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特表2024-531115ヒストン脱メチル化阻害剤を調製するためのプロセス

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-29

(54)【発明の名称】ヒストン脱メチル化阻害剤を調製するためのプロセス

(51)【国際特許分類】

C07D 405/12 20060101AFI20240822BHJP

【ＦＩ】

C07D405/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024506883

(86)(22)【出願日】2022-08-17

(85)【翻訳文提出日】2024-04-05

(86)【国際出願番号】 US2022040540

(87)【国際公開番号】W WO2023023112

(87)【国際公開日】2023-02-23

(31)【優先権主張番号】63/234,344

(32)【優先日】2021-08-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】508027464

【氏名又は名称】セルジーンコーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヘイド，ジェイアール．，リチャードエム．

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ，マイケルジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ゲールティ，マリルイー．

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ジエンシン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジエン

(57)【要約】

ヒストン脱メチル化阻害剤の調製に使用するための３－（｛［（４Ｒ）－７－｛メチル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］メチル｝アミノ）ピリジン－４－カルボン酸および新規な中間化合物を調製するための方法が、本明細書に提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物８

【化1】

またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１４

【化2】

またはその塩を加水分解して、
化合物１５

【化3】

またはその溶媒和物を形成する工程と、
（ｂ）前記化合物１５またはその溶媒和物を酸と反応させて、前記化合物８を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で前記化合物８をその薬学的に許容可能な塩に変換する工程と
を含み、
式中、Ｍ^＋は、アルカリカチオンおよびプロトン化アミン塩基から選ばれる、
方法。

【請求項2】

前記Ｍ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、およびプロトン化ジシクロヘキシルアミンから選ばれる、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記Ｍ^＋は、Ｎａ^＋である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記工程（ａ）は、前記化合物１４の塩の上で実行される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記塩は、ＨＣｌ塩である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記工程（ａ）は、アルカリ性水酸化物およびジシクロヘキシルアミンから選ばれる少なくとも１つの塩基を使用して実行される、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記アルカリ性水酸化物は、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選ばれる、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記アルカリ性水酸化物は、ＮａＯＨである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記工程（ａ）は、アルコールを溶媒として使用して実行される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記アルコールは、エタノールおよびメタノールから選ばれる、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記アルコールは、エタノールである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記化合物１５は、エタノール溶媒和物として形成される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記工程（ｂ）の前記酸は、ＨＣｌである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記工程（ｂ）は、水性アルコールを溶媒として使用して実行される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記水性アルコールは、エタノールおよびメタノールから選ばれる、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記水性アルコールは、メタノールである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物８は、リジン塩８ａ

【化4】

を形成するために、前記工程（ｃ）でリジンと反応させられる、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記工程（ａ）の前記化合物１４またはその塩は、
（ｉ）化合物１３

【化5】

またはその塩および／もしくは溶媒和物を、
化合物１６

【化6】

と反応させて、前記化合物１４を形成する工程、および
（ｉｉ）任意選択で前記化合物１４をその塩に変換する工程
によって調製される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記工程（ｉ）は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を使用して実行される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記工程（ｉ）は、塩基を使用して実行される、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記塩基は、ｔ－アミルアミンである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記工程（ｉ）は、約６０℃～１００℃の温度で実行される、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記工程（ｉ）は、約７０℃～８０℃の温度で実行される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記化合物１４は、塩酸塩を形成するために、前記工程（ｉｉ）でＨＣｌと反応させられる、請求項１８から２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物は、化合物１２

【化7】

を酸性条件下で脱保護して、前記化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物を形成することによって調製される、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記酸性条件は、Ｈ_２ＳＯ_４を水性アルコール中に含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記水性アルコールは、メタノールまたはエタノールである、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記水性アルコールは、メタノールである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記化合物１２を脱保護して、前記化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物を形成することは、約３５℃～５５℃の温度で実行される、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記化合物１２を脱保護して、前記化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物を形成することは、約３５℃～４５℃の温度で実行される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記化合物１２は、化合物１１

【化8】

を、パラジウム触媒およびフェノールを使用して化合物１０ａ

【化9】

と反応させて、前記化合物１２を形成することによって調製される、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記パラジウム触媒は、

【化10】

から選ばれる、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記パラジウム触媒は、

【化11】

である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記パラジウム触媒は、約２モル％の量で使用される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記化合物１１を前記化合物１０ａと反応させることは、２－メチルテトラヒドロフランを溶媒として使用して実行される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記化合物１１を前記化合物１０ａと反応させることは、約８０℃の温度で実行される、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記化合物１１を前記化合物１０ａと反応させることは、塩基の存在下で実行される、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記化合物１１は、化合物４

【化12】

を、Ｂｏｃ_２Ｏと反応させて、前記化合物１１を形成することによって調製される、請求項３２から３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記化合物４は、化合物３

【化13】

を、ＢＨ_３・ＤＭＳと反応させて、前記化合物４を形成することによって調製される、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記化合物３を前記ＢＨ_３・ＤＭＳと反応させることは、２－メチルテトラヒドロフランを溶媒として使用して実行される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記化合物３を前記ＢＨ_３・ＤＭＳと反応させることは、約７０℃の温度で実行される、請求項４１または４２に記載の方法。

【請求項44】

前記化合物１４またはその塩は、化合物１７

【化14】

を、パラジウム触媒およびフェノールを使用して前記化合物１０ａ

【化15】

と反応させて、前記化合物１４またはその塩を形成することによって調製される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記パラジウム触媒は、

【化16】

から選ばれる、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記パラジウム触媒は、

【化17】

である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記パラジウム触媒は、少なくとも約２モル％の量で使用される、請求項４４から４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記パラジウム触媒は、約３モル％の量で使用される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記化合物１７を前記化合物１０ａと反応させることは、２－メチルテトラヒドロフランを溶媒として使用して実行される、請求項４４から４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記化合物１７を前記化合物１０ａと反応させることは、約８０℃の温度で実行される、請求項４４から４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記化合物１７を前記化合物１０ａと反応させることは、塩基の存在下で実行される、請求項４４から５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３である、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記化合物１７は、化合物４ａ

【化18】

を、前記化合物１６

【化19】

と反応させて、前記化合物１７を形成することによって調製される、請求項４４から５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記化合物４ａを前記化合物１６と反応させることは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を触媒として使用して実行される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記化合物４ａを前記化合物１６と反応させることは、２－メチルテトラヒドロフランを溶媒として使用して実行される、請求項５３または５４に記載の方法。

【請求項56】

前記化合物４ａを前記化合物１６と反応させることは、約３０℃～７０℃の温度で実行される、請求項５３から５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記化合物４ａを前記化合物１６と反応させることは、約５０℃の温度で実行される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記化合物４ａは、前記化合物３

【化20】

を、ＢＨ_３・ＤＭＳおよびＨＣｌと反応させて、前記化合物４ａを形成することによって調製される、請求項５３から５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記化合物３を前記ＢＨ_３・ＤＭＳおよび前記ＨＣｌと反応させることは、２－メチルテトラヒドロフランを溶媒として使用して実行される、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記化合物３を前記ＢＨ_３・ＤＭＳおよび前記ＨＣｌと反応させることは、約４０℃～９０℃の温度で実行される、請求項５８または５９に記載の方法。

【請求項61】

前記化合物３を前記ＢＨ_３・ＤＭＳおよび前記ＨＣｌと反応させることは、約７０℃の温度で実行される、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記化合物３は、化合物２

【化21】

を、ルテニウム触媒を使用して水素化して、前記化合物３を形成することによって調製される、請求項４１から４３および５８から６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記ルテニウム触媒は、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［（ｓ）－ＢＩＮＡＰ］である、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記水素化は、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの組合せを溶媒として使用して実行される、請求項６２または６３に記載の方法。

【請求項65】

前記水素化は、約３０℃～５０℃の温度で実行される、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記水素化は、約３５℃の温度で実行される、請求項６５に記載の方法。

【請求項67】

前記水素化は、高圧下で実行される、請求項６２から６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記水素化は、約１５０ｐｓｉの圧力を使用して実行される、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記化合物２は、化合物１

【化22】

を（ｉ）トリメチルシリルシアニドおよび（ｉｉ）酸と反応させて、前記化合物２を形成することによって調製される、請求項６２から６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記化合物１を前記（ｉ）の前記トリメチルシリルシアニドと反応させることは、ＺｎＩ_２を使用して実行される、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記化合物１を前記（ｉ）の前記トリメチルシリルシアニドと反応させることは、ジクロロメタンを溶媒として使用して実行される、請求項６９または７０に記載の方法。

【請求項72】

前記（ｉｉ）の前記酸は、硫酸、酢酸、またはこれらの組合せである、請求項６９から７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記（ｉｉ）における前記酸との反応は、約７０℃～８０℃の温度で実行される、請求項６９から７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

【化23】

から選択される、化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物。

【請求項75】

【化24】

である、請求項７４に記載の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物。

【請求項76】

【化25】

である、請求項７４に記載の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物。

【請求項77】

【化26】

である、請求項７４に記載の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年８月１８日出願の米国仮出願第６３／２３４，３４４号の優先権の利益を主張し、この出願は、あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に援用される。

【0002】

本開示は概して、３－（｛［（４Ｒ）－７－｛メチル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］メチル｝アミノ）ピリジン－４－カルボン酸の調製方法および新規な中間化合物に関する。

【背景技術】

【0003】

３－（｛［（４Ｒ）－７－｛メチル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］メチル｝アミノ）ピリジン－４－カルボン酸である化合物（本明細書では化合物８と称する）は、ヒストン脱メチル化のＫＤＭ４ファミリーの選択的阻害剤である（例えば、米国特許第９，２４２，９６８号を参照）。化合物８の化学構造を以下に示す。

