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特表2024-531064ジアリールイソオキサゾリン誘導体を作製するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-29
(54)【発明の名称】ジアリールイソオキサゾリン誘導体を作製するための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 413/04 20060101AFI20240822BHJP
A61P 33/14 20060101ALN20240822BHJP
A61K 31/422 20060101ALN20240822BHJP
【ＦＩ】
C07D413/04
A61P33/14
A61K31/422
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024503432
(86)(22)【出願日】2022-08-10
(85)【翻訳文提出日】2024-01-18
(86)【国際出願番号】 US2022039965
(87)【国際公開番号】W WO2023018806
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】63/231,858
(32)【優先日】2021-08-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/306,240
(32)【優先日】2022-02-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516001834
【氏名又は名称】エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｅｌａｎｃｏ ＵＳ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】フ，ジンダン
(72)【発明者】
【氏名】ウ，グアンミン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA04
4C086BC67
4C086GA03
4C086GA09
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA63
4C086NA20
4C086ZB39
(57)【要約】
本開示は、エナンチオマー的に純粋な式（１）の化合物を作製するための方法を提供する。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
エナンチオマー的に純粋な式（１）のイソオキサゾリン化合物【化1】
（ｉ）式（２）の化合物を、ヒドロキシルアミン
【化2】
【化3】
Ｒ１は、水素及びメトキシからなる群より選択され、
Ｒ２は、エチル及びビニルからなる群より選択され、
Ｒ３は、アリールであって、任意選択でニトロ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及びベンジルオキシからなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されたアリールと、ヘテロアリールであって、任意選択で、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されたヘテロアリールとからなる群より選択される）
と反応させて、式（４）の化合物を得るステップ、
【化4】
【化5】
（ｉｉｉ）任意選択で、前記式（５）の化合物を、Ｃ１～５アルコール、Ｃ２～５アルキルシアニド、Ｃ３～９アルキルケトン、Ｃ２～８アルキルエーテル、Ｃ２～８アルキルアセテートからなる群より選択される溶媒と、任意選択で、水及びＣ５～８炭化水素からなる群より選択される貧溶媒とを用いて結晶化するステップ、
ならびに
（ｉｖ）前記式５の化合物を適切なアミンとカップリングするステップを含み、
前記適切なアミンが、２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドであるか、または任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、次いでプロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から生じるアミンである、方法。
【請求項2】
Ｘがブロモである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｘが－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４はメチルである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ１がメトキシである、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記適切なアミンが２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記適切なアミンが、任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、次いでプロパルギルアミンとカップリングするという連続的反応から生じる前記アミンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
前記式（２）の化合物と、ヒドロキシルアミン、前記適切な塩基、及び前記式（３）の化合物との前記反応が、ジクロロメタン及びエーテルを含む溶媒系の存在下で行われる、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９０％以上である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
（ｉｉｉ）の結晶化が行われる、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
（ｉｉｉ）の結晶化が行われ、かつ前記式（５）の化合物のエナンチオマー純度が９８％以上である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
（ｉｉｉ）の結晶化が行われ、かつ前記溶媒がアセトニトリルであり、かつ前記式（５）の化合物のエナンチオマー純度が９８％以上である、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連特許出願の相互参照
本特許出願は、米国仮特許出願第６３／２３１，８５８号（２０２１年８月１１日出願）及び米国仮特許出願第６３／３０６，２４０号（２０２２年２月３日出願）の優先権を主張し、これらの各開示内容は全体として本明細書に援用される。
本特許出願は、米国仮特許出願第６３／２３１，８５８号（２０２１年８月１１日出願）及び米国仮特許出願第６３／３０６，２４０号（２０２２年２月３日出願）の優先権を主張し、これらの各開示内容は全体として本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
下記示す式（１）の化合物５－［（５Ｓ）－４，５－ジヒドロ－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－３－イソオキサゾリル］－３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－２－チオフェンカルボキサミド
はジアリールイソオキサゾリン誘導体であり、害虫の駆除、特定的には外部寄生虫の駆除に有用である。式（１）の化合物は、昆虫及びダニ類のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性塩化物イオンチャネルを阻害する。この阻害により、細胞膜をまたぐ塩化物イオンの移動が遮断され、その結果昆虫及びダニ類が死滅する。特定的には、式（１）の化合物は、動物（ヒト、魚を含む家畜、ならびに飼育動物（イヌ及びネコ）を含む）における外部寄生虫（例えば、ノミ寄生）の治療ならびにダニ寄生の治療及び駆除に有用である。
【化1】
【0003】
式（１）の化合物は、ＷＯ２０１６／０７７１５８（参照により本明細書に援用される）でさらに説明されており、殺虫及び殺ダニ活性を有する周知されたクラスのイソオキサゾリン誘導体に属し、農業、林業、芝生、家庭、木材製品、苗作物保護、及び獣医学の分野で使用することができる。例えば、このようなイソオキサゾリンは、ＷＯ２０１０／０７００６８及びＷＯ２０１３／０７９４０７（参照により本明細書に援用される）で開示されている。
【0004】
純粋なエナンチオマーの製造には費用及び時間がかかる。別のイソオキサゾリン誘導体であるロチラネルを調製するための方法はＷＯ２０１４／０９０９１８（参照により本明細書に援用される）で説明されており、当該文献において、（Ｓ）－エナンチオマーは以下のカルボン酸：
を、ジアステレオマー塩の結晶化によって分割し、次いでラセミ化のサイクルを繰り返し、次いでジアステレオマー塩形成をさらに分割することにより、調製される。分割ならびにラセミ化及び分割のサイクルを行う方法は、労力及び費用がかかる。所望の（Ｓ）－エナンチオマーを直接形成することが有利である。ある特定の５－アリール－５－トリフルオロメチル－４，５－ジヒドロ－イソオキサゾールのエナンチオマーの直接形成は当技術分野で知られており、これにはＵＳ２０１４／０２０６６３３；ＵＳ２０１４／０３５０２６１；ＷＯ２０１３／１１６２３６；ＷＯ２０１４／０８１８００；Ａｎｇｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１０，４９，５７６２－７５６６；及びＷＯ２０１７／１７６９４８（これらの各々は参照により本明細書に援用される）で説明されているものが含まれる。
【化2】
【0005】
本発明は、式（１）の化合物を作製する方法であって、キナアルカロイド指向性の不斉ヒドロキシルアミン／エノンカスケード反応を用いて、費用及び労力がかかる分割及びラセミ化及びさらなる分割のサイクルを回避する、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図1】３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド（下の線）、５Ｓ－エナンチオマー参照試料（真ん中の線）、及び５Ｒ－エナンチオマー参照試料（上の線）のキラルクロマトグラムを重ねたものを示している。
【図2】ブランク（下の線）と比較した３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド（上の線）のＨＰＬＣ純度を示している。
【図3】３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド（下の線）と参照試料（上の線）との間の１Ｈ ＮＭＲの比較を示している。
【図4】３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミドの１Ｈ ＮＭＲデータを示している。
【発明の概要】
【0007】
１つの態様において、本発明は、エナンチオマー的に純粋な式（１）の化合物
を調製するための方法であって、
（ｉ）式（２）の化合物を、ヒドロキシルアミン
（式中、Ｘは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ４アルキルである）からなる群より選択される）、適切な塩基、及び式（３）の化合物
（式中、Ｙ－はアニオンであり、
Ｒ１は、水素及びメトキシからなる群より選択され、
Ｒ２は、エチル及びビニルからなる群より選択され、
