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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-23
(54)【発明の名称】オシメルチニブの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 403/04 20060101AFI20240816BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240816BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240816BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240816BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240816BHJP
【ＦＩ】
C07D403/04
A61K31/506
A61P11/00
A61P35/00
A61P43/00 111
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024513834
(86)(22)【出願日】2022-09-01
(85)【翻訳文提出日】2024-04-25
(86)【国際出願番号】 EP2022074288
(87)【国際公開番号】W WO2023031316
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】21194510.0
(32)【優先日】2021-09-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516053888
【氏名又は名称】シントン・ビー．ブイ．
【氏名又は名称原語表記】ＳＹＮＴＨＯＮ Ｂ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｍｉｃｒｏｗｅｇ ２２， ＮＬ－６５４５ ＣＭ Ｎｉｊｍｅｇｅｎ， Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
(74)【代理人】
【識別番号】110003708
【氏名又は名称】弁理士法人鈴榮特許綜合事務所
(72)【発明者】
【氏名】ビクリッキー、ライボー
(72)【発明者】
【氏名】ザバダル、ミロスラフ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC42
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA59
4C086ZB26
4C086ZC41
(57)【要約】
この発明は、薬学的に有用な、式(１)
【化１】
で表されるオシメルチニブの新規な製造方法に関する。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(１)で表される化合物又はその塩の製造方法であって、【化1】
【化2】
を含む方法。
【請求項2】
前記触媒はＰｄ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｒｕ又はＲｈから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記触媒はＰｄ、Ｐｔ又はＦｅから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記触媒はＰｄ又はＰｔから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記触媒はＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
ヒドラジンはヒドラジン水和物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記式(２)で表される化合物とヒドラジン又はギ酸アンモニウムとのモル比は、１：３～１：２０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記比は１：１０～１：１５である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又はジメチルホルムアミドから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記アルコールは、メタノール、エタノール又はプロパノールから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記式(３)で表される化合物は、ａ 式(３)で表される化合物を式(４)で表される化合物と反応させる工程、又は
【化3】
【化4】
【請求項12】
式(１)で表される化合物は塩に変換される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記塩はメタンスルホン酸塩である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
この発明は、オシメルチニブ又はその塩の改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
オシメルチニブ、化学的には式(１)
で表されるN-(2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]-4-メトキシ-5-[[4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル)アクリルアミドは、進行性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用するＥＧＦＲ阻害剤である。オシメルチニブは、AstraZeneca社から商品名Tagrissoでメタンスルホン酸塩として上市されている。オシメルチニブは、国際公開第2013/014448号で初めて開示された。オシメルチニブを製造するいくつかの方法が先行技術に記載されている。オシメルチニブ製造の重要な工程は、式(２)で表される化合物を還元して式(３)で表される化合物を製造することである。
