▶ スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-23
(54)【発明の名称】ニロガセスタットの合成
(51)【国際特許分類】
C07D 233/88 20060101AFI20240816BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240816BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240816BHJP
A61K 31/417 20060101ALI20240816BHJP
【ＦＩ】
C07D233/88 CSP
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/417
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024514095
(86)(22)【出願日】2022-09-01
(85)【翻訳文提出日】2024-04-26
(86)【国際出願番号】 US2022075839
(87)【国際公開番号】W WO2023034917
(87)【国際公開日】2023-03-09
(31)【優先権主張番号】63/239,696
(32)【優先日】2021-09-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521444387
【氏名又は名称】スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＲＩＮＧＷＯＲＫＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】クリスティン・パターソン
(72)【発明者】
【氏名】マーク・ハッチャー
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC38
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
本開示は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（「ニロガセスタット」）を合成するためのプロセスを対象とする。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物９を、【化1】
【化2】
【請求項2】
前記プロセスが、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項4】
前記プロセスが、１つ以上の添加剤の存在下で生じる、請求項１～３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項5】
前記１つ以上の添加剤が、ピリジン臭化水素酸塩を含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項6】
前記１つ以上の添加剤が、トリエチルアミンを含む、請求項４または５に記載のプロセス。
【請求項7】
化合物１０、またはその薬学的に許容される塩が、単離または精製することなく後続のプロセスで使用される、請求項１～６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記プロセスが、化合物１０を、【化3】
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、化合物１１
【化4】
【請求項9】
前記プロセスが、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載のプロセス。
【請求項11】
化合物１１を、単離または精製することなく調製し、化合物１０と反応させる、請求項８～１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項12】
化合物１が、遊離塩基である、請求項８～１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項13】
化合物１が、精製も単離もされていない、請求項８～１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項14】
化合物１が、薬学的に許容される塩である、請求項８～１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項15】
化合物１が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項16】
化合物１の前記ジヒドロブロミド塩が、結晶性固体である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項17】
化合物１の遊離塩基を、【化5】
【請求項18】
ｐＨが、約１～約１．５に調整される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項19】
前記無機酸が、臭化水素酸である、請求項１７または１８に記載のプロセス。
【請求項20】
化合物１の前記薬学的に許容される塩を単離することをさらに含む、請求項１７～１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項21】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、ヒドロブロミド塩である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項22】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、前記ジヒドロブロミド塩である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項23】
式Ｖの化合物、【化6】
【化7】
【化8】
ＬＧが、脱離基であり、
ＰＧが、保護基である、前記式ＩＶの化合物と反応させることを含む、前記プロセス。
【請求項24】
ＬＧが、－ＯＲ２であり、Ｒ２が、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、
Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、または任意選択で置換されたフェニルである、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項25】
Ｒ２が、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項26】
前記プロセスが、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる、請求項２３～２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項27】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項28】
プロセスが、塩基の存在下で生じる、請求項２３～２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項29】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項30】
前記溶媒が、真空中で除去される、請求項２６～２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項31】
前記式Ｖの化合物が、極性非プロトン性溶媒及び無機酸水溶液中に溶解される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項32】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項33】
式Ｖの薬学的に許容される塩を単離することをさらに含む、請求項３１または３２に記載のプロセス。
【請求項34】
前記式Ｖの薬学的に許容される塩が、濾過によって単離される、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項35】
前記無機酸が、塩酸である、請求項３１～３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項36】
前記式Ｖの薬学的に許容される塩が、前記塩酸塩である、請求項３３～３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項37】
ＰＧが、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３～２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項38】
ＰＧが、ｔ－ブチルである、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項39】
前記プロセスが、化合物９、【化9】
【請求項40】
前記極性プロトン性溶媒が、アルコールである、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項41】
前記アルコールが、イソプロパノールである、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項42】
ｐＨが、約２．６～約３．０に調整される、請求項３９～４１に記載のプロセス。
【請求項43】
化合物９、またはその薬学的に許容される塩を単離することをさらに含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項44】
化合物９、またはその薬学的に許容される塩が、濾過によって単離される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項45】
前記無機酸が、塩酸である、請求項３９～４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項46】
化合物１、【化10】
【請求項47】
前記プロセスが、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項48】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項49】
化合物１１を、単離または精製することなく調製し、化合物１０と反応させる、請求項４６～４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項50】
化合物１が、遊離塩基である、請求項４６～４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項51】
化合物１が、精製も単離もされていない、請求項４６～５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項52】
化合物１が、薬学的に許容される塩である、請求項４６～４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項53】
化合物１が、前記ヒドロブロミド塩である、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項54】
化合物１の前記ヒドロブロミド塩が、結晶性固体として単離される、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項55】
前記プロセスが、化合物１の遊離塩基を、【化11】
【請求項56】
ｐＨが、約１～約１．５である、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項57】
前記無機酸が、臭化水素酸である、請求項５５または５６に記載のプロセス。
【請求項58】
化合物１の前記薬学的に許容される塩を単離することをさらに含む、請求項５５～５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項59】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、ヒドロブロミド塩である、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項60】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、前記ジヒドロブロミド塩である、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項61】
