特表 2024-531150 呼吸器多核体ウイルスに対するウイルス様粒子ワクチン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-29

(54)【発明の名称】呼吸器多核体ウイルスに対するウイルス様粒子ワクチン

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/12 20060101AFI20240822BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240822BHJP

   C07K 14/08 20060101ALN20240822BHJP

   C07K 19/00 20060101ALN20240822BHJP

【ＦＩ】

A61K39/12

A61P37/04

A61P31/14

C07K14/08 ZNA

C07K19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508009

(86)(22)【出願日】2022-08-09

(85)【翻訳文提出日】2024-03-26

(86)【国際出願番号】 US2022074699

(87)【国際公開番号】W WO2023019131

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/231,568

(32)【優先日】2021-08-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/367,103

(32)【優先日】2022-06-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522478466

【氏名又は名称】アイコサバックス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】カネサ－タサン， ニランジャン

(72)【発明者】

【氏名】ホルツマン， ダグラス

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA03

4C085BA51

4C085CC08

4C085CC22

4C085EE01

4C085GG01

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA41

4H045DA86

4H045EA31

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）を標的化すること、およびＲＳＶによる感染、特に、下部気道感染（ＬＲＴＩ）を処置するためにかかるワクチンを使用する方法に関する。一態様では、ＲＳＶ Ｆタンパク質および第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分、および第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、水中油アジュバントを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、水酸化アルミニウム－アジュバントを含む。一部の実施形態では、タンパク質複合体は、正二十面体タンパク質複合体である。一部の実施形態では、タンパク質複合体は、２０コピーの第１の成分および１２コピーの第２の成分を含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＲＳＶ Ｆタンパク質および第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記タンパク質複合体が、２、３、４、５またはそれよりも多くのコピーの前記第１の成分を含む、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記タンパク質複合体が、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含む、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記タンパク質複合体が、２、３、４、５またはそれよりも多くのコピーの前記第２の成分を含む、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記タンパク質複合体が、第３のマルチマー化ドメインを含む第３の成分を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記タンパク質複合体が、２、３、４、５またはそれよりも多くのコピーの前記第３の成分を含む、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記タンパク質複合体が、ナノ構造体、ナノ粒子、またはタンパク質ベースのウイルス様粒子である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記タンパク質複合体の前記成分が、二面体対称群（ｄｉｈｅｄｒａｌ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｇｒｏｕｐ）を形成する対称作用素のセットに従って配置される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記タンパク質複合体の前記成分が、周期対称群（ｃｙｃｌｉｃ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｇｒｏｕｐ）を形成する対称作用素のセットに従って配置される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記タンパク質複合体が、正二十面体タンパク質複合体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記タンパク質複合体が、四面体タンパク質複合体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記タンパク質複合体が、八面体タンパク質複合体である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記第１のマルチマー化ドメインがトリマー化ドメインであり、および／または前記第２のマルチマー化ドメインがペンタマー化ドメインである、請求項１から１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記タンパク質複合体が、２０コピーの前記第１の成分および１２コピーの前記第２の成分を含む、請求項２から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記ＲＳＶ Ｆタンパク質が、配列番号１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記第１のマルチマー化ドメインが、配列番号２４および３０～３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含む；ならびに／または前記第２のマルチマー化ドメインが、配列番号２２～２３、２５～２９および３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記第１の成分が、配列番号６に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む；および
前記第２の成分が、配列番号２６に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む
請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項18】

水中油アジュバントを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項19】

水酸化アルミニウム－アジュバントを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項20】

請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の単位用量であって、約０．５μｇと約５００μｇとの間の前記タンパク質複合体を含む、単位用量。

【請求項21】

約２５μｇと約２５０μｇとの間の前記タンパク質複合体を含む、請求項２０に記載の単位用量。

【請求項22】

約２５μｇと約７５μｇとの間の前記タンパク質複合体を含む、請求項２０に記載の単位用量。

【請求項23】

約７５μｇと約２５０μｇとの間の前記タンパク質複合体を含む、請求項２０に記載の単位用量。

【請求項24】

約２５μｇ、約７５μｇまたは約２５０μｇの前記タンパク質複合体を含む、請求項２０に記載の単位用量。

【請求項25】

多くても約２５μｇ、多くても約７５μｇ、または多くても約２５０μｇの前記タンパク質複合体を含む、請求項２０に記載の単位用量。

【請求項26】

多くても１μｇ、多くても２．５μｇ、多くても５μｇ、多くても７．５μｇ、多くても１０μｇ、多くても１２．５μｇ、多くても１５μｇ、多くても１７．５μｇ、多くても２０μｇ、多くても２２．５μｇ、または多くても２５μｇの前記タンパク質複合体を含む、請求項２０に記載の単位用量。

【請求項27】

１μｇ、２．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、１２．５μｇ、１５μｇ、１７．５μｇ、２０μｇ、２２．５μｇまたは２５μｇの前記タンパク質複合体を含む、請求項２０に記載の単位用量。

【請求項28】

対象をワクチン接種する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０から２７のいずれか一項に記載の単位用量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。

【請求項29】

対象において免疫応答を生成する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０から２７のいずれか一項に記載の単位用量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。

【請求項30】

ＲＳＶ Ｆタンパク質との交差反応性を介して、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）Ｆタンパク質に対する免疫応答を同時発生的に生成する、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

対象においてＲＳＶによって引き起こされる関連する重症下部気道感染（ＬＲＴＩ）を処置および／または予防する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０から２７のいずれか一項に記載の単位用量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。

【請求項32】

対象においてＲＳＶ疾患を予防する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０から２７のいずれか一項に記載の単位用量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。

【請求項33】

前記対象が、重症ＲＳＶ疾患のリスクがある、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記対象が、根底にある糖尿病、心血管疾患または呼吸器疾患に起因して、重症ＲＳＶ疾患のリスクがある、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記対象が、５０歳を超える成人、５５歳を超える成人、または６０歳を超える成人である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記対象が、少なくとも５０歳の成人、少なくとも５５歳の成人、または少なくとも６０歳の成人である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記対象が、１８～４５歳の成人である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記対象が、１８～４５歳の健康な成人である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記対象が、１８歳を超える、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記対象が、１８歳またはそれよりも年上である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記対象が、１８歳またはそれ未満である、請求項２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

胎児において免疫応答を生成する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０から２７のいずれか一項に記載の単位用量を、前記胎児の母親に投与するステップを含む、方法。

【請求項43】

前記医薬組成物が、妊娠の最終トリメスター中に前記母親に投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

妊娠対象の母体免疫化を介して、幼児において免疫応答を生成する方法および／または幼児において呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）疾患を予防する方法であって、有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項２０から２７のいずれか一項に記載の単位用量を、前記対象に投与するステップを含む、方法。

【請求項45】

前記有効量が、約０．５μｇと約５００μｇとの間の前記タンパク質複合体である、請求項２８から４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記有効量が、約２５μｇと約２５０μｇとの間の前記タンパク質複合体である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記有効量が、約２５μｇと約７５μｇとの間の前記タンパク質複合体である、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

前記有効量が、約７５μｇと約２５０μｇとの間の前記タンパク質複合体である、請求項４５に記載の方法。

【請求項49】

前記有効量が、約２５μｇ、約７５μｇまたは約２５０μｇの前記タンパク質複合体である、請求項４５に記載の方法。

【請求項50】

前記有効量が、多くても約２５μｇ、多くても約７５μｇ、または多くても約２５０μｇの前記タンパク質複合体である、請求項４５に記載の方法。

【請求項51】

前記単位用量が、多くても１μｇ、多くても２．５μｇ、多くても５μｇ、多くても７．５μｇ、多くても１０μｇ、多くても１２．５μｇ、多くても１５μｇ、多くても１７．５μｇ、多くても２０μｇ、多くても２２．５μｇ、または多くても２５μｇの前記タンパク質複合体を含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項52】

前記単位用量が、１μｇ、２．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、１２．５μｇ、１５μｇ、１７．５μｇ、２０μｇ、２２．５μｇまたは２５μｇの前記タンパク質複合体を含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項53】

前記医薬組成物の第２の用量を投与するステップをさらに含む、請求項２８から５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記第２の用量が、第１の用量の約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約２４か月または約３６か月以内に投与される、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記医薬組成物の第３の用量を投与するステップをさらに含む、請求項５３または請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記第３の用量が、前記第２の用量の約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年後に投与される、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年の定期的な間隔で、引き続く用量を投与するステップをさらに含む、請求項５５または請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

対象におけるＲＳＶ感染の発生を制限する、請求項２８から５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記対象におけるさらなる重症下部気道感染（ＬＲＴＩ）の発生を制限する、請求項２８から５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記対象におけるＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体の産生を生じる、請求項２８から５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体における増加を生じる、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体における前記増加が、前記医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、請求項６０または請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記対象におけるＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体の産生を生じる、請求項２８から６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体における増加を生じる、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体における前記増加が、前記医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、請求項６３または請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記対象におけるＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体の産生を生じる、請求項２８から６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体の増加を生じる、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

ＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体における前記増加が、前記医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、請求項６６または請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

前記対象におけるコア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体の産生を生じる、請求項５８から６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、コア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体における増加を生じる、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

コア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体における前記増加が、前記医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、請求項６９または請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

前記対象において、コア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体の産生を実質的に生じない、請求項５８から６８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記対象において、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞の産生を生じる、請求項５８から７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞における増加を生じる、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞における前記増加が、前記医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、請求項７３または請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記対象におけるＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞の産生を生じる、請求項５８から７５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加を生じる、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における前記増加が、前記医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、請求項７６または請求項７７に記載の方法。

【請求項79】

前記対象におけるヒトメタニューモウイルスに対する中和抗体の産生を生じる、請求項５８から７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ヒトメタニューモウイルスに対する中和抗体における増加を生じる、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

ヒトメタニューモウイルスに対する抗体における前記増加が、前記医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、請求項７９または請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも有効に、ＲＳＶに関連するまたはＲＳＶによって引き起こされる重症ＬＲＴＩを予防する、請求項２８から８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも有効に、ＲＳＶに関連するまたはＲＳＶによって引き起こされる重症ＬＲＴＩを予防する、請求項２８から８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも多くのＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じる、請求項２８から８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも長い期間にわたって保護免疫を生じる、請求項２８から８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

少なくとも１２か月持続する中和抗体応答を生じる、請求項２８から８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

少なくとも１２か月持続する保護免疫を生じる、請求項２８から８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記アジュバントが、存在する場合には、前記対象において、前記中和抗体応答の耐久性、前記中和抗体応答の交差保護、および／またはＢ細胞もしくはＴ細胞活性化の大きさを増加させる、請求項２８から８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも少ない有害事象を引き起こす、請求項２８から８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

１，０００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）よりも高い、２，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い幾何平均力価（ＧＭＴ）で、前記対象においてＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じる、請求項２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

１，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、前記対象においてＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じ、前記対象が、１８～４５歳の成人である、請求項２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

１，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、前記対象においてＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じ、前記対象が、６０～７５歳の成人である、請求項２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで前記対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じる、請求項２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで前記対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、前記対象が、１８～４５歳の成人である、請求項２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで前記対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、前記対象が、６０～７５歳の成人である、請求項２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

１，０００免疫吸着アッセイ単位／ミリリットル（ＥＵ／ｍＬ）よりも高い、２，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、前記対象において融合前ＲＳＶ Ｆ結合性ＩｇＧ抗体を生じる、請求項２８から９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

１，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、前記対象において融合前ＲＳＶ Ｆ結合性ＩｇＧ抗体を生じ、前記対象が、１８～４５歳の成人である、請求項２８から９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

１，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、前記対象において融合前ＲＳＶ Ｆ結合性ＩｇＧ抗体を生じ、前記対象が、６０～７５歳の成人である、請求項２８から９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで前記対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じる、請求項２８から９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで前記対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、前記対象が、１８～４５歳の成人である、請求項２８から９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで前記対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、前記対象が、６０～７５歳の成人である、請求項２８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ａ抗体応答率を生じる、請求項２８から１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

２０％～４０％、３０％～５０％、４０％～６０％、５０％～７０％、６０％～８０％または７０％～９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ａ抗体応答率を生じる、請求項２８から１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ｂ抗体応答率を生じる、請求項２８から１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

２０％～４０％、３０％～５０％、４０％～６０％、５０％～７０％、６０％～８０％または７０％～９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ｂ抗体応答率を生じる、請求項２８から１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じる、請求項２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項107】

前記医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、前記対象が、１８～４５歳の成人である、請求項２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

前記医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、前記対象が、６０～７５歳の成人である、請求項２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

前記医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じる、請求項２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

前記医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、前記対象が、１８～４５歳の成人である、請求項２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、前記対象が、６０～７５歳の成人である、請求項２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記医薬組成物が、いかなるアジュバントも実質的に含まない、請求項２８から１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

前記医薬組成物が、アルミニウム塩アジュバントを実質的に含まない、請求項２８から１１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項114】

前記医薬組成物が、アラムを実質的に含まない、請求項２８から１１２のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、その各々の全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる、２０２２年６月２７日出願の米国仮特許出願第６３／３６７，１０３号および２０２１年８月１０日出願の米国仮特許出願第６３／２３１，５６８号に対する優先権の利益を主張する。

【0002】

配列表の参照による組込み
本出願は、ＥＦＳ－ＷＥＢを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出された、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２２年８月８日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、名称が０６１２９１－５０６００１ＷＯ＿ＳＴ２６．ｔｘｔであり、サイズが４０キロバイトである。

【0003】

開示の分野
本開示は、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）に対するワクチンに関する。

【背景技術】

【0004】

背景
呼吸器多核体ウイルスは、ニューモウイルス科の一本鎖マイナス鎖ＲＮＡウイルスである。ＲＳＶは、季節的に流行し、世界中で下部気道感染（ＬＲＴＩ）の主な原因である。疫学的データは、米国単独において、ＲＳＶが、毎年＞１７０，０００件の入院および約１４，０００件の死亡を引き起こし得ることを示唆している（Ｃｏｌｏｓｉａ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１７；１２（８）：ｅ０１８２３２１）。同様に、ＲＳＶは、欧州において、呼吸器疾患の重要な原因である（Ｂｒｏｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏ Ｓｕｒｖｅｉｌｌ． ２０１８；２３（５）：１７－００２８４）。

【0005】

蓄積しつつあるデータは、成人における、インフルエンザに匹敵する実質的な疾患負荷を同定しており、入院および死亡率のほとんどは、６０歳を超える高齢者において発生している（Ｆａｌｓｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２０１４；２０９（１２）：１８７３－８１；Ｆｌｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ． ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２０１５；１５（１）：４４３）。ＲＳＶ疾患の発生率および重症度は、合併症および入院の高いリスクがあるとみなされている、フレイルの高齢者において、および心肺状態を有する高齢者において、特に高い（Ｆａｌｓｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００５；３５２（１７）：１７４９－５９）。高齢者における疾患の負荷に加えて、ＲＳＶ感染は、世界中で低年齢小児における細気管支炎および肺炎の主な原因である（Ｎａｉｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ． ２０１０； ３７５（９７２５）：１５４５－５５）。これらのうちの大きな割合が、生後１２か月までの下部気道感染（ＬＲＴＩ）であり、その結果、ＲＳＶは、特に、合併症および入院の高いリスクがあるとみなされている、早産幼児において、および心肺状態を有する幼児において、世界中で、乳児期および幼児期の間の単一の最も重要なウイルス性ＬＲＴＩである。米国からのデータは、ＲＳＶが、幼児における急性呼吸器疾患（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｌｌｎｅｓｓ）（ＡＲＩ）の主な原因の１つであることを示唆しており、毎年２百万の症例が推定される（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ． ２００５；１（１）：６－１１）。

【0006】

ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）によって引き起こされる病気に対する処置は、主に対症的であり、予防は、感染制御戦略、例えば、手洗いおよび飛沫予防策から主に構成される。ＲＳＶ感染の高いリスクがある新生児、例えば、未熟な幼児、または心肺疾患を有する幼児は、ヒト化モノクローナル抗体パリビズマブによる予防の候補であるが（Ｒｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２０１７；１３（９）：２１３８－２１４９）、この抗体は、ＲＳＶによる入院を低減させるのに、中程度にのみ有効であった（４５～５５％）ことが示されている（Ａｍｂｒｏｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． ２０１４；１０：１０，２７８５－２７８８）。高齢の成人におけるＲＳＶ感染の予防および処置のための抗ウイルス剤は、現在利用可能ではなく、ＲＳＶ感染に起因する疾患の予防のために許諾されたワクチンは存在しない。

【0007】

ＲＳＶ Ｆタンパク質は、ＲＳＶの主要な保存された表面抗原であり、それに対する抗体は、疾患に対する保護に関連する。ＲＳＶ Ｆ－タンパク質は、Ｆ－抗原に結合しウイルスの中和をもたらすモノクローナル抗体であるパリビズマブの臨床的有効性によって実証されるように、ＲＳＶによる感染に対する保護のための検証された標的である（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． １９９７ Ｎｏｖ；１７６（５）：１２１５－２４）。ＲＳＶ－Ｆタンパク質は、融合前形態から融合後形態への構造における顕著な変化を受け、この融合後形態が、細胞中へのウイルス侵入を可能にするウイルスと宿主との膜融合を触媒することが公知である（ＭｃＬｅｌｌａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２０１３；３４２（６１５８）：５９２－８）。融合前Ｆ－タンパク質は、融合後Ｆ－タンパク質への遷移の間に喪失される重要なエピトープを有する（Ｍｅｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ．， Ｖａｃｃｉｎｅ． ２０１７；３５（３）：４６１－４６８）。いずれかのコンフォメーションのＲＳＶ Ｆタンパク質に吸収させたヒト血清を用いた抗体枯渇研究は、ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する中和応答の大部分が、融合前構造を標的化していることを実証している（Ｋｒａｒｕｐ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ． ２０１５；６：８１４３）。これらの研究はまた、融合後Ｆタンパク質に結合する抗体が中和を妨害する潜在力を実証している（Ｎｇｗｕｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１５；７（３０９）：３０９ｒａ１６２）。一般に、ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する高レベルの抗体は、重症疾患に対する保護に関連する。しかし、ＲＳＶ Ｆタンパク質に対する高力価の中和抗体を生成することは、ＲＳＶ Ｆタンパク質の特異的な生化学的性質およびＲＳＶ Ｆに対するワクチン応答の予測不能性に起因して、いまだに困難である。
したがって、高い中和抗体レベルを誘導するための、ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａサブタイプおよび／またはＲＳＶ－Ｂサブタイプ）を標的化する新規ワクチンの必要性が存在する。本開示の組成物および方法は、この必要性に取り組むものである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（１９９７）１７６（５）：１２１５～２４

【非特許文献2】ＭｃＬｅｌｌａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．（２０１３）３４２（６１５８）：５９２～８

【非特許文献3】Ｍｅｌｅｒｏら、Ｖａｃｃｉｎｅ．（２０１７）３５（３）：４６１～４６８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

簡潔な概要
一態様では、ＲＳＶ Ｆタンパク質および第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分、および第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物が本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、水中油アジュバントを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、水酸化アルミニウム－アジュバントを含む。一部の実施形態では、タンパク質複合体は、正二十面体タンパク質複合体である。一部の実施形態では、タンパク質複合体は、２０コピーの第１の成分および１２コピーの第２の成分を含む。

【0010】

一部の実施形態では、ＲＳＶ Ｆタンパク質は、配列番号１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインは、配列番号２４および３０～３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含む；ならびに／または第２のマルチマー化ドメインが、配列番号２２～２３、２５～２９および３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号６に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む；および第２の成分は、配列番号２６に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。

【0011】

別の態様では、約０．５μｇ～約１μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約７０μｇ～約７５μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇまたは約２００μｇ～約２５０μｇのタンパク質複合体を含む、医薬組成物の単位用量が、本明細書に提供される。

【0012】

別の態様では、対象をワクチン接種する方法であって、有効量の本明細書に提供される医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提供される。別の態様では、対象において免疫応答を生成する方法であって、有効量の本明細書に提供される医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提供される。別の態様では、対象においてＲＳＶ疾患を予防する方法であって、有効量の本明細書に提供される医薬組成物を対象に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、対象は、重症ＲＳＶ疾患のリスクがある。一部の実施形態では、対象は、６０歳を超える成人である。一部の実施形態では、対象は、１８～４５歳の健康な成人である。

【0013】

別の態様では、胎児において免疫応答を生成する方法であって、有効量の本明細書に提供される医薬組成物を、当該胎児の母親に投与するステップを含む、方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、妊娠の最終トリメスター中に母親に投与される。

【0014】

一部の実施形態では、医薬組成物の有効量は、約０．５μｇ～約１μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約７０μｇ～約７５μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇまたは約２００μｇ～約２５０μｇのタンパク質複合体を含む。

【0015】

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される医薬組成物の第２の用量を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月または約１２か月以内に投与される。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される医薬組成物の第３の用量を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第３の用量は、第２の用量の約１年、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、約１、２、３、４または５年の定期的な間隔で、引き続く用量を投与するステップをさらに含む。

