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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-29
(54)【発明の名称】ビリルビンの合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 207/44 20060101AFI20240822BHJP
A61K 31/4025 20060101ALN20240822BHJP
A61P 9/00 20060101ALN20240822BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20240822BHJP
A61P 39/06 20060101ALN20240822BHJP
A61P 37/02 20060101ALN20240822BHJP
【ＦＩ】
C07D207/44
A61K31/4025
A61P9/00
A61P35/00
A61P39/06
A61P37/02
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024508078
(86)(22)【出願日】2022-08-10
(85)【翻訳文提出日】2024-04-05
(86)【国際出願番号】 KR2022011915
(87)【国際公開番号】W WO2023018217
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】10-2021-0106107
(32)【優先日】2021-08-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(31)【優先権主張番号】10-2022-0099692
(32)【優先日】2022-08-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519403716
【氏名又は名称】ビリックス カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＬＩＸ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】＃１２０１，１２ｔｈ Ｆｌｏｏｒ，ＭｅｅＷａｎｇ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ．３６４，Ｇａｎｇｎａｍ－ｄａｅｒｏ Ｇａｎｇｎａｍ－ｇｕ Ｓｅｏｕｌ ０６２４１，Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】キム，ミョン・リプ
(72)【発明者】
【氏名】マ，サン・ホ
(72)【発明者】
【氏名】パク，ギ・ス
(72)【発明者】
【氏名】チョン，ヒ・グ
(72)【発明者】
【氏名】キム，ダ・ウン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC05
4C086BC08
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA70
4C086NA20
4C086ZA36
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZC37
(57)【要約】
本発明はビリルビンの合成方法に関し、より詳細には化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３で表される化合物を製造するステップを含むことにより、医薬品等として有用に利用されるビリルビンおよびペグ化ビリルビンを最初に化学的に合成した方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１で表される化合物と下記化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３で表される化合物を製造するステップを含む、ビリルビンの合成方法。【化1】
【化2】
【化3】
【請求項2】
前記化学式３で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させるステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項3】
前記化学式１で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させた後、前記化学式２で表される化合物とカップリングさせる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項4】
下記化学式７で表される化合物を二量化して前記化学式１で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化4】
【請求項5】
下記化学式９で表される化合物を酸化して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化5】
【請求項6】
下記化学式１０で表される化合物のアセチル基を還元して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化6】
【請求項7】
下記化学式１１で表される化合物のヒドロキシ基を脱水して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化7】
【請求項8】
下記化学式１２で表される化合物を、環化およびハロゲン除去反応により、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化8】
【請求項9】
下記化学式１３で表される化合物を酸化およびカルバメート化して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化9】
【請求項10】
下記化学式１４で表される化合物を環化して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化10】
【請求項11】
下記化学式１５で表される化合物を酸化して、前記化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。【化11】
【請求項12】
前記化学式３で表される化合物からビリルビンを製造するステップをさらに含む、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項13】
前記ステップは、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、３－メチルピペリジン、３－エチルピペリジン、１－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン、４－アミノピペリジン、ピロリジン、２－ピロリジンカルボキサミド、ピロリジン－３－オール、ピペラジン、２，６－ジメチルピペラジン、１－ベンジルピペラジン、１－イソプロピルピペラジン、２－エチルピペラジン、モルホリン、４－メチルモルホリン、２，６－ジメチルモルホリン、エチルモルホリン、アゼパン、２－メチルアゼパン、４－メチルアゼパン、２，２，７，７－テトラメチルアゼパン、１，２，２－トリメチルアゼパン、１，２－ジメチルアゼパン、２，７－ジメチルアゼパン、メチルアゼパン－４－カルボキシレート、アゾカン、２－メチルアゾカン、１，２－ジメチルアゾカン、１，２，２－トリメチルアゾカン、メチルアゾカン－２－カルボキシレート、１－メチルアゾカン、および２－（２－メチルフェニル）アゾカンからなる群より選択される塩基の存在下で行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項14】
前記ステップは、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコキシ類、ニトリル類、およびアミド類からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項15】
前記ステップは－２０℃～２００℃で行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項16】
前記ステップは０．５～１２０時間行われる、請求項１に記載のビリルビンの合成方法。
【請求項17】
前記塩基は、前記化学式１で表される化合物の１モルを基準として２～２０モル添加される、請求項１３に記載のビリルビンの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ビリルビンの新規な合成方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ビリルビンは胆汁の構成成分の一つであり、体内では主にヘモグロビンから作られる。ビリルビンは、ヘム（ｈｅｍｅ）から形成された黄色の最終代謝産物であり、多くの親水性基を有するにもかかわらず分子内水素結合によって極疎水性の性質を有する。
【0003】
ビリルビンは、血中濃度が高くなると黄疸の原因となり不要な物質と考えられていた。しかし、最近発表された研究では、ビリルビンの血中濃度が多少高いと、心血管疾患や癌の発症可能性が大幅に低くなることが判明した。また、様々な活性酸素の除去および炎症に関連する免疫細胞の調節などの機能を果たして細胞と組織を保護する効果が動物実験によって確認された。
【0004】
ビリルビンは工業的に有用な物質であるにもかかわらず、これまで動物から抽出して得ており、合成に成功したことがなかった。ビリルビンを動物から抽出すると、大量に得ることが難しく、生産コストも高くなる。また、動物から抽出したビリルビンは、３種の位置異性体が混合された混合物であるため、医薬品として活用するためには追加の分離精製工程を経なければならない。そこで、ビリルビンを化学的に製造できる方法の開発が緊急に求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明は、ビリルビンの合成方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0006】
１．化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３で表される化合物を製造するステップを含む、ビリルビンの合成方法。
（前記の化学式１、２および３中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数２～２０のヘテロアリール基、炭素数７～２０のアリールアルキル基、または炭素数３～２０のヘテロアリールアルキル基であり、Ｒ３は、ビニル基またはアセチル基；あるいは、ヒドロキシ基、カルバメート、セレニドまたはスルフィドで置換されたエチル基であり、Ｒ４は、水素または窒素保護基であり、Ｒ５は、水素、トシル基またはメシル基である。）
【化1】
【化2】
【化3】
【0007】
２．前記項目１において、化学式３で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させるステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0008】
３．前記項目１において、化学式１で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させた後、化学式２で表される化合物とカップリングさせる、ビリルビンの合成方法。
【0009】
４．前記項目１において、化学式７で表される化合物を二量化（ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）して、化学式１で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｒ１は化学式１のＲ１と同じであり、Ｘは炭素数８～２０のアリールアルキルエステル基、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン原子または水素である。）
【化4】
【0010】
５．前記項目１において、化学式９で表される化合物を酸化して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。）
【化5】
【0011】
６．前記項目１において、化学式１０で表される化合物のアセチル基を還元して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。）
【化6】
【0012】
７．前記項目１において、化学式１１で表される化合物のヒドロキシ基を脱水して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。）
【化7】
【0013】
８．前記項目１において、化学式１２で表される化合物を、環化およびハロゲン除去反応により、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。）
【化8】
【0014】
９．前記項目１において、化学式１３で表される化合物を酸化およびカルバメート化して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｒは炭素数１～１２のアルキル基であり、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。）
【化9】
【0015】
１０．前記項目１において、化学式１４で表される化合物を環化して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｙはセレニドであり、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。）
【化10】
【0016】
１１．前記項目１において、化学式１５で表される化合物を酸化して、化学式２で表される化合物を製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
（式中、Ｚはスルフィドであり、Ｒ４およびＲ５は、化学式２のＲ４およびＲ５と同じである。）
【化11】
【0017】
１２．前記項目１において、化学式３で表される化合物からビリルビンを製造するステップをさらに含む、ビリルビンの合成方法。
【0018】
１３．前記項目１において、前記ステップは、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、３－メチルピペリジン、３－エチルピペリジン、１－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン、４－アミノピペリジン、ピロリジン、２－ピロリジンカルボキサミド、ピロリジン－３－オール、ピペラジン、２，６－ジメチルピペラジン、１－ベンジルピペラジン、１－イソプロピルピペラジン、２－エチルピペラジン、モルホリン、４－メチルモルホリン、２，６－ジメチルモルホリン、エチルモルホリン、アゼパン、２－メチルアゼパン、４－メチルアゼパン、２，２，７，７－テトラメチルアゼパン、１，２，２－トリメチルアゼパン、１，２－ジメチルアゼパン、２，７－ジメチルアゼパン、メチルアゼパン－４－カルボキシレート、アゾカン、２－メチルアゾカン、１，２－ジメチルアゾカン、１，２，２－トリメチルアゾカン、メチルアゾカン－２－カルボキシレート、１－メチルアゾカン、および２－（２－メチルフェニル）アゾカンからなる群より選択される塩基の存在下で行われる、ビリルビンの合成方法。
【0019】
１４．前記項目１において、前記ステップは、水、アルコール類、エーテル類、ケトン類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコキシ類、ニトリル類、およびアミド類からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる、ビリルビンの合成方法。
【0020】
１５．前記項目１において、前記ステップは－２０℃～２００℃で行われる、ビリルビンの合成方法。
【0021】
１６．前記項目１において、前記ステップは０．５～１２０時間行われる、ビリルビンの合成方法。
【0022】
１７．前記項目１３において、塩基は、前記化学式１で表される化合物の１モルを基準として２～２０モル添加される、ビリルビンの合成方法。
【発明の効果】
【0023】
本発明のビリルビンの合成方法は、穏やかな条件下で経済的に行うことができる。
【0024】
本発明のビリルビンの合成方法は、収率が高く、大量生産に適している。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明は、ビリルビンの新規な合成方法に関する。
【0027】
本明細書で用語「アルキル」は、直鎖状または分岐状の、置換または非置換の鎖状炭化水素である。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルである。
【0028】
用語「シクロアルキル」は、単環式または二環式以上の、置換または非置換の環状炭化水素である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。
【0029】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）、ＳｉおよびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式以上の、置換または非置換の環状炭化水素である。例えば、テトラヒドロピラニル基、アゼチジル基、１，４－ジオキサニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロ－アゼチジル基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフラニル基、またはテトラヒドロチエニル基などである。
【0030】
用語「アリール」は、単環式または二環式以上の、置換または非置換の芳香族基である。例えば、フェニル、ビフェニル、ターフェニル、ナフチル、ビナフチル、フェニルナフチル、ナフチルフェニル、フェニルターフェニル、フルオレニル、フェニルフルオレニル、ジフェニルフルオレニル、ベンゾフルオレニル、ジベンゾフルオレニル、フェナントレニル、フェニルフェナントレニル、アントラセニル、インデニル、トリフェニレニル、ピレニル、テトラセニル、ペリレニル、クリセニル、ナフタセニル、フルオランテニル、スピロビフルオレニル、アズレニルなどである。
【0031】