【0004】

【化1】

この画期的なエピジェネティック修飾化合物（ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、様々な種類の癌の処置において有望である。

【0005】

化合物８の臨床効果をさらに確立するために、大量の高純度化合物が必要とされる。したがって、一態様では、３－（｛［（４Ｒ）－７－｛メチル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］メチル｝アミノ）ピリジン－４－カルボン酸およびその塩を調製するための方法が本明細書に提供される。この化合物の調製に使用するための中間化合物も本明細書に提供される。

【発明の概要】

【0006】

特定の実施形態では、３－（｛［（４Ｒ）－７－｛メチル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イル］メチル｝アミノ）ピリジン－４－カルボン酸およびその塩をヒストン脱メチル化阻害剤として調製する方法が本明細書に記載される。このヒストン脱メチル化阻害剤の調製に使用するための中間化合物も本明細書に記載される。

【0007】

本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを意図する詳細な説明および実施例を参照することでより完全に理解することができる。

【0008】

一態様では、化合物８

【0009】

【化2】

またはその塩を調製する方法が本明細書に提供される。

【0010】

特定の態様では、化合物８

【0011】

【化3】

またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１４

【0012】

【化4】

またはその塩を加水分解して、化合物１５

【0013】

【化5】

またはその溶媒和物を形成する工程と、
（ｂ）化合物１５またはその溶媒和物を酸と反応させて化合物８を形成する工程と、
（ｃ）化合物８を任意選択でその薬学的に許容可能な塩に変換する工程と
を含み、
式中、Ｍ^＋は、アルカリカチオンおよびプロトン化アミン塩基から選ばれる、
方法が本明細書に提供される。

【0014】

一態様では、化合物８またはその塩の合成において中間物として有用である新規な化合物が本明細書に提供される。特定の態様では、

【0015】

【化6】

から選択される化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物が本明細書に提供される。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】図１は、代替合成１における化合物２の化合物３への変換における圧力の効果を評価した圧力スクリーニング検査の結果を示す。

【0017】

【図2】図２は、異なる溶媒系における代替合成１からの化合物１２の溶解度試験の結果を示す。

【0018】

発明の詳細な説明
定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。以下の説明では、本開示の様々な実施形態の完全な理解をもたらすために、特定の具体的な詳細が記載される。前述の概要および以下の詳細な説明は、例示的かつ説明を目的としたものにすぎず、特許請求されるいかなる主題も限定するものではないことを理解されたい。参照によって本明細書に援用される任意の資料が本開示の明示された内容と矛盾する場合、明示された内容を優先する。本出願において、単数形の使用は、特に別段の記載がない限り、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の記載がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本出願において、「または」の使用は、別段の記載がない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。

【0019】

文脈上別段の要求がない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変形は、包括的な意味で、すなわち「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）が、これに限定されない」と解釈されるべきである。

【0020】

本明細書において、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲、または整数範囲は、別段の指示がない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合、その分数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むと理解されるべきである。また、ポリマーサブユニット、大きさ、または厚さなどの任意の物理的特徴に関して本明細書に列挙される任意の数の範囲は、別段の指示がない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、別段の指示がない限り、示された範囲、値、または構造の±２０％、±１０％、±５％、または±１％を意味する。

【0021】

本明細書を通して、「一実施形態」または「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体における様々な箇所での語句「一実施形態では」または「一実施形態では」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において、任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。

【0022】

本明細書中で使用される場合、用語「塩」は、本明細書中で開示される化合物の酸または塩基塩を指す。「薬学的に許容可能な塩」は非毒性であることが理解される。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例として、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。

【0023】

薬学的に許容可能な酸付加塩は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および限定されないが、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロりん酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン－ｌ，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ｌ－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸を用いて形成される。

【0024】

薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加から調製される。無機塩基に由来する塩として、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。無機塩の非限定的な例として、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基に由来する塩として、限定されないが、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂などが挙げられ、その非限定的な例として、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、／Ｖ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。

【0025】

「任意選択の」または「任意選択で」は、状況の後に記載される事象が起こる場合も起こらない場合もあること、およびその説明が、この事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で化合物Ｘをその塩に変換する」とは、化合物Ｘが塩に変換されてもされなくてもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、化合物Ｘは塩に変換されるが、他の実施形態では、化合物Ｘは塩に変換されない。

【0026】

本発明の様々な特徴は、単一の実施形態の文脈で説明され得るが、特徴はまた、別個に、または任意の好適な組合せで提供されてもよい。逆に、本発明は、明確性のために別個の実施形態の文脈で本明細書に記載され得るが、本発明は、単一の実施形態でも実装され得る。

【0027】

発見合成（ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）
化合物８を調製するための米国特許第９，２４２，９６８号に記載される発見合成は、化合物８を、有害な反応工程およびポリマー不純物を生成するＣ－Ｎカップリング反応を含む大規模な合成に適さないものにするいくつかの工程を含む。したがって、化合物８を生成するための代替合成を開発する必要性がある。さらに、化合物８は、水および最も一般的な有機溶媒への溶解性が低く、非晶質樹脂（ａｍｏｒｐｈｏｕｓｐａｓｔｅ）として沈殿する傾向があり、大規模な濾過を困難にする。したがって、化合物８を塩などの代替形態で提供する必要性もある。

【0028】

化合物８を調製するための米国特許第９，２４２，９６８号に記載の発見合成をスキーム１に概説する。

【0029】

【化7】

【0030】

発見経路は、７－ブロモクロマノン（化合物１）とトリメチルシリルシアニドとの反応から開始して、対応するシアノヒドリンを得て、次いで、これを酸で加熱して、２，３，３－不飽和アミド２を得る。必要とされるキラリティーは、二重結合の高度に選択的な（～９５％ｅｅ）ルテニウム触媒不斉水素化を介して導入され、これにより化合物３を得る。アミドをＴＨＦにおいてＢＨ_３で還元して、対応するアミン４を得る。化合物９および１０を用いた２回の連続するパラジウム触媒Ｃ－Ｎカップリングのそれぞれにより、化合物６を得る。化合物６の加水分解により、遊離形態の化合物８を得る。

【0031】

スキーム１に概説される発見合成は、約１６％の全体収率で６つの線形工程で化合物８を産生する。しかし、上記のように、発見合成は、いくつかの有害な反応工程およびポリマー不純物を生成するＣ－Ｎカップリング反応のため、大規模な生成に適していない。例えば、工程２は高圧水素化を含み、工程３はＢＨ_３・ＴＨＦ反応の爆発の危険を含み、工程４は選択性の問題を有する。さらに、化合物８は、ほとんどの一般的な溶媒への溶解性が低く、非晶質樹脂として沈殿する傾向があるため、濾過による大規模な単離は不可能である。したがって、化合物８のさらなる開発は、（ｉ）有害反応の排除およびより選択的なＣ－Ｎカップリング戦略を含む代替合成経路、および（ｉｉ）より好ましい形態を有する化合物８の代替形態、例えば、その塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を必要とする。

【0032】

したがって、一態様では、３－（｛［（４Ｒ）－７－｛メチル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ｌ－ベンゾピラン－４－イル］メチル｝アミノ）ピリジン－４－カルボキシ酸（化合物８）を塩として提供する代替合成経路が本明細書に提供される。

【0033】

代替合成１
一態様では、スキーム２に概説される合成経路（「代替合成１」）に従って化合物８またはその塩を調製する方法が本明細書に提供される。

【0034】

【化8】

【0035】

スキーム２に示される化合物８のリジン塩を調製するための代替合成１の合成戦略は、保護アミン１１と化合物１０ａとの間のバックワルドカップリング反応（Ｂｕｃｈｗａｌｄｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ）を中心とする。他の塩もまた、代替合成１を使用して作製することができる。この反応は高度に選択的であり、所望のカップリング生成物１２を唯一の生成物として良好な収率で得る。代替合成１は、２回の連続するＣ－Ｎカップリング工程（スキーム１、工程４および５）ではなく、単一のＣ－Ｎカップリング工程のみを必要とし、したがって、より費用効率の高い合成（貴金属触媒および重金属除去に関連する余分な処理に関連するコストの低減）を提供するため、発見経路に勝る利点を提供する。発見経路の第１のＣ－Ｎカップリング工程（スキーム１、工程４）の有意な制限は、反応の所望の生成物である臭化アリール５とアミン４の別の分子などとの反応から生じるポリマー不純物の形成である（以下のスキーム３を参照）。

【0036】

【化9】

ポリマー不純物は、所望のモノマーよりも可溶性が低い傾向があるため、除去することが困難であることが知られている。加えて、ポリマーが大きくなるにつれて、検出が極めて困難になる。これらの課題は、生成物純度への高いリスクを表す。この観察された問題に対する解決策は、代替合成１において提供される。

【0037】

大規模な製造のための発見経路の別の重大な欠点は、高圧水素化工程（スキーム１の工程２、約７２５ｐｓｉまたは５ＭＰａ）である。多くの製造施設は、そのような極端な圧力で大規模に化学反応を行う性能を有していない。圧力スクリーニングは、水素化の選択性に対する圧力または温度の影響がほとんどないかまたは全くないことを示した。すべての場合において、良好な選択性が得られた。加えて、スクリーニングは、より低い水素圧力が生成物への変換に充分であることを示した。このように、代替合成１は、発見経路の高圧水素化工程を排除する。

【0038】

さらに、工程２の水素化反応からの残留金属が低減された高純度生成物（化合物３）の単離は、下流工程に有用であることが判明した。活性炭（例えば、ＥｃｏｓｏｒｂＣ９４１）は、残留Ｒｕを効果的に除去することが見出された。

