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特表2024-531311新規セロトニン誘導体及び鉄関連障害を処置するためのそれらの使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-29
(54)【発明の名称】新規セロトニン誘導体及び鉄関連障害を処置するためのそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 209/14 20060101AFI20240822BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20240822BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240822BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240822BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240822BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240822BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20240822BHJP
A61K 31/4045 20060101ALI20240822BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20240822BHJP
【ＦＩ】
C07D209/14 CSP
A61P7/00
A61P1/16
A61P29/00
A61P37/02
A61P25/00
A61P7/06
A61K31/4045
C07D405/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024509119
(86)(22)【出願日】2022-08-17
(85)【翻訳文提出日】2024-03-04
(86)【国際出願番号】 EP2022073004
(87)【国際公開番号】W WO2023021112
(87)【国際公開日】2023-02-23
(31)【優先権主張番号】21306124.5
(32)【優先日】2021-08-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504007888
【氏名又は名称】センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィーク
(71)【出願人】
【識別番号】510185217
【氏名又は名称】アンスティテュ ギュスタフ ルッシー
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＧＵＳＴＡＶＥ ＲＯＵＳＳＹ
【住所又は居所原語表記】３９， Ｒｕｅ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｄｅｓｍｏｕｌｉｎｓ， Ｆ－９４８０５ Ｖｉｌｌｅｊｕｉｆ Ｃｅｄｅｘ， ＦＲＡＮＣＥ
(71)【出願人】
【識別番号】507002516
【氏名又は名称】アンスティチュート、ナシオナル、ドゥ、ラ、サンテ、エ、ドゥ、ラ、ルシェルシュ、メディカル
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＴＩＴＵＴ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥＬＡ ＳＡＮＴＥ ＥＴ ＤＥ ＬＡ ＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＭＥＤＩＣＡＬＥ
(71)【出願人】
【識別番号】506413937
【氏名又は名称】アンスティテュート キュリー
(71)【出願人】
【識別番号】520053762
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ・パリ・シテ
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ ＣＩＴＥ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロドリゲス，ラファエル
(72)【発明者】
【氏名】コート，フランシーヌ
(72)【発明者】
【氏名】コマン，テレザ
(72)【発明者】
【氏名】ドュビユー，シルヴァイン
(72)【発明者】
【氏名】カネーケ コボ，タチアナ
(72)【発明者】
【氏名】エルミーヌ，オリヴィエ
(72)【発明者】
【氏名】ミュラー，セバスティアン
(72)【発明者】
【氏名】ファラブレゲ，マリオン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC13
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA51
4C086ZA55
4C086ZA75
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZC37
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）の新規なセロトニン誘導体又はその薬学的に許容され得る塩及び／若しくは溶媒和物に関する。本発明の別の目的は、特に鉄過剰負荷関連障害の予防及び／又は処置における、薬物としての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群において選択され、
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではなく、
Ｘは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキルからなる群において選択される、化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び／若しくは溶媒和物。
【請求項2】
ＸがＣ１－Ｃ６アルキルであり、好ましくはＸがエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ４がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル及びＣ２－Ｃ１２アルキニルからなる群において選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルが、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ３が、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、好ましくは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル及びＣ２－Ｃ１２アルキニルからなる群において選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルが、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択され、有利には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが、任意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルキニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物であって、以下の化合物から選択され、【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【請求項8】
薬物として使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
鉄関連障害、特に鉄過剰負荷関連障害の予防又は処置に使用するための、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項10】
前記鉄関連障害が、ＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシス、非ＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシス、先天性無トランスフェリン血症、鉄負荷関連貧血、慢性肝疾患、癌に関連する慢性炎症、自己免疫疾患又は炎症性疾患、脳鉄蓄積関連疾患を伴う神経変性及び多遺伝子性神経変性関連疾患の中から選択される鉄過剰負荷関連障害である、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項11】
前記鉄過剰負荷関連障害が、サラセミア、骨髄異形成及び造血幹細胞移植関連障害などの鉄負荷関連貧血である、請求項９又は１０に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項13】
鉄関連障害、特に鉄過剰負荷関連障害、例えばＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシス、非ＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシス、先天性無トランスフェリン血症、鉄負荷関連貧血、慢性肝疾患、癌に関連する慢性炎症、自己免疫疾患又は炎症性疾患、脳鉄蓄積関連疾患を伴う神経変性及び多遺伝子性神経変性関連疾患の予防又は処置に使用するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規セロトニン誘導体、並びに薬物としての、特に鉄関連障害を予防及び／又は処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
鉄は、生物学的プロセス、特に赤血球生成の実施、赤血球の産生プロセスに必須である。
【0003】
多くの疾患は、無効な赤血球生成に関連する鉄関連障害を有する。特に、障害は、体内の鉄の過剰負荷に関連し得る。最も一般的な鉄過剰負荷関連障害の中には、β－サラセミア、骨髄異形成又は造血幹細胞移植関連障害などの鉄負荷関連貧血がある。
【0004】
β－サラセミアは、遺伝的溶血性貧血の一種であり、Ｂ－ヘモグロビンの異常合成に関連し、赤血球前駆細胞のアポトーシスを誘導する。この疾患は世界の人口の１．５％が罹患しており、最も貧しい国、アフリカ及びインドで有病率が高い。それは、年間５００００～１００ ０００人の死亡の原因である。現在の処置は、正常なヘモグロビンレベルを維持するための定期的な輸血からなる。しかし、繰り返される輸血及びヘモグロビンアポトーシスは、生物における鉄の過剰負荷をもたらし、高い毒性を引き起こす。したがって、この過剰な鉄を排除することが不可欠である。鉄キレート剤（例えば、デフェロキサミン）が、この目的のために使用されてもよく、死亡率を減少させるのに有効であることが証明されている。しかしながら、デフェロキサミンは、毎日の注射及び注入などの重度の処置条件を必要とする。より簡便な使用のために、デフェリプロン又はデフェラシノックスなどの経口鉄キレート剤も存在するが、それらはあまり効果的ではない。新薬であるルスパテルセプトは、輸血依存性サラセミアに対して２０１９年にＦＤＡによって承認された。ルスパテルセプトは、貧血を軽減し、輸血の必要性を減少させ、フェリチンレベルを低下させるのに有効であることが示されている組換えタンパク質である。しかしながら、ルスパテルセプトの価格は特に高く、不利な集団に到達することを困難にしている。
【0005】
骨髄異形成又は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、非効率的な造血及び急性骨髄性白血病への進行に関連する貧血を特徴とするクローン性造血疾患である。この症候群は主に６０歳以上の人々に影響を及ぼす。β－サラセミアに関しては、輸血は正常なヘモグロビンレベルを維持するのを助けるが、生物における鉄の過剰負荷をもたらす。この鉄過剰負荷は、この症候群に起因する、体内の鉄代謝を調節するホルモンであるヘプシジンの産生の抑制によっても引き起こされる。鉄キレート剤は、それらの毒性及び患者の脆弱性の観点から推奨されない。ルスパテルセプトもまた、この疾患の処置のために最近承認された。
【0006】
世界中で毎年およそ４０，０００件の同種移植が実施されており、これにはフランスでの約２，５００件が含まれ、推定成長率は年間７％である。同種移植は、ドナー及びレシピエントが２人の別個の個体である移植を指す。造血幹細胞同種移植は、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、骨髄腫）及び他の血液障害（例えば、原発性免疫不全、骨髄形成不全、骨髄異形成）の治癒の見込みを提供する進化しつつある技術である。輸血後の鉄過剰負荷は、造血幹細胞移植の状況において比較的一般的である。鉄キレート剤の使用は、それらの毒性のために、同種移植処置後に非常に制限される。現在のところ、移植後の鉄過剰負荷を減少させ、造血を助けて移植後の生存を増加させるための代替処置はない。
【0007】
したがって、鉄関連障害の代替処置、特に、例えばβ－サラセミア、ＭＳＤ又は移植後患者において観察される鉄の過剰負荷を予防及び／又は処置するための代替処置であって
、β－サラセミア及びＭＳＤにおいて使用されるルスパテルセプトの処置と少なくとも同様に、妥当なコストで、かつ満足な安全性及び有効性プロファイルで得ることができる代替処置が必要とされている。
、β－サラセミア及びＭＳＤにおいて使用されるルスパテルセプトの処置と少なくとも同様に、妥当なコストで、かつ満足な安全性及び有効性プロファイルで得ることができる代替処置が必要とされている。
【0008】
５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）とも呼ばれるセロトニンは、以下の式に応答する神経伝達物質である。
【0009】
【化1】
【0010】
この分子は代謝に必須であり、気分、認知、報酬、学習、記憶、並びに嘔吐及び血管収縮などの多数の生理学的プロセスを調節することを可能にする。セロトニンは、血液循環を介して脳に運ばれる必須アミノ酸であるトリプトファンから出発してニューロンにおいて合成される。セロトニン合成に関与する律速酵素トリプトファンヒドロキシラーゼは、赤血球前駆体において高度に発現され、セロトニンは、赤血球前駆細胞の増殖中に重要な移行チェックポイントで合成されることが示されている（Ｃｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１９，２６，３２４６－３２５６）。最近、骨髄中のセロトニンレベルが赤血球生成に直接影響を及ぼすことが実証された。高レベルのセロトニンは、赤血球前駆細胞の再生を増強することが可能であり、したがって、赤血球の産生を促進することが可能である（Ｃｏｍａｎ ｅｔ ｌａ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１９）。対照的に、セロトニンレベルの低下は、骨髄異形成症候群に罹患している患者において観察されている。
【0011】
理論に束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、セロトニンが、赤血球の産生に必要な鉄利用能に影響を及ぼすことによって赤血球生成を調節することができると仮定する。したがって、セロトニンは、貧血の処置のための興味深い治療標的である。しかし、セロトニンは、セロトニン受容体を介した血管収縮／血管拡張特性を有し、したがって注射することができない。
【0012】
既存の処置の欠点を改善するために、上記の仮説に基づいて、本発明者らは、調製が容易であり、鉄貯蔵を正常化するための鉄キレート剤として作用することが可能であり、現在の鉄キレート剤で観察される毒性を示さない、生体の生物学的プロセスに鉄を利用可能にする小さなセロトニン誘導体を開発した。
【発明の概要】
【0013】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【0014】
【化2】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群において選択され、
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではなく、
Ｘは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２ アルキルからなる群において選択される。
【0015】
第２の態様では、本発明は、薬物として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【0016】
第３の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0017】
本発明の第４の態様は、薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物にある。
【0018】
詳細な説明
本発明の目的のために、「薬学的に許容され得る」という用語は、医薬組成物の調製に有用なもの、及び医薬用途のために一般的に安全かつ非毒性であるものを意味することが意図される。
本発明の目的のために、「薬学的に許容され得る」という用語は、医薬組成物の調製に有用なもの、及び医薬用途のために一般的に安全かつ非毒性であるものを意味することが意図される。
【0019】
「薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物」という用語は、本発明の枠組みにおいて、上で定義されるように薬学的に許容され得、対応する化合物の薬理活性を有する化合物の塩及び／又は溶媒和物を意味することを意図している。
【0020】
薬学的に許容され得る塩は以下を含む：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と形成されるか、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ２５－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、及びトリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、並びに
（２）塩基付加塩であって、化合物中に存在する酸プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換されるか、又は有機若しくは無機塩基で配位される場合に形成される塩。許容される有機塩基と
しては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と形成されるか、又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ２５－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、及びトリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、並びに
（２）塩基付加塩であって、化合物中に存在する酸プロトンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換されるか、又は有機若しくは無機塩基で配位される場合に形成される塩。許容される有機塩基と
しては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが挙げられる。
【0021】
本発明の化合物の許容され得る溶媒和物には、溶媒の存在に起因して本発明の化合物の調製の最終工程中に形成されるものなどの従来の溶媒和物が含まれる。一例として、水の存在に起因する溶媒和物（これらの溶媒和物は水和物とも呼ばれる）又はエタノールの存在に起因する溶媒和物を挙げてもよい。
【0022】
本発明で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子を指す。
【0023】
本発明で使用される「Ｃｘ－Ｃｙアルキル」という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の一価飽和炭化水素鎖を指す。Ｃ１－Ｃ２４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
本発明で使用される「Ｃｘ－Ｃｙアルケニル」という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含有し少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価不飽和炭化水素鎖を指す。Ｃ２－Ｃ２４アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0025】
本発明で使用される「Ｃｘ－Ｃｙアルキニル」という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含有し少なくとも１つの三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の一価不飽和炭化水素鎖を指す。Ｃ２－Ｃ２４アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル（又はプロパルギル）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0026】
「Ｃｘ－Ｃｙハロアルキル」という用語は、１つ又は複数の水素原子がフッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子、好ましくはフッ素原子によって置き換えられている、上で定義されたＣｘ－Ｃｙアルキル鎖を指す。例えば、それはＣＦ３基である。
【0027】
「シクロアルキル」という用語は、典型的には３～１０個、好ましくは３～７個の炭素を含み、１つ又は複数の縮合環又は架橋環を含む、飽和非芳香族炭化水素環を指す。Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