Ｒ３は、アリールであって、任意選択でニトロ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及びベンジルオキシからなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されたアリールと、ヘテロアリールであって、任意選択で、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されたヘテロアリールとからなる群より選択される）
と反応させて、式（４）の化合物を得るステップ、
（ｉｉ）式（４）の化合物のＸをカルボン酸に変換して、式（５）の化合物を得るステップ、
（ｉｉｉ）任意選択で、式（５）の化合物を、Ｃ１～５アルコール、Ｃ２～５アルキルシアニド、Ｃ３～９アルキルケトン、Ｃ２～８アルキルエーテル、及びＣ２～８アルキルアセテートからなる群より選択される溶媒と、任意選択で、水及びＣ５～８炭化水素からなる群より選択される貧溶媒とを用いて結晶化するステップ、
ならびに
（ｉｖ）当該式５の化合物を適切なアミンとカップリングするステップを含み、
当該適切なアミンが、２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドであるか、または任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、プロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から生じるアミンである、方法に関する。
【化3】
（ｉ）式（２）の化合物を、ヒドロキシルアミン
【化4】
【化5】
Ｒ１は、水素及びメトキシからなる群より選択され、
Ｒ２は、エチル及びビニルからなる群より選択され、
Ｒ３は、アリールであって、任意選択でニトロ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及びベンジルオキシからなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されたアリールと、ヘテロアリールであって、任意選択で、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されたヘテロアリールとからなる群より選択される）
と反応させて、式（４）の化合物を得るステップ、
【化6】
【化7】
ならびに
（ｉｖ）当該式５の化合物を適切なアミンとカップリングするステップを含み、
当該適切なアミンが、２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドであるか、または任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、プロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から生じるアミンである、方法に関する。
【0008】
本発明は、さらにスキーム１によって説明される。スキーム１において、全ての生成物は、当技術分野で周知されている技法（例えば、抽出、蒸発、トリチュレーション、クロマトグラフィー、及び再結晶）によって単離及び精製することができる。
【化8】
【0009】
スキーム１のステップ１は、式（２）の化合物（式中、Ｘは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ４アルキルである）からなる群より選択される）を、式（３）の化合物の存在下でヒドロキシルアミン及び適切な塩基とともに使用して、エナンチオマー的に純粋な式（４）の化合物を得る、キナアルカロイド指向性の不斉ヒドロキシルアミン／エノンカスケード反応を図示したものである。
【0010】
当業者であれば、式（２）の化合物が幾何異性体として存在することを理解するであろう。式（２）の化合物において、二重結合からＣＦ３基への結合は、このような幾何異性体（Ｅ－異性体、Ｚ－異性体、及びこれらの混合物を含む）を示し、本発明は、任意の比率のＥ－異性体、Ｚ－異性体、及びこれらの混合物の使用を包含する。特に好ましい式（２）の化合物は、Ｘが、クロロまたはブロモである、さらに好ましくはブロモである化合物である。他の特に好ましい式（２）の化合物は、Ｘが－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４がメチル及びエチルの群から選択され、さらに好ましくはメチルである化合物である。特に好ましい式（３）の化合物は、Ｒ１がメトキシである化合物である。
【0011】
式（３）の化合物は、典型的には、式（２）の化合物を基準として、典型的には０．００１～１０のモル比、より典型的には０．０１～１のモル比、さらにより典型的には０．０５～０．５のモル比で使用される。
【0012】
適切な塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなどが挙げられる。１つの実施形態において、適切な塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、及びこれらの混合物からなる群より選択される。典型的には、式（２）の化合物を基準として、塩基は、１～１０のモル比、より典型的には１～５のモル比、さらにより典型的には２～４のモル比で使用される。当然ながら、当業者であれば、ヒドロキシルアミンが塩として使用される場合、さらなる塩基が使用され得ることを理解するであろう。
【0013】
スキーム１のステップ１で図示している反応は、溶媒（例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール）、塩素化溶媒（例えば、塩化メチレン及びクロロホルム）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、及びメチル－ｔ－ブチルエーテル、ｔ－アミルメチルエーテル、エチル－ｔ－ブチルエーテル）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、クロロベンゼン、及びベンゾトリフルオリド）、またはアルカン溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、及びシクロヘキサン）、ならびにこのような溶媒の混合物）中で行われる。反応物に水を加えてもよい。反応は、典型的には－５０℃～５０℃の温度で、より典型的には－４０℃～０℃、より典型的には－４０℃～－１０℃、さらにより典型的には－３０℃～－２０℃の温度で行われ、概して１～４８時間要する。
【0014】
典型的な式（３）の化合物としては、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［（３，５－ビス－トリフルオロメチルフェニル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［（３，５－ビス－トリフルオロメチルフェニル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールクロリド、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［（３，５－ビス－トリフルオロメチルフェニル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（４－キノリル）メタノールブロミド、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［（２，３，５－トリフルオロフェニル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド、及び（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［（アントラセン－９－イル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミドが挙げられる。
【0015】
スキーム１のステップ２は、式（４）の化合物のＸを式（５）の化合物のカルボン酸に変換するステップを図示したものである。Ｘがハロゲンである式（４）の化合物は、Ｘ位置をグリニャール試薬またはアルキルリチウムとのハロゲン金属交換でメタル化し、メタル化種を、二酸化炭素と、またはカルボン酸に産生することができる試薬と反応させることにより、式（５）の化合物に変換することができる。このような反応は容易に行われ、周知されている。ＷＯ２０１４／０９０９１８を参照。Ｘが－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である式（４）の化合物は、加水分解によって容易に式（５）の化合物に変換される。このような反応は容易に行われ、周知されている。
【0016】
スキーム１のステップ３は、式（５）の化合物を適切なアミン（式（６）の化合物である２－アミノ－プロパルギル－アセトアミド、
または任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要に応じて脱保護し、プロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から得られるアミンのいずれか）とカップリングして、式（１）の化合物を得るステップを示している。
【化9】
【0017】
カルボン酸または活性化カルボン酸誘導体（例えば、酸ハロゲン化物）をアミンとこのようにカップリング反応させてアミドを生成するステップは、当技術分野で周知されている。カルボキシル保護されたグリシンの使用、脱保護、及びプロパルギルアミンとのアミドカップリングも同様に容易に達成される。ＷＯ２０１０／０７００６８及びＷＯ２０１４／０９０９１８を参照。
【0018】
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９０％超（すなわち、８０％以上のエナンチオマー過剰率（すなわち、ｅ．ｅ．））で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９２％超（すなわち、８４％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９４％超（すなわち、８８％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９５％超（すなわち、９０％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９６％超（すなわち、９２％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９７％超（すなわち、９４％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９８％超（すなわち、９６％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９９％超（すなわち、９８％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。１つの実施形態において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、９９．８％超（すなわち、９９．６％以上のｅ．ｅ．）で存在する（Ｓ）－エナンチオマーを指す。
【0019】
貧溶媒の使用が有利であり得る。この文脈で使用する場合、「貧溶媒」とは、式（５）の化合物の溶解度が、選択溶媒よりも著しく低い溶媒を指す。貧溶媒が使用される場合、貧溶媒は選択溶媒と混和することが好ましい。
【0020】
また、本発明は、エナンチオマー的に純粋な式（１）のイソオキサゾリン化合物を作製するための方法であって、式（５）の化合物のエナンチオマー純度を改善することを特徴とし、Ｃ１～５アルコール／水からの結晶化を含む、方法も提供する。好ましい実施形態において、Ｃ１～５アルコール：水の比は約９：１（ｖ／ｖ）である。好ましい実施形態において、Ｃ１～５アルコールはイソプロパノールである。さらに好ましい実施形態において、Ｃ１～５アルコールはイソプロパノールであり、イソプロパノール：水の比は９：１（ｖ／ｖ）である。