【0039】

発見経路の別の欠点は、スキーム１の工程３のアミド還元におけるＢＨ_３・ＴＨＦの使用に関連する爆発の危険である。ＢＨ_３・ＴＨＦは、４０℃の自己加速分解温度（ＳＡＤＴ）を有する。この試薬が４０℃を超える断熱条件に曝露される場合、自己持続発熱反応は温度の上昇を引き起こす可能性があり、６０℃を超える温度へのＢＨ_３・ＴＨＦの曝露は爆発につながる可能性がある。発見経路は、過剰なＢＨ_３・ＴＨＦを５０～６０℃で使用する。この危険を回避するために、熱的に安定したＢＨ_３・ＤＭＳ複合体を、代替合成１（スキーム２）のアミド還元反応（工程３）で使用した。この複合体は、暴走反応の危険性が有意に少なく、より高い温度で加熱することができる。ＢＨ_３・ＤＭＳ反応は、化合物４を清潔に生成し、これを次の工程に直接入れることができる。したがって、代替合成１は、発見経路に関連する爆発の危険を排除する。

【0040】

全体として、代替合成１は、発見経路と比較して優れた純度およびキラル純度を有する化合物８およびその塩へのより効率的な経路を提供する。

【0041】

したがって、特定の実施形態では、化合物８

【0042】

【化10】

またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１４

【0043】

【化11】

またはその塩を加水分解して、
化合物１５

【0044】

【化12】

またはその溶媒和物を形成する工程と、
（ｂ）化合物１５またはその溶媒和物を酸と反応させて、化合物８を形成する工程と、
（ｃ）任意選択で化合物８をその薬学的に許容可能な塩に変換する工程と
を含み、
式中、Ｍ^＋は、アルカリカチオンおよびプロトン化アミン塩基から選ばれる、
方法が本明細書で開示される。

【0045】

特定の実施形態では、化合物１５のＭ^＋は、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、およびプロトン化ジシクロヘキシルアミンから選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｍ^＋は、Ｎａ^＋である。

【0046】

特定の実施形態では、工程（ａ）は、化合物１４の塩の上で実行される。いくつかの実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、Ｈ_２ＳＯ_４塩、Ｈ_２ＰＯ_４塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、シュウ酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選ばれる。特定の実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、化合物１４の塩は、化合物１４ａ

【0047】

【化13】

である。

【0048】

特定の実施形態では、工程（ａ）は、少なくとも１つの塩基を使用して実行される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの塩基は、アルカリ性水酸化物およびジシクロヘキシルアミンから選ばれる。他の実施形態では、アルカリ性水酸化物は、ＮａＯＨおよびＫＯＨから選ばれる。いくつかの実施形態では、アルカリ性水酸化物は、ＮａＯＨである。

【0049】

特定の実施形態では、工程（ａ）は、アルコールを溶媒として使用して実行される。いくつかの実施形態では、アルコールは、エタノールおよびメタノールから選ばれる。特定の実施形態では、アルコールは、エタノールである。

【0050】

特定の実施形態では、化合物１５は、溶媒和物として形成される。いくつかの実施形態では、化合物１５は、エタノール溶媒和物またはメタノール溶媒和物として形成される。特定の実施形態では、化合物１５は、エタノール溶媒和物として形成される。いくつかの実施形態では、エタノール溶媒和物は、化合物１５ａ

【0051】

【化14】

である。

【0052】

特定の実施形態では、工程（ｂ）の酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、およびベンゼンスルホン酸から選ばれる。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）の酸は、ＨＣｌである。

【0053】

特定の実施形態では、工程（ｂ）は、水性アルコールを溶媒として使用して実行される。いくつかの実施形態では、水性アルコールは、エタノールおよびメタノールから選ばれる。特定の実施形態では、水性アルコールは、メタノールである。

【0054】

特定の実施形態では、化合物８は、リジン塩（化合物８ａ）

【0055】

【化15】

を形成するために、工程（ｃ）でリジンと反応させられる。

【0056】

特定の実施形態では、工程（ａ）の化合物１４またはその塩は、
（ｉ）化合物１３

【0057】

【化16】

またはその塩および／もしくは溶媒和物を、
化合物１６

【0058】

【化17】

と反応させて、化合物１４を形成する工程、および
（ｉｉ）任意選択で化合物１４をその塩に変換する工程
によって調製される。

【0059】

特定の実施形態では、工程（ｉ）は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を使用して実行される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、Ｎ－メチルイミダゾール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、および１，４－ジオキサンから選ばれる。特定の実施形態では、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）および２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）から選ばれる。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である。

【0060】

特定の実施形態では、工程（ｉ）は、塩基を使用して実行される。いくつかの実施形態では、塩基は、ｔ－アミルアミン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）、Ｅｔ_３Ｎ、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（Ｄａｂｃｏ）、ホウ酸緩衝液、ＤＢＵ、ＴＭＧ、ＮａＯＴＭＳ、およびＫＨＭＤＳから選ばれる。いくつかの実施形態では、塩基は、ｔ－アミルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ＤＢＵおよびＴＭＧから選ばれる。特定の実施形態では、塩基は、ｔ－アミルアミンである。

【0061】

特定の実施形態では、工程（ｉ）は、約６０℃～１００℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は、約７０℃～９０℃である。特定の実施形態では、温度は、約７０℃～８０℃である。

【0062】

特定の実施形態では、化合物１４は、塩を形成するために、工程（ｉｉ）で酸と反応させられる。いくつかの実施形態では、工程（ｉｉ）の酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、およびベンゼンスルホン酸から選ばれる。特定の実施形態では、工程（ｉｉ）の酸は、ＨＣｌである。

【0063】

特定の実施形態では、化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物は、化合物１２

【0064】

【化18】

を酸性条件下で脱保護して、化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物を形成することによって調製される。

【0065】

特定の実施形態では、酸性条件は、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、および／またはベンゼンスルホン酸を含む。特定の実施形態では、酸性条件は、Ｈ_２ＳＯ_４を含む。特定の実施形態では、酸性条件は、Ｈ_２ＳＯ_４を水性アルコール中に含む。いくつかの実施形態では、水性アルコールは、メタノールまたはエタノールである。特定の実施形態では、水性アルコールは、メタノールである。

【0066】

特定の実施形態では、化合物１２を脱保護して、化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物を形成することは、約３５℃～５５℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、脱保護は、約３５℃～４５℃の温度で実行される。

【0067】

特定の実施形態では、化合物１２は、化合物１１

【0068】

【化19】

を、パラジウム触媒およびフェノールを使用して化合物１０ａ

【0069】

【化20】

と反応させて、化合物１２を形成することによって調製される。

【0070】

特定の実施形態では、パラジウム触媒は、ＸｐｈｏｓＰｄ（クロチル）Ｃｌ、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ２、ＸＰｈｏｓＰｄＧ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄＧ３、ＣＰｈｏｓＰｄＧ３、ＤａｖｅＰｈｏｓＰｄＧ３、Ｐ（ｔＢｕ）３ＰｄＧ２、ＪｏｓｉＰｈｏｓＰｄＧ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓＰｄＧ３、ＢＩＮＡＰＰｄＧ３、ＳＰｈｏｓＰｄＧ２、ＳＰｈｏｓＰｄＧ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓＰｄＧ３、ＸａｎｔＰｈｏｓＰｄＧ３、およびＸＰｈｏｓＰｄＧ３から選ばれる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、

【0071】

【化21】

から選ばれる。

【0072】

特定の実施形態では、パラジウム触媒は、

【0073】

【化22】

である。

【0074】

特定の実施形態では、パラジウム触媒は、約１モル％～３モル％の量で使用される。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、約２モル％の量で使用される。

【0075】

特定の実施形態では、化合物１１と化合物１０ａとの反応は、ＴＨＦおよび２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる溶媒を使用して実行される。いくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0076】

特定の実施形態では、化合物１１と化合物１０ａとの反応は、約７０℃～９０℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は、約８０℃である。特定の実施形態では、温度は、約７５℃である。

【0077】

特定の実施形態では、化合物１１と化合物１０ａとの反応は、塩基の存在下で実行される。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯＰｈおよびＣｓ_２ＣＯ_３から選ばれる。特定の実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３である。いくつかの実施形態では、Ｃｓ_２ＣＯ_３は、ミリングされる。

【0078】

特定の実施形態では、化合物１１は、化合物４

【0079】

【化23】

を、Ｂｏｃ_２Ｏと反応させて、化合物１１を形成することによって調製される。

【0080】

特定の実施形態では、化合物４は、化合物３

【0081】

【化24】

を、ＢＨ３・ＤＭＳと反応させて、化合物４を形成することによって調製される。

【0082】

特定の実施形態では、化合物３とＢＨ_３・ＤＭＳとの反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、および２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる溶媒を使用して実行される。いくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0083】

特定の実施形態では、化合物３とＢＨ_３・ＤＭＳとの反応は、約５５℃～６５℃の温度で実行される。特定の実施形態では、温度は、約７０℃である。

【0084】

特定の実施形態では、化合物３は、化合物２

【0085】

【化25】

を、ルテニウム触媒を使用して水素化して、化合物３を形成することによって調製される。いくつかの実施形態では、ルテニウム触媒は、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］Ｃｌ、（Ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（Ｔ－ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［ｐ－シメン）（Ｈ８－ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］Ｃｌ、およびＲｕ（ＯＡｃ）_２［（ｓ）－ＢＩＮＡＰ］から選ばれる。いくつかの実施形態では、ルテニウム触媒は、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［（ｓ）－ＢＩＮＡＰ］である。

【0086】

特定の実施形態では、水素化は、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの組合せを溶媒として使用して実行される。いくつかの実施形態では、水素化は、メタノールおよびテトラヒドロフランの組合せを溶媒として使用して実行される。

【0087】

特定の実施形態では、水素化は、約３０℃～５０℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～４５℃である。特定の実施形態では、温度は、約３５℃である。