「アリール」は、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、ベンズアントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル、ナフタセニル、ピレニル、１－クリセニル、２－クリセニル、３－クリセニル、４－クリセニル、５－クリセニル、６－クリセニル、ベンゾ［ｃ］フェナントリル、ベンゾ［ｇ］クリセニル、１－トリフェニレニル、２－トリフェニレニル、３－トリフェニレニル、４－トリフェニレニル、１－フルオレニル、２－フルオレニル、３－フルオレニル、４－フルオレニル、９－フルオレニル、ベンゾフルオレニル、ジベンゾフルオレニル、２－ビフェニルイル、３－ビフェニルイル、４－ビフェニルイル、ｏ－ターフェニル、ｍ－ターフェニル－４－イル、ｍ－ターフェニル－３－イル、ｍ－ターフェニル－２－イル、ｐ－ターフェニル－４－イル、ｐ－ターフェニル－３－イル、ｐ－ターフェニル－２－イル、ｍ－クアテルフェニル、３－フルオランテニル、４－フルオランテニル、８－フルオランテニル、９－フルオランテニル、ベンゾフルオランテニル、ｏ－トリル、ｍ－トリル、ｐ－トリル、２，３－キシリル、３，４－キシリル、２，５－キシリル、メシチル、ｏ－クメンイル、ｍ－クメンイル、ｐ－クメンイル、ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、ｐ－（２－フェニルプロピル）フェニル、４’－メチルビフェニルイル、４''－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－ターフェニル－４－イル、９，９－ジメチル－１－フルオレニル、９，９－ジメチル－２－フルオレニル、９，９－ジメチル－３－フルオレニル、９，９－ジメチル－４－フルオレニル、９，９－ジフェニル－１－フルオレニル、９，９－ジフェニル－２－フルオレニル、９，９－ジフェニル－３－フルオレニル、９，９－ジフェニル－４－フルオレニルなどである。
【0032】
用語「ヘテロアリール」は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）、ＳｉおよびＰから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む単環式または二環式以上の、置換または非置換の芳香族基を意味する。例えば、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエノピリジニル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、トリアジニルなどである。
【0033】
用語「アリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがアリールで置換されたアルキル基を意味し、「アリール」および「アルキル」は前述の通りである。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルヘキシル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルヘキシル、アントラセニルメチル、アントラセニルエチル、アントラセニルプロピル、アントラセニルブチル、フェナントリルメチル、フェナントリルエチル、フェナントリルプロピル、トリフェニルメチル、トリフェニルエチル、トリフェニルプロピル、ピレニルメチル、ピレニルエチル、ピレニルプロピル、フェニルアントラセンメチル、フェニルアントラセンエチル、フェニルアントラセンプロピル、ペリレニルメチル、ペリレニルエチル、ペリレニルプロピル、クリセニルメチル、クリセニルエチル、クリセニルプロピル、フルオレニルメチル、フルオレニルエチル、フルオレニルプロピルなどである。
【0034】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、置換基の少なくとも１つがヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは前述の通りである。例えば、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリジニルプロピル、ピリジニルブチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピリミジニルプロピル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピラゾリルプロピル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、キノリニルプロピルなどである。
【0035】
用語「置換された」は、少なくとも１つの置換体、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、チオール、カルボキシル、アミド、ニトリル、スルフィド、ジスルフィド、スルフェニル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、ホルミルアミノ、アリール、または置換されたアリールを１つまたは２つ以上含むことを意味する。
【0036】
本発明の化学式において、置換基が必要な位置（ｓｉｔｅ）であるにもかかわらず、いずれの置換基も記載されていない場合は、水素置換基が省略されていることを意味する。
【0037】
本発明は、化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、化学式３で表される化合物を製造するステップを含む、ビリルビンの合成方法に関する。
【0038】
【化12】
【0039】
【化13】
【0040】
【化14】
【0041】
前記の化学式１、２および３中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数６～２０のアリール基、炭素数２～２０のヘテロアリール基、炭素数７～２０のアリールアルキル基、または炭素数３～２０のヘテロアリールアルキル基である。
【0042】
Ｒ１およびＲ２の炭素数は、化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物のカップリング反応に影響しない範囲内で適宜選択することができる。
【0043】
例えば、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、炭素数２～１０のヘテロアリール基、炭素数７～１０のアリールアルキル基、または炭素数３～１０のヘテロアリールアルキル基であってもよい。
【0044】
また、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、炭素数１～５のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、炭素数４～１０のヘテロアリール基、炭素数７～１０のアリールアルキル基、または炭素数５～１０のヘテロアリールアルキル基であってもよい。
【0045】
Ｒ３は、ビニル基またはアセチル基；あるいは、ヒドロキシ基、カルバメート、セレニドまたはスルフィドで置換されたエチル基である。
【0046】
ここで、カルバメートは、下記化学式４の構造を有する官能基である。
【0047】
【化15】
【0048】
化学式４中、Ｒは炭素数１～１２のアルキル基または炭素数１～５のアルキル基である。
【0049】
セレニドは、下記化学式５の構造を有する官能基であり、スルフィドは、下記化学式６の構造を有する官能基である。
【0050】
【化16】
【0051】
【化17】
【0052】
化学式５および６中、ＲＸは、水素、あるいは置換または非置換の、直鎖状または分岐状のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、またはヘテロアリールアルキル基であってもよい。
【0053】
例えば、ＲＸは、炭素数１～１２のアルキル基、炭素数５～２０のシクロアルキル基、炭素数２～２０のヘテロシクロアルキル基、炭素数５～２０のアリール基、炭素数２～２０のヘテロアリール基、炭素数６～２０のアリールアルキル基、または炭素数３～２０のヘテロアリールアルキル基である。
【0054】
例えば、ＲＸは、フェニル基またはパラトリル基（ｐ－ｔｏｌｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【0055】
Ｒ３は、ヒドロキシ基で置換されたエチル基であってもよい。例えば、エチル基の１番炭素の位置にヒドロキシ基が置換された官能基である。
【0056】
Ｒ３は、カルバメートで置換されたエチル基であってもよい。例えば、エチル基の２番炭素の位置にカルバメートが置換された官能基である。
【0057】
Ｒ３は、セレニドで置換されたエチル基であってもよい。例えば、エチル基の２番炭素の位置にセレニドが置換された官能基である。
【0058】
Ｒ３は、スルフィドで置換されたエチル基であってもよい。例えば、エチル基の２番炭素の位置にスルフィドが置換された官能基である。
【0059】
Ｒ４は、水素または窒素保護基である。
【0060】
ここで、窒素保護基は、Ｒ４が結合した窒素原子を保護する役割を果たす置換基であれば、特定のものに限定されない。例えば、－ＣＯＯＲｘ（Ｒｘは上で定義した通りである。）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（－ＣＰｈ３）、トシル基（ＳＯＯＰｈＣＨ３）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボキシベンジル基（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２－ナフチルメチルエーテル（Ｎａｐ）、およびトリクロロエチルクロロホルメート（Ｔｒｏｃ）からなる群より選択されるものであってもよい。
【0061】
Ｒ５は、水素、トシル基（
、ＴｓまたはＴｏｓ）またはメシル基（
、Ｍｓ）である。
【化18】
【化19】
【0062】
化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングした後、化学式２のＲ４の窒素保護基が残っている場合には、この窒素保護基を除去するステップがさらに必要となり得る。
【0063】
化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物は、１：２のモル比で結合する。
【0064】
化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物は、反応によって１：２～１０、１：２～５、１：２～４、または１：２～３のモル比で投入することができる。
【0065】
カップリング反応は、溶媒および塩基下で行われる。
【0066】
溶媒は無機溶媒または有機溶媒である。有機溶媒は、例えば、アルコール類、エーテル類、ケトン類、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコキシ類、ニトリル類またはアミド類である。これらの類に属する溶媒は、例えば表１に示す通りである。無機溶媒は、例えば水である。
【0067】
【表1】
【0068】
塩基は有機塩基または無機塩基である。塩基は、化学式２で表される化合物よりも強塩基のものを使用することが好ましい。
【0069】
有機塩基は、アミン系有機塩基を使用することが好ましい。例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、メチルプロピルアミン、エチルプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルシクロヘキシルアミン、またはトリメチルアミンなどの鎖状アミン系有機塩基であってもよく、アジリジン、アゼチジン、オキサジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、２－メチルピペリジン、２－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、Ｎ－メチルピペラジン、Ｎ－エチルピペリジン、２，６－ジメチルピペリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、３－メチルピペリジン、３－エチルピペリジン、１－メチル－４－（メチルアミノ）ピペリジン、４－アミノピペリジン、ピロリジン、２－ピロリジンカルボキサミド、ピロリジン－３－オール、ピペラジン、２，６－ジメチルピペラジン、１－ベンジルピペラジン、１－イソプロピルピペラジン、２－エチルピペラジン、Ｎ－プロピルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、４－メチルモルホリン、２，６－ジメチルモルホリン、エチルモルホリン、アゼパン、２－メチルアゼパン、４－メチルアゼパン、２，２，７，７－テトラメチルアゼパン、１，２，２－トリメチルアゼパン、１，２－ジメチルアゼパン、２，７－ジメチルアゼパン、アゾカン、１，２－ジメチルアゾカン、１，２，２－トリメチルアゾカン、メチルアゾカン－２－カルボキシレート、１－メチルアゾカン、２－（２－メチルフェニル）アゾカン、またはプロリンなどの環状アミン系有機塩基であってもよい。
【0070】
有機塩基は、好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパン、アゾカン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、またはプロリンである。
【0071】
無機塩基は、例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨであってもよい。
【0072】
塩基は、化学式１で表される化合物１モルに対して、２モル～２０モル、２モル～１５モル、２モル～１０モル、４モル～２０モル、４モル～１５モル、４モル～１０モル、５モル～２０モル、５モル～１５モル、５モル～１０モル、６モル～２０モル、６モル～１５モル、または６モル～１０モル使用される。
【0073】
本発明のカップリング反応の温度は－２０℃～２００℃である。例えば、３０℃～１８０℃、３０℃～１５０℃、３０℃～１２０℃、３０℃～１００℃、４０℃～１５０℃、４０℃～１４０℃、４０℃～１２０℃、４０℃～１００℃、５０℃～１５０℃、５０℃～１２０℃、または５０℃～１００℃である。最適な反応温度は、使用される溶媒および塩基によって変わり得る。
【0074】
本発明のカップリング反応の時間は１０分～１２０時間である。例えば、１時間～７２時間、１時間～４８時間、１時間～２４時間、３時間～７２時間、３時間～４８時間、３時間～２４時間、６時間～７２時間、６時間～４８時間、または６時間～２４時間である。最適な反応時間は、使用される溶媒および塩基によって変わり得る。
【0075】
本発明のビリルビンの合成方法は、化学式３で表される化合物のＲ１および／またはＲ２をケン化反応によって水素に変換するステップをさらに含むことができる。例えば、化学式３で表される化合物のＲ１およびＲ２がメチル基である場合、化学式３で表される化合物にＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨなどの塩基を加えてメチル基を水素で置換する。
【0076】
ケン化反応に用いる溶媒は特に限定されない。ケン化反応の溶媒としては、カップリング反応の溶媒と同じものを用いることができる。例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（ＭＥ－ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ｔ－ブタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはイソプロピルアルコールなどであってもよい。
【0077】
ケン化反応は、当分野で公知の条件下で行うことができる。例えば、１０～１５０℃で１～７２時間、または１０～６０℃で１～４８時間行うことができる。
【0078】
本発明のビリルビンの合成方法は、化学式３で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と反応させるペグ化ステップをさらに含むことができる。
【0079】
本発明のビリルビンの合成方法は、化学式１で表される化合物をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とペグ化反応させた後、それからの生成物と化学式２で表される化合物をカップリングするステップを含むこともできる。
【0080】
ペグ化されたビリルビンは、水溶性が改善される。
【0081】
ポリエチレングリコールは、例えば、ｍＰＥＧｎ－ＮＨ２（メトキシポリエチレングリコール－アミン、ｎ＝５～６０）である。ｎは、メトキシポリエチレングリコール－アミンの－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－繰り返し単位の数であり、５～６０個、１０～５０個、１０～４０個、２０～４０個、１０～３０個、または２０～３０個であってもよい。
【0082】
ペグ化は、Ｏ－Ｒ１およびＯ－Ｒ２のいずれかがペグ化されるモノペグ化（ｍｏｎｏ－ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）、およびこれらの全てがペグ化されるバイペグ化（ｂｉ－ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ）の両方を含む。
【0083】
ペグ化反応において、ポリエチレングリコールは、化学式１または化学式３で表される化合物のモル数を考慮して適切な量で添加することができる。例えば、ポリエチレングリコールは、化学式１または化学式３で表される化合物の１モルに対して０．１モル～１０モル、０．１モル～８モル、０．１モル～５モル、０．３モル～８モル、０．３モル～５モル、０．３モル～４モル、または０．３モル～３モル添加することができる。
【0084】