【0016】

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象におけるＲＳＶ感染の発生を制限する。一部の実施形態では、方法は、対象におけるＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体の産生を生じる。一部の実施形態では、方法は、対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体における増加を生じる。一部の実施形態では、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である。一部の実施形態では、方法は、対象におけるＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体の産生を生じる。一部の実施形態では、方法は、対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体における増加を生じる。一部の実施形態では、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である。

【0017】

一部の実施形態では、方法は、対象におけるＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体の産生を生じる。一部の実施形態では、方法は、対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆタンパク質特異的中和抗体の増加を生じる。一部の実施形態では、ＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である。

【0018】

一部の実施形態では、方法は、対象において、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞の産生を生じる。一部の実施形態では、方法は、対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞における増加を生じる。一部の実施形態では、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である。

【0019】

一部の実施形態では、方法は、対象におけるＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞の産生を生じる。一部の実施形態では、方法は、対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加を生じる。一部の実施形態では、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】図１Ａ～１Ｃは、ＲＳＶワクチンの投与後０日目（図１Ａ）、４２日目（図１Ｂ）および５６日目（図１Ｃ）にナイーブマウスにおいて測定した中和抗体価を示す（両側、独立ｔ検定）。群１：ＲＳＶワクチン（８．３３μｇ）；群２：ＲＳＶワクチン（８．３３μｇ）＋Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ；群３：ＲＳＶワクチン（２．５μｇ）；群４：ＲＳＶワクチン（２．５μｇ）＋Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ；群５：ＲＳＶワクチン（０．８３μｇ）；群６：ＲＳＶワクチン（０．８３μｇ）＋Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ；群７：ＲＳＶワクチン（８．３３μｇ）＋Ａｄｄａｖａｘ；群８：対照血清。

【0021】

【図2】図２は、ＲＳＶでプライミングしたマウスにおける、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌアジュバント含有またはアジュバント非含有ＲＳＶワクチンまたはＲＳＶ Ｆ－タンパク質の投与による、中和抗体価における増加を示す。

【0022】

【図3】図３は、ウサギにおけるＲＳＶ中和抗体価；ＶＬＰコアによる事前免疫化の影響を示す。群１＝５匹のＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ（ＮＺＷ）雌性ウサギに、１日目および１４日目に、ＶＬＰコア＋Ａｄｄａｖａｘ（水中油エマルション）を投与した。引き続いて、ウサギを、５６日目、７０日目および８４日目に、ＲｓＶワクチン＋Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（水酸化アルミニウムアジュバント）でワクチン接種した。群２＝３匹のＮＺＷ雌性ウサギを各々、投与前のＶＬＰコアなしで、ＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌなしのＲＳＶワクチンでワクチン接種した。群３＝３匹のＮＺＷ雌性ウサギを各々、投与前のＶＬＰコアなしで、ＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌありのＲＳＶワクチンでワクチン接種した。

【0023】

【図4】図４は、若年成人および高齢者対象においてＩＶＸ－１２１投与を評価するための第１／１ｂ相ランダム化観察者盲検プラセボ対照研究のための研究設計である。

【0024】

【図5】図５は、安全性データの概要を示す。重篤な有害事象（ＳＡＥ）も、特に目的とされるＡＥ（ＡＥＳＩ）も、研究中止をもたらす有害事象（ＡＥ）も、存在しなかった。

【0025】

【図6】図６は、単一用量の７日以内の非自発的（ｓｏｌｉｃｉｔｅｄ）全身性有害事象、最大重症度のグラフを示す（「アラム（ａｌｕｍ）」＝５００μｇ／ｍＬの水酸化アルミニウム）。アジュバント非含有ＩＶＸ－１２１反応源性は、プラセボと類似の耐容性で、高齢者において軽度である。

【0026】

【図7】図７は、ＲＳＶ－Ａ中和抗体（ｎＡＢ）のグラフを示す。幾何平均力価（ＧＭＴ）は、国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）で表される。アジュバント非含有ＩＶＸ－１２１のＧＭＴは、若年成人および高齢者において匹敵している。

【0027】

【図8】図８は、アジュバント非含有 対 アジュバント含有の、ＲＳＶ－Ａ中和抗体（ｎＡＢ）のグラフを示す。幾何平均力価（ＧＭＴ）は、国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）で表される。アラムアジュバントは、若年成人および高齢者において有益な効果を有しなかった。

【0028】

【図9】図９は、中和および結合抗体データを要約する表を示す。

【発明を実施するための形態】

【0029】

詳細な説明
ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａサブタイプおよび／またはＲＳＶ－Ｂサブタイプ）に対してワクチン接種するために使用され得る、タンパク質複合体を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。特に、免疫系にウイルス様粒子（ＶＬＰ）として提示される非複製性の組換えタンパク質ベースのワクチンを含む組成物が、本明細書に提供される。いくつかの天然に存在するＶＬＰは、許諾されたワクチン（例えば、Ｂ型肝炎、ヒトパピローマウイルス）の構成成分であり、低年齢小児から高齢者までの範囲の全ての年齢群にわたって安全に使用されている。理論に束縛されることは望まないが、かかるワクチンは、増強呼吸器疾患（ＥＲＤ）と以前には関連付けられていた結合性非中和抗体の誘導を低減させつつ、ＲＳＶ－中和抗体価をブーストすることができると考えられている。
定義

【0030】

用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、その実体の１つまたは複数を指す、即ち、複数形の指示対象を指し得る。このように、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「１つまたは複数の」および「少なくとも１つの」は、本明細書で相互交換可能に使用される。さらに、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」による「１つの（ａｎ）要素」への言及は、それらの要素のうちの１つまたは１つだけが存在することを文脈が明らかに要求しない限り、それらの要素のうちの１つよりも多くが存在する可能性を排除しない。

【0031】

本出願を通じて、用語「約」は、ある値が、その値を決定するために使用されているデバイスもしくは方法に関する誤差の固有の変動、または測定されている試料間に存在する変動を含むことを示すために使用される。他に示されない限りまたは文脈から明らかでない限り、用語「約」は、報告された数値の上または下１０％以内を意味する（かかる数が、可能な値の１００％を超える場合または０％を下回る場合を除く）。ある範囲の値または一連の値と併せて使用される場合、用語「約」は、他に示されない限り、その範囲の終点またはその一連の中で列挙された値の各々に適用される。本出願で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、等価物として使用される。

【0032】

本明細書で使用される場合、用語「配列同一性」は、２つの最適にアラインメントされたポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列が、残基、例えば、ヌクレオチドまたはアミノ酸のアラインメントのウインドウを通して不変である程度を指す。試験配列および参照配列のアラインメントされたセグメントについての「同一性の割合」は、参照配列セグメント、即ち、参照配列全体または参照配列のより小さい規定された一部中の残基の総数によって除算された、２つのアラインメントされた配列によって共有される同一な残基の数である。「パーセント同一性」は、同一性の割合×１００である。パーセント同一性を決定するための配列の比較は、例えば、数学アルゴリズム、例えば、ＢＬＡＳＴスイートの配列分析プログラム中のものなどを使用することによるものを含む、いくつかの周知の方法によって達成され得る。特記しない限り、用語「配列同一性」は、目的の配列が、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）オンラインアラインメントツールのＢｌａｓｔ－ｐプログラム、バージョン２．１１．０（２０２０年１０月１９日にリリース）、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２１５：４０３－４１０ （１９９０）を使用して参照配列に対してアラインメントされる場合の、参照配列の全長にわたる、参照配列と目的の配列との間での正確なマッチのパーセンテージとして計算される配列同一性を指す。

【0033】

本明細書で使用される場合、用語「異種ワクチン」および「異種ワクチン接種」は、別の技術で作製されたワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質サブユニットのワクチン）を使用して、同じ適応症（例えば、ＲＳＶ）に対するワクチン接種を受けたことがあるまたは受けることになる対象に与えられるワクチンを指す。このように、「異種ワクチン」は、参照ワクチンとは異なる技術型を使用して作製されたワクチンを指す。

【0034】

「異種ブースト」または「異種ブーストワクチン」は、別の技術で作製されたワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質サブユニットのワクチン）を使用して、同じ適応症（例えば、ＲＳＶ）に対するワクチン接種を受けたことがある対象に与えられる異種ワクチン（例えば、タンパク質ベースのＶＬＰ）を指す。

【0035】

用語「プライムワクチン」は、ワクチン接種プロトコールにおける第１のワクチン、または異種ブーストワクチンの前に投与される第１のセットのワクチンを指す。例えば、ｍＲＮＡワクチンまたはアデノウイルスワクチンが最初に投与され得、必要に応じて、その後、適切な間隔の後に第２のプライムワクチンが投与され得、次いで、異種ワクチンが投与され得る。異種ワクチンは、プライムワクチンに対する免疫応答を「ブーストする」ように機能し得る。「プライミングワクチン」は、本明細書で使用される場合、それに対する免疫応答が生成される標的抗原をコードする薬剤（複数可）を含むワクチンを指す。プライミングワクチンは、標的抗原に対する免疫応答を惹起するのに有効な量で、対象に投与される。

【0036】

「異種プライム－ブーストワクチン接種」は、別の技術で作製されたワクチンを使用して、同じ適応症（例えば、ＲＳＶ）に対するワクチン接種を受けることになる対象に与えられるワクチンを指す。例えば、ワクチンの初回用量（一次ワクチンまたはプライムワクチン接種）は、ｍＲＮＡワクチンであり得（またはあるいは、対象は、適応症、例えば、ＲＳＶと診断されている場合があり）、引き続いて、同じ適応症に対する第２のワクチン接種を受け得、第２のワクチン接種は、異なる技術のもの－異種ワクチン接種（例えば、タンパク質ベースのＶＬＰ）である。例では、異種プライム－ブーストワクチン接種は、ある適応症に対する一次ワクチン接種および同じ適応症に対する引き続くワクチン接種を含み、異種ワクチン接種は、異種プライムワクチンの３か月～６か月後、または異種プライムワクチンの４か月もしくはそれよりも長い期間後、または異種プライムワクチンの６か月もしくはそれよりも長い期間後、または異種プライムワクチンの１０か月もしくはそれよりも長い期間後に、投与される。さらに他の例では、異種ブーストワクチン接種は、異種プライムワクチンの１年後に投与される。「異種プライム」または「異種プライムワクチン」は、別の技術で作製されたワクチン（例えば、ｍＲＮＡワクチン、アデノウイルスベクターワクチンまたはタンパク質サブユニットワクチン）を使用して、同じ適応症（例えば、ＲＳＶ）に対するワクチン接種を受けることになる対象に与えられるワクチンを指す。

【0037】

用語「ウイルス様粒子」または「ＶＬＰ」は、ウイルスと似ているが非感染性であり、ウイルスタンパク質または糖タンパク質の抗原性タンパク質またはその抗原性断片をディスプレイする、分子アセンブリを指す。「タンパク質ベースのＶＬＰ」は、タンパク質または糖タンパク質から形成され、他の成分（例えば、脂質）を実質的に含まないＶＬＰを指す。タンパク質ベースのＶＬＰは、翻訳後改変および化学的改変を含み得るが、ミセル状ＶＬＰ、および生または生不活化ウイルス調製物からのウイルスタンパク質の抽出によって形成されるＶＬＰとは区別される。用語「設計されたＶＬＰ」は、コンピューターによるタンパク質設計によって生成された１つまたは複数のポリペプチドを含むＶＬＰを指す。用語「対称なＶＬＰ」は、対称なコアを有するタンパク質ベースのＶＬＰを指す。これらには、設計されたＶＬＰが含まれるがこれに限定されない。例えば、タンパク質フェリチンは、天然に存在するフェリチン配列を使用する対称なタンパク質ベースのＶＬＰを生成するために使用されてきた。フェリチンベースのＶＬＰは、ウイルスタンパク質をフェリチン分子に融合させる以外には、フェリチンから対称なＶＬＰを形成するためにタンパク質操作が必要ないという点で、設計されたＶＬＰとは区別される。タンパク質設計法は、鋳型構造（例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄａｔａ Ｂａｎｋに寄託された構造）に基づいてまたはｄｅ ｎｏｖｏで（即ち、所望の構造を有するが、天然に存在するタンパク質に対する相同性をほとんどまたは全く有しない新たなタンパク質のコンピューターによる設計によって）、類似の１成分および２成分ナノ構造を生成するために使用され得る。次いで、かかる１成分および２成分ナノ構造は、設計されたＶＬＰのコアとして使用され得る。用語「タンパク質ナノ粒子」または「ナノ粒子」および用語「ナノ構造」は、本明細書に記載されるタンパク質ベースのＶＬＰを指すために使用され得る。

【0038】

本明細書で使用される場合、「免疫原性組成物」は、対象へのその組成物の投与が、対象において抗原に対する体液性および／または細胞性免疫応答の発生を生じる、抗原を含む組成物である。

【0039】

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒトおよび他の動物を含む。典型的には、対象は、ヒトである。例えば、対象は、成人、ティーンエイジャー、小児（２歳～１４歳）、幼児（誕生～２歳）または新生児（最大で２か月）であり得る。特定の態様では、対象は、最大で４か月齢または最大で６か月齢である。一部の実施形態では、成人は、高齢者、例えば、５０歳を超える高齢者、５５歳を超える高齢者、６０歳を超える高齢者、６５歳を超える高齢者である。一部の実施形態では、対象は、妊娠女性または妊娠することを予定している女性である。他の態様では、対象は、ヒトではない；例えば、非ヒト霊長類；例えば、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラまたはマカクである。ある特定の態様では、対象は、ペット、例えば、イヌまたはネコであり得る。

【0040】

タンパク質複合体
本開示は一般に、ＲＳＶ Ｆタンパク質および第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分を含むタンパク質複合体による対象のワクチン接種に関する。タンパク質複合体は、ＲＳＶ－ＡまたはＲＳＶ－ＢのＦタンパク質を含み得る。ＲＳＶ－ＡおよびＢのＦタンパク質の例示的な配列は、それぞれ配列番号１４および３４に示される。Ｆタンパク質部分および第１のマルチマー化ドメインは、融合タンパク質としての共発現が含まれる任意の適切な手段によって連結され得る。タンパク質複合体は、必要に応じて、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含み得る。医薬組成物は、典型的には、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤を含む。

【0041】

一部の実施形態では、タンパク質複合体は、ナノ構造体、ナノ粒子、またはタンパク質ベースのウイルス様粒子である。

【0042】

一部の実施形態では、タンパク質複合体は、米国特許第１０，２４８，７５８号または米国特許出願公開第２０２０／０３９２１８７号Ａ１に開示されたものなどの正二十面体タンパク質複合体であり、これらの内容は、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。

【0043】

マルチマー化ドメインは、少なくとも１つのアミノ酸残基の置換によって、またはＮ末端もしくはＣ末端における１つもしくは複数の残基の付加によって、天然に存在するタンパク質配列から誘導され得る。一部の場合には、第１のマルチマー化ドメインは、コンピューターによる方法によって決定されるタンパク質配列を含む。この第１のマルチマー化ドメインは、ＶＬＰのコア全体を形成し得るか；またはＶＬＰのコアは、１つまたは複数のさらなるポリペプチド（「第２の成分」または第３、第４、第５の成分などとも呼ばれる）を含み得、その結果、ＶＬＰは、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つまたはそれよりも多くのマルチマー化ドメインを含む。一部の場合には、第１の成分は、３回回転対称で関連するトリマーを形成し、第２の成分は、５回回転対称で関連するペンタマーを形成する。このような場合、ＶＬＰは、Ｉ５３対称性を有する「正二十面体粒子」を形成する。合わせると、これら１つまたは複数の複数の成分は、各複数の成分のメンバーが、対称オペレーター（ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｏｐｅｒａｔｏｒ）によって互いに関連付けられるように、配置され得る。標的の対称なアーキテクチャにおけるタンパク質構成要素の対称的ドッキングが関与する、自己アセンブルするタンパク質材料を設計するための一般的なコンピューターによる方法は、米国特許出願公開第２０１５／０３５６２４０号Ａ１に開示されている。

【0044】

ＶＬＰの「コア」は、ＶＬＰによってディスプレイされるＲＳＶ Ｆタンパク質細胞外ドメイン、またはそれらの抗原性断片の数個のコピーを一緒に連結するＶＬＰの中心部分を記載するために、本明細書で使用される。ある実施形態では、第１の成分は、Ｆタンパク質を含む第１のポリペプチド、リンカー、およびマルチマー化ドメインを含む。

【0045】

一部の場合には、ＶＬＰは、ＲＳＶの２つまたはそれよりも多くの多様な株由来のＦタンパク質をディスプレイするように適応される。非限定的な例では、同じＶＬＰは、ＲＳＶの異なる株由来のタンパク質抗原の混合集団またはタンパク質抗原の混合ヘテロトリマーをディスプレイする。種々のＲＳＶ株のＦタンパク質の配列は、当該分野で公知である。例えば、ＮＣＢＩアクセッション番号ＱＦＸ６９１２４．１、ＱＦＸ６９１１２．１、ＡＰＷ７８９００．１、ＡＰＷ７８８８９．１、ＡＰＷ７８８７８．１、ＡＰＷ７８８６７．１、ＡＰＷ７８８５６．１、ＡＰＷ７８８４５．１、ＡＰＷ７８８３４．１、ＡＰＷ７８８２３．１、ＡＰＷ７８８１２．１、ＡＰＷ７８８０１．１、ＡＰＷ７８７９０．１、ＡＰＷ７８７７９．１、ＡＰＷ７８７６８．１、ＡＰＷ７８７５７．１、ＡＰＷ７８７４６．１、ＡＰＷ７８７３５．１、ＡＰＷ７８７２４．１、ＡＰＷ７８７１３．１、ＡＰＷ７８７０２．１、ＡＰＷ７８６９１．１、ＡＰＷ７８６８０．１、ＡＰＷ７８６６９．１、ＡＰＷ７８６５８．１、ＡＰＷ７８６４７．１、ＡＰＷ７８６３６．１、ＡＰＷ７８６２５．１、ＡＰＷ７８６１４．１およびＡＡＲ１４２６６．１を参照されたい。

【0046】

本開示のＶＬＰは、遺伝子融合物として含まれる種々の方法で、または本明細書で開示される他の手段によって、抗原性タンパク質をディスプレイする。本明細書で使用される場合、「～に連結される」または「～に結合される」は、２つのポリペプチドを会合させるための、当該分野で公知の任意の手段を示す。会合は、直接的または間接的、可逆的または不可逆的、弱いまたは強い、共有結合的または非共有結合的、および選択的または非選択的であり得る。

【0047】

一部の実施形態では、結合は、ＶＬＰを構成する複数のポリペプチドのうちの１つへの、抗原のＮ末端またはＣ末端融合を創出するために、遺伝子操作によって達成される。したがって、ＶＬＰは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０個の複数の抗原をディスプレイする１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０個の複数のポリペプチドからなり得るかまたはそれから本質的になり得、複数の抗原のうちの少なくとも１つは、複数のポリペプチドのうちの少なくとも１つに、遺伝的に融合される。一部の場合には、ＶＬＰは、自己アセンブリが可能であり、それに遺伝的に融合された複数の抗原性タンパク質を含む、一方の複数のポリペプチドから本質的になる。一部の場合には、ＶＬＰは、複数の抗原を含む第１の複数のポリペプチド；および２成分ＶＬＰへと共アセンブルすることが可能な第２の複数のポリペプチドから本質的になり、一方の複数のポリペプチドは、抗原性タンパク質をＶＬＰに連結し、他方の複数のポリペプチドは、ＶＬＰの自己アセンブリを促進する。

【0048】

一部の実施形態では、結合は、１つまたは複数の複数のポリペプチドと１つまたは複数の複数の抗原性タンパク質との間での翻訳後共有結合によって達成される。一部の場合には、化学的架橋が、抗原をＶＬＰポリペプチドに非特異的に結合させるために使用される。一部の場合には、化学的架橋は、抗原性タンパク質をＶＬＰポリペプチドに（例えば、第１のポリペプチドまたは第２のポリペプチドに）特異的に結合させるために使用される。種々の特異的および非特異的な架橋化学、例えば、クリックケミストリーおよび他の方法が、当該分野で公知である。一般に、２つのタンパク質を連結するために使用される任意の架橋化学が、本明細書で開示されたＶＬＰにおける使用のために適応され得る。特に、イムノコンジュゲートまたは抗体薬物コンジュゲートの創出において使用される化学が使用され得る。一部の場合には、ＶＬＰは、切断性または非切断性リンカーを使用して創出される。担体への抗原のコンジュゲーションのためのプロセスおよび方法は、例えば、米国特許出願公開第２００８／０１４５３７３号Ａ１によって提供される。

【0049】

本開示のＶＬＰの成分は、種々のアミノ酸配列のうちのいずれかを有し得る。米国特許出願公開第２０１５／０３５６２４０号Ａ１は、タンパク質アセンブリを設計するための種々の方法を記載している。米国特許出願公開第２０１６／０１２２３９２号Ａ１および国際特許出願公開ＷＯ２０１４／１２４３０１Ａ１に記載されるように、ポリペプチドを、ＶＬＰ、例えば正二十面体粒子を形成するように対で自己アセンブルするそれらの能力について設計した。設計は、アセンブルしてＶＬＰを形成することができるポリペプチド対の各メンバーについての適切な界面残基の設計を含んだ。そのように形成されたＶＬＰは、第１のアセンブリおよび第２のアセンブリを、ＶＬＰ、例えば、正二十面体対称性を有するものへと配向させる、対称的に反復された非天然の非共有結合的ポリペプチド－ポリペプチド界面を含む。

