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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-29
(54)【発明の名称】リンパ系を標的化する治療剤
(51)【国際特許分類】
A61M 37/00 20060101AFI20240822BHJP
【ＦＩ】
A61M37/00 510
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024509371
(86)(22)【出願日】2022-08-16
(85)【翻訳文提出日】2024-04-15
(86)【国際出願番号】 US2022040490
(87)【国際公開番号】W WO2023023074
(87)【国際公開日】2023-02-23
(31)【優先権主張番号】63/234,683
(32)【優先日】2021-08-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/316,123
(32)【優先日】2022-03-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514291864
【氏名又は名称】ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ロス， ラッセル エフ．
(72)【発明者】
【氏名】クーリー， ブライアン アール．
【テーマコード（参考）】
4C267
【Ｆターム（参考）】
4C267AA71
4C267BB02
4C267BB23
4C267CC01
4C267EE07
4C267GG16
(57)【要約】
本明細書で開示されるのは、とりわけ、治療剤を、対象のリンパ系の１つまたは複数の領域を含むまたはその近位にある１つまたは複数の位置に投与するための医療デバイスおよび方法である。とりわけ、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態の症状を有するまたは有すると疑われる対象を、治療有効量の治療剤を対象のリンパ系に送達することによって処置するための方法も、本明細書で開示される。本開示の分野は、概して、初期リンパ毛細管、集合リンパ管、求心性リンパ管および／またはリンパ節等のリンパ系の１つまたは複数の成分の標的化を可能にする流体送達装置の使用による、対象のリンパ系への治療剤の投与に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象を、治療有効量の治療剤を前記対象のリンパ系に投与することによって処置する方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、前記対象の前記皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、前記対象の皮膚上に配置するステップであって、前記第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと、
前記第１の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、前記対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、前記マイクロニードルの少なくとも１本の末端が前記第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと、
前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第１の用量の抗炎症剤を前記第１の位置に投与するステップと、
それによって、前記治療有効量の前記治療剤を、前記対象の前記リンパ系に送達するステップと
を含む、方法。
【請求項2】
関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系における治療剤のリンパ中量またはリンパ中濃度を増大させる方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、前記対象の前記皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、前記対象の皮膚上に配置するステップであって、前記第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと、
前記第１の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、前記対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、前記マイクロニードルの少なくとも１本の末端が前記第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと、
前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、第１の用量の抗炎症剤を前記第１の位置に投与するステップと、
それによって、前記対象の前記リンパ系における前記治療剤の前記リンパ中濃度を増大させるステップと
を含む、方法。
【請求項3】
関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象における、炎症性物質の上昇したリンパ中量またはリンパ中濃度を減少させる方法であって、前記上昇したリンパ中量またはリンパ中濃度が、前記疾患または関連状態の存在によって生じ、前記方法が、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、前記対象の前記皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、前記対象の皮膚上に配置するステップであって、前記第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと、
前記第１の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、前記対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、前記マイクロニードルの少なくとも１本の末端が前記第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと、
前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を前記第１の位置に投与するステップと
を含み、
前記治療有効量が、前記対象のリンパ系における前記炎症性物質の前記リンパ中量またはリンパ中濃度の低減をもたらす量を含む、方法。
【請求項4】
関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象において少なくとも１つのリンパ節のリンパポンプ流量を増大させる方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、前記対象の前記皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、前記対象の皮膚上に配置するステップであって、前記第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと、
前記第１の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、前記対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、前記マイクロニードルの少なくとも１本の末端が前記第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと、
前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を前記第１の位置に投与するステップと
を含み、
前記治療有効量が、前記対象のリンパ系における前記少なくとも１つのリンパ節のリンパポンプ流量の増大をもたらす量を含む、方法。
【請求項5】
関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象において少なくとも１つのリンパ節の正常なポンプ流量を達成するまたは回復する方法であって、前記ポンプ流量が、前記関節炎疾患または関連状態の結果として低減し、前記方法が、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、前記対象の前記皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、前記対象の皮膚上に配置するステップであって、前記第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと、
前記第１の医療デバイスの前記複数のマイクロニードルを、前記対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、前記マイクロニードルの少なくとも１本の末端が前記第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと、
前記第１の医療デバイスの前記マイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を前記第１の位置に投与するステップと
を含み、
前記治療有効量が、前記疾患も関連状態も有さない対象におけるポンプ流量と同等であるまたはそれよりも大きい比率まで、前記正常なポンプ流量の回復をもたらす量を含む、方法。
【請求項6】
前記治療有効量が、前記疾患もしくは関連状態を処置するために有効な量もしくは濃度、または前記疾患もしくは関連状態の少なくとも１つの症状もしくは臨床的兆候を低減させるもしくは消失させるために有効な量もしくは濃度を含む、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記関節炎疾患または関連状態が、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記関連状態が、別の自己免疫状態を含む、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
前記関連状態が、強皮症、狼瘡、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、尋常性乾癬、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病およびサルコイドーシスからなる群から選択される自己免疫状態を含む、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記治療剤が、抗炎症剤を含む、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
前記治療剤が、抗関節炎剤を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
前記治療剤が、ＴＮＦα活性を低減させる作用物質を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
前記治療剤が、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、アダリムマブ－ａｔｔｏ（Ａｍｊｅｖｉｔａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、エタネルセプト－ｓｚｚｓ（Ｅｒｅｉｚｉ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標））、それらのアナログ、それらのバリアント、それらのバイオシミラー、それらの生物学的同等品、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記治療有効量の前記治療剤が、用量を控えた量の前記治療剤を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記治療有効量の前記治療剤が、ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＴ）スコアを、前記治療剤を投与する前に前記対象において決定されたＤＡＳ２８（ＥＳＲ）および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＴ）と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である、請求項１から１４のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記治療有効量の前記治療剤が、６６／６８関節計数および／または２８関節計数スコアを、前記治療剤を投与する前に前記対象において決定された６６／６８関節計数および／または２８関節計数と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記治療有効量の前記治療剤が、全体的な疾患活動性の患者評点を、前記治療剤を投与する前に前記対象において決定された全体的な疾患活動性の患者評点と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である、請求項１から１６のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記治療有効量の前記治療剤が、ＡＣＲ応答を、前記治療剤を投与する前に前記対象において決定されたＡＣＲ応答と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく改善するために有効である、請求項１から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が、ヒトである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記医療デバイスが、Ｓｏｆｕｓａ（商標）リンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記医療デバイスが、流体送達装置を含み、前記流体送達装置が、