【化1】
【化2】
【0003】
国際公開第2013/014448号に記載の方法は、式(２)で表される化合物を還元して式(３)で表される化合物にするために、鉄をＮＨ４Ｃｌと共に使用する。この還元は、生成物の精製においてイオン交換クロマトグラフィーを行う必要があるので、大規模生産には適していない。国際公開第2017/134051号は、酸の存在下、加圧装置（オートクレーブ）中で式(２)で表される化合物を水素ガスで還元して式(３)で表される化合物を製造する方法を記載している。その後、化学量論量の酸をＮａＯＨで中和して除去する必要があり、そのため新たな廃棄物が生じる。加えて、高圧の水素ガスの使用は、安全上の問題が生じる可能性がある。
【0004】
したがって、オシメルチニブと、その重要な中間体である式(３)で表される化合物を製造する改善された方法であって、大規模生産に適しており、危険な水素ガスを使用しない方法を見いだすことが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【0005】
この発明は、式(１)で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
ａ．溶媒中、触媒の存在下で、式(２)で表される化合物をヒドラジン又はギ酸アンモニウムと反応させて、式(３)で表される化合物を得る工程：
ｂ．式(３)で表される化合物を式(１)で表される化合物又はその塩に変換する工程：
を含む方法に関する。
【化3】
【化4】
を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0006】
この発明は、式(１)で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
ａ 溶媒中、触媒の存在下で、式(２)で表される化合物をヒドラジン又はギ酸アンモニウムと反応させて、式(３)で表される化合物を得る工程、
ｂ 式(３)で表される化合物を式(１)で表される化合物又はその塩に変換する工程、
を含む方法に関する。
【化5】
【化6】
を含む方法に関する。
【0007】
反応工程ａにおける触媒は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｒｕ又はＲｈから選択でき、好ましくは、Ｐｄ、Ｐｔ又はＦｅから選択され、より好ましくは、Ｐｄ（０）炭素（Ｐｄ／Ｃ）又はＰｔ（０）炭素（Ｐｔ／Ｃ）が用いられる。好ましい態様では、触媒は、好ましくは濃度５～１０％のＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃが用いられる。反応工程ａは、溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは2-メチルテトラヒドロフランなどのエーテル、メタノール、エタノール若しくはプロパノールなどのアルコール、ジメチルホルムアミド又は水、中で行うことができ、好ましくは、2-メチルテトラヒドロフランが用いられる。溶媒中の式(２)で表される化合物の濃度は、０．０４ｇ／ｍｌ～０．１ｇ／ｍｌの可能性があり、好ましくは、０．０５ｇ／ｍｌ～０．０８ｇ／ｍｌである。式(２)で表される化合物とヒドラジンのモル比は、１：３～１：２０の可能性があり、好ましくは１：１０～１：１５であり、より好ましくは１：１１～１：１３である。式(２)で表される化合物とギ酸アンモニウムのモル比は、１：３～１：２０の可能性があり、好ましくは１：１０～１：１５であり、より好ましくは１：１１～１：１３である。式(２)で表される化合物と触媒のモル比は、２０：１～２０００：１の可能性があり、好ましくは５０：１～２００：１であり、より好ましくは１９５：１～２００：１である。
【0008】
好ましくは、反応工程は保護雰囲気下、例えば窒素又はアルゴン下で行われる。
【0009】
式(２)で表される化合物は溶媒と混合する。混合物に触媒を加える。混合物を６０℃～９０℃に加熱する。混合物にヒドラジン、好ましくはヒドラジン水和物、又はギ酸アンモニウムを加える。混合物を６０℃～９０℃で１０～２５時間撹拌する。反応の進行は、適切な分析手段、例えばＨＰＬＣ又はＧＣで監視できる。
【0010】
反応の終了後、混合物を２０℃～２５℃に冷却する。混合物に水を加える。加えた水と工程ａで使用する溶媒の体積比は、１：０．５～１：１の可能性があり、好ましくは１：０．６～１：０．８である。混合物を５～１０分間撹拌する。混合物をろ過し、相を分離する。有機相を水洗し、相を分離する。水洗工程は、例えば、２、３、４又は５回繰り返すことができる。有機相はブラインで洗浄でき、相を分離する。次いで、有機相を例えばＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、式(３)で表される化合物を得る。
【0011】
式(３)で表される化合物の固体は、
a 2-メチルテトラヒドロフランに、式(３)で表される化合物を溶解する；
b メチルtert-ブチルエーテルを加える；
c 式(３)で表される化合物の固体を単離する；
を含む工程で、製造できる。
a 2-メチルテトラヒドロフランに、式(３)で表される化合物を溶解する；
b メチルtert-ブチルエーテルを加える；
c 式(３)で表される化合物の固体を単離する；
を含む工程で、製造できる。
【0012】