【0050】

本開示のタンパク質ベースのＶＬＰにおいて有用な設計されたタンパク質複合体の非限定的な例には、米国特許第９，６３０，９９４号、国際特許出願公開ＷＯ２０１８１８７３２５Ａ１、米国特許出願公開第２０１８／０１３７２３４号Ａ１、米国特許出願公開第２０１９／０１５５９８８号Ａ２に開示されたものが含まれ、これらは各々、その全体がこれにより本明細書に組み込まれる。例示的な配列は、表１に提供される。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【0051】

一部の実施形態では、第１のマルチマー化ドメインは、配列番号２４および３０～３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。

【0052】

一部の実施形態では、第２のマルチマー化ドメインは、配列番号２２～２３および２５～２６のアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む。

【0053】

第１のマルチマー化ドメイン５０Ａは、第２のマルチマー化ドメイン５０Ｂと対形成する。第１のマルチマー化ドメインｄｎ５Ｂは、第２のマルチマー化ドメインｄｎ５Ａと対形成する。

【0054】

一部の実施形態では、ＶＬＰは、配列番号１～１０のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する融合タンパク質を含み、本明細書で開示されるＲＳＶ Ｆタンパク質；および配列番号２２～２３、２５～２９および３２のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する第２の成分を含む。

【0055】

一部の実施形態では、ＶＬＰは、配列番号６に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する融合タンパク質を含み、本明細書で開示されるＲＳＶ Ｆタンパク質；および配列番号２６に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有する第２の成分を含む。

【0056】

一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号１４、３４および３５のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリペプチド配列を含む。

【0057】

第１の成分は、全長ＲＳＶ Ｆタンパク質、ＲＳＶ Ｆの細胞外ドメイン、またはそれらの抗原性断片であり得る、ＲＳＶ Ｆタンパク質を含み得る。一部の実施形態では、ＲＳＶ Ｆタンパク質は、配列番号１４、３４および３５のうちのいずれか１つに対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリペプチド配列を含む。一部の実施形態では、ＲＳＶ Ｆタンパク質は、ＲＶＳ－Ａ Ｆタンパク質である。一部の実施形態では、ＲＳＶ Ｆタンパク質は、ＲＳＶ－Ｂ Ｆタンパク質である。

【0058】

一部の実施形態では、第１の成分は、配列番号１４に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の同一性を有するポリペプチド配列を含み、シグナルペプチドをさらに含む。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号１１～１３のうちのいずれか１つの配列を含む。

【0059】

本明細書に記載されるポリペプチドは、野生型ＲＳＶと比較して、１つまたは複数のアミノ酸置換を有し得る。例えば、限定なしに、本明細書に提供されるタンパク質複合体の第２の成分は、Ｈ９Ｙ、Ｅ２４Ｄ、Ａ２８Ｑ、Ａ３６Ｅ、Ｒ３８Ａ、Ｎ９７Ｄ、Ｎ１０５Ｓ、Ｄ１２１Ｈのうちのいずれか１つから選択される、配列番号１４と比較した、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、または８つ全ての位置を含み得る。

【0060】

本明細書で提供されるポリペプチドは、１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含み得る。専門用語「保存的アミノ酸置換」は、当該分野で周知であり、特定のアミノ酸の、類似の特徴（例えば、類似の電荷または疎水性）を有するアミノ酸による置換に関する。保存的変異には、限定なしに、例えば、類似の電荷または疎水性を有するが、サイズまたは嵩高さが異なる（例えば、空洞充填機能を提供するため）アミノ酸残基の置換が含まれ得る。保存的アミノ酸置換のリストは、以下の表に提供される。

【表7】

【0061】

あるいは、例えば、ＲＳＶ Ｆタンパク質二次構造の柔軟性のある部分の根絶が所望される場合、例えば、システイン残基を付加することによる非保存的アミノ酸置換が好まれ得る（または逆も同様）。「非保存的置換」は、１つのクラスのアミノ酸の、別のクラスからのアミノ酸による置換；例えば、Ａｌａの、Ａｓｐ、Ａｓｎ、ＧｌｕまたはＧｌｎによる置換を指す。非保存的置換のさらなる非限定的な例には、非極性（疎水性）アミノ酸残基、例えば、イソロイシン、バリン、ロイシン、アラニン、メチオニンによる、極性（親水性）残基、例えば、システイン、グルタミン、グルタミン酸もしくはリシンの置換および／または極性残基による非極性残基の置換が含まれる。Ｄ－ＣｙｓのＤ－Ａｌａ、Ｄ－ＳｅｒもしくはＤ－Ｔｙｒ（または別の残基）への置換は、分子内ジスルフィド結合を除去するために使用され得、これは、一部の場合には、タンパク質の安定性または発現を改善し得る。Ｄ－Ｃｙｓへの置換は、タンパク質を安定化するまたはタンパク質を所望のコンフォメーションへとロックするジスルフィド結合を生成するために使用され得る。

【0062】

核酸、ベクターおよび細胞
別の態様では、本開示は、本開示のポリペプチドまたは融合タンパク質をコードする核酸を提供する。核酸配列は、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）またはＤＮＡを含み得る。かかる核酸配列は、ポリＡ配列、改変型Ｋｏｚａｋ配列、ならびにエピトープタグ、搬出シグナル、および分泌シグナル、核局在化シグナルおよび形質膜局在化シグナルをコードする配列が含まれるがこれらに限定されない、コードされるタンパク質の発現および／または精製を促進するのに有用なさらなる配列を含み得る。本明細書の教示に基づいて、どの核酸配列が本発明のタンパク質をコードするかは、当業者に明らかである。

【0063】

別の態様では、本開示は、適切な制御配列に動作可能に連結された本開示の任意の実施形態または実施形態の組合せの単離された核酸を含む発現ベクターを提供する。「発現ベクター」は、核酸コード領域または遺伝子を、遺伝子産物の発現をもたらすことが可能な任意の制御配列に動作可能に連結させているベクターを含む。本開示の核酸配列に作動可能に連結された「制御配列」は、核酸分子の発現をもたらすことが可能な核酸配列である。制御配列は、その核酸配列の発現を導くように機能する限り、核酸配列と連続している必要はない。したがって、例えば、介在性の、翻訳されないが転写される配列が、プロモーター配列と核酸配列との間に存在し得、プロモーター配列は、コード配列に「作動可能に連結した」となおもみなされ得る。他のかかる制御配列には、ポリアデニル化シグナル、終結シグナルおよびリボソーム結合部位が含まれるがこれらに限定されない。かかる発現ベクターは、プラスミドおよびウイルスベースの発現ベクターが含まれるがこれらに限定されない、当該分野で公知の任意の型のものであり得る。哺乳動物系において開示された核酸配列の発現を駆動するために使用される制御配列は、構成的（ＣＭＶ、ＳＶ４０、ＲＳＶ、アクチン、ＥＦが含まれるがこれらに限定されない種々のプロモーターのいずれかによって駆動される）または誘導可能（テトラサイクリン、エクジソン、ステロイド応答性が含まれるがこれらに限定されない、いくつかの誘導可能なプロモーターのいずれかによって駆動される）であり得る。

【0064】

別の態様では、本開示は、本開示の任意の実施形態または実施形態の組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸および／または発現ベクターを含む細胞であって、原核生物細胞または真核生物細胞のいずれか、例えば、哺乳動物細胞であり得る、細胞を提供する。一部の実施形態では、細胞は、本開示の核酸または発現ベクターで一過的にまたは安定にトランスフェクトされ得る。原核生物細胞および真核生物細胞中への発現ベクターのかかるトランスフェクションは、当該分野で公知の任意の技法を介して達成され得る。本発明に従うポリペプチドを産生する方法は、本発明のさらなる一部である。この方法は、（ａ）本発明のこの態様に従う宿主を、ポリペプチドの発現につながる条件下で培養するステップ、および（ｂ）必要に応じて、発現されたポリペプチドを回収するステップを含む。

【0065】

医薬組成物
別の態様では、本開示は、
（ａ）本明細書の実施形態または実施形態の組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、発現ベクターおよび／または細胞、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物／ワクチンを提供する。

【0066】

以下の例で示されるように、ウイルス様粒子は、ＲＳＶに対する（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂに対する）強力な保護的抗体応答を惹起する。例えば、本開示のウイルス様粒子は、中和抗体価を誘導する。

【0067】

一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物またはワクチンは、二価であり得る、例えば、ＲＳＶ－ＡおよびＲＳＶ－Ｂの両方の抗原（例えば、ＲＳＶ－ＡおよびＲＳＶ－Ｂの両方のＦタンパク質）を含み得る。

【0068】

組成物／ワクチンは、（ａ）凍結乾燥保護剤（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、（ｂ）界面活性剤、（ｃ）充填剤、（ｄ）張度調整剤、（ｅ）安定剤、（ｆ）防腐剤および／または（ｇ）緩衝液をさらに含み得る。一部の実施形態では、医薬組成物中の緩衝液は、Ｔｒｉｓ緩衝液、ヒスチジン緩衝液、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液または酢酸緩衝液である。組成物は、凍結乾燥保護剤、例えば、スクロース、ソルビトールまたはトレハロースもまた含み得る。ある特定の実施形態では、組成物は、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｏｈｅｘｉｄｉｎｅ）、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ－クレゾール、ｐ－クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、およびそれらの種々の混合物を含む。他の実施形態では、組成物は、充填剤、例えば、グリシンを含む。さらに他の実施形態では、組成物は、界面活性剤例えば、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－４０、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－６５、ポリソルベート－８０、ポリソルベート－８５、ポロクサマー－１８８、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタントリオレエート（ｓｏｒｂｉｔａｎ ｔｒｉｏｌｅａｓｔｅ）、またはそれらの組合せを含む。組成物は、張度調整剤、例えば、製剤をヒト血液と実質的に等張（ｉｓｏｔｏｎｉｃ）または等浸透圧（ｉｓｏｏｓｍｏｔｉｃ）なものにする化合物もまた含み得る。例示的な張度調整剤には、スクロース、ソルビトール、グリシン、メチオニン、マンニトール、デキストロース、イノシトール、塩化ナトリウム、アルギニンおよび塩酸アルギニンが含まれる。他の実施形態では、組成物は、さらに、安定剤、例えば、凍結乾燥された形態または液体形態でのナノ構造の化学的および／または物理的不安定性を実質的に防止または低減させる分子を含む。例示的な安定剤には、スクロース、ソルビトール、グリシン、イノシトール、塩化ナトリウム、メチオニン、アルギニンおよび塩酸アルギニンが含まれる。

【0069】

ウイルス様粒子は、組成物中の唯一の活性薬剤であり、例えば、水性ワクチンとして製剤化されてもよいし、または組成物は、免疫系を全般的に刺激し、免疫応答全体を改善するためのアジュバントが含まれるがこれらに限定されない、意図した使用に適切な１つまたは複数の他の薬剤をさらに含んでもよい。任意の適切なアジュバントが使用され得る。用語「アジュバント」は、抗原に対する免疫応答を増強する化合物または混合物を指す。

【0070】

本明細書で提供される医薬組成物において使用され得るアジュバントの例示的な型には、以下が含まれる：１．鉱物含有組成物、２．油エマルション、３．サポニン製剤、４．ビロソームおよびウイルス様粒子、５．細菌または微生物誘導体、６．生体接着剤および粘膜接着剤、７．リポソーム、８．ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル製剤、９．ポリホスファゼン（ｐｃｐｐ）、１０．ムラミルペプチド、１１．イミダゾキノロン化合物、１２．チオセミカルバゾン化合物、１３．トリプタントリン化合物、１４．ヒト免疫調節剤、１５．リポペプチド、１６．ベンゾナフチリジン、１７．微粒子、１８．免疫賦活性ポリヌクレオチド（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ；例えば、ｃｐｇ含有オリゴヌクレオチド）。

【0071】

本明細書で提供される医薬組成物において使用され得る例示的なアジュバントには、３Ｍ－０５２、Ａｄｊｕ－Ｐｈｏｓ（商標）、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（商標）、Ａｄｊｕｍｅｒ（商標）、アルブミン－ヘパリン微粒子、藻類グルカン、アルガンムリン（Ａｌｇａｍｍｕｌｉｎ）、ミョウバン、抗原製剤、ＡＳ－２アジュバント、ＡＳＯ１、ＡＳＯ３、自家樹状細胞、自家ＰＢＭＣ、Ａｖｒｉｄｉｎｅ（商標）、Ｂ７－２、ＢＡＫ、ＢＡＹ Ｒ１００５、ＢＥＣＣ ＴＬＲ－４アゴニスト、ブピバカイン、ブピバカイン－ＨＣｌ、ＢＷＺＬ、カルシトリオール、リン酸カルシウムゲル、ＣＣＲ５ペプチド、ＣＦＡ、コレラホロ毒素（ＣＴ）およびコレラ毒素Ｂサブユニット（ＣＴＢ）、コレラ毒素Ａ１－サブユニット－プロテインＡ Ｄ－断片融合タンパク質、ＣｐＧ、ＣＰＧ－１０１８、ＣＲＬ１００５、サイトカイン含有リポソーム、Ｄ－ムラパルミチン（Ｍｕｒａｐａｌｍｉｔｉｎｅ）、ＤＤＡ、ＤＨＥＡ、ジフテリアトキソイド、ＤＬ－ＰＧＬ、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ、ＤＯＣ／ミョウバン複合体、鶏痘、フロイント完全アジュバント、ガンマイヌリン、Ｇｅｒｂｕアジュバント、ＧＭ－ＣＳＦ、ＧＭＤＰ、ｈＧＭ－ＣＳＦ、ｈＩＬ－１２（Ｎ２２２Ｌ）、ｈＴＮＦ－アルファ、ＩＦＡ、ｐｃＤＮＡ３中のＩＦＮ－ガンマ、ＩＬ－１２ ＤＮＡ、ＩＬ－１２プラスミド、ＩＬ－１２／ＧＭＣＳＦプラスミド（Ｓｙｋｅｓ）、ｐｃＤＮＡ３中のＩＬ－２、ＩＬ－２／Ｉｇプラスミド、ＩＬ－２／Ｉｇタンパク質、ＩＬ－４、ｐｃＤＮＡ３中のＩＬ－４、イミキモド（商標）、ＩｍｍＴｈｅｒ（商標）、共刺激分子に対する抗体を含有するイムノリポソーム、インターフェロン－ガンマ、インターロイキン－１ベータ、インターロイキン－１２、インターロイキン－２、インターロイキン－７、ＩＳＣＯＭ（複数可）（商標）、Ｉｓｃｏｐｒｅｐ ７．０．３（商標）、キーホールリンペットヘモシアニン、脂質ベースのアジュバント、リポソーム、ロキソリビン、ＬＴ（Ｒ１９２Ｇ）、ＬＴ－ＯＡまたはＬＴ経口アジュバント、ＬＴ－Ｒ１９２Ｇ、ＬＴＫ６３、ＬＴＫ７２、Ｍａｔｒｉｘ－Ｍ（商標）アジュバント、ＭＦ５９、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ５１、ＭＯＮＴＡＮＩＤＥ ＩＳＡ ７２０、ＭＰＬ（商標）、ＭＰＬ－ＳＥ、ＭＴＰ－ＰＥ、ＭＴＰ－ＰＥリポソーム、ムラメチド（Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ）、ムラパルミチン、ＮＡＧＯ、ｎＣＴネイティブコレラ毒素、非イオン性界面活性剤小胞、コレラ毒素の非毒性変異体Ｅ１１２Ｋ ｍＣＴ－Ｅ１１２Ｋ、ｐ－ヒドロキシ安息香酸（ｐ－Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｑｕｅ ａｃｉｄ）メチルエステル、ｐＣＩＬ－１０、ｐＣＩＬ１２、ｐＣＭＶｍＣＡＴ１、ｐＣＭＶＮ、ペプトマー（Ｐｅｐｔｏｍｅｒ）－ＮＰ、プレウラン（Ｐｌｅｕｒａｎ）、ＰＬＧ、ＰＬＧＡ、ＰＧＡおよびＰＬＡ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１２１、ＰＭＭＡ、ＰＯＤＤＳ（商標）、ポリｒＡ：ポリｒＵ、ポリソルベート８０、タンパク質コクリエート（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ＱＳ－２１、Ｑｕａｄｒｉ Ａサポニン、Ｑｕｉｌ－Ａ、Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌ ＨＰＡ、Ｒｅｈｙｄｒａｇｅｌ ＬＶ、ＲＩＢＩ、Ｒｉｂｉ様アジュバントシステム（ＭＰＬ、ＴＭＤ、ＣＷＳ）、Ｓ－２８４６３、ＳＡＦ－１、Ｓｃｌａｖｏペプチド、センダイプロテオリポソーム、センダイ含有脂質マトリックス、Ｓｐａｎ（登録商標）８５、Ｓｐｅｃｏｌ、スクアラン１、スクアレン２、ステアリルチロシン、ＳＷＥ、破傷風トキソイド（ＴＴ）、Ｔｈｅｒａｍｉｄｅ（商標）、スレオニルムラミルジペプチド（ＴＭＤＰ）、Ｔｙ粒子、ならびにＷａｌｔｅｒ Ｒｅｅｄリポソームが含まれるがこれらに限定されない。アジュバントの選択は、処置される対象に依存する。好ましくは、薬学的に許容されるアジュバントが使用される。一部の実施形態では、アジュバントは、水酸化アルミニウムゲル（例えば、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（商標））である。一部の実施形態では、アジュバントは、ＳＷＥである。一部の実施形態では、アジュバントは、ＭＦ５９である。一部の実施形態では、アジュバントは、水中油エマルションである。

【0072】

例えば、組成物は、アルミニウム塩アジュバント、水中油エマルション（例えば、スクアレンを含む水中油エマルション、例えば、ＭＦ５９、ＳＷＥまたはＡＳ０３）、ＴＬＲ９アゴニスト（例えば、ＣｐＧオリゴヌクレオチド）、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミダゾキノリンまたはイミキモド）、またはそれらの組合せを含み得る。一部の実施形態では、アジュバントは、アルミニウム塩とＣＰＧ－１０１８との組合せである。適切なアルミニウム塩には、水酸化物（例えば、オキシ水酸化物）、リン酸塩（例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩）、（例えば、Ｖａｃｃｉｎｅ Ｄｅｓｉｇｎ． （１９９５） ｅｄｓ． Ｐｏｗｅｌｌ ＆ Ｎｅｗｍａｎ． ＩＳＢＮ： ０３０６４４８６７Ｘ． Ｐｌｅｎｕｍの第８章および第９章を参照されたい）、またはそれらの混合物が含まれる。塩は、任意の適切な形態（例えば、ゲル、結晶、非晶質など）をとり得、塩への抗原の吸着が一例である。患者への投与のための組成物中のＡｌ^＋＋＋の濃度は、５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば、＜４ｍｇ／ｍｌ、＜３ｍｇ／ｍｌ、＜２ｍｇ／ｍｌ、＜１ｍｇ／ｍｌなどであり得る。例示的な範囲は、０．３ｍｇ／ｍｌと１ｍｇ／ｍｌとの間である。水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムアジュバントが、本開示との使用に適切である。一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、アジュバントとして水酸化アルミニウムを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、５００μｇの水酸化アルミニウムを含む。

【0073】

一部の実施形態では、ウイルス様粒子を含む組成物は、組成物中の唯一の活性薬剤であり得、このとき、アジュバントは含まれないか、または組成物は、アジュバントを実質的に含まない（いずれのアジュバントも実質的に含まないことを含む）。例えば、アジュバントは添加されなくてもよい、またはアジュバント特性を有する物質（複数可）が、最小量、例えば、アジュバント効果を発揮しないと予期される量ではあるが存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、約５％（ｗ／ｖ）未満、約４％（ｗ／ｖ）未満、約４％（ｗ／ｖ）未満、約３％（ｗ／ｖ）未満、約２％（ｗ／ｖ）未満、約１％（ｗ／ｖ）未満、約０．５％（ｗ／ｖ）未満、約０．１％（ｗ／ｖ）未満、５％（ｗ／ｖ）未満、４％（ｗ／ｖ）未満、４％（ｗ／ｖ）未満、３％（ｗ／ｖ）未満、２％（ｗ／ｖ）未満、１％（ｗ／ｖ）未満、０．５％（ｗ／ｖ）未満もしくは０．１％（ｗ／ｖ）未満でのアジュバントを有する。一部の実施形態では、ウイルス様粒子を含む組成物は、組成物中の唯一の活性薬剤であり得、アジュバント（例えば、ミョウバンまたはアルミニウム塩アジュバント）を含まない。