【0021】
また、本発明は、エナンチオマー的に純粋な式（１）の化合物を作製するための方法であって、式（５）の化合物のエナンチオマー純度を改善することを特徴とし、Ｃ３～９アルキルケトン／水からの結晶化を含む、方法も提供する。好ましい実施形態において、Ｃ３～９アルキルケトン：水の比は約９：１（ｖ／ｖ）である。好ましい実施形態において、Ｃ３～９アルキルケトンはアセトンである。さらに好ましい実施形態において、Ｃ３～９アルキルケトンはアセトンであり、アセトン：水の比は９：１（ｖ／ｖ）である。
【0022】
好ましい貧溶媒は、Ｃ５～８炭化水素及び水である。特定的には、好ましい貧溶媒は、水、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、及びメチルシクロヘキサンからなる群より選択される。特に好ましい貧溶媒はメチルシクロヘキサンである。選択溶媒：貧溶媒の比は決定的なものではなく、典型的には２：１～１：６（ｖ／ｖ）の範囲である。
【0023】
また、本発明は、エナンチオマー的に純粋な式（１）のイソオキサゾリン化合物を作製するための方法であって、式（５）の化合物のエナンチオマー純度を改善することを特徴とし、Ｃ１～５アルコール及びＣ５～８炭化水素からの結晶化を含む、方法も提供する。好ましい実施形態において、Ｃ１～５アルコールは、エタノール及びイソプロパノールからなる群より選択される。
【0024】
また、本発明は、エナンチオマー的に純粋な式（１）のイソオキサゾリン化合物を作製するための方法であって、式（５）の化合物のエナンチオマー純度を改善することを特徴とし、Ｃ２～８アルキルエーテル及びＣ５～８炭化水素からの結晶化を含む、方法も提供する。好ましい実施形態において、Ｃ２～８アルキルエーテルは、テトラヒドロフラン及び２－メチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。
【0025】
また、本発明は、エナンチオマー的に純粋な式（１）のイソオキサゾリン化合物を作製するための方法であって、式（５）の化合物のエナンチオマー純度を改善することを特徴とし、Ｃ２～８アルキルアセテート及びＣ５～８炭化水素からの結晶化を含む、方法も提供する。好ましい実施形態において、Ｃ２～８アルキルアセテートは、酢酸エチル及び酢酸イソプロピルからなる群より選択される。
【0026】
また、本発明は、エナンチオマー的に純粋な式（１）のイソオキサゾリン化合物を作製するための方法であって、式（５）の化合物のエナンチオマー純度を改善することを特徴とし、Ｃ３～９アルキルケトン及びＣ５～８炭化水素からの結晶化を含む、方法も提供する。好ましい実施形態において、Ｃ３～９アルキルケトンは、アセトン及びメチルエチルケトンからなる群より選択される。
【0027】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を指す。特定的には、「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子を指す。さらに特定的には、「ハロゲン」という用語は、塩素原子及び臭素原子を指す。
【0028】
Ｙ－に関連する「アニオン」という用語は、負に帯電した有機または無機の基を指す。例えば、Ｙ－は、トシレート、ブロシレート、メシレート、ノシレート、トリフレート、アセテートなどであってもよく、またはハロゲン化物、硫酸、リン酸、水酸化物、四フッ化ホウ素などであってもよい。１つの実施形態において、Ｙ－はハロゲン化物である。１つの実施形態において、Ｙ－は塩化物または臭化物である。
【0029】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどを指す。１つの実施形態において、「アリール」はフェニルである。１つの実施形態において、「アリール」は、アントラセン－９－イルである。
【0030】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む完全不飽和環を指し、これにはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、アクリジニルなどが含まれる。
【0031】
「Ｃ１～Ｃ４アルキル」とは、１～４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状鎖のアルキル基を指す。
【0032】
「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合したＣ１～Ｃ４アルキル基を指す。
【0033】
「約」という用語は、測定可能な数値的変数に関して使用される場合、変数の指示値、及び指示値の実験誤差内または指示値の±１０％以内のいずれか大きい方の全ての変数の値を指す。
【0034】
「Ｃ１～５アルコール」という用語は、１～５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカノールを指し、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、１－ブタノール、１，３－プロパンジオールなどがある。
【0035】
「Ｃ２～５アルキルシアニド」という用語は、合計２～５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルシアニドを指し、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、及びブチロニトリルがある。
【0036】
「Ｃ３～９アルキルケトン」という用語は、オキソ基を有し、合計３～９個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状、または環状のアルキル基を指し、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、及びシクロヘキサノンがある。
【0037】
「Ｃ２～８アルキルエーテル」という用語は、合計２～８個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状、または環状のアルキルエーテルを指し、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、ｔ－アミルメチルエーテル、エチルｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルＴＨＦ、ジオキサンなどがある。
【0038】
「Ｃ３～８アルキルアセテート」という用語は、合計３～８個の炭素原子を有する酢酸の直鎖状または分枝状のアルキルエステルを指し、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなどがある。
【0039】
「Ｃ５～８炭化水素」という用語は、直鎖状、分枝状、または環状の飽和アルキル炭化水素を指し、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどがある。
【0040】
「結晶化する」、「結晶化すること」、及び「結晶化」という用語は、完全な溶解に続く完全な溶解を伴わない沈殿及びスラリープロセスを指すものと理解されたい。スラリープロセスには、完全な溶解後の沈殿に続く撹拌の継続を包含するプロセスが含まれる。
【0041】
式（１）の化合物は、当技術分野では有害生物の駆除に使用するための有益な活性成分として知られている（ＷＯ２０１６／０７７１５８）。「有害生物」という用語には、動物の体表及び体内ならびに衛生分野における内部寄生虫、好ましくは外部寄生虫が含まれる。外部寄生虫とは、特定的には昆虫、ダニ類（マダニ（ｔｉｃｋ）及びコダニ（ｍｉｔｅ））、ならびに魚類寄生性甲殻類（ウオジラミ）であるものと理解されたい。特定的な有害生物としては、ノミ、マダニ、コダニ、ハエ、蠕虫、シラミ、及び甲殻類がある。さらにより特定的な有害生物としては、ノミ、ダニ、シラミ、及びウオジラミがある。
【0042】
本明細書で記述する動物とは、脊椎動物を含むものと理解されたい。この文脈における脊椎動物という用語は、例えば、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、及びヒトを含む哺乳類を指すものと理解されたい。本発明に従う脊椎動物の好ましい一群は温血動物を含み、これにはウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、及びヤギなどの家畜、ニワトリ、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、及びガチョウなどの家禽、ミンク、キツネ、チンチラ、ウサギなどの毛皮を有する動物、ならびにフェレット、モルモット、ラット、ハムスター、ネコ、及びイヌなどのコンパニオンアニマル、そしてヒトも含まれる。本発明に従う好ましい脊椎動物のさらなる一群は魚類を含み、これにはサケ科、例えば、サケ、マス、またはホワイトフィッシュが含まれる。
【0043】
式（１）の化合物は単独で、または組成物の形態で投与することができる。実際には、化合物は通常、組成物の形態で、すなわち、少なくとも１つの許容される賦形剤と混和して投与される。任意の許容される賦形剤の割合及び性質は、治療対象となる障害または状態、及び他の関連する状況、選択した投与経路、ならびに獣医学及び製薬の分野におけるような標準的なやり方によって決定される。
【0044】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示する。この実施例は例示が意図されているに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定することは意図されていない。
【0045】
実施例１
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
（Ｚ／Ｅ）－１－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エン－１－オン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（１３５ｍｇ、０．２１３８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下のジクロロメタン（１００ｍＬ）中で合わせた。溶液を－１５℃～－１０℃の範囲で冷却し、ヒドロキシルアミンの水中溶液（３８６μＬ、６．２５ｍｍｏｌ、１６．２ｍｏｌ／Ｌ、３．０当量）及び水酸化ナトリウム（０．７０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、１０Ｍ、３．３当量）を、内部温度を－１０℃に維持しながら、反応混合物にゆっくり加えた。－１０℃で７時間撹拌した後、冷却装置を停止し、反応物を室温で一晩撹拌し続けて反応を完了した。キラルＨＰＬＣは９０．３％のＳ－異性体及び９．７％のＲ－異性体を示した。反応混合物を丸底フラスコに移し、減圧下室温で濃縮して固体を得た。固体を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを用いた自動化フラッシュクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で溶出することによって精製した。生成物を含む画分から溶媒を減圧下４０℃で除去して、薄黄色の固体を得た（０．８３３ｇ、８１％）。
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
【化10】
【0046】
実施例２
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
