石酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、及びメタンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、酸は、（＋）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸（Ｄ－（＋）－ＤＴＴＡ）である。別の具体的な実施形態では、酸は硫酸である。

【0086】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を調製するための本発明の方法は、アルコール活性化剤としてトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）を、アゾジカルボキシレートまたはアゾジカルボンアミドとしてＤＩＡＤを使用する以前に開示されたプロセスと比較して、より効率的なプロセスである。旧来のプロセスでは、面倒な精製が必要な多くの反応副生物が得られた。例えば、ＰＰｈ_３から生成するトリフェニルホスフィンオキシド副生物は、クロマトグラフィーでも除去が困難である。本発明は、ＰＰｈ_３及びＤＩＡＤを１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）に置き換えることで、反応副生物の除去が容易になり、高純度の生成物が得られることを見出した。例えば、ＤＰＰＥ一酸化物副生物は反応溶媒に非常に不溶であり、容易にろ過除去することができ、ＡＤＤＰ還元体副生物は水溶性であり、水洗により容易に除去することができる。

【0087】

第１１の実施形態では、第１０の実施形態の方法は、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を式（ｄ）に示す化合物と反応させ、

【化52】

式（ＩＸａ）に示す化合物を形成するステップをさらに含む。

【化53】

【0088】

一つの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物と式（ｄ）のモノマー化合物との間の反応は、塩基の存在下で実施される。一つの実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。特定の実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。別の実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物と式（ｄ）のモノマー化合物との間の反応は、ヨウ化カリウムをさらに含む。特定の実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物と式（ｄ）のモノマー化合物との間の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下で実施される。

【0089】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と式（ｄ）に示す化合物との反応は、任意の適切な有機溶媒（複数可）中で実施することができる。例示的な有機溶媒としては、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、反応はＤＭＦまたはＤＭＡ中で実施される。

【0090】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物またはその塩と式（ｄ）に示す化合物との反応は、適当な温度、例えば、０℃と５０℃の間、０℃と３０℃の間、０℃と２５℃の間、０℃と１０℃の間、１５℃と２５℃の間、または２０℃と２５℃の間の温度で実施することができる。特定の実施形態では、反応は２０℃と２５℃の間の温度で行われる。

【0091】

いくつかの実施形態では、式（ＩＸａ）に示す化合物は沈殿により精製される。沈殿は、任意の適切な溶媒、例えば、アセトニトリルと水の混合溶媒中で実施することができる。いくつかの実施形態では、アセトニトリルと水の比は１：１（ｖ／ｖ）である。沈殿法によって精製された式（ＩＸａ）に示す化合物は、８５～９０％の範囲の純度を有し、面倒なクロマトグラフィー精製を行うことなく、次のステップに直接使用することができる。

【0092】

第１２の実施形態では、第１１の実施形態の方法は、式（ＩＸａ）に示す化合物を還元剤と反応させて、式（ＩＶａ）に示す化合物を形成するステップをさらに含む。

【化54】

【0093】

ニトロ基（－ＮＯ_２）をアミン基（－ＮＨ_２）に変換することができる任意の適切な還元剤が、式（ＩＸａ）に示す化合物を式（ＩＶａ）に示す化合物に変換するために使用することができる。一つの実施形態では、還元試薬は、水素ガス、亜硫酸水素ナトリウム、硫化ナトリウム、塩化第一スズ、塩化第二チタン、亜鉛、鉄、及びヨウ化サマリウムからなる群より選択される。別の実施形態では、還元試薬は、Ｆｅ／ＮＨ_４Ｃｌ、Ｚｎ／ＮＨ_４Ｃｌ、ＦｅＳＯ_４／ＮＨ_４ＯＨ、硫黄／ＮａＢＨ_４またはスポンジニッケルである。特定の実施形態では、還元剤はＦｅ／ＮＨ_４Ｃｌである。

【0094】

第１３の実施形態では、第１０、第１１、または第１２の実施形態に記載の方法について、式（ｃ）に示す化合物は、式（ｃ１）に示す化合物を、

【化55】

トルエン中で塩酸と反応させることによって調製される。

【0095】

本明細書及び後述の実施例に引用されているすべての参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。

【実施例】

【0096】

以下の溶媒、試薬、保護基、部位及びその他の呼称は、括弧内の略号で示される場合がある：
ｅｑ＝モル当量
Ｖ＝体積
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
Ｔ＝温度
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＣ＝インプロセス制御
ＭＳ＝質量分析
ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＡＤＤＰ＝１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン
ＤＰＰＥ＝１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基
ＤＭＡｃ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ＝１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－オールまたは１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン２，４，６－トリオキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ＝体積／体積
ｗｔ＝重量
ｗｒｔ＝に関して
ｗｔ％＝重量パーセント
ｗ／ｗ＝重量／重量

