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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-29
(54)【発明の名称】アトピー性皮膚炎の治療のためのＩＬ－１３抗体
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240822BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240822BHJP
C07K 16/24 20060101ALN20240822BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 U
A61P17/00
C07K16/24
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024508485
(86)(22)【出願日】2022-08-12
(85)【翻訳文提出日】2024-03-27
(86)【国際出願番号】 US2022074926
(87)【国際公開番号】W WO2023019260
(87)【国際公開日】2023-02-16
(31)【優先権主張番号】63/232,977
(32)【優先日】2021-08-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/233,544
(32)【優先日】2021-08-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/247,821
(32)【優先日】2021-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/327,539
(32)【優先日】2022-04-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/343,315
(32)【優先日】2022-05-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524019623
【氏名又は名称】デルミラ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｄｅｒｍｉｒａ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100221523
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 渉
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】バウアー，ユージーン エイ
(72)【発明者】
【氏名】ドリュー，ジャニス スザン
(72)【発明者】
【氏名】リマ，レナータ ゴンティージョ
(72)【発明者】
【氏名】ウィッチャー，ジェニファー ライト
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085BB11
4C085EE01
4H045AA11
4H045AA30
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
4H045GA26
(57)【要約】
本明細書で提供されるのは、アトピー性皮膚炎を治療するための、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体（「抗ＩＬ－１３抗体」）の方法、使用、及び医薬組成物である。また、本明細書で提供されるのは、アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－１３抗体の方法及び使用のための投薬レジメンである。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間にわたって、４週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項2】
治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間にわたって、２週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項3】
治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者が、前記誘導期間後に前記抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、
前記患者が応答者である場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで４週間に１回、投与することと、
前記患者が応答者でない場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項4】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であって、前記患者に、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇの負荷用量で、その後２週間に１回２５０ｍｇの後続用量で抗ＩＬ－１３抗体を投与することを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項5】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間にわたって、４週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項6】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者が、前記誘導期間後に前記抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、
前記患者が応答者である場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで４週間に１回、投与することと、
前記患者が応答者でない場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項7】
治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間にわたって、８週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項8】
治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者が、前記誘導期間後に前記抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、
前記患者が応答者である場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで８週間に１回、投与することと、
前記患者が応答者でない場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項9】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間にわたって、８週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項10】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であって、前記患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間にわたって投与することであって、前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、
前記患者が、前記誘導期間後に前記抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、
前記患者が応答者である場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで８週間に１回、投与することと、
前記患者が応答者でない場合、８～３６週間の維持期間にわたって、前記患者に前記抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含み、
前記抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法。
【請求項11】
前記患者が、前記ベースラインで少なくとも１年間、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記中程度から重度のアトピー性皮膚炎が、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによって決定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記患者が、前記ベースラインにおいて、１６以上のＥＡＳＩスコア、３以上のＩＧＡスコア、及びアトピー性皮膚炎に罹患した１０％超の体表面積（ＢＳＡ）を有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記患者が、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールに対する不十分な応答を有するか、又は局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールが、前記患者にとって医学的に勧められない、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記患者が１２歳以上である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
ベースラインにおける、かつ前記誘導期間中及び前記誘導期間後の前記患者のＥＡＳＩスコアを決定することを更に含む、請求項１～３、５～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
ベースラインにおける、かつ前記誘導期間中及び前記誘導期間後の前記患者のＩＧＡスコアを決定することを更に含む、請求項１～３、５～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
ベースラインにおける、かつ前記誘導期間中及び前記誘導期間後の前記患者の以下の特徴：アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む、請求項１～３、５～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記誘導期間後に決定された前記患者のＥＡＳＩスコアが、前記ベースラインにおける前記患者のＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上減少している場合、前記患者が応答者である、請求項３及び６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記患者のＩＧＡスコアが前記誘導期間後に０又は１である場合、前記患者が応答者である、請求項３及び６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記誘導期間後に決定された前記患者のＩＧＡスコアが、前記ベースラインにおける前記患者のＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上減少している、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記誘導期間が１６週間である、請求項１～３、５～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記誘導期間中に、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記維持期間が３６週間である、請求項１～３、５～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記維持期間中及び前記維持期間後に前記患者の前記ＥＡＳＩスコアを決定することを更に含む、請求項１～３、５～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記維持期間中及び前記維持期間後に前記患者の前記ＩＧＡスコアを決定することを更に含む、請求項１～３、５～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記維持期間中及び前記維持期間後の前記患者の以下の特徴：アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡの前記パーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む、請求項１～３、５～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記患者のＥＡＳＩスコアを決定すること更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項29】
前記患者のＩＧＡスコアを決定することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項30】
前記患者の以下の特徴：アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項31】
前記抗ＩＬ－１３抗体が、４～５２週間の期間にわたって、前記患者に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項32】
前記抗ＩＬ－１３抗体が、４～１６週間の期間にわたって、前記患者に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項33】
前記睡眠喪失が、前記患者の睡眠喪失スコアによって決定される、請求項４～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記抗ＩＬ－１３抗体治療後の前記患者の睡眠喪失スコアが、ベースラインにおける前記患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少している、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記患者のＥＡＳＩスコアが、前記ベースラインにおける前記患者のＥＡＳＩスコアと比較して、５０％、７５％、９０％又はそれ以上減少しているかどうかを決定することを更に含む、請求項１６、２５、２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記患者のＩＧＡスコアが０又は１であるかどうか、及び前記患者のＩＧＡスコアが前記ベースラインにおける前記患者のＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上減少しているかどうかを決定することを更に含む、請求項１７、２６、２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記抗体が、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８を含むＶＬと、を含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記抗体が、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖と、を含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記抗体がレブリキズマブである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記抗ＩＬ－１３抗体が前記患者に皮下投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記抗ＩＬ－１３抗体が皮下投与デバイスを使用して前記患者に投与される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記皮下投与デバイスが、充填済みシリンジ、使い捨てペン型注射デバイス、マイクロニードルデバイス、微量注入デバイス、無針注射デバイス、又は自動注射デバイスから選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記方法が、１つ以上の局所コルチコステロイドを前記患者に投与することを更に含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、前記抗体と同時に投与される、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項46】
患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に使用するための抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、４～１６週間の誘導期間にわたって投与するためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、４週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものである、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物。
【請求項47】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇの負荷用量で、その後２週間に１回、２５０ｍｇの後続用量で投与するためのものである、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物。
【請求項48】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、４～１６週間の誘導期間にわたって投与するためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、４週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものである、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物。
【請求項49】
患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に使用するための抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、４～１６週間の誘導期間にわたって投与するためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、２５０ｍｇで８週間に１回、投与するためのものである、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物。
【請求項50】
中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、４～１６週間の誘導期間にわたって投与するためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、２５０ｍｇで８週間に１回、投与するためのものである、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（配列表）
本出願は、ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表と共に提出されている。配列表は、２０２２年８月３日に作成された「Ｘ２３０６３＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ」というタイトルのファイルとして提供され、サイズは１５キロバイトである。ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表と共に提出されている。配列表は、２０２２年８月３日に作成された「Ｘ２３０６３＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ」というタイトルのファイルとして提供され、サイズは１５キロバイトである。ＳＴ．２６ＸＭＬ形式の配列表情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