化合物９を、【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【請求項62】
前記プロセスが、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる、請求項６１に記載のプロセス。
【請求項63】
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである、請求項６２に記載のプロセス。
【請求項64】
前記プロセスが、１つ以上の添加剤の存在下で生じる、請求項６１～６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項65】
前記１つ以上の添加剤が、ピリジン臭化水素酸塩を含む、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項66】
前記１つ以上の添加剤が、トリエチルアミンを含む、請求項６４または６５に記載のプロセス。
【請求項67】
化合物１０が、単離または精製することなく後続のプロセスで使用される、請求項６１～６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項68】
化合物１１を、単離または精製することなく調製し、化合物１０と反応させる、請求項６１～６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項69】
化合物１が、遊離塩基である、請求項６１～６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項70】
化合物１が、精製も単離もされていない、請求項６１～６９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項71】
化合物１が、薬学的に許容される塩である、請求項６１～６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項72】
化合物１が、ジヒドロブロミド塩である、請求項７１に記載のプロセス。
【請求項73】
化合物１の前記ジヒドロブロミド塩が、結晶性固体として単離される、請求項７２に記載のプロセス。
【請求項74】
前記プロセスが、化合物１の遊離塩基を、【化16】
【請求項75】
ｐＨが、約１～約１．５に調整される、請求項７４に記載のプロセス。
【請求項76】
前記無機酸水溶液が、臭化水素酸である、請求項７４または７５に記載のプロセス。
【請求項77】
化合物１の前記薬学的に許容される塩を単離することをさらに含む、請求項７４～７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項78】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、ヒドロブロミド塩である、請求項７７に記載のプロセス。
【請求項79】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、前記ジヒドロブロミド塩である、請求項７８に記載のプロセス。
【請求項80】
化合物１の薬学的に許容される塩を、【化17】
【請求項81】
前記アルコールが、イソプロパノールである、請求項８０に記載のプロセス。
【請求項82】
ｐＨが、約３～約３．５に調整される、請求項８０～８１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項83】
化合物１の薬学的に許容される塩を単離することをさらに含む、請求項８０～８２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項84】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、濾過によって単離される、請求項８３に記載のプロセス。
【請求項85】
前記無機酸水溶液が、臭化水素酸である、請求項８０～８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項86】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、ヒドロブロミド塩である、請求項８０～８５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項87】
化合物１の前記薬学的に許容される塩が、ジヒドロブロミド塩である、請求項８６に記載のプロセス。
【請求項88】
組成物であって、９８．０％～９９．９％の化合物１、【化18】
（１）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物であって、
【化19】
Ｒ１が、水素、フルオロ、またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ３が、フルオロまたはクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、－ＯＨ及び－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される、前記０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩、
（２）０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩、または
（３）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、及び０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を含み、
前記式ＩＩの化合物が、化合物１ではなく、化合物１、前記式ＩＩの化合物、及び／またはイミダゾールの割合が、高速液体クロマトグラフィーによって決定される、前記組成物。
【請求項89】
前記式ＩＩの化合物が、ヒドロブロミド塩である、請求項８８に記載の組成物。
【請求項90】
前記式ＩＩの化合物が、前記式ＩＩ－Ａの化合物、【化20】
【請求項91】
前記式ＩＩ－Ａの化合物が、ヒドロブロミド塩である、請求項９０に記載の組成物。
【請求項92】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩ－Ｂの化合物、【化21】
【請求項93】
前記式ＩＩ－Ｂの化合物が、ヒドロブロミド塩である、請求項９２に記載の組成物。
【請求項94】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩ－Ｃの化合物、【化22】
【請求項95】
前記式ＩＩ－Ｃの化合物が、ヒドロブロミド塩である、請求項９４に記載の組成物。
【請求項96】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩ－Ｄの化合物、【化23】
【請求項97】
前記式ＩＩ－Ｄの化合物が、ヒドロブロミド塩である、請求項９６に記載の組成物。
【請求項98】
Ｒ４が、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項８８～９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項99】
Ｒ４が、－ＯＨである、請求項８８～９７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項100】
Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、クロロである、請求項８８～９９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項101】
Ｒ１が、クロロであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、フルオロである、請求項８８～９９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項102】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ２が、クロロであり、Ｒ３が、フルオロである、請求項８８～９９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項103】
Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、水素であり、Ｒ３が、フルオロである、請求項８８～９９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項104】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．６％～０．０１％の化合物２、
【化24】
【請求項105】
化合物２が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項106】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．３％～０．０１％の化合物３、
【化25】
【請求項107】
化合物３が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項108】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．５％～０．０１％の化合物４、
【化26】
【請求項109】
化合物４が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項110】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．５％～０．０１％の化合物５、
【化27】
【請求項111】
化合物５が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項112】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．５％～０．０１％の化合物６、
【化28】
【請求項113】
化合物６が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項114】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．５％～０．０１％の化合物７、
【化29】
【請求項115】
化合物７が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１１４に記載の組成物。
【請求項116】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．５％～０．０１％の化合物８、
【化30】
【請求項117】
化合物８が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１１６に記載の組成物。
【請求項118】
（１）９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩、及び（２）０．０５％～０．００５％のイミダゾール、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項119】
イミダゾールが、ヒドロブロミド塩である、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項120】
化合物１が、ヒドロブロミド塩である、請求項８８～１１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項121】
化合物１が、ジヒドロブロミド塩である、請求項１２０に記載の組成物。
【請求項122】
化合物１３を実質的に含まない酸化を受けやすい活性剤を有する組成物を調製するためのプロセスであって、【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【請求項123】
化合物１３を本質的に含まない組成物を調製するためのプロセスであって、【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【請求項124】
前記溶媒が、式Ｒ－ＯＨのアルコールであり、Ｒが、アルキルであり、但し、Ｒがエチルではないことを条件とする、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項125】
前記溶媒が、エタノール以外の一級アルコールである、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項126】