【0088】

特定の実施形態では、水素化は、高圧下で実行される。いくつかの実施形態では、水素化は、約６０ｐｓｉ～２００ｐｓｉの圧力を使用して実行される。特定の実施形態では、圧力は、約７５ｐｓｉ～２００ｐｓｉである。いくつかの実施形態では、圧力は、約１００ｐｓｉ～１５０ｐｓｉである。特定の実施形態では、圧力は、約１５０ｐｓｉである。

【0089】

特定の実施形態では、化合物２は、化合物１

【0090】

【化26】

を（ｉ）トリメチルシリルシアニドおよび（ｉｉ）酸と反応させて、化合物２を形成することで調製される。特定の実施形態では、化合物１と（ｉ）のトリメチルシリルシアニドとの反応は、ＺｎＩ_２またはＺｎＣｌ_２を使用して実行される。いくつかの実施形態では、化合物１と（ｉ）のトリメチルシリルシアニドとの反応は、ＺｎＣｌ_２を使用して実行される。特定の実施形態では、化合物１と（ｉ）のトリメチルシリルシアニドとの反応は、ＺｎＩ_２を使用して実行される。

【0091】

特定の実施形態では、化合物１と（ｉ）のトリメチルシリルシアニドとの反応は、トルエン、ジクロロメタン、およびジクロロメタンから選ばれる溶媒を使用して実行される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。

【0092】

特定の実施形態では、化合物２の調製において、（ｉｉ）の酸は、硫酸、酢酸、またはこれらの組合せである。いくつかの実施形態では、（ｉｉ）の酸は硫酸である。特定の実施形態では、（ｉｉ）の酸は酢酸である。いくつかの実施形態では、（ｉｉ）の酸は硫酸および酢酸の組合せである。

【0093】

特定の実施形態では、化合物２の調製において、（ｉｉ）の酸との反応は、約５０℃～１００℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は約５０℃～９０℃である。いくつかの実施形態では、温度は約５０℃～８０℃である。特定の実施形態では、温度は約７０℃～８０℃である。

【0094】

代替合成２
別の態様では、スキーム４（「代替合成２」）に概説される合成経路に従って化合物８またはその塩を調製する方法が本明細書に提供される。

【0095】

【化27】

【0096】

スキーム４に示される化合物８のリジン塩を調製するための合成戦略は、同じ結合形成配列を使用する発見経路（スキーム１）の変形形態である。他の塩もまた、代替合成２を使用して作製することができる。代替合成２は、非選択的バックワルドカップリング（スキーム１、工程４）を、化合物４ａと４－シアノ－３－フルオロピリジン（化合物１６）との選択的Ｓ_ＮＡｒ反応で置き換えて、化合物１７を得る。化合物１７と化合物１０ａとのカップリングは、化合物１４を提供し、これはまた、代替合成１における中間物である。

【0097】

代替合成２は、発見経路で必要とされる２回の連続するＣ－Ｎカップリング工程（スキーム１、工程４および５）とは対照的に、単一のＣ－Ｎカップリング工程のみを必要とする。したがって、代替合成２は、貴金属触媒および重金属除去に関連する余分な処理に関連するコストの低減による、より費用効率の高い合成である。加えて、代替合成１について上述したように、発見経路の第１のＣ－Ｎカップリング工程（工程４、スキーム１）の有意な制限は、反応の所望の生成物（化合物５）とアミン４の別の分子などとの反応から生じるポリマー不純物の形成である（スキーム３）。ポリマー不純物の同定および除去に関連する困難は、発見経路によって提供される生成物純度に影響を及ぼす。この問題は、代替合成２を使用することによって解決することができる。

【0098】

代替合成２はまた、発見経路（スキーム１の工程２、約７２５ｐｓｉまたは５ＭＰａ）の高圧水素化工程を排除する。１５０ｐｓｉの水素圧力が水素化に充分であることが見出された。

【0099】

代替合成２は、発見経路で使用される爆発性である可能性があるＢＨ_３・ＴＨＦ試薬（スキーム１、工程３）とは対照的に、アミド還元反応において熱的に安定したＢＨ_３・ＤＭＳ複合体を利用する（スキーム４、工程３）。上述のように、ＢＨ_３・ＤＭＳは、暴走反応の危険性が著しく少なく、より高い温度で加熱することができる。したがって、代替合成２は、発見経路に関連する爆発の危険を排除する。

【0100】

全体として、代替合成２は、発見経路と比較して優れた純度およびキラル純度を有する化合物８およびその塩へのより効率的な経路を提供する。

【0101】

したがって、特定の実施形態では、化合物８

【0102】

【化28】

またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）化合物１４

【0103】

【化29】

またはその塩を加水分解して、
化合物１５

【0104】

【化30】

またはその溶媒和物を形成する工程と、
（ｂ）化合物１５またはその溶媒和物を酸と反応させて、化合物８を形成する工程と、
（ｃ）化合物８を任意選択でその薬学的に許容可能な塩に変換する工程と
を含み、
式中、Ｍ^＋は、アルカリカチオンおよびプロトン化アミン塩基から選ばれる、
方法。

【0105】

【0106】

特定の実施形態では、工程（ａ）は、化合物１４の塩の上で実行される。いくつかの実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、ＨＩ塩、Ｈ_３ＳＯ_４塩、Ｈ_２ＰＯ_４塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、シュウ酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選ばれる。特定の実施形態では、塩は、ＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態では、化合物１４の塩は、化合物１４ａ

【0107】

【化31】

である。

【0108】

【0109】

【0110】

【0111】

【化32】

である。

【0112】

【0113】

【0114】

特定の実施形態では、化合物８は、リジン塩（化合物８ａ）

【0115】

【化33】

を形成するために、工程（ｃ）でリジンと反応させられる。

【0116】

特定の実施形態では、化合物１４またはその塩は、化合物１７

【0117】

【化34】

を、パラジウム触媒およびフェノールを使用して化合物１０ａ

【0118】

【化35】

と反応させて、化合物１４またはその塩を形成することによって調製される。

【0119】

【0120】

【化36】

から選ばれる。

【0121】

特定の実施形態では、パラジウム触媒は、

【0122】

【化37】

である。

【0123】

特定の実施形態では、パラジウム触媒は、少なくとも約２モル％の量で使用される。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、約３モル％の量で使用される。

【0124】

特定の実施形態では、化合物１７と化合物１０ａとの反応は、ＴＨＦ、トルエン、ジオキサン、および２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる溶媒を使用して、水ありおよび水なしで実行される。いくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0125】

特定の実施形態では、化合物１７と化合物１０ａとの反応は、約７０℃～９０℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は、約７５℃～８０℃である。特定の実施形態では、温度は、約８０℃である。

【0126】

特定の実施形態では、化合物１７と化合物１０ａとの反応は、塩基の存在下で実行される。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、およびＣｓ_２ＣＯ_３から選ばれる。特定の実施形態では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３である。いくつかの実施形態では、Ｃｓ_２ＣＯ_３は、ミリングされる。

【0127】

特定の実施形態では、化合物１７は、化合物４ａ

【0128】

【化38】

を、化合物１６

【0129】

【化39】

と反応させて、化合物１７を形成することによって調製される。

【0130】

特定の実施形態では、化合物４ａと化合物１６との反応は、ＴＭＧ、ｔ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－アミルアミン、およびＤＢＵから選ばれる触媒を使用して実行される。
いくつかの実施形態では、触媒は、ＤＢＵである。

【0131】

特定の実施形態では、化合物４ａと化合物１６との反応は、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、Ｎ－メチルイミダゾール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、および２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる溶媒を使用して実行される。いくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0132】

特定の実施形態では、化合物４ａと化合物１６との反応は、約３０℃～７０℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は、約４０℃～６０℃である。特定の実施形態では、温度は、約５０℃である。

【0133】

特定の実施形態では、化合物４ａは、化合物３

【0134】

【化40】

を、ＢＨ_３・ＤＭＳおよびＨＣｌと反応させて、化合物４ａを形成することによって調製される。

【0135】

特定の実施形態では、化合物３とＢＨ_３・ＤＭＳおよびＨＣｌとの反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、および２－メチルテトラヒドロフランから選ばれる溶媒を使用して実行される。いくつかの実施形態では、溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランである。

【0136】

特定の実施形態では、化合物３とＢＨ_３・ＤＭＳおよびＨＣｌとの反応は、約４０℃～９０℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は、約５０℃～８０℃である。いくつかの実施形態では、温度は、約６０℃～７０℃である。特定の実施形態では、温度は、約７０℃である。

【0137】

特定の実施形態では、化合物３は、化合物２

【0138】

【化41】

を、ルテニウム触媒を使用して水素化して化合物３を形成することによって調製される。特定の実施形態では、ルテニウム触媒は、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］Ｃｌ、（Ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（Ｔ－ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［ｐ－シメン）（Ｈ８－ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、（ｓ）－ＲｕＣｌ［（ｐ－シメン）（ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］Ｃｌ、およびＲｕ（ＯＡｃ）_２［（ｓ）－ＢＩＮＡＰ］から選ばれる。いくつかの実施形態では、ルテニウム触媒は、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［（ｓ）－ＢＩＮＡＰ］である。

【0139】

特定の実施形態では、水素化は、メタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの組合せを溶媒として使用して実行される。いくつかの実施形態では、水素化は、メタノールおよびテトラヒドロフランの組合せを使用して実行される。

【0140】

特定の実施形態では、水素化は、約３０℃～５０℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、温度は、約３０℃～４０℃である。特定の実施形態では、温度は、約３５℃である。

【0141】

【0142】

特定の実施形態では、化合物２は、化合物１

【0143】

【化42】

【0144】

【0145】

【0146】

【0147】

中間化合物
一態様では、化合物８またはその塩の合成において中間物として有用である新規な化合物が本明細書に提供される。特定の実施形態では、化合物は、

【0148】

【化43】

から選択される化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物である。

【0149】

特定の実施形態では、化合物は、化合物１３またはその塩および／もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１３の塩である。特定の実施形態では、化合物は、化合物１３の溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１３の溶媒和物－塩である。特定の実施形態では、化合物は、