キャップアセンブリがカートリッジアセンブリと連結されており、前記カートリッジアセンブリがプレナムアセンブリと摺動自在に連結されており、機械式コントローラーアセンブリが前記カートリッジアセンブリと摺動自在に連結されている流体分配アセンブリと、
前記流体送達装置の筺体を構成し、前記流体分配アセンブリと摺動自在に連結されているコレットアセンブリと、
ナノトポグラフィーを含む表面を有する前記流体分配アセンブリと流体的に接続されている複数のマイクロニードルであって、対象の皮膚の角質層に浸透し、前記治療剤を前記皮膚表面下のある深さに制御可能に送達することができる、複数のマイクロニードルと
を備える、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記医療デバイスが、前記治療剤を、前記皮膚表面下、約５０μｍから約４０００μｍまで、約２５０μｍから約２０００μｍまで、または約３５０μｍから約１０００μｍまでの深さに送達する、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記医療デバイスにおける前記マイクロニードルのそれぞれが、約２００から約８００μｍの間、約２５０から約７５０μｍの間、または約３００から約６００μｍの間の長さを有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記治療剤が、Ｅｎｂｒｅｌを含む、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
用量を控えた量または濃度を関節炎疾患または関連状態を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系に投与する医療デバイスを介した投与時に、前記関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を処置するために治療上有効である、用量を控えた量または濃度の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年３月３日に出願された米国仮特許出願第６３／３１６，１２３号、および２０２１年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，６８３号の優先権を主張し、それらの内容および開示は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が組み込まれる。
本出願は、２０２２年３月３日に出願された米国仮特許出願第６３／３１６，１２３号、および２０２１年８月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２３４，６８３号の優先権を主張し、それらの内容および開示は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が組み込まれる。
【0002】
発明の分野
本開示の分野は、概して、初期リンパ毛細管、集合リンパ管、求心性リンパ管および／またはリンパ節等のリンパ系の１つまたは複数の成分の標的化を可能にする流体送達装置の使用による、対象のリンパ系への治療剤の投与に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、関節炎疾患もしくは関連状態、またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を有するまたは有すると疑われる対象を処置するためのデバイスおよび方法であって、治療有効量の治療剤の、対象のリンパ系への投与を含む、デバイスおよび方法に関する。
本開示の分野は、概して、初期リンパ毛細管、集合リンパ管、求心性リンパ管および／またはリンパ節等のリンパ系の１つまたは複数の成分の標的化を可能にする流体送達装置の使用による、対象のリンパ系への治療剤の投与に関する。ある特定の実施形態では、本開示は、関節炎疾患もしくは関連状態、またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を有するまたは有すると疑われる対象を処置するためのデバイスおよび方法であって、治療有効量の治療剤の、対象のリンパ系への投与を含む、デバイスおよび方法に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
リンパ系は、体液および粒子状物質を体全体に輸送する際に、重要な役割を果たす。リンパ系は、リンパ節、リンパ管およびリンパ毛細管に加えて、いくつかのリンパ臓器（例えば、脾臓および胸腺）を含む。脈管は、表在管または深部管のいずれか（すなわち、リンパ脈管系）において体の周囲にリンパ液を単一方向に輸送する。排液は毛細血管（blind capillaries）において始まり、これが次第に脈管へ展開する。次いで、これらの脈管は、いくつかのリンパ節を経由して巡回する。リンパ節は、免疫系に関連する他の細胞に加えて、ＴおよびＢリンパ球の両方を含有する。抗原および他の異物粒子は、リンパ節において濾過除去される。リンパ管は最終的に、右内頸静脈に排液する右リンパ本幹または鎖骨下静脈に排液する胸管のいずれかで終端する。これは、リンパ液（リンパとも称される）が最終的に患者の循環系に戻る、一方通行システムである。
リンパ系は、体液および粒子状物質を体全体に輸送する際に、重要な役割を果たす。リンパ系は、リンパ節、リンパ管およびリンパ毛細管に加えて、いくつかのリンパ臓器（例えば、脾臓および胸腺）を含む。脈管は、表在管または深部管のいずれか（すなわち、リンパ脈管系）において体の周囲にリンパ液を単一方向に輸送する。排液は毛細血管（blind capillaries）において始まり、これが次第に脈管へ展開する。次いで、これらの脈管は、いくつかのリンパ節を経由して巡回する。リンパ節は、免疫系に関連する他の細胞に加えて、ＴおよびＢリンパ球の両方を含有する。抗原および他の異物粒子は、リンパ節において濾過除去される。リンパ管は最終的に、右内頸静脈に排液する右リンパ本幹または鎖骨下静脈に排液する胸管のいずれかで終端する。これは、リンパ液（リンパとも称される）が最終的に患者の循環系に戻る、一方通行システムである。
【0004】
巨大タンパク質およびある特定の細胞（リンパ球）は、血漿から組織液へ通過し、これらの必須成分を血液循環に戻すことは、リンパ（すなわち、リンパ系における流体）の重要な機能である。リンパは、胃腸管における脂肪消化の生成物であるカイロミクロンを、血液循環へ輸送する際にも重要な役割を果たす。
【0005】
マイクロニードルアセンブリまたはアレイを使用する経皮薬物送達のための多数のデバイスが開発されてきた。マイクロニードルアセンブリは、より大きい従来のニードルと比較して、患者が感じる疼痛の量を低減させる。その上、ニードルを使用する薬の従来の皮下（および多くの場合筋肉内）送達は、大量の薬を一度に送達するように操作し、それによって、治療剤のバイオアベイラビリティにおいてスパイクを作成する。これは一部の医薬にとって有意な問題ではないが、多くの医学的状態は、定常状態濃度の活性治療剤を長期間にわたって有することにより利益を得る。経皮送達装置は、医薬を実質的に一定の速度で長期間かけて投与することができる。一部のデバイスは、医薬を患者のリンパ系に直接送達することができる。例示的なそのようなデバイスは、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なものを含み、例えば、ＷＯ２０１１／１３５５３０、ＷＯ２０１１／１３５５３３、ＷＯ／２０１２／０２０３３２、ＷＯ２０１４／１３２２３９、ＷＯ２０１４／１８８３４３、ＷＯ２０１５／１６８２１０、ＷＯ２０１５／１６８２１５、ＷＯ２０１５／１６８２１７、ＷＯ２０１５／１６８２１９、ＷＯ２０１７／０１８９２５８、ＷＯ２０１７／０１８９２５９、ＷＯ２０１７／０１９５３５、ＷＯ２０１８／１１１６１１、ＷＯ２０１８／１１１６１６およびＷＯ２０１８／１１１６２１において開示されており、これらの開示は、これにより参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【0006】
関節リウマチ（ＲＡ）は、米国において１３０万人よりも多くの成人に影響を及ぼしている最も一般的な自己免疫性炎症性関節炎である１。世界全体の有病率は、０．３％から１％の間で変動し、女性においておよび先進国に在住している人々においてより一般的である（ＷＨＯ ２０１９）。ＲＡは、関節、結合組織、筋肉、腱および線維組織に主として影響を及ぼす慢性疾患である。ＲＡがある患者は、典型的には、手および足の関節において疼痛および腫脹を提示し、疾患が進行するにつれてその身体機能および生活の質に有意な障害性をもたらす。加えて、ＲＡのある患者が他の自己免疫状態を発病することは珍しいことではない。１つのそのような状態がある患者の約２５パーセントは、他を発病する傾向がある（例えば、Cojocaru, M., Cojocaru, I. M. & Silosi, I. Multiple autoimmune syndrome. Maedica (Buchar). 5, 132-134 (2010)を参照）。
【0007】
現在のところＲＡの治癒法はないが、ＲＡ炎症カスケードの成分を直接標的化する新たな生物学的処置の利用可能性が、疾患の管理を一変させた。炎症および関節損傷につながる免疫応答を改変するためのモノクローナル抗体および融合タンパク質が開発されてきた。ＲＡの処置のための現在のおよび新たに出現したバイオ医薬品の主な焦点は、適応免疫応答が備わった免疫系である。これらの治療薬は静脈内に（ＩＶ）または皮下に（ＳＣ）投与されることから、免疫モジュレーションおよび活性化が起こるリンパ節における標的への薬物曝露は限定されうる。これは、高用量での有効性の低減またはさらには非応答性に寄与しうる。
【0008】
米国リウマチ学会（ＡＣＲ）によれば、ＲＡ処置の究極の目標は、関節損傷の予防または制御、機能喪失の予防、および疼痛の軽減である（ＡＣＲ ２００２）。ＲＡ処置の臨床目標は、疾患活動性を３か月以内に少なくとも５０％低減させることおよび寛解または低疾患活動性（ＬＤＡ）を６か月以内に達成することを狙いとして、目標達成に向けた治療の戦略を最適化することによって、疾患制御を達成することである（例えば、Aletaha, D., Alasti, F. & Smolen, J. S. Optimisation of a treat-to-target approach in rheumatoid arthritis: strategies for the 3-month time point. Ann. Rheum. Dis. 75, 1479-1485 (2016)を参照）。臨床的寛解は、身体機能が最大限に改善され、関節損傷の進行が、停止していなければ減速されている状態である。
【0009】
ＡＣＲおよび欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）処置ガイドラインは、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）によるＲＡ患者の処置を推奨している（例えば、Singh, J. A. et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken). 68, 1-25 (2016)およびSmolen, J. S. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 79, 685-699 (2020)を参照）。メトトレキサート（ＭＴＸ）は、処置に使用される第一選択ＤＭＡＲＤであり、概して、糖質コルチコイドを伴ってまたは伴わずに最大２５ｍｇの最適用量で処方される。この処置が失敗すると、ＭＴＸと組み合わせた生物剤（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤またはヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤）等の標的化療法の順次適用が推奨される。