前記溶媒が、二級アルコールである、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項127】
前記溶媒が、三級アルコールである、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項128】
前記溶媒が、２－メチルプロパン－１－オールである、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項129】
前記溶媒が、プロパノールである、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項130】
前記溶媒が、イソプロパノールである、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項131】
前記混合物が、臭化水素酸処理中に０～５℃に温められる、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項132】
前記混合物が、６未満のｐＨで維持される、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項133】
前記混合物が、３未満のｐＨで維持される、請求項１２２に記載のプロセス。
【請求項134】
請求項１～２２のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された化合物１。
【請求項135】
請求項４６～６０のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された化合物１。
【請求項136】
請求項６１～７９のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された化合物１。
【請求項137】
請求項８０～８７のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された化合物１。
【請求項138】
請求項１２２及び１２４～１３３のいずれか１項に記載のプロセスによって調製された化合物１。
【請求項139】
請求項１２３に記載のプロセスによって調製された化合物１。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（「ニロガセスタット」または「化合物１」）を合成するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド（「ニロガセスタット」または「化合物１」）は、デスモイド腫瘍、多発性骨髄腫、ノッチ経路遺伝子に変異を有するがん、腺様嚢胞癌、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（米国特許第１０，５９０，０８７号）などの腫瘍またはがんの治療に有望の活性を示す。ニロガセスタットを合成する既知の経路は、最終的な単離時以外の不純物の制御のためのポイントをほとんど提供しない（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２１：２６３７－２６４０（２０１１））。不純物の制御が後期中間体で最適でない場合、不純物は報告可能なレベルで生成物中に存在する可能性が高い。この経路はまた、ノルバリン部分及びテトラロン断片がカップリングされるときに低い収率を示す（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２１：２６３７－２６４０（２０１１））。したがって、不純物をパージし、立体化学的完全性のいかなる損失も最小限に抑えるために追加の制御点を導入する新しい経路を開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【0003】
ノバリン部分を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、活性化無水物を形成することを含むプロセスが本明細書に提供される。例えば、化合物９を、
【化1】
【0004】
化合物１０、
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させることを含むプロセスが本明細書に記載される。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、１つ以上の添加剤の存在下で生じる。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、ピリジン臭化水素酸塩を含む。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、トリエチルアミンを含む。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩は、単離または精製することなく後続のプロセスで使用される。
【化2】
【0005】
化合物１０を、
化合物１
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、
化合物１
【化3】
【0006】
【化4】
【0007】
いくつかの態様では、化合物１は、遊離塩基である。いくつかの態様では、化合物１は、薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１のジヒドロブロミド塩は、結晶性固体である。
【0008】
いくつかの態様では、プロセスは、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、化合物１の遊離塩基を無機酸水溶液と反応させることをさらに含む。いくつかの態様では、ｐＨは、約１～約１．５に調整される。いくつかの態様では、無機酸は、臭化水素酸である。
【0009】
いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。
【0010】
化合物１２を、
【化5】
【0011】
式ＩＶの化合物と、
【化6】
【0012】
式Ｖの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で反応させることを含むプロセスもまた本明細書に記載されており、ＬＧは、脱離基であり、ＰＧは、保護基である。いくつかの態様では、ＬＧは、－ＯＲ２であり、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、または任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの態様では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３である。いくつかの態様では、ＰＧは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの態様では、ＰＧは、ｔ－ブチルである。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。
【化7】
【0013】
いくつかの態様では、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、塩基の存在下で生じる。いくつかの態様では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの態様では、溶媒は、真空中で除去される。
【0014】
いくつかの態様では、式Ｖの化合物は、極性非プロトン性溶媒及び無機酸水溶液中に溶解される。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、式Ｖの薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、式Ｖの薬学的に許容される塩は、濾過によって単離される。いくつかの態様では、無機酸は、塩酸である。いくつかの態様では、式Ｖの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【0015】
式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、化合物９、
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、極性プロトン性溶媒中で無機酸水溶液と反応させることをさらに含むプロセスもまた本明細書に記載される。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、極性プロトン性溶媒は、アルコールである。いくつかの態様では、アルコールは、イソプロパノールである。
【化8】
【0016】
いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容されるものを無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、ｐＨは、約２．６～約３．０に調整される。
【0017】
いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容されるものを無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、化合物９、またはその薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、化合物９、またはその薬学的に許容される塩は、濾過によって単離される。
【0018】
いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容されるものを無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、無機酸は、塩酸である。
【0019】
本開示はさらに、化合物１０またはその薬学的に許容される塩を、化合物１１またはその薬学的に許容される塩と反応させることによって、化合物１またはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関する。いくつかの態様では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎメチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。
【0020】
上に記載のプロセスのうちのいずれかによって調製された化合物１の遊離塩基を、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、無機酸水溶液と反応させることを含むプロセスが本明細書に提供される。いくつかの態様では、化合物１の遊離塩基と無機酸水溶液とのプロセスのｐＨは、約１～約１．５である。いくつかの態様では、無機酸は、臭化水素酸である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。
【0021】
本開示はさらに、化合物１０を形成するのに好適な条件下で、化合物９を溶媒中で１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させることを含むプロセスに関し、プロセスは、化合物１０を、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、化合物１１と反応させることをさらに含む。いくつかの態様では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、１つ以上の添加剤の存在下で生じる。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、ピリジン臭化水素酸塩を含む。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、トリエチルアミンを含む。
【0022】
いくつかの態様では、プロセスは、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、化合物１の遊離塩基を無機酸水溶液と反応させることをさらに含む。いくつかの態様では、ｐＨは、約１～約１．５に調整される。いくつかの態様では、無機酸水溶液は、臭化水素酸である。
【0023】
本開示はさらに、化合物１の薬学的に許容される塩を、アルコール中で無機酸水溶液と反応させることを含むプロセスに関する。いくつかの態様では、アルコールは、イソプロパノールである。いくつかの態様では、ｐＨは、約３～約３．５に調整される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、濾過によって単離される。いくつかの態様では、無機酸水溶液は、臭化水素酸である。
【0024】