【0150】

【化44】

である。

【0151】

特定の実施形態では、化合物は、化合物１４またはその塩および／もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１４の塩である。特定の実施形態では、化合物は、

【0152】

【化45】

である。

【0153】

特定の実施形態では、化合物は、化合物１７またはその塩および／もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、化合物１７の塩である。特定の実施形態では、化合物は、その溶媒和物である。

【実施例】

【0154】

以下の実施例は、例示のみを目的として提供され、提供される特許請求の範囲の範囲を制限するものではない。

【0155】

Ｂｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、または５００ＭＨｚ分光器上で、^１Ｈおよび^１３Ｃの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを得て、残留ＣＨＣｌ_３、ＣＤ_３ＳＯ－ＣＤ_３などに対して参照した値をｐｐｍ（δ）で報告する。スピン結合定数（Ｓｐｉｎ－ｓｐｉｎｃｏｕｐｌｉｎｇｃｏｎｓｔａｎｔ）を、Ｈｚで結合定数（Ｊ）を用いて、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインテット（ｑｕｉｎｔ）、ブロード（ｂｒ）、またはマルチプレット（ｍ）として記載した。Ａｇｉｌｅｎｔ６２３０Ｂタイム・オブ・フライト（ｔｉｍｅ－ｏｆ－ｆｌｉｇｈｔ）（ＴｏＦ）質量分析計（ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）を使用して、質量スペクトル（ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒａ）を得た。ＣＡＰＳＯを内部キャリブラント（ｉｎｔｅｒｎａｌｃａｌｉｂｒａｎｔ）として使用して、ＥＳＩ陽イオンモードおよびＥＳＩ陰イオンモードで、正確な質量分析を行った。

【0156】

使用される略称は以下の通りである。

【0157】

【表1-1】

【0158】

【表1-2】

【0159】

【表1-3】

【0160】

【表1-4】

【0161】

【表1-5】

【0162】

実施例１。化合物８のリジン塩の代替合成１
代替合成１の合成経路は、上記スキーム２で概説され、以下でより詳細に説明される。

【0163】

【化46】

【0164】

トリメチルシリルシアニドおよびＺｎＣｌ_２を使用して化合物１から化合物２を調製した。より具体的には、５００Ｌのガラス内張りジャケット付き反応器にＮ_２下で、７－ブロモクロマン－４－オン（１）（７．７ｋｇ）、ＺｎＩ_２（２６０ｇ）、およびジクロロメタン（１４１ｋｇ）を投入した。次いで、ＴＭＳＣＮ（５．１ｋｇ）を反応器に投入し、溶液を加熱還流し、約３時間～５時間熟成させた後、変換について評価した。次いで、反応混合物を、Ｎ_２流を用いて３０℃未満の内部温度で１体積～２体積に濃縮した。氷酢酸（５０．６ｋｇ）を反応混合物に投入し、混合物を１５℃～２５℃に冷却した。水（５．０ｋｇ）を混合物に１５℃～２５℃の間で投入し、内部温度を１５℃～７０℃（実際には～４５℃）の間で維持しながら、次いで濃縮したＨ_２ＳＯ_４（３８．２ｋｇ）を混合物に滴下して添加した。次いで、溶液を６０℃～７０℃に加熱し、熟成させた（７時間～９時間）。混合物の内部温度を５０℃～６０℃に調整し、水（３３１ｋｇ）を同じ温度範囲で反応器に滴下した。得られた懸濁液を撹拌し、熟成させ（１～２時間）、次いで１０℃／時間で５℃～１５℃に冷却し、次いでスラリーを濾過した。得られたウェットケークを、ｐＨ＝６～７およびＣＮ－が検出されなくなるまで水（１４４ｋｇ）で洗浄し、続いて乾燥させた。黄色固体の粗生成物（１８．３ｋｇ）を得た。次いで、得られた粗固体および酢酸エチル（３０２ｋｇ）を５００Ｌのガラス内張りジャケット付き反応器に入れ、続いて熟成させた（約１時間）。次いで、この混合物にＥｃｏｓｏｒｂ－９４１活性炭（８００ｇ）を入れ、混合物を３５℃～４５℃に加熱し、熟成させた（１～２時間）。得られたスラリーを２０℃～３０℃に冷却し、セライト（６．０ｋｇ）を通して濾過した。セライトケーキを酢酸エチル（１６ｋｇ）で２回洗浄し、有機濾液を合わせ、５０℃未満の真空下で約１体積～３体積に濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン（１３８ｋｇ）と溶媒交換して、５０℃未満の蒸留結晶化によってスラリーを生成する。得られたスラリーを濾過し、ウェトケーキをジクロロメタン（５．０ｋｇ）で洗浄し、続いて４５℃で８時間乾燥させて、化合物２（６．０８ｋｇ）を収率７０％で得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）＝７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）＝１６７．８、１５４．９、１３１．５、１２６．８、１２４．９、１２４．５、１２３．２、１１９．８、１１８．５、７７．２、７６．９、７６．７、６４．７。Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＮＯ_２について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５３．９８１１、実測値：２５３．９８１７。

【0165】

【化47】

【0166】

発見経路における化合物２の水素化（上記スキーム１）に伴う１つの問題は、高圧（約７２５ｐｓｉ）および拡張可能な単離手順の欠如であった。そこで、圧力／温度スクリーニングを行って反応を評価した。結果は、水素化の選択性に圧力または温度の影響がほとんどないか全くないことを示した。結果はさらに、６０ｐｓｉ程度の低い水素圧力が生成物への変換を観察するのに充分であることを示した（図１を参照）。反応条件は、装置能力、反応速度、および生成物品質のバランスをとるように最終条件を選択した。

【0167】

発見経路（上記スキーム１）における水素化工程に伴う別の問題は、化合物３の単離であった。したがって、活性炭スクリーニングを行って、残留Ｒｕを除去するのに有効な媒体を同定した。これらの結果に基づいて、化合物３のスケールアップ合成を以下のように行った。

【0168】

５００Ｌのステンレス鋼反応器にＮ_２下で、化合物２（５．３５ｋｇ）、Ｒｕ（ＯＡｃ）_２［（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ］（０．２３ｋｇ）、ＴＨＦ（４９ｋｇ）、およびＭｅＯＨ（４４ｋｇ）を投入した。内容物を撹拌し、１５℃～２５℃の間で熟成させた（～０．５時間）。次いで、反応器をＮ_２で３回、次いでＨ_２で３回パージし、最後に１５０ｐｓｉに調整し、加熱し（３５℃～４５℃）、混合物を熟成させた（１０時間～２０時間）。変換の完了後、温度を調整し（２０℃～３０℃）、活性炭ＥｘｃｏｓｏｒｂＣ－９４１（３．０ｋｇ）を反応器に投入し、熟成させた（１６時間～２４時間）。得られたスラリーをセライト（５．０ｋｇ）で濾過し、パッドをＴＨＦ（１１．０ｋｇ）で洗浄した。得られた合わせられた有機濾液を真空下で５０℃未満に濃縮した（６体積～７体積）。この物質を５０℃未満の真空下でＩＰＡｃ（１１４ｋｇ）に溶媒交換し、アッセイして２％未満のＴＨＦに到達させた。次いで、得られたＩＰＡｃ溶液を加熱し（６０℃～７０℃）、ヘプタン（４２．０ｋｇ）を滴下した（ＮＬＴ６時間）。次いで、反応物を熟成させた（１時間～２時間）。得られたスラリーを１５℃～２５℃に冷却し（６℃～１０℃／時）、熟成させた（５時間～１０時間）。得られたスラリーを濾過し、ケーキを（１：２）ＩＰＡｃ／ｎ－ヘプタン（１４．０ｋｇ）で洗浄した。得られたウェットケークを乾燥させ（４０℃～５０℃で２４～３６時間）、所望の化合物３（４．８ｋｇ、収率８９％、９５％ｅｅ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝７．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１２－６．９６（ｍ、４Ｈ）、４．３５－４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、６．４Ｈｚ、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９－１．９５（ｍ、２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３、３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝１７４．５、１５５．５、１３１．２、１２２．８、１２０．６、１１９．７、１１９．１、６３．７、３９．４、２５．０。Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＮＯ_２について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：２５５．９９６８、実測値：２５５．９９６６。

【0169】

【化48】

【0170】

発見経路（上記スキーム１）における化合物３のアミド還元に伴う１つの問題は、手順が５０℃～６０℃で過剰なＢＨ_３・ＴＨＦを使用したことであった。上述のように、これらの状態は爆発の危険を表す。この危険を回避するために、熱的に安定したＢＨ_３・ＤＭＳ複合体を使用してアミド還元反応（以下で論じる）を開発した。複合体は、暴走反応のリスクを有意に低減しながら、より高い温度で加熱することができる。

【0171】

したがって、化合物３のアミド還元を、ＢＨ_３・ＤＭＳ複合体を使用して行った。化合物４を単離せず、代わりに、上記スキームに示すように、ステップ４にはめ込んだ。

【0172】

化合物４を含有する粗反応混合物を保護工程４にはめ込むことは実行可能だったが、その後の化合物１１の結晶化は著しい課題を示した。化合物１１は、固体を形成する前に油化する傾向を有し、より低い生成物品質および反応器壁上の著しいケーキングをもたらす。この挙動は、いくつかの要因の組合せに由来する。化合物１１は、ヘプタンを含むいくつかの一般的な有機溶媒中で高い溶解度を有し、結晶化をアルコール／水の混合物に限定する（ＤＭＳＯ／水の溶解度曲線は急峻すぎる）。化合物１１は６５℃～７０℃の融点を有し、融点はｎ－ＰｒＯＨ／水の混合物（溶解度に基づいて選択された溶媒系）中で３０℃に低下する。加えて、工程３からプロセスをはめ込んだため、アミド還元からのすべての不純物は結晶化に持ち込まれた。