（発明の分野）
本発明は、アトピー性皮膚炎を治療するための、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体（「抗ＩＬ－１３抗体」）の方法、使用、及び医薬組成物に関する。本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－１３抗体の方法及び使用のための投薬レジメンに関する。
本発明は、アトピー性皮膚炎を治療するための、ヒトＩＬ－１３に結合する抗体（「抗ＩＬ－１３抗体」）の方法、使用、及び医薬組成物に関する。本発明はまた、アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－１３抗体の方法及び使用のための投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【0003】
アトピー性皮膚炎（Atopic dermatitis、ＡＤ）は、全ての年齢群に影響を及ぼす慢性再発性で寛解性の炎症皮膚障害である。臨床的に、ＡＤは、乾燥症、紅斑性痂皮性発疹、苔癬化、皮膚バリア障害、及び強い掻痒を特徴とする（Ｂｉｅｂｅｒ Ｔ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００８；３５８：１４８３－９４）。ＡＤを有する患者は、高い疾患負荷を有し、患者らの生活の質は、著しく影響を受ける。１つの研究において、ＡＤは、糖尿病及び高血圧よりも患者のメンタルヘルスに対してより大きな負の効果を有することが示された（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６；１１８：２２６－３２）。中程度から重度のＡＤを有する患者は、社会的機能不全及び睡眠障害の有病率がより高く、これは疾患の重篤度に直接関連する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８；１２１：９４７－５４．ｅ１５）。うつ、不安、及び社会的機能不全は、ＡＤ患者だけでなく、患者の介護者にも影響を及ぼす（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６；１１８：２２６－３２）。
【0004】
インターロイキン（Interleukin、ＩＬ）－１３は、Ｔヘルパー２型（T-helper type 2、Ｔｈ２）炎症の重要なメディエータであり、ヘテロ二量体受容体ＩＬ－４Ｒα／ＩＬ－１３Ｒα１を介してシグナルを伝達する。いくつかの証拠の概要は、ＩＬ－１３がＡＤにおける主要な病原性構成要素であることを示唆している。ＩＬ－１３の発現増加は、ＡＤ皮膚において一貫して報告されている（Ｈａｍｉｄ Ｑ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ９８：２２５－３１［１９９６］、Ｊｅｏｎｇ ＣＷ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ３３：１７１７－２４［２００３］、Ｔａｚａｗａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ ２９５：４５９－６４［２００４］、Ｎｅｉｓ ＭＭ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１８：９３０－７［２００６］、Ｓｕａｒｅｚ－Ｆａｒｉｎａｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３２：３６１－７０［２０１３］、Ｃｈｏｙ ＤＦ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：１３３５－４３［２０１２］）、及びいくつかの報告は、ＩＬ－１３発現と疾患の重篤度との間の関係を示唆している（Ｌａ Ｇｒｕｔｔａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ６０：３９１－５［２００５］）。増加したＩＬ－１３はまた、ＡＤ患者の血清中で報告されており（Ｎｏｖａｋ Ｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００２；１１９：８７０－５、国際公開第２０１６１４９２７６号）、いくつかの研究は、ＡＤ患者の血液中のＩＬ－１３発現Ｔ細胞の増加を報告している（Ａｋｄｉｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９７；１５９：４６１１－９、Ａｌｅｋｓｚａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００２；１４７：１１３５－４１、Ｌａ Ｇｒｕｔｔａ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００５；６０：３９１－５）。
【0005】
ＡＤに対する治療アプローチには、主に、トリガ回避、入浴による皮膚保湿、並びに皮膚軟化薬及び局所コルチコステロイド（topical corticosteroid、ＴＣＳ）などの抗炎症療法の使用が含まれる。多くの患者において、ＴＣＳによる治療は、ある程度の症状緩和を提供するが、患者らの疾患を適切に制御しない。加えて、ＴＣＳの使用は、高い患者負担を含む多くの併存疾患及び制限に関連する。ＴＣＳの長期塗布は、皮膚萎縮症、色素沈着異常、ざ瘡様発疹のリスク、及び全身吸収に関連するリスク（例えば、視床下部下垂体軸効果、クッシング病）のために推奨されない。局所カルシニューリン阻害剤（Topical calcineurin inhibitor、ＴＣＩ）は、一般に、短期治療として有効かつ安全であるが、皮膚悪性腫瘍及びリンパ腫のリスク増加の懸念から、規制当局は、その処方情報において、局所タクロリムス及びピメクロリムスの長期安全性に関する警告を要求するようになった。長期間にわたる又は広い表面積への任意の局所療法の反復塗布もまた、患者コンプライアンスの低下をもたらす。
【0006】
持続性の中程度から重度のＡＤを有し、ＴＣＳに十分に応答しない患者については、いくつかのステップアップ治療選択肢がある（Ｒｉｎｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｕｒ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１２；２６：１１７６－９３、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１３；１３１：２９５－９．ｅ１－２７）。経口免疫抑制薬（Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ ２００７，ＪＥＡＤＶ ２１：６０６－６１９）及びグルココルチコイドは有効であるが、重度の毒性及び副作用を伴う場合があり、したがって、それらの使用は短期及び／又は間欠療法に限定される。シクロスポリンは、多くの欧州諸国において中程度から重度のＡＤの治療のために承認されているが、米国では承認されておらず、その使用は、１６歳以上（最大８週間）の患者に限定されている［ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）］。シクロスポリンが実質的な有効性を示した場合であっても、治療中止後、患者の約５０％が２週間以内に再発し、８０％が６週間以内に再発する（Ａｍｏｒ ＫＴ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１０；６３：９２５－４６）。シクロスポリンＡ（cyclosporine A、ＣｓＡ）は、体液性及び細胞性免疫応答の両方に影響を及ぼす強力な免疫抑制薬であり、感染に対する感受性の増加及びがん免疫監視の減少をもたらし得る。ＣｓＡの他の一般的に認識されている毒性としては、高血圧並びに腎機能障害及び肝機能障害が挙げられる。更に、ＣｓＡは、他の一般的に使用される薬剤と相互作用し、それらの代謝及び効果に影響を及ぼす可能性がある。
【0007】
中程度から重度のＡＤのためのより安全でより有効な療法及び治療レジメンに対する、満たされていない医学的必要性が残っている。また、患者に対してより高い忍容性及び利便性並びにより低いリスクを提供し、それによって患者のコンプライアンス及び満足度を改善する治療的処置及び投薬レジメンも必要とされている。
【発明の概要】
【0008】
本明細書で提供されるのは、アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）の方法、使用、及び医薬組成物である。また、本明細書で提供されるのは、アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）の方法及び使用のための投薬レジメンである。本明細書で提供される方法及び投薬レジメンは、以下の利点：所望の有効性を維持しながら、より高い患者コンプライアンス及びより高い患者満足度を可能にする最適化及び改善された投与頻度、注射部位反応のリスクがより低いこと、並びに／又は製造コストがより低いことのうちの１つ以上を有する。
【0009】
一態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって４週間に１回投与することと、を含む、方法である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0010】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって２週間に１回投与することとを含む。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0011】
また、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、患者が、誘導期間（又は第１の期間）後に抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、患者が応答者である場合、最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回又は４週間に１回又は８週間に１回、投与することと、患者が応答者でない場合、最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することと、を含む、方法である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。患者が抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかの決定は、患者の皮膚クリアランス、皮膚改善、及び／又は痒み、睡眠、若しくは生活の質の改善を評価することによって評価することができる。例えば、皮膚クリアランス及び皮膚改善は、治験責任医師包括的評価（Investigator Global Assessment、ＩＧＡ）又は湿疹面積及び重篤度指数（Eczema Area and Severity Index、ＥＡＳＩ）スコアによって測定することができる。痒み、睡眠喪失及び生活の質は、掻痒数値評価スケール（Pruritus Numerical Rating Scale、ＮＲＳ）、睡眠喪失スコア及びＤＬＱＩ（皮膚科学生活の質指数（Dermatology Life Quality Index））又はＣＤＬＱＩ（小児皮膚科学生活の質指数（Children Dermatology Life Quality Index））スケールによってそれぞれ測定することができる。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）後に決定された患者のＥＡＳＩスコアが、ベースラインにおける患者のＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上減少している場合、患者は応答者である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）後に患者のＩＧＡスコアが０又は１である場合、患者は応答者である。一部の実施形態では、患者のＩＧＡスコアが誘導期間（又は第１の期間）後に０又は１であり、誘導期間（又は第１の期間）後に決定された患者のＩＧＡスコアが、ベースラインにおける患者のＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上減少している場合、患者は応答者である。一部の実施形態では、患者が応答者である場合、抗ＩＬ－１３抗体は、維持期間（又は第２の期間）にわたって、４週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0012】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の第１の期間にわたって投与することであって、第１の期間中に、抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の第２の期間にわたって、４週間に１回又は８週間に１回、投与することとを含み、抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法である。
【0013】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の第１の期間にわたって投与することであって、第１の期間中に、抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、患者が、第１の期間後に抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、患者が応答者である場合、８～３６週間の第２の期間にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで４週間に１回又は８週間に１回、投与することと、患者が応答者でない場合、８～３６週間の第２の期間にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含み、抗ＩＬ－１３抗体が重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む、方法である。
【0014】
一部の実施形態では、患者は、ベースラインで少なくとも１年間、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する。中程度から重度のアトピー性皮膚炎は、当技術分野で公知の基準、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによって決定することができる。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて、１６以上のＥＡＳＩスコア、３以上のＩＧＡスコア、及びアトピー性皮膚炎に罹患している１０％超の体表面積（body surface area、ＢＳＡ）を有する。一部の実施形態では、患者は、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールに対する不十分な応答を有するか、又は局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールは、患者にとって医学的に勧められない。一部の実施形態では、患者は１２歳以上である。
【0015】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ベースラインにおける、かつ誘導期間（又は第１の期間）中及び誘導期間（又は第１の期間）後の患者の以下の特徴：ＥＡＳＩスコア、ＩＧＡスコア、アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤ（アトピー性皮膚炎のスコアリング（Scoring of Atopic Dermatitis））スコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ（患者指向湿疹尺度（Patient-Oriented Eczema Measure））総スコア、ＤＬＱＩ（皮膚科学生活の質指数）又はＣＤＬＱＩ（小児皮膚科学生活の質指数）スコア、ＥＱ－５Ｄ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ、欧州生活の質５次元）、ＡＣＱ－５（Asthma Control Questionnaire、喘息コントロール質問票－５）、ＰＲＯＭＩＳ（患者報告アウトカム測定情報システム（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System））不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む。
【0016】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、維持期間（又は第２の期間）中及び維持期間（又は第２の期間）後の患者の以下の特徴：ＥＡＳＩスコア、ＩＧＡスコア、アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む。
【0017】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であり、かかる方法は、患者に、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇの負荷用量で、その後２週間に１回２５０ｍｇの後続用量で抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、４～５２週間の期間にわたって対象へ投与される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、４～１６週間の期間にわたって対象へ投与される。一部の実施形態では、睡眠喪失は、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。
【0018】
また、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）を４～１６週間の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、２週間に１回又は４週間に１回又は８週間に１回、投与することとを含む。一部の実施形態では、睡眠喪失は、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。
【0019】
また、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）を４～１６週間の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者が、誘導期間（又は第１の期間）後に抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、患者が応答者である場合、８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回又は４週間に１回又は８週間に１回、投与することと、患者が応答者でない場合、８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含む。一部の実施形態では、睡眠喪失は、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。
【0020】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者の以下の特徴：ＥＡＳＩスコア、ＩＧＡスコア、アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む。
【0021】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、高い親和性でＩＬ－１３に結合し、活性なＩＬ－４Ｒアルファ／ＩＬ－１３Ｒアルファ１ヘテロ二量体を介したシグナル伝達を遮断する。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号７を含むＶＨ、及び配列番号８を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号９を含む重鎖、及び配列番号１０を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、レブリキズマブである。
【0022】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に使用するための抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物である。