【0010】
特に、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）は、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病を含む多種多様な医学的状態に関係する有意な治療標的となってきた。アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、アダリムマブ－ａｔｔｏ（Ａｍｊｅｖｉｔａ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）のバイオシミラー）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、エタネルセプト－ｓｚｚｓ（Ｅｒｅｉｚｉ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）のバイオシミラー）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））およびインフリキシマブ－ｄｙｙｂ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）のバイオシミラー）を含む、ＴＮＦ－αを具体的に標的化する複数の薬物が、ＦＤＡ承認を受けているのに対し、新たな治療剤または現在承認されているものについての使用拡大のいずれかで、文字通り何十もの臨床試験が継続中である。
【0011】
これらの中でも、ＲＡの処置のために１９９８年に米国で最初にＦＤＡ承認されたＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト皮下注射）は、徴候および症状を低減させること、主な臨床応答を誘導すること、構造的損傷の進行を阻害すること、ならびに中等度から重度に活動性のＲＡがある患者において身体機能を改善することに適応されている、ＴＮＦ阻害剤である。Ｅｎｂｒｅｌは、ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の断片結晶性（Ｆｃ）部分と結び付いているＴＮＦ受容体の一部分からなる融合タンパク質である。ＴＮＦと特異的に結合することにより、Ｅｎｂｒｅｌは、ＴＮＦと細胞表面ＴＮＦ受容体との相互作用を遮断し、それによって、ＴＮＦが免疫細胞上の受容体と結合した場合にトリガーされた細胞性免疫応答をモジュレートする。ＴＮＦ受容体が免疫細胞上に主として（であるが独占的にではない）存在することを考慮すると、リンパ節に集中している白血球は、白血球が発現しているＴＮＦ受容体の一次リザーバーを代表する。Ｅｎｂｒｅｌは、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、強直性脊椎炎（ＡＳ）および尋常性乾癬（ＰｓＡ）の処置にも適応される。
【0012】
Ｅｎｂｒｅｌ等の全身に送達されるＴＮＦ阻害剤療法は、疾患活動性における迅速かつ持続的な低減を示しており、ＲＡの処置において成功しているとみなされているが、臨床応答においていくつかの制限が存在する。ＭＴＸと組み合わせたＥｎｂｒｅｌの有効性奏効率は、７０％改善基準の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）スコアの総合的指標（ＡＣＲ７０）に基づいて制限（＜５０％）される。ＡＣＲ７０奏効率は、全体的な低疾患活動性状態（寛解を含む）と合理的によく一致する。ＡＣＲ７０は、圧痛関節計数（ＴＪＣ）、腫脹関節計数（ＳＪＣ）における少なくとも７０％の改善、ならびに、以下の５つの尺度：疼痛の患者評価、疾患活動性の患者全般評価、疾患活動性の医師全般評価、健康評価質問票による機能障害指数（ＨＡＱ－ＤＩ）を使用する身体機能の患者評価、および急性期反応物：Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）または赤血球沈降速度（ＥＳＲ）のいずれかのうちの３つにおける少なくとも７０％の改善を要求する。
【0013】
加えて、すべてのＲＡ薬は、先行療法とは異なる生物学的経路を標的化するとしても、疾患持続期間または薬物曝露が増大するにつれて有効性の減少を呈する。高疾患活動性があるＭＴＸナイーブ患者において、生物学的ＤＭＡＲＤ（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ）プラスＭＴＸによる処置についてのＡＣＲ７０奏効率は、およそ３５％から４０％である。ＭＴＸ不十分応答者において、この率は約２０％であり、ＴＮＦ阻害剤不十分応答者において、率は１０％から１５％である。加えて、Ｅｎｂｒｅｌ処方情報で報告されているように、ＥｎｂｒｅｌプラスＭＴＸによる処置は、３および６か月で患者のわずか１５％においてＡＣＲ７０を達成した（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ ＵＳＰＩ（２０２０）を参照）。故に、奏効率および処置の転帰を改善するための新たな療法および処置方法の有意な必要性が依然としてある。
【0014】
さらに、ＴＮＦ－α阻害剤の公知の副作用は、頭痛、胸焼け、悪心、嘔吐、アレルギー反応および筋肉衰弱を含む。ＴＮＦ－αは免疫系において重要な役割を果たすことから、ＴＮＦ－α活性を変化させることは、患者を二次感染または一部のがんに、より感受性にする。
【0015】
したがって、関節炎疾患または関連状態の１つまたは複数を有するまたは有すると疑われる対象において関節炎疾患または関連状態を処置するための、治療有効量の治療剤の効果的な送達を提供する、投与デバイス、方法、投薬レジメン等を開発する必要性がある。例えば、治療剤への全体的な患者曝露ならびに関連するおよび不都合なオフターゲット効果および／または副作用が低減されるように、用量を控えた量または濃度のそのような治療剤を送達するための、投与デバイスおよび方法を提供する必要性もある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0016】
【特許文献1】国際公開第２０１１／１３５５３０号
【特許文献2】国際公開第２０１１／１３５５３３号
【特許文献3】国際公開第２０１２／０２０３３２号
【特許文献4】国際公開第２０１４／１３２２３９号
【特許文献5】国際公開第２０１４／１８８３４３号
【特許文献6】国際公開第２０１５／１６８２１０号
【特許文献7】国際公開第２０１５／１６８２１５号
【特許文献8】国際公開第２０１５／１６８２１７号
【特許文献9】国際公開第２０１５／１６８２１９号
【特許文献10】国際公開第２０１７／１８９２５８号
【特許文献11】国際公開第２０１７／１８９２５９号
【特許文献12】国際公開第２０１７／０１９５３５号
【特許文献13】国際公開第２０１８／１１１６１１号
【特許文献14】国際公開第２０１８／１１１６１６号
【特許文献15】国際公開第２０１８／１１１６２１号
【非特許文献】
【0017】
【非特許文献1】Cojocaru, M., Cojocaru, I. M. & Silosi, I. Multiple autoimmune syndrome. Maedica (Buchar). 5, 132-134 (2010)
【非特許文献2】Aletaha, D., Alasti, F. & Smolen, J. S. Optimisation of a treat-to-target approach in rheumatoid arthritis: strategies for the 3-month time point. Ann. Rheum. Dis. 75, 1479-1485 (2016)
【非特許文献3】Singh, J. A. et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken). 68, 1-25 (2016)
【非特許文献4】Smolen, J. S. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 79, 685-699 (2020)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0018】
発明の概要
ある特定の実施形態では、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象を、治療有効量の治療剤を対象のリンパ系に投与することによって処置する方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の抗炎症剤を第１の位置に投与するステップと；それによって、治療有効量の治療剤を、対象のリンパ系に送達するステップとを含む、方法が提供される。
ある特定の実施形態では、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象を、治療有効量の治療剤を対象のリンパ系に投与することによって処置する方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の抗炎症剤を第１の位置に投与するステップと；それによって、治療有効量の治療剤を、対象のリンパ系に送達するステップとを含む、方法が提供される。
【0019】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系における、治療剤のリンパ中量またはリンパ中濃度を増大させる方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有するステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の抗炎症剤を第１の位置に投与するステップと；それによって、対象のリンパ系における治療剤のリンパ中濃度を増大させるステップとを含む、方法が提供される。
【0020】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象における、炎症性物質の上昇したリンパ中量またはリンパ中濃度を減少させる方法であって、上昇したリンパ中量またはリンパ中濃度が、疾患または関連状態の存在によって生じ、方法が、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を第１の位置に投与するステップとを含み；治療有効量が、対象のリンパ系における炎症性物質のリンパ中の量またはリンパ中濃度の低減をもたらす量を含む、方法が提供される。
【0021】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象において少なくとも１つのリンパ節のリンパポンプ流量を増大させる方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を第１の位置に投与するステップとを含み；治療有効量が、対象のリンパ系における少なくとも１つのリンパ節のリンパポンプ流量の増大をもたらす量を含む、方法が提供される。
【0022】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象において、少なくとも１つのリンパ節の正常なポンプ流量を達成するまたは回復する方法であって、ポンプ流量が、関節炎疾患または関連状態の結果として減少し、方法が、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を第１の位置に投与するステップとを含み；治療有効量が、疾患も関連状態も有さない対象におけるポンプ流量と同等であるまたはそれよりも大きい比率まで、正常なポンプ流量の回復をもたらす量を含む、方法が提供される。
【0023】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法に従う治療有効量は、疾患もしくは関連状態を処置するために有効な量もしくは濃度、または疾患もしくは関連状態の少なくとも１つの症状もしくは臨床的兆候を低減させるもしくは消失させるために有効な量もしくは濃度を含む。
【0024】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、全体を通して開示される１つまたは複数の方法によって処置されてよい関節炎疾患または関連状態は、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【0025】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、全体を通して開示される１つまたは複数の方法によって処置されてよい関連状態は、別の自己免疫状態である。全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、関連状態は、強皮症、狼瘡、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、尋常性乾癬、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病およびサルコイドーシスからなる群から選択される自己免疫状態を含む。