いくつかの態様では、化合物１は、上に記載のプロセスのうちのいずれか１つによって合成される。いくつかの態様では、本明細書に記載のプロセスの化合物１の薬学的に許容される塩が単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。
【0025】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、以下：
（１）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物であって、
（１）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物であって、
【0026】
【化9】
Ｒ１が、水素、フルオロ、またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ３が、フルオロまたはクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、－ＯＨ及び－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される、０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩、
（２）０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩、または
（３）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、及び０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上とを含む組成物に関し、
式ＩＩの化合物は、化合物１ではなく、化合物１、式ＩＩの化合物、及び／またはイミダゾールの割合は、高速液体クロマトグラフィーによって決定される。いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【0027】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ａの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ａの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化10】
【0028】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｂの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｂの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｂの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化11】
【0029】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｃの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｃの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｃの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化12】
【0030】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｄの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｄの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｄの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化13】
【0031】
いくつかの態様では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの態様では、Ｒ４は、－ＯＨである。いくつかの態様では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、クロロである。いくつかの態様では、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、フルオロである。いくつかの態様では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ３は、フルオロである。いくつかの態様では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、フルオロである。
【0032】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．６％～０．０１％の化合物２、
【化14】
【0033】
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物２は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物２は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【0034】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．３％～０．０１％の化合物３、
【化15】
【0035】
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物３は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物３は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【0036】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物４、
【化16】
【0037】
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物４は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物４は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【0038】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物５、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物５は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物５は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化17】
【0039】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物６、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物６は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物６は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化18】
【0040】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物７、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物７は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物７は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化19】
【0041】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物８、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物８は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物８は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化20】
【0042】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．０５％～０．００５％のイミダゾール、またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、イミダゾールは、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【0043】
本開示はさらに、化合物１３を実質的に含まない酸化を受けやすい活性剤を有する組成物を調製するためのプロセスに関し、
プロセスは、化合物１１を溶媒中に溶解するステップと、化合物１１の溶液を化合物９と組み合わせて、臭化水素酸で処理される混合物を形成するステップとを含む。いくつかの態様では、酸化を受けやすい活性剤は、化合物１のヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、酸化を受けやすい活性剤は、化合物１のジヒドロブロミド塩である。
【化21】
【0044】
いくつかの態様では、化合物１１を溶解するために使用される溶媒は、式Ｒ－ＯＨのアルコールであり、式中、Ｒは、アルキルであり、但し、Ｒはエチルではないことを条件とする。いくつかの態様では、溶媒は、エタノール以外の一級アルコールである。いくつかの態様では、溶媒は、二級アルコールである。いくつかの態様では、溶媒は、三級アルコールである。いくつかの態様では、溶媒は、２－メチルプロパン－１－オールである。いくつかの態様では、溶媒は、プロパノールである。いくつかの態様では、溶媒は、イソプロパノールである。いくつかの態様では、混合物は、臭化水素酸処理中に０～５℃に温められる。
【0045】
いくつかの態様では、混合物は、６未満のｐＨで維持される。いくつかの態様では、混合物は、３未満のｐＨで維持される。
【0046】
本開示はさらに、本質的に化合物１３を含まない化合物１の組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、化合物１０を化合物１１と組み合わせて、溶媒中で臭化水素酸で処理される混合物を形成するステップを含む。いくつかの態様では、化合物１の組成物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の組成物は、ジヒドロブロミド塩である。
【0047】
いくつかの態様では、化合物１は、上に記載のプロセスのうちのいずれか１つによって合成される。
【発明を実施するための形態】
【0048】
定義及び略語
上記及び説明を通して使用されるように、別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有することが理解されるものとする。
上記及び説明を通して使用されるように、別段の指示がない限り、以下の用語は、以下の意味を有することが理解されるものとする。
【0049】
別様に説明されない限り、「ａ」及び「ａｎ」という用語ならびに（特に、請求項の文脈において）本出願の特定の態様を説明する文脈において使用される同様の参照は、単数形及び複数形の両方を網羅するように解釈され得る。本明細書における値の範囲の列挙は、単に、範囲内にある各個別の値を個別に参照する短縮プロセスとして機能することを意図している。本明細書に別段の指示がない限り、各個々の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
【0050】
「アルキル」という用語は、任意の一価、飽和直鎖状、分岐、または環状の炭化水素基を意味する。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、イソプロピルなどが挙げられる。
【0051】
「ハロアルキル」という用語は、それ自体で、または別の基の一部として使用される場合、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素原子によって置換されたアルキル基を指す。
【0052】
「置換された」という用語は、置換部分上の１つ以上の水素原子を、特定の基について指定された置換基の群から独立して選択された置換基で独立して置換することを指す。一般に、非水素置換基は、置換されるように指定される所与の部分の原子に結合することができる任意の置換基であり得る。