【0023】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法において使用するための、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物である。別の態様では、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物である。
【0024】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であり、抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇの負荷用量で、その後２週間に１回２５０ｍｇの後続用量で投与するためのものである。
【0025】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物であり、抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、４～１６週間の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与するためのものであり、誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものであり、抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、４週間に１回、２５０ｍｇで投与するためのものである。
【0026】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造における抗ＩＬ－１３抗体の使用である。また、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減するための医薬の製造における抗ＩＬ－１３抗体の使用である。
【0027】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法、使用、及び医薬組成物は、１つ以上の局所コルチコステロイドを患者に投与することを更に含む。一部の実施形態では、局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである。一部の実施形態では、局所コルチコステロイドは、抗ＩＬ－１３抗体と同時に投与される。
【図面の簡単な説明】
【0028】
【図1】実施例１に記載の第３相研究デザインの概略図である。
【図2A】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における参加者のベースライン人口統計を示す。
【図2B】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における参加者のベースライン人口統計を示す。
【図2C】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における参加者のベースライン疾患特徴を示す。ＡＤ＝アトピー性皮膚炎、ＩＴＴ＝治療意図（Intent-to-Treat）、ＬＥＢ＝レブリキズマブ（lebrikizumab）、Ｑ２Ｗ＝２週間毎、ＰＢＯ＝プラセボ（placebo）、ＳＤ＝標準偏差（Standard Deviation）、ＢＭＩ＝肥満度指数（Body-Mass Index）、ＢＳＡ＝体表面積、ＤＬＱＩ＝皮膚科学生活の質指数、ＥＡＳＩ＝湿疹面積及び重篤度指数、ＩＧＡ＝治験責任医師の包括的評価、ＩＱＲ（Interquartile Range）＝四分位範囲、ＮＲＳ＝数値評価スケール、ＰＯＥＭ＝患者指向湿疹尺度、ＳＣＯＲＡＤ＝アトピー性皮膚炎のスコアリング。
【図3A】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの有害事象の概要を示す。
【図3B】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの重篤な有害事象を示す。
【図3C】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの特別な安全性トピック内のＴＥＡＥを示す。
【図3D】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの注射部位反応を示す。ＡＥ＝有害事象（Adverse Event）、ＬＥＢ＝レブリキズマブ、Ｑ２Ｗ＝２週間毎、ＰＢＯ＝プラセボ、ＴＥＡＥ＝治療下で発生した有害事象（Treatment-Emergent Adverse Event）。
【図4A】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における重要な有効性評価項目の達成の概要を示す。
【図4B】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目でのＩＧＡ応答率を示し、これは、１６週目でベースラインから≧２ポイント改善したＩＧＡ（０、１）のパーセンテージを測定する。
【図4C】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目のＥＡＳＩ－７５応答率を示す。
【図4D】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的なＩＧＡ応答率を示す。
【図4E】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的なＥＡＳＩ－７５応答率を示す。
【図4F】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的なＥＡＳＩ－９０応答率を示す。
【図4G】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的なＥＡＳＩのベースラインからの変化パーセントを示す。
【図5A】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的なベースラインからの掻痒ＮＲＳ≧４ポイントの改善を示す。
【図5B】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的な掻痒ＮＲＳのベースラインからの変化パーセントを示す。
【図5C】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的なベースラインからの睡眠喪失スコア≧２ポイントの改善を示す。
【図5D】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的な睡眠喪失スコアのベースラインからの変化を示す。
【図5E】１６週目までの経時的なベースラインからのＤＬＱＩ≧４ポイントの改善を示す。
【図5F】ＡＤｖｏｃａｔｅ １における１６週目までの経時的なＤＬＱＩのベースラインからの変化を示す。
【図6A】ＡＤｖｏｃａｔｅ １（６Ａ）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（６Ｂ）における５２週目でのＩＧＡ応答率を示し、これは、ＩＧＡ（０、１）を達成した患者のパーセンテージを測定する。
【図6B】ＡＤｖｏｃａｔｅ １（６Ａ）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（６Ｂ）における５２週目でのＩＧＡ応答率を示し、これは、ＩＧＡ（０、１）を達成した患者のパーセンテージを測定する。
【図6C】ＡＤｖｏｃａｔｅ １（６Ｃ）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（６Ｄ）における５２週目でのＥＡＳＩ－７５応答率を示し、これは、ＥＡＳＩ－７５を達成した患者のパーセンテージを測定する。
【図6D】ＡＤｖｏｃａｔｅ １（６Ｃ）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（６Ｄ）における５２週目でのＥＡＳＩ－７５応答率を示し、これは、ＥＡＳＩ－７５を達成した患者のパーセンテージを測定する。
【図6E】ＡＤｖｏｃａｔｅ １（６Ｅ）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（６Ｆ）における５２週目での痒み応答率を示し、これは、ベースラインで掻痒ＮＲＳ≧４を有し、≧４ポイントの改善を達成した患者のパーセンテージを測定する。
【図6F】ＡＤｖｏｃａｔｅ １（６Ｅ）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（６Ｆ）における５２週目での痒み応答率を示し、これは、ベースラインで掻痒ＮＲＳ≧４を有し、≧４ポイントの改善を達成した患者のパーセンテージを測定する。
【図7】ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２における１６週目から５２週目までの有害事象の概要を示す。
【図8A】実施例２における最終ＰＫ－ＰＤモデルのグラフ図である。
【図8B】最終ＰＫ－ＰＤモデルのモデルパラメータ推定値を示す。
【図9】１６～５２週目に様々な投薬維持レジメンに移行した１６週目の応答者についてシミュレートされたＥＡＳＩ－７５応答率を示す。線は、５００回のシミュレーションにわたる中央値を示す。
【図10】１６～５２週目にレブリキズマブ２５０ｍｇ Ｑ４Ｗ又は２５０ｍｇ Ｑ８Ｗ維持レジメンに移行した１６週目の応答者についてシミュレートされたＥＡＳＩ－７５応答率を示す。線は５００回のシミュレーションにわたる中央値を示し、影付き領域は９５％信頼区間を示す。
【図11】１６～５２週目に様々な投薬レジメンに移行した１６週目の応答者についてシミュレートされたＥＡＳＩ－９０応答率を示す。線は、５００回のシミュレーションにわたる中央値を示す。
【図12】１６～５２週目にレブリキズマブ２５０ｍｇ Ｑ４Ｗ又は２５０ｍｇ Ｑ８Ｗ維持レジメンに移行した１６週目の応答者についてシミュレートされたＥＡＳＩ－９０応答率を示す。線は５００回のシミュレーションにわたる中央値を示し、影付き領域は９５％信頼区間を示す。
【発明を実施するための形態】
【0029】
本明細書で提供されるのは、アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－１３抗体の方法、使用、及び医薬組成物である。また、本明細書で提供されるのは、アトピー性皮膚炎を治療するための抗ＩＬ－１３抗体の方法及び使用のための投薬レジメンである。本明細書で提供される方法及び投薬レジメンは、以下の利点：所望の有効性を維持しながら、より高い患者コンプライアンス及びより高い患者満足度を可能にする最適化された及び／又は改善された投薬頻度、注射部位反応のリスクがより低いこと、製造コストがより低いことのうちの１つ以上を有する。
【0030】
一態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって４週間に１回投与することとを含む、方法である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。１６週間の誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0031】
一態様では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって８週間に１回投与することとを含む、方法である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。１６週間の誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0032】
一部の実施形態では、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって２週間に１回投与することとを含む。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は１６週間であり、誘導期間（第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後１４週間にわたって、２週間に１回２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0033】
また、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者が、誘導期間（又は第１の期間）後に抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、患者が応答者である場合、最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回又は４週間に１回、投与することと、患者が応答者でない場合、最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含む、方法である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0034】
また、本明細書で提供されるのは、治療を必要とする患者において、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を治療するための方法であって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を最大１６週間（例えば、４～１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者が、誘導期間（又は第１の期間）後に抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、患者が応答者である場合、最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回又は８週間に１回、投与することと、患者が応答者でない場合、最大３６週間（例えば、８～３６週間）の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含む、方法である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0035】
患者が抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかの決定は、患者の皮膚クリアランス、皮膚改善、及び／又は痒み、睡眠、若しくは生活の質の改善を評価することによって評価することができる。例えば、皮膚クリアランス及び皮膚改善は、ＩＧＡ又はＥＡＳＩスコアによって測定することができる。痒み、睡眠喪失及び生活の質は、それぞれ掻痒ＮＲＳ、睡眠喪失スコア及びＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスケールによって測定することができる。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）後に決定された患者のＥＡＳＩスコアが、ベースラインにおける患者のＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上減少している場合、患者は応答者である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）後に患者のＩＧＡスコアが０又は１である場合、患者は応答者である。一部の実施形態では、患者のＩＧＡスコアが誘導期間（又は第１の期間）後に０又は１であり、誘導期間（又は第１の期間）後に決定された患者のＩＧＡスコアが、ベースラインにおける患者のＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上減少している場合、患者は応答者である。一部の実施形態では、患者が応答者である場合、抗ＩＬ－１３抗体は、維持期間（又は第２の期間）にわたって、４週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、患者が応答者である場合、抗ＩＬ－１３抗体は、維持期間（又は第２の期間）にわたって、８週間に１回、２５０ｍｇで投与される。
【0036】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であって、かかる方法は、患者に、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇの負荷用量で、その後２週間に１回、２５０ｍｇの後続用量で抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）を投与することを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、４～５２週間（例えば、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、又は約５２週間）の期間にわたり、患者に投与される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、４～１６週間（例えば、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間）の期間にわたって患者に投与される。一部の実施形態では、睡眠喪失は、例えば、本明細書に記載されているように、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。
【0037】
また、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）を４～１６週間の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、２週間に１回又は４週間に１回、投与することとを含む。一部の実施形態では、睡眠喪失は、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は１６週間であり、誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0038】
また、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）を４～１６週間の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者に抗ＩＬ－１３抗体２５０ｍｇを８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、８週間に１回、投与することとを含む。一部の実施形態では、睡眠喪失は、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は１６週間であり、誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0039】
また、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者が、誘導期間（又は第１の期間）後に抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、患者が応答者である場合、８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回又は４週間に１回、投与することと、患者が応答者でない場合、８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含む。一部の実施形態では、睡眠喪失は、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は１６週間であり、誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0040】
また、本明細書で提供されるのは、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失を低減する方法であり、かかる方法は、患者に抗ＩＬ－１３抗体を４～１６週間の誘導期間（又は第１の期間）にわたって投与することであって、誘導期間（又は第１の期間）中に、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、２～１４週間にわたって２週間に１回２５０ｍｇで投与されることと、患者が、誘導期間（又は第１の期間）後に抗ＩＬ－１３抗体に対する応答者であるかどうかを決定することと、患者が応答者である場合、８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで８週間に１回、投与することと、患者が応答者でない場合、８～３６週間の維持期間（又は第２の期間）にわたって、患者に抗ＩＬ－１３抗体を２５０ｍｇで２週間に１回、投与することとを含む。一部の実施形態では、睡眠喪失は、患者の睡眠喪失スコアによって決定される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体治療後の患者の睡眠喪失スコアは、ベースラインにおける患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少する。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は１６週間であり、誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇで投与され、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、患者に皮下投与される。
