特表 2024-531238 がんを処置するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-29

(54)【発明の名称】がんを処置するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/197 20060101AFI20240822BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240822BHJP

【ＦＩ】

A61K31/197

A61P17/00

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508686

(86)(22)【出願日】2022-08-11

(85)【翻訳文提出日】2024-04-02

(86)【国際出願番号】 US2022040092

(87)【国際公開番号】W WO2023018891

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/232,409

(32)【優先日】2021-08-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523473534

【氏名又は名称】オンコノヴァ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】フラクトマン， スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】パリス， マシュー

【テーマコード（参考）】

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA51

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA57

4C206MA72

4C206MA86

4C206ZA89

4C206ZB26

(57)【要約】

本明細書では、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、疾患、例えば劣性栄養障害型表皮水泡症（ＲＤＥＢ）と関連するＳＣＣを処置する方法が開示される。本開示の方法は、治療有効量の（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン、およびその誘導体を投与することを記載する。実状態の処置を必要とする対象において状態を処置する方法が本明細書に開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

状態の処置を必要とする対象において前記状態を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の式：

【化12】

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンであって、
式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＯＲ^ｘ、ＳＲ^ｘ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくはＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを投与することを含み、
前記状態が、劣性栄養障害型表皮水泡症であり、
前記劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する皮膚領域の病変が、前記投与することから約１２週以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、
方法。

【請求項2】

劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する前記皮膚領域の前記病変が、投与から約８週間以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する前記皮膚領域の前記病変が、処置から約４週間以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する前記皮膚領域の前記病変が、処置から約２週間以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記劣性栄養障害型表皮水泡症が扁平上皮癌と関連する、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記病変が扁平上皮癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記対象が、劣性栄養障害型表皮水泡症のための標準ケア治療に対して難治性である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記対象が、扁平上皮癌のための標準ケア治療に対して難治性である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記投与することが経口のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

前記化合物がカプセルとして製剤化される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記化合物が軟質ゲルカプセルとして製剤化される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記投与することが静脈内のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記投与することが７２時間の静脈内注入である、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記投与することが腫瘍内のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記投与することが、２週間サイクルの１日目、２日目、および３日目のそれぞれに行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記投与することが、８サイクルにわたり２週間サイクルの１日目、２日目、および３日目のそれぞれに行われ、次に４週間サイクルの１日目、２日目、および３日目のそれぞれに行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記投与することが、３週間毎日投与し、続いて１週間投与が行われない４週間サイクルで行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

各Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５が、独立して、ＯＲ^ｘである、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

各Ｒ^ｘが、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

各Ｒ^ｘが、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～６アルキルである、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

各Ｒ^ｘが、独立して、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

各Ｒ^ｘが、独立して、メチルである、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

各Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^９、およびＲ^１０が、独立して、水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂが、独立して、水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

各Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項26】

前記化合物が、式：

【化13】

を有し、式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルであり、
－ 各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、
請求項１に記載の方法。

【請求項27】

各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａが、独立して、メチルである、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

Ｒ^１４が水素である、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

Ｒ^１５が、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、請求項２６に記載の方法。

【請求項30】

Ｒ^１５がＣＨ_２ＣＯＯＨである、請求項２６に記載の方法。

【請求項31】

前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンである、請求項１に記載の方法。

【請求項32】

前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。

【請求項33】

前記治療有効量が約２８０ｍｇ～約２４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項34】

前記治療有効量が約２８０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項35】

前記治療有効量が約５６０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項36】

前記治療有効量が約８４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項37】

前記治療有効量が約１１２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項38】

前記治療有効量が約１８００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項39】

前記治療有効量が約２１００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項40】

前記治療有効量が約２４００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項41】

前記投与することが１日１回のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項42】

前記投与することが１日２回のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項43】

前記投与することが１日３回のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項44】

前記投与することが、ｉ）朝に約５６０ｍｇおよび夕方に５６０ｍｇで３週間、ｉｉ）投与なしの１週間の４週間サイクルで経口のものである、請求項１に記載の方法。

【請求項45】

前記投与することが、朝の時間および夕方の時間に行われ、前記対象が、前記朝の時間は絶食状態であり、前記対象が、前記夕方の時間は摂食状態である、請求項１に記載の方法。

【請求項46】

前記治療有効量が約１，８００ｍｇであり、前記化合物が０．９％食塩水で希釈される、請求項１に記載の方法。

【請求項47】

前記投与することの前に、Ｐ１３Ｋ経路のバイオマーカーについて前記対象をアッセイすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項48】

前記投与することの前に、Ａｋｔ経路のバイオマーカーについて前記対象をアッセイすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項49】

前記投与することの前に、ＰＬＫ１経路のバイオマーカーについて前記対象をアッセイすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項50】

前記対象が食道閉塞症を有している、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本願は、２０２１年８月１２日出願の米国仮特許出願第６３／２３２，４０９号の利益を主張するものであり、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【背景技術】

【0002】

背景
一部の肺腺癌は、主な遺伝的ドライバーとしてＫＲＡＳ変異を有している。ＫＲＡＳに変異を有している腫瘍は、ＫＲＡＳ野生型腫瘍よりも予後が悪いことがある。ＫＲＡＳ経路を標的にすることができる治療は、ＫＲＡＳ変異を有するがんの患者に有益となり得る。

【0003】

参照による組込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により具体的に個別に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

実状態の処置を必要とする対象において状態を処置する方法が本明細書に開示され、方法は、対象に、治療有効量の式：

【化1】

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンであって、
式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＯＲ^ｘ、ＳＲ^ｘ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくはＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを投与することを含み、
状態が、劣性栄養障害型表皮水泡症であり、
劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する皮膚領域の病変が、投与することから約１２週以内に、皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する。

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1】リゴセルチブは、正常な初代ケラチノサイトに影響を及ぼすことなくＲＤＥＢ ＳＣＣケラチノサイトにおいて細胞死を誘導する。パネルＡ．細胞を高密度で播種し、リゴセルチブまたはビヒクル対照に４８時間曝露した後、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。パネルＢ．対照（左）またはリゴセルチブ（１μＭ、右）のいずれかの処置を与えた後の、培養物における未固定細胞の位相差画像。

【0006】

【図2】リゴセルチブは、ｉｎ ｖｉｖｏで成長するＲＤＥＢ ＳＣＣケラチノサイトを阻害する。ＳＣＣ ＲＤＥＢ１６ケラチノサイトをＢａｌｂ／ｃ ＳＣＩＤマウスに皮下接種した。腫瘍が１００ｍｍ^３に達した後、ビヒクル対照、リゴセルチブまたは化合物１（ＡＴＰ競合的阻害剤）を６回投与し、腫瘍体積をノギスで測定した。３５日目に腫瘍を収集し、写真を撮影した。

【0007】

【図3】図３は、Ｖ１（１日目）、Ｖ１３（８５～９５日目）、Ｖ２５（１６９～１７５日目）、Ｖ４１（２８１～２８３日目）、およびＶ５２（ｄ３５８～３６４）の左手（パネル３Ａ、３Ｃ、３Ｅ、３Ｇ、および３Ｉ）および右肘（パネル３Ｂ、３Ｄ、３Ｆ、３Ｈ、および３Ｊ）の標的病変（ｔａｒｇｅｔ ｌｅｇｉｏｎ）の臨床写真画像を示す。Ｖ２５において両方の病変を生検したが、悪性疾患の組織学的徴候はなかった。

【発明を実施するための形態】

【0008】

詳細な説明
Ｒａｓは、変異することが多い、がんを引き起こす遺伝子である。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する顕著な数の患者が、ＲＡＳ、最も多くはＫＲＡＳの変異を有している。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物、例えば、リゴセルチブの作用機構は、変異したＲＡＳ経路を下方調節することである。ＲＡＳ経路のこの調整により、細胞増殖に関与するタンパク質であるＥＲＫの生成を少なくすることができる。ＥＲＫが過剰発現すると、ＥＲＫは、細胞に増殖の利点をもたらしかねず、したがってがんに至る。ＫＲＡＳが変異したＮＳＣＬＣは、例えば、チェックポイント阻害剤を用いて管理することができる。