【0053】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、ヘテロリティック結合開裂において電子の対で出発する基を指す。一般的な脱離基は、Ｃｌ－、Ｂｒ－、及びＩ－のハロゲン化物、ならびにトシレート（ＴｓＯ－）などのスルホン酸エステルである。
【0054】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、反応が分子の他の官能基または部分上で行われる一方で、アミン官能基をブロックする、すなわち、保護する基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、及び切断に精通しており、異なる保護基が当該技術分野で既知であり、１つの保護基または別の保護基の適合性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解するであろう。Ｗｕｔｓ，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，２０１４などの主題についての論文は、協議のために利用可能である。好適な保護基としては、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、及びベンジル（Ｂｎ）基が挙げられる。
【0055】
本明細書で使用される場合、「塩基」という用語は、有機プロトン受容体を指す。非限定的な塩基としては、非求核性三級アミン、例えば、ＮＥｔ３、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンなどの窒素含有複素芳香族基、ならびにピリジンの誘導体、例えば、２，４，６－トリメチルピリジンが挙げられる。
【0056】
本明細書で使用される場合、「単離する」、「単離された」、「単離」、及び「単離すること」という用語は、物質が単独で、または溶液から離れたままであることを意味する。
【0057】
本明細書で使用される場合、「精製する」、「精製された」、「精製」、及び「精製すること」という用語は、目的の物質、例えば、化合物１からの汚染物質の除去を意味する。
【0058】
ニロガセスタット合成
ノバリン部分を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、活性化無水物を形成することを含むプロセスが本明細書に記載される。次いで、プロセスは続いて、活性化無水物をイミダゾールアミンとカップリングして、ニロガセスタット、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ジヒドロブロミド）を得ることができる。このカップリング反応は、ＣＤＩをピリジン臭化水素酸塩で緩衝することによって、ノルバリン部分の立体化学的完全性の任意の損失を最小限に抑える。すべてのステップは、容易な結晶化を可能にしながら、水溶液のワークアップ及び蒸留を回避する。ニロガセスタット、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ジヒドロブロミド）の単離はよく設計されており、高い収率及び純度の結晶性材料を提供する。
ノバリン部分を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、活性化無水物を形成することを含むプロセスが本明細書に記載される。次いで、プロセスは続いて、活性化無水物をイミダゾールアミンとカップリングして、ニロガセスタット、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ジヒドロブロミド）を得ることができる。このカップリング反応は、ＣＤＩをピリジン臭化水素酸塩で緩衝することによって、ノルバリン部分の立体化学的完全性の任意の損失を最小限に抑える。すべてのステップは、容易な結晶化を可能にしながら、水溶液のワークアップ及び蒸留を回避する。ニロガセスタット、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ジヒドロブロミド）の単離はよく設計されており、高い収率及び純度の結晶性材料を提供する。
【0059】
本開示はまた、化合物１、またはその薬学的に許容される塩（例えば、ジヒドロブロミド）を調製するプロセスに関し、プロセスは、エタノール以外のアルコールの存在下でノバリン部分をイミダゾールアミンと直接反応させて、ニロガセスタットを生成することを含む。このプロセスは、ニロガセスタットの最終生成物中の不純物を制限する。
【0060】
化合物９を、
【化22】
【0061】
化合物１０、
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させることを含むプロセスが本明細書に記載される。いくつかの態様では、１，１’－カルボニルジイミダゾールは、プロセスにおいて、化合物９の約１～約２当量の量で存在する。いくつかの態様では、１，１’－カルボニルジイミダゾールは、プロセスにおいて、化合物９の約１．１当量の量で存在する。
【化23】
【0062】
いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。
【0063】
いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、１つ以上の添加剤の存在下で生じる。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、ピリジン臭化水素酸塩を含む。いくつかの態様では、ピリジン臭化水素酸塩は、プロセスにおいて、化合物９の約２～約３当量の量で存在する。いくつかの態様では、ピリジン臭化水素酸塩は、プロセスにおいて、化合物９の約２．１当量の量で存在する。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、トリエチルアミンを含む。いくつかの態様では、トリエチルアミンは、プロセスにおいて、化合物９の約０．１～１当量の量で存在する。いくつかの態様では、トリエチルアミンは、プロセスにおいて、化合物９の約０．７当量の量で存在する。
【0064】
いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、約２０℃～約３０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、約４時間かかる。
【0065】
いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングされる。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩の形成プロセスは、化合物９のＨＰＬＣ面積％が１０．０面積％未満になるまで停止する。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩の形成プロセスは、化合物９のＨＰＬＣ面積％が２．０面積％未満になるまで停止する。いくつかの態様では、２つの連続した化合物９のＨＰＬＣ分析の間の差は、０．５面積％未満である。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約－１５℃～約－５℃の温度に冷却される。いくつかの態様では、化合物１０、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約－７℃の温度に冷却される。いくつかの態様では、化合物１０は、単離または精製することなく後続のプロセスで使用される。
【0066】
本開示は、化合物１１の薬学的に許容される塩を、
極性非プロトン性溶媒の存在下で塩基と反応させることを含むプロセスに関する。いくつかの態様では、化合物１１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１１は、遊離塩基である。いくつかの態様では、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びピリジンからなる群から選択される。いくつかの態様では、塩基は、トリエチルアミンである。いくつかの態様では、トリエチルアミンは、プロセスにおいて、化合物１１の約２～約５当量の量で存在する。いくつかの態様では、トリエチルアミンは、プロセスにおいて、化合物１１の約３．１当量の量で存在する。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの態様では、化合物１１、またはその遊離塩基を調製するプロセスは、約－１５℃～約－５℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１１、またはその遊離塩基を調製するプロセスは、約－７℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１１は、単離または精製することなく後続のプロセスで使用される。
【化24】
【0067】
化合物１０と化合物１１を、化合物１、
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、反応させることを含むプロセスもまた本明細書に記載される。いくつかの態様では、化合物１１は、遊離塩基である。いくつかの態様では、化合物１１は、プロセスにおいて、化合物１０の約１～約２当量の量で存在する。いくつかの態様では、化合物１１は、プロセスにおいて、化合物１０の約１．２当量の量で存在する。いくつかの態様では、化合物１０を化合物１１と反応させるプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの態様では、化合物１０を化合物１１と反応させるプロセスは、約－１５℃～約０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１０を化合物１１と反応させるプロセスは、約－７℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１０を化合物１１と反応させるプロセスは、約６時間かかる。いくつかの態様では、化合物１０を化合物１１と反応させるプロセスは、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングされる。いくつかの態様では、化合物１０を化合物１１と反応させるプロセスは、化合物１０のＨＰＬＣ面積％が５．０面積％未満になるまで停止する。いくつかの態様では、化合物１０を化合物１１と反応させるプロセスは、化合物１０のＨＰＬＣ面積％が１．０面積％未満になるまで停止する。いくつかの態様では、２つの連続した化合物１０のＨＰＬＣ分析の間の差は、０．５面積％未満である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、遊離塩基である。いくつかの態様では、化合物１は、精製も単離もされていない。
【化25】
【0068】
プロセスは、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、化合物１の遊離塩基を無機酸水溶液と反応させることをさらに含む。いくつかの態様では、無機酸は、臭化水素酸である。いくつかの態様では、臭化水素酸は、プロセスにおいて、化合物１０の約５～約１０当量の量で存在する。いくつかの態様では、臭化水素酸は、プロセスにおいて、化合物１０の約７．５当量の量で存在する。
【0069】
いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約３０℃～約５０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約４０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、１つ以上の添加剤の存在下で生じる。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、トリエチルアミンを含む。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスのｐＨは、約１．０～約１．５に調整される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩の種子が添加される。いくつかの態様では、種子の量は、約０．１重量％である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約－１５℃～約０℃の温度で冷却される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約－５℃の温度で冷却される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、結晶性固体として単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。