【0026】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、治療剤は、抗炎症剤を含む。全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、治療剤は、抗関節炎剤を含む。全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、治療剤は、ＴＮＦα（TNFa）活性を低減させる作用物質を含む。全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、治療剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、アダリムマブ－ａｔｔｏ（Ａｍｊｅｖｉｔａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、エタネルセプト－ｓｚｚｓ（Ｅｒｅｉｚｉ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標））、それらのアナログ、それらのバリアント、それらのバイオシミラー、それらの生物学的同等品、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
【0027】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法のいずれかに従って投与される治療有効量の治療剤は、用量を控えた量の治療剤を含む。
【0028】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法のいずれかに従って投与される治療有効量の治療剤は、ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＴ）スコアを、治療剤を投与する前に対象において決定されたＤＡＳ２８（ＥＳＲ）および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＴ）と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である。
【0029】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法のいずれかに従って投与される治療有効量の治療剤は、６６／６８関節計数および／または２８関節計数スコアを、治療剤を投与する前に対象において決定された６６／６８関節計数および／または２８関節計数と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である。
【0030】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法のいずれかに従って投与される治療有効量の治療剤は、全体的な疾患活動性の患者評点を、治療剤を投与する前の対象において決定された全体的な疾患活動性の患者評点と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である。
【0031】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法のいずれかに従って投与される治療有効量の治療剤は、ＡＣＲ応答を、治療剤を投与する前に対象において決定されたＡＣＲ応答と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく改善するために有効である。
【0032】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法のいずれかに従って処置される対象は、哺乳動物である。全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0033】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、治療有効量の治療剤を対象のリンパ系に投与するための医療デバイスは、Ｓｏｆｕｓａ（商標）リンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）を含む。
【0034】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、治療有効量の治療剤を対象のリンパ系に投与するための医療デバイスは、流体送達装置を含み、流体送達装置は、キャップアセンブリがカートリッジアセンブリと連結されており、カートリッジアセンブリがプレナムアセンブリと摺動自在に連結されており、機械式コントローラーアセンブリがカートリッジアセンブリと摺動自在に連結されている流体分配アセンブリと；流体送達装置の筺体を構成し、流体分配アセンブリと摺動自在に連結されているコレットアセンブリと；ナノトポグラフィーを含む表面を有する流体分配アセンブリと流体的に接続されている複数のマイクロニードルであって、対象の皮膚の角質層に浸透し、治療剤を対象の皮膚表面下のある深さに制御可能に送達することができる、複数のマイクロニードルとを備える。全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、医療デバイスは、治療剤を、皮膚表面下、約５０μｍから約４０００μｍまで、約２５０μｍから約２０００μｍまで、または約３５０μｍから約１０００μｍまでの深さに送達する。全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、医療デバイスにおけるマイクロニードルのそれぞれは、約２００から約８００μｍの間、約２５０から約７５０μｍの間、または約３００から約６００μｍの間の長さを有する。
【0035】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、開示される方法のいずれかに従って投与される治療剤は、Ｅｎｂｒｅｌを含む。
【0036】
全体を通して開示される他の実施形態と組み合わせられてよい、ある特定の実施形態では、用量を控えた量または濃度を関節炎疾患または関連状態を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系に投与する医療デバイスを介した投与時に、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を処置するために治療上有効である、用量を控えた量または濃度の治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0037】
【図1】図１は、ヒトリンパ組織構造の例証を提供する。例証は、表皮－真皮接合部の真皮乳頭における角質層および表皮下に見られる初期リンパ毛細管を示す。これらの毛細管は、大分子およびモダリティが細胞外空間から除外されることを可能にする、高度に有窓の開口部からなる。Ｓｏｆｕｓａリンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）は、初期リンパ毛細管への侵入を可能にし、ここでリンパは、一方向流動を辿って、集合リンパ管、次いで排液リンパ節に入る求心性リンパ管、続いて、リンパ節から出る輸出性リンパ管に入る。
【図2】図２は、治療剤のリンパ投与のために対象の腕にストラップで固定された、例示的な装着型のＳｏｆｕｓａ（登録商標）リンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）デバイスの例示的な取り付けおよび位置決めスキームを描写する。この例示的な描写において、装着型のデバイスは、対象の皮膚へのニードル浸透を容易にするためのアプリケーターを用いて活性化され、それにより、治療剤は、シリンジポンプから対象の腕へ、所望の用量に基づき一定の期間をかけて、ゆっくりと注入される。
【図3】図３は、ナノトポグラフィー用のフィルム付きの例示的なマイクロニードルアレイを例証する。図３Ａは、実施例において使用される経皮マイクロニードルデバイスの概略図を提供する。不浸透性の裏当て（黄褐色）、薬物リザーバー（緑色）、速度制御膜（黄色）、およびケイ素マイクロニードルアレイ（ＭＮＡ）（灰色）が示されている。マイクロニードルは、正確な寸法で設計されている。マイクロニードルの溝の下にあるリザーバーからの薬物流動は、緑色の破線矢印によって指し示される。穿孔は白色の矢じりで表示される。図３Ｂは、マイクロニードルアレイの走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）画像を提供する。図３Ｃは、単一のマイクロニードルのＳＥＭ画像を提供する。図３Ｄは、各マイクロニードルにコーティングされたナノ構造を描写する単一のマイクロニードルのＳＥＭ画像を提供する。
【図4-1】図４は、実施例において提供される研究全体を通して２週間ごとに決定されたＤＡＳ２８疾患活動性スコアのグラフィック描写を提供する。図４Ａおよび図４Ｂは、患者ＩＤ０１－００２について、それぞれＥＳＲおよびＣＲＰに基づくＤＡＳ２８スコアを提供する。図４Ｃおよび図４Ｄは、患者ＩＤ０１－００２（図４Ａおよび図４Ｂと同様）、患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６について、それぞれＥＳＲおよびＣＲＰに基づくＤＡＳ２８スコアを提供する。
【図4-2】図４は、実施例において提供される研究全体を通して２週間ごとに決定されたＤＡＳ２８疾患活動性スコアのグラフィック描写を提供する。図４Ａおよび図４Ｂは、患者ＩＤ０１－００２について、それぞれＥＳＲおよびＣＲＰに基づくＤＡＳ２８スコアを提供する。図４Ｃおよび図４Ｄは、患者ＩＤ０１－００２（図４Ａおよび図４Ｂと同様）、患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６について、それぞれＥＳＲおよびＣＲＰに基づくＤＡＳ２８スコアを提供する。
【図5-1】図５は、実施例において提供される研究全体を通して２週間ごとに実施された圧痛および腫脹関節計数のグラフィック描写を提供する。図５Ａおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２について、それぞれ２８計数測定および６８／６６計数測定を提供する。図５Ｃおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２（図５Ａおよび図５Ｂと同様）、患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６について、それぞれ６８／６６計数測定および２８計数測定を提供する。
【図5-2】図５は、実施例において提供される研究全体を通して２週間ごとに実施された圧痛および腫脹関節計数のグラフィック描写を提供する。図５Ａおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２について、それぞれ２８計数測定および６８／６６計数測定を提供する。図５Ｃおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２（図５Ａおよび図５Ｂと同様）、患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６について、それぞれ６８／６６計数測定および２８計数測定を提供する。
【図5-3】図５は、実施例において提供される研究全体を通して２週間ごとに実施された圧痛および腫脹関節計数のグラフィック描写を提供する。図５Ａおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２について、それぞれ２８計数測定および６８／６６計数測定を提供する。図５Ｃおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２（図５Ａおよび図５Ｂと同様）、患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６について、それぞれ６８／６６計数測定および２８計数測定を提供する。
【図5-4】図５は、実施例において提供される研究全体を通して２週間ごとに実施された圧痛および腫脹関節計数のグラフィック描写を提供する。図５Ａおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２について、それぞれ２８計数測定および６８／６６計数測定を提供する。図５Ｃおよび図５Ｂは、患者ＩＤ０１－００２（図５Ａおよび図５Ｂと同様）、患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６について、それぞれ６８／６６計数測定および２８計数測定を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0038】
別段の指示がない限り、本明細書で提供される図面は、本開示の実施形態の特色または本明細書で開示される主題の一部の態様を例証する代表的な実験の結果を例証するようになっている。これらの特色および／または結果は、本開示の１つまたは複数の実施形態を含む多種多様なシステムにおいて適用可能であると考えられる。そのため、図面は、実施形態の実践に要求されることが当業者によって公知のすべての追加の特色を含むようになっておらず、本明細書で開示される方法の可能な使用について限定的であるように意図されてもいない。