【0009】

リゴセルチブ（（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン）は、ＲＡＳカスケードを遮断し、腫瘍表面上での新規な抗原の発現を促進することができる。この過程は、宿主リンパ球によって取り囲まれていないコールドな腫瘍を、宿主リンパ球によって取り囲まれるホットな腫瘍に変化させることができる。チェックポイント遮断と組み合わされた腫瘍微小環境（ＴＭＥ）のこの調整は、宿主免疫系が腫瘍制御に寄与するように促進することができる。宿主リンパ球は、チェックポイント阻害剤に曝露されると腫瘍制御に寄与することができる。

【0010】

本開示は、状態の処置を必要とする対象において状態を処置する方法を提供し、方法は、対象に、治療有効量の式：

【化2】

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンであって、
式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＯＲ^ｘ、ＳＲ^ｘ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくはＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを投与することを含み、
状態が、劣性栄養障害型表皮水泡症であり、
劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する皮膚領域の病変が、投与することから約１２週以内に、皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する。

【0011】

本開示はまた、扁平上皮癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、例えば、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを単位剤形に含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0012】

本開示はさらに、劣性栄養障害型表皮水泡症（ＲＤＥＢ）と関連する局所進行性／転移性扁平上皮癌（ＳＣＣ）を有する対象を処置する方法であって、それを必要とする対象に、本開示の化合物、例えば、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを単位剤形に含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0013】

本開示の化合物
一部の実施形態では、式：

【化3】

の化合物であって、
式中、
－ 各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＯＲ^ｘ、ＳＲ^ｘ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくはＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンが本明細書に開示され。

【0014】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５は同じである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^８は同じである。一部の実施形態では、各Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５は、独立して、ＯＲ^ｘである。一部の実施形態では、各Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^８は、独立して、ＯＲ^ｘである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、水素である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、エチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、アシル、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである。

【0015】

一部の実施形態では、Ｒ^２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^６は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^９は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１０は水素である。

【0016】

一部の実施形態では、Ｒ^７は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ＯＲ^ｘ、またはＮＲ^ｘＲ^ｙである。一部の実施形態では、Ｒ^７はＮＲ^ｘＲ^ｙである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙはＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0017】

一部の実施形態では、各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂは、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１２およびＲ^１３は、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１１ａは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１１ｂは水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１２は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１３は水素である。

【0018】

一部の実施形態では、本明細書において、次式の化合物

【化4】

が開示される。

【0019】

一部の実施形態では、化合物は、次式

【化5】

を有する。

【0020】

一部の実施形態では、各Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^８は、独立して、ＯＲ^ｘである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、水素である。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されていないＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、エチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、独立して、置換されているメチルである。

【0021】

一部の実施形態では、各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0022】

一部の実施形態では、化合物は、次式

【化6】

を有する。

【0023】

一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは同じである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは異なる。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～３アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、メチルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、エチルである。

【0024】

一部の実施形態では、各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１４はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0025】

一部の実施形態では、化合物は、次式

【化7】

を有する。

【0026】

一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないアルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^３ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^５ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^８ａは、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^３ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^５ａは、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^８ａは、メチルである。

【0027】

一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５は、置換されているＣ_１アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１５はＣＨ_２ＣＯＯＨである。

【0028】

一部の実施形態では、本明細書において、次式の化合物

【化8】

（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンが開示される。一部の実施形態では、化合物は、

【化9】

（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸ナトリウムである。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ナトリウム塩である。

【0029】

任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基が挙げられる。

【0030】

アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキルまたはアルキレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。一部の実施形態では、アルキルまたはアルキレンは、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルまたはＣ_１～８アルキレンである。一部の実施形態では、アルキルまたはアルキレンは、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～６アルキルまたはＣ_１～６アルキレンである。一部の実施形態では、アルキルまたはアルキレンは、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～３アルキルまたはＣ_１～３アルキレンである。

【0031】

直鎖状アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。

【0032】

分枝状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された、任意の直鎖状アルキル基を含む。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルが挙げられる。

【0033】

置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１－クロロエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジフルオロエチル、および３－カルボキシプロピルが挙げられる。

【0034】

環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基としては、縮合、架橋、およびスピロビシクル、ならびに高次縮合、架橋、およびスピロ系も挙げられる。環状アルキル基は、任意の数の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基で置換されていてもよい。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２－メチル－シクロプロパ－１－イル、シクロプロパ－２－エン－１－イル、シクロブチル、２，３－ジヒドロキシシクロブタ－１－イル、シクロブタ－２－エン－１－イル、シクロペンチル、シクロペンタ－２－エン－１－イル、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、２，５－ジメチルシクロペンタ－１－イル、３，５－ジクロロシクロヘキサ－１－イル、４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－イル、３，３，５－トリメチルシクロヘキサ－１－イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－インデン－４－イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ－［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３－ジメチル［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。

【0035】

アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、末端、またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ－１－エン－１－イル、イソプロペニル、ブタ－１－エン－４－イル、２－クロロエテニル、４－ヒドロキシブテン－１－イル、７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－４－エン－２－イル、および７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－３，５－ジエン－２－イルが挙げられる。

【0036】

アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部にあっても末端にあってもよい。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ－２－イン－１－イル、プロパ－１－イン－１－イル、および２－メチル－ヘキサ－４－イン－１－イル；５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－３－イン－１－イル、６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタ－３－イン－２－イル、および５－ヒドロキシ－５－エチルヘプタ－３－イン－１－イルが挙げられる。

【0037】

ハロ－アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された、任意のアルキル基であり得る。ハロ－アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルケニル基であり得る。ハロ－アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルキニル基であり得る。

【0038】

アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。

【0039】

アリール基は、複素環式であっても非複素環式であってもよい。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。置換アリール基の非限定的な例としては、３，４－ジメチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、４－ジエチルアミノフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニル、４－ヨードフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３，４－トリフルオロフェニル、２，３，５－トリフルオロフェニル、２，３，６－トリフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、２，４，６－トリフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２，３，５－トリクロロフェニル、２，３，６－トリクロロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、３，４，５－トリクロロフェニル、２，４，６－トリクロロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２，３－ジエチルフェニル、２，４－ジエチルフェニル、２，５－ジエチルフェニル、２，６－ジエチルフェニル、３，４－ジエチルフェニル、２，３，４－トリエチルフェニル、２，３，５－トリエチルフェニル、２，３，６－トリエチルフェニル、２，４，５－トリエチルフェニル、２，４，６－トリエチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、および４－イソプロピルフェニルが挙げられる。

【0040】

置換アリール基の非限定的な例としては、２－アミノフェニル、２－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、３－アミノフェニル、３－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、４－アミノフェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、および４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニルが挙げられる。

【0041】

複素環は、炭素でない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または任意の他のヘテロ原子を含有する、任意の環であってよい。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）であっても非芳香族であってもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。

【0042】

複素環の非限定的な例としては、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン－２－オニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、および１，２，３，４－テトラヒドロキノリンが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの環を有し、これらの環のうちの１つが複素環式環である複素環式単位（その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる）が挙げられる。

【0043】

ヘテロアリールの非限定的な例としては、ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例としては、１，２，３，４－テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２－フェニルピリミジニル、ピリジニル、３－メチルピリジニル、および４－ジメチルアミノピリジニルが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの縮合した環を含有し、これらの縮合した環のうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環（その非限定的な例としては、７Ｈ－プリニル、９Ｈ－プリニル、６－アミノ－９Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８－ヒドロキシ－キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる）が挙げられる。

【0044】

本明細書におけるいずれの化合物も精製されてよい。本明細書における化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。

【0045】

一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約８５％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９０％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９８％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９９％純粋である。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約９９．５％純粋である。

【0046】

薬学的に許容される塩
本明細書に開示される方法は、本明細書に記載される任意の化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。本化合物に添加されて酸付加塩を生じる酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。本化合物に添加されて塩基付加塩を生じる塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は金属塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。

【0047】

金属塩は、本明細書に開示される化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。この金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属（ｍａｉｎ ｇｒｏｕｐ ｍｅｔａｌ）であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。