【0070】
化合物１２を、
【化26】
【0071】
式ＩＶの化合物と、
【化27】
【0072】
式Ｖの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を形成する条件下で反応させることを含むプロセスもまた本明細書に記載されており、ＬＧは、脱離基であり、ＰＧは、保護基である。いくつかの態様では、ＬＧは、－ＯＲ２であり、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、または任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの態様では、Ｒ２は、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３である。いくつかの態様では、ＰＧは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの態様では、ＰＧは、ｔ－ブチルである。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約２０℃～約３０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約３０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約１０時間かかる。いくつかの態様では、化合物Ｖ、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングされる。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、化合物１２のＨＰＬＣ面積％が２．０面積％未満になるまで停止する。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、化合物１２のＨＰＬＣ面積％が１．０面積％未満になるまで停止する。いくつかの態様では、２つの連続した化合物１２のＨＰＬＣ分析の間の差は、０．５面積％未満である。
【化28】
【0073】
いくつかの態様では、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、塩基の存在下で生じる。いくつかの態様では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの態様では、溶媒は、真空中で除去される。
【0074】
いくつかの態様では、式Ｖの化合物は、極性非プロトン性溶媒及び無機酸水溶液中に溶解される。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、１，４－ジオキサンである。いくつかの態様では、無機酸は、塩酸である。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約１５℃～約２５℃の温度で生じる。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約１～２時間かかる。いくつかの態様では、式Ｖの薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、式Ｖの薬学的に許容される塩は、濾過によって単離される。いくつかの態様では、式Ｖの薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【0075】
式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、化合物９、
またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、極性プロトン性溶媒中で無機酸水溶液と反応させることをさらに含むプロセスもまた本明細書に記載される。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、極性プロトン性溶媒は、アルコールである。いくつかの態様では、アルコールは、イソプロパノールである。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、無機酸は、塩酸である。いくつかの態様では、塩酸は、プロセスにおいて、式Ｖの約２～約６当量の量で存在する。いくつかの態様では、塩酸は、プロセスにおいて、式Ｖの約４．１当量の量で存在する。
【化29】
【0076】
いくつかの態様では、化合物９を形成するプロセスは、約５０℃～約７０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物９を形成するプロセスは、約５８℃～約６２℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物９を形成するプロセスは、約６３℃～約６７℃の温度で生じる。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、ｐＨは、約０．２～約０．６に調整される。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、ｐＨは、約１．２～約２．５に調整される。いくつかの態様では、式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩を無機酸水溶液と反応させるプロセスでは、ｐＨは、約２．６～約３．０に調整される。いくつかの態様では、化合物９を形成するプロセスは、１つ以上の添加剤の存在下で生じる。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、水酸化ナトリウムを含む。いくつかの態様では、化合物９を形成するプロセスは、約１５℃～約２０℃の温度で冷却される。いくつかの態様では、化合物９、またはその薬学的に許容される塩は、単離される。いくつかの態様では、化合物９、またはその薬学的に許容される塩は、濾過によって単離される。
【0077】
本開示はさらに、化合物１０またはその薬学的に許容される塩を、化合物１１またはその薬学的に許容される塩と反応させることによって、化合物１またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスに関する。いくつかの態様では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎメチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである。
【0078】
上に記載のプロセスのうちのいずれかによって調製された化合物１の遊離塩基を、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、無機酸水溶液と反応させることを含むプロセスが本明細書に提供される。いくつかの態様では、化合物１の遊離塩基と無機酸水溶液とのプロセスのｐＨは、約１～約１．５である。いくつかの態様では、無機酸は、臭化水素酸である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。
【0079】
本開示はさらに、化合物１０を形成するのに好適な条件下で、化合物９を溶媒中で１，１’－カルボニルジイミダゾールと反応させることを含むプロセスに関し、プロセスは、化合物１０を、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、化合物１１と反応させることをさらに含む。いくつかの態様では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、極性非プロトン性溶媒の存在下で生じる。いくつかの態様では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、化合物１、またはその薬学的に許容される塩のプロセスは、１つ以上の添加剤の存在下で生じる。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、ピリジン臭化水素酸塩を含む。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、トリエチルアミンを含む。いくつかの態様では、プロセスは、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するのに好適な条件下で、化合物１の遊離塩基を無機酸水溶液と反応させることをさらに含む。いくつかの態様では、ｐＨは、約１～約１．５に調整される。いくつかの態様では、無機酸水溶液は、臭化水素酸である。
【0080】
本開示はさらに、化合物１の薬学的に許容される塩を、アルコール中で無機酸水溶液と反応させることを含むプロセスに関する。いくつかの態様では、アルコールは、イソプロパノールである。いくつかの態様では、無機酸水溶液は、臭化水素酸である。いくつかの態様では、臭化水素酸は、プロセスにおいて、化合物１の薬学的に許容される塩の約１～約３当量の量で存在する。いくつかの態様では、臭化水素酸は、プロセスにおいて、化合物１の薬学的に許容される塩の約２当量の量で存在する。
【0081】
いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、１つ以上の添加剤の存在下で生じる。いくつかの態様では、１つ以上の添加剤は、トリエチルアミンを含む。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスのｐＨは、約３～約３．５である。
【0082】
いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約４０℃～約５０℃の温度で生じる。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩の種子が添加される。いくつかの態様では、種子の量は、約０．５重量％である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩を形成するプロセスは、約５℃～約１５℃に冷却される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩が単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、結晶性固体として単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、濾過によって単離される。
【0083】
いくつかの態様では、化合物１は、上に記載のプロセスのうちのいずれか１つによって合成される。いくつかの態様では、本明細書に記載のプロセスの化合物１の薬学的に許容される塩が単離される。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ジヒドロブロミド塩である。
【0084】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、以下：
（１）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物であって、
（１）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物であって、
【化30】
【0085】
式中、
Ｒ１が、水素、フルオロ、またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ３が、フルオロまたはクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、－ＯＨ及び－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される、０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩、
（２）０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩、または
（３）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、及び０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上とを含む組成物に関し、
式ＩＩの化合物は、化合物１ではなく、化合物１、式ＩＩの化合物、及び／またはイミダゾールの割合は、高速液体クロマトグラフィーによって決定される。いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