（Ｚ／Ｅ）１－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エン－１－オン（１０．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（２．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素下のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中で合わせた。溶液を－１０℃～－１５℃の範囲に冷却し、ヒドロキシルアミンの水中溶液（３．９ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ、１６．２ｍｏｌ／Ｌ、３．０当量）及び水酸化ナトリウム（７．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ、１０Ｍ、３．３当量）を、内部温度を－１０℃～－１５℃に維持しながら、ゆっくり加えた。－１５℃～－１０℃で１８時間撹拌した後、今度は反応混合物を丸底フラスコに移し、減圧下室温で濃縮して固体を得た。次いで固体を５０℃でエタノール（９０ｍＬ）に溶解し、５０℃（水浴）で３０分間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり滴加して、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、再結晶を１回繰り返して易流動性の固体を得た。固体を２５～３０℃の真空オーブン内で乾燥して、１０．３４ｇの生成物を得た。固体をキラルＨＰＬＣによって評価し、９１．０％のＳ－異性体及び９．０％のＲ－異性体が示された。
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
【化11】
【0047】
実施例３ａ
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
（Ｚ／Ｅ）１－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エン－１－オン（５０．０ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（０．１１当量）をジクロロメタン（１００ｍＬ）及びエチルｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌し、次いで－２０℃の範囲に冷却し、ヒドロキシルアミンの水中溶液（５０％、４０ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び水酸化ナトリウム（３４．５ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ、１０Ｍ、３．３当量）を、内部温度を－１５℃～－２０℃に維持しながら、ゆっくり加えた。－１５℃～－２０℃で１８時間撹拌した後、塩酸水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ）を加え、反応混合物を１５℃～２０℃で撹拌し、次いで撹拌を停止し、３０分後に相を分離した。有機層を塩酸水溶液（１Ｎ、７５ｍＬ）で抽出し、層を分離し、有機層を再び塩酸水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で抽出し、層を分離し、再び有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥した。有機層を濾過し、ケーキをエチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでモンモリロナイト粘土（５０ｇ）を加え、混合物を１０℃～２０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を濾過し、ケーキをエチルｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を約１００ｍＬに濃縮し、ＴＨＦを２回加え、再び約１００ｍＬに濃縮し、次いでＴＨＦ（１５０ｍＬ）を加えて、表題化合物をＴＨＦ中溶液として得た。溶液をキラルＨＰＬＣによって評価し、９６．５％のＳ－異性体及び３．５％のＲ－異性体が示された。
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
【化12】
【0048】
実施例３ｂ
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾールのＴＨＦ中２２％溶液（１８５．０ｇ、３７４．８ｍｍｏｌ）を０℃～５℃に冷却した。エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、３００ｍＬ、１．６当量）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を１５℃～２０℃で２～４時間撹拌した。次いで、濃硫酸（５０ｍＬ）を通した後、二酸化炭素ガス（５８ｇ、３．５当量）を０℃～５℃で表面下に導入した。反応混合物を０℃～５℃で２時間撹拌し、８％塩化ナトリウム水溶液（６０１ｇ）を１０℃未満で滴加し、続いて３７％塩酸水溶液（９２．５ｇ）を０℃未満で加えて表題化合物を得た。
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
【化13】
【0049】
実施例４ａ
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
およそ－３０℃に冷却したブテノンブロモチオフェン（６５８ｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（５７ｇ）、ジクロロメタン（１１２０ｇ）、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２５８６ｇ）の混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６１ｇ）の水（３３３ｇ、０℃に予冷）中溶液を－３０℃で加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（３２％、５４８ｇ）を同じく－３０℃で加えた。反応混合物を－３０℃で数時間、変換が完了するまで撹拌した。反応混合物を０～５℃に加温し、塩酸（３７％、２８６ｇ）、エタノール（４６８ｇ）、及び水（６００ｇ）からなるクエンチ溶液に移した。混合物を４０℃に加温し、ｐＨ＝５～６であることを確認し、相を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、蒸留液を新鮮なメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２サイクル、各１７７７ｇ）と交換した。続いて混合物を短時間加熱還流し、次いで－１０℃に冷却して触媒の沈殿を誘発した。得られた懸濁液を濾過し、任意選択で、塩酸（３７％、２４０ｇ）、塩化ナトリウム（２４０ｇ）、及び水（１０８０ｇ）の溶液により抽出し、任意選択で、漂白土の濾床により濾過した。濾液を飽和重炭酸溶液（１２００ｇ）で洗浄し、有機層を、生成物（Ｓ）－イソオキサゾールブロモチオフェンを含むＭＴＢＥ溶液として保存した。
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール
【化14】
【0050】
実施例４ｂ
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
実施例４ａ（ＭＴＢＥ中の（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール）から生成した反応混合物を反応器に投入し、濃縮した。蒸留液を新鮮なＴＨＦと交換した（２サイクル、各２１３６ｇ）。エチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中約２５％、９３３ｇ）を、それを－１０℃に冷却した後に加えた。反応（ＨＰＬＣ）の完了後、二酸化炭素ガス（２３６ｇ）を、内部温度－１℃で可能な限り迅速に表面下に速く加えた。反応混合物を内部温度０℃で撹拌した。反応（ＨＰＬＣ）の完了後、反応混合物を、塩化ナトリウム（１１０ｇ）、水（２２３５ｇ）、及び３７％塩酸（２８３ｇ）を含む混合物に周囲温度でゆっくり加えることにより、クエンチした。混合及び沈殿後、相を分離した。有機層を濃縮し、蒸留液を新鮮なアセトニトリルと交換した（２サイクル、各１９１５ｇ）。反応混合物を短時間加温して透明な溶液を得た後、これを－１０℃に冷却し、生成物を遠心分離によって単離し、予め冷却したアセトニトリル（４６０ｇ）で洗浄した。湿った（Ｓ）－イソオキサゾルチオフェンカルボン酸を真空乾燥機内で５０℃、１００ｍｂａｒ以下で乾燥した。乾燥収量は理論収量の８２％であった。純度：１００％、キラル純度：９９．８ａ％。
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
【化15】
【0051】
実施例４ｃ
３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド
乾燥したＳ－イソオキサゾルチオフェンカルボン酸（実施例４ｂからのもの、１０ｇ）及びトルエン（１２５ｇ）を反応器に投入し、混合物を１１０℃に加熱した。塩化チオニル（７．０ｇ）を反応混合物にゆっくりと加えた。反応の完了後、トルエンを真空中ＮＭＴ ５０℃で留去し、残渣を新鮮なジクロロメタン（８２．５ｇ）で希釈した。
別の反応器内で、２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドＨＣｌ（３．４ｇ）をジクロロメタン（１００ｇ）に懸濁し、トリエチルアミン（６．９ｇ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の塩化アシル反応混合物を０℃で４５分かけて加えた。合わせた反応混合物を０℃でさらに１～８時間撹拌し、ＩＰＣによって変換を確認した。
３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド
【化16】
別の反応器内で、２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドＨＣｌ（３．４ｇ）をジクロロメタン（１００ｇ）に懸濁し、トリエチルアミン（６．９ｇ）を周囲温度で加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の塩化アシル反応混合物を０℃で４５分かけて加えた。合わせた反応混合物を０℃でさらに１～８時間撹拌し、ＩＰＣによって変換を確認した。
【0052】
十分に変換したら（ＩＰＣ）、混合物を１Ｍ塩酸（３７％ ＨＣｌ（４．８ｇ）及び水（３８．７ｇ）の混合物）で抽出し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（炭酸水素ナトリウム４．２ｇ、水４８ｇ）で、最後に水（５２．５ｇ）で抽出した。
有機層の大部分を真空中４０℃で除去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２３．８ｇ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し、ヘプタン（４７．６ｇ）をゆっくりと加えて生成物を沈殿させた。生成物（３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド）を濾過により単離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４．３ｇ）及びヘプタン（２０．７ｇ）の混合物で洗浄した。生成物を真空中４５℃で乾燥した。必要に応じて生成物の結晶化を実施してもよい。収率：１１．２ｇ。純度：＞９８．７％、キラル純度＞９９．８７％。１ＨＮＭＲは真正の試料と一致した。