【0048】

一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。

【0049】

酸付加塩は、本明細書に開示される化合物への酸の添加から生じ得る。一部の実施形態では、この酸は有機である。一部の実施形態では、この酸は無機である。一部の実施形態では、この酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチシン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸、グルカロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。

【0050】

一部の実施形態では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ ｓａｌｔ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。

【0051】

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、例えば別の医薬品を用いる対象の処置の、例えば前、その間、またはその後に使用してもよい。

【0052】

対象は、例えば、高齢成人、成人、青年、前青年期若年者（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は患者である。

【0053】

本発明の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤との組合せ物であってもよい。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼部、皮下、経皮、鼻、膣、および局所投与をはじめとする種々の形態および経路によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。この医薬組成物は、本化合物を生物に投与することを容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、硝子体内、鼻腔内、吸入、鼻吸入、口吸入、気管内、肺内、経粘膜、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼部、肺、経皮、膣、耳、鼻、および局所投与をはじめとする種々の経路および形態によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。

【0054】

医薬組成物は、例えば、任意選択でデポもしくは持続放出製剤または移植物において、化合物を器官に直接注入することによって、局所様式で投与することができる。医薬組成物は、高速放出製剤の形態で、徐放製剤の形態で、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。高速放出形態は、即時放出をもたらすことができる。徐放製剤は、制御放出または持続遅延放出をもたらすことができる。

【0055】

経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁物を製剤化するために使用され得る。経口溶解性製剤において使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）を挙げることができる。経口溶解性製剤において使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレモフォール（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ＤＭＳＯ、およびリン酸カリウム緩衝液を挙げることができる。

【0056】

一部の実施形態では、本開示の組成物は、経口投与のために製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、カプセルとして製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、軟ゼラチンカプセルとして製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも約２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約３８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約４８０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２８０ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ、約３２０ｍｇ／ｍＬ、約３４０ｍｇ／ｍＬ、約３６０ｍｇ／ｍＬ、約３８０ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ、約４２０ｍｇ／ｍＬ、約４４０ｍｇ／ｍＬ、約４６０ｍｇ／ｍＬ、約４８０ｍｇ／ｍＬ、または約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、最大約２０ｍｇ／ｍＬ、最大約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、最大約７０ｍｇ／ｍＬ、最大約８０ｍｇ／ｍＬ、最大約９０ｍｇ／ｍＬ、最大約１００ｍｇ／ｍＬ、最大約１２０ｍｇ／ｍＬ、最大約１４０ｍｇ／ｍＬ、最大約１６０ｍｇ／ｍＬ、最大約１８０ｍｇ／ｍＬ、最大約２００ｍｇ／ｍＬ、最大約２２０ｍｇ／ｍＬ、最大約２４０ｍｇ／ｍＬ、最大約２６０ｍｇ／ｍＬ、最大約２８０ｍｇ／ｍＬ、最大約３００ｍｇ／ｍＬ、最大約３２０ｍｇ／ｍＬ、最大約３４０ｍｇ／ｍＬ、最大約３６０ｍｇ／ｍＬ、最大約３８０ｍｇ／ｍＬ、最大約４００ｍｇ／ｍＬ、最大約４２０ｍｇ／ｍＬ、最大約４４０ｍｇ／ｍＬ、最大約４６０ｍｇ／ｍＬ、最大約４８０ｍｇ／ｍＬ、または最大約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約７０ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、約２８０ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含むように製剤化され得る。

【0057】

一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与のためにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の懸濁物中で製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与のためにＰＥＧ４００の懸濁物中で製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与のためにＰＥＧ４０００の懸濁物中で製剤化され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、経口投与のためにＰＥＧ４００およびＰＥＧ４０００の懸濁物中で製剤化され得る。

【0058】

一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、少なくとも約０．１ｍＬ、少なくとも約０．２ｍＬ、少なくとも約０．３ｍＬ、少なくとも約０．４ｍＬ、少なくとも約０．５ｍＬ、少なくとも約０．６ｍＬ、少なくとも約０．７ｍＬ、少なくとも約０．８ｍＬ、少なくとも約０．９ｍＬ、少なくとも約１ｍＬ、少なくとも約１．１ｍＬ、少なくとも約１．２ｍＬ、少なくとも約１．３ｍＬ、少なくとも約１．４ｍＬ、または少なくとも約１．５ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、または約１．５ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、最大約０．１ｍＬ、最大約０．２ｍＬ、最大約０．３ｍＬ、最大約０．４ｍＬ、最大約０．５ｍＬ、最大約０．６ｍＬ、最大約０．７ｍＬ、最大約０．８ｍＬ、最大約０．９ｍＬ、最大約１ｍＬ、最大約１．１ｍＬ、最大約１．２ｍＬ、最大約１．３ｍＬ、最大約１．４ｍＬ、または最大約１．５ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、最大約０．５ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、最大約０．８ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、最大約１ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、最大約１．２ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。一部の実施形態では、経口投与のために製剤化されたカプセルは、最大約１．５ｍＬの本開示の化合物を含む溶液を含み得る。

【0059】

一部の実施形態では、経口投与のためのカプセルは、クリアまたは透明であり得る。一部の実施形態では、経口投与のためのカプセルは、不透明であり得る。一部の実施形態では、経口投与のためのカプセルは、不透明な黄色またはオレンジ色であり得る。

【0060】

経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と合わせることによって製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁物を製剤化するために使用され得る。

【0061】

経口使用のための医薬調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を、本明細書に記載される１つまたは複数の化合物と混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望に応じて好適な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。コアには、好適なコーティングを提供することができる。この目的では、賦形剤、例えばアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる濃縮糖溶液を使用することができる。例えば、活性化合物の用量の異なる組合せを識別するまたは特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。

【0062】

経口で使用することができる医薬調製物には、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが挙げられる。一部の実施形態では、カプセルは、薬学的な牛ゼラチンおよび植物ゼラチンの１種または複数種を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンはアルカリ処理することができる。プッシュフィットカプセルは、フィラー、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、または滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および安定剤との混合物に活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、好適な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。安定剤を添加することができる。経口投与のためのすべての製剤が、かかる投与に好適な投与量で提供される。

【0063】

頬側または舌下投与のために、組成物は、錠剤、ロゼンジ、またはゲルであり得る。

【0064】

医薬調製物は、静脈内投与のために製剤化され得る。医薬組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の滅菌懸濁物、溶液、またはエマルションとして、非経口注入に好適な形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁物は、油性注入懸濁物として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。懸濁物はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。

【0065】

本明細書で開示される医薬製剤は、例えば、医薬活性成分（ＡＰＩ）の溶液の非経口製剤であり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、液体ビヒクル中における約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２２５ｍｇ／ｍＬ、または約２２５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度での静脈内投与のために調製され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、液体ビヒクル中における少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２２５ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度での静脈内投与のために調製され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、液体ビヒクル中における約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ、または約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度での静脈内投与のために調製され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、液体ビヒクル中における最大約２５ｍｇ／ｍＬ、最大約５０ｍｇ／ｍＬ、最大約７５ｍｇ／ｍＬ、最大約１００ｍｇ／ｍＬ、最大約１２５ｍｇ／ｍＬ、最大約１５０ｍｇ／ｍＬ、最大約１７５ｍｇ／ｍＬ、最大約２００ｍｇ／ｍＬ、最大約２２５ｍｇ／ｍＬ、または最大約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度での静脈内投与のために調製され得る。一部の実施形態では、液体ビヒクルは有機溶媒である。一部の実施形態では、液体ビヒクルはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。一部の実施形態では、液体ビヒクルはＰＥＧ４００である。一部の実施形態では、液体ビヒクルは、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液を使用してｐＨ７～１３またはｐＨ１２～１３に調整される。一部の実施形態では、静脈内投与のための医薬組成物は、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液の使用によってｐＨ７～１３またはｐＨ１２～１３に調整された、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００の液体ビヒクル中、約７５ｍｇ／ｍＬの濃度で本開示の化合物を含み得る。溶液は、テフロン（登録商標）コーティングされたゴムストッパーで密封されたクリアガラスバイアルにパッケージされた、クリアで無色から薄黄色の無菌の保存剤不含溶液であり得る。本明細書で開示されるバイアルは、例えば、非経口製剤２４ｍＬを含有する３０ｍＬのクリアガラスバイアルであり得る。非経口製剤がＩＶ投与される場合、ＩＶ食塩水での希釈が必要になることがある。