Ｒ１が、水素、フルオロ、またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素またはクロロからなる群から選択され、
Ｒ３が、フルオロまたはクロロからなる群から選択され、
Ｒ４が、－ＯＨ及び－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３からなる群から選択される、０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、
もしくはその薬学的に許容される塩、
（２）０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩、または
（３）０．７％～０．０１％の式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、及び０．０５％～０．００５％のイミダゾール、もしくはその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上とを含む組成物に関し、
式ＩＩの化合物は、化合物１ではなく、化合物１、式ＩＩの化合物、及び／またはイミダゾールの割合は、高速液体クロマトグラフィーによって決定される。いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【0086】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ａの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ａの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ａの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化31】
【0087】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｂの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｂの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｂの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化32】
【0088】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｃの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｃの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｃの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化33】
【0089】
いくつかの態様では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－Ｄの化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｄの化合物は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、式ＩＩ－Ｄの化合物は、ジヒドロブロミド塩である。
【化34】
【0090】
いくつかの態様では、Ｒ４は、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの態様では、Ｒ４は、－ＯＨである。いくつかの態様では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、クロロである。いくつかの態様では、Ｒ１は、クロロであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、フルオロである。いくつかの態様では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ３は、フルオロである。いくつかの態様では、Ｒ１は、フルオロであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、フルオロである。
【0091】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．６％～０．０１％の化合物２、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物２は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物２は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化35】
【0092】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．３％～０．０１％の化合物３、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物３は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物３は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化36】
【0093】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物４、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物４は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物４は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化37】
【0094】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物５、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物５は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物５は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化38】
【0095】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物６、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物６は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物６は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化39】
【0096】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物７、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物７は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物７は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化40】
【0097】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．５％～０．０１％の化合物８、
またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、化合物８は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物８は、ジヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【化41】
【0098】
本開示はさらに、９８．０％～９９．９％の化合物１、またはその薬学的に許容される塩と、０．０５％～０．００５％のイミダゾール、またはその薬学的に許容される塩とを含む組成物に関する。いくつかの態様では、イミダゾールは、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、化合物１は、ジヒドロブロミド塩である。
【0099】
本開示はさらに、化合物１３を実質的に含まない酸化を受けやすい活性剤を有する組成物を調製するためのプロセスに関し、
プロセスは、化合物１１を溶媒中に溶解するステップと、化合物１１の溶液を化合物９と組み合わせて、臭化水素酸で処理される混合物を形成するステップとを含む。いくつかの態様では、酸化を受けやすい活性剤は、化合物１のヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、酸化を受けやすい活性剤は、化合物１のジヒドロブロミド塩である。
【化42】
【0100】
いくつかの態様では、化合物１１を溶解するために使用される溶媒は、式Ｒ－ＯＨのアルコールであり、式中、Ｒは、アルキルであり、但し、Ｒはエチルではないことを条件とする。いくつかの態様では、溶媒は、エタノール以外の一級アルコールである。いくつかの態様では、溶媒は、二級アルコールである。いくつかの態様では、溶媒は、三級アルコールである。いくつかの態様では、溶媒は、２－メチルプロパン－１－オールである。いくつかの態様では、溶媒は、プロパノールである。いくつかの態様では、溶媒は、イソプロパノールである。いくつかの態様では、混合物は、臭化水素酸処理中に０～５℃に温められる。
【0101】
いくつかの態様では、混合物は、６未満のｐＨで維持される。いくつかの態様では、混合物は、３未満のｐＨで維持される。
【0102】
本開示はさらに、本質的に化合物１３を含まない化合物１の組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、化合物１０を化合物１１と組み合わせて、溶媒中で臭化水素酸で処理される混合物を形成するステップを含む。いくつかの態様では、酸化を受けやすい活性剤は、化合物１のヒドロブロミド塩である。いくつかの態様では、酸化を受けやすい活性剤は、化合物１のジヒドロブロミド塩である。
【0103】
いくつかの態様では、化合物１は、上に記載のプロセスのうちのいずれか１つによって合成される。
【実施例】
【0104】
以下の合成例は、本明細書に記載される方法の例示的なものであるが、限定するものではない。当分野で通常遭遇し、当業者に明らかである様々な条件及びパラメータの他の好適な修正及び適応は、本発明の趣旨及び範囲内である。
【0105】
合成例１
保護基ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）を有する式Ｖをイソプロパノール及び水に添加し、約５８～６２℃で塩酸水溶液（約４．１当量）と反応させて、化合物９を得た。溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し（約０．２～０．６）、約６５℃に加熱し、ｐＨを再び約１．２～２．５に調整する。溶液を冷却し（約１５～２０℃）、約２．６～３．０の最終ｐＨに調整して、生成物を結晶化する。化合物９を濾過し、水及びイソプロパノールで洗浄し、乾燥させる（＜７５℃）。
保護基ｔｅｒｔ－ブチル（１．０当量）を有する式Ｖをイソプロパノール及び水に添加し、約５８～６２℃で塩酸水溶液（約４．１当量）と反応させて、化合物９を得た。溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで調整し（約０．２～０．６）、約６５℃に加熱し、ｐＨを再び約１．２～２．５に調整する。溶液を冷却し（約１５～２０℃）、約２．６～３．０の最終ｐＨに調整して、生成物を結晶化する。化合物９を濾過し、水及びイソプロパノールで洗浄し、乾燥させる（＜７５℃）。
【0106】
合成例２
化合物９を、アセトニトリル及びピリジン臭化水素酸塩（約２．１当量）に添加する。１，１’－カルボニルジイミダゾール（約１．１当量）を添加し、混合物を加熱して（約２０～３０℃）、化合物１０を得る。トリエチルアミン（約０．７当量）及びアセトニトリルを添加し、混合物を冷却し（約－７℃）、次のステップに進める。
化合物９を、アセトニトリル及びピリジン臭化水素酸塩（約２．１当量）に添加する。１，１’－カルボニルジイミダゾール（約１．１当量）を添加し、混合物を加熱して（約２０～３０℃）、化合物１０を得る。トリエチルアミン（約０．７当量）及びアセトニトリルを添加し、混合物を冷却し（約－７℃）、次のステップに進める。