本発明で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、好ましくは５～１０個、とりわけ５又は６個の原子を環（複数可）内に含み、環（複数可）の原子が、炭素原子、及び１つ又は複数の、有利には１～４個の、より有利には１又は２個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄原子からなり、残りが炭素原子である、非芳香族、飽和又は不飽和の単環又は多環（縮合環、架橋環又はスピロ環を含む）を指す。特に、それは、不飽和の５又は６員単環などの不飽和環であることができる。好ましくは、それは１又は２個、特に１個の窒素を含む。複素環は、とりわけ、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニ
ル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、
チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、チアゼパニル、ベンズイミダゾロニル、１，３－ベンゾジオキソールであることができる。
ル（piperizinyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、
チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、チアゼパニル、ベンズイミダゾロニル、１，３－ベンゾジオキソールであることができる。
【0029】
用語「アリール」は、好ましくは６～１２個の炭素原子を含み、１つ又は複数の縮合環を含む芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル又はアントラセニル基などを指す。有利には、それはフェニル基である。
【0030】
本発明で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個又は数個、とりわけ１個又は２個の縮合炭化水素環を含む芳香族基であって、１個又は数個、とりわけ１～４個、有利には１個又は２個の炭素原子が各々、硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選択される、好ましくは酸素原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子で置換されている芳香族基を指す。好ましくは、ヘテロアリールは５～１２個の炭素原子、とりわけ５～１０個の炭素原子を含有する。これは、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾチオヘニル、イソベンゾフラニル、イソベンゾピロリル、イソベンゾチオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル又はインジルであることができる。
【0031】
本発明の文脈において、「不飽和」とは、炭化水素鎖が１つ又は複数の不飽和、すなわち二重結合Ｃ＝Ｃ、有利には１つを含有してもよいことを意味する。
【0032】
本発明の文脈において、「任意に置換された基」は、特に以下から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換された基である。
・ ハロゲン
・ Ｃ１－Ｃ６アルキル、
・ Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、
・ 好ましくは１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されたアリール、
・ オキソ、
・ ＮＲａＲｂ、ＣＯＲＣ、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＯＲｇ（式中、Ｒａ～Ｒｇは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好ましくはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリールは、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており、アリール又はヘテロアリールは、－ＯＨで任意に置換されている）、
・ －ＣＮ、
・ －ＮＯ２。
・ ハロゲン
・ Ｃ１－Ｃ６アルキル、
・ Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、
・ 好ましくは１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されたアリール、
・ オキソ、
・ ＮＲａＲｂ、ＣＯＲＣ、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＯＲｇ（式中、Ｒａ～Ｒｇは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好ましくはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリールは、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており、アリール又はヘテロアリールは、－ＯＨで任意に置換されている）、
・ －ＣＮ、
・ －ＮＯ２。
【0033】
置換基はまた、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＯＨで任意に置換されたヘテロアリールであってもよい。
【0034】
Ｒａはまた、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであってもよく、ヘテロアリールは－ＯＨで任意に置換されている。好ましくは、この場合、ＲｂはＨである。
【0035】
好ましくは、「任意に置換された基」は、特に以下から選択される１つ又は複数の置換基で任意に置換された基である。
・ ハロゲン
・ Ｃ１－Ｃ６アルキル、
・ Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、
・ アリール
・ オキソ、
・ ＮＲａＲｂ、ＣＯＲＣ、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＯＲｇ（式中、Ｒａ～Ｒｇは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好ましくはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリールは、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており、アリール又はヘテロアリールは、－ＯＨで任意に置換されている）、
・ －ＣＮ、
・ －ＮＯ２。
・ ハロゲン
・ Ｃ１－Ｃ６アルキル、
・ Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、
・ アリール
・ オキソ、
・ ＮＲａＲｂ、ＣＯＲＣ、ＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＯＲｇ（式中、Ｒａ～Ｒｇは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好ましくはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリールは、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており、アリール又はヘテロアリールは、－ＯＨで任意に置換されている）、
・ －ＣＮ、
・ －ＮＯ２。
【0036】
「オキソ」という用語は、式「Ｃ（＝Ｏ）」の置換基を指す。
【0037】
「医薬組成物」という用語は、本発明の枠組みにおいて、癌に対する予防及び治癒特性を有する組成物を意味する。
【0038】
式（Ｉ）の化合物
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：
【0039】
【化3】
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群において選択され、
Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールからなる群から選択され、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではなく、
Ｘは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキルからなる群において選択される。
【0040】
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの親油性基を含む。「親油性基」（又は「疎水性基」）という用語は、式（Ｉ）の化合物に親油性特性を付与する化学基を指す。そのような親油性特性は、細胞膜、原形質膜又はリソソームなどの生物
学的境界を通る通過を有利にすることによって、化合物の生物学的利用能を高める。特に、親油性基は、少なくとも３個の炭素原子、シクロアルキル又は芳香環を含む、直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和の脂肪族鎖などの炭化水素基によって表される。好ましくは、本発明による親油性基は、Ｃ２－Ｃ１２アルキン、特にＣ２－Ｃ６アルキン、とりわけプロピニル基に対応する。
学的境界を通る通過を有利にすることによって、化合物の生物学的利用能を高める。特に、親油性基は、少なくとも３個の炭素原子、シクロアルキル又は芳香環を含む、直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和の脂肪族鎖などの炭化水素基によって表される。好ましくは、本発明による親油性基は、Ｃ２－Ｃ１２アルキン、特にＣ２－Ｃ６アルキン、とりわけプロピニル基に対応する。
【0041】
好ましい実施形態によれば、Ｘは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群において選択される。特に、ＸはＣ１－Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｘは、メチル、エチル又はｎ－プロピルであり、より好ましくはエチルである。
【0042】
好ましい実施形態によれば、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル及びアリールからなる群において選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されている。特に、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル及びアリールからなる群において選択される。好ましくは、Ｒ４はＨである。
【0043】
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群において選択される。
【0044】
好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及び任意にＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル及びアリールからなる群において選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。特に、Ｒ１、Ｒ２及び任意にＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル及びＣ２－Ｃ１２アルキニルからなる群において選択され、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択される。特に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ及びＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択される。
【0045】
特定の実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２及び任意にＲ３は、上で定義した通りであり、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルキニル、好ましくは１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルキニルである。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つはＣ２－Ｃ６アルキニルである。
【0046】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及び／又はＲ３がアルキニルである場合、それは好ましくはエチニル、プロピニル又はブチニル、とりわけプロピニル基である。
【0047】
特定の実施形態では、ＸはＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル及びアリールからなる群において選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１
－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル及びプロピニルなどのＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択される。
－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、
好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル及びプロピニルなどのＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択される。
【0048】
別の特定の実施形態では、Ｘは－ＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｒ１及びＲ４はＨであり、Ｒ２はＨ又はプロピニルなどのＣ２－Ｃ４アルキニル、有利にはＨである。
【0049】
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ２４アルキル、Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル及びアリールからなる群において選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はシクロアルキルは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されており、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。特に、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル及びＣ２－Ｃ１２アルキニルからなる群において選択され、アルキル、アルケニル又はアルキニルは、１つ又は複数のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、オキソ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ又はＯＨで任意に置換されている。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択される。特に、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及びＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択される。Ｒ１及びＲ２は、とりわけＨである。
【0050】
有利には、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0051】
特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールからなる群から選択される。
【0052】
Ｒ３は、特に、以下からなる群から選択されてもよい。
・アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリール又はＮＨＲａで任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルであって、アリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されており、ヘテロアリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＯＨで任意に置換されており、
式中、ＲａＨは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好まし
くはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、－ＯＨで任意に置換されている、
・Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくはＣ２－Ｃ４アルキニル、とりわけプロピニル基
・Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、
・ヘテロシクロアルキル、特に１，３－ベンゾジオキソール
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されたアリール
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲンで任意に置換されたヘテロアリール
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、又はアリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールで任意に置換されたＳ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、又はアリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール、及び
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール。
・アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリール又はＮＨＲａで任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルであって、アリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されており、ヘテロアリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＯＨで任意に置換されており、
式中、ＲａＨは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好まし
くはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、アリール又はヘテロアリールで任意に置換されており、ヘテロアリールは、－ＯＨで任意に置換されている、
・Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくはＣ２－Ｃ４アルキニル、とりわけプロピニル基
・Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、
・ヘテロシクロアルキル、特に１，３－ベンゾジオキソール
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されたアリール
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲンで任意に置換されたヘテロアリール
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、又はアリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールで任意に置換されたＳ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、又はアリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール、及び
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール。
【0053】
より具体的には、Ｒ３は、以下からなる群から選択されてもよい。
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリール又はＮＨＲａで任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルであって、アリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されており、ヘテロアリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＯＨで任意に置換されており、
式中、ＲａＨは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好ましくはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、アリール又はヘテロアリール基で任意に置換されており、ヘテロアリール基は、－ＯＨで任意に置換されている、
・Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくはＣ２－Ｃ４アルキニル、とりわけプロピニル基
・Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、
・ヘテロシクロアルキル、特に１，３－ベンゾジオキソール