2-メチルテトラヒドロフラン中の式(２)で表される化合物の濃度は、０．００５ｇ／ｍｌ～０．５ｇ／ｍｌの可能性があり、好ましくは、０．１ｇ／ｍｌ～０．３ｇ／ｍｌである。式(３)で表される化合物を、必要に応じて高温（例．４０～８０℃）で、2-メチルテトラヒドロフランに溶解する。溶液に、メチルtert-ブチルエーテルを加える。2-メチルテトラヒドロフランとメチルtert-ブチルエーテルの体積比は、２：１～３：１の可能性があり、好ましくは２．２：１～２．６：１である。混合物を１．５～４時間撹拌する。得られた固体をろ過する。必要に応じてメチルtert-ブチルエーテルで洗浄できる。
【0013】
式(３)で表される化合物は、従来公知の方法、
a 溶媒中で、式(３)で表される化合物をハロゲン化アクリロイル（式(４)で表される化合物）と反応させて式(１)で表される化合物を得る工程、
b 必要に応じて式(１)で表される化合物を塩に変換する工程；
又は、
a 溶媒中で、式(３)で表される化合物を3-ハロプロパノイルハロゲン化物（式(５)で表される化合物）と反応させて式(６)で表される化合物を得る工程；
b 式(６)で表される化合物を式(１)で表される化合物に変換する工程；
c 必要に応じて式(１)で表される化合物をその塩に変換する工程；
を含む方法、によって、式(１)で表される化合物又はその塩に変換できる。
a 溶媒中で、式(３)で表される化合物をハロゲン化アクリロイル（式(４)で表される化合物）と反応させて式(１)で表される化合物を得る工程、
【化7】
又は、
a 溶媒中で、式(３)で表される化合物を3-ハロプロパノイルハロゲン化物（式(５)で表される化合物）と反応させて式(６)で表される化合物を得る工程；
【化8】
c 必要に応じて式(１)で表される化合物をその塩に変換する工程；
を含む方法、によって、式(１)で表される化合物又はその塩に変換できる。
【0014】
式(３)で表される化合物をハロゲン化アクリロイル（式(４)で表される化合物）と反応させる場合、溶媒中の式(３)で表される化合物の濃度は、０．０２ｇ／ｍｌ～０．０７ｇ／ｍｌの可能性があり、好ましくは０．０４ｇ／ｍｌ～０．０６ｇ／ｍｌである。溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン若しくはテトラクロロメタンなどの塩素化溶媒、又は、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテルから選択でき、好ましくは、2-メチルテトラヒドロフランである。式(３)で表される化合物とハロゲン化アクリロイル（式(４)で表される化合物）のモル比は、１：１～１：２の可能性があり、好ましくは１：１．３～１：１．５である。反応は塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、若しくは、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの水酸化物といった無機塩、又は、トリエチルアミンなどの有機塩基が使用できる。塩基と式(３)で表される化合物のモル比は、１．５：１～２．２：１の可能性がある。式(３)で表される化合物は溶媒と混合し、必要に応じて混合物に塩基を加える。塩基は、必要に応じて、溶媒中の溶液の形態で、例えば水溶液として使用できる。混合物にハロゲン化アクリロイルを１～１０分間かけて加える。混合物を、０℃～３０℃で１～３時間撹拌する。反応の進行は、適切な分析手段、例えばＨＰＬＣ又はＧＣで監視できる。反応の完了後、相を分離し、有機相を、例えば水又はブラインで洗浄する。洗浄工程は、例えば、２、３、４又は５回繰り返すことができる。有機相を例えばＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、ろ過し、濃縮して、式(１)で表される化合物を得る。
【0015】
式(３)で表される化合物を3-ハロプロパノイルハロゲン化物（式(５)で表される化合物）と反応させる場合、溶媒中の式(３)で表される化合物の濃度は、０．０２～０．０７ｇ／ｍｌの可能性があり、好ましくは０．０４ｇ／ｍｌ～０．０６ｇ／ｍｌである。溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン若しくはテトラクロロメタンなどの塩素化溶媒、又は、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテルから選択でき、好ましくは、2-メチルテトラヒドロフランである。式(３)で表される化合物と3-ハロプロパノイルハロゲン化物のモル比は、１：１～１：３の可能性があり、好ましくは１：２．５～１：２．７である。反応は、塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、若しくは、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの水酸化物といった無機塩、又は、トリエチルアミンなどの有機塩基が使用できる。塩基と式(３)で表される化合物のモル比は、１．５：１～２．２：１の可能性がある。式(３)で表される化合物は溶媒と混合し、必要に応じて混合物に塩基を加える。塩基は、必要に応じて、溶媒中の溶液の形態で、例えば水溶液として使用できる。混合物に3-ハロプロパノイルハロゲン化物を１～１０分間かけて加える。混合物を、０℃～３０℃で１～３時間撹拌する。反応の進行は、適切な分析手段、例えばＨＰＬＣ又はＧＣで監視できる。反応の完了後、相を分離し、有機相を、例えば水又はブラインで洗浄する。洗浄工程は、例えば、２、３、４又は５回繰り返すことができる。有機相を例えばＭｇＳＯ４を使用して乾燥させ、ろ過し、濃縮して、式(６)で表される化合物を得る。式(６)で表される化合物は、先行技術、例えば国際公開第2017/134051号に記載の方法を使用して、式(１)で表される化合物に変換できる。
【0016】