【0041】
一部の実施形態では、患者は、ベースラインで少なくとも１年間、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する。一部の実施形態では、患者は、ベースラインにおいて、１６以上のＥＡＳＩスコア、３以上のＩＧＡスコア、及びアトピー性皮膚炎に罹患している１０％超のＢＳＡを有する。一部の実施形態では、患者は、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールに対する不十分な応答を有するか、又は局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールは、患者にとって医学的に勧められない。一部の実施形態では、患者は１２歳以上である。一部の実施形態では、患者は１８歳以上である。
【0042】
一部の実施形態では、中程度から重度のアトピー性皮膚炎は、当技術分野で公知の基準、例えば、Ｈａｎｉｆｉｎ ａｎｄ Ｒａｊｋａ基準（Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ（Ｓｔｏｃｋｈ）１９８０；Ｓｕｐｐｌ ９２：４４－７）、Ｒａｊｋａ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｌａｎｄ基準（Ｒａｊｋａ Ｇ ａｎｄ Ｌａｎｇｅｌａｎｄ Ｔ，Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ（Ｓｔｏｃｋｈ）１９８９；１４４（Ｓｕｐｐｌ）：１３－４）、又はｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ ＬＦ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４；７０（２）：３３８－３５１）によって決定することができる。一部の実施形態では、中程度から重度のアトピー性皮膚炎は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによって決定される。この基準の下で、アトピー性皮膚炎の本質的な特徴は以下を含む：掻痒、湿疹（急性、亜急性、慢性）、典型的な形態及び年齢特異的パターン、慢性又は再発性の病歴。典型的な形態及び年齢特異的パターンには、以下が含まれる：幼児及び小児における顔、首、及び伸筋の関与、任意の年齢群における現在又は以前の屈曲病変、鼠径部及び腋窩領域の温存。診断にサポートを加える他の重要な特徴には、以下が含まれる：若年発症、アトピー、個人病歴及び／又は家族病歴、免疫グロブリンＥ反応性、乾燥症。アトピー性皮膚炎の診断を示唆するのに役立ち得るが、研究及び疫学的研究のためにアトピー性皮膚炎を定義又は検出するために使用されるのには非特異的である関連する特徴：非定型血管応答（例えば、顔面蒼白、白色皮膚描示、遅延白色応答）、毛孔性苔癬／白色粃糠疹／過線状手掌／魚鱗癬、眼球／眼窩周囲の変化、毛包周囲の強調／苔癬化／痒疹病変。場合によっては、皮膚バイオプシー検体又は他の検査（血清免疫グロブリンＥ、水酸化カリウム製剤、パッチ検査、及び／又は遺伝子検査など）が、他の又は関連する皮膚の状態を除外するのに有用であり得る。除外条件には以下含まれる：疥癬、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎（刺激性又はアレルギー性）、魚鱗癬、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、乾癬、光線過敏性皮膚炎、免疫不全疾患、他の原因の紅皮症。
【0043】
本明細書において提供される方法及び使用における使用に好適な抗ＩＬ－１３抗体は、以前に、例えば、国際公開第２００５０６２９６７号に記載されている。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、高い親和性でＩＬ－１３に結合し、活性なＩＬ－４Ｒアルファ／ＩＬ－１３Ｒアルファ１ヘテロ二量体を介したシグナル伝達を遮断する。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ＶＨは、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号７を含むＶＨ、及び配列番号８を含むＶＬを含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、配列番号９を含む重鎖、及び配列番号１０を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体は、レブリキズマブである。レブリキズマブのアミノ酸配列を表１に提供する。ＩｇＧ抗体のＣ末端クリッピングは、１つ又は２つのＣ末端アミノ酸がＩｇＧ抗体の重鎖から除去される場合に起こり得る。例えば、Ｃ末端リジン（Ｋ）が存在する場合、重鎖から切り詰められ得るか、又は切り取られ得る。最後から２番目のグリシン（Ｇ）も、同様に重鎖から切り詰められ得るか、又は切り取られ得る。ＩｇＧのＮ末端アミノ酸の修飾も起こり得る。例えば、Ｎ末端グルタミン（Ｑ）又はグルタミン酸（Ｅ）は、ピログルタミン酸（ｐＥ）に自発的に環化することができる。配列番号９は、レブリキズマブ重鎖のこれらの潜在的な修飾を反映する。
【0044】
表１．レブリキズマブ配列
【表1】
【0045】
抗ＩＬ－１３抗体、例えばレブリキズマブは、好適な担体又は賦形剤と共に、患者への投与に好適な医薬組成物に製剤化することができる。例えば、抗ＩＬ－１３抗体、例えばレブリキズマブは、国際公開第２０１３／０６６８６６号に記載されているような医薬組成物中に製剤化することができる。医薬組成物は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、又は５００ｍｇの抗ＩＬ－１３抗体を含むことができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの抗ＩＬ－１３抗体を含む。一部の実施形態では、医薬組成物中の抗ＩＬ－１３抗体濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１２５ｍｇ／ｍＬである。医薬組成物はまた、５ｍＭ～４０ｍＭのヒスチジン酢酸緩衝液、ｐＨ５．４～６．０を含むことができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、１００ｍＭ～２００ｍＭの濃度を有するポリオール（例えば、糖）、及び／又は０．０１％～０．１％の濃度を有する界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）を更に含む。一実施形態では、医薬組成物は、１２５ｍｇ／ｍＬの抗ＩＬ－１３抗体（例えば、レブリキズマブ）、２０ｍＭの酢酸ヒスチジン緩衝液、ｐＨ５．７、１７５ｍＭのスクロース及び０．０３％のポリソルベート２０を含む。
【0046】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物は、患者に皮下投与される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物は、２週間に１回又は４週間に１回患者に投与される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物は、２週間に１回又は４週間に１回、２５０ｍｇで患者に投与される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物は、２週間に１回、２５０ｍｇで患者に皮下投与される。一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物は、４週間に１回、２５０ｍｇで患者に皮下投与される。
【0047】
一部の実施形態では、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物は、皮下投与デバイスを使用して患者に投与される。皮下投与デバイスは、充填済みシリンジ、使い捨てペン型注射デバイス、マイクロニードルデバイス、微量注入デバイス、無針注射デバイス、又は自動注射デバイスから選択することができる。自動注射デバイスを含む様々な皮下投与デバイスが当技術分野で公知であり、市販されている。例示的なデバイスとしては、限定されるものではないが、充填済みシリンジ（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＢＤ ＨＹＰＡＫ ＳＣＦ（登録商標）、ＲＥＡＤＹＦＩＬＬ（商標）、及びＳＴＥＲＩＦＩＬＬ ＳＣＦ（商標）、Ｂａｘｔｅｒ製のＣＬＥＡＲＳＨＯＴ（商標）コポリマー充填済みシリンジ、及びＷｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓから入手可能なＤａｉｋｙｏ Ｓｅｉｋｏ ＣＲＹＳＴＡＬ ＺＥＮＩＴＨ（登録商標）充填済みシリンジ）、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＢＤ Ｐｅｎなどの使い捨てペン型注射デバイス、ウルトラシャープ及びマイクロニードルデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ製のＩＮＪＥＣＴ－ＥＡＳＥ（商標）及び微量注入デバイス、及びＶａｌｅｒｉｔａｓから入手可能なＨ－ＰＡＴＣＨ（商標））並びに無針注射デバイス（例えば、Ｂｉｏｊｅｃｔから入手可能なＢＩＯＪＥＣＴＯＲ（登録商標）及びＩＪＥＣＴ（登録商標）、及びＭｅｄｔｒｏｎｉｃから入手可能なＳＯＦ－ＳＥＲＴＥＲ（登録商標）及びパッチデバイス）が挙げられる。一部の実施形態では、皮下投与デバイスは、国際公開第２００８／１１２４７２号、国際公開第２０１１／１０９２０５号、国際公開第２０１４／０６２４８８号、及び／又は国際公開第２０１６／０８９８６４号に記載されている自動注射デバイスである。
【0048】
一部の実施形態では、患者は、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物で、最大５２週間、例えば、約４～５２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、約５０週間、約５２週間の期間にわたって治療され得る。
【0049】
一部の実施形態では、患者は、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物で、最大１６週間（例えば、約４～１６週間、約６～１６週間、約８～１６週間、約１０～１６週間、約１２～１６週間、約４～１２週間、約６～１２週間、約８～１２週間、約４～８週間、約４～１０週間、約４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間、１６週間）の誘導期間（又は第１の期間）にわたって治療される。誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇの負荷用量で投与され、その後、２～１４週間（例えば、約４～１４週間、約６～１４週間、約８～１４週間、約１０～１４週間、約１２～１４週間、約４～１２週間、約６～１２週間、約８～１２週間、約１０～１２週間、約４～６週間、約４～８週間、約４～１０週間、約６～１０週間、約８～１０週間、約２週間、４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１４週間）にわたって、２週間に１回２５０ｍｇの後続用量で投与される。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、４～１６週間である。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）は、１６週間である。かかる実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）中、抗ＩＬ－１３抗体は、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇの負荷用量で投与され、その後、１４週間にわたって２５０ｍｇの後続用量が２週間に１回、投与される。
【0050】
抗ＩＬ－１３抗体の治療の前、間及び後に、患者は、アトピー性皮膚炎に関連し、定量的又は定性的に評価することができる特定の徴候、症状、特徴、又はパラメータを決定するアトピー性皮膚炎疾患重篤度尺度（Atopic Dermatitis Disease Severity Measures、ＡＤＤＳＭ）のうちの１つ以上の特徴について評価することができる。例示的なＡＤＤＳＭは、限定されるものではないが、湿疹面積及び重篤度指数（ＥＡＳＩ）、治験責任医師包括的評価（ＩＧＡ）、体表面積（ＢＳＡ）、アトピー性皮膚炎のスコアリング（ＳＣＯＲＡＤ）、掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）、睡眠喪失スケール、皮膚疼痛ＮＲＳスコア、患者指向湿疹尺度（ＰＯＥＭ）合計スコア、皮膚科学生活の質指数（ＤＬＱＩ）又は小児皮膚科学生活の質指数（ＣＤＬＱＩ）、ＤＬＱＩ関連（ＤＬＱＩ－Ｒ）スコア、患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）不安及びうつ症状、ＥＱ－５Ｄ（欧州生活の質５次元）、ＡＣＱ－５（喘息コントロール質問票－５）、世界保健機関－５つの幸福度指数（World Health Organization-Five Well-Being Index、ＷＨＯ－５）スコア、アトピー性皮膚炎の長期コントロール指標（Recap of Atopic Eczema、ＲＥＣＡＰ）スコア、薬物治療満足度調査票－９項目（Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9 items、ＴＳＱＭ－９）スコアが挙げられる。ＡＤＤＳＭは、ベースラインで、及び抗ＩＬ１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の投与後の１つ以上の時点で測定することができる。治療の開始後の特定の時点でのＡＤＤＳＭの値とベースラインでのＡＤＤＳＭの値との間の差を使用して、ＡＤＤＳＭの改善（例えば、減少）があったかどうかを確立する。
【0051】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法及び治療的使用は、ベースラインにおける、かつ誘導期間（又は第１の期間）中及び誘導期間（又は第１の期間）後の患者の以下の特徴：ＥＡＳＩスコア、ＩＧＡスコア、アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む。
【0052】
一部の実施形態では、患者のＥＡＳＩスコアは、誘導期間（又は第１の期間）の後に決定される。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）後に決定された患者のＥＡＳＩスコアは、ベースラインにおける患者のＥＡＳＩスコアと比較して５０％以上減少し、これは、患者が「ＥＡＳＩ－５０」を達成したことを意味する。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）後に決定された患者のＥＡＳＩスコアは、ベースラインにおける患者のＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上減少し、これは、患者が「ＥＡＳＩ－７５」を達成したことを意味する。一部の実施形態では、誘導期間（又は第１の期間）後に決定された患者のＥＡＳＩスコアは、ベースラインにおける患者のＥＡＳＩスコアと比較して９０％以上減少し、これは、患者が「ＥＡＳＩ－９０」を達成したことを意味する。患者が誘導期間（又は第１の期間）後にＥＡＳＩ－７５に達した場合、患者は抗ＩＬ１３抗体に対する応答者とみなされる。
【0053】
一部の実施形態では、患者のＩＧＡスコアは、誘導期間（又は第１の期間）の後に決定される。患者は、誘導期間（又は第１の期間）後に患者のＩＧＡスコアが０又は１である場合、抗ＩＬ１３抗体に対する応答者とみなされる。一部の実施形態では、患者のＩＧＡスコアが誘導期間（又は第１の期間）後に０又は１であり、かつ誘導期間（又は第１の期間）後の患者のＩＧＡスコアが、ベースラインで決定された患者のＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上減少している場合、患者は抗ＩＬ１３抗体に対する応答者とみなされる。
【0054】
誘導期間（又は第１の期間）の完了後、患者は維持期間（又は第２の期間）に入る。維持期間（又は第２の期間）中、患者は、抗ＩＬ１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物で更に治療される。維持期間（又は第２の期間）のための投薬レジメンは、誘導期間（又は第１の期間）後のＩＬ－１３抗体に対する患者のＡＤＤＳＭ評価及び応答、例えば、誘導期間（又は第１の期間）後の患者のＩＧＡ若しくはＥＡＳＩスコア、及び／又は患者自身の特徴、例えば、体重、年齢、人種に基づいて選択することができる。
【0055】
維持期間（又は第２の期間）は、最大３６週間（例えば、約４～３６週間、約８～３６週間、約１２～３６週間、約１６～３６週間、約２０～３６週間、約２４～３６週間、約２８～３６週間、約４～３２週間、約８～３２週間、約１２～３２週間、約１６～３２週間、約２０～３２週間、約２４～３２週間、約２８～３２週間、約４～２４週間、約８～２４週間、約１２～２４週間、約１６～２４週間、約２０～２４週間、約４～２０週間、約８～２０週間、約１２～２０週間、約１６～２０週間、約４～１６週間、約８～１６週間、約１２～１６週間、約４～１２週間、約８～１２週間、約４週間、約８週間、約１２週間、約１６週間、約２０週間、約２４週間、約２８週間、約３２週間、約３６週間）であり得る。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、８～３６週間である。一部の実施形態では、維持期間（又は第２の期間）は、３６週間である。
【0056】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法及び治療的使用は、維持期間（又は第２の期間）中及び維持期間（又は第２の期間）後の患者の以下の特徴：ＥＡＳＩスコア、ＩＧＡスコア、アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上を決定することを更に含む。同様に、維持期間（又は第２の期間）中及び維持期間（又は第２の期間）後の患者のＥＡＳＩスコアを評価して、患者がＥＡＳＩ－５０、ＥＡＳＩ－７５、又はＥＡＳＩ－９０に達したかどうかを調べることができる。維持期間（又は第２の期間）中及び維持期間（又は第２の期間）後の患者のＩＧＡスコアを評価して、患者のＩＧＡスコアが０又は１であるかどうか、及び患者のＩＧＡスコアが２ポイント以上減少しているかどうかを調べることができる。
【0057】
「治験責任医師包括的評価」又は「ＩＧＡ」は、患者のＡＤの重篤度を評価するために世界的に使用される評価尺度である（Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２０；；８３（３）：８３９－８４６）。これは、０（異常なし）～４（重度）の範囲の５点スケールに基づき、スコアは、所与の時点での病変の全体的な外観を最もよく説明する記述子を使用して選択される（表２参照）。形態学的記述の下の全ての特性が存在する必要はない。ＩＧＡは、ＥＡＳＩ及びＢＳＡ評価を行う前に行うことができる。
【0058】
表２．治験責任医師包括的評価（ＩＧＡ）
【表2】
【0059】
「湿疹面積及び重篤度指数」又は「ＥＡＳＩ」は、ＡＤの重篤度及び程度を評価するために臨床設定で使用される尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１；１０：１１－１８）。ＥＡＳＩは、０～７２の範囲のスコアを有する複合指数であり、より高い値は、より重度及び又は広範な疾患を示す。紅班、硬結／丘疹形成、擦過傷、及び苔癬化の重篤度は、臨床医又は他の医療専門家によって、４つの身体領域：頭及び首、胴体、上肢、及び下肢の各々について０（なし）～３（重度）のスケールで評価することができ、半分の点は許容される。更に、４つの身体領域の各々におけるＡＤの関与の程度は、頭部、胴体、上肢、及び下肢の体表面積によるパーセンテージとして評価され得、０～６のスコアに変換され得る。合計スコア（０～７２）は４つの身体領域スコアの各々についての合計スコアに基づいて割り当てられる。