有機層の大部分を真空中４０℃で除去し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２３．８ｇ）を加えた。混合物を２５℃で撹拌し、ヘプタン（４７．６ｇ）をゆっくりと加えて生成物を沈殿させた。生成物（３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド）を濾過により単離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４．３ｇ）及びヘプタン（２０．７ｇ）の混合物で洗浄した。生成物を真空中４５℃で乾燥した。必要に応じて生成物の結晶化を実施してもよい。収率：１１．２ｇ。純度：＞９８．７％、キラル純度＞９９．８７％。１ＨＮＭＲは真正の試料と一致した。
【0053】
生成物のエナンチオマー純度を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３Ｒ、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ）を備えたＨＰＬＣにより定量した。保持時間（以下の表１を参照）は、各場合において、水／アセトニトリル５５：４５（ｖ／ｖ）の混合物を含む溶媒系の使用に関するものである。溶出剤を均一濃度モードにおいて１．５ｍｌ／分の流量で用いた。図１は、３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミド生成物（下の線）のキラルクロマトグラムを重ねたものを示している。真ん中の線は、３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミドの参照試料（すなわち、エナンチオマー的に純粋なもの）のクロマトグラムを示している。上の線は、３－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－［（２－プロピン－１－イル）アミノ］エチル］－５－［（５Ｒ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキサミドの参照試料（すなわち、エナンチオマー的に純粋なもの）のクロマトグラムを示す。図１におけるピーク結果を以下の表１に示す。
【表1】
【0054】
【0055】
図３は、実施例４ｃの生成物（下線）とＡＰＩ参照試料（上線）との間の１Ｈ ＮＭＲ比較を示している。
【0056】
図４は、実施例４ｃの生成物における１Ｈ ＮＭＲデータである。
【0057】
実施例５
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾールのＴＨＦ中２２％溶液（１８５．０ｇ、３７４．８ｍｍｏｌ）を０℃～５℃に冷却した。エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、３００ｍＬ、１．６当量）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を１５℃～２０℃で２～４時間撹拌した。次いで、濃硫酸（５０ｍＬ）を通した後、二酸化炭素ガス（５８ｇ、３．５当量）を０℃～５℃で表面下に導入した。反応混合物を０℃～５℃で２時間撹拌し、８％塩化ナトリウム水溶液（６０１ｇ）を１０℃未満で滴加し、続いて３７％塩酸水溶液（９２．５ｇ）を０℃未満で加えた。
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
【化17】
【0058】
反応混合物を１０℃～１５℃で３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、３０分後相を分離した。有機層を真空下で約３７０ｍＬまで濃縮し、続いてＴＨＦ（１８５０ｍＬ）の添加及び真空下での濃縮を３回繰り返し、約３７０ｍＬ～５５５ｍＬに濃縮した。反応混合物が乾燥していることを確認した後、アセトニトリル（９２５ｍＬ）の後に約５５５ｍＬ～７４０ｍＬに真空濃縮するサイクルを３回実施した。反応混合物を７５℃に加熱し、１時間かけて徐々に５０℃に冷却した。製品シード（１．８５ｇ）を５０℃で加え、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。バッチを３時間かけて徐々に－１０℃に冷却し、－１０℃で２時間維持した。バッチを濾過し、ケーキを冷アセトニトリル（９３～１８５ｍＬ）で洗浄した。ウェットケーキを真空下５０℃で１２時間乾燥した後、１１０ｇの表題化合物を得た。生成物をキラルＨＰＬＣによって評価し、９９．９％超のＳ－異性体が示された。
【0059】
上記の製品シードは以下のように調製した。（５Ｓ）－３－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾールの３００ｍＬのＴＨＦ中溶液（４８．９３ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）を０℃～５℃に冷却した。エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中溶液（２Ｍ、８０ｍＬ）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら滴加した。反応混合物を１５℃～２０℃で２～４時間撹拌した。次いで、濃硫酸（５０ｍＬ）を通した後、二酸化炭素ガス（２５ｇ、３．５当量）を０℃～５℃で表面下に導入した。反応混合物を０℃～５℃で６時間撹拌し、５％塩化ナトリウム水溶液（１５７ｇ）を１０℃未満で滴加し、続いて３７％塩酸水溶液（２５ｇ）を０℃未満で滴加した。反応混合物を１０℃～１５℃で３０分間撹拌し、次いで撹拌を停止し、３０分後に相を分離した。有機層を濃縮して溶媒を除去した。５０ｍｌのヘプタンを混合物に加え、次いで溶媒を除去した。粗生成物を５０ｍＬのＥＡ及び１００ｍＬのヘプタンに４０℃で溶解した。さらなる１０００ｍＬのヘプタンを滴下により混合物にゆっくり投入した。次いで混合物を４０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、ウェットケーキを得た。ウェットケーキをアセトンによって２０℃でスラリー化した。混合物を濾過し、ウェットケーキを真空下５０℃で３時間乾燥して、９．７ｇの生成物を得た。生成物をキラルＨＰＬＣによって評価し、９９．９％超のＳ－異性体が示された。
実施例６
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
実施例６
３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボン酸
【化18】
【0060】
２－ブロモ－３－メチル－５－アセチルチオフェン（２０ｇ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｇ）、及びエチレングリコール（１１．３ｇ）をトルエン（１２０ｍＬ）中で合わせ、１１５℃で１２時間、撹拌しながら加熱するとともに、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップで水を収集した。次いで反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下６０℃で濃縮して、２－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－２－メチル－１，３－ジオキソランを得た。
【0061】
２－（５－ブロモ－４－メチル－２－チエニル）－２－メチル－１，３－ジオキサン（２５．２ｇ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を合わせ、氷／水浴中で冷却した。撹拌しながらＴＨＦ中のエチルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、７５ｍＬ）を加え、その間温度を氷／水浴で１０℃～３０℃に維持した。次いで反応混合物を周囲温度に加温した。９０分後、反応混合物を氷／水浴で０℃～５℃に冷却し、二酸化炭素ガスを５℃～１４℃で３０分間、反応物の表面下にバブリングさせた。反応混合物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を０℃～１０℃に冷却し、７５ｍＬの飽和ブライン水溶液を１０℃～３５℃で加えた。次いでｐＨを３７％ＨＣｌ水溶液で約１に調整した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌した。水層を分離し、有機層を飽和ブライン水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を真空下４０℃で濃縮して、３－メチル－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１９．２ｇ）を赤色の油状生成物（周囲温度で保存中に凝固）として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋２２８．９６；ＥＳＩ－：２２６．９８。
【0062】
３－メチル－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１９．２ｇ）、炭酸カリウム（２４．９ｇ）、及び６０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を合わせた。反応混合物を氷／水浴で０～５℃に冷却し、次いでヨウ化メチル（１３．１ｍＬ）を、温度を０～５℃で維持しながら滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、０℃～１０℃に冷却し、水（１８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１８０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、有機層を水（２×６０ｍＬ）及びブライン水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を真空下４０℃で蒸発させて、メチル３－メチル－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２１．３ｇ）を赤色の油状生成物として得た。ＭＳ：ＥＳＩ＋２４３．００。
【0063】
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．７ｇ）、メチル３－メチル－５－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２１．３ｇ）、アセトン（１４０ｍＬ）、及び水（１４ｍＬ）を合わせ、３５℃で２時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。次いで重炭酸ナトリウム（１．５ｇ）を加え、反応混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を真空下４０℃で濃縮して残渣を得た。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルで溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下４０℃で濃縮して残渣を得、これをｎ－ヘプタン中ＭＴＢＥ（０～１５％ｖ／ｖ）の混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－アセチル－３－メチルチオフェン－２－カルボキシレート（４．９ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５１（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，６Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １５．８５（ｓ，１Ｃ）２６．８０（ｓ，１Ｃ）５２．０６（ｓ，１Ｃ）７６．７４（ｓ，１Ｃ）７７．００（ｓ，１Ｃ）７７．２６（ｓ，１Ｃ）１３２．６５（ｓ，１Ｃ）１３５．２５（ｓ，１Ｃ）１４５．３７（ｓ，１Ｃ）１４６．０２（ｓ，１Ｃ）１６２．５７（ｓ，１Ｃ）１９０．７８（ｓ，１Ｃ）．