式(１)で表される化合物は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン若しくはテトラクロロメタンなどの塩素化溶媒、又は、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル、好ましくは2-メチルテトラヒドロフラン中で、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸、好ましくはメタンスルホン酸と反応させることでその塩に変換できる。
【0017】
式(２)で表される化合物は、先行技術に開示された方法で、又は、適切な溶媒中で式(７)で表される化合物と式(８)で表される化合物を反応させる方法で、製造できる。
【化9】
【0018】
溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン若しくはテトラクロロメタンなどの塩素化溶媒、又は、1,4-ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテルがあり、好ましくは1,4-ジオキサンである。反応は、水酸化ナトリウムとホウ酸の存在下、ｐＨ９以上で行う。溶媒中の式(７)で表される化合物の濃度は、０．１５ｇ／ｍｌ～０．５ｇ／ｍｌの可能性がある。溶媒中の式(８)で表される化合物の濃度は、０．０５ｇ／ｍｌ～０．１ｇ／ｍｌの可能性がある。式(７)で表される化合物と式(８)で表される化合物のモル比は、１：１．３～１：１．７の可能性がある。式(７)で表される化合物は、溶媒及び緩衝液と混合する。混合物に式(８)で表される化合物を加える。混合物を１００℃～１１０℃に加熱し、この温度で５～１２時間撹拌する。反応の進行は、適切な分析手段、例えばＨＰＬＣ又はＧＣで監視できる。反応の完了後、水と塩基の飽和水溶液を加える。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムなどの炭酸塩、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、若しくは、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの水酸化物といった無機塩、又は、トリエチルアミンなどの有機塩基が使用できる。加える水と、式(７)で表される化合物及び式(８)で表される化合物の反応で使用する溶媒の体積比は、１：０．８～１：１．１の可能性がある。加える塩基の飽和水溶液と、式(７)で表される化合物及び式(８)で表される化合物の反応で使用する溶媒の体積比は、１：０．８～１：１．１の可能性がある。混合物を１００℃～１１０℃に加熱し、この温度で１５～６０分間撹拌する。混合物を２０℃～２５℃に冷却し、この温度で５～１５時間撹拌して懸濁液を得る。得られる式(２)で表される化合物の固体をろ過し、必要に応じて水洗し、乾燥させる。
【0019】
式(８)で表される化合物は市販されている。
【0020】
式(７)で表される化合物は、先行技術に開示された方法で、又は、適切な溶媒中で式(９)で表される化合物と式(１０)で表される化合物を反応させる方法で、製造できる。
【化10】
【0021】
溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド、又は、1,4-ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテルから選択できる。溶媒中の式(９)で表される化合物の濃度は、０．０５ｇ／ｍｌ～０．１ｇ／ｍｌの可能性がある。溶媒中の式(１０)で表される化合物の濃度は、０．０７ｇ／ｍｌ～０．１２ｇ／ｍｌの可能性がある。式(９)で表される化合物と式(１０)で表される化合物のモル比は、１：１．５～１：２．５の可能性があり、好ましくは１：１．５～１：２である。反応は、酸、例えばp-トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸の存在下で行う。酸と式(１０)で表される化合物のモル比は、１：１～２：１の可能性がある。
【0022】
式(９)で表される化合物と式(１０)で表される化合物は溶媒と混合する。混合物を１０～６０分間撹拌し、混合物に酸を加える。混合物を１０～６０分間撹拌する。混合物を、３～１０時間、８０℃～使用する溶媒の還流温度に加熱し、次いで、４５℃～５５℃に冷却する。混合物のｐＨが８以下の場合、混合物に、塩基、例えば、２５％アンモニア水溶液、又はジメチルアミン若しくはトリエチルアミンなどの有機アミンを加える。塩基は、好ましくは少しずつ、例えば２回、３回、４回、５回又は６回に分けて加え、より好ましくは滴下する。混合物を８０℃～９０℃に加熱し、混合物に水を加える。加えた水と、式(９)で表される化合物及び式(１０)で表される化合物の反応で使用する溶媒の体積比は、１：２．５～１：３．５の可能性があり、好ましくは１：２．８～１：３．１である。水は、好ましくは少しずつ、例えば２回、３回、４回、５回又は６回に分けて加え、より好ましくは滴下する。混合物を、２０℃～２５℃で１～５時間撹拌し、懸濁液を得る。式(７)で表される化合物の固体をろ過し、必要に応じて水又はアセトニトリルと水の混合物で洗浄し、乾燥させる。
【0023】
式(９)で表される化合物は市販されている。
【0024】
式(１０)で表される化合物は、先行技術に開示された方法で、又は、適切な溶媒中で式(１１)で表される化合物と式(１２)で表される化合物を反応させる方法で、製造できる。
【化11】
【0025】