【0074】

単位用量の本明細書に記載される医薬組成物もまた、本明細書で提供される。一部の実施形態では、単位用量は、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１１０μｇ、約１１０μｇ～約１２０μｇ、約１２０μｇ～約１３０μｇ、約１３０μｇ～約１４０μｇ、約１４０μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２００μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、約２５０μｇ～約３００μｇ、約３００μｇ～約３５０μｇ、約３５０μｇ～約４００μｇ、約４００μｇ～約４５０μｇまたは約４５０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位用量は、約１μｇ、約２μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇまたは約２５０μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位用量は、２５μｇ、７５μｇまたは２５０μｇのタンパク質複合体を含む。略号μｇは、物質のマイクログラムを指すために、略号ｍｃｇと相互交換可能に使用され得る。一部の実施形態では、単位投薬量は、５μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、２５μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、１２５μｇのタンパク質複合体を含む。一部の実施形態では、単位投薬量は、１００μｇのタンパク質複合体を含む。別の態様では、本明細書に記載される医薬組成物の単位用量であって、２μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１００μｇまたは１２５μｇのタンパク質複合体を含む、単位用量が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の単位用量であって、約２５μｇと約１２５μｇとの間のタンパク質複合体を含む、単位用量が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬組成物の単位用量は、約２μｇ～約１２５μｇの間、または約５μｇ～約１２５ｇの間、または約１５μｇ～１２５μｇの間、または約２５μｇ～約１２５μｇの間、または約５０μｇ～約１２５μｇの間、または約１００μｇ～約１２５μｇの間のタンパク質複合体である。

【0075】

一部の実施形態では、単位用量の本明細書に記載される医薬組成物であって、約２５μｇと約１２５μｇとの間のタンパク質複合体を含む、単位用量の医薬組成物が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物の単位用量は、約２μｇ～約１２５μｇの間、または約５μｇ～約１２５ｇの間、または約１５μｇ～１２５μｇの間、または約２５μｇ～約１２５μｇの間、または約５０μｇ～約１２５μｇの間、または約１００μｇ～約１２５μｇの間のタンパク質複合体である。

【0076】

一部の実施形態では、約１０μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約２００μｇ、約１０μｇ～約２５０μｇ、約１０μｇ～約３００μｇ、約１０μｇ～約３５０μｇ、約１０μｇ～約４００μｇ、約１０μｇ～約４５０μｇ、または約１０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0077】

一部の実施形態では、約２５μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約２００μｇ、約２５μｇ～約２５０μｇ、約２５μｇ～約３００μｇ、約２５μｇ～約３５０μｇ、約２５μｇ～約４００μｇ、約２５μｇ～約４５０μｇ、または約２５μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0078】

一部の実施形態では、約５０μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約２００μｇ、約５０μｇ～約２５０μｇ、約５０μｇ～約３００μｇ、約５０μｇ～約３５０μｇ、約５０μｇ～約４００μｇ、約５０μｇ～約４５０μｇ、または約５０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0079】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約７５μｇ～約１５０μｇ、約１００μｇ～約１５０μｇ、または約１２５μｇ～約１５０μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0080】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１２５μｇ、約１０μｇ～約１２５μｇ、約２５μｇ～約１２５μｇ、約５０μｇ～約１２５μｇ、約７５μｇ～約１２５μｇ、または約１００μｇ～約１２５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0081】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１００μｇ、または約７５μｇ～約１００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0082】

一部の実施形態では、約５μｇ～約７５μｇ、約１０μｇ～約７５μｇ、約２５μｇ～約７５μｇ、または約５０μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0083】

一部の実施形態では、約５μｇ～約５０μｇ、約１０μｇ～約５０μｇ、または約２５μｇ～約５０μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0084】

本開示のタンパク質複合体は、ＲＳＶ Ｆタンパク質を含む。例示的な実施形態では、タンパク質複合体の総分子質量は、約５．６ＭＤａであり、タンパク質複合体中のＲＳＶ Ｆタンパク質の質量割合は、約５８％である；これらの実施形態では、タンパク質複合体１つ当たり２０コピーのＲＳＶ Ｆタンパク質トリマーが存在する。したがって、これらの例示的な実施形態について、上記用量は、モル量に変換され得、このとき、１μｇは、約０．１８ピコモル（ｐｍｏｌ）のタンパク質複合体またはタンパク質複合体内の約３．６ｐｍｏｌのＲＳＶ Ｆタンパク質と等しい。各１μｇのタンパク質複合体は、約０．６μｇのＲＳＶ Ｆタンパク質と等しい。２５μｇのタンパク質複合体の単位用量は、約１４μｇの非粒子関連ＲＳＶ Ｆタンパク質トリマーの単位用量と等しい；逆に、約１００μｇの非粒子関連ＲＳＦ Ｆタンパク質トリマーの単位用量は、約１７４μｇのかかる例示的なタンパク質複合体と等価である。

【0085】

製剤のｐＨもまた変動し得る。一般に、ｐＨは、約ｐＨ６．２～約ｐＨ８．０の間である。一部の実施形態では、ｐＨは、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８または約８．０である。当然、ｐＨは、値のある範囲内でもあり得る。したがって、一部の実施形態では、ｐＨは、約６．２と約８．０との間、約６．２と７．８との間、約６．２と７．６との間、約６．２と７．４との間、約６．２と７．２との間、約６．２と７．０との間、約６．２と６．８との間、約６．２と約６．６との間、または約６．２と６．４との間である。他の実施形態では、ｐＨは、６．４と約８．０との間、約６．４と７．８との間、約６．４と７．６との間、約６．４と７．４との間、約６．４と７．２との間、約６．４と７．０との間、約６．４と６．８との間、または約６．４と約６．６との間である。なお他の実施形態では、ｐＨは、約６．６と約８．０との間、約６．６と７．８との間、約６．６と７．６との間、約６．６と７．４との間、約６．６と７．２との間、約６．６と７．０との間、または約６．６と６．８との間である。さらに他の実施形態では、ｐＨは、約６．８と約８．０との間、約６．８と７．８との間、約６．８と７．６との間、約６．８と７．４との間、約６．８と７．２との間、または約６．８と７．０との間である。なお他の実施形態では、ｐＨは、約７．０と約８．０との間、約７．０と７．８との間、約７．０と７．６との間、約７．０と７．４との間、約７．０と７．２との間、約７．２と８．０との間、約７．２と７．８との間、約７．２と約７．６との間、約７．２と７．４との間、約７．４と約８．０、約７．４と約７．６との間、または約７．６と約８．０との間である。

【0086】

一部の実施形態では、製剤は、１つまたは複数の塩、例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、またはそれらの組合せを含み得る。一般に、各塩は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭで製剤中に存在する。したがって、一部の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２０ｍＭ～約２００ｍＭ、約２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約３０ｍＭ～約２００ｍＭ、約４０ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約１２５ｍＭ～約２００ｍＭ、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、または約１７５ｍＭ～約２００ｍＭで存在する。他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約２０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約４０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１００ｍＭ～約１７５ｍＭ、約１２５ｍＭ～約１７５ｍＭ、または約１５０ｍＭ～約１７５ｍＭで存在する。なお他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約４０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約１２５ｍＭ～約１５０ｍＭで存在する。さらに他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約２０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約２５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約３０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約４０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１２５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１２５ｍＭ、または約１００ｍＭ～約１２５ｍＭで存在する。一部の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２５ｍＭ～約１００ｍＭ、約３０ｍＭ～約１００ｍＭ、約４０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約７５ｍＭ～約１００ｍＭで存在する。さらに他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約７５ｍＭ、約２０ｍＭ～約７５ｍＭ、約２５ｍＭ～約７５ｍＭ、約３０ｍＭ～約７５ｍＭ、約４０ｍＭ～約７５ｍＭ、または約５０ｍＭ～約７５ｍＭで存在する。なお他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２５ｍＭ～約５０ｍＭ、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約４０ｍＭ～約５０ｍＭで存在する。他の実施形態では、存在する任意の塩は、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、約２５ｍＭ～約４０ｍＭ、約３０ｍＭ～約４０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０、約２５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２５ｍＭ、約２０ｍＭ～約２５ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２０ｍＭで存在する。一部の実施形態では、塩化ナトリウムは、約１００ｍＭで製剤中に存在する。一部の実施形態では、リン酸ナトリウムは、約２５ｍＭで製剤中に存在する。

【0087】

本明細書の製剤は、可溶化剤、例えば、非イオン性洗剤をさらに含み得る。かかる洗剤には、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ１００およびポリソルベート２０が含まれるがこれらに限定されない。

【0088】

一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書の実施形態または実施形態の組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、発現ベクターおよび／または細胞、ならびに１つまたは複数のさらなるワクチンと、薬学的に許容される担体とを含み得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のさらなるワクチンは、小児ワクチンである。本明細書に記載される実施形態または組合せのポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、発現ベクターおよび／または細胞と共に共製剤化され得るワクチンには、限定なしに、Ｂ型肝炎に対するワクチン、ロタウイルスに対するワクチン、ジフテリア、破傷風および百日咳に対するワクチン（「ＤＴａＰ」）、ポリオに対するワクチン、インフルエンザに対するワクチン、ならびに麻疹、ムンプスおよび風疹に対するワクチン（「ＭＭＲ」）が含まれる。

【0089】

処置の方法
別の態様では、本開示は、ＲＳＶによる感染（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂによる感染）に対して対象にワクチン接種するための方法であって、本明細書の任意の実施形態のポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、医薬組成物またはワクチン（「免疫原性組成物」と呼ばれる）の、感染の発生を処置または制限するのに有効な量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、かかる方法は、ＲＳＶサブタイプＡおよび／またはＢによる感染後の疾患を予防する。一部の実施形態では、かかる方法は、ＲＳＶ関連疾患（例えば、重症疾患）、例えば、肺炎および／または急性呼吸器疾患の発生に対して保護する。対象は、ヒト対象が含まれるがこれに限定されない任意の適切な哺乳動物対象であり得る。一部の実施形態では、対象は、ヒト小児、例えば、１２か月齢未満の小児である。一部の実施形態では、対象は、例えば、約１～約３歳または約１～約５歳の、ヒトのよちよち歩きの幼児（ｔｏｄｄｌｅｒ）である。一部の実施形態では、対象は、６０歳よりも年上のヒト成人である。一部の実施形態では、対象は、６５歳よりも年上のヒト成人である。特定の実施形態では、対象は、他者の支援に依存している、または重篤な健康上の懸念もしくはリスクを有する（例えば、フレイルの高齢者）。一部の実施形態では、対象は、１８～６０歳の健康な成人である。一部の実施形態では、対象は、１８～４５歳の健康な成人である。別の実施形態では、対象は、妊娠女性である。一部の実施形態では、対象は、免疫無防備状態のヒト成人である。一部の実施形態では、対象は、慢性基礎心臓および／もしくは肺疾患または機能的能力障害を被っているヒト成人である。一部の実施形態では、対象は、重症ＲＳＶ疾患（例えば、ＬＲＴＩまたは肺炎）のリスクがある。

【0090】

本明細書に提供される免疫原性組成物は、胎児をワクチン接種するために使用され得る。ある特定の不活化ワクチン、例えば、破傷風トキソイド、減量（ｒｅｄｕｃｅｄ）ジフテリアトキソイドおよび無細胞百日咳（Ｔｄａｐ）ワクチンならびにインフルエンザワクチンの投与は、胎児において免疫を誘導するために、妊娠の間に推奨される。したがって、一部の実施形態では、胎児において免疫応答を生成する方法であって、有効量の本明細書に提供される免疫原性組成物を、当該胎児の母親に投与するステップを含む方法が、本明細書で提供される。免疫原性組成物は、妊娠中の任意の適切な時点で、例えば、妊娠の最終トリメスター中に、投与され得る。

【0091】

本明細書に提供される免疫原性組成物は、他の処置、例えば、他のワクチンと共に共投与され得る。したがって、一部の実施形態では、本明細書に提供される方法に従って処置される対象には、１つまたは複数の季節性またはパンデミックワクチン、例えば、インフルエンザワクチンまたはＳＡＲＳ－Ｃｏｖ２ワクチンもまた投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法に従って処置される対象には、肺炎球菌、組換え帯状疱疹（帯状ヘルペス）またはＴｄａｐワクチンもまた投与され得る。１種、２種またはそれよりも多くのワクチンが、本明細書に提供される免疫原性組成物と共に共投与され得る。「共投与」は、同時発生的にならびに引き続く投与の両方を含む。例えば、１種、２種またはそれよりも多くのワクチンと本明細書に提供される免疫原性組成物とは、同日に投与され得る。一部の実施形態では、１種、２種またはそれよりも多くのワクチンと本明細書に提供される免疫原性組成物とは、１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、８時間以内、１０時間以内または１２時間以内に投与される。

【0092】

別の態様では、ＲＳＶ感染を被っている対象を処置する方法が、本明細書で提供される。本明細書で使用される場合、「処置する」または「処置すること」には、以下のうちの１つまたは複数を達成することが含まれるがこれらに限定されない：（ａ）対象においてＲＳＶ力価（例えば、ＲＳＶ－Ａ力価および／もしくはＲＳＶ－Ｂ力価）を低減させること；（ｂ）対象においてＲＳＶ力価（例えば、ＲＳＶ－Ａ力価および／もしくはＲＳＶ－Ｂ力価）のあらゆる増加を制限すること；（ｃ）ＲＳＶ感染症状（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／もしくはＲＳＶ－Ｂ感染）の重症度を低減させること；（ｄ）ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／もしくはＲＳＶ－Ｂ感染）後の症状の発生を制限もしくは予防すること；（ｅ）ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／もしくはＲＳＶ－Ｂ感染）の症状の悪化を阻害すること；（ｆ）ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／もしくはＲＳＶ－Ｂ感染）について以前に症候性であった対象においてＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／もしくはＲＳＶ－Ｂ感染）の症状の再発を制限もしくは予防すること；および／または（ｅ）生存。一部の実施形態では、ワクチン接種する方法は、対象がＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に感染するリスクを減少させる。一部の実施形態では、ワクチン接種する方法は、ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）の発生を制限する。一部の実施形態では、ワクチン接種する方法は、ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）の症状の重症度を減少させる。一部の実施形態では、ＲＳＶによる感染（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂによる感染）は、下部気道感染（ＬＲＴＩ）である。

【0093】

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象においてＲＳＶ感染または病気（例えば、肺炎または急性呼吸器疾患）を予防するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防すること」には、以下のうちの１つあるいは複数を達成することが含まれるがこれらに限定されない：（ａ）対象においてＲＳＶによって引き起こされるもしくはＲＳＶに関連する下部気道感染（ＬＲＴＩ）に対する保護を付与すると予期されるＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／もしくはＲＳＶ－Ｂ）に対する免疫応答（抗体および／もしくは細胞ベースの、例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、メモリーＢ細胞および／もしくはＣＤ８ Ｔ細胞）を対象において生成すること；（ｂ）対象においてＲＳＶによって引き起こされるもしくはＲＳＶに関連するＬＲＴＩの重症度を低減させると予期されるＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／もしくはＲＳＶ－Ｂ）に対する中和抗体を対象において生成すること；（ｃ）対象のウイルスの力価における増加として、またはＲＳＶ感染の１つもしくは複数の症状における増加によって検出される、対象におけるＲＳＶによって引き起こされるもしくはＲＳＶに関連するＬＲＴＩを予防すること；（ｄ）対象のウイルスの力価における増加として、またはＲＳＶ感染の１つもしくは複数の重症症状における増加によって検出される、対象におけるＲＳＶによって引き起こされるもしくはＲＳＶに関連する重症ＬＲＴＩを予防すること；（ｅ）対象の集団内のＲＳＶによって引き起こされるもしくはＲＳＶに関連するＬＲＴＩもしくは重症ＬＲＴＩのリスクを低減させること；あるいは（ｆ）対象の抗体応答（またはセロコンバージョン）を引き起こすこと、例えば、対象においてベースライン抗体レベルよりも少なくとも４倍高い、ＲＳＶに対する中和抗体を生成すること。予防は、ワクチンを投与した対象における免疫応答、特に保護の相関を、投与前の同じ対象（ベースラインと呼ばれる）、プラセボを投与した対象、または比較対象ワクチンを投与した対象と比較することによって、評価され得る。

【0094】

本明細書で使用される場合、ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）の発生を「制限すること」には、以下のうちの１つまたは複数を達成することを指す：（ａ）対象においてウイルス力価もしくは症状における増加を制限すると予期されるＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に対する免疫応答（抗体および／または細胞ベースの、例えば、ＣＤ４ Ｔ細胞、メモリーＢ細胞および／またはＣＤ８ Ｔ細胞）を対象において生成すること；（ｂ）対象においてウイルス力価もしくは症状における増加を制限すると予期されるレベルで、対象においてＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に対する中和抗体を生成すること；（ｃ）タンパク質複合体を投与していない対象と比較して、ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）への曝露後に、対象において低減されたＲＳＶ力価（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ力価）を引き起こすこと；ならびに（ｄ）ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）後の症状の低減された発生率または重症度を引き起こすこと。ＲＳＶ感染の例示的な症状には、発熱、疲労、咳、鼻づまり、くしゃみ、息切れ、喘鳴および下部気道感染が含まれるがこれらに限定されない。

【0095】

本明細書に提供される方法は、ＲＳＶ－Ａサブタイプおよび／またはＲＳＶ－Ｂサブタイプによる感染の発生を予防または制限するために使用され得る。

【0096】

さらに、本明細書に提供される方法は、ＲＳＶの元の株による感染および／またはＲＳＶのバリアント株による感染の発生を予防または制限するために使用され得る。バリアントＲＳＶ株の例には、限定なしに、ＲＳＶ ＯＮ１、ＲＳＶ ＮＡ１、ＲＳＶ ＬＢＡ１、ＲＳＶ ＬＢＡ２、ＲＳＶ ＢＡ、ＲＳＶ Ｌｏｎｇ、ＲＡＶ Ａ２などが含まれる（例えば、Ｐａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ２０１９， ８（２）， ６７；およびＭｅｌｅｒｏ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ， Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１３； ３７２： ５９－８２を参照されたい）。本発明の医薬組成物は、いまだ記載も発見もされていないＲＳＶ株の感染を予防または制限する際に有効であり得る。

【0097】

呼吸器系ウイルスワクチンの臨床的有効性は、ワクチン接種した対象 対 対照対象におけるウイルス負荷またはＲＳＶ疾患の症状を測定するためのプラセボ対照臨床的有効性研究が含まれるがこれに限定されない、当該分野で公知の種々の手段によって評価され得る。保護の相関、例えば、中和抗体価（典型的には、幾何平均力価として表される）、ベースラインを上回る増加倍数（ｆｏｌｄ ｉｎｃｒｅａｓｅ）（典型的には、幾何上昇倍数（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｆｏｌｄ ｒｉｓｅ）として表される）、抗体応答率（中和抗体価における所定の閾値を上回る上昇倍数を達成する対象のパーセンテージ）もまた定義され得る。呼吸器疾患に対する臨床的有効性の直接的尺度および代理尺度に関するガイダンスは、例えば、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｎｅｅｄｅｄ ｔｏ Ｓｕｐｐｏｒｔ ｔｈｅ Ｌｉｃｅｎｓｕｒｅ ｏｆ Ｓｅａｓｏｎａｌ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｖａｃｃｉｎｅｓ． Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ （Ｍａｙ ２００７）およびＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ： Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ． Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ （Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１７）において入手可能である。

【0098】

一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に感染していることが既知ではない対象において免疫応答を生成し、免疫応答は、感染およびＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）感染の症状の発生を制限するように機能する。一部の実施形態では、免疫応答は、ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に対する中和抗体および／または細胞ベースの応答の生成を含む。一部の実施形態では、免疫応答は、少なくとも１×１０^３、少なくとも１×１０^４、少なくとも１×１０^５、少なくとも１×１０^６、少なくとも１×１０^７、少なくとも１×１０^８または少なくとも１×１０^９の幾何平均力価での、ＲＳＶ Ｆタンパク質特異的（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ Ｆタンパク質特異的）応答の生成を含む。さらなる実施形態では、免疫応答は、複数の抗原性エピトープまたはＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に対する抗体の生成を含む。

【0099】

一態様では、本明細書に提供される方法は、対象において抗体価における増加、例えば、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ抗体および／またはＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的中和抗体における増加を生じ得る。抗体価は、限定なしに、結合酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫吸着スポット（ｅｎｚｙｍｅ－ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ａｂｓｏｒｂｅｎｔ ｓｐｏｔ）（ＥＬＩＳｐｏｔ）、競合ＥＬＩＳＡ、免疫沈降、イムノブロッティングおよび凝集アッセイが含まれる、当該分野で公知のまたは本明細書に記載される任意の適切なアッセイを使用して、決定され得る。

【0100】

一部の実施形態では、中和またはマイクロ中和（ＭＮ）アッセイは、本明細書に記載されるタンパク質複合体の投与後の、対象における中和抗体における増加を測定するために使用され得る。マイクロ中和は、小型化されたフォーマット、例えば、９６ウェルプレートで実施される中和を指す。（マイクロ）中和アッセイは、抗体（例えば、精製された抗体、血清または血漿）によるウイルスの阻害について試験するために使用される。アッセイは、ウイルスをｉｎ ｖｉｔｒｏで中和することができる、試料中に存在する抗体のレベルを測定する。一般に、臨床的試料についてのマイクロ中和アッセイは、固定濃度のウイルスと混合した血清の連続希釈を用いて実施される。（マイクロ）中和アッセイを実施するための方法は、周知である。例示的なマイクロ中和アッセイは、記載されている。例えば、ｖａｎ Ｂａａｌｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｖａｃｃｉｎｅ ３５ （２０１７） ４６－５２を参照されたい。