【0066】

非経口注射は、ボーラス注入または連続注入のために製剤化され得る。医薬組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の滅菌懸濁物、溶液、またはエマルションとして、非経口注入に好適な形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁物は、油性注入懸濁物として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増大する物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有することができる。懸濁物はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。

【0067】

活性化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｓｔｉｃｋ）、バーム、クリーム、および軟膏などの多様な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。かかる医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張性増進剤、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。本明細書に開示される化合物の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または賦形剤との組合せ物であってもよい。医薬組成物は、化合物を生物に投与することを容易にする。

【0068】

本発明の化合物は、対象の皮膚、または体腔、例えば、口、膣、膀胱、頭蓋、脊髄、胸部もしくは骨盤腔に局所的に適用され得る。本発明の化合物は、到達可能な体腔に適用され得る。

【0069】

本化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物において製剤化することもできる。本組成物の坐剤形態では、必要に応じてカカオバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融ワックスを融解してもよい。

【0070】

本明細書において提供される処置の方法または使用を実践する際、本明細書に記載される治療有効量の化合物が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物中で投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されても、混合物の成分として１種または複数種の治療剤との組合せにおいて使用されてもよい。

【0071】

医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して製剤化されていてもよい。製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。

【0072】

医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、および遊離塩基または薬学的に許容される塩形態としての本明細書に記載される化合物を含むことができる。医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝液、および保存剤を含有していてもよい。本明細書に記載される方法および医薬組成物は、結晶形（多形としても公知）、および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。

【0073】

本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、１種または複数種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体とともに本化合物を製剤化して、固体、半固体、または液体の組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物、およびクリームが挙げられる。この組成物は、液体溶液もしくは懸濁物、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルションであってもよい。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤といった無毒の少量の補助物質を含有していてもよい。

【0074】

本発明において使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲル、水性または油性の懸濁物、エマルション、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本明細書で開示される方法で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、ロゼンジ、液体、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ジェルタブ、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲル、坐剤 トローチ、水性または油性の懸濁物、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルション、クリーム、点滴薬、分散性粉末または顆粒、硬または軟ゲルカプセル中のエマルション、シロップ、フィトシューティカル（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌ）、ニュートラシューティカル（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0075】

本発明において使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲル、水性または油性の懸濁物、エマルション、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本明細書で開示される方法で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗微生物剤、植物セルロース性材料、および球形化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0076】

本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化されていてもよい。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶解性の製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性薬剤の放出速度および放出プロファイルが生理学および時間治療学の要件に適合し得るように適応されているか、あるいは、プログラムされた速度で活性薬剤の放出をもたらすように製剤化されている、医薬品製剤であり得る。

【0077】

場合により、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。遅延放出形態は、１種または複数種の化合物の有効用量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。

【0078】

制御放出製剤は、持続放出形態であってもよい。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を長期間にわたって持続させるように製剤化されていてもよい。持続放出形態は、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量をもたらす（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルをもたらす）ように製剤化されていてもよい。

【0079】

薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ， Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９年）に見出すことができ、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【0080】

本明細書に記載される治療剤は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、治療剤を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、組成物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。化合物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。治療剤の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内、症状の発症から最初の２４時間以内、症状の発症から最初の６時間以内、または症状の発症から３時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。

【0081】

化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約１か月から約３か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１年間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月 約２３か月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。

【0082】

本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、また保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。

【0083】

本明細書で提供される医薬組成物は、他の治療、例えば、化学療法、放射線、外科手術、抗炎症剤、および選択されたビタミンと併せて投与することができる。他の薬剤は、医薬組成物の前に、その後に、またはそれと同時に投与することができる。

【0084】

意図される投与方式に応じて、医薬組成物は、例えば、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形における、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、懸濁物、ローション、クリーム、またはゲルなどの、固体、半固体、または液体剤形の形態であり得る。

【0085】

固体組成物について、非毒性の固体担体としては、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられる。

【0086】

化合物は、リポソーム技術により送達することができる。薬物担体としてのリポソームの使用は、化合物の治療指数を増大させることができる。リポソームは、天然リン脂質から構成され、界面活性特性を有する混合脂質鎖（例えば、卵ホスファチジルエタノールアミン）を含有し得る。リポソーム設計は、不健康な組織に結合するための表面リガンドを用いてもよい。リポソームの非限定的な例としては、多層小胞（ＭＬＶ）、小型単層小胞（ＳＵＶ）、および大型単層小胞（ＬＵＶ）が挙げられる。リポソームの物理化学的特性は、生物学的障壁への浸透および投与部位における保持を最適化し、早すぎる分解および非標的組織への毒性を生じる可能性を低減するようにモジュレートすることができる。最適なリポソーム特性は投与経路に依存して決まり、すなわち、大きいサイズのリポソームは局所注射の際に良好な保持を示し、小さいサイズのリポソームは受動的標的化を達成するのにより良く適している。ＰＥＧ化は、肝臓および脾臓によるリポソームの取込みを低減し、循環時間を増大し、増強された透過性および保持（ＥＰＲ）効果に起因して炎症部位における局在化の増大をもたらす。加えて、リポソームの表面を改変して、封入された薬物の特定の標的細胞への選択的送達を達成することができる。標的化リガンドの非限定的な例としては、疾患と関連する細胞の表面に集中した受容体に対して特異的なモノクローナル抗体、ビタミン、ペプチド、および多糖類が挙げられる。

【0087】

本開示において使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、エリキシル剤、ナノ懸濁物、水性または油性の懸濁物、ドロップ、シロップ、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。本開示において使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース性材料、および球形化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0088】

医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物に加工することを容易にする、賦形剤および補助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容される担体を使用して製剤化されていてもよい。製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。

【0089】

本発明の組成物は、キットとしてパッケージングされていてもよい。一部の実施形態では、キットは、組成物の投与／使用に関する書面での指示を含む。書面資料は、例えばラベルであり得る。書面資料は、投与の条件 方法を示唆し得る。指示は、治療の投与から最適な臨床転帰を達成するために最良の指針を対象および担当医師に提供する。書面資料は、ラベルであり得る。一部の実施形態では、ラベルは、規制機関、例えば米国食物医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、または他の規制機関によって承認され得る。
投薬

【0090】

本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、バイアル中の液体、またはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて使用してもよい。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、また保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。

【0091】

本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ～約２０００ｍｇ；約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ；約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ；約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。

【0092】

本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、または約２５００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。

【0093】

一部の実施形態では、用量は、薬物の量を対象の質量によって割ったもの、例えば対象の体重１キログラム当たりの薬物のミリグラムとして表すことができる。一部の実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ～約２０００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１５０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与される。
処置方法

【0094】

一部の実施形態では、本発明の化合物を使用して、対象のがんを処置することができる。本発明の化合物は、例えば、がん細胞株の増殖を減速させるか、またはがん細胞を殺傷させることができる。本発明の化合物によって処置され得るがんの非限定的な例としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、例えば小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視路および視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、原発不明癌、中枢神経系リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、胚細胞腫瘍、胆のうがん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、口唇および口腔がん、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、例えば非小細胞および小細胞肺がん、リンパ腫、白血病、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｏｃｃｕｌｔ ｐｒｉｍａｒｙ）、口のがん、多発性内分泌腫瘍症候群、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、膵臓がん、膵島細胞がん、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体星細胞腫、松果体胚腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽腫、形質細胞新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、腎盂および尿管移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん、メルケル細胞皮膚癌、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃のがん、Ｔ細胞リンパ腫、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、絨毛性腫瘍（妊娠性）、原発部位不明のがん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。

【0095】

本明細書で開示される方法は、例えば、増殖性疾患、がん、がん転移、固形腫瘍、液性腫瘍、癌腫、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、疾患、例えば劣性栄養障害型表皮水泡症（ＲＤＥＢ）と関連するＳＣＣ、またはそれらの任意の転移を処置するために使用することができる。

【0096】

本明細書で開示される方法による腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ応答分類に基づいて測定することができる。