【0173】

化合物１１の油化の課題は、ワークアップ後の粗反応混合物をシリカプラグに通して濾過することにより解決した。この工程は、化合物１１が油化する傾向に寄与する極性不純物を除去する可能性が高い。また、水の緩やかな添加および２０℃未満の温度での結晶化が、化合物１１の油化を回避するのに重要であることが発見された。このプロトコルに基づく結晶化は、表１に示されるように、スケールアップにおいてロバストであることが証明され、約４ｋｇのスケールで首尾よく実装された。

【0174】

したがって、化合物１１を以下のように大規模に調製した。２５０Ｌのガラス内張り容器に、化合物３（４．２５ｋｇ）および２－ＭｅＴＨＦ（５７．０ｋｇ）をＮ_２下で投入し、溶液を５５℃～６５℃に加熱した。上記温度に達した後、未希釈のＢＨ_３－ＤＭＳ（５．７ｋｇ）を反応混合物に５５℃～６５℃で約１時間かけて投入した。添加の完了後、混合物を加熱し（７０℃～８０℃）、熟成させ（１６時間～１８時間）、続いてＨＰＬＣ分析により評価した。次いで、混合物を冷却し（－１０℃～０℃）、続いて、６ＮＨＣｌ（６．６ｋｇ、３時間～４時間かけて投入）および水（７．０ｋｇ、１時間～２時間かけて投入）を滴加して、クエンチ溶液（約１のｐＨ）を得た。５ＮＮａＯＨ溶液（２５．０ｋｇ）を滴下して投入し、温度を１０℃未満に維持し、ｐＨを１３～１４に調整した。次いで、温度を２０℃～３０℃に調整し、層を分離し、水層を２－ＭｅＴＨＦ（６ｋｇ）で洗浄し、得られた有機層を合わせた。得られた有機層に、別の反応器で調製した２－ＭｅＴＨＦ（４ｋｇ）中のＢｏｃ_２Ｏ（４．３５ｋｇ、１．０５×重量）の溶液を投入した。反応器トレインを２－ＭｅＴＨＦ（３ｋｇ）ですすぎ、これを反応混合物に添加した。得られた混合物を熟成させた（１４時間～１６時間）。次いで、反応物をクエンチし、５重量％ＮａＣｌ溶液（２６ｋｇ、５．０×重量）で２回洗浄し、シリカゲルパッド（３．０ｋｇ、０．５×重量）を通して濾過し、２－ＭｅＴＨＦ（９ｋｇ）ですすいだ。得られた溶液を４５℃未満の内部温度で真空下において１体積～３体積に濃縮した。次いで、溶液を５０℃以下でｎ－プロピルアルコール（７５．８ｋｇ、１７．８重量）と溶媒交換し、次いで２０℃～３０℃の内部温度に冷却した。次いで、反応混合物に水（１２．７５ｋｇ、３．０×重量）を滴下して投入し（１．５時間かけて）、播種した（１３０ｇ、０．０３×重量）。温度を０℃～１５℃に調整し（０．２℃／分の速度で５℃を目標として）、スラリーを熟成させた（１６時間～１８時間）。追加の水（１７．１ｋｇ、３．７×重量）をスラリーに０℃～１５℃で滴下して投入した（約１．５時間かけて）。次いで、混合物を０℃～１０℃で濾過し、得られたウェットケークを冷（１：４）ｎ－プロピルアルコール：水（１５．０ｋｇ、３．５×重量）で洗浄して、化合物１１（４．６５ｋｇ、９２％ｅｅ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝７．１１－７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｔ、Ｊ＝２．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、９．５Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｑｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝１５６．３、１５６．０、１３１．８、１２３．６、１２３．３、１１９．９、１１９．５、７８．２、６３．１、４５．２、３３．８、２８．７、２４．１。Ｃ_１５Ｈ_１９ＢｒＮＯ_３について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）：３４０．０５５４、実測値：３４０．０５３８。

【0175】

【表2】

【0176】

【化49】

【0177】

化合物１２を、化合物１１（上記工程３および４から調製した）および化合物１０ａから合成した。

【0178】

化合物１０ａは、以下のように市販の４－イソプロピルアニリンから調製することができる。反応器に、４－イソプロピルアニリン（５００ｇ、３．７０ｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＯＨ（２．５Ｌ、５×体積）をＮ_２下で投入する。パラホルムアルデヒド（１５６ｇ、５．２０ｍｏｌ、１．４当量）を添加する。得られたスラリーを２０℃で撹拌し、ＮａＯＭｅ（２．５４Ｌ、３．０当量）の２５重量％溶液を投入し、内部温度を３２℃未満に維持する。得られた溶液を室温で終夜（１６時間）撹拌させる。次いで、溶液にＮａＢＨ_４（１８２ｇ、４．８１ｍｏｌ、１．３当量）を少しずつ投入する。次いで、得られた溶液を６０℃で２時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１ＭＫＯＨ（２Ｌ、４×体積）でクエンチする。メタノールを減圧下で除去する。水（２．５Ｌ、５×体積）およびＤＣＭ（１．５Ｌ、３×体積）を添加し、得られたエマルジョンをセライトパッドに通して濾過することによって破壊する。層を分離し、水層をＤＣＭ（１Ｌ、２×体積）でさらに抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で低体積に濃縮する（約２×体積）。混合物を反応器に入れ、－４０℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ中の５ＭＨＣｌ（２．５当量）を３０分間かけて添加し、１時間撹拌する。次いで、石油エーテル（３Ｌ、６×体積）を添加し、さらに１時間撹拌する。沈殿した固体を濾過によって単離し、石油エーテル（２×１Ｌ、２×体積）で洗浄する。この物質を真空下で乾燥させて、粗化合物１０ａを９５％～１１０％の収率で８０％～８８％の純度で得る。粗生成物（４００ｇ）を反応器に入れ、ヘプタン（６Ｌ、１５体積）を添加し、９０℃に加熱する。スラリーに１－ブタノール（０．６Ｌ、１．５体積）を溶解が得られるまで２５分～３０分かけて添加する。次いで、反応物をさらに６０分間加熱する。溶液を３時間かけて室温に冷却させ、３０℃になると、物質を濾過により単離し、ヘプタン（２×１Ｌ、２．５体積）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ＨＰＬＣにより約９７％～９８％の純度で７７％～８１％の回収率を得る。第２の再結晶化が行われる。化合物１０ａ（５００ｇ）を反応器に入れる。ヘプタン（６．５Ｌ、１３体積）を添加し、９０℃に加熱し、スラリーに１－ブタノール（１．５６体積～１．９５体積）を溶解が得られるまで２５分～３０分かけて添加し、次いでさらに６０分間加熱した。溶液を３時間かけて室温に冷却させ、濾過し、ヘプタン（２×１Ｌ、２．０体積）で洗浄して、化合物１０ａ（４３２ｇ）を得る。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝７．１６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９－６．９３（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３６－３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．０７－２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９５－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．１９－１．１８（ｄ、６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝１５５．８、１５４．９、１４８．５、１４６．３、１４２．３、１２９．６、１２７．０、１２２．１、１１５．１、１１０．８、１０５．４、７７．６、６２．２、４５．０、３３．０、３２．７、２８．２、２８．１、２４．２、２４．０。Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_３について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１１．２６４２、実測値：４１１．２６３１。

【0179】

化合物１０ａとのＣ－Ｎカップリング反応による化合物１１の化合物１２への変換は、代替合成１の開発における別の課題であった。一連の検査を行って４８を超える異なる条件をスクリーニングし、最適な触媒、溶媒、および塩基を同定した（例えば、表２～４を参照）。

【0180】

【表3】

【0181】

【表4】

【0182】

【表5】

【0183】

表２は、異なる溶媒を使用した触媒スクリーニングの結果を示す。ＤＰ：ＩＳ（所望の生成物面積対内部標準面積）は、マルチウェルプレート間の相対溶液収率を測定するために使用される比率項である。結果は、溶液収率の相対ランクを与える。トルエンは、これらの条件下で良好な結果をもたらしたが、最終的には、所望の生成物の溶解度が低いため、選ばれなかった。

【0184】

表３の結果は、含水フェノール塩基が許容可能でないことを示す。結果はまた、水の添加と比較した添加されたフェノールの効果を示す。フェノールは、無水ＫＯＰｈおよび／またはＣｓＯＰｈを置き換えるために過去に使用されてきたが（Ｈａｒｔｗｉｇｅｔ．Ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１５，１３７，８４６０－８４６８を参照）、添加剤ではなくむしろ塩基として使用されてきた。したがって、フェノールを使用する従来の反応は、大きな規模で実行することができなかった。

【0185】

最後に、表４は、許容可能な触媒ローディング範囲を示す。スクリーニング検査は、１．３当量のフェノールによる有意な触媒活性化の発見につながった。フェノールを使用する反応は、ロバストであることが証明され、バッチ毎にスケールで完全な変換が観察された。これらの条件下で増加した触媒活性はまた、表４に示されるように、触媒ローディングの１モル％または２モル％への減少を可能にした。

【0186】

化合物１２のワークアップおよび単離も課題を示した。ワークアップは、エマルジョンによって妨げられ、これは、有意な生成物損失を伴う不完全な分割をもたらした。ブラックラグ（消耗済みの触媒と思われる）がエマルジョンの供給源であることが観察された。水性ワークアップの前にセライトを通してのインプロセス濾過を実施することにより、エマルジョンの問題に対処し、ＮａＯＨ（水溶液）洗浄、続いて水洗浄を行って、すべての無機物およびフェノールを除去した。