【0039】
詳細な説明
本明細書でおよび全体を通して記述されている通り、とりわけ、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系への治療剤のリンパ投与が今や発見されており、それによって、関節炎疾患または関連状態を処置する。ある特定の実施形態では、そのような利益は、そのような治療剤のそのような対象へのＳＯＦＵＳＡ媒介性投与または送達を介して達成される。ある特定の実施形態では、Ｅｎｂｒｅｌ等の抗炎症剤を含んでよい治療剤のＳＯＦＵＳＡ媒介性リンパ投与は、非リンパルート（皮下、静脈内、経口、口腔内、経直腸または舌ルート等）によって投与された場合のそのような治療剤の典型的な用量または量と比べて実質的に低減した量または用量を可能にして、それでもなお治療有効量の治療剤を構成し、それによって、そのような実質的に低減した量または用量を使用して、疾患もしくは関連状態を処置するおよび／またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を低減させる。
本明細書でおよび全体を通して記述されている通り、とりわけ、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系への治療剤のリンパ投与が今や発見されており、それによって、関節炎疾患または関連状態を処置する。ある特定の実施形態では、そのような利益は、そのような治療剤のそのような対象へのＳＯＦＵＳＡ媒介性投与または送達を介して達成される。ある特定の実施形態では、Ｅｎｂｒｅｌ等の抗炎症剤を含んでよい治療剤のＳＯＦＵＳＡ媒介性リンパ投与は、非リンパルート（皮下、静脈内、経口、口腔内、経直腸または舌ルート等）によって投与された場合のそのような治療剤の典型的な用量または量と比べて実質的に低減した量または用量を可能にして、それでもなお治療有効量の治療剤を構成し、それによって、そのような実質的に低減した量または用量を使用して、疾患もしくは関連状態を処置するおよび／またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を低減させる。
【0040】
ある特定の実施形態では、本明細書でおよび全体を通して記述されている通り、開示される方法は、従来の療法および投与ルート（例えば、皮下注射）に対して明らかに応答が乏しい、非応答的または難治性である対象における、少なくとも１つの症状、臨床的尺度または効果的な療法の指数において、大幅な改善をもたらす。そのようなＳＯＦＵＳＡ媒介性リンパ投与は、リンパの流動およびポンプ流量の改善を付随してもたらした。ある特定の実施形態では、そのような方法、およびそれらの実践から生じる利点は、Ｅｎｂｒｅｌを含む抗炎症剤等の治療剤の、Ｓｏｆｕｓａリンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）媒介性リンパ送達または投与を介して達成される。ある特定の実施形態では、そのような方法は、関節炎疾患もしくは関連状態、またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を有するまたは有すると疑われる対象において、増強された治療利益を提供するだけでなく、非リンパ投与または送達ルートと比べて有意に低い用量を投与することによる、そのような利益も提供する。したがって、用量を控えた、治療有効量または濃度の、Ｅｎｂｒｅｌを含む炎症剤等の治療剤のＳＯＦＵＳＡ媒介性投与を含む方法は、望ましくないまたは不都合なオフターゲットまたは他の副作用の傾向を最小化しながら、そのような関節炎疾患もしくは関連状態の処置および／またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を低減させることを有利に提供する。いかなる理論によっても拘束されることは望まないが、そのような利益は、リンパで投与された治療剤の量および／もしくは濃度の増大ならびに／またはリンパの流動ポンプ流量への刺激／増大によって生じると考えられる。これは、次に、治療利益を提供するために、治療標的、組織、免疫細胞、または疾患もしくは傷害の領域への、用量を控えた量または濃度のそのような治療剤であってよい、治療有効量の抗炎症剤の流動を容易にすると考えられる。
【0041】
本発明の追加の実施形態、添付の図面において例証されているそれらの例、実施例は、本明細書でおよび全体を通して提供される。本発明はそのような実施形態と併せて記述されることになるが、それらは本発明をそれらの実施形態に限定するように意図されていないことが理解されるであろう。それどころか、本発明は、すべての代替物、修正形態および均等物を網羅するように意図されており、これらは添付の請求項によって定義される通り本発明内に含まれてよい。本明細書で使用される項の見出しは、組織化のみを目的とし、所望の主題を何ら限定するものとして解釈されるべきではない。参照によって組み込まれるいずれかの文献が本明細書において定義されるいずれかの用語と矛盾する場合には、本明細書が優先するものとする。
【0042】
以下の明細書および請求項において、若干数の用語を参照することになり、これらは以下の意味を有すると定義されるものとする。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別のことを指示するのでない限り、複数の参照物を含む。用語「を含む（comprising）」、「を含む（including）」および「を有する」は、包括的であるように意図されており、収載されている要素以外の追加の要素があってよいことを意味する。「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記述されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに該記述は該事象が起こる事例および起こらない事例を含むことを意味する。
【0043】
近似する言語は、本明細書および請求項の全体を通して本明細書で使用される場合、それが関連する基本機能における変化をもたらすことなく許容範囲で変動しうるあらゆる定量的表現を修飾するために適用されてよい。したがって、「約」、「およそ」および「実質的に」等の用語（単数または複数）によって修飾された値は、指定された正確な値に限定されない。少なくとも一部の事例では、近似する言語は、値を測定するための機器の正確さに対応していてよい。ここでならびに本明細書および請求項の全体を通して、範囲限定は組み合わされておよび／または交換されてよく、そのような範囲は同定され、文脈または言語が別のことを指示するのでない限り、その中に含有されるすべてのサブ範囲を含む。数値範囲は、範囲を定義している数字も含めたものである。
【0044】
本明細書で使用される場合、上向き、下向き、上、下、頂部、底部等の位置用語は、相対的な位置関係を指し示す便宜のためだけに使用される。
【0045】
用語「医薬」、「薬剤」、「薬」、「治療剤」および「薬物」は、本明細書で交換可能に使用され、疾患もしくは関連状態および／またはそのような疾患もしくは関連状態の少なくとも１つの症状もしくは臨床的兆候の処置が意図されている医薬組成物または製品を記述している。医薬組成物または製品は、患者の体内に導入されると、患者に対して生理学的効果を有することになる。医薬組成物は、具体的な製剤種類が要求されているまたは開示されているのでない限り、任意の好適な製剤でありうる。一部の事例では、医薬は米国ＦＤＡによって承認されることになるのに対し、他の事例では、米国以外の国における使用について実験的である（例えば、臨床試験）かまたは承認されてよい（例えば、中国または欧州における使用について承認される）。これらの用語が使用される事例では、それらが単数および複数の事例の両方を指すことが理解される。本明細書における一部の実施形態では、２種またはそれよりも多くの医薬が、併用療法の形態で使用されてよい。いずれの場合も、適正な医薬（単数または複数）の選択は、患者の医学的状態、ならびに患者の処置を施す、監督するおよび／または方向付ける、医療の専門家の評価に基づくことになる。併用療法は、時折、単剤よりも有効であり、多くの異なる医学的状態に使用される。併用療法は、本明細書に包括され、開示される主題とともに想定されることが理解される。
【0046】
医薬に関する「有効量」または「治療有効用量」は、医学的状態に関連する少なくとも１つの症状を処置する、緩解させる、またはその強度を低減させるために十分な量である。本開示の一部の態様では、医薬の有効量は、医学的状態の１つまたは複数の症状の緩和または低減を含む有益なまたは所望の臨床結果に影響を及ぼすために十分な量である。一部の実施形態では、医薬の有効量は、医学的状態のすべての症状を緩和するために十分な量である。一部の態様では、それ自体が治療上有効ではない治療剤の用量が投与されることになる。これらの態様では、個々の用量の組合せが治療上有効であるような複数回用量が、順次に（同じデバイスまたは異なるデバイスを使用して）または同時にのいずれかで患者に投与されてよい。同時投与では、複数のマイクロニードルを備える追加の医療デバイスまたは全く異なる投与ルートが使用されてよい。
【0047】
用語「用量を控えた量」または「用量を控えた濃度」は、本明細書でおよび全体を通して開示される方法に従うリンパ送達または投与を介して対象に提供される場合には治療上有効であるが非リンパ投与ルート（例を挙げると、皮下、静脈内、筋肉内、経口、舌、舌下、口腔内等）を介して投与される場合には治療上有効ではない（またはあまり治療上有効ではない）、作用物質の量または濃度を意味する。
【0048】
用語「対象」または「患者」は、本明細書で交換可能に使用され、少なくとも１つの症状を引き起こす疾患または状態のための処置の対象である、哺乳動物等の温血動物を意味する。少なくともヒト、イヌ、ネコおよびウマが該用語の意味の範囲内であることが理解される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0049】
本明細書で使用される場合、用語「遠位」および「近位」は、それらの解剖学的意義で使用される。遠位は、所与の位置または構造が、別の位置または構造と比較した場合に、体の中心または肢の結合点からより遠くに位置していることを意味する。近位は、遠位の反対である。近位は、所与の位置または構造が、別の位置または構造と比較した場合に、体の中心または肢の結合点のより近くに位置していることを意味する。例えば、手首は肘に遠位であり、肩は肘に近位である。
【0050】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」もしくは「処置」またはその派生語は、患者の医学的状態に関連する少なくとも１つの症状の、部分的もしくは完全な低減もしくは緩解または予防を企図する。「予防」または「予防すること」は、医学的状態（例えば、炎症または自己免疫状態）が発生するのを予防することが処置の形態であるとみなされることを意味する。医学的状態（例えば、炎症または自己免疫状態）の発生率を「低減させること」は、処置の形態であるとみなされる。
【0051】
エタネルセプトは、組換えＤＮＡによって産生される融合タンパク質であり、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）の商標名で販売されている。エタネルセプトは、ＴＮＦ受容体をＩｇＧ１抗体の定常領域と融合させ、患者に投与されると、患者において存在するＴＮＦの生物学的効果を低減させる。そのため、これはＴＮＦ阻害剤とみなされる。米国では、エタネルセプトは、ＦＤＡによって、中等度から重度の関節リウマチ（ＲＡ）、中等度から重度の多関節の若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および中等度から重度の尋常性乾癬の処置のための臨床使用に承認されている。Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）に関連する深刻な数の二次感染により、ＦＤＡは、現在のＦＤＡガイドライン下で可能な最も深刻なレベルの警告である、ブラックボックス警告を要求している。本明細書で使用される場合、エタネルセプトおよびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）という用語は、交換可能に使用され、それらのあらゆるバイオシミラーまたは生物学的同等品も包括する。
【0052】
本明細書で使用される場合、「バイオアベイラビリティ」は、所与の投薬量の投与された作用物質の、血液コンパートメントに到達する総量を意味する。これは概して、濃度対時間のプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ）として測定される。
【0053】