【0060】
体表面積（ＢＳＡ）評価は、ＡＤに関する疾患又は皮膚の関与の程度を推定し、体表面積全体のパーセンテージとして表される。ＢＳＡは、患者の手のひらを使用して臨床医又は他の医療専門家によって決定され、約１％ＢＳＡルールである。
【0061】
「アトピー性皮膚炎のスコアリング」又は「ＳＣＯＲＡＤ」は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによって開発されたＡＤの程度及び強度を評価するための有効な臨床ツールである（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．１９９３；１８６（１）：２３－３１）。次の評価に対する３つの構成要素がある：（ｉ）ＡＤの程度は、各々の定義された身体領域のパーセンテージとして評価され、０～１００の範囲のスコア（全体的なＳＣＯＲＡＤ計算において「Ａ」として割り当てられる）を有する全ての領域の合計として報告され、（ｉｉ）ＡＤの６つの症状の重篤度は、発赤、腫脹、滲出／痂皮形成、擦過傷、皮膚肥厚／苔癬化、乾燥。各項目は、以下のように等級付けされる：なし（０）、軽度（１）、中程度（２）、又は重度（３）（全ＳＣＯＲＡＤ計算において「Ｂ」として割り当てられる最大１８の合計ポイントについて）、（ｉｉｉ）痒み及び不眠の主観的評価は、視覚的アナログスケール（visual analogue scale、ＶＡＳ）を使用して各症状について記録され、ここで、０は痒み（又は不眠）がないことであり、１０は想像できる最悪の掻痒（又は不眠）であり、最大可能スコアは２０である（ＳＣＯＲＡＤ計算全体において「Ｃ」として割り当てられる）。ＳＣＯＲＡＤ指数の式は、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃである。ＳＣＯＲＡＤ指数の最大スコアは１０３である。
【0062】
掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）は、過去２４時間にわたる患者らの最悪の痒みの重篤度を評価するために患者によって（そして適用可能であれば、必要な場合親／介護者の助けを借りて）使用される１１ポイントスケールであり、０は「痒みなし」を示し、１０は「想像可能な最悪の痒み」を示す（Ｐｈａｎ ＮＱ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｄｅｒｍ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ ２０１２；９２：５０２－５０７）。評価は、電子日記を使用して毎日患者によって記録される。ベースライン掻痒ＮＲＳは、ベースライン直前の７日間の毎日の掻痒ＮＲＳの平均に基づいて決定される。この計算には、ベースライン直前の７日間のうち最低４日スコアが必要である。
【0063】
睡眠喪失スケールは、５段階のリッカートスケール（０［全くない］、１［少し］、２［中程度］、３［非常にわずか］から４［全く眠ることができない］までの範囲のスコア）で掻痒による患者の睡眠喪失を評価する。評価は、電子日記を使用して毎日患者によって記録される。
【0064】
皮膚疼痛ＮＲＳは、過去２４時間にわたる患者の最悪の皮膚疼痛（例えば、不快感又は痛み）重篤度を評価するために患者によって（そして適用可能であれば、必要な場合親／介護者の助けを借りて）完成された１１ポイントのスケールであり、０は「疼痛なし」を示し、１０は「想像可能な最悪の疼痛」を示す（Ｎｅｗｔｏｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ．２０１９ Ｊｕｌ １６；３：４２）。評価は、電子日記を使用して、１６週目まで毎日、及び１６週目以降は毎週、患者によって記録される。ベースライン皮膚疼痛ＮＲＳは、ベースライン直前の７日間の毎日の皮膚疼痛ＮＲＳの平均に基づいて決定される。この計算には、ベースライン直前の７日間のうち最低４日スコアが必要である。
【0065】
患者指向湿疹尺度（ＰＯＥＭ）は、先週にわたって疾患症状を評価するために患者によって（そして適用可能であれば、必要な場合親／介護者の助けを借りて）完成された７項目の検証された質問票である（Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｂａｓｅｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．ＰＯＥＭ－Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ．以下で入手可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ．ａｃ．ｕｋ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｇｒｏｕｐｓ／ｃｅｂｄ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｐｏｅｍ．ａｓｐｘ）。患者は、皮膚乾燥、痒み、はがれ、ひび割れ、睡眠喪失、出血、及び涙に関する７つの質問に回答するように求められる。全ての７つの回答は、０～２８の合計可能スコアを有する等しい重みを有する（回答は、以下のようにスコア付けされる。日数なし＝０、１～２日＝１、３～４日＝２、５～６日＝３、毎日＝４）。高いスコアは生活の質が悪いことを示す。ＰＯＥＭ応答を、電子日記を使用して毎週捕捉する。
【0066】
皮膚科学生活の質指数（ＤＬＱＩ）は、患者の生活の質に対する皮膚疾患の影響を評価するために使用される、患者又は介護者によって完成された１０項目の検証された質問票である（Ｆｉｎｌａｙ，Ａ．Ｙ．ａｎｄ Ｋｈａｎ，Ｇ．Ｋ．１９９４．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ １９９３ Ｓｅｐ ２３；１９：２１０－２１６）。１０個の質問は以下のトピックをカバーする。前週にわたる、症状、機能障害、ショッピング及びホームケア、衣類、社会及びレジャー、スポーツ、仕事又は研究、密接な関係、性別、及び治療である。各質問は、０～３（「全くない」、「少し」、「多い」、及び「非常に多い」）でスコア付けされ、０～３０の範囲の合計スコアを与える。高いスコアは生活の質が悪いことを示す。
【0067】
１６歳未満の青年に対しては、ＤＬＱＩ（Ｌｅｗｉｓ－Ｊｏｎｅｓ ＭＳ，Ｆｉｎｌａｙ ＡＹ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１９９５；１３２：９４２－９４９）とは異なる１組の１０個の質問に基づく小児ＤＬＱＩ（ＣＤＬＱＩ）が用いられる。
【0068】
ＤＬＱＩ関連（DLQI-Relevant、ＤＬＱＩ－Ｒ）は、最近開発されたスコアリングであり、ＤＬＱＩ質問票の合計スコアを、患者によって示された非関連応答（not relevant response、ＮＲＲ）の数について調整するものである（Ｒｅｎｃｚ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０２０；１８２（５）：１１６７－１１７５）。
【0069】
患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）は、成人及び小児における身体的、精神的、及び社会的健康を評価及び監視する、人を中心とした尺度のセットである。本研究において使用されるＰＲＯＭＩＳ（登録商標）測定は、不安及びうつのショートフォームを含み、これは、前週にわたる患者の症状を評価する。１７歳以下の患者は、研究期間中、小児バージョンを完成させる。
【0070】
ＰＲＯＭＩＳ不安ショートフォームｖ１．０－Ａｎｘｉｅｔｙ ８ａは、成人において以下の項目を評価する参加者管理質問票である：自己報告恐怖（恐怖、パニック）、不安な惨めさ（心配、恐怖）、過覚醒（緊張、神経質、落ち着きのなさ）、及び覚醒に関連する身体症状（動悸、眩暈）（ＰＲＯＭＩＳ Ａｎｘｉｅｔｙ ２０１９、２０１９年３月１日発行。２０２１年３月８日にアクセス。以下で入手可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｅａｌｔｈｍｅａｓｕｒｅｓ．ｎｅｔ／ｉｍａｇｅｓ／ＰＲＯＭＩＳ／ｍａｎｕａｌｓ／ＰＲＯＭＩＳ＿Ａｎｘｉｅｔｙ＿Ｓｃｏｒｉｎｇ＿Ｍａｎｕａｌ．ｐｄｆ）。各質問は、１～５の範囲のスコアを有する、５つの回答選択肢を有する。合計スコアは８～４０の範囲であり、スコアが高いほど不安のレベルが高いことを示す。成人自己報告は、「過去７日間」の不安を評価する。
【0071】
ＰＲＯＭＩＳうつショートフォームｖ１．０－Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ８ａは、成人において以下の項目を評価する参加者管理質問票である：自己報告負の気分（悲しみ、罪悪感）、自己の見解（自己批判、無価値）、社会的認知（孤立性、対人疎外感）、並びに肯定的感情及び関与の減少（興味、意味、及び目的の喪失）（ＰＲＯＭＩＳ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ２０１９、２０１９年２月２８日発行。２０２１年３月８日にアクセス。以下で入手可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｅａｌｔｈｍｅａｓｕｒｅｓ．ｎｅｔ／ｉｍａｇｅｓ／ＰＲＯＭＩＳ／ｍａｎｕａｌｓ／ＰＲＯＭＩＳ＿Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ＿Ｓｃｏｒｉｎｇ＿Ｍａｎｕａｌ．ｐｄｆ）。身体症状（食欲又は睡眠パターンの変化など）は含まれない。これは、併存する身体状態を有する参加者を評価するときに、これらの項目の潜在的な交絡効果を排除するのに役立つ。各質問は、１～５の範囲のスコアを有する、５つの回答選択肢を有する。合計スコアは８～４０の範囲であり、スコアが高いほどうつのレベルが高いことを示す。成人自己報告は、「過去７日間」のうつを評価する。
【0072】
ＥＱ－５Ｄ（欧州生活の質５次元）は、５つの次元：運動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感及び不安／うつを含む。ＥＱ ＶＡＳは、患者の自己評価健康を垂直視覚的アナログスケールで記録する。これらの５つの次元のスコアは、健康プロファイルとして提示され得るか、又は他の健康プロファイルと比較した選好性を反映する単一の要約指標数値（有用性）に変換され得る。ＥＱ－５Ｄは、研究クリニックの患者によって完成される。
【0073】
欧州生活の質５次元、５つのレベル（European Quality of Life-5 Dimensions-5 Levels、ＥｕｒｏＱｏｌ－５Ｄ－５Ｌ又はＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）は、参加者管理の、成人における健康状態の５つの質問プラス１つの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）標準化尺度であり、これは、臨床及び経済評価のための健康の単純で一般的な尺度を提供する。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、回答者の健康の記述システムと、０～１００ｍｍのＶＡＳ（２０ｃｍ）を使用した回答者の現在の健康状態の評価との２つの構成要素からなる。この記述システムは、以下の５つの次元を含む：可動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、及び不安／うつ。各次元は、５つのレベル、すなわち、問題なし、わずかな問題、中程度の問題、深刻な問題、及び極端な問題を有する。回答者は、５つの次元の各々において最も適切なステートメントに関連付けられたボックスにチェックを入れる（又は×印を付ける）ことによって、自分の健康状態を示すように求められる。数字１～５は算術特性を有せず、順序スコアとして使用されるべきではないことに留意されたい。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ記述システムによって定義されるＥＱ－５Ｄ－５Ｌ健康状態は、値（重みとも呼ばれる）を各次元におけるレベルの各々に本質的に付加する式を適用することによって、単一の要約指標に変換され得る。ＶＡＳは、回答者の自己評価健康を垂直ＶＡＳ上に記録し、評価項目は、「最良の想像できる健康状態」及び「最悪の想像できる健康状態」とラベル付けされる。この情報は、健康アウトカムの定量的尺度として使用することができる（Ｈｅｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．２０１１；２０（１０）：１７２７－１７３６、ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ，ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ．Ｖｅｒｓｉｏｎ ２．１。２０１５年４月。２０２１年１月１４日にアクセス。以下で入手可能：ｈｔｔｐｓ：／／ｅｕｒｏｑｏｌ．ｏｒｇ／ｗｐ－ｃｏｎｔｅｎｔ／ｕｐｌｏａｄｓ／２０１６／０９／ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ＿ＵｓｅｒＧｕｉｄｅ＿２０１５．ｐｄｆ）。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌによって捕捉された自己評価健康状態は、完成時の参加者の状況に関連する。先行する数日又は数週間にわたって健康状態を思い出す試みは行われない（ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ ２０１５）。
【0074】
ＡＣＱ－５は、喘息コントロール質問票である。登録前に併存喘息を報告する患者は、この治験において他の患者が報告したアウトカムに加えて、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ－５）を完成させることになる。ＡＣＱ－５は、喘息制御を確実に測定し、十分に制御された喘息（スコア≦０．７５ポイント）を有する患者を制御されていない喘息（スコア≧１．５ポイント）を有する患者から区別することが示されている。これは、１週間の想起期間で７ポイントのリッカートスケールでスコア付けされる５つの質問からなる。合計ＡＣＱ－５スコアは、全ての質問の平均スコアである。より低いスコアは、より良好な喘息制御を表す。ＡＣＱ－５は、研究クリニックの患者によって完成される。
【0075】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に使用するための抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物である。
【0076】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療のための医薬の製造における抗ＩＬ－１３抗体の使用である。
【0077】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用は、１つ以上の局所コルチコステロイドを患者に投与することを更に含む。例示的な局所コルチコステロイドとしては、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、並びにトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。トリアムシノロンアセトニドは、典型的にはクリーム中に０．１％の濃度で製剤化され、ヒドロコルチゾンは、典型的にはクリーム中に１％又は２．５％の濃度で製剤化される。例えば、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステル、フルオシノニド、及びプロピオン酸ハロベタゾールなどの特定の局所コルチコステロイドは、非常に高い効力であると考えられる。例えば、アムシノニド、デソキシメタゾン、ハルシノニド、及びトリアムシノロンアセトニドなどの特定の局所コルチコステロイドは、高い効力であると考えられる。例えば、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロコルトロンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオシノニド、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、吉草酸ヒドロコルチゾン、モメタゾンフランカルボン酸エステル、及びプレドニカルベートなどの特定の局所コルチコステロイドは、中程度の効力であると考えられる。例えば、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、デソニド、及びヒドロコルチゾンなどの特定の局所コルチコステロイドは、低い効力であると考えられる。ＴＣＳは、罹患領域に１日１回、１日２回、１日３回、又は必要に応じて塗布することができる。一部の実施形態では、患者は、局所コルチコステロイドによる制御が不十分である。一部の実施形態では、局所コルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである。一部の実施形態では、局所コルチコステロイドは、抗ＩＬ－１３抗体と同時に又は連続して投与される。一部の実施形態では、局所コルチコステロイドは、抗ＩＬ－１３抗体と同時に投与される。
【0078】
本明細書で使用される場合、本開示の文脈で（特に特許請求の範囲の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び同様の用語は、本明細書に別段の定めがない限り、又は文脈によって明らかに矛盾していない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
【0079】
「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接していること、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
【0080】
本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原に結合する免疫グロブリン分子を指す。抗体の実施形態には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又はコンジュゲート抗体が含まれる。抗体は、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ）、及び任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のものであってもよい。
【0081】
例示的な抗体は、４つのポリペプチド鎖：鎖間ジスルフィド結合を介して架橋される２つの重鎖（ＨＣ）及び２つの軽鎖（ＬＣ）から構成された免疫グロブリンＧ（immunoglobulin G、ＩｇＧ）型抗体である。４つのポリペプチド鎖の各々のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００～１２５個以上のアミノ酸の可変領域を含む。４つのポリペプチド鎖の各々のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能に主に関与する定常領域を含有する。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域から構成される。ＩｇＧアイソタイプは、サブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４）に更に分割され得る。
【0082】
ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework regions、ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が散在する、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変領域に更に細分され得る。ＣＤＲはタンパク質の表面上に露出しており、抗原結合特異性のための抗体の重要な領域である。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されており、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置される。本明細書では、重鎖の３つのＣＤＲを「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３」と称し、軽鎖の３つのＣＤＲを「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３」と称する。ＣＤＲは、抗原との特異的相互作用を形成する残基の大部分を含有する。アミノ酸残基のＣＤＲへの割り当ては、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））、Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９６，９０１－９１７（１９８７）、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２７３，９２７－９４８（１９９７））、Ｎｏｒｔｈ（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６，２２８－２５６（２０１１））、又はＩＭＧＴ（ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ、ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇで利用可能、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９９；２７：２０９－２１２を参照のこと）に記載されるものを含む、周知のスキームに従って行われ得る。
【0083】
本開示の抗体の例示的な実施形態はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆｄ断片及び線状抗体などの、抗原と特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を含む、抗体断片又は抗原結合断片を含む。
【0084】
本明細書で使用される「ベースライン」という用語は、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の第１の用量（０週目）の投与前又は投与時を意味する。例えば、抗ＩＬ－１３抗体又は抗ＩＬ－１３抗体を含む医薬組成物の第１の用量の投与前又は投与時のアトピー性皮膚炎疾患重篤度尺度（ＡＤＤＳＭ）の数値は、そのＡＤＤＳＭのベースライン値とみなされる。
【0085】
本明細書で使用される「結合する」という用語は、別段の定めがない限り、化学結合又は別のタンパク質若しくは分子との引力相互作用を形成するタンパク質又は分子の能力を意味することを意図しており、当技術分野において既知である一般的な方法によって決定されるように、２つのタンパク質又は分子の近接をもたらす。
【0086】
本明細書で使用される「初赤」という用語は、用量の増加、より高い効力クラスの薬物への切り替え、又は別の薬物の開始であり得る、治療の増大をもたらす徴候及び／又は症状の増加を指す。
【0087】
「高い親和性」という用語は、本明細書で使用される場合、約１０－８Ｍ未満、例えば、１０－１５Ｍ～１０－８Ｍ、又は１０－１２Ｍ～１０－９Ｍの平衡解離定数（ＫＤ）を有するヒトＩＬ－１３への抗体の結合の強度を指す。
【0088】
「ヒトＩＬ－１３」という用語は、主に活性化Ｔｈ２細胞によって産生される免疫調節サイトカインであるヒトインターロイキン１３（Ｐ６００としても知られる）を指す。２つの公知のヒトＩＬ－１３アイソフォームが存在する。アイソフォームａ及びアイソフォームｂである。本明細書で使用される「ヒトＩＬ－１３」という用語は、全てのヒトＩＬ－１３アイソフォームを集合的に指す。ヒトＩＬ－１３アイソフォームａのアミノ酸配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００２１７９．２に見出すことができる。ヒトＩＬ－１３アイソフォームｂのアミノ酸配列は、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿００１３４１９２２．１に見出すことができる。
【0089】
本明細書で使用される「不十分な応答」という用語は、製品処方情報によって推奨される期間の治療の使用後にアトピー性皮膚炎の良好な疾患制御を達成できないこと（例えば、ＩＧＡ≦２又はＥＡＳＩ ７５を達成できないこと）、又は治療中にアトピー性皮膚炎の発赤が起こることを指す。
【0090】
本明細書で使用される「不耐性」又は「不耐性」という用語は、許容できない中毒性（例えば、クレアチニンの上昇、肝機能検査の上昇、制御されていない高血圧、対感覚脱失、頭痛、吐気、多毛症）、又は処方情報に指定されているものを超える用量若しくは期間での薬物の必要性を指す。
【0091】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒト患者を指す。
【0092】
本明細書で使用される場合、「局所コルチコステロイド」又は「ＴＣＳ」という用語は、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群及びＩＶ群の局所コルチコステロイドを含む。世界保健機関のＡｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＡＴＣ）Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍによれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較したそれらの活性に基づいて、弱い（Ｉ群）、中程度に強力（ＩＩ群）及び強力（ＩＩＩ群）及び非常に強力（ＩＶ群）に分類される。ＩＶ群ＴＣＳ（非常に強力）は、ヒドロコルチゾンの６００倍まで強力であり、クロベタゾール及びハルシノニドを含む。ＩＩＩ群ＴＣＳ（強力）は、ヒドロコルチゾンの５０～１００倍強力であり、ベタメタゾン吉草酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ジフルコルトロン吉草酸エステル、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、モメタゾンフランカルボン酸エステル及びアセポン酸メチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＩ群ＴＣＳ（中程度に強力）は、ヒドロコルチゾンの２～２５倍強力であり、クロベタゾン酪酸エステル及びトリアムシノロンアセトニドを含むが、これらに限定されない。Ｉ群ＴＣＳ（弱又は軽度）には、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンが含まれる。
【0093】
本明細書で使用される「局所カルシニューリン阻害剤」又は「ＴＣＩ」という用語、ピメクロリムス、タクロリムス、及びカルシニューリン活性を抑制し、患者の皮膚に局所的に塗布することができる他の阻害剤を含む。
【0094】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」又は「治療すること」は、本明細書に開示の障害又は疾患の進行を減速、制御、遅延、若しくは停止し得る、又は障害若しくは疾患症状を改善し得る全てのプロセスを指すが、必ずしも全ての障害若しくは疾患症状の完全な消失を示すわけではない。治療は、患者、特に、ヒトにおける疾患又は状態の治療のためのタンパク質又は核酸又はベクター又は組成物の投与を含む。
【実施例】
【0095】
実施例１．中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者におけるレブリキズマブの効力及び安全性を評価するための２回の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。
２つの同一の第３相無作為化二重盲検プラセボ対照平行群研究を実施して、中程度から重度のアトピー性皮膚炎に対する単一療法としてのレブリキズマブの安全性及び効力を評価した（ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２、すなわちＮＣＴ０４１４６３６３及びＮＣＴ０４１７８９６７）。各試験は、持続期間が５２週間であり、１６週間の誘導期間（又は第１の期間）及び３６週間の維持期間（又は第２の期間）を含む。
２つの同一の第３相無作為化二重盲検プラセボ対照平行群研究を実施して、中程度から重度のアトピー性皮膚炎に対する単一療法としてのレブリキズマブの安全性及び効力を評価した（ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２、すなわちＮＣＴ０４１４６３６３及びＮＣＴ０４１７８９６７）。各試験は、持続期間が５２週間であり、１６週間の誘導期間（又は第１の期間）及び３６週間の維持期間（又は第２の期間）を含む。
【0096】
患者母集団
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ、≧１６の湿疹面積及び重篤度指数スコア（ＥＡＳＩ）、≧３の治験責任医師包括的評価（ＩＧＡ）スコア及び≧１０％の体表面積（ＢＳＡ）に従って定義される、少なくとも１年間の中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する適格な成人及び青年（１２歳以上１８歳未満、体重≧４０ｋｇ）患者が登録される。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ、≧１６の湿疹面積及び重篤度指数スコア（ＥＡＳＩ）、≧３の治験責任医師包括的評価（ＩＧＡ）スコア及び≧１０％の体表面積（ＢＳＡ）に従って定義される、少なくとも１年間の中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する適格な成人及び青年（１２歳以上１８歳未満、体重≧４０ｋｇ）患者が登録される。
【0097】
包含基準：患者は、研究に参加する資格があるためには以下の全ての基準を満たさなければならない：
１．成人及び青年（年齢１２歳以上１８歳未満、体重４０ｋｇ以上）。
２．スクリーニング来院前１年以上経過している慢性ＡＤ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによる）。
３．ベースライン来院時の湿疹面積及び重篤度指数（ＥＡＳＩ）スコア≧１６。
４．ベースライン来院時の治験責任医師包括的評価（ＩＧＡ）スコア≧３（０～４のスケール）。
５．ベースライン来院時のＡＤ併発の体表面積（ＢＳＡ）≧１０％。
６．局所投薬による治療に対する不十分な応答の病歴、又は局所治療が他の点では医学的に勧められないことを決定する。
７．ベースライン来院前に、少なくとも１日２回、≧７日の間、安定用量の非薬用局所保湿剤を塗布する。
８．無作為化前の７日間のうち最低４日間の掻痒及び睡眠喪失についての電子日記記入を完成させた。
９．全てのクリニック来院及び研究関連手順及び質問票に従う意思があり、従うことができる。
１０．妊娠の可能性のある女性について、治療期間中及びレブリキズマブ又はプラセボの最後の投与後少なくとも１８週間、禁欲のままであるか又は非常に有効な避妊法を使用することに同意する。
１１．男性患者は、妊娠の可能性がある女性と性的に活発である場合、研究中及び研究薬の最後の投与後最低１８週間、避妊の有効なバリア方法を使用することに同意しなければならない。
１２．署名されたインフォームドコンセント／同意を提供する。
１．成人及び青年（年齢１２歳以上１８歳未満、体重４０ｋｇ以上）。
２．スクリーニング来院前１年以上経過している慢性ＡＤ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによる）。
３．ベースライン来院時の湿疹面積及び重篤度指数（ＥＡＳＩ）スコア≧１６。
４．ベースライン来院時の治験責任医師包括的評価（ＩＧＡ）スコア≧３（０～４のスケール）。
５．ベースライン来院時のＡＤ併発の体表面積（ＢＳＡ）≧１０％。
６．局所投薬による治療に対する不十分な応答の病歴、又は局所治療が他の点では医学的に勧められないことを決定する。
７．ベースライン来院前に、少なくとも１日２回、≧７日の間、安定用量の非薬用局所保湿剤を塗布する。
８．無作為化前の７日間のうち最低４日間の掻痒及び睡眠喪失についての電子日記記入を完成させた。
９．全てのクリニック来院及び研究関連手順及び質問票に従う意思があり、従うことができる。
１０．妊娠の可能性のある女性について、治療期間中及びレブリキズマブ又はプラセボの最後の投与後少なくとも１８週間、禁欲のままであるか又は非常に有効な避妊法を使用することに同意する。
１１．男性患者は、妊娠の可能性がある女性と性的に活発である場合、研究中及び研究薬の最後の投与後最低１８週間、避妊の有効なバリア方法を使用することに同意しなければならない。
１２．署名されたインフォームドコンセント／同意を提供する。
【0098】
除外基準：以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究から除外される。
１．以前のレブリキズマブ臨床研究への参加。
２．Ｓａｍｐｓｏｎ基準によって定義されたアナフィラキシーの病歴（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１１７（２）：３９１－３９７）。
３．ベースライン来院前１週間以内の局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤又はホスホジエステラーゼ－４阻害剤、例えばクリサボロールによる治療。
４．デュピルマブ又はトラロキヌマブによる前治療。
５．ベースライン来院前４週間以内の以下の薬剤のうちのいずれかによる治療：
ａ．免疫抑制／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＩＦＮ－γ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート）、
ｂ．ＡＤのための光線療法及び光化学療法（Phototherapy and photochemotherapy、ＰＵＶＡ）。
６．ベースライン来院前の以下の治療
ａ．８週間以内又は５半減期以内（既知の場合）のいずれか長い方の治験薬。
ｂ．６ヶ月以内のリツキシマブを含むＢ細胞枯渇性生物製剤。
ｃ．５半減期（既知の場合）又は１６週間以内のいずれか長い方の他の生物製剤。
７．ベースライン来院の７日以内の処方保湿剤の使用。
８．スクリーニング来院の４週間以内の日焼けブース／ホールの定期的使用（１週間に２回を超える訪問）。
９．ベースライン来院の１２週間以内又は研究中に計画された生（弱毒化）ワクチンによる治療。
１０．経口コルチコステロイドのバーストを必要とし得る制御されていない慢性疾患、例えば、併存する重度の制御されていない喘息（ＡＣＱ－５スコア≧１．５、又は全身性［経口及び／若しくは非経口］コルチコステロイド治療若しくは＞２４時間の入院を必要とする過去１２ヶ月以内の≧２の喘息増悪の病歴によって定義される）。
１１．ベースライン来院前２週間以内に全身性抗生物質、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗原虫薬、若しくは抗真菌薬による治療を必要とする活動性慢性若しくは急性感染症、又はベースライン来院前１週間以内の表在性皮膚感染症。
１２．活動性急性又は慢性肝炎（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎによって定義されるような）又は既知の肝硬変の証拠。
１３．診断された活動性内部寄生生物感染症又はこれらの感染症の高いリスク。
１４．感染消散にもかかわらず、侵襲性日和見感染（例えば、結核［tuberculosis、ＴＢ］、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスティス症、及びアスペルギルス症）の病歴を含む、免疫抑制の既知の若しくは疑わしい病歴、又は治験責任医師の判断による異常に頻繁な、再発若しくは長期の感染。
１５．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）感染又は陽性ＨＩＶ血清学の病歴。
１６．治験責任医師の意見では、スクリーニング来院時に得られた化学検査、血液検査又は尿検査からの任意の臨床的に著しい検査結果。
１７．研究評価を妨害し得る皮膚の併存疾患の存在。
１８．完治したインサイツ子宮頸部がん、完治し消散した非転移性皮膚扁平上皮がん又は基底細胞がんを除く、スクリーニング来院前５年以内に、菌状息肉症を含む悪性腫瘍の病歴。
１９．治験責任医師の判断において、研究への患者の参加に悪影響を及ぼす重度の併発疾患。治験責任医師の意見において新たな疾患及び／又は十分に理解されていない疾患を示唆し得る任意の他の医学的状態又は心理学的状態は、この臨床試験への研究患者の参加のために研究患者に不合理なリスクを提示し得るか、患者の参加を信頼できないものにし得るか、又は研究評価を妨げ得る。
２０．妊娠中若しくは授乳中の女性、又は研究中に妊娠若しくは授乳する予定の女性。
１．以前のレブリキズマブ臨床研究への参加。
２．Ｓａｍｐｓｏｎ基準によって定義されたアナフィラキシーの病歴（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１１７（２）：３９１－３９７）。
３．ベースライン来院前１週間以内の局所コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤又はホスホジエステラーゼ－４阻害剤、例えばクリサボロールによる治療。
４．デュピルマブ又はトラロキヌマブによる前治療。
５．ベースライン来院前４週間以内の以下の薬剤のうちのいずれかによる治療：
ａ．免疫抑制／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＩＦＮ－γ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサート）、
ｂ．ＡＤのための光線療法及び光化学療法（Phototherapy and photochemotherapy、ＰＵＶＡ）。
６．ベースライン来院前の以下の治療
ａ．８週間以内又は５半減期以内（既知の場合）のいずれか長い方の治験薬。
ｂ．６ヶ月以内のリツキシマブを含むＢ細胞枯渇性生物製剤。
ｃ．５半減期（既知の場合）又は１６週間以内のいずれか長い方の他の生物製剤。
７．ベースライン来院の７日以内の処方保湿剤の使用。
８．スクリーニング来院の４週間以内の日焼けブース／ホールの定期的使用（１週間に２回を超える訪問）。
９．ベースライン来院の１２週間以内又は研究中に計画された生（弱毒化）ワクチンによる治療。
１０．経口コルチコステロイドのバーストを必要とし得る制御されていない慢性疾患、例えば、併存する重度の制御されていない喘息（ＡＣＱ－５スコア≧１．５、又は全身性［経口及び／若しくは非経口］コルチコステロイド治療若しくは＞２４時間の入院を必要とする過去１２ヶ月以内の≧２の喘息増悪の病歴によって定義される）。
１１．ベースライン来院前２週間以内に全身性抗生物質、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗原虫薬、若しくは抗真菌薬による治療を必要とする活動性慢性若しくは急性感染症、又はベースライン来院前１週間以内の表在性皮膚感染症。
１２．活動性急性又は慢性肝炎（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎによって定義されるような）又は既知の肝硬変の証拠。
１３．診断された活動性内部寄生生物感染症又はこれらの感染症の高いリスク。
１４．感染消散にもかかわらず、侵襲性日和見感染（例えば、結核［tuberculosis、ＴＢ］、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス症、ニューモシスティス症、及びアスペルギルス症）の病歴を含む、免疫抑制の既知の若しくは疑わしい病歴、又は治験責任医師の判断による異常に頻繁な、再発若しくは長期の感染。
１５．スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）感染又は陽性ＨＩＶ血清学の病歴。
１６．治験責任医師の意見では、スクリーニング来院時に得られた化学検査、血液検査又は尿検査からの任意の臨床的に著しい検査結果。
１７．研究評価を妨害し得る皮膚の併存疾患の存在。
１８．完治したインサイツ子宮頸部がん、完治し消散した非転移性皮膚扁平上皮がん又は基底細胞がんを除く、スクリーニング来院前５年以内に、菌状息肉症を含む悪性腫瘍の病歴。