・アリール又はヘテロアリールで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールで任意に置換されたＳ（Ｏ）２－Ｃ
１－Ｃ１２アルキル、又はアリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール、及び
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール。
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリール又はＮＨＲａで任意に置換されたＣ１－Ｃ１２アルキルであって、アリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されており、ヘテロアリールが１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＯＨで任意に置換されており、
式中、ＲａＨは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル又はアリール、好ましくはＨ又はＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、アリール又はヘテロアリール基で任意に置換されており、ヘテロアリール基は、－ＯＨで任意に置換されている、
・Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・Ｃ２－Ｃ６アルキニル、好ましくはＣ２－Ｃ４アルキニル、とりわけプロピニル基
・Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、
・ヘテロシクロアルキル、特に１，３－ベンゾジオキソール
・アリール又はヘテロアリールで任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、アリール又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、
・－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、
・アリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールで任意に置換されたＳ（Ｏ）２－Ｃ
１－Ｃ１２アルキル、又はアリール、シクロアルケニル又はヘテロアリールであって、ヘテロアリール又はアリールは、１～３個、好ましくは１又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換されている
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール、及び
・１～３個、好ましくは１個又は２個のＣ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン又は－ＮＯ２で任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリール。
【0054】
特定の実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択され、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル及びＣ２－Ｃ６アルキニルからなる群において選択され、有利には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたＣ２－Ｃ１２アルキニルである。
【0055】
好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の以下の化合物に関する：
【0056】
【化4】
【0057】
別の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下である：
【0058】
【化5】
【0059】
【化6】
【0060】
医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0061】
セロトニンとは対照的に、本発明の化合物は、血管収縮及び血管拡張特性に関与するセロトニン受容体を連結しないので、式（Ｉ）の化合物は注射可能である。
【0062】
したがって、本発明の医薬組成物は、経口又は非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内
）投与、好ましくは静脈内投与を意図することができる。活性成分は、従来の薬学的担体と混合して、動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に投与するための単位形態で投与することができる。
）投与、好ましくは静脈内投与を意図することができる。活性成分は、従来の薬学的担体と混合して、動物、好ましくはヒトを含む哺乳動物に投与するための単位形態で投与することができる。
【0063】
経口投与のために、医薬組成物は、固体又は液体（溶液又は懸濁液）形態であることができる。
【0064】
固体組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒などの形態であることができる。錠剤では、活性成分は、圧縮される前に、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどの薬学的ビヒクル（複数可）と混合することができる。錠剤は、とりわけスクロース又は他の適切な材料で更にコーティングされてもよく、又はそれらが延長された又は遅延された活性を有するように処理されてもよい。粉末又は顆粒では、活性成分は、分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤及び矯味剤又は甘味剤と混合又は造粒することができる。ゼラチンカプセルでは、活性成分は、先に言及したような粉末又は顆粒の形態で、又は以下に言及するような液体組成物の形態で、軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセルに導入することができる。
【0065】
液体組成物は、水などの溶媒中に、甘味料、味覚増強剤又は適切な着色剤と共に活性成分を含有することができる。液体組成物はまた、上記のような粉末又は顆粒を、水、ジュース、ミルクなどの液体中に懸濁又は溶解することによって得ることができ、それは、例えば、シロップ又はエリキシルであることができる。
【0066】
非経口投与のために、組成物は、懸濁化剤及び／又は湿潤剤を含有してもよい水性懸濁液又は溶液の形態であることができる。組成物は、有利には無菌である。それは、（特に血液と比較して）等張溶液の形態であることができる。
【0067】
本発明の化合物は、医薬組成物中で、１日に０．０１ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲の用量で使用することができ、１日に１回のみの用量で、又は１日に沿って数回の用量で、例えば１日に２回の等量で投与することができる。１日投与量は、有利には５ｍｇ～５００ｍｇ、より有利には１０ｍｇ～２００ｍｇである。しかしながら、これらの範囲外の用量を使用することが必要な場合があり、これは当業者によって認識され得る。
【0068】
本発明の医薬組成物は、貧血などの鉄関連障害の処置にとりわけ有用な追加の治療剤を更に含んでもよい。好ましくは、この治療剤は、エリスロポエチン受容体を活性化させ、骨髄を刺激してより多くの赤血球を作るための赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）、例えばルスパテルセプトなどの組換えエリスロポエチン薬からなる群において選択される。
【0069】
処置
本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び／若しくは溶媒和物、又は医薬組成物は、薬物として、とりわけ鉄関連障害の予防及び／又は処置において有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び／若しくは溶媒和物、又は医薬組成物は、薬物として、とりわけ鉄関連障害の予防及び／又は処置において有用である。
【0070】
したがって、本発明は、薬物として使用するための、特に鉄関連障害の予防及び／又は処置に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、薬物として使用するための、特に鉄関連障害の予防及び／又は処置に使用するための本発明による医薬組成物に関する。
【0071】
本発明はまた、鉄関連障害を予防及び／又は処置するための、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物、又は本発明による医薬組成物の使用に関する。
【0072】
本発明はまた、鉄関連障害の予防及び／又は処置を必要とする患者に、有効量の本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び／又は溶媒和物、又は本発明による医薬組成物を投与することを含む、鉄関連障害を予防及び／又は処置する方法に関する。
【0073】
好ましい実施形態によれば、鉄過剰負荷関連障害は、とりわけＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシス、非ＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシス、先天性無トランスフェリン血症、鉄負荷関連貧血、慢性肝疾患、癌に関連する慢性炎症、自己免疫疾患又は炎症性疾患、脳鉄蓄積関連疾患を伴う神経変性及び多遺伝子性神経変性関連疾患の中から選択される鉄過剰負荷関連障害である。
【0074】
ＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシスは、とりわけ、Ｃ２８２Ｙホモ接合性又はＣ２８２／Ｈ６３Ｄヘテロ接合性に起因するものであってもよい。非ＨＦＥ関連ヘマトクロマトーシスとしては、例えば、若年性ヘモクロマトーシス２Ａ型若しくは２Ｂ型が挙げられ、又は変異型トランスフェリン受容体２若しくは変異型フェロポーチン１遺伝子に起因するものであってもよい。
【0075】
脳鉄蓄積関連疾患を伴う神経変性には、無セルロプラスミン血症、神経フェリチノパチー、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、ウィルソン病及びベータプロペラタンパク質関連神経変性（ＢＰＡＮ）が含まれる。
【0076】
多遺伝子性神経変性障害には、パーキンソン病及びアルツハイマー病が含まれる。特に、鉄過剰負荷関連障害は、サラセミア、骨髄異形成、再生不良性貧血、ブラックファン・ダイヤモンド貧血、先天性造血不全貧血、慢性造血性貧血、特に鎌状赤血球症、造血幹細胞移植関連障害、及びウイルス性肝炎、アルコール性肝炎、脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、代謝異常鉄過剰負荷症候群を含む慢性肝疾患などの鉄負荷関連貧血である。
【0077】
特定の実施形態によれば、鉄負荷関連貧血はサラセミア、骨髄異形成又は造血幹細胞移植関連障害である。
【0078】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本発明の化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って調製してもよい。特に、それらは以下の方法によって調製してもよい。
本発明の化合物は、当業者に公知の任意の方法に従って調製してもよい。特に、それらは以下の方法によって調製してもよい。
【0079】
本発明による式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、
（ｉ）セロトニンクロリドを塩基と反応させる工程、次いで
（ｉｉ）それぞれＲ１、Ｒ２及び／又はＲ３がＨとは異なる場合、得られたセロトニンをＲ１基前駆体、Ｒ２基前駆体及び／又はＲ３基前駆体と反応させる工程を含む。
（ｉ）セロトニンクロリドを塩基と反応させる工程、次いで
（ｉｉ）それぞれＲ１、Ｒ２及び／又はＲ３がＨとは異なる場合、得られたセロトニンをＲ１基前駆体、Ｒ２基前駆体及び／又はＲ３基前駆体と反応させる工程を含む。
【0080】
Ｒｎ基前駆体（ｎは１、２又は３である）は、本発明の文脈において、脱プロトン化セロトニンと反応してセロトニン上にＲｎ基を挿入して式（Ｉ）の化合物を得ることができる化合物として理解される。
【0081】
第１の実施形態では、特に、Ｒ１、及び／又はＲ２、及び／又はＲ３が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、又は任意に置換されたシクロアルキルである場合、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、「求核置換」と記載してもよい。
【0082】
典型的には、この前駆体は、ハロゲン化物、特に臭化物又は塩化物、メシレート、トシ
レート又はトリフレートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基に結合したＲｎ基を含む。
レート又はトリフレートなどのスルホン酸エステルなどの脱離基に結合したＲｎ基を含む。
【0083】
工程（ｉ）において、セロトニンクロリドは、典型的には、溶媒、とりわけ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジクロロメタン、ヘキサン、１－４－ジオキサン、トルエン及びクロロホルムを含むがこれらに限定されない非極性非プロトン性溶媒、又はアセトニトリル、ピリジン、アセトン、ＤＭＳＯ若しくは無水酢酸などの極性非プロトン性溶媒に溶解される。
【0084】
特定の実施形態によれば、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｂａ（ＯＨ）２、ＮａＨ、ＫＨ又はＬｉＯＨ、特にＮａＨである。
【0085】
工程（ｉｉ）において、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３がＨである場合、セロトニンはＲ１基、Ｒ２基又はＲ３基の対応する前駆体と反応しない。
【0086】
反応は、典型的には、窒素（Ｎ２）又はアルゴン（Ａｒ）雰囲気などの不活性雰囲気下で行われる。
【0087】
任意に、当業者に周知の保護／脱保護及び／又は官能化の追加の工程を工程（ｉ）の前に行って、反応すべきでない位置を保護してもよい。例えば、セロトニンの第一級アミンが、ＯＨ基のＯＲ１基への選択的変換を可能にするために保護されてもよい。
【0088】
得られた化合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、抽出、溶媒の蒸発によって、又は沈殿若しくは結晶化（続いて濾過）によって、反応媒体から分離することができる。
【0089】
化合物はまた、必要に応じて、再結晶、蒸留、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの当業者に周知の方法によって精製することもできる。
【0090】
第２の実施形態では、特に、Ｒ１、及び／又はＲ２、及び／又はＲ３が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、又は任意に置換されたシクロアルキルである場合、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、還元的アミノ化配列と記載してもよい。
【0091】
この場合、Ｒｎ基はアルデヒド又はケトンである。
【0092】
工程（ｉ）において、セロトニンクロリドは、典型的には溶媒、とりわけＣ１－Ｃ６アルコールなどのアルコール性溶媒に溶解される。「Ｃ１－Ｃ６アルコール」は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含有し、少なくとも１つのＯＨ基で置換された直鎖又は分岐鎖の一価飽和炭化水素鎖を指す。Ｃ１－Ｃ６アルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、メタノールである。
【0093】
特定の実施形態によれば、塩基は、式Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）３又はＮ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２（Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル）のアミン、特にトリエチルアミンである。
【0094】
この実施形態では、本方法は、イミン又はイミンアルデヒドを還元するのに適したヒドリド還元剤をＮａＢＨ４又はＮａＢＨ３ＣＮなどのアミンに添加する工程（ｉｉ）を更に含む。
【0095】
任意に、当業者に周知の保護／脱保護及び／又は官能化の追加の工程を工程（ｉ）の前に行って、反応すべきでない位置を保護してもよい。例えば、セロトニンの第一級アミンが、ＯＨ基のＯＲ１基への選択的変換を可能にするために保護されてもよい。
【0096】
第３の実施形態では、特にＲ１及び／又はＲ２及び／又はＲ３が、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－任意に置換されたアリール、任意に置換された－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリールである場合、Ｒｎ基はそれぞれ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキルクロロホルメート、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニルクロロホルメート、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニルクロロホルメート、任意に置換されたアリールクロロホルメート、任意に置換されたヘテロアリールクロロホルメートなどのクロロホルメートである。
【0097】
他の特徴は、本方法の第１の実施形態で説明した通りである。
【0098】
第３の実施形態では、特にＲ１及び／又はＲ２及び／又はＲ３が、任意に置換された任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ２４アルキル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルケニル、任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ２－Ｃ２４アルキニル、－Ｓ（Ｏ）２－任意に置換されたアリール及び任意に置換された－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールである場合、Ｒｎ基は、典型的には、それぞれ、任意に置換されたＣ１－Ｃ２４アルキルスルホニルクロリド、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルケニルスルホニルクロリド、任意に置換されたＣ２－Ｃ２４アルキニルスルホニルクロリド、任意に置換されたアリールスルホニルクロリド、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルクロリドである。
【0099】
他の特徴は、本方法の第１の実施形態で説明した通りである。好ましい塩基はトリ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアミン、例えばトリエチルアミンであり、好ましい非極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。
【図面の簡単な説明】
【0100】
【図1-1】モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）における赤血球産生及び鉄過剰負荷。投与無し又は誘導体Ａ１若しくは誘導体Ａ３のいずれかを投与されたＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける赤血球数（Ａ）、ヘモグロビン率（Ｂ）、ヘマトクリット含有量（Ｃ）、脾臓内鉄含有量（Ｄ、左）及び骨髄内鉄含有量（Ｄ、右）の１日から５日までの進化。
【図1-2】モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）における赤血球産生及び鉄過剰負荷。投与無し又は誘導体Ａ１若しくは誘導体Ａ３のいずれかを投与されたＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける赤血球数（Ａ）、ヘモグロビン率（Ｂ）、ヘマトクリット含有量（Ｃ）、脾臓内鉄含有量（Ｄ、左）及び骨髄内鉄含有量（Ｄ、右）の１日から５日までの進化。
【図2-1】モデル２（Ｔｐｈ１ ＫＯマウス）における赤血球産生及び鉄過剰負荷。投与無し又はセロトニン（５－ＨＴ）、誘導体Ａ３若しくは誘導体Ａ４のいずれかを投与されたＴｐｈ１ ＫＯマウスにおける赤血球数（Ａ）、ヘモグロビン率（Ｂ）、ヘマトクリット含有量（Ｃ）、赤血球中のヘム含有量（Ｄ）、平均細胞容積（ＭＣＶ）（Ｅ）、脾臓内鉄含有量（Ｆ）及び骨髄内鉄含有量（Ｇ）の１から５日までの進化。
【図2-2】モデル２（Ｔｐｈ１ ＫＯマウス）における赤血球産生及び鉄過剰負荷。投与無し又はセロトニン（５－ＨＴ）、誘導体Ａ３若しくは誘導体Ａ４のいずれかを投与されたＴｐｈ１ ＫＯマウスにおける赤血球数（Ａ）、ヘモグロビン率（Ｂ）、ヘマトクリット含有量（Ｃ）、赤血球中のヘム含有量（Ｄ）、平均細胞容積（ＭＣＶ）（Ｅ）、脾臓内鉄含有量（Ｆ）及び骨髄内鉄含有量（Ｇ）の１から５日までの進化。
【図2-3】モデル２（Ｔｐｈ１ ＫＯマウス）における赤血球産生及び鉄過剰負荷。投与無し又はセロトニン（５－ＨＴ）、誘導体Ａ３若しくは誘導体Ａ４のいずれかを投与されたＴｐｈ１ ＫＯマウスにおける赤血球数（Ａ）、ヘモグロビン率（Ｂ）、ヘマトクリット含有量（Ｃ）、赤血球中のヘム含有量（Ｄ）、平均細胞容積（ＭＣＶ）（Ｅ）、脾臓内鉄含有量（Ｆ）及び骨髄内鉄含有量（Ｇ）の１から５日までの進化。