【0187】

化合物１２の結晶化も最適化を必要とした。化合物１２は、以下の表５に示すように、いくつかの一般的な溶媒中で低い溶解度を有する。ｉＰｒＯＨ／ＭｅＴＨＦの最適な溶媒系を見出すために試験を行った。図２は、ＴｅｃｈｎｏｂｉｓＣｒｙｓｔａｌ－１６装置で測定した、１－プロパノール中０体積～４体積％の２－ＭｅＴＨＦ中の化合物１２の温度依存性溶解度曲線を示す。

【0188】

【表6】

【0189】

キラル純度を最適化するために、化合物１２からの最終結晶化の濾液の分析を行った（表６を参照）。表６に見られるように、ウェットケークが洗浄されるにつれて、濾液のｅｅ％が増加し、ケーキの洗浄が高品質、高ｅｅな物質を得るのに有用であることを実証する。２回目の洗浄後から３回目の洗浄までの間、濾液のｅｅ％は、２回目から有意に増加することが観察され得る。

【0190】

【表7】

【0191】

様々なスクリーニング検査における結果に基づいて、化合物１１から化合物１２を製造するプロセスを以下のようにスケールアップした。化合物１１（３．００ｋｇ、１．０×重量）、フェノール（１．０７３ｋｇ、０．３５８×重量、１．３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．４１６ｋｇ、３．１３９×重量、３．３当量）、化合物１０ａ（１．７９０ｋｇ、０．５９７×重量、１．１当量）、およびパラジウム触媒（０．１１８ｋｇ、０．０３９×重量、０．０２当量）を適切な大きさの反応器に入れた。反応器の内容物にＮ_２を散布し、次いで無水２－ＭｅＴＨＦ（４５Ｌ、１５×体積）を投入した。その後の混合物を加熱し（７５℃＋／－５℃）、変換が完了するまで熟成させた（６時間～１６時間）。混合物を冷却し（２５℃）、水（０．３Ｌ、０．１×体積）を３０分間かけて添加することによってクエンチした。２－ＭｅＴＨＦ（１．３５Ｌ、０．４５×体積）中のセライト（０．３ｋｇ、０．１×重量）の懸濁液を混合物に投入し、熟成させ（約１０分）、濾過した。反応器トレインおよびウェットケークを２－ＭｅＴＨＦ（３Ｌ、１．０×体積）ですすいだ。有機濾液および洗浄液を合わせ、次いで３０℃～３５℃に加熱した。有機層を５ＭＮａＯＨ（１２Ｌ、４×体積）で２回、水（１２Ｌ、４×体積）で２回抽出し、得られた有機層をポリッシュフィルターで濾過した。抽出は、より低濃度のＮａＯＨ（例えば、１Ｍ）を使用して代替的に達成することができる。反応混合物を２－ＭｅＴＨＦで連続蒸留（１重量％未満のカールフィッシャー）により乾燥させ、反応体積を減少させた（約１５Ｌ、５×体積）。混合物を加熱し（５０℃～６０℃）、１－プロパノール（６Ｌ、２×体積）を添加した。混合物を熟成させ（約１時間）、次いで冷却し（３５℃～４５°Ｃ）、ここで播種し（０．０３×）、熟成させた（２時間）。追加の１－プロパノール（６Ｌ、２×体積）をスラリーに緩やかに投入し、混合物を（２－ＭｅＴＨＦ含有量が１体積％未満になるまで）追加の１－プロパノールで連続的に蒸留した（５０～６０°Ｃで５×体積）。混合物を蒸留後に熟成させ（ＮＬＴ６０分）、次いで冷却し（１５℃～２０℃）、熟成させた（ＮＬＴ６時間）。得られたスラリーを濾過し、ウェットケークを１－プロパノール（３Ｌ、１×体積）、１－プロパノール（６Ｌ、２×体積）で２回洗浄し、乾燥（４０℃）させ、化合物１２（２．９０ｋｇ、９９．５％未満）を得た。

【0192】

３つの異なるバッチからの結果を以下の表７に示す。

【0193】

【表8】

【0194】

【化50】

【0195】

化合物１３ａを以下のように調製した。適切な大きさの反応器に、化合物１２（２．９０ｋｇ、１．０×重量）、メタノール（２０Ｌ、７×体積）、およびＨ_２ＳＯ_４（１．９０ｋｇ、０．６５５×重量、２．７５当量）を、ポンプによりＮ_２下で投入した。追加のメタノール（１Ｌ、０．３４５×体積）を使用して、ラインをすすぎ、トレインを洗浄した。混合物を加熱し（３５℃～４０℃）、反応が完了するまで熟成させた（～６時間）。反応混合物をポリッシュ濾過し、トレインをメタノール（２．９Ｌ、１×体積）で洗浄し、濾液と洗浄液を合わせた。得られた溶液を加熱し（３５℃～４０℃）、水（１１．６Ｌ、４×体積）を反応混合物に添加し、内部温度を維持し（～３０分）、混合物を熟成させた（～１時間）。６重量％硫酸水溶液（１１．６Ｌ、４×体積）を、温度を維持する速度で反応器に投入した（１時間～２時間）。次いで、混合物を１時間かけて冷却し（２０℃～３０℃）、熟成させた（１時間）。得られたスラリーを濾過し、ウェットケークおよび反応器トレインを５０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液（５．８Ｌ、２×体積）で２回すすぎ、得られたウェットケークを水（５．８Ｌ、２×体積）で洗浄した。得られたウェットケークを乾燥させ（４０℃～５０℃）、化合物１３ａ（２．３６ｋｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３、３００Ｋ）δ（ｐｐｍ）＝７．１７（ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０－６．８８（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｂｒｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４－３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｂｒｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２－２．７２（ｍ、３Ｈ）、１．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝１４７．４、１４１．９、１３５．９、１２０．７、１１８．８、１１８．６、１１５．３、１１４．４、１０３．５、１０２．２、９６．６、５４．１、３５．６、３１．２、２５．３、２３．５、１６．４、１５．０。Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_２Ｏについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：３１１．２１１８、実測値：３１１．２１１２。

【0196】

【化51】

【0197】

代替合成１の開発における次の課題は、必要なピリジン部分を導入するためのカップリングであった。いくつかの出発物質および金属触媒を用いてスクリーニング検査を行った。例えば、触媒スクリーニングを、１２の異なる触媒を使用して２５ｍｇのラセミ化合物Ａ（以下の表９を参照）に対して行った。～１０モル％の触媒を過剰な臭化物基質と共に添加した。７０℃～７５℃で約１４時間後、３の触媒（Ｐｄ－１７３、Ｐｄ－１７４、およびＰｄ－１７５）により、２０面積％～２５面積％のラセミ化合物Ｃを得た。

【0198】

【表9】

【0199】

さらなる検査を行い、以下の表１０に要約した。予備データは、Ｐｄ－１７５が所望の生成物への最も高い変換をもたらしたことを示唆した（エントリー１～３）。アミン基質の遊離塩基は、アミンの塩よりも高い変換を示した（エントリー３、６、１０）。溶媒としてのトルエンは、ＭｅＴＨＦおよびＤＭＡよりも良好な変換を与えた（エントリー３、４、および１１）。フェノールの添加は改善されなかった（エントリー５および６）。反応は１時間後に停止し、さらなる触媒の投入は、僅かにより高い変換を与えた（エントリー６）。触媒の量が少なくなると変換が低下した（エントリー６および８）。ヨウ化物基質は、臭化物基質（エントリー６および９）よりも低い変換をもたらし、Ｃｓ_２ＣＯ_３塩基を使用したエステル基質は、うまく機能しなかった（エントリー７）。

【0200】

【表10】

【0201】

これらのスクリーニング検査に加えて、芳香族求核置換反応（Ｓ_ＮＡｒ）を使用する可能性を調査した。適切な脱離基（ＣｌまたはＦ）を有する初期塩基およびカップリングパートナー（化合物１６ａ）を同定するために、別のスクリーニング検査を行った（以下の表１１を参照）。以前のスクリーニング（図示せず）は、最良のカップリングパートナーが、Ｘ＝Ｆかつ塩基としてのＤＢＵである化合物１６ａであることを同定した。

【0202】

【表11】

【0203】

さらなるスクリーニングを利用して、化合物１６を利用して溶媒および塩基の両方を最適化した（以下の表１２を参照）。以下のスクリーニングの目的は、Ｓ_ＮＡｒ反応を促進するための最適な溶媒および塩基を定義することであった。Ｔｅｒｔ－アミルアミンは、最も高いＤＰ：ＩＳ比（所望の生成物面積対内部標準面積）を提供したが、ＳＭＰｙｒ：ＩＳ比（出発物質ピリジン対内部標準）は、出発フルオロピリジンがこれらの反応条件の終わりに残ったことを示した。ＤＢＵおよびＴＭＧは、ｔｅｒｔ－アミルアミンと比較して二次的であったが、５０％過剰で存在する出発物質が反応条件に耐えられないことも考慮した同様の結果を提供した。共溶媒としてのＮＭＰの添加が反応において使用されたことも観察された。