【0097】

劣性栄養障害型表皮水泡症（ＲＤＥＢまたはＥＢ）は、全身性皮膚水疱形成および粘膜の関与によって特徴付けられる、ＣＯＬ７Ａ１の変異によって引き起こされる重症遺伝性皮膚症である。慢性皮膚創傷領域に典型的に生じる侵襲性転移性扁平上皮癌（ＳＣＣ）は、４０歳未満という患者の短い平均余命に著しく寄与し得る一般的な合併症である。個体は、２０～４０歳の個体の異なる部位で多くの場合多重に生じる、高悪性度の早期発症型腫瘍を発症し得る。これらの新生物は、従来の化学療法および放射線療法に対して、大抵短い持続期間の制限された奏効率を示し得る。さらに、侵襲性の細胞傷害性化学療法の耐容性（例えば、皮膚、粘膜、腎臓、ならびに好中球減少症を伴う骨髄毒性および敗血症リスクに関して）は、ＥＢ関連疾患の負担および全身性病的状態と共に不良である。

【0098】

扁平上皮癌は、皮膚、口、食道、肺、および子宮頸部をはじめとする多くの様々な器官において生じる癌腫である。このがんは、扁平上皮細胞分化を示す上皮の悪性腫瘍である。扁平上皮癌は、通常、皮膚の上皮層において生じ、時として身体の様々な粘膜において生じる。このタイプのがんは、皮膚、唇、口内、喉または食道に見ることができる。

【0099】

ＲＤＥＢは、著しい食道狭窄と関連し、嚥下障害および栄養不全をもたらす遺伝性水疱形成皮膚障害である。食道性嚥下障害は、対象が食物または飲物を嚥下し始めた後、食物が喉元または胸部に付着するまたは引っかかる感覚を指す。食道狭窄は、食物の大きな塊を捕捉し得る狭まった食道を指す。瘢痕組織は、食道の狭まりを引き起こし得る。一部の実施形態では、治療有効量の本開示の化合物を投与される対象は、食道閉塞症を有している。

【0100】

本明細書では、本開示の化合物を投与することによって扁平上皮癌（ＳＣＣ）を処置するための方法が提供される。本明細書では、本開示の化合物を投与することによって転移性ＳＣＣを処置するための方法が提供される。本明細書では、本開示の化合物を投与することによって侵襲性転移性ＳＣＣを処置するための方法が提供される。

【0101】

本明細書で実証される通り、ＲＤＥＢ ＳＣＣケラチノサイトは、ＲＤＥＢ患者から単離された正常ケラチノサイトまたは線維芽細胞における等価な応答に必要な濃度よりも低い濃度の本開示の化合物に対して感受性である（図１）。腫瘍異種移植実験においてＲＤＥＢ ＳＣＣを処置するための本開示の化合物の有効性は、図２に示される。

【0102】

一部の実施形態では、本明細書において、状態の存在を示すバイオマーカーについてアッセイし、本開示の医薬組成物の化合物を投与する方法が開示される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、遺伝的バイオマーカーである。一部の実施形態では、バイオマーカーは、タンパク質バイオマーカーである。一部の実施形態では、アッセイ、生体試料、方法。

【0103】

一部の実施形態では、本明細書において、本開示の化合物を投与する前に、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路のバイオマーカーについて対象をアッセイする方法が開示される。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路バイオマーカーは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の変異である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路バイオマーカーは、ＰＴＥＮ喪失の変異である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路バイオマーカーは、ｐ４Ｅ－ＢＰ１またはｐＡｋｔである。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路バイオマーカーは、ｐ２１活性化キナーゼ１（ＰＡＫ１）タンパク質である。

【0104】

一部の実施形態では、本明細書において、本開示の化合物を投与する前に、タンパク質キナーゼＢ（Ａｋｔ）経路のバイオマーカーについて対象をアッセイする方法が開示される。一部の実施形態では、Ａｋｔ経路バイオマーカーは、ＰＩＫＣＡ遺伝子である。一部の実施形態では、Ａｋｔ経路バイオマーカーは、ＰＴＥＮ喪失である。一部の実施形態では、Ａｋｔ経路バイオマーカーは、Ｂｃｌ２関連死タンパク質（ＢＡＤ）である。一部の実施形態では、Ａｋｔ経路バイオマーカーは、ホスファチジルイノシトール３，４，５－三リン酸（ＰＩＰ３）である。

【0105】

一部の実施形態では、本明細書において、本開示の化合物を投与する前に、セリン／スレオニン－タンパク質キナーゼ１（ＰＬＫ１）経路のバイオマーカーについて対象をアッセイする方法が開示される。一部の実施形態では、ＰＬＫ１経路バイオマーカーは、スプライシング因子（ＳＦ）の変異である。一部の実施形態では、ＰＬＫ１経路バイオマーカーは、ＳＲＳＦ２である。一部の実施形態では、ＰＬＫ１経路バイオマーカーは、ＳＦ３Ｂ１である。一部の実施形態では、ＰＬＫ１経路バイオマーカーは、中心体タンパク質５５ｋＤａ（ＣＥＰ５５）である。

【0106】

投薬
本明細書で開示される投薬レジメンは、例えば、朝に１経口用量の本開示の化合物および午後または夕方に第２の用量の化合物であり得る。一部の実施形態では、朝の用量および午後または夕方の用量は、同じであってもよい。一部の実施形態では、朝の用量および午後または夕方の用量は、異なっていてもよい。一部の実施形態では、リゴセルチブ８４０ｍｇの１経口用量を朝に投与することができ、リゴセルチブ５６０ｍｇの経口用量を午後に投与することができる。

【0107】

一部の実施形態では、用量は、観察された用量制限毒性（ＤＬＴ）の数に応じて漸増することができる。一部の実施形態では、用量漸増は、約７０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、または約１１２０ｍｇの増分で継続することができる。一部の実施形態では、用量漸増は、２８０ｍｇの増分で継続することができる。一部の実施形態では、用量漸増は、５６０ｍｇの増分で継続することができる。一部の実施形態では、朝の用量を、２８０ｍｇの増分で増大することができ、午後の用量を、２８０ｍｇの増分で増大することができる。一部の実施形態では、朝の用量を、５６０ｍｇの増分で増大することができる、午後の用量を、５６０ｍｇの増分で増大することができる。

【0108】

用量漸増は、２つまたはそれよりも多くのＤＬＴが単一コホートで観察されるまで継続することができる。その時点で、以前の用量コホートを、患者６人まで拡大することができ、２つ未満のＤＬＴがそれらの患者６人において生じる場合には、その用量をＭＴＤとみなすことができる。加えて、総１日用量のうちのはるかに大きいパーセンテージを朝の用量で投与し、より低いパーセンテージを午後の用量で投与することができる（すなわち、午前に１，４００ｍｇおよび午後に５６０ｍｇ）。

【0109】

静脈内リゴセルチブのための投薬レジメンは、例えば、少なくとも約３００ｍｇ／日、少なくとも約６００ｍｇ／日、少なくとも約９００ｍｇ／日、少なくとも約１２００ｍｇ／日、少なくとも約１５００ｍｇ／日、少なくとも約１８００ｍｇ／日、少なくとも約２１００ｍｇ／日、少なくとも約２４００ｍｇ／日、少なくとも約２７００ｍｇ／日、または少なくとも約３０００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブのための投薬レジメンは、例えば、約３００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１８００ｍｇ／日、約２１００ｍｇ／日、約２４００ｍｇ／日、約２７００ｍｇ／日、または約３０００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブのための投薬レジメンは、例えば、最大約３００ｍｇ／日、最大約６００ｍｇ／日、最大約９００ｍｇ／日、最大約１２００ｍｇ／日、最大約１５００ｍｇ／日、最大約１８００ｍｇ／日、最大約２１００ｍｇ／日、最大約２４００ｍｇ／日、最大約２７００ｍｇ／日、または最大約３０００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブのための投薬レジメンは、約１８００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブのための投薬レジメンは、約２１００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブのための投薬レジメンは、約２４００ｍｇ／日であり得る。

【0110】

一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目での投与を含むことができる。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、２８日サイクルの１～３日目での投与を含むことができる。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目での投与を含み、次にその後の２８日サイクルの１～３日目での投与を含むことができる。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目に用量を増大させることを含むことができる。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、２８日サイクルの１～３日目に用量を増大させることを含むことができる。