【0097】

実施例１．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサノイル）－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニネート（式（ＩＩａ）に示す化合物）の調製

【化56】

６－（（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキサン酸（式（Ｉａ）に示す化合物）（５０．０ｇ、１４５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、窒素雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解した。１－（２－エチルアミノ）マレイミド重硫酸塩（式（ｂ）に示す化合物の重硫酸塩）（３６．３ｇ、１５２．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）とともに添加し、バッチをアセトン／氷浴中でＴ＜５℃まで冷却した。ＮＥｔ_３（７２ｍＬ、５１２．５ｍｍｏｌ、３．５３ｅｑ）のＤＣＭ（２２５ｍＬ）溶液を、Ｔ＜５℃を維持しながら滴下添加した。バッチをＴ＜２℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％、１７３ｍＬ、２９０．４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、Ｔ＜３℃を維持しながら、２０分間かけて滴下添加した。反応混合物をアセトン／氷浴中で３０分間撹拌した後、周囲温度に温め、一晩撹拌した。反応物を３時間、２０時間、及び２４時間でサンプリングした。反応は、生成物（式（ＩＩａ）に示す化合物）に対して出発物質（式（Ｉａ）に示す化合物）が２％以下であれば完了である。２４時間の時点で、反応混合物を攪拌している７５％飽和食塩水（７５０ｍＬ）に注ぎ、フラスコはＤＣＭ（２５０ｍＬ）ですすいだ。水相を除去し、ＤＣＭ相を１Ｍ塩酸（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を除去し、水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相を除去し、有機相を７５％飽和食塩水（２７５ｍＬ）で洗浄した。有機物を減圧下、理論生成物に対して約２０ｖｏｌまで濃縮し、ＮａＣｌを除去するために研磨ろ過した。式（ＩＩａ）に示す化合物を含むろ液（１．１４Ｌ）をＨＰＬＣ分析用にサンプリングし（溶液アッセイ収率７２％、４８．７アッセイｇ、１０４．４ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度＝９９．５面積％）、ＤＣＭ中の溶液として次のステップに持ち越した。

【0098】

実施例２．（６－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－６－オキソヘキサノイル）－Ｌ－アラニル－Ｌ－アラニン（式（ＩＩＩａ）に示す化合物）の調製

【化57】

式（ＩＩａ）に示す化合物（４８．７ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１４Ｌ）溶液を冷却水浴（Ｔ＝１８℃）に入れ、ＴＦＡ（２４４ｍＬ、３１８４ｍｍｏｌ、３０．５ｅｑ）を、Ｔ＝１８～２０℃を維持しながら、３０分間かけて滴下添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、１．５時間と２０時間でサンプリングした。反応は、生成物（式（ＩＩＩａ）に示す化合物）に対して２％以下の出発物質（式（ＩＩａ）に示す化合物）が存在すれば完了である。２０時間の時点で、反応物を流動性のあるオイルまで濃縮し、これをＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で追跡した。得られたオイルをＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらＭＴＢＥ（５００ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を減圧下濃縮し、約２５０ｍＬとした。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、懸濁液を約２５０ｍＬまで濃縮した。これをさらに２回繰り返し、その時点でＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。固体をろ過して集め、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を窒素雰囲気下、ろう斗上で一晩乾燥させた。式（ＩＩＩａ）に示す化合物がオフホワイトの固体として単離された（４１．１ｇ、９４％収率）。質量：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ純度＝９９．０面積％。