【図3】モデル３（Ｈａｍｐ ＫＯ）における鉄過剰負荷。投与無し又はセロトニンを投与されたＨａｍｐ ＫＯマウスにおける５日後の血中鉄含有量（Ａ）及びトランスフェリン飽和度（％）（Ｃ）の測定。投与無し又はＡ３誘導体を投与されたＨａｍｐ ＫＯマウスにおける５日後の肝臓（Ｂ）における鉄含有量の測定。
【図4-1】モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）に対するＦＡＣＳ（蛍光活性化単一細胞選別）。Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおいて１３日目に得られた結果。Ａ：ＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウス＋／－Ａ３における骨髄赤芽球サブセット分布の代表的なフローサイトメトリー分析、Ｂ：１３日間の処置後のＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウス＋／－Ａ３における骨髄赤血球分化の累積表示、Ｃ：１３日間の処置後のＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウス＋／－Ａ３における骨髄赤血球分化の亜集団。
【図4-2】モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）に対するＦＡＣＳ（蛍光活性化単一細胞選別）。Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおいて１３日目に得られた結果。Ａ：ＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウス＋／－Ａ３における骨髄赤芽球サブセット分布の代表的なフローサイトメトリー分析、Ｂ：１３日間の処置後のＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウス＋／－Ａ３における骨髄赤血球分化の累積表示、Ｃ：１３日間の処置後のＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウス＋／－Ａ３における骨髄赤血球分化の亜集団。
【図5-1】モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）における赤血球（ＲＢＣ）産生及び鉄過剰負荷。Ａ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及び異なる細胞分化段階でＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける１３日目のＲＢＣ。Ｂ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける１３日目の体内の総鉄含有量。Ｃ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおけるＲＢＣ及び総鉄体含有量。Ｄ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける１３日目のフェリチンレベル。
【図5-2】モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）における赤血球（ＲＢＣ）産生及び鉄過剰負荷。Ａ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及び異なる細胞分化段階でＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける１３日目のＲＢＣ。Ｂ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける１３日目の体内の総鉄含有量。Ｃ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおけるＲＢＣ及び総鉄体含有量。Ｄ：Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス及びＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける１３日目のフェリチンレベル。
【図6】Ｔｐｈ１ ＫＯマウス及び野生型マウスにおける体内、血漿、十二指腸、肝臓、脾臓、骨髄（ＢＭ）、腎臓及び膵臓の鉄含有量。
【図7-1】Ａ：５日目における、Ｔｐｈ１ ＫＯマウス、野生型マウス、及びＡ３で処置したＴｐｈ１ ＫＯマウスにおける体内の鉄含有量分布。Ｂ：２１日目における、ＰＢＳで処置したＴｐｈ１ ＫＯマウス及びＡ３で処置したＴｐｈ１ ＫＯマウスの体内の鉄含有量分布。Ｃ：骨髄（ＢＭ）における、Ａ３で処置したＴｐｈ１ ＫＯマウス及びＰＢＳで処置したＴｐｈ１ ＫＯマウスにおいて２１日目に得られたＦＡＣＳ結果及びフェリチンレベル。
【図7-2】Ａ：５日目における、Ｔｐｈ１ ＫＯマウス、野生型マウス、及びＡ３で処置したＴｐｈ１ ＫＯマウスにおける体内の鉄含有量分布。Ｂ：２１日目における、ＰＢＳで処置したＴｐｈ１ ＫＯマウス及びＡ３で処置したＴｐｈ１ ＫＯマウスの体内の鉄含有量分布。Ｃ：骨髄（ＢＭ）における、Ａ３で処置したＴｐｈ１ ＫＯマウス及びＰＢＳで処置したＴｐｈ１ ＫＯマウスにおいて２１日目に得られたＦＡＣＳ結果及びフェリチンレベル。
【図8】Ａ：β－サラセミア患者における５－ＨＴレベル、Ｂ：β－サラセミア患者における鉄レベル。Ｃ：１５人のＭＤＳ患者対対照個体（ｎ＝１４）からの血液中の５－ＨＴレベル。Ｄ：Ａ３で処置したβ－サラセミア患者由来の細胞におけるＦＡＣＳ分析。
【図9】Ａ：１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）又はプラセボ＋／－Ａ３で処置したＦＡ／ＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析。Ｂ：１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）又はプラセボ＋／－Ａ３で処置したＦＡ／ＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析。
【図10】１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）＋／－５Ａ１、Ａ３又はＡ４で処置したＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析。
【図11】１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）又はプラセボ＋／－Ａ３、Ｂ１（＝ＬＹＳ１２）、Ｂ２（＝ＬＹＳ２９）、Ｂ３（＝ＬＹＳ９）、若しくはＢ４（＝ＬＹＳ９ａ）で処置したＦＡ／ＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析。
【実施例】
【0101】
１．合成
材料及び方法
全ての溶媒及び化学物質は、市販の供給元から購入し、更に精製することなく使用したか、又はＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．；Ｃｈａｉ，Ｃ．Ｌ．Ｌ．５ｔｈ Ｅｄ．）に従って精製した。溶媒を標準条件下で乾燥させた。反応は、Ｍｅｒｃｋ製のアルミニウムプレート上のプレコートシリカ（６０Ｆ２５４）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。ＴＬＣプレートを、ＵＶ光で、及び／又はモリブデン酸セリウムアンモニウム溶液（ＣＡＭ）によって処理し、加熱することによって可視化した。生成物を、Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ製シリカゲル６０を有するカラムクロマトグラフィー（０．０３６～０．０７１ｍｍ；２１５～４００メッシュ）、予め充填されたシリカゲルカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）を取り付けたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム、又は／及び逆相カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ）を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）を備えた分取ＨＰＬＣ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ２５４５で精製した。
材料及び方法
全ての溶媒及び化学物質は、市販の供給元から購入し、更に精製することなく使用したか、又はＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．；Ｃｈａｉ，Ｃ．Ｌ．Ｌ．５ｔｈ Ｅｄ．）に従って精製した。溶媒を標準条件下で乾燥させた。反応は、Ｍｅｒｃｋ製のアルミニウムプレート上のプレコートシリカ（６０Ｆ２５４）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターした。ＴＬＣプレートを、ＵＶ光で、及び／又はモリブデン酸セリウムアンモニウム溶液（ＣＡＭ）によって処理し、加熱することによって可視化した。生成物を、Ｍａｃｈｅｒｅｙ Ｎａｇｅｌ製シリカゲル６０を有するカラムクロマトグラフィー（０．０３６～０．０７１ｍｍ；２１５～４００メッシュ）、予め充填されたシリカゲルカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）を取り付けたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム、又は／及び逆相カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ）を取り付けたフォトダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）を備えた分取ＨＰＬＣ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ２５４５で精製した。
【0102】
ＮＭＲ分光法はＢｒｕｋｅｒ分光計で行った。スペクトルは、ＤＭＳＯ－ｄ６又はＤ２Ｏ又はＣＤ３ＯＤ中、２９８ Ｋで行った。１Ｈ ＮＭＲを４００又は５００ＭＨｚで記録し、化学シフトδを、残留非重水素化溶媒シグナルを内部標準として使用してｐｐｍで表し、カップリング定数ＪをＨｚで指定する。以下の略語が使用される：ｓ、一重項；ｂｒｓ、ブロードな一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｄｑ、四重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｑｄ、二重項の四重項の二重項；ｔ、三重項；ｔｄ、二重項の三重項；ｔｄｄ、二重項の二重項の三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項。本発明者らは、スペクトルにおいて明確に同定され得る不安定なプロトンのみを報告した。１３Ｃ ＮＭＲを１０１又は１２６ＭＨｚで記録し、化学シフトδを、重水素化溶媒シグナルを内部標準として用いてｐｐｍで表す。
【0103】
ＵＰＬＣ ＭＳによって＞９５％であると決定された最終化合物の純度を、フォトダイオードアレイ検出器及び逆相カラム（Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｐｍ、２．１×５０ｍｍ）を有するＳＱ検出器２を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈクラスで記録した。
【0104】
「古典的システム」：ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）及びＭｉｌｌｉＱ水（＋０．１％ＦＡ）：５％のＡＣＮで定組成（０．２分）、次いで２．３分で５％から１００％のＡＣＮの直線勾配、次いで１００％のＡＣＮで定組成（０．５分）。
【0105】
ＵＰＬＣシステム：
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｐｍ、２．１×５０ｍｍ。
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｐｍ、２．１×５０ｍｍ。
【0106】
システム：ＡＣＮ（＋０．１％ＦＡ）及びＭｉｌｌｉＱ水（＋０．１％ＦＡ）：５％のＡＣＮで定組成（０．２分）、次いで２．３分で５％から１００％のＡＣＮの直線勾配、次いで１００％のＡＣＮで定組成（０．５分）。
【0107】
略語
ＡＣＮ、アセトニトリル；ＡｃＯＨ、氷酢酸；ａｑ．、水性；Ｂｏｃ２０、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ｅｑｕｉｖ．、当量；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；Ｅｔ２０、ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ、トリメチルアミン；ＦＡ、ギ酸；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ、高分解能質量分析；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｇＳＯ４、硫酸マグネシウム；ＭＳ、質量分析；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ＲＴ、室温；ＴＨＦ、ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＵＶ、紫外線。
ＡＣＮ、アセトニトリル；ＡｃＯＨ、氷酢酸；ａｑ．、水性；Ｂｏｃ２０、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ｅｑｕｉｖ．、当量；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；Ｅｔ２０、ジエチルエーテル；Ｅｔ３Ｎ、トリメチルアミン；ＦＡ、ギ酸；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ、高分解能質量分析；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｇＳＯ４、硫酸マグネシウム；ＭＳ、質量分析；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮＭＲ、核磁気共鳴；ＲＴ、室温；ＴＨＦ、ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＵＰＬＣ、超高速液体クロマトグラフィー；ＵＶ、紫外線。
【0108】
合成及び特性評価
Ａ１、Ａ３及びＡ４の合成手順：
不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（３６ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、１．９当量）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでプロパルギルブロミド（５７μＬ、０．５１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３．５時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４つの画分を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に化合物Ａ１、Ａ３及びＡ４を得た。
Ａ１、Ａ３及びＡ４の合成手順：
不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（３６ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、１．９当量）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでプロパルギルブロミド（５７μＬ、０．５１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３．５時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。４つの画分を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に化合物Ａ１、Ａ３及びＡ４を得た。
【0109】
特性評価：
誘導体Ａ１（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－Ｎ－（２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）プロパ－２－イン－１－アミン）：
誘導体Ａ１（Ｎ－（プロパ－２－イン－１－イル）－Ｎ－（２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）プロパ－２－イン－１－アミン）：
【0110】
【化7】
【0111】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．８８
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．６５（１Ｈ，ｓ）；７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ）；７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ）；６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７５＆１．７５Ｈｚ）；４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．７Ｈｚ）；３．５０（１Ｈ，ｂｔ）；３．４６（４Ｈ，ｂｄ）；３．１７（２Ｈ，ｂｓ）；２．７６（４Ｈ，ｂｄ，Ｊ１０．４５Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．６５（１Ｈ，ｓ）；７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ）；７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ１８．３Ｈｚ）；６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７５＆１．７５Ｈｚ）；４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．７Ｈｚ）；３．５０（１Ｈ，ｂｔ）；３．４６（４Ｈ，ｂｄ）；３．１７（２Ｈ，ｂｓ）；２．７６（４Ｈ，ｂｄ，Ｊ１０．４５Ｈｚ）。
【0112】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１５１．３；１３２．３；１２７．８；１２３．９；１１２．４（２Ｃ）；１１２．０；１０２．７；８０．５；７９．７（２Ｃ）；７８．１；７６．０（２Ｃ）；５６．６；５３．５；４２．０（２Ｃ）；２３．４。
【0113】
誘導体Ａ３（ギ酸塩）（Ｎ－（２－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）プロパ－２－イン－１－アミニウムホルメート）：
【0114】
【化8】
【0115】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：０．８０－１．００
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．５１（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ（ＦＡ））；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５５Ｈｚ）；７．０５（１Ｈ，ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７５＆８．５Ｈｚ）；３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６５Ｈｚ）；３．１９（１Ｈ，ｓ）；２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１５Ｈｚ）；２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４５Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．５１（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ（ＦＡ））；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５５Ｈｚ）；７．０５（１Ｈ，ｓ）；６．８２（１Ｈ，ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７５＆８．５Ｈｚ）；３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６５Ｈｚ）；３．１９（１Ｈ，ｓ）；２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１５Ｈｚ）；２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４５Ｈｚ）。
【0116】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６４．６；１５０．６；１３１．３；１２８．３；１２３．６；１１２．１；１１１．７；１１１．２；１０２．７；８１．７；７５．３；４８．５；３７．３；２４．９。
【0117】
誘導体Ａ４（３－（２－（ジ（プロパ－２－イン－１－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－オール）：
【0118】
【化9】