ペグ化反応の試薬としては、ＣＤＩ（１，１－カルボニルジイミダゾール、１，１－Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）、ＣＭＰＩ（２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド、２－Ｃｈｌｏｒｏ－１－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｉｏｄｉｄｅ）、ＢＥＰ（２－ブロモ－１－エチル－ピリジニウムテトラフルオロボレート、２－Ｂｒｏｍｏ－１－ｅｔｈｙｌ－ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）、ＥＤＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１－Ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、１－［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ３－ｏｘｉｄｅ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ Ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ Ｕｒｏｎｉｕｍ）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、またはＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）などを使用できるが、これらに限定されるものではない。
【0085】
ペグ化反応の試薬は、化学式１または化学式３で表される化合物１モルに対して、０．３～５モル、０．３～３モル、０．５～５モル、０．５～３モル、０．５～２．５モル、または０．５～２モル添加できるが、これらに限定されるものではない。
【0086】
ペグ化反応の溶媒は特に限定されない。ペグ化反応の溶媒としては、カップリング反応の溶媒と同じものを用いることができる。例えば、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド、Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド、Ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド、Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、またはピリジンであってもよい。
【0087】
ペグ化反応は、塩基下で行うことができる。塩基は、前述のカップリング反応における塩基として例示した範囲内で選択され、好ましくは、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）またはピリジンであってもよい。
【0088】
ペグ化反応は、１０℃～１００℃で行うことができ、例えば、１０℃～８０℃、２０℃～６０℃、２０℃～５０℃、または２０℃～３０℃で行うことができる。
【0089】
ペグ化反応は、１～２４時間行うことができ、１時間～１８時間、１時間～１２時間行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【0090】
一実施形態では、ペグ化反応は、化学式１または化学式３で表される化合物１モルに対して、ポリエチレングリコールを０．３～５モル、カップリング試薬（ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ＣＭＰＩなど）を０．５～５モル添加して、２０℃～４０℃で０．５時間～２４時間行うことができる。
【0091】
本発明のビリルビンの合成方法における反応物である化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物は、次のようにして製造することができる。
【0092】
化学式１で表される化合物は、化学式７で表される化合物を二量化し、その生成物のＸを－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで置換することによって製造できる。
【0093】
【化20】
【0094】
化学式７のＲ１は化学式１のＲ１と同じであり、Ｘは炭素数８～２０のアリールアルキルエステル基、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、ハロゲン原子または水素である。
【0095】
アリールアルキルエステル基は、化学式８のＲＹがアリールアルキル基である官能基である。
【0096】
【化21】
【0097】
化学式８のアリールアルキル基は、化学式１のアリールアルキル基と同じである。
【0098】
アリールアルキルエステル基の炭素数は、化学式７で表される化合物の二量化反応に影響しない範囲で適宜選択することができる。例えば、炭素数８～２０、炭素数８～１８、炭素数８～１５または炭素数８～１２であってもよい。
【0099】
生成物のＸをアルデヒド基で置換する方法は、例えば、下記（１）～（５）の通りである。
【0100】
（１）Ｘがアリールアルキルエステル基の場合には、アリールアルキルエステル基を水素化反応により－ＣＯＯＨに還元し、－ＣＯＯＨを還元または除去した後、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを添加してＸをアルデヒド基で置換することができる。
【0101】
一実施形態では、水素化反応はＰｄ／Ｃ触媒下で行うことができる。例えば、アリールアルキルエステル基は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎ（Ｂｎ＝ベンジル）であり、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＢｎをＰｄ／Ｃ触媒下で水素化反応により－ＣＯＯＨに還元した後、－ＣＯＯＨを除去してアリールアルキルエステル基を－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで置換する。
【0102】
（２）Ｘが－ＣＨ２ＯＨの場合には、Ｘを公知の方法で酸化して－Ｃ（＝Ｏ）Ｈで置換する。
【0103】
（３）Ｘが－ＣＯＯＨの場合には、－ＣＯＯＨを還元または除去した後、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを添加してＸをアルデヒド基で置換する。
【0104】
（４）Ｘがハロゲン原子の場合には、カルボニル化反応によりハロゲン原子をアルデヒド基で置換する。カルボニル化反応は公知の方法を用いることができる。例えば、カルボニル化反応は、一酸化炭素およびパラジウムを用いて行うことができる。
【0105】
（５）Ｘが水素の場合には、アルデヒド添加反応により水素をアルデヒド基で置換する。アルデヒド添加反応は公知の方法を用いることができる。例えば、アルデヒド添加反応は、ＢｕＬｉおよびＤＭＦを用いて行うことができる。
【0106】
化学式６で表される化合物の二量化反応は、例えば臭素（Ｂｒ２）の条件下で行うことができる。二量化反応の溶媒は特に限定されない。有機溶媒は、例えば、カップリング反応の溶媒を例示する表１の溶媒を用いることができる。
【0107】
二量化反応は、１０℃～１００℃で行うことができ、例えば、１０℃～８０℃、２０℃～６０℃、２０℃～５０℃、または２０℃～３０℃で行うことができる。
【0108】
二量化反応は、１～２４時間行うことができ、１時間～１８時間、１時間～１２時間行うことができるが、これらに限定されるものではない。
【0109】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝アセチル）は、化学式９で表される化合物を酸化して製造することができる。
【0110】
【化22】
【0111】
式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。
【0112】
化学式９で表される化合物の酸化反応は、Ｈ２Ｏ２およびピリジンの下で行うことができる。化学式９で表される化合物の酸化反応は、カップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。
【0113】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝ヒドロキシ基で置換されたエチル基）は、化学式１０で表される化合物を還元して製造することができる。
【0114】
【化23】
【0115】
式中、Ｒ４は前記化学式２のＲ４と同じである。
【0116】
アセチル基を還元する反応は公知の方法によって行うことができ、その条件はカップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。例えば、ＭｅＯＨを溶媒とし、還元反応の試薬としてＮａＢＨ４およびＣｅＣｌ３７Ｈ２Ｏを用いてアセチル基を還元するか、またはＴＨＦを溶媒とし、還元反応の試薬としてＤＩＢＡＬを用いてアセチル基を還元することができる。
【0117】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝ビニル基）は、化学式１１で表される化合物のヒドロキシ基を脱水して製造することができる。
【0118】
【化24】
【0119】
式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。
【0120】
ヒドロキシ基を脱水する反応は公知の方法によって行うことができ、その条件は前述のカップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。例えば、ＤＣＭ（ジクロロメタン）を溶媒とし、反応試薬としてＰＯＣｌ３およびＴＥＡを用いてヒドロキシ基を脱水することができる。
【0121】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝ビニル基）は、化学式１２で表される化合物を環化およびハロゲン除去反応によって製造することもできる。
【0122】
【化25】
【0123】
式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。
【0124】
化学式１２で表される化合物の環化反応は、ＣｕＣｌおよびＡＣＮ（アセトニトリル）の下で行うことができ、ハロゲン除去反応はＤＭＦの下で行うことができる。化学式１２で表される化合物の環化およびハロゲン除去反応により、下記化学式２で表される化合物が生成する。
【0125】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝カルバメートで置換されたエチル基）は、化学式１３で表される化合物を酸化およびカルバメート化して製造することができる。
【0126】
【化26】
【0127】
式中、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じであり、Ｒは化学式４のＲと同じである。
【0128】
化学式１３で表される化合物の酸化およびカルバメート化は、以下のような手順で行うことができる。
【0129】
【化27】
【0130】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝セレニドで置換されたエチル基）は、化学式１４で表される化合物を環化して製造することができる。
【0131】
【化28】
【0132】
式中、Ｙはセレニドであり、Ｒ４は化学式２のＲ４と同じである。
【0133】
化学式１４で表される化合物の環化反応は、ｔ－ＢｕＯＫの下で行うことができ、カップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。化学式１４で表される化合物を環化すると、下記化学式２で表される化合物が製造される。
【0134】
【化29】
【0135】
化学式２で表される化合物（Ｒ３＝スルフィドで置換されたエチル基）は、化学式１５で表される化合物を酸化して製造することができる。
【0136】
【化30】
【0137】
式中、Ｚはスルフィドであり、Ｒ４およびＲ５は化学式２のＲ４およびＲ５と同じである。
【0138】
化学式１５で表される化合物を酸化して得られる化学式２で表される化合物（Ｒ３＝スルフィドで置換されたエチル基）は、以下の通りである。
【0139】
【化31】
【0140】
化学式１５で表される化合物の酸化反応は、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを処理して行うことができる。化学式１５で表される化合物の酸化反応は、カップリング反応における溶媒、温度、時間などの範囲内で行うことができる。
【0141】
Ｒ５がトシル基またはメシル基である場合、トシル基を除去した後、化学式１で表される化合物とのカップリング反応を行うことができる。トシル基またはメシル基の除去は公知の方法で行うことができ、例えばＮａＢＨ４を処理して行うことができる。
【0142】
本発明の化学式３で表される化合物のＲ３がアセチル基；あるいは、ヒドロキシ基、カルバメート、セレニドまたはスルフィドで置換されたエチル基である場合、これらの置換基をビニル基に変換するステップをさらに行わなければならない。
【0143】
（１）Ｒ３がアセチル基の場合、ビニル基への変換は、アセチル基の還元および脱水反応により行うことができる。アセチル基の還元および脱水反応は、公知の方法で行うことができる。
【0144】
（２）Ｒ３がヒドロキシ基で置換されたエチル基である場合、ビニル基への変換は、ヒドロキシ基の脱水反応により行うことができる。ヒドロキシ基の脱水反応は、公知の方法で行うことができる。
【0145】
（３）Ｒ３がカルバメートで置換されたエチル基である場合、ビニル基への変換は、脱保護反応後のホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）除去反応によって行うことができる。例えば、次のように、化学式３で表される化合物（化合物Ｄ－Ｇｄ）を、ＬｉＯＨの下での保護基の除去およびホフマン除去反応によってカルバメートで置換されたエチル基をビニル基（化合物Ｆ－１３ａ）に変換することができる。
【0146】
【化32】
【0147】
（４）Ｒ３がセレニドで置換されたエチル基である場合、ビニル基への変換は、セレニドの酸化反応により行うことができる。例えば、次のように、化学式３の化合物をＨＯＡｃおよびＨ２Ｏ２の存在下で酸化してビニル基に変換することができる。
【0148】
【化33】
【0149】
（５）Ｒ３がスルフィドで置換されたエチル基である場合、ビニル基への変換は、スルフィドの酸化反応により行うことができる。例えば、次のように、化学式３の化合物をｍＣＰＢＡとの酸化反応後、ピリジンとの脱保護反応によって行うことができる。
【0150】
【化34】
【0151】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。
【0152】
＜実施例＞
１．化学式１で表される化合物の製造
以下のように、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｃ１および化合物Ｃ２を製造した（実施例１～４）。
１．化学式１で表される化合物の製造
以下のように、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ、化合物Ｄ、化合物Ｃ１および化合物Ｃ２を製造した（実施例１～４）。
【0153】
実施例１：化合物Ｃの製造
（１－１）化合物Ａの製造
化合物ＳＭ１（７５．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＢＭＥ（１１２５ｍＬ）の混合物に、Ｂｒ２（５３．２ｇ、３３３ｍｍｏｌ、１．４当量）とＴＢＭＥ（３７５ｍＬ）の混合物を２０℃の窒素条件下で滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによって反応が完全に起こったことを確認した。溶媒を減圧条件下で除去した。その後、メタノール（５４６ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣによりＳＭ１が完全に消費されたことを確認した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧条件下で濃縮した。混合物を２０℃においてメタノール（１００ｍＬ）で研磨した後、ろ過した生成物をメタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、化合物Ａ（５９．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、収率：８１％）を灰色固体として得た。
（１－１）化合物Ａの製造
【化35】
【0154】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ，２Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，１０Ｈ），５．２６（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）．
【0155】
（１－２）化合物Ｂの製造
前記で製造された化合物Ａ（５０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（６５０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５．００ｇ、１０ｍｏｌ％）を窒素条件下で添加した。真空条件下で混合物のガスを除去し、Ｈ２で数回充填した。混合物を２０℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の条件下で１６時間撹拌した。前記混合物にＮａ２ＣＯ３（８．６２ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合物を加え、０．５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液に酢酸（約１０ｍＬ）を加えてｐＨ＝７となるように調整した。沈殿物をろ過および乾燥し、化合物Ｂ（３４．０ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、収率：９６％）を桃色固体として得た。
【化36】
【0156】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，１０Ｈ）．
【0157】
（１－３）化合物Ｃの製造
前記で製造された化合物Ｂ（２０．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃でＴＦＡ（１９０ｍＬ）に添加した。混合物を０℃の窒素条件下で１時間撹拌し、トリメトキシメタン（５５．２ｇ、５２０ｍｍｏｌ、１１．３当量）を０℃で混合物に添加した。その後、混合物を０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳでモニタリングした。混合物を１．７Ｌの水に加え、１０分間撹拌した。生成された沈殿物をろ過して０．３Ｌの水で洗浄した。ろ過した固体を２０℃において３０分間、エタノール（０．２Ｌ）および水酸化アンモニウム（０．４Ｌ）で研磨した。沈殿物は、黄色粉末を生成するようにろ過した後、水（０．３Ｌ）で洗浄した。生成物にメタノール（０．４Ｌ）を加えて１０分間還流した。混合物を室温に冷却した後、生成された沈殿物をろ過し、冷メタノール（０．１Ｌ）で洗浄して、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ（１２．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、収率：６５％）を褐色固体として得た。