【0101】

ＲＳＶに対して特異的な中和抗体が試料中に存在する場合、ウイルスは中和され、細胞（例えば、ＨＥｐ－２細胞）の感染は阻害される。ウイルス感染を示す免疫蛍光レベルは、例えば、感染細胞の自動化計数のためのＢｉｏＳｐｏｔ（登録商標）分析ソフトウェアを備えたＣＴＬ ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ（登録商標）ＵＶ分析器を使用して、分析され得る。結果は一般に、国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）で報告される。マイクロ中和アッセイの検証および規格化は、以下の実施例に記載される。

【0102】

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ベースラインと比較して、約１倍～約３倍、約３倍～約４倍、約４倍～約５倍、約５倍～約６倍、約６倍～約７倍、約７倍～約８倍、約８倍～約９倍、約９倍～約１０倍、約１０倍～約１２倍、約１２倍～約１５倍、約１５倍～約２０倍、約２０倍～約２５倍、約２５倍～約３０倍、約３０倍～約４０倍、約４０倍～約５０倍、約５０倍～約６０倍、約６０倍～約７０倍、約７０倍～約８０倍、約８０倍～約９０倍、約９０倍～約１００倍の、または約１００倍よりも高い、抗体（例えば、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的中和抗体および／またはヒトメタニューモウイルスに対する抗体）における増加を生じる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ベースラインと比較して、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、抗体における増加（例えば、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的中和抗体および／またはヒトメタニューモウイルスに対する抗体における増加）を生じる。

【0103】

「ベースライン」は、本明細書に提供される免疫原性組成物の第１の用量の投与の直前の、抗体の測定値を意味する。一部の実施形態では、ベースラインと比較した、抗体（例えば、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的中和抗体および／またはヒトメタニューモウイルスに対する抗体）における増加は、免疫原性組成物の投与の約３日～約７日、約１週間～約２週間、約２週間～約３週間、約３週間～約４週間、約４週間～約５週間、約５週間～約６週間、約６週間～約７週間、約７週間～約８週間、約８週間～約９週間、約９週間～約１０週間、約１０週間～約１１週間、約１１週間～約１２週間、約３か月～約４か月、約４か月～約５か月、約５か月～約６か月、約６か月～約９か月、約９か月～約１２か月、約１２か月～約１８か月、約１８か月～約２４か月、約２年～約３年、約３年～約４年、約４年～約５年または約５年～約１０年以内に検出可能である。一部の実施形態では、ベースラインと比較した、抗体における増加（例えば、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ抗体、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的中和抗体および／またはヒトメタニューモウイルスに対する抗体における増加）は、免疫原性組成物の投与の約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である。

【0104】

別の態様では、本明細書に提供される方法は、対象における免疫細胞における増加、例えば、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞および／またはＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加を生じ得る。メモリーＢ細胞および／またはＴ細胞は、ＲＳＶ－Ａ Ｆタンパク質もしくはＲＳＶ－Ｂ Ｆタンパク質に対して特異的であり得る、または両方と反応性であり得る。対象における免疫細胞の数は、限定なしに、ＦＡＣＳおよびフローサイトメトリーが含まれる、当該分野で公知のまたは本明細書に記載される任意の適切なアッセイを使用して、決定され得る。

【0105】

一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ベースラインと比較して、約１倍～約３倍、約３倍～約４倍、約４倍～約５倍、約５倍～約６倍、約６倍～約７倍、約７倍～約８倍、約８倍～約９倍、約９倍～約１０倍、約１０倍～約１２倍、約１２倍～約１５倍、約１５倍～約２０倍、約２０倍～約２５倍、約２５倍～約３０倍、約３０倍～約４０倍、約４０倍～約５０倍、約５０倍～約６０倍、約６０倍～約７０倍、約７０倍～約８０倍、約８０倍～約９０倍、約９０倍～約１００倍の、または約１００倍よりも高い、免疫細胞における増加（例えば、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞および／またはＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加）を生じる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、対象における免疫細胞における増加、例えば、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞および／またはＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加を生じる。一部の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ベースラインと比較して、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、免疫細胞における増加（例えば、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞および／またはＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加）を生じる。メモリーＢ細胞および／またはＴ細胞は、ＲＳＶ－Ａ Ｆタンパク質もしくはＲＳＶ－Ｂ Ｆタンパク質に対して特異的であり得る、または両方と反応性であり得る。

【0106】

一部の実施形態では、ベースラインと比較した、免疫細胞における増加（例えば、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞および／またはＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加）は、免疫原性組成物の投与の約３日～約７日、約１週間～約２週間、約２週間～約３週間、約３週間～約４週間、約４週間～約５週間、約５週間～約６週間、約６週間～約７週間、約７週間～約８週間、約８週間～約９週間、約９週間～約１０週間、約１０週間～約１１週間、約１１週間～約１２週間、約３か月～約４か月、約４か月～約５か月、約５か月～約６か月、約６か月～約９か月、約９か月～約１２か月、約１２か月～約１８か月、約１８か月～約２４か月、約２年～約３年、約３年～約４年、約４年～約５年または約５年～約１０年以内に検出可能である。一部の実施形態では、ベースラインと比較した、免疫細胞における増加（例えば、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞および／またはＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加）は、免疫原性組成物の投与の約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である。メモリーＢ細胞および／またはＴ細胞は、ＲＳＶ－Ａ Ｆタンパク質もしくはＲＳＶ－Ｂ Ｆタンパク質に対して特異的であり得る、または両方と反応性であり得る。

【0107】

本明細書で使用される場合、「有効量」は、ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）を処置および／または制限するのに有効な、免疫原性組成物の量を指す。本明細書の任意の実施形態のポリペプチド、ウイルス様粒子、組成物、核酸、医薬組成物またはワクチンは、典型的には、上で開示されたものなどの医薬組成物として製剤化され、従来の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位製剤中で、鼻内、舌下、経口、非経口、吸入スプレーによる、直腸、または外用が含まれる任意の適切な経路を介して投与され得る。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内（ｉｎｔｒａｔｅｎｄｉｎｏｕｓ）、脊髄内、頭蓋内、胸腔内、注入技法または腹腔内で、を含む。ポリペプチド組成物は、適切な組織（例えば、血液）中に導入されたミクロスフェア、リポソーム、免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）、または他の微粒子状送達系もしくは持続放出製剤を介しても投与され得る。

【0108】

投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的応答）を提供するために調整され得る。適切な投与量範囲は、例えば、０．１μｇ／ｋｇ～０．５μｇ／ｋｇ体重、０．５μｇ／ｋｇ～１μｇ体重、１μｇ／ｋｇ～２μｇ／ｋｇ体重、２μｇ／ｋｇ～３μｇ／ｋｇ体重、３μｇ／ｋｇ～４μｇ／ｋｇ体重、４μｇ／ｋｇ～５μｇ／ｋｇ体重、５μｇ／ｋｇ～６μｇ／ｋｇ体重、６μｇ／ｋｇ～７μｇ／ｋｇ体重、７μｇ／ｋｇ～８μｇ／ｋｇ体重、８μｇ／ｋｇ～９μｇ／ｋｇ体重、９μｇ／ｋｇ～１０μｇ／ｋｇ体重、１０μｇ／ｋｇ～１５μｇ／ｋｇ体重、１５μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇ体重、２０μｇ／ｋｇ～２５μｇ／ｋｇ体重、２５μｇ／ｋｇ～３０μｇ／ｋｇ体重、３０μｇ／ｋｇ～３５μｇ／ｋｇ体重、３５μｇ／ｋｇ～４０μｇ／ｋｇ体重、４０μｇ／ｋｇ～４５μｇ／ｋｇ体重、４５μｇ／ｋｇ～５０μｇ／ｋｇ体重、５０μｇ／ｋｇ～５５μｇ／ｋｇ体重、５５μｇ／ｋｇ～６０μｇ／ｋｇ体重、６０μｇ／ｋｇ～６５μｇ／ｋｇ体重、６５μｇ／ｋｇ～７０μｇ／ｋｇ体重、７０μｇ／ｋｇ～７５μｇ／ｋｇ体重、７５μｇ／ｋｇ～８０μｇ／ｋｇ体重、８０μｇ／ｋｇ～８５μｇ／ｋｇ体重、８５μｇ／ｋｇ～９０μｇ／ｋｇ体重、９０μｇ／ｋｇ～９５μｇ／ｋｇ体重、９５μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇ体重、１００μｇ／ｋｇ～１５０μｇ体重、１５０μｇ／ｋｇ～２００μｇ体重、２００μｇ／ｋｇ～２５０μｇ／ｋｇ体重、２５０μｇ／ｋｇ～３００μｇ／ｋｇ体重、３００μｇ／ｋｇ～３５０μｇ／ｋｇ体重、３５０μｇ／ｋｇ～４００μｇ／ｋｇ体重、４００μｇ／ｋｇ～４５０μｇ／ｋｇ体重、４５０μｇ／ｋｇ～５００μｇ体重、５００μｇ／ｋｇ～５５０μｇ体重、５５０μｇ／ｋｇ～６００μｇ体重、６００μｇ／ｋｇ～６５０μｇ体重、６５０μｇ／ｋｇ～７００μｇ体重、７００μｇ／ｋｇ～７５０μｇ／ｋｇ体重、７５０μｇ／ｋｇ～８００μｇ／ｋｇ体重、８００μｇ／ｋｇ～８５０μｇ／ｋｇ体重、８５０μｇ／ｋｇ～９００μｇ／ｋｇ体重、９００μｇ／ｋｇ～９５０μｇ／ｋｇ体重、９５０μｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ体重、３ｍｇ／ｋｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ体重、５ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇ体重、６ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ体重、７ｍｇ／ｋｇ～８ｍｇ／ｋｇ体重、８ｍｇ／ｋｇ～９０ｍｇ／ｋｇ体重、９０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００ｍｇ／ｋｇ～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、１５０ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ体重、２００ｍｇ／ｋｇ～２５０ｍｇ／ｋｇ体重、２５０ｍｇ／ｋｇ～３００ｍｇ／ｋｇ体重、３００ｍｇ／ｋｇ～３５０ｍｇ／ｋｇ体重、３５０ｍｇ／ｋｇ～４００ｍｇ／ｋｇ体重、４００ｍｇ／ｋｇ～４５０ｍｇ／ｋｇ体重、４５０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体重、５００ｍｇ／ｋｇ～５５０ｍｇ／ｋｇ体重、５５０ｍｇ／ｋｇ～６００ｍｇ／ｋｇ体重、６００ｍｇ／ｋｇ～６５０ｍｇ／ｋｇ体重、６５０ｍｇ／ｋｇ～７００ｍｇ／ｋｇ体重、７００ｍｇ／ｋｇ～７５０ｍｇ／ｋｇ体重、７５０ｍｇ／ｋｇ～８００ｍｇ／ｋｇ体重、８００ｍｇ／ｋｇ～８５０ｍｇ／ｋｇ体重、８５０ｍｇ／ｋｇ～９００ｍｇ／ｋｇ体重、９００ｍｇ／ｋｇ～９５０ｍｇ／ｋｇ体重、または９５０ｍｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇのポリペプチドまたはそのウイルス様粒子であり得る。

【0109】

組成物は、単一のボーラスで送達され得るか、または担当の医療従事者によって決定されるように、１回よりも多く（例えば、２回、３回、４回、５回またはそれよりも多くの回数）投与され得る。一部の実施形態では、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇ、約２０μｇ、約２５μｇ、約３０μｇ、約３５μｇ、約４０μｇ、約４５μｇ、約５０μｇ、約５５μｇ、約６０μｇ、約６５μｇ、約７０μｇ、約７５μｇ、約８０μｇ、約８５μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１２５μｇ、約１５０μｇ、約１７５μｇ、約２００μｇ、約２２５μｇ、約２５０μｇ、約２７５μｇ、約３００μｇ、約３２５μｇ、約３５０μｇ、約３７５μｇ、約４００μｇ、約４２５μｇ、約４５０μｇ、約４７５μｇ、または約５００μｇのポリペプチドまたはそのウイルス様粒子が投与される。一部の実施形態では、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２０μｇ、約２０μｇ～約３０μｇ、約３０μｇ～約４０μｇ、約４０μｇ～約５０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約７０μｇ、約７０μｇ～約８０μｇ、約８０μｇ～約９０μｇ、約９０μｇ～約１００μｇ、約１００μｇ～約１１０μｇ、約１１０μｇ～約１２０μｇ、約１２０μｇ～約１３０μｇ、約１３０μｇ～約１４０μｇ、約１４０μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２００μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、約２５０μｇ～約３００μｇ、約３００μｇ～約３５０μｇ、約３５０μｇ～約４００μｇ、約４００μｇ～約４５０μｇ、または約４５０μｇ～約５００μｇのポリペプチドまたはそのウイルス様粒子が投与される。

【0110】

一部の実施形態では、約１０μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約２００μｇ、約１０μｇ～約２５０μｇ、約１０μｇ～約３００μｇ、約１０μｇ～約３５０μｇ、約１０μｇ～約４００μｇ、約１０μｇ～約４５０μｇ、または約１０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0111】

一部の実施形態では、約２５μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約２００μｇ、約２５μｇ～約２５０μｇ、約２５μｇ～約３００μｇ、約２５μｇ～約３５０μｇ、約２５μｇ～約４００μｇ、約２５μｇ～約４５０μｇ、または約２５μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0112】

一部の実施形態では、約５０μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約２００μｇ、約５０μｇ～約２５０μｇ、約５０μｇ～約３００μｇ、約５０μｇ～約３５０μｇ、約５０μｇ～約４００μｇ、約５０μｇ～約４５０μｇ、または約５０μｇ～約５００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0113】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１５０μｇ、約１０μｇ～約１５０μｇ、約２５μｇ～約１５０μｇ、約５０μｇ～約１５０μｇ、約７５μｇ～約１５０μｇ、約１００μｇ～約１５０μｇ、または約１２５μｇ～約１５０μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0114】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１２５μｇ、約１０μｇ～約１２５μｇ、約２５μｇ～約１２５μｇ、約５０μｇ～約１２５μｇ、約７５μｇ～約１２５μｇ、または約１００μｇ～約１２５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0115】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１００μｇ、約１０μｇ～約１００μｇ、約２５μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約１００μｇ、または約７５μｇ～約１００μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0116】

一部の実施形態では、約５μｇ～約７５μｇ、約１０μｇ～約７５μｇ、約２５μｇ～約７５μｇ、または約５０μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0117】

一部の実施形態では、約５μｇ～約５０μｇ、約１０μｇ～約５０μｇ、または約２５μｇ～約５０μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0118】

一部の実施形態では、約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇ、または約１５μｇ～約２５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0119】

一部の実施形態では、約１μｇ～約５μｇ、約１μｇ～約１０μｇ、約１μｇ～約１５μｇ、約１μｇ～約２０μｇ、約１μｇ～約２５μｇ、約１μｇ～約５０μｇ、または約１μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0120】

一部の実施形態では、１μｇ～５μｇ、１μｇ～１０μｇ、１μｇ～１５μｇ、１μｇ～２０μｇ、１μｇ～２５μｇ、１μｇ～５０μｇ、または１μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0121】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１０μｇ、約５μｇ～約１５μｇ、約５μｇ～約２０μｇ、約５μｇ～約２５μｇ、約５μｇ～約５０μｇ、または約５μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0122】

一部の実施形態では、５μｇ～１０μｇ、５μｇ～１５μｇ、５μｇ～２０μｇ、５μｇ～２５μｇ、５μｇ～５０μｇ、または５μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0123】

一部の実施形態では、約１０μｇ～約１５μｇ、約１０μｇ～約２０μｇ、約１０μｇ～約２５μｇ、約１０μｇ～約５０μｇ、または約１０μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0124】

一部の実施形態では、１０μｇ～１５μｇ、１０μｇ～２０μｇ、１０μｇ～２５μｇ、１０μｇ～５０μｇ、または１０μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0125】

一部の実施形態では、約２５μｇ～約５０μｇ、または約２５μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0126】

一部の実施形態では、２５μｇ～５０μｇ、または２５μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0127】

一部の実施形態では、約５０μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0128】

一部の実施形態では、５０μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与される。

【0129】

一部の実施形態では、医薬組成物の単位用量は、最大で１μｇ、最大で２．５μｇ、最大で５μｇ、最大で７．５μｇ、最大で１０μｇ、最大で１２．５μｇ、最大で１５μｇ、最大で１７．５μｇ、最大で２０μｇ、最大で２２．５μｇ、または最大で２５μｇのタンパク質複合体を含み、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0130】

一部の実施形態では、本開示の方法は、最大で１μｇ、最大で２．５μｇ、最大で５μｇ、最大で７．５μｇ、最大で１０μｇ、最大で１２．５μｇ、最大で１５μｇ、最大で１７．５μｇ、最大で２０μｇ、最大で２２．５μｇ、または最大で２５μｇのタンパク質複合体を投与することを含み、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0131】

一部の実施形態では、医薬組成物の単位用量は、１μｇ、２．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、１２．５μｇ、１５μｇ、１７．５μｇ、２０μｇ、２２．５μｇ、または２５μｇのタンパク質複合体を含み、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0132】

一部の実施形態では、本開示の方法は、１μｇ、２．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、１２．５μｇ、１５μｇ、１７．５μｇ、２０μｇ、２２．５μｇ、または２５μｇのタンパク質複合体を投与することを含み、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0133】

一部の実施形態では、約１μｇ～約５μｇ、約１μｇ～約１０μｇ、約１μｇ～約１５μｇ、約１μｇ～約２０μｇ、約１μｇ～約２５μｇ、約１μｇ～約５０μｇ、または約１μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0134】

一部の実施形態では、１μｇ～５μｇ、１μｇ～１０μｇ、１μｇ～１５μｇ、１μｇ～２０μｇ、１μｇ～２５μｇ、１μｇ～５０μｇ、または１μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0135】

一部の実施形態では、約５μｇ～約１０μｇ、約５μｇ～約１５μｇ、約５μｇ～約２０μｇ、約５μｇ～約２５μｇ、約５μｇ～約５０μｇ、または約５μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0136】

一部の実施形態では、５μｇ～１０μｇ、５μｇ～１５μｇ、５μｇ～２０μｇ、５μｇ～２５μｇ、５μｇ～５０μｇ、または５μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0137】

一部の実施形態では、約１０μｇ～約１５μｇ、約１０μｇ～約２０μｇ、約１０μｇ～約２５μｇ、約１０μｇ～約５０μｇ、または約１０μｇ～約７５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0138】

一部の実施形態では、１０μｇ～１５μｇ、１０μｇ～２０μｇ、１０μｇ～２５μｇ、１０μｇ～５０μｇ、または１０μｇ～７５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0139】

一部の実施形態では、１０μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0140】

一部の実施形態では、２５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0141】

一部の実施形態では、７５μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0142】

一部の実施形態では、１００μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0143】

一部の実施形態では、２５０μｇのタンパク質複合体が投与され、タンパク質複合体は、６０コピー（２０トリマー）のＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡまたはＤＳ－Ｃａｖ１－Ｉ５３－５０ＡΔｃｙｓおよび６０コピー（１２ペンタマー）のＩ５３－５０Ｂ、Ｉ５３－５０Ｂ．１、Ｉ５３－５０Ｂ．１ＮｅｇＴ２またはＩ５３－５０Ｂ．４ＰｏｓＴ１を含む。

【0144】

タンパク質複合体およびその医薬組成物は、単一用量スケジュールまたは複数用量スケジュールで投与され得る。複数用量は、一次免疫化スケジュールにおいて使用され得る。複数用量スケジュールでは、種々の用量は、同じまたは異なる経路、例えば、非経口プライムおよび粘膜ブースト、粘膜プライムおよび非経口ブーストなどによって与えられ得る。一部の実施形態では、複数用量レジメンの第２の用量は、先の用量の約２週間、約３週間、約４週間、約５週間または約６週間後に投与される。実施形態では、各引き続く用量は、先の用量の投与の３週間後に投与される。実施形態では、第１の用量は、０日目に投与され、第２の用量は、２１日目に投与される。実施形態では、第１の用量は、０日目に投与され、第２の用量は、２８日目に投与される。

【0145】

複数用量のブーストが、異種ブースト免疫化スケジュールにおいて使用され得る。例えば、一次ワクチンの１つまたは複数の用量が投与され得、その後ブーストワクチンの１回よりも多くの投与が続き得る。複数用量ブーストスケジュールでは、種々のブースト用量は、同じまたは異なる経路、例えば、非経口プライムおよび粘膜ブースト、粘膜プライムおよび非経口ブーストなどによって与えられ得る。一部の実施形態では、複数用量ブーストレジメンの第２の用量は、先の用量の約２週間、約３週間、約４週間、約５週間または約６週間後に投与される。一部の実施形態では、各引き続く用量は、先の用量の投与の３週間後に投与される。一部の実施形態では、第１のブースト用量は、０日目に投与され、第２のブースト用量は、２１日目に投与される。一部の実施形態では、第１のブースト用量は、０日目に投与され、第２のブースト用量は、２８日目に投与される。一部の実施形態では、第１のブースト用量は、０日目に投与され、第２のブースト用量は、３か月で投与される。