【0119】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．４６（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｂｓ（ＯＨ））；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）；７．０４（１Ｈ，ｓ）；
６．８２（１Ｈ，ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．１＆８．４Ｈｚ）；３．４５（４Ｈ，ｂｓ）；３．１７（２Ｈ，ｂｓ）；２．７３（４Ｈ，ｂｓ）。（＋ＦＡトレース）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．４６（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｂｓ（ＯＨ））；７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ）；７．０４（１Ｈ，ｓ）；
６．８２（１Ｈ，ｓ）；６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．１＆８．４Ｈｚ）；３．４５（４Ｈ，ｂｓ）；３．１７（２Ｈ，ｂｓ）；２．７３（４Ｈ，ｂｓ）。（＋ＦＡトレース）
【0120】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１５０．６；１３１．２；１２８．３；１２３．４；１１２．１；１１１．７；１１１．６；１０２．７；７９．７（２Ｃ）；７６．１（２Ｃ）；５３．５；４２．０（２Ｃ）；２３．６．（＋ＦＡトレース１６３．９）
【0121】
Ａ２の合成手順：
セロトニンクロリド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）を水（９ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２．１当量）及びＢＯＣ２Ｏ（５３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を溶液に添加した。溶液を一晩撹拌し、次にＤＣＭで抽出した。有機相をＨＣｌ５％及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９０／１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４８５ｍｇ）を得て、これを次の工程に用いた。
セロトニンクロリド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）を水（９ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２．１当量）及びＢＯＣ２Ｏ（５３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を溶液に添加した。溶液を一晩撹拌し、次にＤＣＭで抽出した。有機相をＨＣｌ５％及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９０／１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４８５ｍｇ）を得て、これを次の工程に用いた。
【0122】
不活性雰囲気下で、前工程の生成物（４８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４３５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．８当量）及びプロパルギルブロミド（２３５μＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶液に添加した。混合物を撹拌し、還流で一晩加熱し、室温まで冷却し、次いで、アセトニトリルで濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ（９０／１０～０／１００）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【0123】
次いで、生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌに溶解し、生成物がＵＰＬＣ分析において優勢になるまで２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
【0124】
化合物Ａ２（ギ酸塩）（２－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタンアミニウムホルメート）：
【0125】
【化10】
【0126】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．５７
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．８２（１Ｈ，ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）；６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５＆２．３Ｈｚ）；４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ）；３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．３Ｈｚ）；２．９４（４Ｈ，ｍ）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）：１０．８２（１Ｈ，ｓ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ）；６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．５＆２．３Ｈｚ）；４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ１．８Ｈｚ）；３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．３Ｈｚ）；２．９４（４Ｈ，ｍ）
【0127】
１－ 求核置換による合成
１－１－ ＮＨ－モノアルキル化化合物のための手順
暗所及び不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（２００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでアルキルブロミド（０．６ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を３．５時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、及び分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。得られた化合物はギ酸塩である。
Ａ３（ＬＹＳ３）
１－１－ ＮＨ－モノアルキル化化合物のための手順
暗所及び不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（２００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでアルキルブロミド（０．６ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を３．５時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、及び分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。得られた化合物はギ酸塩である。
Ａ３（ＬＹＳ３）
【0128】
【化11】
【0129】
収率：４４ｍｇ、２１％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９０／１０中、０．４４。ＣＡＭで緑色に染色する株；
ＵＰＬＣ：ＲＴ：０．８～１．０（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２１５．１１；実測値２１５．２２。
ＵＰＬＣ：ＲＴ：０．８～１．０（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２１５．１１；実測値２１５．２２。
【0130】
ＬＹＳ６
【0131】
【化12】
【0132】
収率：４３ｍｇ、１９％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９５／５／２中、０．５。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．００（１Ｈ，ｓ，）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６７（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；５．２１（１Ｈ，ｍ）；３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．８９（４Ｈ，ｓ）；１．７１（３Ｈ，ｂｒｓ）；１．６２（３Ｈ，ｂｒｓ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．００（１Ｈ，ｓ，）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６７（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；５．２１（１Ｈ，ｍ）；３．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．８９（４Ｈ，ｓ）；１．７１（３Ｈ，ｂｒｓ）；１．６２（３Ｈ，ｂｒｓ）。
【0133】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１０１ＭＨｚ）：□ｐｐｍ＝１５１．２；１３６．８；１３３．２；１２９．３；１２４．３；１２２．３；１１２．７；１１２．５；１１２．４；１０３．５；５０．０；４７．４；２６．０；２５．９；１７．９。
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４５（古典的システム）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２４５．１６；実測値２４５．１７。
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４５（古典的システム）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２４５．１６；実測値２４５．１７。
【0134】
ＬＹＳ７
【0135】
【化13】
【0136】
収率：１２４ｍｇ、３７％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの橙色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９０／１０中、０．４８。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）： □□ｐｐｍ＝１０．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．５１（１Ｈ，ｓ）；７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．９８（２Ｈ，ｓ）；２．７７（４Ｈ，ｍ）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）： □□ｐｐｍ＝１０．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）；８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；８．５１（１Ｈ，ｓ）；７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．９８（２Ｈ，ｓ）；２．７７（４Ｈ，ｍ）。
【0137】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１０１ＭＨｚ）：□ｐｐｍ＝１５０．５；１４８．４（２Ｃ）；１４６．９；１３１．３；１２８．５（２Ｃ）；１２８．３；１２３．５；１１７．２；１１２．０；１１１．８；１１１．６；１０２．６；５１．７；４９．６；２６．２．
【0138】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４８（古典的システム）
【0139】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ５
＋に対する計算値３５７．１１；実測値３５７．１３。
【0140】
１－２－ ポリアルキル化化合物のための手順
暗所及び不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（１８８ｍｇ、２ｅｑｕｉｖ．）を混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでプロパルギルブロミド（５２４μＬ、２当量）を添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶
液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３つの画分を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に３つの生成物を得た。
暗所及び不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ＮａＨ（１８８ｍｇ、２ｅｑｕｉｖ．）を混合物に加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでプロパルギルブロミド（５２４μＬ、２当量）を添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶
液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。３つの画分を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に３つの生成物を得た。
【0141】
Ａ１（ＬＹＳ１）：
【0142】
【化14】
【0143】
収率：５．５ｍｇ、０．８％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５／５中、０．７１。ＣＡＭで緑色に染色する株；
【0144】
Ａ３（ＬＹＳ３）：（ギ酸塩）：
【0145】
【化15】
【0146】
収率：２９ｍｇ、６％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５／５中、０．１４。ＣＡＭで緑色に染色する株；
【0147】
Ａ４（ＬＹＳ４）
【0148】
【化16】
【0149】
収率：５７ｍｇ、１０％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５／５中、０．４３。ＣＡＭで緑色に染色する株；
【0150】
１－３－ Ｏ－アルキル化化合物のための手順：
暗所で、セロトニンクロリド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を水（９ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑｕｉｖ．）及びＢ０Ｃ２Ｏ（５３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を溶液に添加した。溶液を一晩撹拌し、次にＤＣＭで抽出した。有機相を、ａｑ．ＨＣｌ ５％及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９０／１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４８５ｍｇ）を得て、これを次の工程に用いた。暗所及び不活性雰囲気下で、前工程の生成物（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を脱水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、２当量）及びプロパルギルブロミド（５９μＬ、１．０６当量）を溶液に添加した。混合物を撹拌し、還流で一晩加熱し、室温まで冷却し、次いで、アセトニトリルで濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ（９０／１０～０／１００）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
暗所で、セロトニンクロリド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を水（９ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑｕｉｖ．）及びＢ０Ｃ２Ｏ（５３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を溶液に添加した。溶液を一晩撹拌し、次にＤＣＭで抽出した。有機相を、ａｑ．ＨＣｌ ５％及びブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９０／１０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４８５ｍｇ）を得て、これを次の工程に用いた。暗所及び不活性雰囲気下で、前工程の生成物（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）を脱水アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、２当量）及びプロパルギルブロミド（５９μＬ、１．０６当量）を溶液に添加した。混合物を撹拌し、還流で一晩加熱し、室温まで冷却し、次いで、アセトニトリルで濾過し、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ（９０／１０～０／１００）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【0151】
次いで、生成物をＣＨ２ＣＩ２／ＴＦＡ、４／１（４ｍＬ）に溶解し、生成物がＵＰＬＣ分析において優勢になるまで２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、凍結乾燥後に所望の生成物を得た。
【0152】
Ａ２（ＬＹＳ２）（ギ酸塩）：
【0153】
【化17】
【0154】
収率：５３ｍｇ、４９％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０
．３８。ＣＡＭを用いた緑色株
．３８。ＣＡＭを用いた緑色株
【0155】
１－４－ カルバメートエステルのための手順：
暗所で、セロトニンクロリド（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ、１／２（３．３３／６．６６ｍＬ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでアルキルクロロホルメート（１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
暗所で、セロトニンクロリド（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ、１／２（３．３３／６．６６ｍＬ）に溶解した。Ｎａ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑｕｉｖ．）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでアルキルクロロホルメート（１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～８０／２０）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【0156】
ＬＹＳ８
【0157】
【化18】
【0158】
収率：２１７ｍｇ、８４％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの淡黄色油状物として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８／２中、０．５３。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９９（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．８５（３Ｈ，ｍ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９９（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．８５（３Ｈ，ｍ）。
【0159】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２５９．１０；実測値２５９．１８。
【0160】
化合物ＬＹＳ９及びＬＹＳ９ａを、同じプロトコルを用いて得た。
【0161】
ＬＹＳ９
【0162】
【化19】
【0163】
収率：２１７ｍｇ、８４％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの
淡黄色油状物として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８／２中、０．５３。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄｐｐｍ＝７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９９（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．８５（３Ｈ，ｍ）。