溶媒としては、例えば、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トリクロロメタン若しくはテトラクロロメタンなどの塩素化溶媒、又は、1,4-ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロフランなどのエーテル、好ましくは、ジメトキシエタンが用いられる。溶媒中の式(１１)で表される化合物の濃度は、０．１ｇ／ｍｌ～０．２ｇ／ｍｌの可能性がある。溶媒中の式(１２)で表される化合物の濃度は、０．１ｇ／ｍｌ～０．２ｇ／ｍｌの可能性がある。式(１１)で表される化合物と式(１２)で表される化合物のモル比は、１：１～１：１．２の可能性がある。反応は、ＡｌＣｌ３の存在下で行う。式(１１)で表される化合物とＡｌＣｌ３のモル比は、１：１～１：１．３の可能性があり、好ましくは１：１～１：１．１である。
【0026】
式(１１)で表される化合物は溶媒と混合し、－１０℃～５℃に冷却する。混合物にＡｌＣｌ３を加える。ＡｌＣｌ３は、少しずつ、例えば２回、３回、４回、５回又は６回に分けて加えることができる。ＡｌＣｌ３の添加中、混合物を３０℃未満に維持する。次いで、混合物を３０℃未満で２０～６０分間撹拌する。混合物に式(１２)で表される化合物を加える。混合物を７０℃～９０℃に加熱し、この温度で２～５時間撹拌する。反応の進行は、適切な分析手段、例えばＨＰＬＣ又はＧＣで監視できる。反応の完了後、混合物を０℃～１０℃に冷却する。混合物に水を加える。水と、式(１１)で表される化合物及び式(１２)で表される化合物の反応で使用する溶媒の体積比は、９：１～１２：１の可能性がある。混合物を１～６時間撹拌する。式(１０)で表される化合物の固体をろ過し、必要に応じて水又はアセトニトリルと水の混合物で洗浄し、乾燥させる。ろ過した混合物のろ過性を改善するために、酸の溶液、例えば塩酸をろ過した混合物に添加できる。
【0027】
固体の式(１０)で表される化合物は、
a 式(１０)で表される化合物をアセトニトリルと接触させ；
b 混合物を７０℃～混合物の還流温度に加熱し；
c 水を加え、ここで、アセトニトリルと水の体積比は５：１～８：１、好ましくは６：１～７：１の可能性があり；
d 固体の式(１０)で表される化合物を単離する
を含む方法で精製できる。
a 式(１０)で表される化合物をアセトニトリルと接触させ；
b 混合物を７０℃～混合物の還流温度に加熱し；
c 水を加え、ここで、アセトニトリルと水の体積比は５：１～８：１、好ましくは６：１～７：１の可能性があり；
d 固体の式(１０)で表される化合物を単離する
を含む方法で精製できる。
【0028】
アセトニトリル中の式(１０)で表される化合物の濃度は、０．１ｇ／ｍｌ～０．２ｇ／ｍｌの可能性がある。式(１０)で表される化合物をアセトニトリルと混合する。混合物を７０℃～混合物の還流温度に加熱し、この温度で１．５～４時間撹拌する。混合物に水を加え、ここで、アセトニトリルと水の体積比は５：１～８：１、好ましくは６：１～７：１の可能性がある。混合物を２０℃～２５℃に冷却し、この温度で１～５時間撹拌する。次いで、混合物を－１０℃～１０℃、好ましくは０℃～５℃に冷却し、この温度で２０～６０分間撹拌する。得られる式(１０)で表される化合物の固体をろ過し、必要に応じてアセトニトリルと水の混合物、例えばアセトニトリル：水が７０：３０（体積：体積）の混合物で洗浄し、乾燥させる。
【0029】
この発明を、以下の実施例を参照に更に説明する。
【実施例】
【0030】
実施例１ 3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-インドール、式(１０)で表される化合物の製造
【化12】
【0031】
式(１１)で表される化合物５６．８０ｇを、無水ジメトキシエタン４００ｍｌに溶解し、溶液を０～５℃に冷却した。次いで、粒状ＡｌＣｌ３ ５５．９ｇを溶液に３０℃未満で少しずつ加え（氷浴上で１７分間かけて６回）、懸濁液を３０分間撹拌した。次に、式(１２)で表される化合物５０．０ｇを加え、懸濁液を８５℃で２時間撹拌し、次いで冷蔵庫（０～５℃）で１２時間放置した。
【0032】
溶液を水４０００ｍｌに注ぎ、混合物を１時間撹拌した。固体をろ過した。混合物のろ過性を改善するために、混合物に１Ｍ ＨＣｌ２００ｍｌを加えることができる。ろ過した塊を水５００ｍｌ及びアセトニトリル－水混合物（１７０：３０）５００ｍｌで洗浄した。固体を風乾して、純度９３．６％の式(１０)で表される化合物７６．５７ｇ（理論収率の８２％）を得た。
【0033】
実施例２ 式(１０)で表される化合物の製造
式(１０)で表される化合物７６．５７ｇを、アセトニトリル４６０ｍｌと混合した。混合物を加熱還流し、この温度で１時間撹拌した。混合物に水６９ｍｌを還流しながら加えた。混合物を２０℃～２５℃に冷却し、１時間撹拌した。次いで、混合物を５℃で３０分間撹拌し、固体をろ過し、アセトニトリル／水（７０：３０、体積比）２５ｍｌで４回洗浄し、真空中５０℃で乾燥させて、純度９７％（ＨＰＬＣ（ＩＮ））のものを７１．１７ｇ（理論収率の７７％）得た。
式(１０)で表される化合物７６．５７ｇを、アセトニトリル４６０ｍｌと混合した。混合物を加熱還流し、この温度で１時間撹拌した。混合物に水６９ｍｌを還流しながら加えた。混合物を２０℃～２５℃に冷却し、１時間撹拌した。次いで、混合物を５℃で３０分間撹拌し、固体をろ過し、アセトニトリル／水（７０：３０、体積比）２５ｍｌで４回洗浄し、真空中５０℃で乾燥させて、純度９７％（ＨＰＬＣ（ＩＮ））のものを７１．１７ｇ（理論収率の７７％）得た。
【0034】
実施例３ N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル)-4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン（式(７)で表される化合物）の製造
【化13】
【0035】