【0146】

一部の実施形態では、本明細書に提供される免疫原性組成物は、別のＲＳＶワクチン、例えば、生弱毒ＲＳＶワクチン、ＲＳＶ－ＡワクチンおよびＲＳＶ－Ｂワクチン、または二価ＲＳＶ－Ａ／Ｂワクチンのブースターとして投与される。一部の実施形態では、投与は、免疫原性組成物の第１の用量および第２の用量を投与するステップを含み、第２の用量は、第１の用量が投与された約２週間～約１２週間後または約４週間～約１２週間後に投与される。種々のさらなる実施形態では、第２の用量は、第１の用量の約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。別の実施形態では、３つの用量が投与され得、第２の用量は、第１の用量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与され得、第３の用量は、第２の用量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与され得る。第２の用量は、ＲＳＶブースター用量であり得る。

【0147】

一部の実施形態では、免疫原性組成物の２つよりも多くの用量が投与される。一部の実施形態では、免疫原性組成物の第１の用量と第２の用量とは、互いに約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月または約１２か月以内に投与され、第３の用量が、第２の用量の約１年、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。一部の実施形態では、免疫原性組成物の第１の用量と第２の用量とは、互いに約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月または約１２か月以内に投与され、引き続く用量が、約１、２、３、４または５年の定期的な間隔で、投与される。

【0148】

一部の実施形態では、対象は、ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に以前に感染したことがある。方法の別の実施形態では、対象は、本明細書に提供される医薬組成物が投与される時点で、ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に感染しており、投与するステップは、対象におけるＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）を処置するＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に対する免疫応答を対象において惹起する。方法が、ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）を処置することを含む場合、免疫原性組成物は、ＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に既に感染している対象、および／または対象がＲＳＶ（例えば、ＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ）に感染している可能性が高いことを示す症状（例えば、上記）を被っている対象に投与される。

【0149】

ＲＳＶ感染（例えば、ＲＳＶ－Ａ感染および／またはＲＳＶ－Ｂ感染）は、当該分野で公知の任意のＰＣＲベースの試験または抗原ベースの試験を使用して診断され得る。一部の実施形態では、対象は、ＲＳＶに対する抗体を有する。抗ＲＳＶ抗体（例えば、ＲＳＶ－Ａ抗体および／またはＲＳＶ－Ｂ抗体）は、当該分野で公知の任意の血清学的試験を使用して検出され得る。一部の実施形態では、本明細書で開示される組成物および方法は、高齢者において、ＲＳＶサブタイプＡおよびＢによる感染後の疾患を予防する。

【0150】

本開示のタンパク質複合体および医薬組成物は、異種プライム－ブーストワクチン接種のためにも使用され得る。一部の実施形態では、方法は、別のワクチン、例えば、異種プライムワクチンの約２週間～約１２週間後または約４週間～約１２週間後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、他のワクチンの約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。さらなる実施形態では、タンパク質複合体またはその医薬組成物は、以前のワクチンの約２か月もしくはそれよりも長い期間後、約３か月もしくはそれよりも長い期間後、約４か月もしくはそれよりも長い期間後、約５か月もしくはそれよりも長い期間後、約６か月もしくはそれよりも長い期間後、約８か月もしくはそれよりも長い期間後、約１０か月もしくはそれよりも長い期間後、または約１２か月もしくはそれよりも長い期間後に投与される。一部の実施形態では、方法は、別のワクチンの約２か月～約８か月後または約２か月～約６か月後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。第１の（プライム）ワクチンと第２の（ブースト）ワクチンとの間の間隔は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月、または任意の他の適切な間隔であり得る。プライムワクチンは、複数用量の同じワクチンを含み得、異種ブーストワクチンは、適切な間隔で投与される、複数用量の同じ異種ワクチンを含み得る。

【0151】

変形形態では、方法は、タンパク質複合体またはその医薬組成物を、無期限に、例えば、一定の間隔にわたって投与するステップを含み得る。例えば、一定の間隔には、３か月毎、６か月毎、１２か月毎、１８か月毎または２４か月毎が含まれ得る。一部の実施形態では、抗原のポリペプチド配列は、抗原ドリフトを相殺するように改変され得る。

【0152】

本開示のタンパク質複合体および医薬組成物は、同種プライム－ブーストワクチン接種（例えば、同じワクチンの一次レジメン後にブースター用量を投与する）のためにも使用され得る。一部の実施形態では、方法は、別のワクチン、例えば、異種プライムワクチンの約２週間～約１２週間後または約４週間～約１２週間後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、他のワクチンの約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年または約５年後に投与される。さらなる実施形態では、タンパク質複合体またはその医薬組成物は、以前のワクチンの約２か月もしくはそれよりも長い期間後、約３か月もしくはそれよりも長い期間後、約４か月もしくはそれよりも長い期間後、約５か月もしくはそれよりも長い期間後、約６か月もしくはそれよりも長い期間後、約８か月もしくはそれよりも長い期間後、約１０か月もしくはそれよりも長い期間後、または約１２か月もしくはそれよりも長い期間後に投与される。一部の実施形態では、方法は、別のワクチンの約２か月～約８か月後または約２か月～約６か月後に、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。第１の（プライム）ワクチンと第２の（ブースト）ワクチンとの間の間隔は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２か月、または任意の他の適切な間隔であり得る。プライムワクチンは、複数用量の同じワクチンを含み得、同種ブーストワクチンは、適切な間隔で投与される、複数用量の同種ワクチンを含み得る。一部の実施形態では、方法は、継続的に、例えば、一定の間隔にわたって、タンパク質複合体またはその医薬組成物を投与するステップを含む。例えば、一定の間隔には、３か月毎、６か月毎、１２か月毎、１８か月毎または２４か月毎が含まれ得る。

【0153】

本開示は、本明細書に記載されるタンパク質複合体または医薬組成物と一緒に、タンパク質、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、不活化ウイルスまたはウイルスベクターワクチンが含まれるがこれらに限定されない任意の公知のまたは引き続いて開発されるワクチンを使用するプライム－ブースト戦略をさらに提供する。例えば、本明細書に記載されるタンパク質複合体は、別のワクチンによる異種ブーストが後に続く一次ワクチンとして使用され得る。必要に応じて、対象は、本明細書に記載されるタンパク質複合体によるさらなるワクチン接種を受け得る。他の変形形態では、別のワクチンが一次ワクチンとして使用され、本明細書に記載されるタンパク質複合体は、一次ワクチンに対する応答をブーストするために、１または複数回投与される。

【0154】

キット
本開示は、本開示のウイルス様粒子および組成物を調製するために使用され得るキットをさらに提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供されるキットは、本明細書で開示される第１の成分および第２の成分、ならびに本開示の方法における使用に関する指示を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で開示される１つまたは複数の単位用量、および本開示の方法における使用に関する指示を含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される医薬組成物の単一用量を含むバイアルを含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される複数用量を含むバイアルを含む。一部の実施形態では、キットは、医薬組成物の使用に関する指示をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、投与の前に医薬組成物の希釈物を調製するための希釈剤をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、アジュバントを含む。一部の実施形態では、キットは、医薬組成物、およびアジュバントを含み、これらは投与の前に混合されなければならない。

【0155】

列挙された実施形態
本開示は、以下の列挙された実施形態を提供する：

【0156】

１．ＲＳＶ Ｆタンパク質および第１のマルチマー化ドメインを含む第１の成分を含むタンパク質複合体と、１つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0157】

２．タンパク質複合体が、２、３、４、５またはそれよりも多くのコピーの第１の成分を含む、実施形態１に記載の医薬組成物。

【0158】

３．タンパク質複合体が、第２のマルチマー化ドメインを含む第２の成分を含む、実施形態１または実施形態２に記載の医薬組成物。

【0159】

４．タンパク質複合体が、２、３、４、５またはそれよりも多くのコピーの第２の成分を含む、実施形態３に記載の医薬組成物。

【0160】

５．タンパク質複合体が、第３のマルチマー化ドメインを含む第３の成分を含む、実施形態１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0161】

６．タンパク質複合体が、２、３、４、５またはそれよりも多くのコピーの第１の成分を含む、実施形態５に記載の医薬組成物。

【0162】

７．タンパク質複合体が、ナノ構造体、ナノ粒子、またはタンパク質ベースのウイルス様粒子である、実施形態１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0163】

８．タンパク質複合体の成分が、二面体対称群（ｄｉｈｅｄｒａｌ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｇｒｏｕｐ）を形成する対称作用素のセットに従って配置される、実施形態１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0164】

９．タンパク質複合体の成分が、周期対称群（ｃｙｃｌｉｃ ｓｙｍｍｅｔｒｙ ｇｒｏｕｐ）を形成する対称作用素のセットに従って配置される、実施形態１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0165】

１０．タンパク質複合体が、正二十面体タンパク質複合体である、実施形態１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0166】

１１．タンパク質複合体が、四面体タンパク質複合体である、実施形態１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0167】

１２．タンパク質複合体が、八面体タンパク質複合体である、実施形態１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0168】

１３．第１のマルチマー化ドメインがトリマー化ドメインであり、および／または第２のマルチマー化ドメインがペンタマー化ドメインである、実施形態１から１２に記載の医薬組成物。

【0169】

１４．タンパク質複合体が、２０コピーの第１の成分および１２コピーの第２の成分を含む、実施形態２から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0170】

１５．ＲＳＶ Ｆタンパク質が、配列番号１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、実施形態１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0171】

１６．第１のマルチマー化ドメインが、配列番号２４および３０～３１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一なアミノ酸配列を含む；ならびに／または第２のマルチマー化ドメインが、配列番号２２～２３、２５～２９および３２のうちのいずれか１つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％もしくは少なくとも１００％同一なアミノ酸配列を含む、実施形態１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0172】

１７．第１の成分が、配列番号６に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む；および

【0173】

第２の成分が、配列番号２６に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を含む
実施形態１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0174】

１８．水中油アジュバントを含む、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0175】

１９．水酸化アルミニウム－アジュバントを含む、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【0176】

２０．実施形態１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物の単位用量であって、約０．５μｇと約５００μｇとの間のタンパク質複合体；約０．９ピコモル（ｐｍｏｌ）と約１００ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約１．８ｐｍｏｌと約２，０００ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質を含む、単位用量。

【0177】

２１．約２５μｇと約２５０μｇとの間のタンパク質複合体；約５ｐｍｏｌと約５０ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約１００ｐｍｏｌと約１，０００ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質を含む、実施形態２０に記載の単位用量。

【0178】

２２．約２５μｇと約７５μｇとの間のタンパク質複合体；約５ｐｍｏｌと約１５ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約１００ｐｍｏｌと約２５０ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質を含む、実施形態２０に記載の単位用量。

【0179】

２３．約７５μｇと約２５０μｇとの間のタンパク質複合体；約１５ｐｍｏｌと約５０ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約２５０ｐｍｏｌと約１，０００ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質を含む、実施形態２０に記載の単位用量。

【0180】

２４．約２５μｇ、約７５μｇもしくは約２５０μｇのタンパク質複合体；約５ｐｍｏｌ、約１５ｐｍｏｌもしくは約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体；および／または約１００ｐｍｏｌ、約２５０ｐｍｏｌもしくは約１，０００ｐｍｏｌのＲＳＶ Ｆタンパク質を含む、実施形態２０に記載の単位用量。

【0181】

２５．少なくとも約２５μｇ、少なくとも約７５μｇもしくは少なくとも約２５０μｇのタンパク質複合体；少なくとも約５ｐｍｏｌ、少なくとも約１５ｐｍｏｌもしくは少なくとも約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体；および／または少なくとも約１００ｐｍｏｌ、少なくとも約２５０ｐｍｏｌもしくは少なくとも約１，０００ｐｍｏｌのＲＳＶ Ｆタンパク質を含む、実施形態２０に記載の単位用量。

【0182】

２６．多くても約２５μｇ、多くても約７５μｇ、もしくは多くても約２５０μｇのタンパク質複合体；多くても約５ｐｍｏｌ、多くても約１５ｐｍｏｌ、もしくは多くても約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体；および／または多くても約１００ｐｍｏｌ、多くても約２５０ｐｍｏｌ、もしくは多くても約１，０００ｐｍｏｌのＲＳＶ Ｆタンパク質を含む、実施形態２０に記載の単位用量。

【0183】

２７．約１μｇ～約５μｇ、約５μｇ～約１０μｇ、約１０μｇ～約１５μｇまたは約１５μｇ～約２５μｇのタンパク質複合体を含む、実施形態２０に記載の単位用量。

【0184】

２８．対象をワクチン接種する方法であって、有効量の実施形態１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法。

【0185】

２９．対象において免疫応答を生成する方法であって、有効量の実施形態１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法。

【0186】

３０．ＲＳＶ Ｆタンパク質との交差反応性を介して、ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）Ｆタンパク質に対する免疫応答を同時発生的に生成する、実施形態２９に記載の方法。

【0187】

３１．対象においてＲＳＶによって引き起こされる関連する重症下部気道感染（ＬＲＴＩ）を処置および／または予防する方法であって、有効量の実施形態１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法。

【0188】

３２．対象においてＲＳＶ疾患を予防する方法であって、有効量の実施形態１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法。

【0189】

３３．対象が、重症ＲＳＶ疾患のリスクがある、実施形態２８から３２のいずれか一項に記載の方法。

【0190】

３４．対象が、根底にある糖尿病、心血管疾患または呼吸器疾患に起因して、重症ＲＳＶ疾患のリスクがある、実施形態３３に記載の方法。

【0191】

３５．対象が、５０歳を超える成人、５５歳を超える成人、または６０歳を超える成人である、実施形態２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【0192】

３６．対象が、少なくとも５０歳の成人、少なくとも５５歳の成人、または少なくとも６０歳の成人である、実施形態２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【0193】

３７．対象が、１８～４５歳の成人である、実施形態２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【0194】

３８．対象が、１８～４５歳の健康な成人である、実施形態２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【0195】

３９．対象が、１８歳を超える、実施形態２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【0196】

４０．対象が、１８歳またはそれよりも年上である、実施形態２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【0197】

４１．対象が、１８歳またはそれ未満である、実施形態２８から３４のいずれか一項に記載の方法。

【0198】

４２．胎児において免疫応答を生成する方法であって、有効量の実施形態１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、胎児の母親に投与するステップを含む、方法。

【0199】

４３．医薬組成物が、妊娠の最終トリメスター中に母親に投与される、実施形態４２に記載の方法。

【0200】

４４．妊娠対象の母体免疫化を介して、幼児において免疫応答を生成する方法および／または幼児において呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）疾患を予防する方法であって、有効量の実施形態１から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を、対象に投与するステップを含む、方法。

【0201】

４５．有効量が、約０．５μｇと約５００μｇとの間のタンパク質複合体；約０．９ピコモル（ｐｍｏｌ）と約１００ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約１．８ｐｍｏｌと約２，０００ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質である、実施形態２８から４４のいずれか一項に記載の方法。

【0202】

４６．有効量が、約２５μｇと約２５０μｇとの間のタンパク質複合体；約５ｐｍｏｌと約５０ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約１００ｐｍｏｌと約１，０００ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質である、実施形態４５に記載の方法。

【0203】

４７．有効量が、約２５μｇと約７５μｇとの間のタンパク質複合体；約５ｐｍｏｌと約１５ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約１００ｐｍｏｌと約２５０ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質である、実施形態４５に記載の方法。

【0204】

４８．有効量が、約７５μｇと約２５０μｇとの間のタンパク質複合体；約１５ｐｍｏｌと約５０ｐｍｏｌとの間のタンパク質複合体；および／または約２５０ｐｍｏｌと約１，０００ｐｍｏｌとの間のＲＳＶ Ｆタンパク質である、実施形態４５に記載の方法。

【0205】

４９．有効量が、約２５μｇ、約７５μｇもしくは約２５０μｇのタンパク質複合体；約５ｐｍｏｌ、約１５ｐｍｏｌもしくは約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体；および／または約１００ｐｍｏｌ、約２５０ｐｍｏｌもしくは約１，０００ｐｍｏｌのＲＳＶ Ｆタンパク質である、実施形態４５に記載の方法。

【0206】

５０．有効量が、少なくとも約２５μｇ、少なくとも約７５μｇもしくは少なくとも約２５０μｇのタンパク質複合体；少なくとも約５ｐｍｏｌ、少なくとも約１５ｐｍｏｌもしくは少なくとも約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体；および／または少なくとも約１００ｐｍｏｌ、少なくとも約２５０ｐｍｏｌもしくは少なくとも約１，０００ｐｍｏｌのＲＳＶ Ｆタンパク質である、実施形態４５に記載の方法。

【0207】

５１．有効量が、多くても約２５μｇ、多くても約７５μｇ、もしくは多くても約２５０μｇのタンパク質複合体；多くても約５ｐｍｏｌ、多くても約１５ｐｍｏｌ、もしくは多くても約５０ｐｍｏｌのタンパク質複合体；および／または多くても約１００ｐｍｏｌ、多くても約２５０ｐｍｏｌ、もしくは多くても約１，０００ｐｍｏｌのＲＳＶ Ｆタンパク質である、実施形態４５に記載の方法。

【0208】

５２．有効量が、約０．５μｇ～約１μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、約７０μｇ～約７５μｇ、約１００μｇ～約１２５μｇまたは約２００μｇ～約２５０μｇのタンパク質複合体である、実施形態４５に記載の方法。

【0209】

５３．医薬組成物の第２の用量を投与するステップをさらに含む、実施形態２８から５２のいずれか一項に記載の方法。

【0210】

５４．第２の用量が、第１の用量の約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約９か月、約１２か月、約２４か月または約３６か月以内に投与される、実施形態５３に記載の方法。

【0211】

５５．医薬組成物の第３の用量を投与するステップをさらに含む、実施形態５３または実施形態５４に記載の方法。

【0212】

５６．第３の用量が、第２の用量の約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年後に投与される、実施形態５５に記載の方法。

【0213】

５７．約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０年の定期的な間隔で、引き続く用量を投与するステップをさらに含む、実施形態５５または実施形態５６に記載の方法。

【0214】

５８．対象におけるＲＳＶ感染の発生を制限する、実施形態２８から５７のいずれか一項に記載の方法。

【0215】

５９．対象におけるさらなる重症下部気道感染（ＬＲＴＩ）の発生を制限する、実施形態２８から５７のいずれか一項に記載の方法。

【0216】

６０．対象におけるＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体の産生を生じる、実施形態２８から５７のいずれか一項に記載の方法。

【0217】

６１．対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体における増加を生じる、実施形態６０に記載の方法。

【0218】

６２．ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、実施形態６０または実施形態６１に記載の方法。

【0219】

６３．対象におけるＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体の産生を生じる、実施形態２８から６２のいずれか一項に記載の方法。

【0220】

６４．対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体における増加を生じる、実施形態６３に記載の方法。

【0221】

６５．ＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、実施形態６３または実施形態６４に記載の方法。

【0222】

６６．対象におけるＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体の産生を生じる、実施形態２８から６５のいずれか一項に記載の方法。

【0223】

６７．対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体の増加を生じる、実施形態６６に記載の方法。

【0224】

６８．ＲＳＶ Ｆタンパク質特異的ＩｇＧ抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、実施形態６６または実施形態６７に記載の方法。

【0225】

６９．対象におけるコア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体の産生を生じる、実施形態５８から６８のいずれか一項に記載の方法。

【0226】

７０．対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、コア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体における増加を生じる、実施形態６９に記載の方法。

【0227】

７１．コア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、実施形態６９または実施形態７０に記載の方法。

【0228】

７２．対象において、コア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ抗体の産生を実質的に生じない、実施形態５８から６８のいずれか一項に記載の方法。

【0229】

７３．対象において、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞の産生を生じる、実施形態５８から７２のいずれか一項に記載の方法。

【0230】

７４．対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞における増加を生じる、実施形態７３に記載の方法。

【0231】

７５．ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、実施形態７３または実施形態７４に記載の方法。

【0232】

７６．対象におけるＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞の産生を生じる、実施形態５８から７５のいずれか一項に記載の方法。

【0233】

７７．対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加を生じる、実施形態７６に記載の方法。

【0234】

７８．ＲＳＶ Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、実施形態７６または実施形態７７に記載の方法。

【0235】

７９．対象におけるヒトメタニューモウイルスに対する中和抗体の産生を生じる、実施形態５８から７８のいずれか一項に記載の方法。

【0236】

８０．対象において、ベースラインと比較して、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約８倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍または少なくとも約２５倍の、ヒトメタニューモウイルスに対する中和抗体における増加を生じる、実施形態７９に記載の方法。

【0237】

８１．ヒトメタニューモウイルスに対する抗体における増加が、医薬組成物の投与の約１週間以内、約２週間以内、約３週間以内、約４週間以内、約５週間以内、約６週間以内、約７週間以内、約８週間以内、約９週間以内、約１０週間以内、約１１週間以内または約１２週間以内に検出可能である、実施形態７９または実施形態８０に記載の方法。

【0238】

８２．配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも有効に、ＲＳＶに関連するまたはＲＳＶによって引き起こされる重症ＬＲＴＩを予防する、実施形態２８から８１のいずれか一項に記載の方法。