【0111】

一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目での投与を含むことができ、続いて１４日サイクルの４～１４日目には投与は行われない。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、２８日サイクルの１～３日目での投与を含むことができ、続いて２８日サイクルの４～２８日目には投与は行われない。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目での投与を含むことができ、続いて１４日サイクルの４～１４日目には投与は行われず、次に２８日サイクルの１～３日目での投与を含むことができ、その後２８日サイクルの４～２８日目には投与は行われず、必要に応じて２８日サイクルを任意の回数、反復する。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目に用量を増大させることを含むことができる。一部の実施形態では、静脈内リゴセルチブについての投薬レジメンは、２８日サイクルの１～３日目に用量を増大させることを含むことができる。

【0112】

一部の実施形態では、投薬レジメンは、用量を２１００ｍｇ／日に増大することができる。一部の実施形態では、投薬レジメンは、用量を２４００ｍｇ／日に増大することができる。一部の実施形態では、投薬レジメンは、３＋３用量漸増に従ってＭＴＤおよびＲＰ２Ｄが確立されるまで、用量を増大することができる。

【0113】

本明細書で開示される化合物は、皮下または静脈内注射により投与することができる。注射の体積は、約０．１ｍＬ、約０．２ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．９ｍＬ、約１ｍＬ、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ、約１．５ｍＬ、約１．６ｍＬ、約１．７ｍＬ、約１．８ｍＬ、約１．９ｍＬ、約２ｍＬ、約２．１ｍＬ、約２．２ｍＬ、約２．３ｍＬ、約２．４ｍＬ、約２．５ｍＬ、約２．６ｍＬ、約２．７ｍＬ、約２．８ｍＬ、約２．９ｍＬ、または約３ｍＬであり得る。対象に投与される個々の用量は、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇであり得る。

【0114】

本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割され得る。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単一用量の再閉鎖不能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、または保存剤と共に複数用量容器内に提供されてもよい。

【0115】

本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。

【0116】

本明細書に記載の化合物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で組成物中に存在し得る。

【0117】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、対象の約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３６０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0118】

本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、化合物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下または低減させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。化合物および組成物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。化合物の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内、症状の発症から最初の２４時間以内、症状の発症から最初の６時間以内、または症状の発症から３時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。

【0119】

化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約１か月から約３か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１年間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月 約２３か月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１１年間、約１２年間、約１３年間、約１４年間、約１５年間、約１６年間、約１７年間、約１８年間、約１９年間、約２０年間、約２１年間、約２２年間、約２３年間、約２４年間、または約２５年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。

【0120】

一部の実施形態では、投薬レジメンは、第１の期間にわたって本開示の化合物の投与を含むことができ、続いて本開示の化合物の投与を受けない期間を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、少なくとも約１日、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約１５日間、少なくとも約１６日間、少なくとも約１７日間、少なくとも約１８日間、少なくとも約１９日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約２１日間、少なくとも約２２日間、少なくとも約２３日間、少なくとも約２４日間、少なくとも約２５日間、少なくとも約２６日間、少なくとも約２７日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約２９日間、または少なくとも約３０日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約１日、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、または約３０日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約１日である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約３日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約５日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約７日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約１０日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約１４日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約２１日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与される第１の期間は、約２８日間である。

【0121】

一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、少なくとも約１日、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約１５日間、少なくとも約１６日間、少なくとも約１７日間、少なくとも約１８日間、少なくとも約１９日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約２１日間、少なくとも約２２日間、少なくとも約２３日間、少なくとも約２４日間、少なくとも約２５日間、少なくとも約２６日間、少なくとも約２７日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約２９日間、または少なくとも約３０日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約１日、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、または約３０日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約１日である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約５日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約７日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約１１日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約１４日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約２１日間である。一部の実施形態では、本開示の化合物が投与されない第２の期間（すなわち、処置期間の間の中断）は、約２５日間である。

【0122】

一部の実施形態では、処置サイクルは、本開示の化合物が投与される第１の期間およびその化合物が投与されない第２の期間を含む。一部の実施形態では、処置サイクルは、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、少なくとも約１４日間、少なくとも約１５日間、少なくとも約１６日間、少なくとも約１７日間、少なくとも約１８日間、少なくとも約１９日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約２１日間、少なくとも約２２日間、少なくとも約２３日間、少なくとも約２４日間、少なくとも約２５日間、少なくとも約２６日間、少なくとも約２７日間、少なくとも約２８日間、少なくとも約２９日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約３１日間、少なくとも約３２日間、少なくとも約３３日間、少なくとも約３４日間、少なくとも約３５日間、少なくとも約３６日間、少なくとも約３７日間、少なくとも約３８日間、少なくとも約３９日間、少なくとも約４０日間、少なくとも約４１日間、少なくとも約４２日間、少なくとも約４３日間、少なくとも約４４日間、少なくとも約４５日間、少なくとも約４６日間、少なくとも約４７日間、少なくとも約４８日間、少なくとも約４９日間、または少なくとも約５０日間であり得る。一部の実施形態では、処置サイクルは、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、約３０日間、約３１日間、約３２日間、約３３日間、約３４日間、約３５日間、約３６日間、約３７日間、約３８日間、約３９日間、約４０日間、約４１日間、約４２日間、約４３日間、約４４日間、約４５日間、約４６日間、約４７日間、約４８日間、約４９日間、または約５０日間であり得る。一部の実施形態では、処置サイクルは、約１４日間、または２週間であり得る。一部の実施形態では、処置サイクルは、約２１日間、または３週間であり得る。一部の実施形態では、処置サイクルは、約２８日間、または４週間であり得る。

【0123】

一部の実施形態では、投薬レジメンサイクルは、１つよりも多いサイクルにわたって投与することができる。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、またはそれより多くのサイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれより多くのサイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、１サイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、３サイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、５サイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、８サイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、１０サイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、１２サイクルにわたって投与され得る。一部の実施形態では、本開示の投薬レジメンは、１５サイクルにわたって投与され得る。

【0124】

一部の実施形態では、本開示の化合物についての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目での投与を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の化合物についての投薬レジメンは、２８日サイクルの１～３日目での投与を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の化合物についての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目での投与を含み、次にその後の２８日サイクルの１～３日目での投与を含むことができる。一部の実施形態では、本開示の化合物についての投薬レジメンは、１４日サイクルの１～３日目に用量を増大させることを含むことができる。一部の実施形態では、本開示の化合物についての投薬レジメンは、２８日サイクルの１～３日目に用量を増大させることを含むことができる。

【0125】

一部の実施形態では、本開示の方法は、処置サイクルの間に休薬期間を含むことができる。一部の実施形態では、休薬期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１７週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約１９週間、または少なくとも約２０週間であり得る。一部の実施形態では、休薬期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、または約２０週間であり得る。

【0126】

一部の実施形態では、投与することは１日１回のものである。一部の実施形態では、投与することは１日２回のものである。一部の実施形態では、投与することは１日３回のものである。一部の実施形態では、投与することは１日４回のものである。一部の実施形態では、投与することは、朝に行われる。一部の実施形態では、投与することは、午後に行われる。一部の実施形態では、投与することは、夕方に行われる。一部の実施形態では、投与することは、朝および午後に行われる。一部の実施形態では、投与することは、朝および夕方に行われる。一部の実施形態では、投与することは、午後および夕方に行われる。

【0127】

一部の実施形態では、対象は、本開示の化合物が対象に投与される朝において絶食状態である。一部の実施形態では、対象は、本開示の化合物が対象に投与される午後において摂食状態である。一部の実施形態では、対象は、本開示の化合物が対象に投与される夕方において摂食状態である。一部の実施形態では、投与することは朝および午後に行われ、対象は、朝において絶食状態であり、午後において摂食状態である。一部の実施形態では、投与することは朝および夕方に行われ、対象は、朝において絶食状態であり、夕方において摂食状態である。一部の実施形態では、投与することは、午後および夕方に行われ、対象は、午後において摂食状態であり、夕方において摂食状態である。