本明細書で使用される場合、語句「副作用」は、予防または治療剤の、不要な、不都合なおよび／または有害効果を包括する。有害効果は常に不要であるが、不要な効果が必ずしも有害であるとは限らない。予防または治療剤による有害効果は、害を及ぼすまたは不快または危険であるかもしれない。治療剤による副作用は、例えば、初期および後期形成下痢ならびに鼓腸等であるがこれらに限定されない胃腸毒性、悪心、嘔吐、拒食症、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部の筋けいれん、熱、疼痛、体重減少、脱水、脱毛症、呼吸困難、不眠症、目まい、粘膜炎、口腔乾燥症および腎不全、ならびに便秘、神経および筋肉への効果、腎臓および膀胱への一時的または永久的な損傷、インフルエンザ様症状、不要なまたは過剰な免疫抑制、不要なまたは過剰な免疫活性化、サイトカイン放出症候群またはサイトカインストーム、流体貯留、一時的または永久的な不妊、倦怠感、口渇、食欲不振、投与部位における発疹または腫脹、熱、悪寒および倦怠感等のインフルエンザ様症状、消化管の問題、アレルギー反応、うつ病、目の問題、体重変動を含む。典型的に患者が経験する追加の望ましくない効果は多数であり、当技術分野において公知であり、例えば、Physicians' Desk Reference (69th ed., 2015)を参照されたく、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0054】
Ｃｍａｘは、医薬が投与された後に患者の血漿または組織中で医薬が達成する最大濃度を指すのに対し、Ｃｔは、投与後の具体的な時刻（ｔ）において医薬が達成する濃度を指す。別段の記載がない限り、本明細書におけるすべての考察は、血漿中における薬物動態パラメーターに関する。
【0055】
ＡＵＣｔは、医薬の投与後の時刻ゼロから時刻ｔまでの血漿中濃度時間曲線下面積を指す。
【0056】
ＡＵＣ∞は、時刻ゼロから無限大までの血漿中濃度時間曲線下面積を指す（無限大は、医薬の血漿中濃度が検出可能なレベル未満であることを意味する）。
【0057】
Ｔｍａｘは、投与後の患者において医薬の濃度がその最大血液血漿中濃度に到達するのに要する時間である。医薬の一部の投与形態は、それらのＴｍａｘにゆっくりと到達することになる（例えば、経口的に摂取される錠剤およびカプセル剤）のに対し、他の投与形態は、それらのＴｍａｘにほぼ直ちに到達することになる（例えば、皮下および静脈内投与）。
【0058】
「定常状態」は、薬物の全体的な摂取量が、その消失とほぼ動的平衡状態にある状況を指す。
【0059】
種々の薬物動態パラメーターならびにそれらを測定および計算する方法についての考察は、Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications, M. Rowland and T. N. Tozer, (Lippincott, Williams & Wilkins, 2010)において見ることができ、その教示の参照により組み込まれる。
【0060】
「または」は、包括的意義で使用される、すなわち、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「および／または」と同等である。
【0061】
ある特定の実施形態では、治療有効量の治療剤を、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象に、対象のリンパ系に送達するための、例示的なデバイスおよび方法が提供される。ある特定の実施形態では、Ｓｏｆｕｓａリンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）デバイスが、本明細書でおよび全体を通して開示される方法に従って用いられる。例示的なそのような医療デバイスは、例えば、ＷＯ２０１１／１３５５３０、ＷＯ２０１１／１３５５３３、ＷＯ／２０１２／０２０３３２、ＷＯ２０１４／１３２２３９、ＷＯ２０１４／１８８３４３、ＷＯ２０１５／１６８２１０、ＷＯ２０１５／１６８２１５、ＷＯ２０１５／１６８２１７、ＷＯ２０１５／１６８２１９、ＷＯ２０１７／０１８９２５８、ＷＯ２０１７／０１８９２５９、ＷＯ２０１７／０１９５３５、ＷＯ２０１８／１１１６１１、ＷＯ２０１８／１１１６１６および／またはＷＯ２０１８／１１１６２１において開示されている。
【0062】
ある特定の実施形態では、治療剤の治療標的が同定され、治療剤が対象のリンパ系に投与されて、それによって治療有効量の治療剤がリンパ管によってその標的に運搬されるように、ＳＯＦＵＳＡデバイス等の医療デバイスが配置される。他の実施形態では、治療標的または治療標的の正確な場所は未知であるかまたはあまり明確に定義されていなくてよく、治療剤は、上記でおよび全体を通して記述されている通りのＳＯＦＵＳＡデバイス等の医療デバイスを介して、そのような対象のリンパ系に投与され、治療剤は、リンパ系を右リンパ本幹または胸管のいずれかに向かって横断するように意図されている。次いで、治療剤は、患者の循環系に入って、該剤への全身曝露につながる。治療剤の送達の具体的な治療標的が未知の、ある特定の関節炎疾患または関連状態では、上記でおよび全体を通して記述されている通りのＳＯＦＵＳＡデバイス等の医療デバイスを介して投与された治療剤は、ある特定のリンパ節を横断した後、排液管のいずれかに到達してよく、そのような投与は、全身曝露をもたらすと考えられる。そのため、当業者ならば、本開示を考慮して、治療剤の標的化された限局性投与、またはより広範囲にわたる全身投与を提供するために、本明細書で開示される方法およびデバイスを適用することができる。当業者ならば、個々の対象にいずれの投与モードが適切であるかを決定し、医療デバイス（単数または複数）を適宜配置してもよい。
【0063】
ある特定の実施形態では、ＳＯＦＵＳＡは、皮膚の表皮／真皮境界部を経由して直接リンパ系にアクセスするために用いられ（図１を参照）、それによって、求心性リンパ毛細管への治療剤のアクセスを提供する。ある特定の実施形態では、ＳＯＦＵＳＡのマイクロニードル設計は、大分子およびバイオ医薬品が皮膚を経由して送達されることを可能にする。ある特定の実施形態では、ＳＯＦＵＳＡの中空マイクロニードルが角質層および表皮の皮膚層に浸透し、そのため、治療有効量の治療剤、例を挙げるとＥｎｂｒｅｌ等の抗炎症剤が表皮－真皮界面に注入されうる。ある特定の実施形態では、この界面において、マイクロニードルは、皮下、静脈内投与、経口、口腔内、舌または他の非リンパルート等の非リンパ投与ルートで達成されるよりも大きい量または濃度のそのような治療剤を、初期リンパ管に送達し、それによって、奏効率、規模および／または持続時間における実質的および有利な改善を提供する。いかなる理論によっても拘束されることは望まないが、本明細書でおよび全体を通して開示される治療剤のリンパ投与の方法は、治療標的、組織、または免疫細胞等の細胞への、リンパ管による十分な量の治療剤の送達を容易にすると考えられる。
【0064】
ある特定の実施形態では、そのような治療標的は、例えば、他の起源の１つまたは複数の炎症関節、あるいはそのような関節炎疾患または関連状態を有するまたは有すると疑われる対象における、関節炎疾患または関連状態の臨床的兆候を含んでよい。ある特定の実施形態では、何らかの全身曝露が発生する間に、投与ははるかに限局化される。
【0065】
一部の態様では、治療標的は、リンパ節、リンパ管、リンパ系の一部である臓器、またはそれらの組合せであるか、またはそれらを含む。一部の態様では、治療標的はリンパ節である。一部の態様では、治療標的は、本明細書でおよび全体を通して記述されている通りの具体的なリンパ節である。
【0066】
一部の実施形態では、リンパ系への治療剤の送達は、リンパ脈管系の脈管、本明細書でおよび全体を通して記述されている通りのリンパ節への送達である。一部の態様では、送達は表在性リンパ管へのものである。さらに別の態様では、送達は１つまたは複数のリンパ節へのものである。送達の具体的な標的は、患者の医療ニーズに基づくものとなる。
【0067】
患者の体表における複数の場所に治療剤を送達するために１つよりも多い医療デバイスが使用される患者において、各場所における治療剤の全体的な用量は、患者が全体として安全でない組合せ用量の該剤を受けないように慎重に調整されなくてはならない。患者の体内または体表における具体的な場所をより正確により選択的に標的化できることは、多くの場合、各具体的な場所においてより低用量が要求されることを意味する。一部の実施形態では、患者の体表における１つまたは複数の場所を標的化するように投与される用量は、静脈内および皮下投与を含む他のルートによって投与される用量よりも低い。
【0068】
リンパ液は、循環系における血液と同様の方式で患者の体全体に循環することから、リンパ脈管系におけるあらゆる単一の位置は、別の位置に対して上流であることも下流であることもできる。リンパ脈管系に関して本明細書で使用される場合、用語「下流」は、基準位置（例えば、腫瘍または内臓または関節）に対して右リンパ本幹または胸管のいずれかのより近くのリンパ系（流体は健康な患者において脈管を経由して巡回するため）における位置を指す。本明細書で使用される場合、用語「上流」は、基準位置に対して右リンパ本幹または胸管からより遠くにあるリンパ系における位置を指す。リンパ系における流体流動の方向は患者の医学的状態により損なわれるまたは逆転される場合があるため、用語「上流」および「下流」は、医療処置を受けている患者における流体流動の方向を具体的に指すものではない。それらは、記述されている通りの排液管に対するそれらの物理的な位置に基づく位置用語である。
【0069】
リンパ節は、単一の孤立した節として存在するのとは対照的に、多くの場合、群を成して発生するため、用語「リンパ節」は、本明細書で使用される場合、単数であることも複数であることもでき、単一の孤立したリンパ節または小さい物理的な場所におけるリンパ節の群のいずれかを指す。例えば、鼠径リンパ節（単数または複数）への言及は、患者の腰／脚の付け根エリアまたは大腿三角に位置付けられているリンパ節の群としての、当業者（すなわち、医師または看護師等の医療の専門家）によって認識されているリンパ節の群を指す。これは、具体的に別段の記載がない限り、表在性および深リンパ節の両方も指す。
【0070】
一部の実施形態では、リンパ節は、手、足、太もも（大腿部リンパ節）、腕、脚、脇の下（腋窩リンパ節）、脚の付け根（鼠径リンパ節）、首（頸部リンパ節）、胸（胸筋リンパ節）、腹（腸骨リンパ節）において見られるリンパ節、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳び槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節および脾リンパ節、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。
【0071】
一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの異なるリンパ節が選択される。一部の実施形態では、３つまたはそれよりも多くの異なるリンパ節が選択される。リンパ節は、患者の体のいずれの側にあってもよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は鼠径リンパ節である。鼠径リンパ節は、右鼠径リンパ節、左鼠径リンパ節または両方であってよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は腋窩リンパ節である。腋窩リンパ節は、右腋窩リンパ節、左腋窩リンパ節または両方であってよい。
【0072】
一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの異なるリンパ節が選択される。一部の実施形態では、３つまたはそれよりも多くの異なるリンパ節が選択される。リンパ節は、患者の体のいずれの側にあってもよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は鼠径リンパ節である。鼠径リンパ節は、右鼠径リンパ節、左鼠径リンパ節または両方であってよい。さらに別の実施形態では、リンパ節は腋窩リンパ節である。腋窩リンパ節は、右腋窩リンパ節、左腋窩リンパ節または両方であってよい。
【0073】
一部の実施形態では、医薬は、患者の間質に、例えば、皮膚と臓器、筋肉もしくは脈管（動脈、静脈もしくはリンパ管）等の１つもしくは複数の内部構造との間の空間、または臓器の組織または部分内または間の任意の他の空間に送達される。またさらに別の実施形態では、医薬は、間質およびリンパ系の両方に送達される。治療剤が患者の間質に送達される実施形態では、治療剤を投与する前に患者のリンパ節またはリンパ脈管系を位置付けることが必要ではない場合がある。
【0074】
本明細書で開示される一実施形態は、治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法である。方法は、概して、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、患者の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、右リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；複数のマイクロニードルを備える第２の医療デバイスを、患者の皮膚下の第２の位置に近接した第２の場所で、患者の皮膚上に配置するステップであって、第２の位置が、胸管に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第２の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第２の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第２の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の治療剤を第１の位置に投与するステップと；第２の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第２の用量の治療剤を第２の位置に投与するステップとを含み；用量を投与するステップは、治療有効量の治療剤を累積的に提供する。