【0239】

８３．配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも有効に、ＲＳＶに関連するまたはＲＳＶによって引き起こされる重症ＬＲＴＩを予防する、実施形態２８から８２のいずれか一項に記載の方法。

【0240】

８４．配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも多くのＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じる、実施形態２８から８３のいずれか一項に記載の方法。

【0241】

８５．配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも長い期間にわたって保護免疫を生じる、実施形態２８から８４のいずれか一項に記載の方法。

【0242】

８６．少なくとも１２か月持続する中和抗体応答を生じる、実施形態２８から８５のいずれか一項に記載の方法。

【0243】

８７．少なくとも１２か月持続する保護免疫を生じる、実施形態２８から８６のいずれか一項に記載の方法。

【0244】

８８．アジュバントが、存在する場合には、対象において、中和抗体応答の耐久性、中和抗体応答の交差保護、および／またはＢ細胞もしくはＴ細胞活性化の大きさを増加させる、実施形態２８から８７のいずれか一項に記載の方法。

【0245】

８９．配列番号７、１４、３４および３５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一なアミノ酸配列を有するトリマー性抗原の投与を伴う方法よりも少ない有害事象を引き起こす、実施形態２８から８８のいずれか一項に記載の方法。

【0246】

９０．１，０００国際単位／ミリリットル（ＩＵ／ｍＬ）よりも高い、２，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い幾何平均力価（ＧＭＴ）で、対象においてＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じる、実施形態２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【0247】

９１．１，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、対象においてＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じ、対象が、１８～４５歳の成人である、実施形態２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【0248】

９２．１，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＩＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、対象においてＲＳＶ－Ａおよび／またはＲＳＶ－Ｂ特異的中和抗体を生じ、対象が、６０～７５歳の成人である、実施形態２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【0249】

９３．３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じる、実施形態２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【0250】

９４．３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、対象が、１８～４５歳の成人である、実施形態２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【0251】

９５．３，０００ＩＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、対象が、６０～７５歳の成人である、実施形態２８から８９のいずれか一項に記載の方法。

【0252】

９６．１，０００免疫吸着アッセイ単位／ミリリットル（ＥＵ／ｍＬ）よりも高い、２，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、対象において融合前ＲＳＶ Ｆ結合性ＩｇＧ抗体を生じる、実施形態２８から９５のいずれか一項に記載の方法。

【0253】

９７．１，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、対象において融合前ＲＳＶ Ｆ結合性ＩｇＧ抗体を生じ、対象が、１８～４５歳の成人である、実施形態２８から９６のいずれか一項に記載の方法。

【0254】

９８．１，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、２，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、４，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、５，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、６，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、７，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、８，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、９，０００ＥＵ／ｍＬよりも高い、または１０，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで、対象において融合前ＲＳＶ Ｆ結合性ＩｇＧ抗体を生じ、対象が、６０～７５歳の成人である、実施形態２８から９７のいずれか一項に記載の方法。

【0255】

９９．３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じる、実施形態２８から９８のいずれか一項に記載の方法。

【0256】

１００．３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、対象が、１８～４５歳の成人である、実施形態２８から９９のいずれか一項に記載の方法。

【0257】

１０１．３，０００ＥＵ／ｍＬよりも高いＧＭＴで対象においてＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体を生じ、対象が、６０～７５歳の成人である、実施形態２８から１００のいずれか一項に記載の方法。

【0258】

１０２．少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ａ抗体応答率を生じる、実施形態２８から１０１のいずれか一項に記載の方法。

【0259】

１０３．２０％～４０％、３０％～５０％、４０％～６０％、５０％～７０％、６０％～８０％または７０％～９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ａ抗体応答率を生じる、実施形態２８から１０２のいずれか一項に記載の方法。

【0260】

１０４．少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ｂ抗体応答率を生じる、実施形態２８から１０３のいずれか一項に記載の方法。

【0261】

１０５．２０％～４０％、３０％～５０％、４０％～６０％、５０％～７０％、６０％～８０％または７０％～９０％の、４倍の上昇または８倍の上昇におけるＲＳＶ－Ｂ抗体応答率を生じる、実施形態２８から１０４のいずれか一項に記載の方法。

【0262】

１０６．医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じる、実施形態２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0263】

１０７．医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、対象が、１８～４５歳の成人である、実施形態２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0264】

１０８．医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、対象が、６０～７５歳の成人である、実施形態２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0265】

１０９．医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じる、実施形態２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0266】

１１０．医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、対象が、１８～４５歳の成人である、実施形態２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0267】

１１１．医薬組成物が投与された対象の２０％未満、１０％未満、５％未満または約０％において、重篤な有害事象を生じ、対象が、６０～７５歳の成人である、実施形態２８から１０５のいずれか一項に記載の方法。

【0268】

１１２．医薬組成物が、いかなるアジュバントも実質的に含まない、実施形態２８から１１１のいずれか一項に記載の方法。

【0269】

１１３．医薬組成物が、アルミニウム塩アジュバントを実質的に含まない、実施形態２８から１１２のいずれか一項に記載の方法。

【0270】

１１４．医薬組成物が、アラムを実質的に含まない、実施形態２８から１１２のいずれか一項に記載の方法。

【実施例】

【0271】

以下の非限定的な実施例は、本明細書で開示される実施形態の操作を例示するために提供される。全ての実施例は、第２の成分（配列番号２６）と複合体化した、第１のマルチマー化ドメイン（配列番号２４）上にＲＳＶ Ｆ ＤＳ－Ｃａｖ１（配列番号１４）をディスプレイする第１の成分（配列番号６）から形成された正二十面体構造体であって、２０コピーの第１の成分および１２コピーの第２の成分を有する、タンパク質ベースのＶＬＰの非限定的な実施形態を使用して、実施した。
（実施例１）
ナイーブマウスにおいてＲＳＶワクチンによって誘導された免疫応答の特徴付け
この研究の目的は、水酸化アルミニウムアジュバントありおよびなしのＲＳＶワクチンがナイーブＢａｌｂ／ｃマウスにおいてＲＳＶ中和抗体応答を生成する能力を評価することであった。

【0272】

方法：
研究は、７０匹の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを含み、これを、１群当たり１０匹の動物の７つの群に分配した。候補ＲＳＶワクチンを、アジュバント非含有、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ（水酸化アルミニウムアジュバント）によるアジュバント含有、またはＡｄｄａｖａｘ（水中油エマルション）によるアジュバント含有のいずれかの３つの用量レベル（８．３３μｇ、２．５μｇおよび０．８３μｇ）で、０日目、２１日目および４２日目に筋肉内投与した。血清試料を０日目、４２日目および５６日目に得て、ウイルス中和アッセイを使用して中和抗体価を測定した。臨床的観察を毎日行い、動物を毎週計量した。研究は、７０匹の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスを含み、これを、１群当たり１０匹の動物の７つの群に分配した（以下の表２を参照されたい）。

【表2】

【0273】

結果
臨床的観察は、ＲＳＶワクチンの全ての用量および製剤によるワクチン接種後に、正常であった。全てのマウスは、健康なままであり、研究終結まで生存した。

【0274】

０日目、４２日目（ブースター用量１の後）および５６日目（ブースター用量２の後）のＲＳＶ中和力価は、対応するアジュバント非含有群と比較して、アジュバント含有群について統計的により高かった（図１Ａ～１Ｃ）。

【0275】

結論
ウイルス中和からの結果は、０日目のプライミング用量および１回または２回のブースター用量（それぞれ、２１日目および４２日目）の後、水酸化アルミニウムアジュバント（Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ）ありの製剤が、水性製剤と比較して、ＲＳＶ候補ワクチンの免疫原性を増強したことを示した。水酸化アルミニウムのアジュバント効果を、試験した全ての用量レベル（８．３３μｇ、２．５μｇおよび０．８３μｇ）において実証した。

【0276】

（実施例２）
プライミングした（血清陽性）マウスにおいてＲＳＶワクチンによって誘導された免疫応答の特徴付け
この研究の目的は、水酸化アルミニウムアジュバントありおよびなしのＲＳＶワクチンが血清陽性ＲＳＶＡ２ Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおいてＲＳＶ－中和抗体応答および細胞性免疫応答をブーストする能力を評価することであった。

【0277】

方法
２００匹の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス、６～８週齢に、１×１０^６ｐｆｕのＲＳＶ Ａ２を鼻腔内感染させ、１２週間収容して、感染の消散および免疫学的記憶の確立を可能にした。２０匹のマウスは感染させず、ナイーブ対照として機能した。

【0278】

動物を、２８日目の血清試料からの中和抗体価に従って１９の実験群へと割り当てて、匹敵する群を得た。マウスを、９１日目に、候補ＲＳＶワクチンの４つの異なる用量レベル（１．６６、０．５、０．１６および０．０１６μｇ）のうちの１つ、または安定化されたＲＳＶ Ｆ－タンパク質の等価な量（１、０．３、０．１および０．０１μｇ）で筋肉内でワクチン接種した（表３）。ＲＳＶ中和力価を、０日目、２８日目、８７日目および１０１日目に測定した。血清試料を、０日目の感染前、２８日目、８７日目および１０１日目に、各動物から収集した（表４）。脾細胞を、１０１日目および１０２日目に動物のサブセットから単離し、ＥＬＩＳｐｏｔアッセイまたはサイトカイン放出アッセイ（細胞媒介性免疫アッセイ）において、ＲＳＶ特異的ペプチドで刺激した。

【表3】

【表4】

結果

【0279】

臨床的観察は、全ての試験ワクチンによるワクチン接種後に、正常であった。全てのマウスは、健康なままであり、研究終結まで生存した。

【0280】

ウイルス中和アッセイからの結果は、中和力価が、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌありおよびなしで製剤化したＲＳＶワクチンにより、ＲＳＶでプライミングしたマウスのワクチン接種後に増加したことを実証した（図２）。

【0281】

低用量のＲＳＶワクチンは、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌの非存在下でのＲＳＶ Ｆ－タンパク質（ＲＳＶ Ｆ－タンパク質当量として正規化した、０．３、０．１および０．０１μｇの抗原）と比較して、優れた中和力価を誘導した。

【0282】

体液性応答の飽和におそらくは起因して、１μｇの用量の、食塩水中のＲＳＶワクチンおよびＲＳＶ Ｆ－タンパク質で、類似の応答が観察された。予想外に、１μｇのＲＳＶ Ｆ－タンパク質／Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌは、ＲＳＶワクチン／Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌの等価な用量よりも高い中和力価を示した。

【0283】

力価における一貫した増加は、食塩水で製剤化したＲＳＶワクチンと比較して、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌで製剤化したＲＳＶワクチンについては実証できなかった。

【0284】

分泌されたサイトカインの増加もまた、ＲＳＶ再感染後に観察された応答と類似のプロファイル（Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－５およびＩＬ－１３よりも高いＴｈ１サイトカインＩＦＮγおよびＴＮＦα）で測定された（データ示さず）。

【0285】

結論
ウイルス中和アッセイからの結果は、ＲＳＶでプライミングしたマウスにおいて、中和抗体価の増加が、試験した全ての用量について、ＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌありおよびなしのＲＳＶワクチンによるワクチン接種後に観察されたことを実証した。ナイーブマウスにおいて観察されたこととは対照的に、中和抗体価における一貫した増加は、食塩水で製剤化したワクチンと比較して、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌで製剤化したワクチンについては実証できなかった。

【0286】

脾臓細胞に対するＥＬＩＳｐｏｔ分析からの結果は、ＩＦＮγ産生ＣＤ４＋細胞、およびより低い程度まで、Ｆペプチドに対して特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞が、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌありまたはなしで製剤化したワクチンによってブーストされ得ることを示した。

【0287】

結論として、Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌありおよびなしの試験したＲＳＶワクチン試験は、血清陽性ＲＳＶＡ２ Ｂａｌｂ／ｃマウスモデルにおいてＲＳＶ中和抗体価および細胞性免疫応答をブーストすることができた。

【0288】

（実施例３）
ウサギにおける安全性および免疫原性の評価
この研究は、ウサギにおいて可溶性ＲＳＶワクチン（Ａｄｄａｖａｘ、水中油エマルション中）および水酸化アルミニウム（Ａｌｈｙｄｒｏｇｅｌ）－アジュバント含有製剤の最大で３回のワクチン接種の安全性および免疫原性を探索するために設計した。この研究の目的は、ウサギにおいてＲＳＶワクチンの安全性の初期評価を開発すること；ワクチン接種した動物における免疫応答を評価すること；およびＶＬＰコア（即ち、ＲＳＶ Ｆ－タンパク質を欠如するタンパク質複合体）に対する既存の抗体の存在が、ウサギにおいてＲＳＶワクチンに対する応答を妨害するかどうかを評価することであった。

【0289】

方法
５匹のＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ（ＮＺＷ）雌性ウサギ（群１）に、１日目および１４日目に、ＩＭ注射によって０．５ｍｇのＶＬＰコアをＡｄｄａｖａｘと共に投与した。引き続いて、群１中のウサギを、５６日目、７０日目および８４日目に、０．５ｍｇの水酸化アルミニウムアジュバントに吸着させた０．２５ｍｇのＲＳＶワクチンでワクチン接種した。各々３匹の雌性ウサギの２つのさらなる群を、５６日目、７０日目および８４日目に、投与前のＶＬＰコアなしで、０．２５ｍｇのＲＳＶワクチン単独（群２）または０．５ｍｇの水酸化アルミニウムアジュバントに吸着させた０．２５ｍｇ（群３）でワクチン接種した。全てのワクチン接種は、２つの０．２５ｍＬの注射（右および左の大腿部での注射）に分割された０．５ｍＬの総体積からなった。

【0290】

動物を、研究を通じて、罹患率および／または死亡率について毎日モニタリングし、体重を、全ての群について、各ワクチン接種の前およびその２４時間後、ならびに２８日目に、収集した。臨床化学および血液学を、群２および３について、処置前（０日目）に、および１回目のワクチン接種の１日後（５７日目）に、評価した。血清を、全ての群について、１回目のワクチン接種の前（０日目）に、ならびに群１については１３日目、２７日目、５５日目、６９日目、８３日目および９８日目、群２および３については０日目、５５日目、５７日目、６９日目、８２日目および９８日目に、ＲＳＶ中和抗体価のために収集した。全ての動物を、最後の投与の１４日後（９８日目）に屠殺し、肉眼的剖検を、群２および群３の動物に対して実施した。

【0291】

結果
動物は、異常な臨床徴候を伴わずに、研究を通じて体重が増加し、それらの意図された屠殺まで、機敏で健康であった。さらに、可溶性または水酸化アルミニウム－アジュバント含有ＲＳＶワクチンに帰せられる臨床化学パラメーターにおける変化は存在しなかった。唯一の潜在的な試験物品関連の変化は、ワクチン接種前の値と比較した、１回目のワクチン接種後の血中好塩基球および好酸球における増加に限定された。９８日目の屠殺の際に、注目に値する肉眼的知見は、剖検の間、いずれの臓器についても認められなかった。

【0292】

ＲＳＶワクチンの水酸化アルミニウム－アジュバント含有製剤を受けた動物のほとんど（群１および３中、８匹のうち６匹）は、単回のワクチン接種の後（６９日目）に、測定可能な中和応答を生成した（図３）。中和抗体価は、免疫前血清（５５日目）と比較して、ＲＳＶワクチンの２回のワクチン接種後（８３日目）に、より高かった（図３）。３回目のワクチン接種（９８日目）は、中和力価を目に見えては増加させなかった（図３）。１日目および１４日目にＲＳＶワクチンの第１の成分で事前ワクチン接種した動物（群１）由来の血清中の中和抗体価は、２回または３回のワクチン接種後に（それぞれ、８３日目および９８日目）、ナイーブ動物（群３）における中和抗体価と類似であった。

【0293】

結論
水性抗原として、または水酸化アルミニウムアジュバントに吸着させて投与した、２５０μｇのＲＳＶワクチンの最大予測ヒト用量は、ウサギによって充分に耐容された。試験物品の２回の投与後、機能的免疫応答（即ち、ＲＳＶ／Ａ中和抗体）が全ての動物において誘導され、ワクチンの免疫原性が確認された。ＲＳＶ Ｆ抗原を欠如するＶＬＰコアによる先のワクチン接種は、水酸化アルミニウムアジュバントで製剤化したＲＳＶワクチンが中和抗体を生成する能力に影響を与えないようであった抗体を誘導した。

【0294】

（実施例４）
４週間の回復を伴うウサギにおける反復筋肉内用量ワクチン毒性研究
この研究の目的は、水酸化アルミニウムアジュバントありまたはなしのＲＳＶワクチンの複数回の注射の毒性を、ＮＺＷウサギにおいて評価することであった。

【0295】

方法
ＮＺＷウサギを、滅菌食塩水（陰性対照）、０．２５ｍｇのＲＳＶワクチン単独、または０．５ｍｇの水酸化アルミニウムアジュバントに吸着させた０．２５ｍｇのＲＳＶワクチンで、合計３回のワクチン接種になるように２週間毎に１回（即ち、１日目、１５日目および２９日目の投与）、ワクチン接種した（０．５ｍＬ／用量）。注射１回当たりの体積、ならびにアジュバントなしおよび水酸化アルミニウムアジュバントありのＲＳＶワクチンの用量レベルは、意図された臨床用量および注射体積と等価である。３回目のワクチン接種の３日後、５匹の動物／性別を屠殺した（３２日目）；残りの動物（５匹／性別／群）は、さらなる４週間にわたって維持し、回復日（ＲＤ）２９（研究日６１）に屠殺した。群割り当てについては表５を参照されたい。

【0296】

ＲＳＶワクチンの製剤は、１ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムアジュバントありまたはなしで、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、４％スクロース、ｐＨ７．８±０．２中に０．５ｍｇ／ｍＬのＲＳＶワクチンを含有した。

【表5】

【0297】

罹患率および死亡率についての生存度チェックを、１日２回実施し、ケージ側観察を、投薬期および回復期の間、１日１回実施した。詳細な臨床的観察を、投薬期には、１週間に１回および屠殺前に記録し、回復の間は１週間に１回記録した。体重を、各ワクチン接種の前およびその２４時間後、ならびに投薬期の間は８日目および３１日目に、回復の間は１週間に１回取得し、食物消費を、研究の間中毎日記録した。注射部位を、改変Ｄｒａｉｚｅ技法を使用して、１日目の投薬前に、ならびに各ワクチン接種のおよそ１、４、２４、４８および７２時間後に、観察した。体温を、各投与の前、ならびに用量のおよそ６および２４時間後に、記録した。眼の検査（ｅｙｅ ｅｘａｍ）を、試験前、ならびに投薬および回復期間の最終週に実施した。臨床化学、血液学、凝固およびＣ反応性タンパク質を、試験前、１回目の投与および最後の投与のおよそ４８時間後（３日目および４１日目）に評価した。

【0298】

免疫原性分析のために、血清試料を、試験前、２９日目の投薬前、およびＲＤ２９に収集した。ＲＳＶ中和抗体価を測定した。

【0299】

予定された屠殺の時点（３１日目およびＲＤ２９）で、完全剖検（肉眼的病理）を実施し、臓器のサブセットを計量し、骨髄スメアを収集し、組織の完全パネルを顕微鏡的に試験した。

【0300】

結果
全ての動物は、それらの予定された屠殺日まで生存し、臨床的もしくは皮膚観察、眼科検査、体重、食物消費、体温、肉眼的病理もしくは血液学、凝固または臨床化学パラメーターについて、試験物品効果は認められなかった。唯一の試験物品関連の効果は、最終的な屠殺の時点（最後の投与の３日後）で観察された。これらの知見は、周辺帯の変動する拡大、雄性および雌性動物の両方における、食塩水と比較して最大でおよそ１．３倍の、平均絶対的および相対的脾臓重量における全般的な相関性の軽微な増加と共に、白脾髄中の多巣性の拡大した胚中心によって特徴付けられる、脾臓中のリンパ球における最小限の増加からなった。最後の投与の４週間後、脾リンパ球数は、より低い発生率でではあるが、両方の群の雌性においてなおも高く、これは可逆性を示唆するが、雄性では、効果は完全に解消された。脾臓臓器重量は、群１（食塩水）の重量と類似であり、これは、雄性および雌性の両方における完全回復を実証している。一般に、これらの知見は、性質上深刻でなく、試験物品に対する免疫応答と一致していたので、非有害とみなした。

【0301】

０．２５ｍｇ／用量のＲＳＶワクチンの反復ＩＭ注射の後、ＲＳＶ／Ａ特異的中和抗体が惹起された。ピーク血清中和抗体価は、投薬期の２９日目（最後の投与の前）までに検出された。最後のワクチン注射の４週間後に、ＲＳＶ／Ａ特異的中和抗体価における僅かな減少が観察された。水酸化アルミニウムアジュバントありのＲＳＶワクチンを投与した動物（群３）は、アジュバントなしのＲＳＶワクチンを投与した動物（群２）と比較して、投薬期の２９日目および回復期の最後に、それぞれおよそ３．４倍および５．１倍高い力価を生成した。