【0128】

本明細書に記載される化合物の投与のための投薬スケジュールの比限定的な例には、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１か月に１回、１か月に２回、および２か月毎に１回が含まれる。

【実施例】

【0129】

（実施例１）
対象の疾患を処置するための本明細書で開示される経口および静脈内医薬組成物を評価するための臨床研究
第２相非盲検単一アームを実施した。この研究は、劣性栄養障害型表皮水泡症（ＲＤＥＢ）と関連する局所進行性／転移性の扁平上皮癌（ＳＣＣ）を有する患者におけるリゴセルチブの有効性および安全性を評価するために設計した。

【0130】

安全性および耐容性の評価に加えて、ＲＥＣＩＳＴによって評価される全奏効率によって有効性を測定した。患者を、１２カ月間連続してＲＥＣＩＳＴ進行基準が満たされる（すなわち腫瘍直径の２０％の増加または新しい悪性病変の出現）まで、または許容されない毒性もしくは不耐容が生じるまで、または寛解するまで処置した。

【0131】

研究設計：リゴセルチブを、２つの異なる製剤で、すなわち経口カプセル剤、および静脈内注入のためのＩＶ溶液で投与した。リゴセルチブを２８０ｍｇのカプセルおよび液体溶液として提供した。

【0132】

研究は、２つの主要エンドポイントを有していた。第１の主要エンドポイントは、完全奏効（ＣＲ）または部分奏効（ＰＲ）のいずれかを達成した患者の割合として定義される全奏効率（ＯＲＲ）により、以前の標準ケアに失敗した進行ＳＣＣを有するＲＤＥＢ患者におけるリゴセルチブの抗腫瘍活性を決定することであった。第２の主要エンドポイントは、集団におけるリゴセルチブの安全性および耐容性を評価することであった。二次研究エンドポイントには、生活の質およびすべての患者からの保存組織で実施したバイオマーカー分析が含まれていた。患者は、最大１年間投与を受け、治験持続期間はおよそ２年半になると予想された。

【0133】

経口投与：研究対象は、４週間サイクル毎に合計３週間、経口リゴセルチブを連続的に投与された（３週間投与され、１週間の休薬）。研究対象は、朝に経口リゴセルチブ５６０ｍｇ（すなわち２８０ｍｇのカプセル２つ）および午後に経口リゴセルチブ５６０ｍｇ（すなわち２８０ｍｇのカプセル２つ）の合計１１２０ｍｇ／日を受けた。

【0134】

静脈内投与：リゴセルチブとしてのＩＶ連続注入については、ｐＨ調整のための少量の水酸化ナトリウムを含有するポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）中無菌溶液として、１ｍＬ当たりリゴセルチブナトリウム塩７５ｍｇ（１ｍＬ当たりリゴセルチブナトリウム７５ｍｇに等価）を含有するように、ナトリウム塩濃縮物、７５ｍｇ／ｍＬを製剤化した。リゴセルチブ．Ｎａ７５ｍｇ／ｍＬを、薬物生成物（１８００ｍｇ）２４ｍＬを含有する、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）で覆われたゴムストッパーを有する単回使用のガラスバイアルにパッケージングした。投与直前に、リゴセルチブ濃縮物（すなわち１つのガラスバイアル、２４ｍＬ）を、注射のために０．９％塩化ナトリウムで最終体積５００ｍｌに希釈した。

【0135】

有効性評価：全奏効率（ＯＲＲ）を、ＣＲまたはＰＲのいずれかを達成した患者の割合として定義した。完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）、ｍＣＲ、ＳＤ、失敗、およびＰＤの奏効を、ＲＥＣＩＳＴ基準によって決定した。ＣＲ、ＰＲ、ｍＣＲ、ＳＤ、失敗またはＰＤを有する患者の数およびパーセントをまとめた。

【0136】

ＲＥＣＩＳＴ基準による奏効：有効性評価は、初回投与後１２週目（±３日）の初期腫瘍評価を含んでいた。さらなる腫瘍評価を、１２週（±３日）毎に完了した。研究評価を、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って実施した。経口またはＩＶのコントラストまたはコントラスト増強ＭＲＩを用いる高分解能ＣＴを、Ｘ線撮影により腫瘍応答を評価するための画像化モダリティとして使用した。スクリーニング／ベースライン評価を、研究薬物の初回投与の４週間以内に行った。ＣＮＳ転移を評価するための画像化方法として脳ＭＲＩを使用し、スクリーニング／ベースライン中および治療終了時に、または臨床的に示された場合に評価が必要であった。

【0137】

標的病変：ベースラインにおいて１つを超える測定可能な病変が存在していた場合、関与するすべての部位を表す最大で合計５つの病変までのすべての病変（および部位毎に最大２つの病変）を、標的病変として調査し、ベースラインにおいて記録し測定する。標的病変を、サイズ（最長直径を有する病変）に基づいて選択し、関与するすべての部位を表すものとした。すべての標的病変の直径（非結節性病変については最長のもの、結節性病変については短軸）の合計を計算し、ベースラインの合計直径として報告した。合計にリンパ節が含まれる場合、短軸のみを合計に加えた。ベースラインの合計直径を、疾患の測定可能な寸法の任意の客観的な腫瘍退縮を特徴付けるための参照として使用した。

【0138】

生活の質：生活の質を、ベースラインおよびその後毎週施行されるＱＯＬＥＢ質問票によって測定した。ベースラインおよびベースラインの結果からの変化を、来院により、この全体的尺度のための記述統計学を使用してまとめた。

【0139】

結果：臨床試験および画像化研究は、３つの扁平上皮細胞の標的病変のうちの２つの完全な消散および静脈内リゴセルチブを用いるＲＥＤＢ患者の処置後の第３の標的病変の低減を示した。左手の２つの標的病変は、視覚的にもＭＲＩによっても完全に消失していた。右肘の第３の標的病変は、消失しなかったものの明らかに縮小した。これらのデータは、１２週目のＭＲＩおよびクリニックへの来院から得た。

【0140】

（実施例２）
局所進行性／転移性ＥＢと関連するＳＣＣのためのリゴセルチブ
ＲＤＥＢは、ＣＯＬ７Ａ１の変異によって引き起こされた、全身性皮膚水疱形成および粘膜の関与によって特徴付けられる重症遺伝性皮膚症である。慢性皮膚創傷および炎症領域に典型的に生じる侵襲性転移性扁平上皮癌（ＳＣＣ）は、このコホートにおける主要な死因である。これらのＳＣＣは、従来の化学療法および放射線療法、ならびに抗上皮増殖因子抗体（セツキシマブ、パニツムマブ）およびチロシンキナーゼ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ）を用いる標的化治療に対して、大抵短い持続期間の制限された奏効率を示す。前臨床モデルでは、（１）ＲＤＥＢ ＳＣＣケラチノサイトが、正常な初代ＲＤＥＢケラチノサイトと比較してｓｉＲＮＡ処置によるＰＬＫ１低減に対して特異的に感受性であることが実証され、（２）さらに腫瘍細胞と正常細胞を分離する最大治療ウインドウを実証することによって、ＰＩ３Ｋ／ＰＬＫ１阻害剤であるリゴセルチブが最良の特異性を有するものとして特定された。

【0141】

適格患者は、免疫チェックポイント阻害剤をはじめとする以前の標準ケアに失敗した、組織学的に確認された局所進行性／転移性ＳＣＣを示していた。処置レジメンは、最初に、８サイクルにわたり２週間サイクルの１～３日目に、次に９サイクルにわたり４週間サイクルの１～３日目に、１８００ｍｇ／２４時間の７２時間ＣＩＶ注入であった。患者を、実施例１に前述した通りに処置した。

【0142】

患者は、組織学的に確認された切除不能な複数の皮膚ＳＣＣを有する２４歳のＲＤＥＢ患者であった。疾患は、セミプリマブを用いる以前の処置の下で進行し続けていた。リゴセルチブの適用により、治験完了（１７の処置サイクル）後に評価された通り、転移性疾患の徴候なしにすべての標的病変の持続的な臨床的および組織学的寛解がもたらされた。