【化37】
【0158】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１９－１０．００（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）．
【0159】
実施例２：化合物Ｄの製造
メタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）と、前記実施例１の化合物Ｃ（４．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）（２．７５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、６．６当量）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈した。この混合物に１Ｍの塩酸を滴下してｐＨを２～３に調整した。その後、沈殿物をろ過し、乾燥して、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｄ（３．４９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、収率：９４％）を紫色固体として得た。
【化38】
【0160】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），１１．５１（ｓ，２Ｈ），９．４８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）．
【0161】
Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２ＯＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５
【0162】
実施例３：化合物Ｃ１の製造
実施例２の化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０３．５６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＯＢｔ（１０８．２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（１５３．６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。当該混合物に１－プロパノール（８０．２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下し、１２時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）を加えた後、水（１２０ｍＬ×５）で洗浄した。混合された有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で研磨した後、減圧下でろ過し、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ１（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率：２１％）を桃色固体として得た。
【化39】
【0163】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），９．４７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．５４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【0164】
実施例４：化合物Ｃ２の製造
実施例２の化合物Ｄ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５．５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＯＢｔ（１７３．２４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＥＤＣＩ（２５４．７８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。当該混合物にベンジルアルコール（２３１．０７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下した後、１２時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）を加えた後、水（１３０ｍＬ×５）で洗浄した。混合された有機層をブライン（１３０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（ｖ／ｖ＝１／１、１０ｍＬ）で研磨した後、減圧下でろ過し、本発明の化学式１で表される化合物に相当する化合物Ｃ２（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率：４７％）を褐色固体として得た。
【化40】
【0165】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５３（ｓ，２Ｈ），９．４５（ｓ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，１０Ｈ），５．０３（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．１７－２．１４（ｍ，１０Ｈ）．
【0166】
２．化学式２で表される化合物の製造
以下のように、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物を製造した（実施例５～１２）。
以下のように、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物を製造した（実施例５～１２）。
【0167】
実施例５：化合物Ｇａの製造
（５－１）化合物Ｇａ－２の製造
前記で製造された化合物Ｇａ－１（５５．８ｇ、３２６ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトン（４００ｍＬ）混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４５．０ｇ、３２６ｍｍｏｌ、１．１当量）と１－ｂｒｏｍｏｂｕｔ－２－ｅｎｅ（４０．０ｇ、２９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、窒素条件下で６０℃において３０時間撹拌した。混合物を減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｇａ－２（４２．４ｇ、収率：６４％）を黄色固体として得た。
（５－１）化合物Ｇａ－２の製造
【化41】
【0168】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５９－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，３Ｈ）．
【0169】
（５－２）化合物Ｇａ－３の製造
前記で製造された化合物Ｇａ－２（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（１．３３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、６０％ ｐｕｒｉｔｙ ｉｎ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ、１．５当量）を０℃で添加した。前記混合物に２，２－ジクロロプロパノイルクロリド（９．７９ｇ、６０．７ｍｍｏｌ、２．７当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物を０℃で添加し、１５℃で１２時間撹拌した。この混合物に水（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｇａ－３（４．４７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率：２１％）を黄色固体として得た。
【化42】
【0170】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９０－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，３Ｈ）．
【0171】
（５－３）化合物Ｇａ－４の製造
前記で製造された化合物Ｇａ－３（９．２９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（４０ｍＬ）混合物にＣｕＣｌ（１．０５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、０．４当量）を加え、窒素条件下で１１０℃において３６時間撹拌した。この混合物を減圧条件下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｇａ－４（８．５０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、収率：９１％）を黄色油状として得た。
【化43】
【0172】
Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３Ｓ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．０
【0173】
（５－４）化合物Ｇａ－５の製造
前記で製造された化合物Ｇａ－４（８．５０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（９０ｍＬ）混合物を窒素条件下で１３０℃において１２時間撹拌した。前記混合物にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×４）で洗浄した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｇａ－５（４．７０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、収率：７０％）を黄色固体として得た。
【化44】
【0174】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
【0175】
（５－５）化合物Ｇａの製造
前記で製造された化合物Ｇａ－５（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（９．４６ｇ、１５８ｍｍｏｌ、８．７当量）とＨ２ＳＯ４（１６．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ、９．０当量）の混合物を窒素条件下で１２０℃において１時間撹拌した。この混合物に１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１００ｍＬ×５）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件下で乾燥および濃縮して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｇａ（１．１８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、収率：５３％）を黄色固体として得た。
【化45】
【0176】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
【0177】
Ｃ７Ｈ９ＮＯ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４
【0178】
実施例６：化合物Ｇｂの製造
（６－１）化合物Ｇｂ－１の製造
ＮａＨ（１３５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．６８当量）のジエチルエーテル（５．５ｍＬ）混合物に、（Ｅ）－ペント－３－エン－オン（（Ｅ）－ｐｅｎｔ－３－ｅｎ－２－ｏｎｅ）（０．２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴｏｓＭＩＣ（０．５７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．４４当量）のジエチルエーテル／ＤＭＳＯ（１０ｍＬ／５ｍＬ）混合物を滴下した。この混合物を２５℃で１時間３０分間撹拌し、水（３０ｍＬ）を加えて反応を終了させた。ジエチルエーテル（９０ｍＬ）で抽出した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。前記残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｇｂ－１（１４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率：５６％）を得た。
（６－１）化合物Ｇｂ－１の製造
【化46】
【0179】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
【0180】
（６－２）化合物Ｇｂの製造
前記で製造された化合物Ｇｂ－１（１３１．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）混合物に、３０％Ｈ２Ｏ２（０．６１ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）とピリジン（０．２１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。前記混合物に３０％Ｈ２Ｏ２（０．６１ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ、５．０当量）とピリジン（０．２１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、２．５当量）をさらに添加し、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷やした後、減圧条件で溶媒を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｇｂ（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率：９％）を得た。
【化47】
【0181】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
【0182】
実施例７：化合物Ｇｃの製造
前記で製造された化合物Ｇｂ（２３．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）混合物に、１．０Ｍ ＤＩＢＡＬ ｉｎ ＴＨＦ（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ、２．２当量）を－１０℃で滴下し、１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）で反応を終了し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×５）で抽出した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下で濃縮して、化合物Ｇｃ（６．９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率：２９．４％）を黄色油状として得た。
【化48】
【0183】
Ｃ７Ｈ１１ＮＯ２ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４２
【0184】
実施例８：化合物Ｇｄの製造
（８－１）化合物Ｇｄ－１の製造
化合物ＳＭ１（５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１２０ｍＬ）混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、ＳＯ２Ｃｌ２（１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ、３１．７ｍｍｏｌ、３１．７ｍＬ、２．０当量）を加え、２５℃で１時間撹拌した。ＳＯ２Ｃｌ２（１Ｍ ｉｎ ＤＣＭ、３１．７ｍｍｏｌ、３１．７ｍＬ、２．０当量）をさらに添加し、２５℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた後、水（４００ｍＬ×８）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過し、濃縮して、化合物Ｇｄ－１（５．９ｇ、収率：＞９９％）を褐色油状として得た。
（８－１）化合物Ｇｄ－１の製造
【化49】
【0185】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【0186】
（８－２）化合物Ｇｄ－２の製造
前記で製造された化合物Ｇｄ－１（５．９ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２５０ｍＬ）混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（４．３ｇ、５１．２４ｍｍｏｌ、３．０当量、水２５０ｍＬ）を加えた後、２５℃で３０分間撹拌した。前記混合物にＩ２（４．３４ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）とＫＩ（７．１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、６０℃で３時間撹拌した。２５℃に冷やした後、ＮａＨＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧条件でろ過および濃縮して、化合物Ｇｄ－２（６．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、収率：８３％）を褐色油状として得た。