【0099】

実施例３．（３－（クロロメチル）－５－ニトロフェニル）メタノール（式（ｃ）に示す化合物）の調製

【化58】

５－ニトロ－１，３－フェニレンジメタノール（式（ｃ１）に示す化合物）（５．０ｇ、１．０ｅｑ．）のトルエン（９０．０ｍＬ）溶液に、添加ろう斗を介して濃塩酸（１０．０ｍＬ）を１０±２分かけて滴下添加し、混合物を撹拌しながら窒素下で９５±５℃に加熱した。反応は、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に希釈した反応混合物１８μＬの分析により、ＨＰＬＣ（ＩＰＣ）で完了をモニターした。式（ｃ）に示す化合物に対して式（ｃ１）に示す化合物が１％以下であれば、反応は完了し、次のステップに進む。ＨＰＬＣは、反応の大部分が最初の６時間以内に完了することを示した。反応時間が長くなると、ジクロリドの形成が増加する。１６～２４時間後、反応物を２０±５℃に冷却し、水（２×５０．０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を集め、飽和炭酸水素ナトリウム（水中に９ｗｔ％の炭酸水素ナトリウム；５０．０ｍＬ）で洗浄し、浴温を４０±５℃に設定したロータリーエバポレーターで５０．０ｍＬまで濃縮した。濃縮物を５±３℃に冷却し、少なくとも２時間熟成させて白色沈殿物を得る。真空下で固体をろ別し、トルエン（２×２５．０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下で最低１時間脱液し、固体をオーブンに移し、２５±５℃で一定重量になるまで真空下で乾燥させ、式（ｃ）に示す化合物（３．６７ｇ、収率６６．７％）を白色から黄色の固体として得る。ＨＰＬＣ純度＝９９．０面積％。

【0100】

実施例４．（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ＶＩＩａ）に示す化合物）の調製

【化59】

反応器中の（Ｓ）－９－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ＶＩａ）に示す化合物）（１００ｇ、０．２６０モル）のＭｅＯＨ（１９８８．６ｍＬ）溶液をアルゴンでパージし、ラネーＮｉ（５０ｇ、０．８４９モル、３．２６当量）を加えた。反応器を５０ｐｓｉ下で、Ｈ_２で３回入れ替え、４５～５０℃に加熱し、８～１２時間撹拌を続けた。反応の完了はＨＰＬＣ（ＩＰＣ）でモニターした。式（ＶＩＩａ）に示す化合物に対して式（ＶＩａ）に示す化合物が１％以下であった場合、反応は完了したとみなされる。１２～２５℃に冷却した後、反応混合物を１００ｇの珪藻土（１～３Ｘ）を通してろ過し、使用済み触媒を除去した。フィルターウェットケーキを５００ｍＬのＭｅＯＨで３回洗浄した。ろ液を真空下５０℃未満で２容量（約２００ｍＬ）まで濃縮した。生成物を結晶化させるため、ろ液を６５～７０℃に加熱し、水８００ｍＬを加えた。得られた混合物を３０～６０分間撹拌し続け、０～５℃で１～２時間冷却して生成物を溶液から析出させた。ろ過後、ウェットケーキを水中２０％ＭｅＯＨ（１００ｇ、１ｗｔ）で２回洗浄した。フィルターケーキを真空下、４０～４５℃で８～１０時間乾燥し、所望の生成物（式（ＶＩＩａ）に示す化合物）（５７．１ｇ、収率７４％）を薄茶色の固体として得た。質量：ｍ／ｚ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ純度＝９８．６面積％。

【0101】

実施例５．シリカ系スカベンジャーを用いた（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ＶＩＩａ）に示す化合物）の調製

【化60】

反応器中の（Ｓ）－９－（ベンジルオキシ）－８－メトキシ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ＶＩａ）に示す化合物）（１重量、１ｅｑ．）のＭｅＯＨ（２０容量）溶液をアルゴンでパージし、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉｃｋｅｌ（４０～６０ｍｅｓｈ）、タイプＷ６、ニッケル濃度約９０％、１ｗｔ、６．５５ｅｑ．）を添加した。反応器を５０ｐｓｉ下で、Ｈ_２で３回入れ替え、４５～５０℃に加熱し、１６～２０時間撹拌を続けた。反応の完了はＨＰＬＣ（ＩＰＣ）でモニターした。式（ＶＩＩａ）に示す化合物に対して式（ＶＩａ）に示す化合物が１％以下であった場合、反応は完了したとみなされる。１２～２５℃に冷却した後、反応混合物を、セライトベッド（１ｗｔ）を通してろ過した。フィルターウェットケーキをＭｅＯＨ（２×２容量）で洗浄した。洗浄液をろ液と合わせ、シリカチオール（ｉＭｏＬｂｏｘ－ＬＭａｔ－ＮＨ０１、０．５ｗｔ）を加えてニッケルを除去した。懸濁液を４５～５５℃に加熱し、５時間撹拌した。その後、懸濁液をろ過し、メタノール（２×２容量）で洗浄した。有機相を合わせた。生成物を結晶化させるため、ろ液を６５～７０℃に加熱し、水（８容量）を加えた。得られた混合物を３０～６０分間撹拌し続け、０～５℃で１～２時間冷却して生成物を溶液から析出させた。ろ過後、ウェットケーキをＭｅＯＨ：水の１：４混合液（２×１容量）で２回洗浄した。フィルターケーキを真空下、４０～４５℃で４０～５０時間乾燥させ、所望の生成物（式（ＶＩＩａ）に示す化合物）を得た。この調製プロセスを用いて、出発物質７５０ｇまでの様々なスケールを実施した。式（ＶＩＩａ）に示す化合物の観察収率は７７％、７８％及び７４％であり、ＨＰＬＣ純度はそれぞれ９８．６％、９８．２％及び９８．９％であった。