反応はアルゴン雰囲気下で行った。式(１０)で表される化合物２５ｇと式(９)で表される化合物１９．１０ｇを、1,4-ジオキサン２９０ｍｌと混合した。懸濁液を２０℃～２５℃で１５分間撹拌した。次いで、p-トルエンスルホン酸一水和物１９．５１ｇを加え、懸濁液を２０℃～２５℃で１５分間撹拌した。懸濁液を８５℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を還流下（１００℃）で３０分間加熱し、次に、１時間かけて５０℃まで冷却した。２５％アンモニア水溶液２０ｍｌを混合物に１５分間かけて滴下した。次いで、温度を８５℃まで上昇させ、水１００ｍｌを１５分間かけて滴下した。懸濁液を２０℃～２５℃で１時間撹拌した。生成物をろ過し、水１００ｍｌ及びアセトニトリル－水混合物（１：１、体積比）１００ｍｌで２回洗浄した。生成物を５０℃、１００ｍｂａｒで乾燥させて、純度９９％（ＨＰＬＣ（ＩＮ））の式(７)で表される化合物の固体３７．７５ｇ（理論収率の９４％）を得た。
【0036】
実施例４ N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン-1、 4-ジアミン（式(２)で表される化合物）の製造
【化14】
【0037】
反応はアルゴン雰囲気下で行った。ホウ酸１．４８５ｇ及び水酸化ナトリウム０．９６１ｇを水１７．５０ｍｌに溶解した。混合物に、1,4-ジオキサン１７５ｍｌ、式(７)で表される化合物３５ｇ及びN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン（式(８)で表される化合物）１３．６４ｇを加えた。混合物を１００～１０５℃（還流）で６時間撹拌した。混合物に、水１７５ｍｌ及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液１７５０ｍｌを１０５℃で加え、混合物を１０５℃で２０分間撹拌した。次いで、混合物を１時間かけて２０℃～２５℃まで冷却し、この温度で一晩撹拌した。生成物をろ過し、水１００ｍｌで３回洗浄し、乾燥させ（１００ｍｂａｒ、５０℃）、純度９４．６％（ＨＰＬＣ（ＩＮ））の式(２)で表される化合物４１．６９６ｇ（理論収率の９９％）を得た。
【0038】
実施例５ N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4 -トリアミン（式(３)で表される化合物）の製造
【化15】
【0039】
反応はアルゴン雰囲気下で行った。
【0040】
式(２)で表される化合物１ｇを５％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）０．０５ｇと混合した。混合物に2-メチルテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えた。次いで、混合物を８５℃に加熱した。ヒドラジン水和物１．２２８ｍｌを加えた。混合物を２０時間撹拌し、次いで、２０℃～２５℃に冷却した。混合物に水１０ｍｌを加えた。混合物をろ過した。相を分離し、有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いで、残留物に2-メチルテトラヒドロフラン６ｍｌを加えて、５０～７０℃に加熱することで、溶解させた。混合物を２０℃～２５℃に冷却し、この温度で撹拌して、結晶化を開始させた。結晶ができ始めた後、混合物にメチルtert-ブチルエーテル２．５ｍｌを加え、混合物を氷浴に入れた。２時間後に固体をろ過し、メチルtert-ブチルエーテル５ｍｌで洗浄した。次いで固体を吸引乾燥し、続いて４０℃で１時間真空乾燥して、純度９９４．１％の式(２)で表される化合物０．８０３ｇ（理論収率の７９％）を得た。
【0041】
実施例６ N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4 -トリアミン（式(３)で表される化合物）の製造。
【化16】
【0042】
式(２)で表される化合物０．０９５ｇ、鉄トリ(4-メトキシペント-3-エン-2-オン)０．００３ｇ、メタノール２ｍｌ及びヒドラジン水和物０．０１７ｍｌを、１０ｍｌのマイクロ波バイアルに入れた。次いで、混合物をマイクロ波反応装置を使用して１５０℃で１０分間加熱した。
【0043】
この反応混合物を使用して、式(１)で表される化合物を製造した。
【0044】
実施例７ N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4 -トリアミン（式(３)で表される化合物）の製造
【化17】
【0045】
式(２)で表される化合物０．０９５ｇ、鉄トリ(4-メトキシペント-3-エン-2-オン)０．００３ｇ、メタノール１．５ｍｌ及びヒドラジン水和物０．０１７ｍｌを混合した。次いで、混合物を７２時間、加熱還流（８６℃の油浴）した。混合物を２０℃～２５℃に冷却した。
【0046】
メタノールを蒸発させた。2-メチルテトラヒドロフラン１．５ｍｌを加えた。混合物を濃縮した。残留物を2-メチルテトラヒドロフラン１．５ｍｌに溶かした。この混合物を使用して、式(１)で表される化合物を製造した。
【0047】
実施例８ N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン（式(３)で表される化合物）の製造
【化18】
【0048】
式(２)で表される化合物１ｇを、５％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）０．０５ｇ及びギ酸アンモニウム１．５９ｇと混合した。固体を不活性雰囲気下に置き、2-メチルテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えた。反応混合物を加熱還流（８５℃）し、この温度で２３時間撹拌した。
【0049】
室温まで冷却し、触媒をろ過し、有機溶液を、水１５ｍｌで３回、次いでブライン１５ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して濃縮溶液６ｇを得た。この濃縮溶液を氷浴上で２時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをメチルtert-ブチルエーテル５ｍｌで洗浄し、４０℃で１時間真空乾燥して、純度９７．３％の式(３)で表される化合物０．７２ｇ（収率６８％）を得た。