【0064】
メチル５－アセチル－３－メチル－チオフェン－２－カルボキシレート（４．１ｇ）、２，２，２－トリフルオロ－１－（３，４，５－トリクロロフェニル）エタノン（５．７４ｇ）、トリエチルアミン（８．４ｍＬ）、及びＭＴＢＥ（４１ｍＬ）を合わせ、反応混合物を約５７℃で加熱した。３時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を０～５℃に冷却し、塩化チオニル（２．３ｍＬ）を、温度を０～１０℃に維持しながら滴加した。次いで反応混合物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。次いで混合物をＭＴＢＥ（４５ｍＬ）で希釈し、０～５℃に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物を滴加した。次いで反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）と合わせ、層を分離した。水層を酢酸エチル（４１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空下３０℃～４０℃で蒸発させて残渣を得た。残渣をエタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、１時間撹拌し、次いで０℃～５℃に冷却した。撹拌しながら水（５０ｍＬ）を０℃～５℃で滴加し、混合物を３時間撹拌して固体を得た。固体を濾過によって収集し、予め冷却した１：３エタノール／水混合液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下３５℃～４０℃で乾燥して、メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（８．４３ｇ）を褐色の固体として得た。Ｅ／Ｚ比：７７：２３（１Ｈ ＮＭＲによる）。
【0065】
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を合わせ、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながらシリンジを介し滴加した。５時間後、塩酸水溶液（２Ｎ、２５ｍＬ）をゆっくり加え、次いで反応混合物を１０℃～１５℃に加温した。次いで層を分離し、有機層を水（２回、２５ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で蒸発させて、メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
【0066】
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）と連続的に２回合わせ、蒸発させて残渣を得、これをＴＨＦ（４．２ｍＬ）、水（１．６ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．２２ｍＬ）と合わせた。次いで反応混合物を撹拌しながら６０℃に加熱した。４時間後、反応混合物をほぼ乾燥状態まで蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）及び塩酸水溶液（０．５Ｎ ＨＣｌ、２５ｍＬ）に分割した。層を分離し、有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で蒸発させて残渣を得た。残渣をトルエン（５ｍＬ）と合わせ、次いで真空下６０℃で蒸発させて、表題化合物を泡状固体として得た（４５０ｍｇ）。Ｓ／Ｒ比：８９：１１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．５３－２．６０（ｍ，３Ｈ）３．６３－３．７３（ｍ，１Ｈ）４．０３－４．１２（ｍ，１Ｈ）７．１２－７．１４（ｍ，１Ｈ）７．６０－７．６５（ｍ，２Ｈ）．
【0067】
実施例７
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
３－メチル－２－チオフェンカルボン酸（２．５ｇ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を周囲温度で合わせ、次いで２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体（５０ｍＬ、ＴＨＦ中０．９４Ｍ）を、温度を４５℃未満で制御しながら、１５分かけてシリンジを介し加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＮ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（５．０ｍＬ）を、温度を４０℃未満で制御しながら、シリンジを介し加えた。周囲温度で約９０分間撹拌した後、反応混合物を０～５℃に冷却し、塩酸水溶液（２Ｍ、１００ｍＬ）を、温度を４５℃未満で制御しながら加えた。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空下４５℃で蒸発させて、５－アセチル－３－メチル－チオフェン－２－カルボン酸（４．８ｇ）を黄色の固体として得た。
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
【化19】
【0068】
５－アセチル－３－メチル－チオフェン－２－カルボン酸（４．８ｇ）を炭酸カリウム（３．０当量）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）と合わせ、次いでヨウ化メチル（２．５当量）を滴加した。４５分後、水（９０ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を撹拌しながら加え、次いで層を分離し、水層をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下５５℃で蒸発させて、メチル５－アセチル－３－メチル－チオフェン－２－カルボキシレート（４．５ｇ）を得た。
【0069】
メチル５－アセチル－３－メチル－チオフェン－２－カルボキシレート（４．５ｇ）、２，２，２－トリフルオロ－１－（３，４，５－トリクロロフェニル）エタノン（３．６６ｇ）、トリエチルアミン（２．９ｍＬ）、及びＭＴＢＥ（３０ｍＬ）を合わせ、反応混合物を約６０℃で加熱した。６．５時間後、さらなるトリエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、加熱を６０℃で３時間継続した。反応混合物を０℃～５℃に冷却し、温度を１２℃未満で維持しながら塩化チオニル（１．７ｍＬ）を滴加した。次いで反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した後、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで１０℃に冷却し、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物をゆっくり加えた。次いで層を分離し、水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下３０℃～４０℃で蒸発させて残渣を得た。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に２回懸濁し、ほぼ乾燥状態まで蒸発させた。次いで残渣をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、０℃～５℃で１時間撹拌して固体を得た。固体を濾過によって収集し、予め冷却した１：３エタノール／水混合液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥して、メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（２．５４ｇ）（ほぼ純粋なＥ異性体（１Ｈ ＮＭＲによる））を得た。
【0070】
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を合わせ、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で５時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：８９：１１。
【0071】
実施例８
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びトルエン／メチルシクロヘキサン（１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬ）を加え、－１０℃～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で４６時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：９２：８。
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びトルエン／メチルシクロヘキサン（１：１（ｖ／ｖ）５０ｍＬ）を加え、－１０℃～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で４６時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：９２：８。
【0072】
実施例９
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（ｔ－ブチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で１８時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：８１：１９。
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（ｔ－ブチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で１８時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：８１：１９。
【0073】
実施例１０
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（ｔ－ブチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びＤＩＰＥ（５０ｍＬ）を加え、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で１８時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：８８：１２。
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（ｔ－ブチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びＤＩＰＥ（５０ｍＬ）を加え、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で１８時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：８８：１２。