【0102】

実施例６．（Ｓ）－９－（（３－（クロロメチル）－５－ニトロベンジル）オキシ）－８－メトキシ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物）の調製

【化61】

式（ＶＩＩａ）に示す化合物（８ｇ、１．０ｅｑ．）、式（ｃ）に示す化合物（５．８ｇ、１．０８ｅｑ．）、及び１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）（１５．５ｇ、１．４６ｅｑ．）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を窒素下で１０℃以下に冷却し、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（１０．４ｇ、１．５４ｅｑ．）の無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を、添加ろう斗を介して約４分かけて滴下し、橙色の溶液を得た。反応混合物を１０℃±５℃で一晩（少なくとも１６時間）撹拌し続け、ＨＰＬＣ（９分ＩＰＣ法）で少なくとも１６時間後の完了をモニターした。反応は、生成物（式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物）に対して出発物質（式（ＶＩＩａ）に示す化合物）が１．０％以下であれば完了である。１６～１８時間で、反応物をＩＰＡｃ（１６０ｍＬ）で希釈し、１０℃±５℃で１時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ＩＰＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄して、反応の副生物であるＤＰＰＥのモノオキシドを主体とする固体を除去した。ろ液を合わせ、減圧下、ロータリーエバポレーターで（約１８ｍＬ）に濃縮し、次いでＩＰＡｃ（８０ｍＬ）を加えた。懸濁液を水（８０ｍＬ）で洗浄し、続いて２５％ｗ／ｗ食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、収量がわかるまで水相を保持する。有機相をロータリーエバポレーターで減圧下濃縮乾固して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、カラム負荷１～２３（粗生成物１ｇ当たりシリカ２３ｇ）で４０分かけて０～２０％グラジエントのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物（７．７８ｇ、収率６０．７％）を固体として得た。ＨＰＬＣ純度＝９９．６面積％。

【0103】

実施例７．（Ｓ）－８－メトキシ－９－（（３－（（（（Ｓ）－８－メトキシ６－オキソ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）－５－ニトロベンジル）オキシ）－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ＩＸａ）に示す化合物）の調製

【化62】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物（７．７８ｇ、１ｅｑ．）をＤＭＡｃ（２８ｍＬ）に溶解し、窒素で１５分間スパージして、不要なインドール不純物の形成につながるインドリノベンゾジアゼピン環系の酸化を導く場合がある溶存酸素を除去した。別の反応器で、（Ｓ）－９－ヒドロキシ－８－メトキシ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ｄ）に示す化合物）（６ｇ、１．５ｅｑ．）、ヨウ化カリウム（１．３５ｇ、０．５ｅｑ．）、及び炭酸カリウム（４．４８ｇ、２．００ｅｑ．）のＤＭＡｃ（５２ｍＬ）溶液を、使用前に少なくとも１５分間、室温で、窒素でスパージして溶存酸素を除去した。反応器をアルミホイルで覆って入射光を遮断し、反応中はフードの照明も消した。反応混合物を窒素下で３５±５℃に加熱し、この温度で少なくとも３０分間窒素でスパージした。反応から酸素を除去することは、不要な副生物を最小限に抑えるために重要である。調製された式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物（７．７８ｇ、１ｅｑ．）のＤＭＡｃ（２８ｍＬ）脱気溶液を、約１時間かけてシリンジポンプで反応混合物に添加した。反応は、３時間後にＨＰＬＣ（ＩＰＣ）により完了をモニターする。式（ＩＸａ）に示す化合物に対して式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物が２．０％以下であれば反応は完了である。完了後、反応物を２０℃±５℃に冷却し、ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏの５０：５０混合物（３２０ｍＬ）を反応混合物中に少なくとも１０分かけてゆっくり添加することによりクエンチする。２０℃±５℃で１時間撹拌した後、固体をポリプロピレン媒体フリットフィルター上で、真空下でろ過し、水（４０ｍＬ）、１０％ＩＰＡ：Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）、最後に１０％ＩＰＡ／ｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）で順次洗浄した。フィルター上の固体を真空下で少なくとも１時間吸引して部分的に乾燥させた後、真空オーブンに移し、全真空下で、２５℃以下で一定重量になるまで乾燥させ、式（ＩＸａ）に示す化合物（１１．９６ｇ、収率１００％）を淡橙色～黄色の固体として得た。固体は定重量に達しても残留溶媒を含むことが多いので、次のステップで化学量論を計算する目的で、反応は定量的であると仮定する。アッセイで補正した場合、反応の収率は８０％以上である。質量：ｍ／ｚ＝７３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；ＨＰＬＣ純度＝８８．１面積％。