１９．治験責任医師の判断において、研究への患者の参加に悪影響を及ぼす重度の併発疾患。治験責任医師の意見において新たな疾患及び／又は十分に理解されていない疾患を示唆し得る任意の他の医学的状態又は心理学的状態は、この臨床試験への研究患者の参加のために研究患者に不合理なリスクを提示し得るか、患者の参加を信頼できないものにし得るか、又は研究評価を妨げ得る。
２０．妊娠中若しくは授乳中の女性、又は研究中に妊娠若しくは授乳する予定の女性。
【0099】
研究薬：
１２５ｍｇ／ｍＬのレブリキズマブ又はプラセボを含有する医薬組成物は、患者への皮下投与のために、予め組み立てられた針安全装置（pre-filled syringes with a pre-assembled needle safety device、ＰＦＳ－ＮＳＤ）を備えた滅菌充填済みシリンジとして供給される。レブリキズマブ配列を表１に示す。プラセボ溶液は、レブリキズマブを含有しないことを除いて、活性溶液と外観及び容量が同一である。
１２５ｍｇ／ｍＬのレブリキズマブ又はプラセボを含有する医薬組成物は、患者への皮下投与のために、予め組み立てられた針安全装置（pre-filled syringes with a pre-assembled needle safety device、ＰＦＳ－ＮＳＤ）を備えた滅菌充填済みシリンジとして供給される。レブリキズマブ配列を表１に示す。プラセボ溶液は、レブリキズマブを含有しないことを除いて、活性溶液と外観及び容量が同一である。
【0100】
研究デザイン：
この研究設計を図１に示す。
この研究設計を図１に示す。
【0101】
各試験において、１６週間の誘導期間（又は第１の期間）中、およそ４００人の患者を層別化し、２週間毎（Ｑ２Ｗ）の皮下（ＳＣ）注射によって２５０ｍｇのレブリキズマブ（ベースライン（０週目）及び２週目に与えられる５００ｍｇの負荷用量）又はプラセボのいずれかに２：１で無作為化する。全ての研究薬注射はクリニックで投与される。
【0102】
１６週目の来院の完了後、治療に応答した患者［０若しくは１のＩＧＡ、又はベースラインから１６週目までのＥＡＳＩの７５％低減（ＥＡＳＩ－７５）を有すると定義される］は、維持期間（又は第２の期間）に入り、以下の治療群のうちの１つに２：２：１で再無作為化される：レブリキズマブ２５０ｍｇ、２週間に１回（Ｑ２Ｗ）、レブリキズマブ２５０ｍｇ、４週間に１回（Ｑ４Ｗ）、又はプラセボＱ２Ｗである。患者は、自宅で治験薬を自己投与するように指示される。
【0103】
研究の最初の１６週間にプラセボを受け、レブリキズマブ群に再無作為化された応答者は、維持において割り当てられた実薬治療群に基づいて、１６週目に与えられる５００ｍｇ又は１６週目及び１８週目に与えられる５００ｍｇのいずれかのレブリキズマブの負荷用量を受ける。
【0104】
１６週目に０若しくは１のＩＧＡ又はＥＡＳＩ－７５を達成しない患者、及び２４、３２、４０、又は４８週目に再無作為化後にＥＡＳＩ－５０応答を維持しない患者は、Ｅｓｃａｐｅ Ａｒｍに割り当てられ、５２週目まで長期治療としてレブリキズマブ２５０ｍｇ Ｑ２Ｗを受ける。Ｅｓｃａｐｅ Ａｒｍにおいて８週間の治療後にＥＡＳＩ－５０応答を達成しなかった患者は、研究を終了する。
【0105】
効力は、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＳＣＯＲＡＤ、掻痒及び睡眠喪失スコアによって測定される。
【0106】
安全性は、有害事象、血清化学、血液学及び尿検査実験室試験、身体検査、脈拍及び血圧をモニタリングすることによって評価される。独立したデータ安全性監視委員会（Data Safety Monitoring Board）は、試験を通して定期的に蓄積された安全性データの正式なレビューを行うことによって患者の安全性をモニタリングする。更に、青年をホルモンについてモニタリングする。
【0107】
生活の質及び疾患の影響を、ＰＯＥＭ、ＤＬＱＩ／ＣＤＬＱＩ、ＥＱ－５Ｄ及びＰＲＯＭＩＳ（登録商標）不安及びうつ尺度を使用して評価する。研究開始時に併存喘息を報告した患者は、ＡＣＱ－５を完成させる。
【0108】
血清試料を、薬物動態分析及び免疫原性のために収集する。
【0109】
この５２週間の研究を完了した患者には、別の長期延長研究における継続治療の選択肢が提供される。早期に終了するか、又は長期延長研究に入らないことを選択した患者は、最後の研究薬注射の約１２週間後に安全性追跡調査来院を受ける。
【0110】
目的及び評価項目
この研究の主な目的は、中程度から重度のＡＤを有する患者において、プラセボと比較したレブリキズマブの安全性及び効力を評価することである。
この研究の主な目的は、中程度から重度のＡＤを有する患者において、プラセボと比較したレブリキズマブの安全性及び効力を評価することである。
【0111】
米国では、主要有効性評価項目は、０又は１のＩＧＡスコア及びベースラインから１６週目までの≧２ポイントの減少を有する患者のパーセンテージである。副次的目的は以下を含む：（１）１６週目にＥＡＳＩ－７５（ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの≧７５％の低減）を達成する患者のパーセンテージ、（２）１６週目にＥＡＳＩ－９０（ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの≧９０％の低減）を達成した患者のパーセンテージ、（３）１６週目までのベースラインからの掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの変化パーセンテージ、（４）ベースラインにおける≧４ポイントの掻痒ＮＲＳを有し、ベースラインから１６週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ、１６週目までのＥＡＳＩスコアのベースラインからの変化パーセンテージ、（６）１６週目までのＢＳＡパーセントのベースラインからの変化、（７）４週目にＥＡＳＩ－９０を達成した患者のパーセンテージ、（８）１６週目までのベースラインからの睡眠喪失スコアの変化パーセンテージ、（９）１６週目における睡眠喪失スコアのベースラインからの変化、（１０）ベースラインにおける≧４ポイントの掻痒ＮＲＳを有し、ベースラインから４週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ、（１１）ベースラインにおける≧４ポイントの掻痒ＮＲＳを有し、ベースラインから２週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ、（１２）ベースラインにおける≧４ポイントの掻痒ＮＲＳを有し、ベースラインから１週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ。維持期間にわたって、副次的目的は以下を含む：（１）再無作為化された患者のうち、１６週目にＥＡＳＩ－７５を達成し、５２週目にＥＡＳＩ－７５を示し続ける患者のパーセンテージ（ベースラインＥＡＳＩスコアに対して計算されたＥＡＳＩ－７５）、（２）無作為化された患者のうち、１６週目にＩＧＡ ０又は１及びベースラインから≧２ポイントの改善を達成し、５２週目にＩＧＡ ０又は１及びベースラインから≧２ポイントの改善を示し続ける患者のパーセンテージ。
【0112】
欧州については、共主要評価項目は、（１）０又は１のＩＧＡスコア及びベースラインから１６週目までの≧２ポイントの低減を有する患者のパーセンテージ、並びに（２）１６週目にＥＡＳＩ－７５（ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの≧７５％低減）を達成した患者のパーセンテージである。副次的目的は以下を含む：（１）１６週目にＥＡＳＩ－９０（ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの≧９０％の低減）を達成した患者のパーセンテージ、（２）１６週目までのベースラインからの掻痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアの変化パーセンテージ、（３）ベースラインにおける≧５ポイントの掻痒指数（ＮＲＳ）を有し、ベースラインから１６週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ、（４）ベースラインにおける≧４ポイントの掻痒ＮＲＳを有し、ベースラインから１６週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ、（５）１６週目までのベースラインからのＥＡＳＩスコアの変化パーセンテージ、（６）４週目にＥＡＳＩ－９０を達成した患者のパーセンテージ、（７）１６週目におけるＤＬＱＩのベースラインからの変化、（８）ベースラインから１６週目までにＤＬＱＩの≧４ポイントの改善を達成した患者のパーセンテージ、（９）１６週目までのベースラインからの睡眠喪失スコアの変化パーセンテージ、（１０）１６週目における睡眠喪失スコアのベースラインからの変化、（１１）ベースラインにおける≧５ポイントの掻痒ＮＲＳを有し、ベースラインから１週目、２週目及び４週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ、（１２）ベースラインにおける≧４ポイントの掻痒ＮＲＳを有し、ベースラインから１週目、２週目及び４週目までに≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ。維持期間にわたって、副次的目的は以下を含む：（１）再無作為化された患者のうち、１６週目にＥＡＳＩ－７５を達成し、５２週目にＥＡＳＩ－７５（ベースラインＥＡＳＩスコアに対して計算されたＥＡＳＩ－７５）を示し続ける患者のパーセンテージ、（２）再無作為化された患者のうち、１６週目にＩＧＡ ０又は１及びベースラインからの≧２ポイントの改善を達成し、５２週目にＩＧＡ ０又は１及びベースラインからの≧２ポイントの改善を示し続ける患者のパーセンテージ、（３）再無作為化されたベースラインで≧４ポイントの掻痒ＮＲＳを有する患者のうち、１６週目でベースラインから≧４ポイントの低減を達成し、５２週目でベースラインから≧４ポイントの低減を示し続ける患者のパーセンテージ、（４）再無作為化されたベースラインで≧５ポイントの掻痒ＮＲＳを有する患者のうち、１６週目でベースラインから≧４ポイントの低減を達成し、５２週目でベースラインから≧４ポイントの低減を示し続ける患者のパーセンテージ、（５）５２週目のベースラインからのＳＣＯＲＡＤ（１６週目にＥＡＳＩ－７５を達成した）の変化パーセンテージ。
【0113】
レブリキズマブの薬物動態を評価するために、平均血清中レブリキズマブ濃度を測定する。
【0114】
他の副次的評価項目は以下を含む：来院によるＥＡＳＩ－７５、ＥＡＳＩ－９０及びＥＡＳＩ－５０を有する割合、ＩＧＡスコアが０又は１であり、来院によってベースラインから≧２ポイントの低減を有する患者の割合、来院によるＥＡＳＩスコアのベースラインからの変化パーセンテージ、来院による掻痒ＮＲＳのベースラインからの変化パーセンテージ、来院によるベースラインから≧４の掻痒ＮＲＳ変化を有する患者のパーセンテージ、ベースラインで≧４ポイントの掻痒ＮＲＳスコアを有し、来院によってベースラインから≧４ポイントの低減を達成した患者のパーセンテージ、来院による睡眠喪失スコアのベースラインからの変化、来院によるＤＬＱＩ／ＣＤＬＱＩのベースラインからの変化、来院によるＥＱ５Ｄのベースラインからの変化、来院によるＰＯＥＭのベースラインからの変化、来院によるＰＲＯＭＩＳ不安尺度のベースラインからの変化、来院によるＰＲＯＭＩＳうつ尺度のベースラインからの変化、自己報告併存喘息を有する患者におけるベースラインから１６週目までのＡＣＱ－５スコアの変化、ＳＣＯＲＡＤにおける１６週目までのベースラインからの変化パーセンテージ。
【0115】
統計分析を、主要評価項目及び副次的評価項目について行う。推定値及び欠損データインピュテーション法は、マルコフ連鎖モンテカルロ多重インピュテーション（Markov Chain Monte Carlo Multiple Imputation、ＭＣＭＣ－ＭＩ）及び非応答者インピュテーション（non-responder imputation、ＮＲＩ）を含む。
【0116】
【0117】
【0118】
プラセボ群と比較して、レブリキズマブ治療群における統計的に有意に高いパーセンテージの参加者が、ＩＧＡ ０／１、ＥＡＳＩ－７５、及びＥＡＳＩ－９０によって測定されるように、早くも４週目に皮膚クリアランス及び皮膚改善を達成した（図４Ｄ～図４Ｇ参照）。レブリキズマブ治療群における統計的に有意に高いパーセンテージの参加者が、掻痒ＮＲＳによって測定されるように、早くも２週目に痒みの改善を達成した（図５Ａ～図５Ｂ）。レブリキズマブ治療群における統計的に有意に高いパーセンテージの参加者が、それぞれ睡眠喪失スコア及びＤＬＱＩスケールによって測定されるように、睡眠及び生活の質の改善を経験した（図５Ｃ～図５Ｆ）。
【0119】
１６週目の評価において、レブリキズマブは、低頻度の注射部位反応を含む、プラセボ群に匹敵する頻度の有害事象を伴って、良好な忍容性のままであった。ＳＡＥ及びＡＥによる中止の全体的な頻度は低く、死亡はなかった。
【0120】
同様の結果がＡＤｖｏｃａｔｅ ２試験において見られ、皮膚及び痒みの改善を含む全ての主要評価項目及び重要な副次的評価項目が１６週目に満たされた。
【0121】
したがって、レブリキズマブ治療は、２つの極めて重要な第３相臨床試験において、１６週目における痒み、痒みの睡眠への干渉及び生活の質を含む、主要評価項目及び全ての重要な副次的評価項目を達成した。
【0122】
１６週目のデータの中間分析に基づいて、ＡＤｖｏｃａｔｅ １において、１６週目にＩＧＡ ０／１を達成したレブリキズマブ２５０ｍｇ（Ｎ＝２８３）及びプラセボ（Ｎ＝１４１）で治療された患者の割合は、４３．０％及び１２．８％（ｐ＜０．００１）であり、ＥＡＳＩ－７５応答は５９．３％及び１６．４％（ｐ＜０．００１）であった。ベースラインからの掻痒ＮＲＳ≧４ポイントの改善（Ｐ≧４）の割合は、それぞれ４６．３％及び１２．７％（ｐ＜０．００１）であった。レブリキズマブ２５０ｍｇ（Ｎ＝２８３）及びプラセボ（Ｎ＝１４１）で治療された患者におけるベースラインでの平均ＤＬＱＩスコアは、それぞれ１５．３及び１５．７であった。ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳスコアの対応するベースライン平均は、６８．２及び６７．０、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌについての米国健康状態指数（US Health State Index）は、それぞれ０．７及び０．７であった。１６週目に、１６週目のＤＬＱＩスコアがベースラインから≧４ポイント改善した患者の割合は、ベースラインＤＬＱＩスコアが≧４の患者のうち、レブリキズマブ群及びプラセボ群でそれぞれ７１．２％及び２９．３％であった。ＤＬＱＩ（０，１）応答を有するレブリキズマブ及びプラセボを受けた患者の割合は、ベースラインＤＬＱＩ＞１を有する患者のうち、それぞれ２６．３％及び４．２％であった。１６週目のＤＬＱＩ合計スコア平均ＣＦＢは、レブリキズマブ治療患者で－１０．０、プラセボ治療患者で－４．４改善された。統計的有意性は、ベースライン後の最初の評価である４週目という早い時期に達成され、全てのＤＬＱＩ分析について１６週目まで継続した。レブリキズマブ及びプラセボに割り当てられた患者について、１６週目におけるＥＱ－５Ｄ ＶＡＳスコア平均ＣＦＢ（それぞれ１０．５及び２．２）とＥＱ－５Ｄ－５Ｌ米国健康状態指数ＣＦＢ（それぞれ０．１３及び０．０３）との間にも有意差があった。
【0123】
１６週目のデータの中間分析に基づいて、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２（レブリキズマブ、Ｎ＝２８１、プラセボ、Ｎ＝１４６）において、ＩＧＡ ０／１についての対応する割合は、３３．１％及び１０．９％（ｐ＜０．００１）であり、ＥＡＳＩ－７５応答は５０．８％及び１８．２％（ｐ＜０．００１）であり、ベースラインからの掻痒ＮＲＳ≧４ポイントの改善（Ｐ≧４）の割合は、それぞれ３８．３％及び１１．３％（ｐ＜０．００１）であった。ＤＬＱＩスコアのベースライン平均は、１５．４及び１５．９であり、ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳスコアは６６．７及び６８．６であり、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ米国健康状態指数は、それぞれ０．８及び０．７であった。１６週目に、１６週目のＤＬＱＩスコアがベースラインから≧４ポイント改善した患者の割合は、ベースラインＤＬＱＩスコアが≧４の患者のうち、レブリキズマブ群及びプラセボ群でそれぞれ６０．５％及び３１．３％であった。ＤＬＱＩ（０，１）応答を達成するレブリキズマブ及びプラセボに割り当てられた患者の割合は、ベースラインＤＬＱＩ＞１を有する患者のうち、それぞれ１６．１％及び７．７％であった。１６週目のＤＬＱＩ合計スコア平均ＣＦＢは、レブリキズマブ治療患者で－９．３、プラセボ治療患者で－４．９改善された。統計的有意性は、ベースライン後の最初の評価である４週目という早い時期に達成され、ＤＬＱＩ≧４ポイントの改善及び合計スコアＣＦＢについて１６週目まで継続した。レブリキズマブ及びプラセボを受けていた患者について、１６週目に、ＥＱ－５Ｄ ＶＡＳスコア平均ＣＦＢ（それぞれ９．０及び５．２）及びＥＱ－５Ｄ－５Ｌ米国健康状態指数ＣＦＢ（それぞれ０．０８及び０．０３）についても有意差が観察された。
【0124】
≧１のＴＥＡＥを報告した患者のパーセンテージは、ＡＤｖｏｃａｔｅ １において同等であった（レブリキズマブ４５．４％、プラセボ５１．１％）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（レブリキズマブ５３．０％、プラセボ：６６．２％）。
【0125】
最後のデータベースロックの後、併用薬、例えば救急薬の使用に関するいくつかの更新を、効力及び安全評価項目について考慮した。ＡＤｖｏｃａｔｅ １（４３．１％対１２．７％［ｐ＜０．００１］）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（３３．２％対１０．８％［ｐ＜０．００１］）において、レブリキズマブ２５０ｍｇ対プラセボを受けた統計的に高いパーセンテージの患者は、１６週目にベースラインから≧２ポイントの改善を伴うＩＧＡ（０，１）を達成した。また、ＡＤｖｏｃａｔｅ １（５８．８％対１６．２％［ｐ＜０．００１］）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（５２．１％対１８．１％［ｐ＜０．００１］）において、レブリキズマブ対プラセボ群で１６週目にＥＡＳＩ－７５応答を達成した患者のパーセンテージも高かった。１６週目のＥＡＳＩ－９０の対応する割合は、ＡＤｖｏｃａｔｅ １では３８．３％対９．０％（ｐ＜０．００１）であり、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２では３０．７％対９．５％（ｐ＜０．００１）であった。１６週目までのＥＡＳＩスコアにおけるベースラインから最小二乗平均（least-squares mean、ＬＳＭ）変化パーセントは、プラセボ治療患者（ＡＤｖｏｃａｔｅ １では－２６．０、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２では－２８．０、ｐ＜０．００１）と比較して、レブリキズマブ治療患者において有意に大きかった（ＡＤｖｏｃａｔｅ １では－６４．３、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２では－６１．５、ｐ＜０．００１）。レブリキズマブ２５０ｍｇ対プラセボを受けた有意に大きい（ｐ＜０．００１）割合の患者が、掻痒ＮＲＳスコアにおいて１６週目にベースラインから少なくとも４ポイントの改善（ＡＤｖｏｃａｔｅ １：４５．９％対１３％及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２：３９．８％対１１．５％）、睡眠喪失スケールにおいて≧２ポイントの改善（ＡＤｖｏｃａｔｅ １：３９％対４．７％及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２：２８％対８．２％）、及びＤＬＱＩにおいて≧４ポイントの改善を達成した。加えて、レブリキズマブは、１６週目において、プラセボ群に対して、掻痒ＮＲＳスコアにおけるＬＳＭのベースラインからの変化パーセンテージ、及び睡眠喪失スケールにおけるベースラインからのＬＳＭ変化、及びＤＬＱＩにおける臨床的に著しい改善を示した。
【0126】
レブリキズマブ２５０ｍｇは、迅速な作用開始を示した。両方の研究において、プラセボに対する統計的有意性は、ＩＧＡ（０，１）について４週目に開始して達成され、≧２ポイントの改善、ＥＡＳＩ－９０、及び掻痒ＮＲＳ≧４ポイントの改善を伴い、これらは全て多重度について制御された。