【0074】
実施例１１
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（ｔ－ブチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を合わせ、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で１８時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：９１：９。
メチル３－メチル－５－［（５Ｓ）－５－（３，４，５－トリクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－イソオキサゾール－３－イル］チオフェン－２－カルボキシレート
メチル３－メチル－５－［（Ｅ／Ｚ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（３，４，５－トリクロロフェニル）ブタ－２－エノイル］チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ）、（Ｒ）－［（２Ｓ）－１－［［３，５－ビス（ｔ－ブチル）フェニル］メチル］－５－ビニル－キヌクリジン－１－イウム－２－イル］－（６－メトキシ－４－キノリル）メタノールブロミド（６９ｍｇ）、及びジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を合わせ、－１０～－１５℃に冷却した。予め冷却した水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、０．３３ｍＬ）及びヒドロキシルアミン水溶液（５０％、０．２２３ｍＬ）の混合物を、温度を－１０℃～－１５℃で維持しながら、シリンジを介し撹拌しながら滴加した。－１０℃～－１５℃で１８時間後、混合物を分析した。Ｓ／Ｒ比：９１：９。
【0075】
完全性の理由により、本開示の様々な態様を以下の番号付きの条項に示す。
【0076】
条項１．エナンチオマー的に純粋な式（１）のイソオキサゾリン化合物を作製するための方法であって、
（ｉ）式（２）の化合物（式中、Ｘは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ４アルキルである）からなる群より選択される）を、ヒドロキシルアミン及び適切な塩基及び式（３）の化合物（式中、Ｙ－はアニオンであり、Ｒ１は水素及びメトキシからなる群より選択され、Ｒ２はエチル及びビニルからなる群より選択され、Ｒ３は、アリールであって、任意選択でニトロ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及びベンジルオキシからなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されたアリールと、ヘテロアリールであって、任意選択でハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されたヘテロアリールとからなる群より選択される）
と反応させて、式（４）の化合物を得るステップ、
（ｉｉ）式（４）の化合物のＸを、式（５）の化合物のカルボン酸に変換するステップ、
（ｉｉｉ）任意選択で、式（５）の化合物を、Ｃ１～５アルコール、Ｃ２～５アルキルシアニド、Ｃ３～９アルキルケトン、Ｃ２～８アルキルエーテル、Ｃ２～８アルキルアセテートからなる群より選択される溶媒と、任意選択で、水及びＣ５～８炭化水素からなる群より選択される貧溶媒とを用いて結晶化するステップ、
ならびに
（ｉｖ）当該式５の化合物を適切なアミンとカップリングするステップを含み、
当該適切なアミンが、２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドであるか、または任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、次いでプロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から生じるアミンである、方法。
条項２．当該適切なアミンが２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドである、条項１に記載の方法。
条項３．当該適切なアミンが、任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、次いでプロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から生じるアミンである、条項１に記載の方法。
条項４．Ｘがハロゲンである、条項１～３のいずれか１項に記載の方法。
条項５．Ｘがブロモである、条項４に記載の方法。
条項６．Ｘがクロロである、条項４に記載の方法。
条項７．Ｘが－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ４アルキルである）である、条項１～３のいずれか１項に記載の方法。
条項８．Ｒ４がメチルである、条項７に記載の方法。
条項９．Ｒ４がエチルである、条項７に記載の方法。
条項１０．Ｒ１がメトキシである、条項１～９のいずれか１項に記載の方法。
条項１１．ステップ（ｉ）が－４０℃～－１０℃の温度で行われる、条項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
条項１２．ステップ（ｉ）が－３０℃～－２０℃の温度で行われる、条項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
条項１３．ステップ（ｉ）が約－３０℃の温度で行われる、条項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
条項１４．当該式（２）の化合物と、ヒドロキシルアミン、当該適切な塩基、及び当該式（３）の化合物との反応が、ジクロロメタン及びエーテルを含む溶媒系の存在下で行われる、条項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
条項１５．当該エーテルが、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、またはｔ－アミルメチルエーテルである、条項１４に記載の方法。
条項１６．当該エーテルが、メチルｔ－ブチルエーテルまたはエチルｔ－ブチルエーテルである、条項１４に記載の方法。
条項１７．当該式（４）の化合物のエナンチオマー過剰率が８０％以上である、条項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
条項１８．当該式（４）の化合物のエナンチオマー過剰率が９３％以上である、条項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
条項１９．ステップ（ｉｉｉ）が行われる、条項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
条項２０．（ｉｉｉ）において当該貧溶媒が存在する、条項１９に記載の方法。
条項２１．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ１～５アルコールである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２２．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ２～５アルキルシアニドである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２３．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ３～９アルキルケトンである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２４．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ２～８アルキルエーテルである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２５．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ２～８アルキルアセテートである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２６．（ｉｉｉ）における当該Ｃ１～５アルコールがイソプロパノールである、条項２１に記載の方法。
条項２７．（ｉｉｉ）における当該Ｃ１～５アルコールがエタノールである、条項２１に記載の方法。
条項２８．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～５アルキルシアニドがアセトニトリルである、条項２２に記載の方法。
条項２９．（ｉｉｉ）における当該Ｃ３～９アルキルケトンがアセトンである、条項２３に記載の方法。
条項３０．（ｉｉｉ）における当該Ｃ３～９アルキルケトンがメチルエチルケトンである、条項２３に記載の方法。
条項３１．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルエーテルがテトラヒドロフランである、条項２４に記載の方法。
条項３２．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルエーテルが２－メチルテトラヒドロフランである、条項２４に記載の方法。
条項３３．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルアセテートが酢酸エチルである、条項２５に記載の方法。
条項３４．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルアセテートが酢酸イソプロピルである、条項２５に記載の方法。
条項３５．（ｉｉｉ）における当該貧溶媒が水である、条項１９～３４のいずれか１項に記載の方法。
条項３６．（ｉｉｉ）における当該貧溶媒がＣ５～８炭化水素である、条項１９～３４のいずれか１項に記載の方法。
条項３７．当該Ｃ５～８炭化水素がペンタンである、条項３６に記載の方法。
条項３８．当該Ｃ５～８炭化水素がヘキサンである、条項３６に記載の方法。
条項３９．当該Ｃ５～８炭化水素がヘプタンである、条項３６に記載の方法。
条項４０．当該Ｃ５～８炭化水素がシクロヘキサンである、条項３６に記載の方法。
条項４１．当該Ｃ５～８炭化水素がメチルシクロヘキサンである、条項３６に記載の方法。
条項４２．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９０％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４３．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９６％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４４．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９８％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４５．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９９％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４６．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９９．６％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４７．当該適切な塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、及びこれらの混合物からなる群より選択される、条項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