【0104】

実施例８．（Ｓ）－９－（（３－アミノ－５－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）－８－メトキシ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－６－オン（式（ＩＶａ）に示す化合物）の調製

【化63】

式（ＩＸａ）に示す化合物（２０．００ｇ、１ｅｑ．）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）及び脱イオン水（１７ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（１５．２３ｇ、１０．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を４０～４５℃に加熱しながら、約５～１５分間窒素でパージした。鉄粉（超高純度縮小粒径約１０μｍ、８．４８ｇ、５．６ｅｑ）を１回で加えた。得られた混合物を窒素下で６０℃±５℃に加熱し、４～６時間後にＨＰＬＣ（ＩＰＣ）で完了をモニターした。式（ＩＶａ）に示す化合物に対して式（ＩＸａ）に示す化合物が１％以下であれば反応は完了である。完了後、反応を２０℃±５℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。懸濁液をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、ウェットケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、脱イオン水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、減圧下で濃縮乾固した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて乾燥残渣を溶解し、得られた溶液を減圧下、冷却フィンガー／凝縮器からの顕著な溶媒の凝縮がなくなるまで濃縮乾固し、粗生成物を茶色固体として得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１００、ｖ／ｖ）からＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２／１００、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式（ＩＶａ）に示す化合物（１１．８８ｇ、収率６２％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ純度＝９５．６面積％。

【0105】

実施例９．Ｎ１－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）－Ｎ６－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（３－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１１，１２，１２ａ，１３－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）－５－（（（（Ｓ）－８－メトキシ－６－オキソ－１２ａ，１３－ジヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［５，６］［１，４］ジアゼピノ［１，２－ａ］インドール－９－イル）オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アジパミド（式（Ｖａ）に示す化合物）の調製