淡黄色油状物として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８／２中、０．５３。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄｐｐｍ＝７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９９（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．８５（３Ｈ，ｍ）。
【0164】
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１０１ＭＨｚ）：ｄ ｐｐｍ＝１５８．０；１５１．１；１３３．１；１２９．４；１２４．２；１１２．６；１１２．３（２Ｃ）；１０３．５；７９．６；７５．６；５３．０；４２．７；２６．８．
【0165】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．７４（古典的システム）
ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２５９．１０；実測値２５９．１８。
ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２５９．１０；実測値２５９．１８。
【0166】
ＬＹＳ９ａ
【0167】
【化20】
【0168】
収率：４８５ｍｇ、７４％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄黄色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９０／１０中、０．４４。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：６ｐｐｍ＝７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）；７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０４（２Ｈ，ｍ）；６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）；４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）；３．４６（２Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：６ｐｐｍ＝７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）；７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０４（２Ｈ，ｍ）；６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）；４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）；３．４６（２Ｈ，ｍ）；２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【0169】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．９９（古典的システム）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ３ ＋に対する計算値２７７．１５；実測値２７７．１０。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ３ ＋に対する計算値２７７．１５；実測値２７７．１０。
【0170】
１－５－ スルホンアミドのための手順：
暗所で、セロトニンクロリド（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．６ｅｑｕｉｖ．）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド（４３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、０．６ｅｑｕｉｖ．）をゆっくり添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、溶離液としてｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０／８０～０／１００）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物ＬＹＳ１１が白色固体として収率７％（１５ｍｇ）で得られる。
暗所で、セロトニンクロリド（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．６ｅｑｕｉｖ．）を混合物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド（４３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ、０．６ｅｑｕｉｖ．）をゆっくり添加した。混合物を１８時間撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた溶液をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、溶離液としてｎ－ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０／８０～０／１００）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物ＬＹＳ１１が白色固体として収率７％（１５ｍｇ）で得られる。
【0171】
ＬＹＳ１１
【0172】
【化21】
【0173】
２－ 還元的アミノ化による合成。
２－１－ ケトン（一置換類似体）からの手順：
２－１－ ケトン（一置換類似体）からの手順：
【0174】
【化22】
【0175】
暗所及び不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１５３μＬ、１．１ｅｑｕｉｖ．）を混合物に加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで対応するケトン（１．１当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物をＲＴで更に６０分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ／水、１／１（１０／１０ｍＬ）の混合物に入れ、得られた溶液をｐＨ＝１０になるまでＮａＯＨ［２Ｍ］でアルカリ化し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、ＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（１００／０／２～８０／２０／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【0176】
ＬＹＳ１２
【0177】
【化23】
【0178】
収率：３９ｍｇ、１７％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０
．６８。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５５（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｓ，）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．７３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ；，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｍ）；１．８９（２Ｈ，ｍ）。
．６８。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５５（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１０（１Ｈ，ｓ，）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．７３（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ；，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．１７（２Ｈ，ｍ）；１．８９（２Ｈ，ｍ）。
【0179】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．２１（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１４Ｈ１９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２３１．１４；実測値２３１．１７。
【0180】
ＬＹＳ１３
【0181】
【化24】
【0182】
収率：１９５ｍｇ、８０％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９５／５／２中、０．５１。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５３（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．１０（２Ｈ，ｍ）；１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．６４（４Ｈ，ｍ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５３（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．１０（２Ｈ，ｍ）；１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．６４（４Ｈ，ｍ）。
【0183】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．３４（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２４５．１６；実測値２４５．１０。
【0184】
ＬＹＳ１４
【0185】
【化25】
【0186】
収率：２５３ｍｇ、９８％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９５／５／２中、０．５３。ＣＡＭで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．９０（４Ｈ，ｍ）；２．５０（１Ｈ，ｍ）；１．９０（２Ｈ，ｍ）；１．７３（２Ｈ，ｍ）；１．６３（１Ｈ，ｍ）；１．２１（５Ｈ，ｍ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．９０（４Ｈ，ｍ）；２．５０（１Ｈ，ｍ）；１．９０（２Ｈ，ｍ）；１．７３（２Ｈ，ｍ）；１．６３（１Ｈ，ｍ）；１．２１（５Ｈ，ｍ）。
【0187】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４６（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２５９．１７；実測値２５９．２４。
【0188】
ＬＹＳ１５
【0189】
【化26】
【0190】
収率：１２０ｍｇ、４４％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９５／５／２中、０．４３。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ）；７．０２（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；２．９１（４Ｈ，ｍ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；１．８９－１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．７１－１．３２（１０Ｈ，ｍ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ）；７．０２（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；２．９１（４Ｈ，ｍ）；２．７１（１Ｈ，ｍ）；１．８９－１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．７１－１．３２（１０Ｈ，ｍ）。
【0191】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．５７（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１７Ｈ２５Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２７３．１９；実測値２７３．３０。
【0192】
ＬＹＳ１６
【0193】
【化27】
【0194】
収率：２１２ｍｇ、７４％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの
薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．６。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０２（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．９４（４Ｈ，ｍ）；２．７８（１Ｈ，ｍ）；１．７３（４Ｈ，ｍ）；１．４８（１０Ｈ，ｍ）。
薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．６。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０２（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．９４（４Ｈ，ｍ）；２．７８（１Ｈ，ｍ）；１．７３（４Ｈ，ｍ）；１．４８（１０Ｈ，ｍ）。
【0195】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．６６（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１８Ｈ２７Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２８７．２０；実測値２８７．３０。
【0196】
ＬＹＳ１７
【0197】
【化28】
【0198】
収率：３００ｍｇ、９７％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの薄灰色粉末として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９５／５／２中、０．５３。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨＺ）：ｐｐｍ＝８．５７（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）；３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．１２（２Ｈ，ｂｒｓ）；１．９６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；１．８９（４Ｈ，ｍ）；１．７８（４Ｈ，ｍ）；１．７１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨＺ）：ｐｐｍ＝８．５７（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）；３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．１２（２Ｈ，ｂｒｓ）；１．９６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）；１．８９（４Ｈ，ｍ）；１．７８（４Ｈ，ｍ）；１．７１（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）。
【0199】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．６２（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ２０Ｈ２７Ｎ２Ｏ＋に対する計算値３１１．２１；実測値３１１．３０。
【0200】
ＬＹＳ１９
【0201】
【化29】
【0202】
収率：７０ｍｇ、３２％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．２９。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０４（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．０５－２．９１（５Ｈ，ｍ）；１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０４（１Ｈ，ｓ，）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．０５－２．９１（５Ｈ，ｍ）；１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【0203】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．１３（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１３Ｈｉ９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２１９．１４；実測値２１９．２１。
【0204】
ＬＹＳ２０
【0205】
【化30】
【0206】
収率：５７ｍｇ、２３％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．６３。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５７（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ，）；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．２４（２Ｈ，ｍ）；３．０８（２Ｈ，ｍ）；３．０４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７１（４Ｈ，ｍ）；０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５７（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ，）；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．２４（２Ｈ，ｍ）；３．０８（２Ｈ，ｍ）；３．０４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７１（４Ｈ，ｍ）；０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【0207】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４０（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２４７．１７；実測値２４７．２０。
【0208】
ＬＹＳ２３
【0209】
【化31】
【0210】
収率：１３１ｍｇ、３５％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９０／１０中、０．３３。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．２１－７．１０（７Ｈ，ｍ）；７．０１（４Ｈ，ｍ）；６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．０７（１Ｈ，ｓ，）；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．６２（１Ｈ，ｓ）；３．０４（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；２．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．２１－７．１０（７Ｈ，ｍ）；７．０１（４Ｈ，ｍ）；６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．０７（１Ｈ，ｓ，）；６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．６２（１Ｈ，ｓ）；３．０４（１Ｈ，ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；２．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）。
【0211】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．９１（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ２５Ｈ２７Ｎ２Ｏ＋に対する計算値３７１．２０；実測値３７１．２７。
【0212】