【0143】

リゴセルチブの安全性および耐容性は、好ましいものであった。観察された有害効果には、ＣＴＣＡＥグレードＩＩの刺激性膀胱炎、脱毛症、主にＳ．ａｕｒｅｕｓおよびＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの菌血症の再発エピソード（おそらくほとんどがＣＩＶリゴセルチブ注入のための慢性皮膚創傷および留置カテーテルによるものであるが、心血管性－全身性の障害はなかった）、悪心、病変部疼痛の増大、ならびに無月経が含まれていた。すべての副作用が、他の非ＥＢ治験からの安全性データに基づくものと予測され、細胞傷害性の処置手法に特徴的なものであった。初期の単一患者は、通常致命的な予後を伴うＥＢ関連ＳＣＣの設定において、リゴセルチブの抗腫瘍活性および許容される安全性プロファイルを示した。

【0144】

図３は、Ｖ１（１日目）、Ｖ１３（８５～９５日目）、Ｖ２５（１６９～１７５日目）、Ｖ４１（２８１～２８３日目）、およびＶ５２（３５８～３６４日目）の左手（パネル３Ａ、３Ｃ、３Ｅ、３Ｇ、および３Ｉ）および右肘（パネル３Ｂ、３Ｄ、３Ｆ、３Ｈ、および３Ｊ）の標的病変の臨床写真画像を示す。Ｖ２５において両方の病変を生検したが、悪性疾患の組織学的徴候はなかった。Ｖ４１において、右肘に創傷が認められた。創傷は、ＥＢに典型的な過程を示し、数週間以内に完全に治癒した。

【0145】

実施形態
以下の非限定的な実施形態は、本発明の説明に役立つ例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。

【0146】

実施形態１． 状態の処置を必要とする対象において前記状態を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の式：

【化10】

の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンであって、
式中、
ａ．各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１１ｂ、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＯＲ^ｘ、ＳＲ^ｘ、ＮＲ^ｘＲ^ｙ、ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、もしくはＳｉＲ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ｂ．各Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを投与することを含み、
ｃ．前記状態が、劣性栄養障害型表皮水泡症であり、
ｄ．前記劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する皮膚領域の病変が、前記投与することから約１２週以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、
方法。

【0147】

実施形態２． 劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する前記皮膚領域の前記病変が、投与から約８週間以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、実施形態１に記載の方法。

【0148】

実施形態３． 劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する前記皮膚領域の前記病変が、処置から約４週間以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、実施形態１に記載の方法。

【0149】

実施形態４． 劣性栄養障害型表皮水泡症と関連する前記皮膚領域の前記病変が、処置から約２週間以内に、前記皮膚領域の磁気共鳴画像法によって決定される通り消散する、実施形態１に記載の方法。

【0150】

実施形態５． 前記劣性栄養障害型表皮水泡症が扁平上皮癌と関連する、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。

【0151】

実施形態６． 前記病変が扁平上皮癌である、実施形態１～５のいずれか一項に記載の方法。

【0152】

実施形態７． 前記対象が、劣性栄養障害型表皮水泡症のための標準ケア治療に対して難治性である、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。

【0153】

実施形態８． 前記対象が、扁平上皮癌のための標準ケア治療に対して難治性である、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。

【0154】

実施形態９． 前記投与することが経口のものである、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。

【0155】

実施形態１０． 前記化合物がカプセルとして製剤化される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の方法。

【0156】

実施形態１１． 前記化合物が軟質ゲルカプセルとして製剤化される、実施形態１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【0157】

実施形態１２． 前記投与することが静脈内のものである、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。

【0158】

実施形態１３． 前記投与することが７２時間の静脈内注入である、実施形態１または１２に記載の方法。

【0159】

実施形態１４． 前記投与することが腫瘍内のものである、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。

【0160】

実施形態１５． 前記投与することが、２週間サイクルの１日目、２日目、および３日目のそれぞれに行われる、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【0161】

実施形態１６． 前記投与することが、８サイクルにわたり２週間サイクルの１日目、２日目、および３日目のそれぞれに行われ、次に４週間サイクルの１日目、２日目、および３日目のそれぞれに行われる、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【0162】

実施形態１７． 前記投与することが、３週間毎日投与し、続いて１週間投与が行われない４週間サイクルで行われる、実施形態１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【0163】

実施形態１８． 各Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５が、独立して、ＯＲ^ｘである、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【0164】

実施形態１９． 各Ｒ^ｘが、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ独立して、置換されているかまたは置換されていない、実施形態１８に記載の方法。

【0165】

実施形態２０． 各Ｒ^ｘが、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～６アルキルである、実施形態１８に記載の方法。

【0166】

実施形態２１． 各Ｒ^ｘが、独立して、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、実施形態２０に記載の方法。

【0167】

実施形態２２． 各Ｒ^ｘが、独立して、メチルである、実施形態１８に記載の方法。

【0168】

実施形態２３． 各Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^９、およびＲ^１０が、独立して、水素である、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【0169】

実施形態２４． 各Ｒ^１１ａおよびＲ^１１ｂが、独立して、水素である、実施形態１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【0170】

実施形態２５． 各Ｒ^１２およびＲ^１３が、独立して、水素である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【0171】

実施形態２６． 前記化合物が、式：

【化11】

を有し、式中、
－ 各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａは、独立して、置換されているかまたは置換されていないＣ_１～８アルキルであり、
－ 各Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素である、
実施形態１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【0172】

実施形態２７． 各Ｒ^１ａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^５ａ、およびＲ^８ａが、独立して、メチルである、実施形態２６に記載の方法。

【0173】

実施形態２８． Ｒ^１４が水素である、実施形態２６に記載の方法。

【0174】

実施形態２９． Ｒ^１５が、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボン酸、カルボキシアルデヒド基、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル基、アシル基、アミド、またはエステルで置換されているＣ_１アルキルである、実施形態２６に記載の方法。

【0175】

実施形態３０． Ｒ^１５がＣＨ_２ＣＯＯＨである、実施形態２６に記載の方法。

【0176】

実施形態３１． 前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンである、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【0177】

実施形態３２． 前記化合物が、（Ｅ）－２－（５－（（２，４，６－トリメトキシスチリルスルホニル）メチル）－２－メトキシフェニルアミノ）酢酸ナトリウムである、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【0178】

実施形態３３． 前記治療有効量が約２８０ｍｇ～約２４００ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0179】

実施形態３４． 前記治療有効量が約２８０ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0180】

実施形態３５． 前記治療有効量が約５６０ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0181】

実施形態３６． 前記治療有効量が約８４０ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0182】

実施形態３７． 前記治療有効量が約１１２０ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0183】

実施形態３８． 前記治療有効量が約１８００ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0184】

実施形態３９． 前記治療有効量が約２１００ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0185】

実施形態４０． 前記治療有効量が約２４００ｍｇである、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【0186】

実施形態４１． 前記投与することが１日１回のものである、実施形態１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【0187】

実施形態４２． 前記投与することが１日２回のものである、実施形態１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【0188】

実施形態４３． 前記投与することが１日３回のものである、実施形態１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【0189】

実施形態４４． 前記投与することが、ｉ）朝に約５６０ｍｇおよび夕方に５６０ｍｇで３週間、ｉｉ）投与なしの１週間の４週間サイクルで経口のものである、実施形態１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【0190】

実施形態４５． 前記投与することが、朝の時間および夕方の時間に行われ、前記対象が、前記朝の時間は絶食状態であり、前記対象が、前記夕方の時間は摂食状態である、実施形態１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【0191】

実施形態４６． 前記治療有効量が約１，８００ｍｇであり、前記化合物が０．９％食塩水で希釈される、実施形態１～８、１２～４５のいずれか一項に記載の方法。

【0192】

実施形態４７． 前記投与することの前に、Ｐ１３Ｋ経路のバイオマーカーについて前記対象をアッセイすることをさらに含む、実施形態１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【0193】

実施形態４８． 前記投与することの前に、Ａｋｔ経路のバイオマーカーについて前記対象をアッセイすることをさらに含む、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【0194】

実施形態４９． 前記投与することの前に、ＰＬＫ１経路のバイオマーカーについて前記対象をアッセイすることをさらに含む、実施形態１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【0195】

実施形態５０． 前記対象が食道閉塞症を有している、実施形態１～４９のいずれか一項に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】