【0075】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、治療剤を患者のリンパ系に投与するための方法である。方法は、概して、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、患者の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、右リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；複数のマイクロニードルを備える第２の医療デバイスを、患者の皮膚下の第２の位置に近接した第２の場所で、患者の皮膚上に配置するステップであって、第２の位置が、胸管に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第２の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第２の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第２の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の治療有効用量の治療剤を第１の位置に投与するステップと；第２の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第２の治療有効用量の治療剤を第２の位置に投与するステップとを含み；第１の用量および第２の用量を投与するための始まりの時刻は異なり、一定の期間で区切られている。
【0076】
本明細書で開示される一部の態様では、第１の位置および第２の位置は逆転され、第１の位置は、胸管に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第２の位置は、右リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接している。注記した通り、一方の医療デバイスは、リンパ系における２つの排液管のうちの一方に排液するのに対し、他方の医療デバイスは、他方の排液管に排液する。この方法は、少なくとも治療剤を患者のリンパ系に投与するように想定されており、それによってリンパ系の異なる部分が治療剤に曝露される。一部の態様では、２つまたはそれよりも多くの医療デバイスが、同じ排液管に排液するが患者のリンパ系の異なる領域を標的化するように配置される。例えば、１つのデバイスは患者の左腕に配置されてよく、１つのデバイスは患者の左脚に配置されてよい。治療剤は最終的に投与部位用の同じ導管を経由して排液するであろうが、治療剤は、患者のリンパ系の有意に異なる領域を横断するであろう。
【0077】
一部の態様では、第１の用量の治療剤および第２の用量の治療剤は、個々には治療上有効ではないが、用量を組み合わせた量は治療上有効である。第１の用量および第２の用量は、順次にまたは同時に投与されうる。一部の態様では、第１の用量および第２の用量は、順次に投与される。一部の態様では、第１の用量および第２の用量は、同時に投与される。一部の態様では、２つの用量の投与は、少なくとも部分的に時間が重複する。これは、２つの用量の投与は異なる時間に始めるが、第１の用量の投与が終了する前に第２の用量の投与が始まることを意味する。
【0078】
患者の体表における場所は、患者の医学的状態、ならびに処置を監督する、方向付けるおよび／または施す医療の専門家の知識に基づいて選択される。本明細書で開示される方法で使用される各医療デバイスについて、患者の体表における医療デバイスの場所は、この方法の目的がリンパ系の異なる部分を治療剤に曝露することであるという警告付きで、他の医療デバイスとは独立して選択される。一部の態様では、各医療デバイスは、患者の肢（すなわち、腕または脚）に配置される。治療剤へのリンパ系の最大曝露を達成するために、一方のデバイスは患者の右腕に配置されるのに対し、他方のデバイスは患者の左脚に配置される。代替として、一方のデバイスは患者の左腕に配置されうるのに対し、他方のデバイスは患者の右脚に配置される。さらに別の態様では、一方の医療デバイスは患者の右腕に配置されるのに対し、他方の医療デバイスは患者の左腕または左脚のいずれかに配置される。さらに別の態様では、一方の医療デバイスは患者の左腕に配置され、他方の医療デバイスは患者の右腕または右脚に配置される。患者の腕におけるデバイスは、患者の手首または手に近接して位置付けられてよいのに対し、患者におけるデバイスは、患者の足首または足に近接して位置付けられてよい。
【0079】
またさらに別の態様では、本明細書で開示される方法は、複数のマイクロニードルを備える第３の医療デバイスを、患者の皮膚下の第３の位置に近接した第３の場所で、患者の皮膚上に配置するステップであって、第３の位置が、リンパ管および／またはリンパ毛細管に近接している、ステップと；第３の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第３の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第３の医療デバイスを介して、第３の用量の前記治療剤を投与するステップとをさらに含み；第３の場所は、第１の場所および第２の場所とは異なり、第３の位置は、第１の位置および第２の位置とは異なる。
【0080】
またさらに別の態様では、本明細書で開示される方法は、複数のマイクロニードルを備える第４の医療デバイスを、患者の皮膚下の第４の位置に近接した第４の場所で、患者の皮膚上に配置するステップであって、第４の位置が、リンパ管および／またはリンパ毛細管に近接している、ステップと；第４の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第４の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第４の医療デバイスを介して、第４の用量の前記治療剤を投与するステップとをさらに含み；第１の場所、第２の場所、第３の場所および第４の場所は、患者の異なる肢にある。
【0081】
２つの医療デバイス、３つの医療デバイスまたは４つの医療デバイスを使用するものを含む、開示される方法のいずれかについて、一部の態様では、各医療デバイスは、最初は異なるリンパ節に排液するように配置され、排液リンパ節は、手、足、太もも（大腿部リンパ節）、腕、脚、脇の下（腋窩リンパ節）、脚の付け根（鼠径リンパ節）、首（頸部リンパ節）、胸（胸筋リンパ節）、腹（腸骨リンパ節）において見られるリンパ節、膝窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、大動脈外側リンパ節、大動脈周囲リンパ節、オトガイ下リンパ節、耳下腺リンパ節、顎下リンパ節、鎖骨上リンパ節、肋間リンパ節、横隔膜リンパ節、膵リンパ節、乳び槽、腰リンパ節、仙骨リンパ節、閉鎖リンパ節、腸間膜リンパ節、結腸間膜リンパ節、縦隔リンパ節、胃リンパ節、肝リンパ節および脾リンパ節の群から選択される。
【0082】
３つの医療デバイスが患者において使用される１つの非限定的な例では、第１のデバイスは、その後右腋窩リンパ節に排液するであろう患者の右前腕に配置され；第２のデバイスは、その後左腋窩リンパ節に排液するであろう患者の左前腕に配置され；第３のデバイスは、その後左鼠径リンパ節に排液するであろう患者の左太ももに配置される。この事例では、第２および第３のデバイスはいずれも胸管に排液するであろうが、初期の排液リンパ節は異なっている。
【0083】
一部の態様では、第１の用量の治療剤、第２の用量の治療剤、ならびに存在するならば、第３の用量の治療剤および第４の用量の治療剤が、患者に順次にまたは同時にそれぞれ投与されてよい。用量は、第１および第２の用量が同時に投与されるのに対し、第３および第４の用量が一緒にであるが第１および第２の用量に対して順次に投与されるように組み合わされてよい。別の態様では、第１および第３の用量が同時に投与されるのに対し、第２および第４の用量が、互いに同時にかつ第１および第３の用量と順次に投与される。さらに別の態様では、各用量が順次に投与される。
【0084】
任意の個々の用量または順次に投与される用量の組合せについて、各投与の始まりの間には所定の期間がある。その所定の期間は、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間であってよい。所定の期間は、約１５分から約７２時間まで、またはその間の時間増分であってよい。各期間は、いかなる他の期間とも独立して選択され、患者の医療ニーズ、ならびに患者の処置を施す、監督するまたは方向付ける医療の専門家の評価に基づく。医療デバイスを用いてある用量の治療剤を投与するのにかかる時間はゼロではないため、その後の用量の治療剤を投与するステップの開始を、前の用量の投与の完了の前とすることが可能である。例えば、第２の用量の治療剤の投与は、第１の用量の治療剤の投与が完了する前に始まってよい。さらに別の態様では、所定の期間は、１つの用量の終了および次の用量の開始に基づく。
【0085】
一部の態様では、治療剤は、関節炎疾患または関連状態を有するまたは有すると疑われる対象において、そのような関節炎疾患または関連状態の１つまたは複数の症状または臨床的兆候を処置するまたは軽減させる際に有効である。一部の態様では、治療剤は、ＴＮＦ－αを阻害する抗体である。一部の実施形態では、治療剤は、アダリムマブ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、または、前述の作用物質のいずれか１つのバリアント、アナログ、バイオシミラーもしくは生物学的同等品である。一部の実施形態では、治療剤は、エタネルセプト、またはそのバリアント、アナログ、バイオシミラー、もしくはその生物学的同等品である。一部の実施形態では、治療剤は、アダリムマブまたはそのバリアント、アナログ、バイオシミラー、もしくはその生物学的同等品である。一部の実施形態では、治療剤は、免疫抑制剤である。ある特定の実施形態では、免疫抑制剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（登録商標））、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、イキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））もしくはリツキシマブ／ヒアルロニダーゼヒト（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（商標））、または、前述のいずれかのバリアント、アナログ、バイオシミラーもしくは生物学的同等品である。
【0086】
またさらに別の実施形態では、本明細書で開示されるのは、患者において治療剤のバイオアベイラビリティを増大させるための方法であって、複数のマイクロニードルを備える少なくとも１つの医療デバイスを、患者の皮膚表面上に配置するステップと；少なくとも１つの医療デバイスを用いて、治療剤を患者に投与するステップとを含む、方法である。
【0087】
一部の実施形態では、本明細書で記述されている通りの患者に治療剤を送達するための方法は、本明細書で記述されている通りの比較的高いリンパ送達速度を保持しながら、静脈内、皮下、筋肉内、皮内または非経口送達ルートと比較して、本明細書で記述されている１種または複数の治療剤と同等の血清吸収速度をもたらす。いかなる理論によっても拘束されないが、送達速度およびバイオアベイラビリティの増大は、胸管または右リンパ本幹を経由し血液循環への、１種または複数の作用物質のリンパ循環によるものであってよい。所望の時点で血清濃度を測定することおよび治療モニタリングのための、当技術分野に周知である標準的な高度に精密で正確な方法論、例を挙げると、ラジオイムノアッセイ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）、酵素イムノアッセイ（ＥＭＩＴ）または酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が使用されてよい。上述した方法を使用して吸収速度を計算するために、いくつかの時点における薬物濃度を、投与の直後に着手してその後徐々に、Ｃｍａｘ値が確立され、関連する吸収速度が計算されるまで、測定しなくてはならない。
【0088】