【化50】
【0187】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【0188】
（８－３）化合物Ｇｄ－３の製造
前記で製造された化合物Ｇｄ－２（６．１ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡｃＯＨ（１４２ｍＬ）混合物にＺｎ（６．０６ｇ、９２．６９ｍｍｏｌ、６．５当量）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。減圧条件下でＺｎを除去し、残留物にＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた後、水（４００ｍＬ）で数回洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮して、化合物Ｇｄ－３（４．１ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、収率：９５％）を黄色油状として得た。
【化51】
【0189】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
【0190】
（８－４）化合物Ｇｄ－４の製造
前記で製造された化合物Ｇｄ－３（４．０５ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５００ｍＬ）混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３．１６ｇ、１０ｍｏｌ％）を窒素条件で添加した。真空条件で混合物のガスを除去し、Ｈ２で数回充填した後、２５℃で３０分間撹拌した。減圧条件でＰｄ／Ｃを除去し、残留物を濃縮して、化合物Ｇｄ－４（９００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率：３１％）を桃色固体として得た。
【化52】
【0191】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【0192】
（８－５）化合物Ｇｄ－５の製造
前記で製造された化合物Ｇｄ－４（２９９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＣＨ（ＯＭｅ）３（０．８８ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ、５．６当量）を０℃で添加した。前記混合物にＴＦＡ（２．４ｍＬ）を０℃で滴下し、１時間３０分間撹拌した。０℃においてＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で混合物を中和した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を水（４０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。前記残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇｄ－５（９０．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率：３２％）を得た。
【化53】
【0193】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
【0194】
（８－６）化合物Ｇｄ－６の製造
前記で製造された化合物Ｇｄ－５（２２６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５．５ｍＬ）混合物に、ピリジン（０．２４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）および３０％Ｈ２Ｏ２（０．６５ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。減圧および高温条件で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇｄ－６（１２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率：５７％）を得た。
【化54】
【0195】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．
【0196】
（８－７）化合物Ｇｄ－７の製造
前記で製造された化合物Ｇｄ－６（５６．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３ｍＬ）混合物にヒドラジン一水和物（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ）（０．３８ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ、２２．０当量）を加え、１６時間還流した。ＬＣＭＳにより化合物Ｇｄ－７が生成されたことを確認した。
【化55】
【0197】
Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４
【0198】
（８－８）化合物Ｇｄの製造
前記で製造された化合物Ｇｄ－７（５８．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃に温度を下げた後、５Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．２７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。前記混合物に０．５Ｍ ＮａＮＯ２水溶液（０．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下し、２０分間撹拌した。ジエチルエーテルで数回抽出し、混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件で濃縮して有機層の１／１０のみを残した。その後、メタノール（３０ｍＬ）を加え、還流した。前記混合物を減圧条件で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｇｄ（５．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率：９％）を得た。
【化56】
【0199】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
【0200】
実施例９：化合物Ｇｅ－７の製造
（９－１）化合物Ｇｅ－２の製造
化合物４－メチルベンゼンチオール（３６．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ、０．８３当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）混合物に、Ｇｅ－１（２０．１ｇ、３５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下した後、窒素条件下で２５℃において１６時間撹拌した。前記混合物にＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮して、化合物Ｇｅ－２（５９．４ｇ、３３０ｍｍｏｌ、収率：９２％）を黄色油状として得た。
（９－１）化合物Ｇｅ－２の製造
【化57】
【0201】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【0202】
（９－２）化合物Ｇｅ－３の製造
前記で製造された化合物Ｇｅ－２（５８ｇ、３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＢＵ（４．９０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、０．１当量）のＴＨＦ（４００ｍＬ）混合物に、１－ニトロエタン（２４．０ｇ、３２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物を０℃で添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇｅ－３（５１．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ、収率：６３％）を黄色油状として得た。
【化58】
【0203】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0204】
（９－３）化合物Ｇｅ－４の製造
前記で製造された化合物Ｇｅ－３（５１．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ、１．０当量）とＨ２ＳＯ４（１９９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）のクロロホルム（５００ｍＬ）混合物に、無水酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３１．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でゆっくり加え、２５℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応を終了した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮して、化合物Ｇｅ－４（６５．５ｇ、収率：＞９９％）を褐色油状として得た。
【化59】
【0205】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４５－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６６（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【0206】
（９－４）化合物Ｇｅ－５の製造
前記で製造された化合物Ｇｅ－４（３．６１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＤＢＵ（５．６３ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＡＣＮ（５０ｍＬ）混合物に、ＴｏｓＭＩＣ（５．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、０．９当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）混合物を窒素環境下で－４０℃において滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮して残留物を得た。前記残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇｅ－５（３．４７ｇ、９．００ｍｍｏｌ、収率：５３％）を赤色油状として得た。
【化60】
【0207】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）．
【0208】
（９－５）化合物Ｇｅ－６の製造
前記で製造された化合物Ｇｅ－５（３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７８ｍＬ）混合物に、ＰｈＭｅ３ＮＢｒ３（３．３１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、１時間撹拌した。ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）を前記混合物に加えて反応を終了させ、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した後、水（５０ｍＬ）で有機層を洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮して、化合物Ｇｅ－６（３．２５ｇ、７．００ｍｍｏｌ、収率：９０％）を得た。
【化61】
【0209】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
【0210】
（９－６）化合物Ｇｅ－７の製造
前記で製造された化合物Ｇｅ－６（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）にＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝５／１、６．４６ｍＬ／１．２９ｍＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液で混合物を中和して反応を終了させた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加えて有機層を抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｇｅ－７（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率：４８％）を得た。
【化62】
【0211】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．
【0212】
実施例１０：化合物Ｇｅの製造
前記で製造された化合物Ｇｅ－７（４７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）混合物に、ＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。前記混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｇｅ（２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率：４９％）を得た。
【化63】
【0213】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）．
【0214】
実施例１１：化合物Ｇｆ－７の製造
（１１－１）化合物Ｇｆ－１の製造
ｔｅｒｔ－ブチルグリシナート（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）（１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５当量）混合物にＴｓＣｌ（１．２５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇｆ－１（１．４５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、収率：８３％）を得た。
（１１－１）化合物Ｇｆ－１の製造
【化64】
【0215】
Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ４Ｓ ｍ／ｚ ［Ｍ＋２Ｈ－Ｃ４Ｈ９］＋＝２３０
【0216】
（１１－２）化合物Ｇｆ－２の製造
前記で製造された化合物Ｇｆ－１（１．３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１３ｍＬ）混合物に、１．３Ｍ ＬｉＨＭＤＳ ｉｎ ＴＨＦ（４ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を－７８℃で滴下し、１時間撹拌した。－７８℃で無水プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．７５ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、１時間撹拌した後、２５℃でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応を終了させ、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇｆ－２（１．４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率：９３％）を得た。
【化65】
【0217】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【0218】
（１１－３）化合物Ｇｆ－３の製造
前記で製造された化合物Ｇｆ－２（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌した。減圧条件で濃縮して得られた固体をろ過して、化合物Ｇｆ－３（３８４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率：９２％）を得た。
【化66】
【0219】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【0220】
（１１－４）化合物Ｇｆ－４の製造
化合物Ｇｆ－３（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）混合物に（ＣＯＣｌ）２（３６μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）とＤＭＦ（２滴）を加え、窒素条件下で０℃において１時間撹拌した。減圧条件で濃縮して化合物Ｇｆ－４を得た。
【化67】
【0221】
（反応性のあるＧｆ－４をＬＣＭＳで確認するために、メタノールを添加してエステル形態（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５Ｓ）に変えた後に確認した。）
【0222】
Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ５Ｓ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００
【0223】
（１１－５）化合物Ｇｆ－５の製造
化合物Ｇｆ－４（１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物にＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）を－２０℃で添加した。１．０Ｍ ｖｉｎｙｌＭｇＢｒ ｉｎ ＴＨＦ溶液（３．４ｍｍｏｌ、３．５ｍＬ、２．０当量）を－２０℃で滴下した後、２５℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応を終了させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｇｆ－５（４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２ステップ収率：３８％）を得た。