ＬＹＳ２５
【0213】
【化32】
【0214】
収率：１３１ｍｇ、３５％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９０／１０中、０．３３。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５４（２Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（２Ｈ，ｓ）；６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．２９－３．１６（６Ｈ，ｍ）；３．０７（４Ｈ，ｍ）；１．７１（２Ｈ，ｍ）；１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．４１－１．２２（１４Ｈ，ｍ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５４（２Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（２Ｈ，ｓ）；６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；３．２９－３．１６（６Ｈ，ｍ）；３．０７（４Ｈ，ｍ）；１．７１（２Ｈ，ｍ）；１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．４１－１．２２（１４Ｈ，ｍ）。
【0215】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４８（古典的システム）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ３０Ｈ４２Ｎ４Ｏ２
＋に対する計算値４９１．３３；実測値４９１．４９。
【0216】
２－２－ アルデヒド（一置換類似体）からの手順：
【0217】
【化33】
【0218】
暗所及び不活性雰囲気下で、セロトニンクロリド（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、対応するアルデヒド（１．１ｅｑｕｉｖ．）を加えた。混合物を３時間撹拌し、その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。反応混合物をＲＴで更に３０分間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ／水、１／１（１０／１０ｍＬ）の混合物に入れ、得られた溶液をｐＨ＝１０になるまでＮａＯＨ［２Ｍ］でアルカリ化し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、ＤＣＭ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（１００／０／２～８０／２０／２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【0219】
ＬＹＳ２９
【0220】
【化34】
【0221】
収率：８８ｍｇ、３６％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９８／２／２中、０．３１。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５８（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｓ，）；６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．３３（４Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５８（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｓ，）；６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．３３（４Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【0222】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４５（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２４７．１７；実測値２４７．２７。
【0223】
ＬＹＳ３０
【0224】
【化35】
【0225】
収率：１２２ｍｇ、４７％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９８／２／２中、０．１６。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｓ，）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；２．９１（４Ｈ，ｓ）；２．６２（２Ｈ，ｍ）；１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．２６（６Ｈ，ｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．０１（１Ｈ，ｓ，）；６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；２．９１（４Ｈ，ｓ）；２．６２（２Ｈ，ｍ）；１．４８（２Ｈ，ｍ）；１．２６（６Ｈ，ｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
【0226】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．６８（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１６Ｈ２５Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２６１．１９；実測値２６１．１９。
【0227】
ＬＹＳ２６
【0228】
【化36】
【0229】
収率：１０ｍｇ、４．５％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，８０／２０／２中、０．３。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５７（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｓ）；６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＵＰＬＣ：ＲＴ：０．９～１．１２（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２１９．１４；実測値２１９．２６。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５７（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１３（１Ｈ，ｓ）；６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。１．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。ＵＰＬＣ：ＲＴ：０．９～１．１２（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１３Ｈ１９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２１９．１４；実測値２１９．２６。
【0230】
ＬＹＳ２８
【0231】
【化37】
【0232】
収率：２７．６ｍｇ、１１．８％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中の、０．５。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５８（ｓ，１Ｈ（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，）；３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；１．６７（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．４２（２Ｈ，ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５８（ｓ，１Ｈ（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，）；３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；１．６７（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．４２（２Ｈ，ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【0233】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．２３（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１４Ｈ２１Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２３３．１６；実測値２３３．２０。
【0234】
ＬＹＳ３１
【0235】
【化38】
【0236】
収率：７１．８ｍｇ、２６％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．６。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５９（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１．７３－１．
５８（２Ｈ，ｍ）；１．４４－１．２５（８Ｈ，ｍ）；０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５９（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；１．７３－１．
５８（２Ｈ，ｍ）；１．４４－１．２５（８Ｈ，ｍ）；０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【0237】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．６１（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２７５．２０；実測値２７５．２８。
【0238】
ＬＹＳ３２
【0239】
【化39】
【0240】
収率：６９ｍｇ、２４％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．４。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ）；６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２８－３．１９（２Ｈ，ｍ）；３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．０４－２．８８（２Ｈ，ｍ）；１．７５－１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．４３－１．２３（１０Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ）；６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２８－３．１９（２Ｈ，ｍ）；３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．０４－２．８８（２Ｈ，ｍ）；１．７５－１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．４３－１．２３（１０Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【0241】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．８５（古典的システム）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２８９．２２；実測値２８９．２２。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１８Ｈ２９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２８９．２２；実測値２８９．２２。
【0242】
ＬＹＳ３３
【0243】
【化40】
【0244】
収率：２２ｍｇ、７％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，８０／２０／２中、０．７。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５９（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６７（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．４６－１．１９（１４Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５９（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．６７（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．４６－１．１９（１４Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【0245】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：２．０３（古典的システム）
【0246】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ２０Ｈ３３Ｎ２Ｏ＋に対する計算値３１７．２５；実測値３１７．０３。
【0247】
ＬＹＳ３４
【0248】
【化41】
【0249】
収率：７７ｍｇ、２２％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．４。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．６０（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１．６７（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４７－１．２１（１８Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．６０（１Ｈ，ｓ，（ＦＡ））；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１２（１Ｈ，ｓ）；６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；１．６７（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．４７－１．２１（１８Ｈ，ｍ）；０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【0250】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：２．３２（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＰ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ２２Ｈ３７Ｎ２Ｏ＋に対する計算値３４５．２８；実測値３４５．１６。
【0251】
ＬＹＳ３５
【0252】
【化42】
【0253】
収率：９３ｍｇ、３５％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９８／２／２中、０．４６。
【0254】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．３１－７．２１（５Ｈ，ｍ）；７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；３．７８（２Ｈ，ｓ）；２．９１（４Ｈ，ｓ）。
【0255】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４８（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１７Ｈ１９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２６７．１４；実測値２６７．２１。
【0256】
ＬＹＳ３６
【0257】
【化43】
【0258】
収率：１５４ｍｇ、４９％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５／５中、０．１０。
【0259】
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）；６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ）；６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）；５．９０（２Ｈ，ｓ）；３．６８（２Ｈ，ｓ）；２．８９（４Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
【0260】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４９（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ＋に対する計算値３１１．１３；実測値３１１．２３。
【0261】
ＬＹＳ３７
【0262】
【化44】
【0263】
収率：３１ｍｇ、１２％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中の、０．５。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５３（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ）；４．２７（２Ｈ，ｓ）；３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．５３（１Ｈ，ｓ）；７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１１（１Ｈ，ｓ）；６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ）；４．２７（２Ｈ，ｓ）；３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【0264】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．２２（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２５７．１２；実測値２５７．１４。
【0265】
ＬＹＳ３８
【0266】
【化45】
【0267】
収率：３７．３ｍｇ、１３％。ＮＭＲによる純度＞９５％、ＴＬＣによる単一スポットの白色非晶質固体として単離された；Ｒｆ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ，９０／１０／２中、０．４。ＣＭＡで緑色に染色する株；
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．４１（１Ｈ，ｓ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；４．０６（２Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｐｐｍ＝８．４１（１Ｈ，ｓ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；４．０６（２Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【0268】
ＵＰＬＣ：ＲＴ：１．４３（古典的システム）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋のＣ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ＋に対する計算値２９１．０８；実測値２９１．１０。
【0269】
２．生物学的結果－インビボ研究
インビボ研究は、３つのマウスモデルを用いて実施された。
インビボ研究は、３つのマウスモデルを用いて実施された。
【0270】
モデル１：ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１
Ｈｂｂｔｈ１／ｔｈ１マウスは、ヘモグロビンサブユニットベータ（ＨＢＢ）遺伝子及びプロモーターを含む２ｋｂの５’隣接領域を排除する３．７ｋｂのホモ接合性自然欠失を有する。遺伝的及び血液学的基準に基づいて、これらのマウスは、β－サラセミアの最初の動物モデルを構成する。これらは、脾臓内の鉄過剰負荷、輸血非依存性、無効な赤血球生成、肝脾腫、貧血症、及び赤血球形態異常を示す（Ｄｕｓｓｉｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１４；２０（４），３９８－４０７を参照のこと）。