【0050】
実施例９ N1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-メトキシ-N1-メチル-N4-(4-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)ピリミジン-2-イル)ベンゼン-1,2,4 -トリアミン（式(３)で表される化合物）の製造
【化19】
【0051】
反応はアルゴン雰囲気下で行った。
【0052】
式(２)で表される化合物１ｇを、５％Ｐｔ／Ｃ０．０５ｇと混合した。混合物に2-メチルテトラヒドロフラン１５ｍｌを加えた。次いで、混合物を８５℃に加熱した。ヒドラジン水和物１．２２８ｍｌを加えた。混合物を２０時間撹拌し、次いで、２０℃～２５℃に冷却した。混合物に水１０ｍｌを加えた。混合物をろ過した。相を分離し、有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いで、残留物に2-メチルテトラヒドロフラン６ｍｌを加えて、５０～７０℃に加熱することで、溶解させた。混合物を２０℃～２５℃に冷却し、この温度で撹拌して、結晶化を開始させた。結晶ができ始めた後、混合物にメチルtert-ブチルエーテル２．５ｍｌを加え、混合物を氷浴に入れた。２時間後に固体をろ過し、メチルtert-ブチルエーテル５ｍｌで洗浄した。次いで固体を吸引乾燥し、続いて４０℃で１時間真空乾燥して、純度９２％の式(２)で表される化合物０．８３ｇ（理論収率の８２％）を得た。
【0053】
実施例１０ 比較例
本発明により、式(２)で表される化合物を還元して式(３)で表される化合物を得た結果を、先行技術（国際公開第2017/134051号の実施例１）に開示された方法の結果と比較した。
本発明により、式(２)で表される化合物を還元して式(３)で表される化合物を得た結果を、先行技術（国際公開第2017/134051号の実施例１）に開示された方法の結果と比較した。
【0054】
【表1】
【0055】
Ｐｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃをヒドラジン又はギ酸アンモニウムと組み合わせて使用することにより、式(３)で表される化合物の収率及び純度が改善されると結論付けることができる。
【0056】
実施例１１ オシメルチニブメタンスルホン酸塩、すなわち式(１)で表される化合物のメタンスルホン酸塩の製造
【化20】
【0057】
反応はアルゴン雰囲気下で行った。式(３)で表される化合物０．７９ｇを、2-メチルテトラヒドロフラン１６ｍｌと混合した。混合物に７％炭酸水素ナトリウム水溶液２．９２ｍｌを加えて溶液を得た。混合物に塩化アクリロイル０．１５７ｍｌを２０℃～２５℃で１分間かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し、７％炭酸水素ナトリウム水溶液０．５８５ｍｌ、続いて、塩化アクリロイル０．０２６ｍｌを加えた。混合物を１．２５時間撹拌した。相を分離し、水相を捨て、有機相を水で３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、式(１)で表される化合物０．６３５ｇを得た。残留物をアセトニトリル８ｍｌに溶かし、２０℃～２５℃の水浴に入れた。混合物にアセトニトリル１ｍｌ中のメタンスルホン酸０．１０５ｍｌを加えた。混合物を２０℃～２５℃で１２時間撹拌して懸濁液を得た。懸濁液を氷浴上０℃～５℃で３０分間撹拌した。固体をろ過し、ろ滓（filter cake）をアセトニトリル２ｍｌで洗浄し、吸引乾燥し、続いて４０℃で真空乾燥して、純度９４．５％の式(１)で表される化合物のメタンスルホン酸塩０．６８３ｇ（理論収率の６４．４％）を得た。
【0058】
本発明を説明してきたが、この明細書に記載した概念と態様の実際の実施における更なる変更及び修正は、特許請求の範囲で特定するこの発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、容易に行うことができ、又は本発明の実施によって習得できることが、当業者には容易に明らかになる。
【手続補正書】
【提出日】2024-06-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(１)で表される化合物又はその塩の製造方法であって、【化1】
【化2】
を含む方法。
【請求項2】
前記触媒はＰｄ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｒｕ又はＲｈから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記触媒はＰｄ、Ｐｔ又はＦｅから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記触媒はＰｄ又はＰｔから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記触媒はＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
ヒドラジンはヒドラジン水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又はジメチルホルムアミドから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記アルコールは、メタノール、エタノール又はプロパノールから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記式(３)で表される化合物は、ａ 式(３)で表される化合物を式(４)で表される化合物と反応させる工程、又は