【化68】
【0224】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【0225】
（１１－６）化合物Ｇｆ－６の製造
前記で製造された化合物Ｇｆ－５（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（１．５ｍＬ）混合物に、ベンゼンセレノール（ｂｅｎｚｅｎｅｓｅｌｅｎｏｌ）（７１．５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、マイクロ波／１５０℃で１０分間撹拌した。減圧高温条件でピリジンを除去した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮して化合物Ｇｆ－６を得た。
【化69】
【0226】
Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４ＳＳｅ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４
【0227】
（１１－７）化合物Ｇｆ－７の製造
化合物Ｇｆ－６（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）混合物に、－１０℃で１Ｍ ｔＢｕＯＫ ｉｎ ＴＨＦ溶液（０．１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）で反応液を希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。混合された有機層をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｇｆ－７（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率：３４％）を得た。
【化70】
【0228】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ）．
【0229】
実施例１２：化合物Ｇｆの製造
前記で製造された化合物Ｇｆ－７（１４８．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）混合物に、窒素条件で０℃において０．１Ｍ ＳｍＩ２ ｉｎ ＴＨＦ溶液（１７．１ｍＬ、５．０当量）を滴下した。２５℃で１０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応を終了させた。それをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、本発明の化学式２で表される化合物に相当する化合物Ｇｆ（６２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率：６５％）を得た。
【化71】
【0230】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．
【0231】
３．化学式３で表される化合物の製造
本発明の化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、下記のように化学式３で表される化合物を製造した（実施例１３～４４）。
本発明の化学式１で表される化合物と化学式２で表される化合物をカップリングして、下記のように化学式３で表される化合物を製造した（実施例１３～４４）。
【0232】
３．１．化合物Ｄと化合物Ｇａのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－１３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＦ－１３ａを製造した。
【化72】
【0233】
実施例１３
化合物Ｄ（１．３４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇａ（１．１０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物に、ピペリジン（２．８１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（９３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率：４５％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．３４ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇａ（１．１０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物に、ピペリジン（２．８１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、８．０当量）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（９３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率：４５％）を赤色固体として得た。
【0234】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．４４（ｓ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ）．
【0235】
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．５２，１７１．８３，１４０．８７，１３１．３５，１２７．８７，１２３．９２，１２３．６８，１２２．５７，１２２．５４，１２０．０２，９９，６６，３４．８２，２４．０１，１９．７７，９．９８，９．６３．
【0236】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５
【0237】
実施例１４：化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゼパン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１２％であった。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゼパン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１２％であった。
【0238】
実施例１５：化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、６０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：３１％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とＴＨＦの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、６０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：３１％）を赤色固体として得た。
【0239】
実施例１６：化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とメタノールの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：５％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とメタノールの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：５％）を赤色固体として得た。
【0240】
実施例１７：化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：１２％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：１２％）を赤色固体として得た。
【0241】
実施例１８：化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペラジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：６％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペラジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：６％）を赤色固体として得た。
【0242】
実施例１９：化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゾカン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（９３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率：２２％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゾカン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（９３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率：２２％）を赤色固体として得た。
【0243】
実施例２０：化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゾカン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：２０％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゾカン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。混合物を減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を加え、０．１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物を２０℃でメタノール（３０ｍＬ）／ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で研磨した。減圧条件でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（収率：２０％）を赤色固体として得た。
【0244】
３．２．化合物Ｄと化合物Ｇｂのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例６の化合物Ｇｂをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｂを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例６の化合物Ｇｂをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｂを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化73】
【0245】
実施例２１：化合物Ｄ－Ｇｂの製造
化合物Ｄ（７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇｂ（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）混合物に、アゼパン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｄ－Ｇｂ（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率：２２％）を黄色固体として得た。
化合物Ｄ（７．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇｂ（１１．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（１ｍＬ）混合物に、アゼパン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｄ－Ｇｂ（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率：２２％）を黄色固体として得た。
【0246】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ８ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８
【0247】
３．３．化合物Ｄと化合物Ｇｃのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例７の化合物Ｇｃをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｃを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例７の化合物Ｇｃをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｃを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化74】
【0248】
実施例２２：化合物Ｄ－Ｇｃの製造
化合物Ｄ（３．６６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、１．０当量）とジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物に、アゼパン（０．０６６ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、６．０当量）と化合物Ｇｃ（６．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、４５℃の窒素条件で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより化合物Ｄ－Ｇｃが生成されたことを確認した。
化合物Ｄ（３．６６ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ、１．０当量）とジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物に、アゼパン（０．０６６ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、６．０当量）と化合物Ｇｃ（６．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、４５℃の窒素条件で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより化合物Ｄ－Ｇｃが生成されたことを確認した。
【0249】
Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ８ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１
【0250】
３．４．化合物Ｄと化合物Ｇｄのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例８の化合物Ｇｄをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｄを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例８の化合物Ｇｄをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｄを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化75】
【0251】
実施例２３：化合物Ｄ－Ｇｄの製造
化合物Ｄ（３７．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇｄ（４９．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（３ｍＬ）混合物に、アゼパン（５９．４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｄ－Ｇｄを赤色固体として得た。
化合物Ｄ（３７．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇｄ（４９．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（３ｍＬ）混合物に、アゼパン（５９．４ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）を加え、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｄ－Ｇｄを赤色固体として得た。
【0252】
Ｃ３７Ｈ４６Ｎ６Ｏ１０ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３６
【0253】
実施例２４：化合物Ｄ－Ｇｄからの化合物Ｄ－Ｇｄａの製造
精製された化合物Ｄ－Ｇｄ（６．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．１３２ｍｌ、６．０当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した後、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮して、橙色の化合物Ｄ－Ｇｄａを得た。
【化76】
【0254】
Ｃ３３Ｈ４２Ｎ６Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０
【0255】
３．５．化合物Ｄと化合物Ｇｅのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例１０の化合物Ｇｅをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｅを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例１０の化合物Ｇｅをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｅを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化77】