【0204】

【表12-1】

【0205】

【表12-2】

【0206】

したがって、化合物１４ａの大規模な合成は以下のように行われた。適切な大きさの反応器に、化合物１３ａ（２．３０ｋｇ、１．０×重量）、化合物１６（０．８５０ｋｇ、０．３７０×重量、１．１４当量）、およびｔｅｒｔ－アミルアミン（０．８１ｋｇ、０．３５×重量、１．５当量）をＮ_２下で投入した。反応器および内容物をＮ_２でパージし、ＮＭＰ（１２．４Ｌ、５×体積）を投入した。混合物を加熱し（７０℃～７５℃）、反応が完了するまで熟成させた（約２４時間）。次いで、反応物を冷却し（２０℃～２５℃）、ＭＴＢＥ（２３Ｌ、１０×体積）を投入した。次いで、反応物を５重量％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１１．５、５×体積）、５重量％ＬｉＣｌ水溶液（１１．５、５×体積）で抽出し、水（１１．５、５×体積）で３回抽出した。追加のＭＴＢＥを投入して総体積（２３Ｌ、１０×）を調整する。イソプロパノール（１１．５Ｌ、５×体積）を反応器に投入し、続いて新たに調製したＩＰＡ中の２ＭＨＣｌ（０．６１０Ｌ、０．２６５×体積）を添加する。次いで、温度（２０℃～２５℃）を維持しながら化合物１４ａの単離を促進するために溶液を播種した（０．０３×）が、播種は必須ではない。次いで、混合物を熟成させ（約１時間）、次いで、新たに調製したＩＰＡ中の２ＭＨＣｌ（３．０４８Ｌ、１．３２５Ｌ×体積）を、温度（２０℃～２５℃）を維持しながら５時間かけて投入した。得られた橙色懸濁液を熟成させ（ＮＬＴ１時間）、次いで濾過した。得られたウェットケークを、（２：１ｖ：ｖ）ＭＴＢＥ／ＩＰＡ（２．３Ｌ、１×体積）で２回スラリー洗浄し、次いで２：１ｖ：ｖＭＴＢＥ／ＩＰＡ（２．３Ｌ、１×体積）で２回置換洗浄し、乾燥させ（４０℃）、化合物１４ａ（２．６０ｋｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．０９（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｂｒｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｄｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３２－１．０９（ｍ、６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝１５５．０、１４８．６、１４６．２、１４５．８、１４２．４、１３２．１、１３１．５、１３０．０、１２８．０、１２７．０、１２２．１、１１５．４、１１４．５、１１０．７、１０５．４、１０２．９、６２．２、４７．２、３２．７、３１．２、２４．２、２３．９、Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_４Ｏについて計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４１３．２３３６、実測値：４１３．２３３０。

【0207】

３つの異なるバッチからの結果を以下の表１３に報告する。

【0208】

【表13】

【0209】

【化52】

【0210】

代替合成１における次の反応は、シアノ基の加水分解を含んだ。課題は、遊離酸（化合物８）の単離を回避するプロセスを開発することであった。遊離酸は、非晶質樹脂として沈殿する傾向があり、スケールでの濾過を不可能にし、その溶解度は、水（低～中性のｐＨ）および最も一般的な有機溶媒中で検出不可能である。これは、ナトリウム塩ＥｔＯＨ溶媒和物（化合物１５ａ）を得るプロセスを開発することによって達成された。化合物１５ａは、濾過および乾燥が容易な自由流動性の固体として加水分解条件から容易に結晶化する。化合物１５ａはまた、リジン塩の合成のための可溶性の中間物を提供する。

【0211】

化合物１５ａを以下のように調製した。適切な大きさの反応器に、化合物１４ａ（５００ｇ、１．０×重量）および２００プルーフＥｔＯＨ（２．５Ｌ、５×体積）を投入した。反応混合物をＮ_２でパージし、加熱した（５０℃）。別の容器中で、１０ＭＮａＯＨ（５５０ｍＬ、１．１×体積、５．０当量）、水（２５０ｍＬ、０．５×体積）、およびＥｔＯＨ（５００ｍＬ、１×）からなる溶液を調製し、次いで、対かの漏斗を介して反応混合物に投入した（２．５時間かけて）。添加の完了後、温度を上昇させ（７０℃）、混合物を熟成させた（約１６時間）。変換の完了後、温度（７０℃）を維持しながら、ＥｔＯＨ（４．２５Ｌ、８．５×体積）を反応混合物に緩やかに投入した（２時間）。添加の完了後、得られたスラリーを周囲温度（１５℃～２５℃）に冷却し（３時間）、濾過した。ウェットケークをＥｔＯＨ（０．７５Ｌ、１．５×体積）で３回洗浄し、物質を真空オーブン（４０℃）中で乾燥させて、化合物１５ａ（５１４ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）＝７．９９（ｂｒｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５－７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０８－６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．９１－６．７８（ｍ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、６．９Ｈｚ、１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９３－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｔｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１３．４Ｈｚ、４Ｈ）、１．７８－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２８－１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤ_３ＳＯＣＤ_３）δ（ｐｐｍ）＝１６４．６、１４７．２、１４１．２、１３８．９、１３７．１、１３５．０、１２６．６、１２４．７、１２１．１、１１８．６、１１７．８、１１６．７、１１４．３、１０６．９、１０２．９、９７．５、５４．６、３１．２、２５．３、２４．６、１７．３、１５．０。Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_３について計算されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４３２．２２８２、実測値：４３２．２２７３。

【0212】

【化53】

【0213】

最終生成物（化合物８ａ）を、酸性条件下での化合物１５ａと（Ｌ）－リジンとの反応によって生成した。より具体的には、適切な大きさの反応器に、化合物１５ａ（５５９ｇ、１．０重量）およびＬ－リジン（５４０ｇ、０．９６６×重量）を投入した。次いで、反応器をＮ_２でパージし、水（６．９９Ｌ、１２．５×体積）を添加した。次いで、得られた混合物をヘディングし（５０℃）、熟成した（約１時間）。メタノール（２．５２Ｌ、４．５×体積）を一度に投入し、次いで反応物を熟成させた（１０分間）。次いで、２．１２ＭＨＣｌ（６７１ｍＬ、１．２×体積）の水溶液を追加の漏斗によって（４５分かけて）投入し、混合物を冷却し（４０℃）、化合物８ａシーズ（１６ｇ、０．０３×重量）を投入した。得られたスラリーを熟成させ（１６時間）、周囲温度（１５℃～２５℃）に冷却した。次いで、固体を濾過によって単離し、濾液を再利用することによってウェットケークを洗浄し、次いで、ウェットケークをＭｅＯＨ（１．１２Ｌ、２×体積）で３回洗浄した。得られたウェットケークを真空オーブン（４０℃～５０℃）中で乾燥させ、化合物８ａ（４１７ｇ）を得た。

【0214】

実施例２。化合物８のリジン塩の代替合成２。
代替合成２の合成経路は、上記スキーム４に概説され、以下により詳細に記載される。

【0215】

【化54】

【0216】

化合物３を、上記実施例１における工程１および２に従って調製した。

【0217】

【化55】

【0218】

化合物４ａを以下のように調製した。適切な大きさの反応器に、化合物３（１．０ｇ、１．０×重量）およびＭｅＴＨＦ（１６ｍＬ）を１５℃～２５℃で投入し、ボラン－ジメチルスルフィド（１．８ｍＬ、５．０当量）を緩やかに投入した。次いで、混合物を６０℃～６５℃で少なくとも２２時間加熱した。反応の完了後、混合物を冷却し、６ＮＨＣｌ水溶液（１．５ｍＬ、１．５×体積）、次いで１０ｍＬの水で緩やかにクエンチし、温度を２０℃未満に維持した。有機相を分離し、濃縮した。ＣＰＭＥ中の３ＮＨＣｌを濃縮物に導入し、続いて酢酸イソプロピル（８ｍＬ）を添加して、生成物をオフホワイトの固体として沈殿させた。濾過して固体を単離した後、酢酸イソプロピルで洗浄した。真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体である化合物４ａ（０．６１１ｇ、収率６１．２％、９９．４面積％の純度）を得た。

【0219】

【化56】

【0220】

化合物１７を以下のように調製した。Ｎ２注入口およびピッチブレードインペラを備えた１０ｍＬの反応器に、化合物４ａ（５．６２ｇ）、化合物１６（３．６８ｇ）、および２－ＭｅＴＨＦ（３３ｍＬ）を投入し、混合物をＮ_２で不活性化した。ＤＢＵ（７．５２ｍＬ）を混合物に入れ、混合物を加熱し（５０℃）、次いで熟成させた（１４．５時間）。追加の化合物１６（１．４１ｇ）を混合物に投入し、さらに熟成させ（２４時間）、次いで冷却した。得られたスラリーを濾過し、トレインおよびウェットケークを追加の２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機濾液を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色液体を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭを投入し、１０～７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯの１２０ｇＩＳＣＯカラム）により精製した。得られた画分を回収し、濃縮し、乾燥させ（４０℃）、淡黄色固体として化合物１７を得た（４．７９ｇ、収率６９％）。

【0221】

【化57】

【0222】

化合物１４は、化合物１７のラセミ混合物（本明細書では化合物１７ｂと称する）に対して実施され、化合物１４のラセミ混合物（本明細書では化合物１４ｂと称する）を産生した下記の方法に従って、化合物１７および化合物１０ａから調製することができる。

【0223】

オーバーヘッドスターラーを備えた１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、化合物１７ｂ（２８．１ｇ）、化合物１０ａ（１６．７４ｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８８．２３ｇ）、フェノール（１０．１２ｇ）、およびパラジウム触媒（１．６５ｇ）を添加した。反応器をＮ_２で２５分間フラッシュした。無水の脱気した２－ＭｅＴＨＦ（３００ｍＬ）をカニューレを介して投入し、混合物を撹拌し、加熱し（７５℃～８０℃）、熟成させた（約５３時間）。次いで、混合物を室温に冷却し、２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を投入した。次いで、混合物を濾過した。反応器トレインおよびウェットケークをアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を減圧下で濃縮して黒色油状物を得た。エタノール（３５ｍＬ）に化合物１４ｂ（５０ｍｇ）を播種して単離を容易にし、混合物を室温で終夜撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、化合物１４ｂ（２６．５ｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。

【0224】

【化58】