Ｈｂｂｔｈ１／ｔｈ１マウスは、ヘモグロビンサブユニットベータ（ＨＢＢ）遺伝子及びプロモーターを含む２ｋｂの５’隣接領域を排除する３．７ｋｂのホモ接合性自然欠失を有する。遺伝的及び血液学的基準に基づいて、これらのマウスは、β－サラセミアの最初の動物モデルを構成する。これらは、脾臓内の鉄過剰負荷、輸血非依存性、無効な赤血球生成、肝脾腫、貧血症、及び赤血球形態異常を示す（Ｄｕｓｓｉｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１４；２０（４），３９８－４０７を参照のこと）。
【0271】
モデル２：Ｔｐｈ１ ＫＯ
このモデルは、末梢セロトニン欠損マウスである。これは、無効な赤血球生成、軽度の貧血、鉄過剰負荷（脾臓）、異常赤血球及び前赤芽球のアポトーシスを伴う低リスク骨髄異形成症候群のマウスモデルである（Ｃｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００３，１００（２３），１３５２５－１３５３０参照）。
このモデルは、末梢セロトニン欠損マウスである。これは、無効な赤血球生成、軽度の貧血、鉄過剰負荷（脾臓）、異常赤血球及び前赤芽球のアポトーシスを伴う低リスク骨髄異形成症候群のマウスモデルである（Ｃｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００３，１００（２３），１３５２５－１３５３０参照）。
【0272】
モデル３：ヘプシジンＫＯ
ＨＡＭＰ遺伝子によってコードされるヘプシジンは、鉄ホメオスタシスの主要な調節因子であり、その発現は、鉄レベル、赤血球形成活性、低酸素症、及び炎症を含むシグナルによって厳密に調節される。
ＨＡＭＰ遺伝子によってコードされるヘプシジンは、鉄ホメオスタシスの主要な調節因子であり、その発現は、鉄レベル、赤血球形成活性、低酸素症、及び炎症を含むシグナルによって厳密に調節される。
【0273】
これは、ヘモクロマトーシスのマウスモデルである。ヘプシジン欠損マウスは、多臓器性鉄過剰負荷を進行的に発症する；血漿鉄はトランスフェリン結合能を克服し、非トランスフェリン結合鉄は膵臓及び心臓を含む様々な組織に蓄積する（Ｎｉｃｏｌａｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２００１，９８（１５），８７８０－８７８５を参照のこと）。
【0274】
２．１ 実験的アプローチ
無効な赤血球生成及び鉄過剰負荷を有するマウスモデルＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１に、０日目から始めて、Ａ１又はＡ３誘導体の腹腔内（Ｉｐ）注射を行った。
無効な赤血球生成及び鉄過剰負荷を有するマウスモデルＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１に、０日目から始めて、Ａ１又はＡ３誘導体の腹腔内（Ｉｐ）注射を行った。
【0275】
無効な赤血球生成及び鉄過剰負荷を有するマウスモデルＴｐｈ１ ＫＯに、０日目から始めて、Ａ１、Ａ３、Ａ４誘導体又はセロトニンの腹腔内（Ｉｐ）注射を行った。
【0276】
無効な赤血球生成を伴わない鉄過剰負荷のマウスモデル（Ｈａｍｐ ＫＯ）に、０日目から始めて、Ａ３誘導体又はセロトニンの腹腔内（Ｉｐ）注射を行った。
【0277】
対照マウス（野生型、非改変、健常）及び注射を受けなかった各タイプのモデルマウスも評価した。
【0278】
第１ラウンドの実験において、完全な赤血球数（ＲＢＣ）は、１日目、２日目及び５日目に達成された。
【0279】
５日目に、動物を屠殺し、それらの臓器の組織学的検査及び臓器中の鉄測定を行った。
【0280】
第２ラウンドの実験において、完全な赤血球数（ＲＢＣ）は、２日目、５日目、１０日目、１５日目、２０日目、２５日目及び３０日目に達成された。４匹のマウスを、毒性試験、本質的に骨髄及び脾臓に対するフローサイトメトリー分析及びＦＡＣＳ（蛍光活性化
単一細胞選別）、生化学的分析、鉄の状態（臓器、血清及び尿）、並びに組織学のために、５日目及びその後５日毎に屠殺した。
単一細胞選別）、生化学的分析、鉄の状態（臓器、血清及び尿）、並びに組織学のために、５日目及びその後５日毎に屠殺した。
【0281】
２．２ 結果
・モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）：赤血球産生及び鉄過剰負荷
・モデル１（ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス）：赤血球産生及び鉄過剰負荷
【0282】
第１ラウンドの実験
誘導体Ａ１又は誘導体Ａ３のいずれかを投与したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン率及びヘマトクリット含有量の数日間にわたる進化を図１に示す。
誘導体Ａ１又は誘導体Ａ３のいずれかを投与したＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおける赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン率及びヘマトクリット含有量の数日間にわたる進化を図１に示す。
【0283】
【0284】
対照マウス及びＡ１又はＡ３を受けたＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスにおいて、異なる臓器（脾臓、骨髄）における鉄含有量を５日目（屠殺後）に測定した。結果を図１Ｄに示す。
【0285】
これらの結果は、誘導体Ａ１又はＡ３がＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスの脾臓における鉄過剰負荷を減少させたことを示す。鉄は、脾臓から動員され、赤血球の合成に必要とされる骨髄の細胞に移動する。
【0286】
第２ラウンドの実験
誘導体Ａ３を受けたＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスについて得られたＦＡＣＳ分析及びＲＢＣの結果を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で処置した対照マウスと比較して、図４に報告する。
誘導体Ａ３を受けたＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスについて得られたＦＡＣＳ分析及びＲＢＣの結果を、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で処置した対照マウスと比較して、図４に報告する。
【0287】
２０ｍｇ／ｇの誘導体Ａ３の１３日間及び２１日間の腹腔内注射は、対照的に未熟な赤芽球の拡大を伴う貧血を特徴とする無効な赤血球生成（ＩＥ）を示してヒトで観察されるように未熟／成熟赤芽球の不均衡な比をもたらした対照と比較して、マウスの状態をそれぞれ改善した。
【0288】
図４は、１３日目の細胞分化期に依存するＦＡＣＳ及び赤血球数を示す。ＢＭ＝骨髄、ｎｓ＝有意でない。
【0289】
ＰｒｏＥ及びＥｂａｓｏは細胞分化の相Ｉ－ＩＩの一部であり、ＥＢａｓｏ及びＬＢａｓｏは相Ｉｌｌ－ＩＶａの一部であり、Ｐｏｌｙ及びＯｒｔｈｏは相ＩＶｂ－Ｖの一部である。成熟段階は「ａｃｉｄｏ」とも呼ばれる。
【0290】
Ａ３処置ＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウス由来の骨髄細胞のフローサイトメトリー分析により、ＰＢＳ処置マウスと比較して、Ｔｅｒ－１１９＋ＣＤ７１＋ＦＳＣ細胞（Ｉｌｌ－ＩＶａ）の割合の減少、並びにＴｅｒ－１１９＋ＣＤ７１－ＦＳＣ細胞（ＩＶｂ－Ｖ）の割合及び絶対数の同時増加の両方が明らかになった。したがって、化合物Ａ３は、このマウスモデルにおいてβ－サラセミアの病理学的特徴を修正すると結論付けられ得る。
【0291】
図５ａ、５ｂ及び５ｃは、ＰＢＳで処置した対照マウスと比較して、誘導体Ａ３を受けたＨｂｂＴｈ１／ｔｈ１マウスについての、その分化段階に依存する赤血球数（５ａ）、並びにそれぞれ１３日後（５ｂ）及び２１日後（５ｃ）の体内鉄含有量を示す。Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウスにおける尿中フェリチンレベルを図５ｄに報告する。
【0292】
化合物Ａ３の１３日間のインビボ注射後：β－サラセミアＨｂｂｔｈ１／ｔｈ１マウスにおける骨髄増殖の修正が観察される（図５ａ参照）。
【0293】
化合物Ａ３による鉄の結合は、鉄の放出及びヘモグロビン産生におけるその後の使用を可能にし、それによって、サラセミアの前臨床マウスモデルにおいて鉄過剰負荷に対抗し、貧血を修正する。
【0294】
５－ＨＴ誘導体の添加は、未成熟／成熟赤芽球比（比ＩＶ／Ｖ）を回復させる。化合物Ａ３の１３日間のインビボ注射後、β－サラセミアＨｂｂｔｈ１／ｔｈ１マウスにおける鉄過剰負荷の減少が観察される（図５ｂ参照）。
【0295】
化合物Ａ３の２１日間のインビボ注射後、β－サラセミアＨｂｂｔｈ１／ｔｈ１マウスの鉄過剰負荷の減少（図５ｃ参照）：赤血球前駆細胞の数の減少及び成熟赤血球細胞の数の増加が観察される。化合物Ａ３による処置は、未成熟／成熟赤芽球比（Ｐｏｌｙ／Ａｃｉｄｏ比）を回復させるが、鉄含有量の減少が観察される。
【0296】
尿中フェリチンレベルの有意な増加が、対照マウスと比較して、Ａ３で処置したマウスについて観察される（図５ｄ参照）。データは、遊離した鉄がフェリチン貯蔵コンパートメントに取り込まれ、身体から除去されたことを示唆している。
【0297】
サイトスピン分析を行い、β－サラセミアＨｂｂｔｈ１／ｔｈ１マウスにおける骨髄増殖の修正を確認した。
【0298】
これらの試験から、ＰＢＳで処置したＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウス（対照マウス）において、赤血球増殖及び成熟停止が、細胞生存の低下と共に観察されると結論付けられ得る。
【0299】
対照的に、化合物Ａ３で処置したＨｂｂＴｈ１／Ｔｈ１マウスでは、赤血球増殖は回復し、成熟停止は停止するが、細胞生存は増加する。
【0300】
したがって、化合物Ａ３は鉄シャトルとして作用する。
【0301】
赤血球生成と鉄代謝は密接に関連している。赤血球生成は、赤血球（ＲＢＣ）が骨髄において産生される微調整されたプロセスであり、適切なヘモグロビン（Ｈｂ）合成のための酸素及び鉄利用能に依存する。β－サラセミア患者において、ＲＢＣの寿命の減少は、骨髄における赤血球前駆体（無効な赤血球生成）の増殖の増加及び分化の減少、並びに脾臓における髄外赤血球生成をもたらす。この無効な赤血球生成（ＩＥ）は更に貧血に寄与し、鉄過剰吸収を引き起こしてＨｂ合成に対する鉄需要の増加を満たし、臓器鉄過剰負荷をもたらす。したがって、患者は、鉄過剰負荷及び慢性貧血の両方の合併症に罹患する。したがって、上記を考慮すると、本発明の化合物は、サラセミア患者において鉄貯蔵を正常化し、赤血球生成を回復させるための有望な革新的な処置を提供する。
【0302】
・モデル２（Ｔｐｈ１ ＫＯマウス）：赤血球産生及び鉄過剰負荷
第１ラウンドの実験
誘導体Ａ３又は誘導体Ａ４又はセロトニンのいずれかを投与されたＴｐｈ１ ＫＯマウスにおける赤血球数、ヘモグロビン率、ヘマトクリット含有量、平均細胞容積（ＭＣＶ）の数日間にわたる進化を図２に示す。
第１ラウンドの実験
誘導体Ａ３又は誘導体Ａ４又はセロトニンのいずれかを投与されたＴｐｈ１ ＫＯマウスにおける赤血球数、ヘモグロビン率、ヘマトクリット含有量、平均細胞容積（ＭＣＶ）の数日間にわたる進化を図２に示す。
【0303】
誘導体Ａ３及びＡ４並びにセロトニンは、ヘモグロビン（図２Ｂ）、ヘマトクリット含
有量（図２Ｃ）赤血球中のヘム含有量（図２Ｄ）及びＲＢＣ数（図２Ａ）を改善し、したがってＴｐｈ １ＫＯマウスの貧血を改良することが実証される。加えて、Ａ３及びＡ４誘導体並びにセロトニンは、平均細胞容積（ＭＣＶ）を減少させる（図２Ｅ）。ＭＣＶは、血液試料中の赤血球（ＲＢＣ）の平均容積（サイズ）の尺度であり、ＭＣＶの増加は、大球性貧血に関連する。結果は、Ａ３、Ａ４誘導体又はセロトニンの注射が貧血表現型を改良することを示唆している。
有量（図２Ｃ）赤血球中のヘム含有量（図２Ｄ）及びＲＢＣ数（図２Ａ）を改善し、したがってＴｐｈ １ＫＯマウスの貧血を改良することが実証される。加えて、Ａ３及びＡ４誘導体並びにセロトニンは、平均細胞容積（ＭＣＶ）を減少させる（図２Ｅ）。ＭＣＶは、血液試料中の赤血球（ＲＢＣ）の平均容積（サイズ）の尺度であり、ＭＣＶの増加は、大球性貧血に関連する。結果は、Ａ３、Ａ４誘導体又はセロトニンの注射が貧血表現型を改良することを示唆している。
【0304】
加えて、対照マウス及びＡ３若しくはＡ４誘導体又はセロトニンを受けたＴｐｈ１ ＫＯマウスにおいて、異なる臓器（脾臓、骨髄）における鉄含有量を５日目（屠殺後）に測定した。結果を図２Ｆ及び２Ｇに示す。鉄は、脾臓から動員され、赤血球の合成に必要とされる骨髄の細胞に移動する。
【0305】
第２ラウンドの実験
２０ｍｇ／ｇの誘導体Ａ３の５日間及び２１日間の腹腔内（ＩＰ）注射は、対照的に骨髄変位症候群様表現型を示した対照と比較して、マウスの状態をそれぞれ改善した。
２０ｍｇ／ｇの誘導体Ａ３の５日間及び２１日間の腹腔内（ＩＰ）注射は、対照的に骨髄変位症候群様表現型を示した対照と比較して、マウスの状態をそれぞれ改善した。
【0306】
Ｔｐｈ１ ＫＯマウス及び野生型マウス（ＷＴ）の身体、血漿、十二指腸、肝臓、脾臓、骨髄、腎臓及び膵臓の各々における鉄含有量を図６に報告する。したがって、定常状態条件下では、Ｔｐｈ１ ＫＯマウスは脾臓、腸及び腎臓において鉄過剰負荷を示すことが示される。
【0307】
５日間の処置後、化合物Ａ３は、非処置Ｔｐｈ１ ＫＯマウスと比較して、Ｔｐｈ１ ＫＯマウスにおける細胞鉄誤分布を修正する（図７ａ参照）。
【0308】
２１の腹腔内注射後、化合物Ａ３は、ＰＢＳで処置したＴｐｈ１ ＫＯマウスと比較して、Ｔｐｈ１ ＫＯマウスにおける細胞鉄誤分布を修正し（図７ｂ参照）、無効な赤血球生成の病理学的特徴を修正し、Ｔｐｈ１ ＫＯマウスにおける鉄過剰負荷（フェリチンレベル）を減少させる（図７ｃ参照）。
【0309】
ＰＢＳで処置した５－ＨＴ欠損マウス（Ｔｐｈ１ ＫＯ）マウスでは、赤血球増殖の低下が細胞生存の低下と共に観察される。
【0310】
対照的に、化合物Ａ３で処置した５－ＨＴ欠損マウスでは、赤血球増殖が回復し、細胞血液生存が増加する。
【0311】
化合物Ａ３は鉄シャトルとして作用し、したがって骨髄変位症候群（ＭＤＳ）患者において鉄貯蔵を正常化し、赤血球生成を回復させるための有望な革新的な処置を提供する。
【0312】
・モデル３（Ｈａｍｐ ＫＯ）：鉄過剰負荷
鉄含有量を、Ａ３又はセロトニンを受けた５日目（屠殺後）のＨａｍｐ ＫＯマウス及び対照マウスの血液及び肝臓において測定した。結果を図３に示す。鉄レベルは、処置されたマウスの血液及び肝臓において減少する。更に、トランスフェリン飽和度も減少し、鉄取り込みが減少することを示唆している。
鉄含有量を、Ａ３又はセロトニンを受けた５日目（屠殺後）のＨａｍｐ ＫＯマウス及び対照マウスの血液及び肝臓において測定した。結果を図３に示す。鉄レベルは、処置されたマウスの血液及び肝臓において減少する。更に、トランスフェリン飽和度も減少し、鉄取り込みが減少することを示唆している。
【0313】
３．生物学的結果－インビトロ研究
３．１ 予備結果
多くの研究者からの証拠の増加は、鉄ホメオスタシスと赤血球生成との協調のためのセロトニン作動系の操作が、例えば骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する患者において見られる無効な赤血球生成及び鉄過剰負荷の悪循環に対抗し得ることを示唆する。
３．１ 予備結果
多くの研究者からの証拠の増加は、鉄ホメオスタシスと赤血球生成との協調のためのセロトニン作動系の操作が、例えば骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する患者において見られる無効な赤血球生成及び鉄過剰負荷の悪循環に対抗し得ることを示唆する。
【0314】
Ｔｐｈ１ノックアウトマウス（モデル２）の分析により、赤血球生成における５－ＨＴの重要な機能が明らかにされた：マウスは、無効な赤血球生成及び赤血球（ＲＢＣ）生存率の低下に起因する大球性貧血の表現型を示す。５－ＨＴ欠損マウスの更なる調査は、骨髄（ＢＭ）において、５－ＨＴが赤芽球において細胞自律的な役割を果たし、ＣＤ３６＋ヒト臍帯血細胞の正常な増殖に必要であることを明らかにした。本発明者らのデータは、ＭＤＳ患者において見られる赤血球増殖能の障害が５－ＨＴレベルの低下と関連していることを示しており、５－ＨＴの欠如が疾患の出現に寄与するという証拠を提供している。
【0315】
更に、ＭＤＳ関連貧血のインビボモデル（モデル２－Ｔｐｈ１ ＫＯマウス）を使用して、本発明者らは、５－ＨＴレベルの薬理学的調節が貧血表現型をレスキューすることを示した（上記参照）。
【0316】
インビトロ試験を、輸血前のＢ－サラセミア患者の血液に由来する細胞に対して行った。
【0317】
タイプＢ０／Ｂ０
ＢＥ／Ｂ０
まず、マウスモデル由来の細胞において見られる５－ＨＴ誘導体の作用機序を、サラセミア患者由来のヒト前駆細胞の赤血球細胞において確認した（図８ａ及び８ｂを参照、Ｃｔｒｌ＝対照患者、Ｂ－Ｔｈａｌ＝サラセミア患者）。より具体的には、対照個体（ｎ＝１４）と比較して、ＭＤＳ患者（ｎ＝１５）からの血液中の５－ＨＴレベルの有意な減少が観察される。
ＢＥ／Ｂ０
まず、マウスモデル由来の細胞において見られる５－ＨＴ誘導体の作用機序を、サラセミア患者由来のヒト前駆細胞の赤血球細胞において確認した（図８ａ及び８ｂを参照、Ｃｔｒｌ＝対照患者、Ｂ－Ｔｈａｌ＝サラセミア患者）。より具体的には、対照個体（ｎ＝１４）と比較して、ＭＤＳ患者（ｎ＝１５）からの血液中の５－ＨＴレベルの有意な減少が観察される。
【0318】
更に、ＭＤＳ表現型である輪状鉄芽球、すなわちＲＡＲＳを伴う難治性貧血を有する患者は、血清中の５－ＨＴレベルの低下を示し、鉄ホメオスタシスにおける５－ＨＴの役割を示すことが実証された（図８ｃ：１５人のＭＤＳ患者対対照個体（ｎ＝１４）からの血中５－ＨＴレベルの有意な減少）。
【0319】
最後に、β－サラセミア患者（ｎ＝３）由来の細胞において、化合物Ａ３は、未成熟／成熟比の減少によって明らかにされるように、赤血球前駆細胞の分化を増加させることが実証された（図８ｄ、β－サラセミア患者由来の細胞におけるＦＡＣＳ分析を参照のこと）。
【0320】
３．２ インビトロモデル
フリードライヒ運動失調症及びβプロペラタンパク質関連神経変性（ＢＰＡＮ）患者由来の皮膚線維芽細胞に対して更なる試験を実施して、特に、当該線維芽細胞の細胞質ゾル及びミトコンドリアの両方における鉄蓄積に対する本発明の化合物の効果を評価した。
フリードライヒ運動失調症及びβプロペラタンパク質関連神経変性（ＢＰＡＮ）患者由来の皮膚線維芽細胞に対して更なる試験を実施して、特に、当該線維芽細胞の細胞質ゾル及びミトコンドリアの両方における鉄蓄積に対する本発明の化合物の効果を評価した。
【0321】
フリードライヒ運動失調症患者由来の培養皮膚線維芽細胞を使用した（Ｐｅｔｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０２１；１３７（１５）：２０９０－２１０２及びＩｎｇｒａｓｓｉａ ｓｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１７ Ｆｅｂ １７；８：１８に記載されている）。
【0322】
３．３ 結果
１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）又はプラセボ＋／－Ａ３で処置したＦＡ／ＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析が図９ａを示す。
１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）又はプラセボ＋／－Ａ３で処置したＦＡ／ＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析が図９ａを示す。
【0323】
鉄過剰負荷（ＦＡＣ １００ｕＭ）の条件では、Ａ３の添加は、ＦＴＨ発現を減少させた（－４０％）。１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）又はプラセボ＋／－Ａ３で処置したＦＡ／ＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析が図９ｂ
を示す。
を示す。
【0324】
実験は、ＢＰＡＮ／フリードライヒ運動失調症患者においてｎ＝２で２回行った。Ａ３に加えて、Ａ１及びＡ４を使用して、患者由来の線維芽細胞を処置した（図１０参照）。
【0325】
鉄過剰負荷（ＦＡＣ １００ｕＭ）の条件下では、Ａ３の添加はｐ６２発現を増加させ（約６０％）、自己貪食流動の増加を示唆した。
【0326】
１００ｕＭクエン酸鉄アンモニウム（ＦＡＣ）又はプラセボ＋／－本発明による誘導体で処置したＦＡ／ＢＰＡＮ患者由来の皮膚線維芽細胞のウェスタンブロット分析が図１１を示す。
【0327】
化合物Ｂ１は、上記の誘導体ＬＹＳ１２に相当する。
【0328】
化合物Ｂ２は、上記の誘導体ＬＹＳ２９に相当する。
【0329】
化合物Ｂ３は、上記の誘導体ＬＹＳ９に相当する。
【0330】
化合物Ｂ４は、上記の誘導体ＬＹＳ９ａに相当する。
【0331】
４．結論
インビボ、インビトロ、ヒト細胞並びにサラセミア及びＭＤＳの動物モデルにおいて試験された本発明の化合物、特に化合物Ａ１、Ａ３及びＡ４は、３つの重要な特性を有する。－すなわち：
・臓器における鉄過剰負荷に対抗する。
・鉄を動員して再分配する。
・貧血を軽減し、赤血球前駆体の割合を修正することによって赤血球生成を増強する。
インビボ、インビトロ、ヒト細胞並びにサラセミア及びＭＤＳの動物モデルにおいて試験された本発明の化合物、特に化合物Ａ１、Ａ３及びＡ４は、３つの重要な特性を有する。－すなわち：
・臓器における鉄過剰負荷に対抗する。
・鉄を動員して再分配する。
・貧血を軽減し、赤血球前駆体の割合を修正することによって赤血球生成を増強する。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5-1】
【図5-2】
【図6】
【図7-1】
【図7-2】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】