【化3】
【化4】
【請求項10】
前記式(１)で表される化合物は塩に変換される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記塩はメタンスルホン酸塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記式(２)で表される化合物とヒドラジン又はギ酸アンモニウムとのモル比は、１：３～１：２０である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記比は１：１０～１：１５である、請求項１２に記載の方法。【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0058】
本発明を説明してきたが、この明細書に記載した概念と態様の実際の実施における更なる変更及び修正は、特許請求の範囲で特定するこの発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、容易に行うことができ、又は本発明の実施によって習得できることが、当業者には容易に明らかになる。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載した発明を付記する。
［１］ 式(１)で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
ａ． 溶媒中、触媒の存在下で、式(２)で表される化合物をヒドラジン又はギ酸アンモニウムと反応させて、式(３)で表される化合物を得る工程、
ｂ． 式(３)で表される化合物を式(１)で表される化合物に変換する工程、
を含む方法。
［２］ 前記触媒はＰｄ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｒｕ又はＲｈから選択される、［１］に記載の方法。
［３］ 前記触媒はＰｄ、Ｐｔ又はＦｅから選択される、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ 前記触媒はＰｄ又はＰｔから選択される、［１］～［３］のいずれか一つに記載の方法。
［５］ 前記触媒はＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃから選択される、［１］～［４］のいずれか一つに記載の方法。
［６］ ヒドラジンはヒドラジン水和物である、［１］～［５］のいずれか一つに記載の方法。
［７］ 前記式(２)で表される化合物とヒドラジン又はギ酸アンモニウムとのモル比は、１：３～１：２０である、［１］～［６］のいずれか一つに記載の方法。
［８］ 前記比は１：１０～１：１５である、［７］に記載の方法。
［９］ 前記溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又はジメチルホルムアミドから選択される、［１］～［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１０］ 前記アルコールは、メタノール、エタノール又はプロパノールから選択される、［９］に記載の方法。
［１１］ 前記式(３)で表される化合物は、
ａ 式(３)で表される化合物を式(４)で表される化合物と反応させる工程、又は
ｂ 式(３)で表される化合物を式(５)で表される化合物と反応させて式(６)で表される化合物を得、式(６)で表される化合物を式(１)で表される化合物に変換する工程、
によって、式(１)で表される化合物に変換される、［１］～［１０］のいずれか一つに記載の方法。
［１２］ 式(１)で表される化合物は塩に変換される、［１１］に記載の方法。
［１３］ 前記塩はメタンスルホン酸塩である、［１２］に記載の方法。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載した発明を付記する。
［１］ 式(１)で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
【化21】
【化22】
を含む方法。
［２］ 前記触媒はＰｄ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｒｕ又はＲｈから選択される、［１］に記載の方法。
［３］ 前記触媒はＰｄ、Ｐｔ又はＦｅから選択される、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ 前記触媒はＰｄ又はＰｔから選択される、［１］～［３］のいずれか一つに記載の方法。
［５］ 前記触媒はＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃから選択される、［１］～［４］のいずれか一つに記載の方法。
［６］ ヒドラジンはヒドラジン水和物である、［１］～［５］のいずれか一つに記載の方法。
［７］ 前記式(２)で表される化合物とヒドラジン又はギ酸アンモニウムとのモル比は、１：３～１：２０である、［１］～［６］のいずれか一つに記載の方法。
［８］ 前記比は１：１０～１：１５である、［７］に記載の方法。
［９］ 前記溶媒は、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール又はジメチルホルムアミドから選択される、［１］～［８］のいずれか一つに記載の方法。
［１０］ 前記アルコールは、メタノール、エタノール又はプロパノールから選択される、［９］に記載の方法。
［１１］ 前記式(３)で表される化合物は、
ａ 式(３)で表される化合物を式(４)で表される化合物と反応させる工程、又は
【化23】
【化24】
［１２］ 式(１)で表される化合物は塩に変換される、［１１］に記載の方法。
［１３］ 前記塩はメタンスルホン酸塩である、［１２］に記載の方法。
【国際調査報告】