条項４８．Ｙ－が、トシレート、ブロシレート、メシレート、ノシレート、トリフレート、アセテート、ハロゲン化物、硫酸、リン酸、水酸化物、及び四フッ化ホウ素からなる群より選択される、条項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
条項４９．Ｙ－がハロゲン化物である、条項４８に記載の方法。
条項５０．Ｙ－が塩化物である、条項４９に記載の方法。
条項５１．Ｙ－が臭化物である、条項４９に記載の方法。
条項５２．当該式（１）の化合物を９８％以上のエナンチオマー純度で含む、組成物。
条項５３．当該式（１）の化合物を９９％以上のエナンチオマー純度で含む、組成物。
条項５４．当該式（１）の化合物を９９．８％以上のエナンチオマー純度で含む、組成物。
（ｉ）式（２）の化合物（式中、Ｘは、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ４アルキルである）からなる群より選択される）を、ヒドロキシルアミン及び適切な塩基及び式（３）の化合物（式中、Ｙ－はアニオンであり、Ｒ１は水素及びメトキシからなる群より選択され、Ｒ２はエチル及びビニルからなる群より選択され、Ｒ３は、アリールであって、任意選択でニトロ、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、及びベンジルオキシからなる群より独立して選択される１～５個の置換基で置換されたアリールと、ヘテロアリールであって、任意選択でハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で置換されたヘテロアリールとからなる群より選択される）
と反応させて、式（４）の化合物を得るステップ、
（ｉｉ）式（４）の化合物のＸを、式（５）の化合物のカルボン酸に変換するステップ、
（ｉｉｉ）任意選択で、式（５）の化合物を、Ｃ１～５アルコール、Ｃ２～５アルキルシアニド、Ｃ３～９アルキルケトン、Ｃ２～８アルキルエーテル、Ｃ２～８アルキルアセテートからなる群より選択される溶媒と、任意選択で、水及びＣ５～８炭化水素からなる群より選択される貧溶媒とを用いて結晶化するステップ、
ならびに
（ｉｖ）当該式５の化合物を適切なアミンとカップリングするステップを含み、
当該適切なアミンが、２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドであるか、または任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、次いでプロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から生じるアミンである、方法。
条項２．当該適切なアミンが２－アミノ－プロパルギル－アセトアミドである、条項１に記載の方法。
条項３．当該適切なアミンが、任意選択でカルボキシル保護されたグリシンを、次に必要な場合は脱保護し、次いでプロパルギルアミンとカップリングさせるという連続的反応から生じるアミンである、条項１に記載の方法。
条項４．Ｘがハロゲンである、条項１～３のいずれか１項に記載の方法。
条項５．Ｘがブロモである、条項４に記載の方法。
条項６．Ｘがクロロである、条項４に記載の方法。
条項７．Ｘが－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ４アルキルである）である、条項１～３のいずれか１項に記載の方法。
条項８．Ｒ４がメチルである、条項７に記載の方法。
条項９．Ｒ４がエチルである、条項７に記載の方法。
条項１０．Ｒ１がメトキシである、条項１～９のいずれか１項に記載の方法。
条項１１．ステップ（ｉ）が－４０℃～－１０℃の温度で行われる、条項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
条項１２．ステップ（ｉ）が－３０℃～－２０℃の温度で行われる、条項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
条項１３．ステップ（ｉ）が約－３０℃の温度で行われる、条項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
条項１４．当該式（２）の化合物と、ヒドロキシルアミン、当該適切な塩基、及び当該式（３）の化合物との反応が、ジクロロメタン及びエーテルを含む溶媒系の存在下で行われる、条項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
条項１５．当該エーテルが、メチルｔ－ブチルエーテル、エチルｔ－ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、またはｔ－アミルメチルエーテルである、条項１４に記載の方法。
条項１６．当該エーテルが、メチルｔ－ブチルエーテルまたはエチルｔ－ブチルエーテルである、条項１４に記載の方法。
条項１７．当該式（４）の化合物のエナンチオマー過剰率が８０％以上である、条項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
条項１８．当該式（４）の化合物のエナンチオマー過剰率が９３％以上である、条項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
条項１９．ステップ（ｉｉｉ）が行われる、条項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
条項２０．（ｉｉｉ）において当該貧溶媒が存在する、条項１９に記載の方法。
条項２１．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ１～５アルコールである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２２．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ２～５アルキルシアニドである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２３．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ３～９アルキルケトンである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２４．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ２～８アルキルエーテルである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２５．（ｉｉｉ）における当該溶媒がＣ２～８アルキルアセテートである、条項１９または２０に記載の方法。
条項２６．（ｉｉｉ）における当該Ｃ１～５アルコールがイソプロパノールである、条項２１に記載の方法。
条項２７．（ｉｉｉ）における当該Ｃ１～５アルコールがエタノールである、条項２１に記載の方法。
条項２８．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～５アルキルシアニドがアセトニトリルである、条項２２に記載の方法。
条項２９．（ｉｉｉ）における当該Ｃ３～９アルキルケトンがアセトンである、条項２３に記載の方法。
条項３０．（ｉｉｉ）における当該Ｃ３～９アルキルケトンがメチルエチルケトンである、条項２３に記載の方法。
条項３１．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルエーテルがテトラヒドロフランである、条項２４に記載の方法。
条項３２．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルエーテルが２－メチルテトラヒドロフランである、条項２４に記載の方法。
条項３３．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルアセテートが酢酸エチルである、条項２５に記載の方法。
条項３４．（ｉｉｉ）における当該Ｃ２～８アルキルアセテートが酢酸イソプロピルである、条項２５に記載の方法。
条項３５．（ｉｉｉ）における当該貧溶媒が水である、条項１９～３４のいずれか１項に記載の方法。
条項３６．（ｉｉｉ）における当該貧溶媒がＣ５～８炭化水素である、条項１９～３４のいずれか１項に記載の方法。
条項３７．当該Ｃ５～８炭化水素がペンタンである、条項３６に記載の方法。
条項３８．当該Ｃ５～８炭化水素がヘキサンである、条項３６に記載の方法。
条項３９．当該Ｃ５～８炭化水素がヘプタンである、条項３６に記載の方法。
条項４０．当該Ｃ５～８炭化水素がシクロヘキサンである、条項３６に記載の方法。
条項４１．当該Ｃ５～８炭化水素がメチルシクロヘキサンである、条項３６に記載の方法。
条項４２．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９０％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４３．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９６％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４４．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９８％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４５．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９９％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４６．当該式（５）の化合物のエナンチオマー過剰率が９９．６％以上である、条項１～４１のいずれか１項に記載の方法。
条項４７．当該適切な塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド、及びこれらの混合物からなる群より選択される、条項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
条項４８．Ｙ－が、トシレート、ブロシレート、メシレート、ノシレート、トリフレート、アセテート、ハロゲン化物、硫酸、リン酸、水酸化物、及び四フッ化ホウ素からなる群より選択される、条項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
条項４９．Ｙ－がハロゲン化物である、条項４８に記載の方法。
条項５０．Ｙ－が塩化物である、条項４９に記載の方法。
条項５１．Ｙ－が臭化物である、条項４９に記載の方法。
条項５２．当該式（１）の化合物を９８％以上のエナンチオマー純度で含む、組成物。
条項５３．当該式（１）の化合物を９９％以上のエナンチオマー純度で含む、組成物。
条項５４．当該式（１）の化合物を９９．８％以上のエナンチオマー純度で含む、組成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】