【0127】
救急薬の使用は、レブリキズマブ治療患者と比較して、ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２のプラセボ治療患者において、それぞれ約３倍及び２倍大きかった。プラセボ治療に割り当てられた患者は、レブリキズマブ治療を受けていた患者よりも早期に救急療法を必要とした。早くも２週目に局所及び／又は全身救済療法を必要とするプラセボ治療患者のパーセンテージは、ＡＤｖｏｃａｔｅ １において５．０％（レブリキズマブ治療患者１．４％に対して）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２において１０．３％（レブリキズマブ治療患者３．９％に対して）であった。救急患者は、全身療法とは対照的に、主に局所治療を受けた。
【0128】
治療下で発生した有害事象ＴＥＡＥ）は、プラセボ患者の５１．８％（Ｎ＝７３）及び６６．２％（Ｎ＝９６）において報告され、これに対して、ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２においてそれぞれ、レブリキズマブ２５０ｍｇを受けた患者の４５．７％（Ｎ＝１２９）及び５３．４％（Ｎ＝１５０）において報告された。ほとんどのＴＥＡＥは、重篤度が軽度から中程度であり、治療中止の頻度が低かった。両方の研究において、低頻度の注射部位反応（ＡＤｖｏｃａｔｅ １は１．１％、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２は２．１％）、重篤な有害事象（ＡＤｖｏｃａｔｅ １は２．１％、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２は０．７％）、及び研究中止につながるＴＥＡＥ（ＡＤｖｏｃａｔｅ １は１．１％、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２（３．２％）がレブリキズマブ２５０ｍｇで治療された患者について報告され、プラセボ群における患者の割合に匹敵した。ＡＤｖｏｃａｔｅ ２のプラセボ群では１人が死亡した。最も一般的なＴＥＡＥ（レブリキズマブ群において≧５％の発生率であり、プラセボ群よりも高い頻度で一貫して報告された）は、ＡＤｖｏｃａｔｅ １（７．４％）及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２（７．５％）における結膜炎であった。全ての結膜炎関連ＴＥＡＥは、重篤度が軽度から中程度であった。
【0129】
不安及びうつの改善は、成人における不安及びうつ病についての患者報告アウトカム測定情報システム（Patient-Reported Outcomes Measurements Information Systems）（ＰＲＯＭＩＳ）スケールを使用して、ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２において測定された。欠損データは、最終観察繰越（last observation carried forward、ＬＯＣＦ）によって補完された。ＡＤｖｏｃａｔｅ １では、ベースライン不安スコアは、レブリキズマブ２５０ｍｇ（Ｎ＝２４６）又はプラセボ（Ｎ＝１２３）を受けていた患者について５２．９及び５４．３であり、ベースラインうつスコアは、それぞれ４９．８及び５０．０であった。１６週目における不安のベースラインからの変化（change from baseline、ＣＦＢ）は、レブリキズマブ２５０ｍｇ群について－３．９９であったのに対し、プラセボ群について－０．６２であり（ｐ＜０．００１）、うつＣＦＢは、それぞれ－３．１６対－０．４０（ｐ＝０．００２）であった。ＡＤｖｏｃａｔｅ ２では、ベースライン不安スコアは、レブリキズマブ２５０ｍｇ群（Ｎ＝２５１）及びプラセボ群（Ｎ＝１２９）について、それぞれ５４．４及び５５．０であり、うつスコアは５１．３及び５１．２であった。１６週目の不安ＣＦＢは、レブリキズマブ２５０ｍｇ群について－３．００であったのに対し、プラセボ群について－０．４３であり（ｐ＜０．００１）、うつＣＦＢは、それぞれ－２．３８対０．１９（ｐ＝０．１３）であった。
【0130】
維持期間にわたって、誘導期間（又は第１の期間）中にレブリキズマブ治療を受け、１６週目に応答者とみなされる患者において、レブリキズマブＱ４Ｗ及びＱ２Ｗ維持投薬の両方は、驚くべきことに、ＩＧＡ、ＥＡＳＩ－７５、掻痒ＮＲＳによって測定されるように、５２週目に同様の割合で、臨床的に意味のあるパーセンテージの患者において応答を保持した（図６Ａ～図６Ｆ参照）。ＡＤｖｏｃａｔｅ １では、レブリキズマブＱ４Ｗを受けた患者の７９％及びレブリキズマブＱ２Ｗを受けた患者の７９％が、５２週目にＥＡＳＩ－７５を維持し（図６Ｃ参照）、レブリキズマブＱ４Ｗを受けた患者の７４％及びレブリキズマブＱ２Ｗを受けた患者の７６％が、０又は１のＩＧＡを維持し、５２週目に≧２ポイントの改善があった。加えて、ＡＤｖｏｃａｔｅ ２では、レブリキズマブＱ４Ｗを受けた患者の８５％及びレブリキズマブＱ２Ｗを受けた患者の７７％が、５２週目にＥＡＳＩ－７５応答を維持し（図６Ｄ参照）、レブリキズマブＱ４Ｗを受けた患者の８１％及びレブリキズマブＱ２Ｗを受けた患者の６５％が、０又は１のＩＧＡを維持し、５２週目に≧２ポイントの改善があった。ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２では、レブリキズマブＱ２Ｗの患者の８１．２％及び９０．３％が、掻痒数値評価スケール（Numeric Rating Scale、ＮＲＳ）においてベースラインから５２週目まで４ポイント以上の改善を維持したのに対して、レブリキズマブＱ４Ｗの患者はそれぞれ８０．４％及び８８．１％であった。全体として、ＡＤｖｏｃａｔｅ １及び２における１６週目のレブリキズマブ応答者の約８０％が、５２週目の皮膚クリアランス及び疾患重篤度の改善を維持し、痒みの持続的な改善もまた、レブリキズマブで治療した患者において５２週目に観察された。予想外に、レブリキズマブの離脱後の応答の喪失は比較的遅く、維持期間中にプラセボに再無作為化された患者の約半数（「レブリキズマブ離脱群」）は、５２週目に依然として応答を有していた（図６Ａ～図６Ｆ参照）。ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２では、レブリキズマブ離脱群の患者の６１％及び７２％が、それぞれ５２週目にＥＡＳＩ－７５を満たし続けた。掻痒ＮＲＳ応答を維持したレブリキズマブ離脱群の患者の割合は、６５．４％（ＡＤｖｏｃａｔｅ １）及び６７．６％（ＡＤｖｏｃａｔｅ ２）であった。治療群にわたって、任意の救急療法を使用した患者の割合は、１４．０％（ＡＤｖｏｃａｔｅ １）及び１６．４％（ＡＤｖｏｃａｔｅ ２）であった。
【0131】
レブリキズマブＱ２Ｗ及びＱ４Ｗについての全体的な安全プロファイルは同等であり、維持期間において新たな安全所見はなかった（図７参照）。低頻度のＳＡＥ及びＡＥは中止をもたらし、死亡は報告されなかった。ほとんどの報告された有害事象は、軽度から中程度の重篤度であった。研究全体にわたるレブリキズマブ治療群の結膜炎は、１４．５％である。１つの注射部位反応のみが報告された。
【0132】
レブリキズマブＱ２Ｗによる１６週間の誘導後、レブリキズマブＱ２Ｗ及びレブリキズマブＱ４Ｗの両方は、良好な安全プロファイルで中程度から重度のアトピー性皮膚炎の徴候及び症状の改善を維持した。
【0133】
実施例２．曝露応答モデリング及びシミュレーション
レブリキズマブについての曝露－応答関係を、ＡＤ患者における５つの無作為化二重盲検プラセボ対照研究の組み合わせＰＫ－ＰＤ分析において評価した（ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２からの誘導期間データ（１６週目）、ＮＣＴ０４２５０３３７、ＮＣＴ０３４４３０２４、ＮＣＴ０２３４０２３４）。レブリキズマブ曝露と湿疹面積及び重篤度指数（ＥＡＳＩ）応答との間の関係を、これらの二重盲検プラセボ対照第２相及び第３相ＡＤ研究からのデータに基づいて評価した。ＥＡＳＩは連続変数であるので、ＥＡＳＩをモデリングのために選択した。レブリキズマブ第３相データにおいてＥＡＳＩ９０とＩＧＡ（０，１）との間に８８％の高い一致があり、それによって、このタイプのモデル化のためのＥＡＳＩ評価項目の適切性及び有用性が更に確認された。
レブリキズマブについての曝露－応答関係を、ＡＤ患者における５つの無作為化二重盲検プラセボ対照研究の組み合わせＰＫ－ＰＤ分析において評価した（ＡＤｖｏｃａｔｅ １及びＡＤｖｏｃａｔｅ ２からの誘導期間データ（１６週目）、ＮＣＴ０４２５０３３７、ＮＣＴ０３４４３０２４、ＮＣＴ０２３４０２３４）。レブリキズマブ曝露と湿疹面積及び重篤度指数（ＥＡＳＩ）応答との間の関係を、これらの二重盲検プラセボ対照第２相及び第３相ＡＤ研究からのデータに基づいて評価した。ＥＡＳＩは連続変数であるので、ＥＡＳＩをモデリングのために選択した。レブリキズマブ第３相データにおいてＥＡＳＩ９０とＩＧＡ（０，１）との間に８８％の高い一致があり、それによって、このタイプのモデル化のためのＥＡＳＩ評価項目の適切性及び有用性が更に確認された。
【0134】
レブリキズマブに対する長期的なＥＡＳＩ応答は、レブリキズマブ薬効果、プラセボ効果、及び時変ＴＣＳ効果を含む間接的効果モデルによって十分に説明された。以下の共変量の著しい効果は、Ｅ－Ｒモデルにおいて同定されなかった：年齢、性別、体重（連続及びカテゴリ）、人種、及びベースラインＩＧＡ（中程度対重度）。モデル図を図８Ａに示し、モデルパラメータを図８Ｂに示す。
【0135】
最終Ｅ－Ｒモデルの開発後、このモデルを使用して、レブリキズマブについての曝露及び用量反応の異なる態様を調査した。導入投薬レジメン（０週目及び２週目に５００ｍｇの負荷用量、続いて１４週目まで２５０ｍｇ Ｑ２Ｗ）で１６週目にＥＡＳＩ－７５を達成した参加者についての維持投与選択肢を探索するために、Ｅ－Ｒモデルを使用したシミュレーションを行った。各投薬レジメンをｎ＝１２５人の患者の群についてシミュレートし、シミュレーションを５００回繰り返した。第３相研究における治療群当たりの典型的な試料サイズに基づいて、ｎ＝１２５を選択した。シミュレーションでは、１６週目にＥＡＳＩ－７５応答を満たした患者を応答者又は非応答者カテゴリのいずれかに分け、応答者及び非応答者についてのデータを様々な投薬レジメンについて別々に要約した。
【0136】
シミュレーションに基づいて、１６週目～５２週目に２５０ｍｇ Ｑ２Ｗ（２週間に１回）又は２５０ｍｇ Ｑ４Ｗ（４週間に１回）維持レジメンに移行した１６週目の応答者について、高レベルのＥＡＳＩ応答が予測された。ＥＡＳＩ－７５及びＥＡＳＩ－９０シミュレーションを図９～図１２に示す。これらのシミュレーションは、第３相から観察されたデータと一致した（比較データは示さず）。
【0137】
シミュレーションに基づいて、１６週目にプラセボに移行した応答者について、長期にわたるＥＡＳＩ応答が予測された（図９及び図１１）。プラセボ（レブリキズマブ離脱群）について観察された効力データは、Ｅ－Ｒモデルを使用したシミュレーションと一致した（データは示さず）。長期持続効果は、レブリキズマブの長いＰＫ半減期及び間接的なＥ－Ｒ関係に起因する。
【0138】
１６週後の２５０ｍｇ Ｑ８Ｗ（８回に１回）維持レジメンを含む、第３相で研究されなかった追加の投薬レジメン選択肢を調査した。２５０ｍｇ Ｑ８Ｗ維持レジメンを継続した１６週目の応答者について、高レベルの効力が予測された。ＥＡＳＩ－７５及びＥＡＳＩ－９０シミュレーションを図９～図１２に示す。ＥＡＳＩ－７５及びＥＡＳＩ－９０についてのシミュレーションは、Ｑ４Ｗと比較してＱ８Ｗ投与についてわずかに低減されるが、Ｑ８Ｗは依然として高レベルの応答を示す（図９～図１２）。Ｑ４ＷとＱ８Ｗとの間に９５％信頼区間のいくらかの重複があり（図１０及び図１２）、これらの２つの投薬レジメンが両方とも高レベルの効力をもたらし、互いに同等であることも示唆している。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図4F】
【図4G】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【図6F】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2024-03-27
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗ＩＬ－１３抗体を含む、患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に使用するための医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、１６週間の誘導期間にわたって投与されるように用いられるためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されるように用いられるためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、４週間に１回、２５０ｍｇで投与されるように用いられるためのものである、医薬組成物。
【請求項2】
抗ＩＬ－１３抗体を含む、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、１６週間の誘導期間にわたって投与されるように用いられるためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されるように用いられるためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、４週間に１回、２５０ｍｇで投与されるように用いられるためのものである、医薬組成物。
【請求項3】
抗ＩＬ－１３抗体を含む、患者における中程度から重度のアトピー性皮膚炎の治療に使用するための医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、１６週間の誘導期間にわたって投与されるように用いられるためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されるように用いられるためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、２５０ｍｇで８週間に１回、投与されるように用いられるためのものである、医薬組成物。
【請求項4】
抗ＩＬ－１３抗体を含む、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者における睡眠喪失の低減に使用するための医薬組成物であって、前記抗ＩＬ－１３抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨが、配列番号１を含むＨＣＤＲ１、配列番号２を含むＨＣＤＲ２、及び配列番号３を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含むＬＣＤＲ１、配列番号５を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６を含むＬＣＤＲ３を含み、前記抗ＩＬ－１３抗体又は医薬組成物が、１６週間の誘導期間にわたって投与されるように用いられるためのものであり、前記誘導期間中、前記抗ＩＬ－１３抗体が、ベースライン（０週目）及び２週目に５００ｍｇ、その後、１４週間にわたって２週間に１回、２５０ｍｇで投与されるように用いられるためのものであり、前記抗ＩＬ－１３抗体が、８～３６週間の維持期間にわたって、２５０ｍｇで８週間に１回、投与されるように用いられるためのものである、医薬組成物。
【請求項5】
前記患者が、前記ベースラインで少なくとも１年間、中程度から重度のアトピー性皮膚炎を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記中程度から重度のアトピー性皮膚炎が、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによって決定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記患者が、前記ベースラインにおいて、１６以上のＥＡＳＩスコア、３以上のＩＧＡスコア、及びアトピー性皮膚炎に罹患した１０％超の体表面積（ＢＳＡ）を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記患者が、局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールに対する不十分な応答を有するか、又は局所コルチコステロイド、局所カルシニューリン阻害剤、若しくはクリサボロールが、前記患者にとって医学的に勧められない、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記患者が、１２歳以上である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記患者のＥＡＳＩスコアが、ベースラインにおいて、かつ前記誘導期間中及び前記誘導期間後に決定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記患者のＩＧＡスコアが、ベースラインにおいて、かつ前記誘導期間中及び前記誘導期間後に決定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
ベースラインにおける、かつ前記誘導期間中及び前記誘導期間後の前記患者の以下の特徴：アトピー性皮膚炎に罹患したＢＳＡのパーセンテージ、掻痒ＮＲＳスコア、ＳＣＯＲＡＤスコア、睡眠喪失スコア、ＰＯＥＭ合計スコア、ＤＬＱＩ又はＣＤＬＱＩスコア、ＥＱ－５Ｄ、ＡＣＱ－５、ＰＲＯＭＩＳ不安及びうつ症状のうちの１つ以上が決定される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記誘導期間後に決定された前記患者のＥＡＳＩスコアが、前記ベースラインにおける前記患者のＥＡＳＩスコアと比較して７５％以上減少している場合、前記患者が応答者である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記患者のＩＧＡスコアが、前記誘導期間後に０又は１であり、前記誘導期間後に決定された前記患者のＩＧＡスコアが、前記ベースラインにおける前記患者のＩＧＡスコアと比較して２ポイント以上減少している場合、前記患者が応答者である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記睡眠喪失が、前記患者の睡眠喪失スコアによって決定される、請求項２又は４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記抗ＩＬ－１３抗体治療後の前記患者の睡眠喪失スコアが、ベースラインにおける前記患者の睡眠スコアと比較して２ポイント以上減少している、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記維持期間が、３６週間である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記抗体が、配列番号７を含むＶＨと、配列番号８を含むＶＬとを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記抗体が、配列番号９を含む重鎖と、配列番号１０を含む軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記抗体が、レブリキズマブである、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
前記抗ＩＬ－１３抗体が、皮下投与デバイスを使用して前記患者に投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記皮下投与デバイスが、充填済みシリンジ、使い捨てペン型注射デバイス、マイクロニードルデバイス、微量注入デバイス、無針注射デバイス、又は自動注射デバイスから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
前記患者が、１つ以上の局所コルチコステロイドも投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、又はトリアムシノロンアセトニドとヒドロコルチゾンとの組み合わせである、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
前記１つ以上の局所コルチコステロイドが、前記抗体と同時に投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】