【0107】
合成例３
化合物１１のジヒドロブロミド塩（約１当量）をアセトニトリルに添加し、約－７℃でトリエチルアミン（約３．１当量）を添加して遊離塩基化合物１１に変換する。この溶液を次のステップに進める。
化合物１１のジヒドロブロミド塩（約１当量）をアセトニトリルに添加し、約－７℃でトリエチルアミン（約３．１当量）を添加して遊離塩基化合物１１に変換する。この溶液を次のステップに進める。
【0108】
合成例４
化合物１１の溶液（約１．２０当量）を、約－７℃で化合物１０の溶液（約１当量）と組み合わせて、化合物１の二臭化水素酸塩を得る。反応混合物を臭化水素酸水溶液（約７．５当量）で処理し、約４０℃に加熱する。トリエチルアミンを添加して、約１～約１．５の最終混合物ｐＨを得る。化合物１のジヒドロブロミド塩の種子（約０．１重量％）を添加し、混合物を冷却し（約５℃）、生成物を結晶化する。化合物１の二臭化水素酸塩の粗固形分を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥させる（約４０～５０℃）。
化合物１１の溶液（約１．２０当量）を、約－７℃で化合物１０の溶液（約１当量）と組み合わせて、化合物１の二臭化水素酸塩を得る。反応混合物を臭化水素酸水溶液（約７．５当量）で処理し、約４０℃に加熱する。トリエチルアミンを添加して、約１～約１．５の最終混合物ｐＨを得る。化合物１のジヒドロブロミド塩の種子（約０．１重量％）を添加し、混合物を冷却し（約５℃）、生成物を結晶化する。化合物１の二臭化水素酸塩の粗固形分を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥させる（約４０～５０℃）。
【0109】
合成例５
化合物１の二臭化水素酸塩の粗化合物（約１当量）を、臭化水素酸水溶液（約２当量）とともにイソプロパノール及び水中に溶解させる。この溶液を加熱し（約４０～約５０℃）、トリエチルアミン（約１当量）で中和し、化合物１の二臭化水素酸塩の種子（約０．５重量％）を添加する。イソプロパノール中で希釈したトリエチルアミンを、目標ｐＨ（約３～３．５）に到達するまで少しずつ添加する。溶液を冷却し（約５～１５℃）、生成物を結晶化する。ニロガセスタット臭化水素酸塩（例えば、ニロガセスタット二臭化水素酸塩）の固形分を濾過し、予冷却（約８～１２℃）したイソプロパノールで洗浄し、乾燥させる（≦６５℃）。
化合物１の二臭化水素酸塩の粗化合物（約１当量）を、臭化水素酸水溶液（約２当量）とともにイソプロパノール及び水中に溶解させる。この溶液を加熱し（約４０～約５０℃）、トリエチルアミン（約１当量）で中和し、化合物１の二臭化水素酸塩の種子（約０．５重量％）を添加する。イソプロパノール中で希釈したトリエチルアミンを、目標ｐＨ（約３～３．５）に到達するまで少しずつ添加する。溶液を冷却し（約５～１５℃）、生成物を結晶化する。ニロガセスタット臭化水素酸塩（例えば、ニロガセスタット二臭化水素酸塩）の固形分を濾過し、予冷却（約８～１２℃）したイソプロパノールで洗浄し、乾燥させる（≦６５℃）。
【0110】
合成例６
乾燥したきれいな反応器を排気し、次いで、窒素を充填した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及び精製水を、約１５～約２５℃で反応器に充填した。混合物を、表面下で窒素をバブリングして脱気した。１５～２５℃で、化合物１２のリン酸水素塩（約１当量）を固体添加漏斗を介して混合物に添加し、約０．５～約１時間撹拌した。約１５～約２５℃で、水酸化ナトリウム溶液（約２当量）を混合物に添加した。混合物を、ｐＨが≧１１になるまで、ｐＨについてサンプリングした。混合物を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥですすいだ。濾液を約０．５～約２時間沈降させ、次いで、有機相及び水相に分離した。水相をＭＴＢＥで２回洗浄し、各回、約０．５～約１時間撹拌し、約０．５～約２時間沈降させ、次いで、有機相及び水相に分離した。有機層を収集し、約１５～約２５℃で、精製水で洗浄した。次いで、有機相を、約３０～約４５Ｌが残るまで、減圧下で≦４０℃の温度で濃縮した。混合物を、カールフィッシャー（ＫＦ）分析のためにサンプリングした（ＫＦ≦０．１％）。化合物１２の遊離塩基を合成した。
乾燥したきれいな反応器を排気し、次いで、窒素を充填した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）及び精製水を、約１５～約２５℃で反応器に充填した。混合物を、表面下で窒素をバブリングして脱気した。１５～２５℃で、化合物１２のリン酸水素塩（約１当量）を固体添加漏斗を介して混合物に添加し、約０．５～約１時間撹拌した。約１５～約２５℃で、水酸化ナトリウム溶液（約２当量）を混合物に添加した。混合物を、ｐＨが≧１１になるまで、ｐＨについてサンプリングした。混合物を濾過した。濾過ケーキをＭＴＢＥですすいだ。濾液を約０．５～約２時間沈降させ、次いで、有機相及び水相に分離した。水相をＭＴＢＥで２回洗浄し、各回、約０．５～約１時間撹拌し、約０．５～約２時間沈降させ、次いで、有機相及び水相に分離した。有機層を収集し、約１５～約２５℃で、精製水で洗浄した。次いで、有機相を、約３０～約４５Ｌが残るまで、減圧下で≦４０℃の温度で濃縮した。混合物を、カールフィッシャー（ＫＦ）分析のためにサンプリングした（ＫＦ≦０．１％）。化合物１２の遊離塩基を合成した。
【0111】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）を、約１５～約２５℃で反応器に添加した。混合物を、約２０～約３０分間撹拌した。
【0112】
ＤＣＭを約１５～約２５℃で第２の反応器に添加し、混合物をＫＦ分析のためにサンプリングした（ＫＦ≦０．１％）。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（約３．４当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシペンタノエート（約１．７当量）を、約１５～約２５℃で第２の反応器に添加し、次いで、混合物を約１０～約２０分間撹拌した。混合物を、約－２０～約－３０℃に冷却した。
【0113】
ＤＣＭを約１５～約２５℃で第３の反応器に添加し、混合物をＫＦ分析のためにサンプリングした（ＫＦ≦０．１％）。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（約２当量）を、ポンプによって約１５～約２５℃で第３の反応器に添加し、次いで、混合物を約１０～約２０分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物：ＤＣＭ＝１：６．４当量）で調製されたＤＣＭ溶液を、－２０～－３０℃で、撹拌しながら第２の反応器に添加した。混合物を約－２０～約－３０℃で反応させた。約０．５～約１時間後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシペンタノエートの面積％が≦３．０面積％になるまで、ＨＰＬＣ分析のために約１～約２時間毎に混合物をサンプリングした。式ＩＶの化合物を、トリフルオロメタンスルホネートとして脱離基、及びｔｅｒｔ－ブチルとして保護基を用いて合成した。
【0114】
化合物１２の遊離塩基の溶液を、約－２０～約－３０℃で、約１００～約１５０Ｋｇ／ｈの速度で式ＩＶの化合物の溶液に添加した。混合物を約２０～約３０℃に加熱した。約１０時間後、化合物１２の遊離塩基の面積％が≦２．０面積％になるか、または２つの連続した試料間の差が≦０．５％になるまで、ＨＰＬＣ分析のために約４～６時間毎に混合物をサンプリングした。約２０～約３０℃で混合物に重炭酸カリウム溶液（約５．０当量）を添加し、混合物を約０．５～約１時間撹拌した。混合物を、ステンレス鋼反応器に移した。混合物を約０．５～約１時間、約２０～約３０℃で撹拌し、約０．５～約１時間沈降させ、次いで、有機相及び水相に分離した。有機相を、約６０～約９０Ｌが残るまで、減圧下で、≦４０℃の温度で濃縮した。１，４－ジオキサン（約１０．０当量）を、≦４０℃の温度で有機相に添加した。混合物を、約６０～約９０Ｌが残るまで、減圧下で、≦４０℃の温度で濃縮した。ＤＣＭ残留物が≦１％になるまで、混合物をＤＣＭ残留物分析のためにサンプリングした。追加の１，４－ジオキサン（約１０．０当量）を、約１５～約２５℃で混合物に添加し、約０．５～約１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。濾過ケーキを１，４－ジオキサンですすいだ。濾液を、約１５～約２５℃で反応器に移し、次いで、混合物を約１０～約２０分間撹拌した。精製水（約６．０当量）を、約１５～約２５℃で混合物に添加した。ＫＦが約１～約２％になるまで混合物を調整し、次いで、約１０～約２０分間撹拌した。４ＭのＨＣｌ／ジオキサン溶液（約２当量のＨＣｌ）を、約１５～約２５℃で混合物に添加した。混合物を、結晶化のために、約１５～約２５℃で撹拌した。約１～約２時間後、ｔｅｒｔ－ブチル保護基を有する式Ｖの化合物の母液が≦０．８重量％になるまで、または２つの連続した試料間の差が≦０．３％になるまで、ＨＰＬＣ分析のために混合物をサンプリングした。混合物中のスラリーを濾過した。濾過ケーキを１，４－ジオキサンで３回すすぎ、次いで、濾過ケーキをｎ－ヘプタンで２回すすいだ。固体を約４０～５０℃の温度で乾燥させた。１０時間後、１，４－ジオキサン残留物が≦０．５％及びｎ－ヘプタン残留物が≦０．５％になるまで、固体を３～６時間毎にサンプリングした。乾燥後、固体を１５～２５℃に冷却した。式Ｖの化合物の塩酸塩を、ｔｅｒｔ－ブチルとして保護基を用いて合成した。
【0115】
合成例７
化合物１を得るために、化合物９をアセトニトリル及びピリジン臭化水素酸塩（約２．１当量）に添加してもよい。次いで、１，１’－カルボニルジイミダゾール（約１．０７当量）を添加し、混合物を加熱して（約２０～３０℃）、化合物１０を得てもよい。次いで、トリエチルアミン（約０．６６当量）及びアセトニトリルを添加し、混合物を冷却する（約－７℃）。次いで、混合物を、約－７℃で化合物１１の溶液（１．２０当量）と組み合わせて、化合物１を得る。次いで、反応混合物を臭化水素酸水溶液（約７．５当量）で処理し、約４０℃に加熱する。トリエチルアミンを添加して、約１～１．５の最終混合物のｐＨを得てもよい。化合物１（約０．１重量％）の種子を添加することができ、混合物を冷却して（約５℃）、生成物を結晶化する。次いで、粗固体化合物１を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥させる（約４０～５０℃）。次いで、粗化合物１（１．０当量）を、臭化水素酸水溶液（２．０当量）とともにイソプロパノール及び水に溶解させてもよい。この溶液を加熱し（約４０～５０℃）、トリエチルアミン（１．０当量）で中和し、化合物１の種子（約０．５重量％）を再び添加することができる。次いで、イソプロパノール中で希釈したトリエチルアミンを、目標ｐＨ（約３～３．５）に到達するまで少しずつ添加する。溶液を冷却し（約５～１５℃）、生成物を結晶化する。次いで、化合物１を濾過し、予冷却（約８～１２℃）したイソプロパノールで洗浄し、乾燥させる（≦６５℃）。
化合物１を得るために、化合物９をアセトニトリル及びピリジン臭化水素酸塩（約２．１当量）に添加してもよい。次いで、１，１’－カルボニルジイミダゾール（約１．０７当量）を添加し、混合物を加熱して（約２０～３０℃）、化合物１０を得てもよい。次いで、トリエチルアミン（約０．６６当量）及びアセトニトリルを添加し、混合物を冷却する（約－７℃）。次いで、混合物を、約－７℃で化合物１１の溶液（１．２０当量）と組み合わせて、化合物１を得る。次いで、反応混合物を臭化水素酸水溶液（約７．５当量）で処理し、約４０℃に加熱する。トリエチルアミンを添加して、約１～１．５の最終混合物のｐＨを得てもよい。化合物１（約０．１重量％）の種子を添加することができ、混合物を冷却して（約５℃）、生成物を結晶化する。次いで、粗固体化合物１を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥させる（約４０～５０℃）。次いで、粗化合物１（１．０当量）を、臭化水素酸水溶液（２．０当量）とともにイソプロパノール及び水に溶解させてもよい。この溶液を加熱し（約４０～５０℃）、トリエチルアミン（１．０当量）で中和し、化合物１の種子（約０．５重量％）を再び添加することができる。次いで、イソプロパノール中で希釈したトリエチルアミンを、目標ｐＨ（約３～３．５）に到達するまで少しずつ添加する。溶液を冷却し（約５～１５℃）、生成物を結晶化する。次いで、化合物１を濾過し、予冷却（約８～１２℃）したイソプロパノールで洗浄し、乾燥させる（≦６５℃）。
【国際調査報告】