【0256】
実施例２５：化合物Ｄ－Ｇｅの製造
化合物Ｄ（３６．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）混合物に、アゼパン（６５．６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、２５℃で１０分間撹拌した。前記混合物に化合物Ｇｅ（２３．８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、０．２Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）／Ｈｅｘａｎｅｓ（２０ｍＬ）で研磨し、減圧条件でろ過して、化合物Ｄ－Ｇｅ（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率：３７％）を褐色固体として得た。
化合物Ｄ（３６．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）混合物に、アゼパン（６５．６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、２５℃で１０分間撹拌した。前記混合物に化合物Ｇｅ（２３．８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、０．２Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）／Ｈｅｘａｎｅｓ（２０ｍＬ）で研磨し、減圧条件でろ過して、化合物Ｄ－Ｇｅ（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率：３７％）を褐色固体として得た。
【0257】
Ｃ４７Ｈ５２Ｎ４Ｏ６Ｓ２ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３４
【0258】
実施例２６：化合物Ｄ－Ｇｅからの化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｄ－Ｇｅ（２６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）混合物をＯ℃に冷却した後、ｍ－ＣＰＢＡ（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、０℃で１時間攪拌した。混合物にＮａＨＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。前記残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３ｍｌ）を加え、２時間還流した。ＬＣＭＳにより化合物Ｆ－１３ａが生成されたことを確認した。
化合物Ｄ－Ｇｅ（２６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（８ｍＬ）混合物をＯ℃に冷却した後、ｍ－ＣＰＢＡ（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、０℃で１時間攪拌した。混合物にＮａＨＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。前記残留物をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３ｍｌ）を加え、２時間還流した。ＬＣＭＳにより化合物Ｆ－１３ａが生成されたことを確認した。
【0259】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５
【0260】
３．６．化合物Ｄと化合物Ｇｆのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例２の化合物Ｄと実施例１２の化合物Ｇｆをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｆを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例２の化合物Ｄと実施例１２の化合物Ｇｆをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当するＤ－Ｇｆを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化78】
【0261】
実施例２７：化合物Ｄ－Ｇｆの製造
化合物Ｄ（３７．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、アゼパン（６８．１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、２５℃で１０分間撹拌した。前記混合物に化合物Ｇｆ（５５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）を加え、０．２Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）／Ｈｅｘａｎｅｓ（５０ｍＬ）で研磨し、減圧条件でろ過して、化合物Ｄ－Ｇｆ（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率：２２％）を赤色固体として得た。
化合物Ｄ（３７．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、アゼパン（６８．１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、２５℃で１０分間撹拌した。前記混合物に化合物Ｇｆ（５５．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、８０℃で１４時間撹拌した。減圧条件下で濃縮した後、残留物にＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）を加え、０．２Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）／Ｈｅｘａｎｅｓ（５０ｍＬ）で研磨し、減圧条件でろ過して、化合物Ｄ－Ｇｆ（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率：２２％）を赤色固体として得た。
【0262】
Ｃ４５Ｈ４８Ｎ４Ｏ６Ｓｅ２ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９００
【0263】
実施例２８：化合物Ｄ－Ｇｆからの化合物Ｆ－１３の製造
Ｄ－Ｇｆ（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、ＨＯＡｃ（３．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨ２Ｏ２（７．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより化合物Ｆ－１３ａが生成されたことを確認した。
Ｄ－Ｇｆ（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、ＨＯＡｃ（３．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＨ２Ｏ２（７．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより化合物Ｆ－１３ａが生成されたことを確認した。
【0264】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５
【0265】
３．７．化合物Ｃと化合物Ｇａのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例１の化合物Ｃと実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｃ－Ｇａを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例１の化合物Ｃと実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｃ－Ｇａを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化79】
【0266】
実施例２９：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（３９２．１４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇａ（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（６ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．６７ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ、６．１当量）を加え、窒素条件下で２５℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）を加え、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で研磨し、減圧下でろ過して、化合物Ｃ－Ｇａ（３０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率：５１％）を赤色固体として得た。
化合物Ｃ（３９２．１４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）と化合物Ｇａ（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．５当量）のジオキサン（６ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．６７ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ、６．１当量）を加え、窒素条件下で２５℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）を加え、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で研磨し、減圧下でろ過して、化合物Ｃ－Ｇａ（３０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率：５１％）を赤色固体として得た。
【0267】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，２Ｈ），１０．００（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），５．６５－５．６０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，１０Ｈ）．
【0268】
Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３
【0269】
実施例３０：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピロリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１０％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピロリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１０％であった。
【0270】
実施例３１：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピロリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２３％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピロリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２３％であった。
【0271】
実施例３２：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペラジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１４％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペラジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１４％であった。
【0272】
実施例３３：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペラジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で３時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３１％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペラジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で３時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３１％であった。
【0273】
実施例３４：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、モルホリン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は４％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、モルホリン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２５℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は４％であった。
【0274】
実施例３５：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、モルホリン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１８％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、モルホリン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１８％であった。
【0275】
実施例３６：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２７％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、ピペリジン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、２０℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２７％であった。
【0276】
実施例３７：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゼパン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２１％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゼパン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２１％であった。
【0277】
実施例３８：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゾカン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２２％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゾカン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２２％であった。
【0278】
実施例３９：化合物Ｃ－Ｇａの製造
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゼパン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１３％であった。
化合物Ｃ（１．０当量）とジオキサンの混合物に、アゼパン（８．０当量）と化合物Ｇａ（２．５当量）を加え、１００℃の窒素条件で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１３％であった。
【0279】
実施例４０：化合物Ｃ－Ｇａからの化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｃ－Ｇａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、６０℃で２時間攪拌した。混合物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨを２～３に調整した。このとき、生成された固体を減圧下でろ過して褐色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で研磨して、化合物Ｆ－１３ａ（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率：７０％）を赤色固体として得た。
化合物Ｃ－Ｇａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、６０℃で２時間攪拌した。混合物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下してｐＨを２～３に調整した。このとき、生成された固体を減圧下でろ過して褐色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で研磨して、化合物Ｆ－１３ａ（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率：７０％）を赤色固体として得た。