【0302】

結論
０．２５ｍｇのＲＳＶワクチンの２週間毎に１回（１日目、１５日目および２９日目）の反復ＩＭ注射は、免疫原性であり、雄性および雌性ウサギによって十分に耐容された。ピークＲＳＶ／Ａ特異的中和抗体価は、投薬期の２９日目（３回目の投与の前）までに生じ、４週間の回復期間後に、力価における小さい減少が生じた。水酸化アルミニウムアジュバントありのＲＳＶワクチンを投与した動物は、アジュバントなしのＲＳＶワクチンを投与した動物と比較して、投薬期の２９日目および回復期間の最後に、それぞれおよそ３．４倍および５．１倍高い力価を生成した。最終的な屠殺（最後の投与の３日後）の時点で、相関する増加した脾臓重量と共に脾臓中に存在するリンパ球の増加からなる類似の試験物品関連の知見が、アジュバントなしのＲＳＶワクチンおよび水酸化アルミニウムアジュバントありのＲＳＶワクチンを投与した動物の両方において観察された。回復屠殺（最後の投与の４週間後）の時点で、最小限に増加したリンパ球が、より低い発生率でではあるが、一部の雌性の脾臓において持続し、これは部分的可逆性を示唆し、雄性においては完全に逆転した。性質上深刻でなかったこれらの知見は、試験物品に対する免疫応答と一致しており、非有害とみなした。

【0303】

（実施例５）
健康な成人においてＲＳＶワクチンの安全性および免疫原性を評価するための第１／１ｂ相（Ｐｈ１／１ｂ）研究
この実施例は、水性製剤または水酸化アルミニウム－アジュバント含有製剤としてのＲＳＶワクチンの単一の筋肉内（ＩＭ）用量の安全性および免疫原性を評価するためのランダム化プラセボ対照観察者盲検研究である第１／１ｂ相研究を記載する。試験設計は、図４に示される。合計６つの製剤（水性製剤の３つの用量レベルおよび水酸化アルミニウム－アジュバント含有製剤の３つの用量レベル）を試験した。プラセボを対照として投与した。研究は２つのパートで実施した：
・パート１：１８～４５歳の健康な若年成人（Ｎ＝９０）における第１相ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）評価。
・パート２：６０～７５歳の健康な高齢者（Ｎ＝２１７）における第１ｂ相評価。

【0304】

各パートにおける７つの研究アーム（６つの製剤およびプラセボ）への対象割り当ては、表６に与えられる。

【表6】

【0305】

研究における対象参加の継続時間は、およそ６か月である。研究において試験した３つの用量レベル、２５μｇ、７５μｇおよび２５０μｇのＶＬＰタンパク質複合体は、ディスプレイされた抗原およびそのコアの両方を含む完全ＶＬＰの質量からＶＬＰコアの質量を減算することに基づいて、それぞれ１４μｇ、４２μｇおよび１４０μｇの可溶性ＲＳＶ Ｆ抗原と質量が等価である。

【0306】

目標
一次目標：
健康な若年成人（１８～４５歳）および健康な高齢者（６０～７５歳）集団において評価することによって、ＶＬＰ量、およびアジュバントとしての水酸化アルミニウムの要件に関して、ＲＳＶワクチンの最適な製剤を、さらなる臨床開発のために選択すること：
・重篤な有害事象（ＳＡＥ）、医学的に注意を要する有害事象（ｍｅｄｉｃａｌｌｙ ａｔｔｅｎｄｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）（ＭＡＡＥ）、および研究中止をもたらす有害事象（ＡＥ）；
・ＲＳＶ－Ａ特異的中和抗体（ＮＴ Ａｂ）についての、２８日目の抗体応答率（ＳＲＲ）（ベースライン（０日目）と比較して力価における４倍以上の上昇を有する対象のパーセンテージ）および幾何平均上昇倍数（ＧＭＦＲ）。

【0307】

二次目標：
以下の発生率によって、ＲＳＶワクチンの安全性を評価すること：
・７日目までの非自発的局所性反応および全身性ＡＥ；
・２８日目までの自発的（Ｕｎｓｏｌｉｃｉｔｅｄ）ＡＥ；
・中程度～重症のＬＲＴＩ（特に目的とされる有害事象、ＡＥＳＩ）；
・臨床的安全性実験室パラメーター。

【0308】

１８０日目まで以下を評価することによって、ＲＳＶワクチンの免疫原性を評価すること：
・ＲＳＶ－Ａ特異的およびＲＳＶ－Ｂ特異的ＮＴ－Ａｂ力価；
・ＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ力価；
・ＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ力価における上昇倍数の、ＲＳＶ－Ａ特異的ＮＴ－Ａｂ力価における上昇倍数に対する比。

【0309】

探索目標：
以下を評価することによって、ＲＳＶワクチンの免疫原性をさらに探索すること：
・ＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質に対するＩｇＧのエピトープ特異性；
・コア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ力価；
・酵素結合免疫吸着スポット（ＥＬＩＳｐｏｔ）によるＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞頻度；
・ＥＬＩＳｐｏｔによるＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞頻度；
・０日目および２８日目のヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）ＮＴ－Ａｂ力価。

【0310】

治験医薬製品
ＲＳＶワクチン
治験ワクチンを、水性ワクチンとして、またはアジュバントとしての５００μｇの水酸化アルミニウムに吸着させて、１つの濃度、２５０μｇ／０．５ｍＬで製剤化した。各製剤についてのより低い投薬量のワクチン（２５および７５μｇ）は、最も高い用量の希釈物であり、水性または水酸化アルミニウムアジュバント希釈剤のいずれかを使用して、投与の直前に調製した。水酸化アルミニウム含量は、全てのアジュバント製剤について同じであった。全てのＲＳＶワクチン製剤を、０．５ｍＬの用量として投与した。

【0311】

プラセボ
０．５ｍＬ用量として送達される滅菌水性希釈剤。プラセボは、防腐剤を含有しない。

【0312】

評価および分析のための基準：
コプライマリーエンドポイント（安全性）：０日目から研究の最後までの、ＳＡＥ、ＭＡＡＥ、および研究中止をもたらすＡＥ。

【0313】

コプライマリーエンドポイント（免疫原性）：２８日目のＲＳＶ－Ａ特異的ＮＴ Ａｂ：ＳＲＲ（ベースライン（０日目）と比較して力価における４倍以上の上昇を有する対象のパーセンテージ）およびベースライン（０日目）と比較したＧＭＦＲに基づく。
二次エンドポイント（安全性）：
・０日目から７日目までの非自発的局所性反応および全身性ＡＥ；
・０日目から２８日目までの自発的ＡＥ；
・０日目から研究の最後までの中程度～重症のＬＲＴＩ；
・スクリーニング時、投薬後、０日目、７日目および２８日目の臨床的安全性実験室パラメーター。
二次エンドポイント（免疫原性）：
・ＲＳＶ－Ａ特異的ＮＴ ＡｂおよびＲＳＶ－Ｂ特異的ＮＴ Ａｂ：７日目および１８０日目のベースライン（０日目；ＧＭＦＲ）と比較した力価におけるＧＭＦＲ；７日目および１８０日目の、いずれかのＲＳＶ株に対するＳＲＲ；７日目、２８日目および１８０日目の、いずれかのＲＳＶ株に対するベースラインと比較して力価における４倍以上の上昇を有する対象のパーセンテージ；７日目、２８日目および１８０日目の、いずれかのＲＳＶ株に対するベースラインと比較して力価における８倍以上の上昇を有する対象のパーセンテージ；７日目、２８日目および１８０日目の、両方のＲＳＶ株に対するＳＲＲ；０日目、７日目、２８日目および１８０日目の、両方のＲＳＶ株に対する幾何平均力価（ＧＭＴ）に基づく。
・ＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ：７日目、２８日目および１８０日目のＧＭＦＲに基づく。
・ＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ力価におけるベースラインと比較した上昇倍数の、ＲＳＶ－Ａ特異的ＮＴ－Ａｂ力価におけるベースラインと比較した上昇倍数に対する比：０日目、７日目、２８日目および１８０日目の幾何平均比（ＧＭＲ）に基づく。
探索エンドポイント（免疫原性）：
・０日目、２８日目および１８０日目の、モノクローナル抗体の存在下での競合的結合によってエピトープマッピングされた、ＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的ＩｇＧ力価；
・０日目、２８日目および１８０日目のコア－ＶＬＰ特異的ＩｇＧ力価；
・０日目および７日目のＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的メモリーＢ細胞ＥＬＩＳｐｏｔ頻度；
・０日目および７日目のＲＳＶ融合前Ｆ－タンパク質特異的Ｔ細胞ＥＬＩＳｐｏｔ頻度；
・０日目および２８日目のｈＭＰＶ ＮＴ－Ａｂ力価。

【0314】

（実施例６）
第１ｂ相の拡張および再ワクチン接種研究
この実施例は、実施例５の研究において与えられた単一用量から１２か月までの免疫原性、ならびにＲＳＶワクチンによる再ワクチン接種の効果を評価するための研究を記載する。

【0315】

ＲＳＶワクチンを、７５μｇアジュバント非含有ＩＶＸ－１２１用量で、最大で１２０人の高齢者（例えば、６０歳を超える成人）に投与する。これらの対象は、以下の実施例５に記載される高齢者研究集団のサブセットであり得る。対象を、初回用量の１２か月後に再ワクチン接種し、有効性および安全性を、再ワクチン接種用量の６か月後に評価する。安全性および有効性エンドポイントは、実施例５に記載されたものである。

【0316】

（実施例７）
第１／１ｂ相研究の中間結果
この実施例は、実施例５：若年成人および高齢者における融合前の安定化された呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）Ｆ抗原をディスプレイするＶＬＰであるＩＶＸ－１２１の第１／１ｂ相臨床試験からの中間結果を提供する。ＩＶＸ－１２１は、若年成人群および高齢者群の両方において、ロバストな免疫学的応答を実証した。

【0317】

ＩＶＸ－１２１第１／１ｂ相試験設計
ＩＶＸ－１２１の第１／１ｂ相臨床試験は、健康な若年成人および高齢者における、水酸化アルミニウムアジュバントありおよびなしのＩＶＸ－１２１の３つの用量レベルの安全性および免疫原性を評価するために設計したランダム化観察者盲検プラセボ対照多施設研究である。研究設計は、図４に示される。

【0318】

試験の第１相パートは、１８～４５歳の健康な若年成人９０人を登録した。試験の第１ｂ相パートは、６０～７５歳の健康な高齢者１３０人を登録した。対象に、水酸化アルミニウムアジュバントありもしくはなしの３つの用量レベル（２５、７５、２５０μｇ）のうちの１つでのＩＶＸ－１２１の単一用量、またはプラセボを投与した。

【0319】

研究の一次転帰は、ワクチン接種後２８日までの安全性および免疫原性であった；ＲＳＶ－ＡおよびＲＳＶ－Ｂに対する中和抗体を、ＷＨＯ国際参照標準を使用して、国際単位（ＩＵ／ｍＬ）で測定した。

【0320】

最良の結果
安全性
この第１／１ｂ相研究では、ＩＶＸ－１２１は一般に、全ての投薬量群にわたって十分に耐容された。非自発的局所性および全身性有害事象（ＡＥ）は一般に、用量を制限する反応源性を伴わずに、軽度または中程度であった。高齢者標的集団では、アジュバントありまたはなしのＩＶＸ－１２１についての６つの投薬量群にわたって、７日以内にいずれかの全身性ＡＥを経験している対象の割合は、１１～３３％であり、プラセボについての２１％と類似であった。最も一般的な局所性および全身性ＡＥは、注射部位圧痛、頭痛および疲労であった。ワクチンに関連する重篤なＡＥも、特に目的とされるＡＥも、中断をもたらすＡＥも、存在しなかった。データは、図５および図６に示される。

【0321】

免疫原性：
ＩＶＸ－１２１は、若年成人群および高齢者群の両方において、ロバストな免疫応答を誘導した。データは、最も低いアジュバント非含有用量（２５μｇ）を含めて、用量非依存的応答を示した（図７）。水酸化アルミニウムアジュバントからのさらなる利益は、研究のどの部分でも、いずれの投薬量レベルでも観察されなかった（図８）。ＲＳＶ－ＡおよびＲＳＶ－Ｂについての幾何平均力価は、両方の群について匹敵する範囲内であった（図９）。

【0322】

若年成人（第１相）：
若年成人では、投薬量群にわたって、ＩＶＸ－１２１は、２８日目に、プラセボについての１，１００ＩＵ／ｍＬと比較して、ＲＳＶ－Ａ中和抗体（ｎＡｂ）における最大で７，６８７ＩＵ／ｍＬの幾何平均力価（ＧＭＴ）を誘導した。これらの力価は、２８日目に、ＩＶＸ－１２１について最大で１０倍の、ベースラインと比較した幾何平均上昇倍数（ＧＭＦＲ）に対応した。

【0323】

高齢者（第１ｂ相）：
高齢者についてのＩＵ／ｍＬでのＧＭＴ応答は、この研究の第１相部分の若年成人についてのＧＭＴ応答と匹敵した。投薬量群にわたって、ＩＶＸ－１２１は、２８日目に、プラセボについての１，６９２ＩＵ／ｍＬと比較して、ＲＳＶ－Ａ ｎＡｂにおける最大で７，５６１ＩＵ／ｍＬのＧＭＴを誘導した。２８日目のＧＭＦＲは、高齢者群におけるより高いベースライン力価を反映して、最大で６倍であった。

【0324】

結論
これらのデータは、ＩＶＸ－１２１が概して十分に耐容され、健康な若年成人および高齢者においてＲＳＶに対する強い一貫した応答を惹起したことを示している。これらのデータは、併存症ならびに重症疾患および入院の増加したリスクを有する脆弱な高齢者集団にとっては特に励みになる。ＩＶＸ－１２１は、非常に低いマイクログラムの投薬量レベルでは免疫原性を示し、最も高い用量レベルに対する耐容性を示す。第１ｂ相コホートからの適格な高齢者を、応答の耐久性を評価するために、１２か月まで追跡する。

【0325】

中和抗体アッセイ方法
検証されたＲＳＶ／ＡおよびＲＳＶ／Ｂ中和抗体（ＮＡｂ）アッセイを使用して、ＲＳＶ特異的中和抗体の存在を測定した。これらのアッセイを、特異度、正確度、精度、繰り返し精度（アッセイ内での精度）、中間精度、線形性、希釈線形性、範囲、安定性およびロバストさが含まれる標準的な生物分析アッセイパラメーターについて検証した。これらのアッセイのための重要な試薬は、商業的に購入し、使用のために適格である。簡潔に述べると、ヒト血清試料を連続希釈し、一定濃度のウイルス（ＲＳＶ Ａ２（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＶＲ－１５４０）およびＲＳＶ Ｂ １８５３７（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ；カタログ番号ＶＲ－１５８０））と共にインキュベートする。中和を、ＨＥｐ－２細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＣＬ２３）におけるウイルス増殖の阻害によって測定する。インキュベーション期間の後、細胞を固定し、ＲＳＶ Ｆタンパク質に対するマウスモノクローナル抗体で、その後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合体化ヤギ抗マウス抗体およびＴｒｕｅＢｌｕｅ（ＴＢ）によって、免疫染色する。プレートを、ＵＶ分析器でスキャンし、各血清／抗体濃度における１ウェル当たりのスポット計数（ＳＣ；即ち、スポット形成細胞、ＳＣＦ）を定量化する。次いで、値を分析して、選択された低減ポイント（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐｏｉｎｔ）（即ち、５０％またはＩＣ５０）を生じる血清／抗体の希釈を決定する。

【0326】

ＲＳＶ中和アッセイのために異なるアッセイ形式が利用可能であるので、結果を標準化するために、参照抗血清を有することが重要である。ＲＳＶ／ＡおよびＲＳＶ／Ｂに対する抗血清についての第１の国際標準（ＮＩＢＳＣコード：１６／２８４）は、ＷＨＯ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ２０１７ （ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１７；ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１８；ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．， ２０２０）によって確立された。この参照標準は、ヒト血清中のＲＳＶ／ＡおよびＲＳＶ／Ｂに対する抗体レベルを測定するためのウイルス中和方法の標準化のために適切であることが示された。入手可能な参照標準の量が限定的であることに起因して、生物分析ラボには、社内参照（ＩＨＲ）を国際参照標準に対して較正することによって、ＩＨＲ標準を生成することが推奨される。アンプル１つ当たり１０００国際単位（ＩＵ）の抗ＲＳＶ／Ａまたは抗ＲＳＶ／Ｂ中和抗体の効力が割り当てられたＲＳＶ参照標準（１６／２８４）を使用して、中和力価分析の間に含まれるＩＨＲを確立および検証した。ＩＨＲ標準の効力は、ＲＳＶ／Ａについては１，８３１ＩＵ／ｍＬ、ＲＳＶ／Ｂについては６０９ＩＵ／ｍＬであると決定された。これらの効力を使用して、ＭＮ力価結果（ＡＵ／ｍＬ）をＩＵ／ｍＬに変換するために使用され得る変換係数を計算した。ＩＵ／ｍＬでの試験試料の効力を、試験試料ＭＮ力価に、ＲＳＶ／Ａについては１．０５７８を、ＲＳＶ／Ｂについては０．６９３６を乗算することによって計算した。ＲＳＶ／ＡおよびＲＳＶ／Ｂ ＮＡｂアッセイは、それぞれ９．４～１８０２６３ＡＵ／ｍＬおよび８～１９５３９２ＡＵ／ｍＬのアッセイ範囲まで検証されている。ＲＳＶ／ＡおよびＲＳＶ／ＢについてのＩＵ／ｍＬでの検証されたアッセイ範囲は、それぞれ９．９～１９０６８２および５．５～１３５５２４である。

【0327】

ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ． ２０１７． Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ＷＨＯ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｅｓｔａｂｌｉｓｈ ｔｈｅ １ｓｔ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ ａｎｔｉｓｅｒｕｍ ｔｏ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ （Ｎｏ． ＷＨＯ／ＢＳ／２０１７．２３１８）． Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ． ｈｔｔｐｓ：／／ａｐｐｓ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｉｒｉｓ／ｈａｎｄｌｅ／１０６６５／２６０４８８

【0328】

ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ． ２０１８． Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ＷＨＯ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ ａｎｔｉｓｅｒｕｍ ｔｏ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ： Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ． Ｖａｃｃｉｎｅ， ３６， ７６４１－７６４９．

【0329】

ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ． ２０２０． Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １ｓｔ ＷＨＯ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ ａｎｔｉｓｅｒｕｍ ｔｏ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｔｏ ｉｎｃｌｕｄｅ ｎｅｕｔｒａｌｉｓａｔｉｏｎ ｔｉｔｒｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＲＳＶ ｓｕｂｔｙｐｅ Ｂ： Ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ． Ｖａｃｃｉｎｅ， ３８， ８００－８０７．

【0330】

ＷＨＯ ２０２０． ＷＨＯ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ １ｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ Ａｎｔｉｓｅｒｕｍ ｔｏ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ ＮＩＢＳＣ ｃｏｄｅ： １６／２８４ Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｕｓｅ （Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０， Ｄａｔｅｄ ０１／０４／２０２０）． ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｉｂｓｃ．ｏｒｇ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｉｆｕ／１６－２８４．ｐｄｆ

【0331】

（実施例８）
予言的第２相または第３相研究
この実施例は、ＩＶＸ－１２１の第２相または第３相研究を予言的に記載する。ＩＶＸ－１２１を、アジュバント非含有ワクチンとして製剤化する。ワクチンを、多くても約２５μｇ、例えば、１μｇ、２．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、１２．５μｇ、１５μｇ、１７．５μｇ、２０μｇ、２２．５μｇまたは２５μｇのＩＶＸ－１２１タンパク質複合体の単一用量で投与する。対象は、１８＋歳の成人もしくは６０＋歳の成人として、または重症疾患の高いリスクがある個体（例えば、糖尿病、心血管疾患および呼吸器疾患が含まれる根底にある慢性状態に罹患している；フレイルの高齢者；または免疫無防備状態）として、選択され得る。臨床的エンドポイントには、ＲＳＶ関連ＬＲＴＤ（下部気道疾患）、中程度／重症ＲＳＶ関連ＬＲＴＤおよび／またはＲＳＶ関連急性呼吸器疾患が含まれる。対象を、１つ、２つまたは３つのＲＳＶシーズンにわたってモニタリングする。ワクチンは、３～５年後に再度投与され得る。

【0332】

さらに、ヒトチャレンジ研究が、単一用量のワクチンとして受けた４週間後に、ＲＳＶ／Ａウイルスでチャレンジされる１８～５０歳の成人において実施され得る。臨床的エンドポイントには、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で確認されるＲＳＶ感染および自己報告される症状が含まれ得る。

【0333】

各研究において、有効性を、７５μｇのもしくはそれを下回るＩＶＸ－１２１タンパク質複合体および／または２５μｇのもしくはそれを下回るＩＶＸ－１２１タンパク質複合体の用量で観察する。
参照による組込み

【0334】

本明細書で引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかし、本明細書で引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報および特許出願の言及は、それらが根拠のある先行技術を構成するまたは世界のいずれの国でも共通の一般知識の一部を構成するということの承認としても任意の形態の示唆としても解釈すべきではない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【配列表】

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【国際調査報告】