【化64】

反応器で、式（ＩＩＩａ）に示す化合物（３．９５ｇ、１．５ｅｑ．）及びＨＡＴＵ（３．６６ｇ、１．５ｅｑ．）の無水ＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液を、窒素下で１０℃±１℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。式（ＩＶａ）に示す化合物（４．４１ｇ、１ｅｑ．）を窒素下で無水ＤＣＭ（６５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．６４ｍＬ、１．５ｅｑ．）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えて黄色溶液を得、これを、先に調製したＤＣＭ及びＭｅＯＨ中の式（ＩＩＩａ）に示す化合物及びＨＡＴＵの混合物を含む反応器に、１０℃±５℃で、窒素下で加えた。透明な茶色の溶液が観察された。反応混合物を、窒素下、１０℃±２℃で撹拌を続け、ＨＰＬＣ（ＩＰＣ）（３５分ＩＰＣ法）により完了をモニターした。生成物（式（Ｖａ）に示す化合物）に対して出発物質（式（ＩＶａ）に示す化合物）が１％以下である場合、反応は完了し、次のステップに進む。約１時間の時点で反応の完了を観察し、窒素下で０℃±２℃に冷却した。予め冷却した（－１０℃）ＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）を加え、粗生成物を溶液から沈殿させた。懸濁液を０℃±５℃で１０分間、激しく撹拌した。懸濁液は－２０℃で少なくとも２０時間安定であることが実証された。固体上を窒素雰囲気に保ちながら、真空下で固体をろ別し、ウェットケーキをＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過された固体を、ケーキの上の正圧窒素雰囲気を維持しながら真空下で少なくとも２時間乾燥させて、粗生成物（式（Ｖａ）に示す化合物）（アッセイ収率は典型的には＞８０％、ＨＰＬＣ純度は典型的には＞９２％）を得、これはフィルター上で、室温で少なくとも１６時間安定であることが示された。粗生成物をＤＭＡ：ＭｅＣＮの１：１混合溶媒（２００ｍＬ）に溶解し、精製のために予め平衡化したＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ６９－２２０３－３４１）にロードした。カラムは５％ＭｅＣＮ水溶液で流速１５０ｍＬ／ｍｉｎで平衡化し、５％ＭｅＣＮ水溶液を流速１４ｍＬ／ｍｉｎで５カラム容量分、５０％ＭｅＣＮ水溶液を流速１１０ｍＬ／ｍｉｎで５カラム容量分、及び１００％ＭｅＣＮを流速１１０ｍＬ／ｍｉｎで５カラム容量分溶出した（検出／捕集波長２５４ｎｍ）。式（Ｖａ）に示す化合物の面積％が≧９０％である合わせた画分をＤＣＭで抽出した（合わせたＭｅＣＮ／水画分の総容量に対して０．５容量）。ＤＣＭ相を分離し、真空下で蒸発乾固した。残渣を窒素下２０℃±５℃で無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、撹拌しながらＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加えて固体を沈殿させ、固体を窒素雰囲気に保ちながら真空下でろ過した。ウェットケーキを１：２／ＤＣＭ：ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄した。ケーキの上の正圧窒素雰囲気を維持しながら、真空下で少なくとも２時間固体を脱液し、固体を真空オーブンに移し、完全真空下で≦３５℃で、重量が一定になるまで少なくとも２４時間乾燥させ、所望の生成物（式（Ｖａ）に示す化合物）（４．４５ｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ純度＝９７．３面積％；質量：ｍ／ｚ＝１１００．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0106】

実施例１０．塩形成による式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物の精製
実施例５の粗生成物流（ＨＰＬＣによる純度約６６％）を、室温で以下の表１に示す原液と混合した。得られた混合物を常温で一晩撹拌した。結晶形成が観察された場合、ろ過により単離し、^１Ｈ ＮＭＲ及びＨＰＬＣにより分析し、塩の品質を評価した。スクリーニングされた塩（表１）のうち、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物のジトルイル酒石酸塩が、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を９８．７％の純度で単離し、群を抜いて最高の純度を与えた。硫酸塩は２番目に良く、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を８５．５％の純度で得た。リン酸塩と塩酸塩の両方では、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物を約８０％の純度で得た。

【表1】

【0107】

実施例１１．代表的な塩の形成と遊離塩基の遊離

【化65】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物（溶液アッセイにより８．６９ｇ／１８．１ｍｍｏｌと計算）のＩＰＡｃ溶液を、約４５℃／約１５０ｍｍＨｇの圧力で約１２５ｍＬの容量まで共沸乾燥させ、得られた溶液を周囲温度で撹拌しながら、（＋）－Ｏ，Ｏ’－ジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸（７．２３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を固体として添加した。最初は溶液が形成されたが、５～１０分以内に懸濁液が形成され始めた。混合物を一晩撹拌し、０℃まで冷却した。塩をろ過により単離し、１：１のＭＴＢＥ：ＩＰＡｃ（５０ｍＬ）の冷混合液で洗浄した。ＭＴＢＥ（５０ｍＬ、常温）で２回目の洗浄を行い、窒素気流下で塩をフィルター上で乾燥させ、式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物のジ－ｐ－トルオイル－Ｄ－酒石酸塩（（ＶＩＩＩａ）・ＤＴＴＡ）を微細な白亜の淡黄色粉末（９．４５ｇ、純度９８．７面積％）として、収率６０．３％で得た。

【0108】

式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物は、ＤＣＭに溶解させ、炭酸カリウムの水溶液で洗浄することにより、その塩から遊離させることができる。磁石撹拌棒付き５００ｍＬフラスコに、（ＶＩＩＩａ）・ＤＴＴＡ（７．５９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）を仕込んだ。攪拌により黄色がかった懸濁液が得られ、これを２．６５Ｍ炭酸カリウム水溶液で処理した。すべての固体は１分以内に溶解し、水相を水（４０ｍＬ）で希釈した。下相の有機相を濃縮し、９９％超の収率で高純度の式（ＶＩＩＩａ）に示す化合物（４．２１ｇ、９９．１面積％純度）を得た。

【国際調査報告】