【0280】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），５．６３－５．５８（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，４Ｈ）．
【0281】
３．８．化合物Ｃ１と化合物Ｇａのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例３の化合物Ｃ１と実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｃ１－Ｇａを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例３の化合物Ｃ１と実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｃ１－Ｇａを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化80】
【0282】
実施例４１：化合物Ｃ１－Ｇａの製造
化合物Ｃ１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．５ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）と化合物Ｇａ（７８．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ１－Ｇａ（３２．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率：２３％）を赤色固体として得た。
化合物Ｃ１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１．５ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）と化合物Ｇａ（７８．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１６時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ１－Ｇａ（３２．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率：２３％）を赤色固体として得た。
【0283】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６５－５．６０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），１．９７（ｓ，６Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【0284】
Ｃ３９Ｈ４８Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．５
【0285】
実施例４２：化合物Ｃ１－Ｇａからの化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｃ１－Ｇａ（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１ｍＬ）混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（０．５ｍＬ）混合物を加え、窒素条件下で６０℃において２時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を加えた後、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えてｐＨを酸に調整した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＤＣＭ／Ｈｅｘａｎｅを加え、沈殿した固体を減圧下でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（１０．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率：２０％）を橙色固体として得た。
化合物Ｃ１－Ｇａ（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１ｍＬ）混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（０．５ｍＬ）混合物を加え、窒素条件下で６０℃において２時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）を加えた後、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えてｐＨを酸に調整した。混合された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＤＣＭ／Ｈｅｘａｎｅを加え、沈殿した固体を減圧下でろ過して、化合物Ｆ－１３ａ（１０．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率：２０％）を橙色固体として得た。
【0286】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５
【0287】
３．９．化合物Ｃ２と化合物Ｇａのカップリングによる化合物Ｆ－１３ａの製造
実施例４の化合物Ｃ２と実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｃ２－Ｇａを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
実施例４の化合物Ｃ２と実施例５の化合物Ｇａをカップリングして、化学式３で表される化合物に相当する化合物Ｃ２－Ｇａを製造し、それから化合物Ｆ－１３ａを製造した。
【化81】
【0288】
実施例４３：化合物Ｃ２－Ｇａの製造
化合物Ｃ２（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）および化合物Ｇａ（５９．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１２時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓを加え、沈殿した暗橙色固体をろ過して化合物Ｃ２－Ｇａ（６５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率：５０％）を得た。
化合物Ｃ２（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）混合物に、ピペリジン（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）および化合物Ｇａ（５９．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、窒素条件下で１０１℃において１２時間撹拌した。混合物にＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）を加え、０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。混合された有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧条件下でろ過し、濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅｓを加え、沈殿した暗橙色固体をろ過して化合物Ｃ２－Ｇａ（６５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率：５０％）を得た。
【0289】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，２Ｈ），１０．０３（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．１９（ｍ，１０Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），５．６５－５．５７（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，４Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．５０－２．４５（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐ ｗｉｔｈ ＤＭＳＯ－ｄ６’ｓ ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ）．
【0290】
Ｃ４７Ｈ４８Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６５．６
【0291】
実施例４４：化合物Ｃ２－Ｇａからの化合物Ｆ－１３ａの製造
化合物Ｃ２－Ｇａ（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を窒素条件で添加した。真空条件で混合物のガスを除去し、Ｈ２で数回充填した。混合物を４時間２５℃、Ｈ２の条件で撹拌した。ＬＣＭＳにより化合物Ｆ－１３ａが生成されたことを確認した。
化合物Ｃ２－Ｇａ（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．０当量）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２．５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を窒素条件で添加した。真空条件で混合物のガスを除去し、Ｈ２で数回充填した。混合物を４時間２５℃、Ｈ２の条件で撹拌した。ＬＣＭＳにより化合物Ｆ－１３ａが生成されたことを確認した。
【0292】
Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ６ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５
【0293】
４．化学式３で表される化合物のペグ化
化学式３で表される化合物に相当するＦ－１３ａをペグ化して、化合物ＦＰ－１３ａを製造した（実施例４５～５０）。
化学式３で表される化合物に相当するＦ－１３ａをペグ化して、化合物ＦＰ－１３ａを製造した（実施例４５～５０）。
【0294】
実施例４５：化合物Ｆ－１３ａのペグ化
化合物Ｆ－１３ａ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した後、２５℃で１５分間撹拌した。ＣＤＩ（３７．４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）混合物を前記混合物に滴下し、２５℃で２時間撹拌した。この混合物にｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（９９．５６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．４当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）混合物を加え、２５℃で４時間撹拌した。前記混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧条件でろ過および濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で研磨し、得られた固体をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解した後、減圧条件で濃縮した。得られた油状の残留物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、凍結乾燥した後、ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ－２０で精製して、化合物ＦＰ－１３ａ（３５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率：２６％）を赤色固体として得た。
【化82】
【0295】
Ｃ１０６Ｈ１８３Ｎ５Ｏ４１ｍ／ｚ ［Ｍ］＋＝２１８２
【0296】
実施例４６：Ｆ－１３ａのペグ化
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＡ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＤＩ（１．２当量）のＤＭＡ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＡ混合物を加え、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３４％であった。
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＡ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＤＩ（１．２当量）のＤＭＡ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＡ混合物を加え、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は３４％であった。
【0297】
実施例４７：Ｆ－１３ａのペグ化
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＭＰＩ（１．２当量）のＤＭＳＯ混合物を滴下した。２５℃で１時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物を加え、０℃で４時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２６％であった。
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＳＯ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＣＭＰＩ（１．２当量）のＤＭＳＯ混合物を滴下した。２５℃で１時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＳＯ混合物を加え、０℃で４時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は２６％であった。
【0298】
実施例４８：Ｆ－１３ａのペグ化
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ペンタフルオロフェノール（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．１当量）のＤＭＦ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物を加え、２５℃で３時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１０％であった。
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＦ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ペンタフルオロフェノール（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．１当量）のＤＭＦ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＦ混合物を加え、２５℃で３時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１０％であった。
【0299】
実施例４９：Ｆ－１３ａのペグ化
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＣＭ／ＤＭＡ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．０当量）とＨＯＡｔ（０．２当量）のＤＣＭ／ＤＭＡ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＣＭ／ＤＭＡ混合物を加え、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１５％であった。
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＣＭ／ＤＭＡ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．０当量）とＨＯＡｔ（０．２当量）のＤＣＭ／ＤＭＡ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＣＭ／ＤＭＡ混合物を加え、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１５％であった。
【0300】
実施例５０：Ｆ－１３ａのペグ化
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＡ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．５当量）のＤＭＡ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＡ混合物を加え、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１８％であった。
化合物Ｆ－１３ａ（１．０当量）のＤＭＡ混合物を２５℃で１５分間撹拌した。この混合物にＤＣＣ（１．５当量）のＤＭＡ混合物を滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、ｍＰＥＧ３６－ＮＨ２（０．４当量）のＤＭＡ混合物を加え、２５℃で１６時間撹拌した。液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣＭＳ）で反応変換率を測定した。標準化して計算した反応変換率は１８％であった。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】