本明細書で開示される一実施形態は、患者において炎症性の医学的状態を処置するための方法である。方法は、概して、患者において少なくとも１つの炎症部位を位置付けるステップであって、少なくとも１つの炎症部位が、リンパ管、リンパ毛細管、リンパ節、リンパ臓器、またはそれらの任意の組合せを含む、ステップと；患者のリンパ系において、炎症部位の上流にある第１の位置を位置付けるステップと；複数のマイクロニードルを備える医療デバイスを、第１の位置に近接した患者の皮膚上に配置するステップであって、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透する深さまで挿入するステップと；複数のマイクロニードルを介して、第１の位置に、ＴＮＦ－αを阻害する治療有効量の抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を投与するステップとを含む。
【0089】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、患者においてＴＮＦ－αレベルを低下させるための方法である。方法は、概して、患者のリンパ系において第１の位置を位置付けるステップと；複数のマイクロニードルを備える医療デバイスを、第１の位置に近接した患者の皮膚上に配置するステップであって、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透する深さまで挿入するステップと；複数のマイクロニードルを介して、第１の位置に、ＴＮＦ－αを阻害する治療有効量の抗体またはエタネルセプトまたはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を投与するステップとを含む。
【0090】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、患者において炎症性の医学的状態を処置するための方法である。方法は、概して、患者において、リンパ節、リンパ毛細管、リンパ管、リンパ臓器、またはそれらの任意の組合せを含む少なくとも１つの炎症部位を位置付けるステップと；複数のマイクロニードルを備える医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接した患者の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、炎症部位におけるリンパ系にリンパを直接送達する選択されたリンパ毛細管および／またはリンパ管を含むように位置しており、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透する深さまで挿入するステップと；複数のマイクロニードルを介して、患者の選択されたリンパ毛細管および／またはリンパ管に、ＴＮＦ－αを阻害する治療有効量の抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を投与するステップとを含む。
【0091】
一部の実施形態では、患者において炎症性の医学的状態を処置するための方法が提供される。方法は、複数のマイクロニードルを備える医療デバイスを、患者の皮膚下の第１の位置に近接した患者の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ系にリンパを直接送達するリンパ毛細管および／またはリンパ管を含むように位置しており、マイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；複数のマイクロニードルを、患者に、それにより少なくとも表皮に浸透する深さまで挿入するステップと；複数のマイクロニードルを介して、患者のリンパ毛細管および／またはリンパ管に、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を投与し、それによって、炎症性の医学的状態を処置するステップとを含む。
【0092】
一部の実施形態では、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を投与するステップを含む、本明細書で開示される方法は、例えば、右リンパ本幹および胸管にそれぞれ排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接している少なくとも第１の位置への投与を含む、治療剤を患者のリンパ系に投与する方法に関して上記で説明した特色のいずれかを有する。
【0093】
一部の実施形態では、関連状態は、自己免疫状態である。ある特定の実施形態では、関連状態は、ベーチェット病、サルコイドーシス、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、化膿性汗腺炎、自己免疫性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、およびそれらの組合せからなる群から選択される自己免疫状態である。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、関節リウマチである。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、乾癬性関節炎である。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、尋常性乾癬である。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、潰瘍性大腸炎である。一部の実施形態では、炎症性の医学的状態は、クローン病である。炎症性の医学的状態は、急性または慢性であってよい。
【0094】
患者における炎症部位は、炎症の徴候を呈する、患者における任意の場所でありえ、そのような徴候は、発赤、腫脹、流体貯留、関節痛、関節の硬さ、その場所の異常な温かさ、および関節機能の喪失を含むがこれらに限定されない。
【0095】
一部の実施形態では、投与は、炎症部位の上流にあるリンパ管に為される。他の実施形態では、投与は、炎症部位の上流にあるリンパ節およびリンパ管の両方に為される。一部の態様では、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を患者に投与する前に、炎症部位の上流にあるリンパ節を位置付けることが必要ではない場合がある。
【0096】
一部の医学的状態は、患者のリンパ系を損傷させうることから、リンパ系における流体の流動は、損なわれるまたはさらには逆転される場合がある（逆流と呼ばれる）。これは、患者の周囲組織および臓器における腫脹につながりうる。一部の態様では、医療デバイスは、リンパ系における逆流が、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を、標的化された場所に輸送するように配置される。例えば、適正に機能しているリンパ系において、炎症部位に対して下流の位置は、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を、炎症部位に直接輸送することはないであろう。しかしながら、損なわれたリンパ系において、炎症部位に対して下流の位置からの逆流は、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を、炎症部位に直接輸送するであろう。当技術分野の熟達した医療の専門家は、リンパ系が機能する方式を理解しており、その知識に基づいて患者のための処置の決断を行うことになる。
【0097】
一部の態様では、炎症部位は、関節、リンパ節、リンパ管、リンパ系の一部である臓器、またはそれらの組合せである。一部の態様では、治療標的は関節である。一部の態様では、治療標的はリンパ節である。一部の態様では、治療標的は、本明細書の他の箇所で記述されている通りの具体的なリンパ節である。
【0098】
一部の態様では、炎症部位は、足首関節、膝関節、腰関節、肩関節、肘関節、手の中手指節関節、足の中足指節関節、手首関節、首の関節、およびそれらの組合せからなる群から選択される関節である。一部の態様では、炎症部位は乾癬性病変である。
【0099】
一部の態様では、炎症部位は膝であり、選択されたリンパ毛細管および／または管は、膝窩リンパ節に流入する。一部の態様では、炎症部位は膝であり、膝と比べて、選択されたリンパ毛細管および／または管は、心臓の遠位に位置付けられる。
【0100】
一部の態様では、炎症部位は首であり、選択されたリンパ毛細管および／または管は、頸部リンパ節に流入する。一部の態様では、炎症部位は首であり、首と比べて、選択されたリンパ毛細管および／または管は、心臓の遠位に位置付けられる。
【0101】
一部の態様では、炎症部位は肩であり、選択されたリンパ毛細管および／または管は、胸筋リンパ節、鎖骨上（superclavical）リンパ節、腋窩リンパ節、またはそれらの任意の組合せに流入する。一部の態様では、炎症部位は肩であり、肩と比べて、選択されたリンパ毛細管および／または管は、心臓の遠位に位置付けられる。
【0102】
一部の態様では、炎症部位は肘であり、選択されたリンパ毛細管および／または管は、内側上顆リンパ節および／または上腕リンパ節に流入する。一部の態様では、炎症部位は肘であり、肘と比べて、選択されたリンパ毛細管および／または管は、心臓の遠位に位置付けられる。
【0103】
一部の態様では、炎症部位は腰であり、選択されたリンパ毛細管および／または管は、鼠径リンパ節および／または骨盤リンパ節に流入する。一部の態様では、炎症部位は腰であり、腰と比べて、選択されたリンパ毛細管および／または管は、心臓の遠位に位置付けられる。一部の態様では、炎症部位は腰であり、腰と比べて、選択されたリンパ毛細管および／または管は、心臓に近接して位置付けられる。
【0104】
一部の態様では、炎症部位は乾癬性病変であり、選択されたリンパ毛細管は、乾癬性病変に直接隣接しているおよび／またはその中の共通のリンパ管および／またはリンパ毛細管を共有する。一部の態様では、医療デバイスは、乾癬性病変の中のおよび／またはそれに最も近いリンパ節に直接流入するリンパ毛細管および／または管を有する、患者の皮膚上の場所に配置される。
【0105】
一部の態様では、複数のマイクロニードルを備える２つの医療デバイスが使用される場合、第１の医療デバイスは、ＴＮＦ－αを阻害する第１の抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を、炎症部位と比べて心臓の遠位にある、選択されたリンパ毛細管および／または管に投与し、第２の医療デバイスは、ＴＮＦ－αを阻害する第２の抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品を、炎症部位と比べて心臓の近位にある、選択されたリンパ毛細管および／または管に投与する。一部の態様では、第１の治療剤および第２の治療剤は同じである。一部の態様では、第１の治療剤および第２の治療剤は異なる。この場合、各医療デバイスによって投与される各個々の用量は治療有効用量よりも小さくてよいが、２つの医療デバイスによって投与される組合せ用量は治療上有効である。
【0106】
一部の実施形態では、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品のリンパ系への送達は、リンパ脈管系の脈管、本明細書の他の箇所で記述されている通りのリンパ節、または両方への送達である。一部の態様では、送達は、表在性リンパ管へのものである。さらに別の態様では、送達は、１つまたは複数のリンパ節へのものである。送達の具体的な標的は、患者の医療ニーズに基づくことになる。１つの非限定的な例では、患者の関節が、慢性関節炎状態に関連する急性関節炎再燃の徴候を示す場合、複数のマイクロニードルを備える医療デバイスを、患者に、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品をその具体的な関節に直接送達するように配置することができる。代替として、医療デバイスを、関節の上流に、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品が、標的化された関節に供給するリンパ管に送達されるように配置することができる。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くの医療デバイスを使用して、患者のリンパ系における２つまたはそれよりも多くの異なる場所を標的化する。
【0107】
医療デバイスの配置は、患者の医学的状態および／または医療の専門家による評価に基づく。１つの非限定的な例では、１つの具体的な関節（例えば、膝または肩）における関節リウマチの急性再燃に罹患している患者において、医療デバイスは、急性再燃の具体的な場所をより有効に標的化するために、上流に配置されて、炎症関節の中におよび／またはそれに向かって流入するリンパ管に作用物質を送達する。同様に、別の非限定的な例では、乾癬性病変の有意なパッチを当てた患者は、その体表の、病変の上流にある異なる場所に配置された、２つまたはそれよりも多くの医療デバイスを有することができ、それによって、具体的な病変をより正確に標的化する。
【0108】
一部の態様では、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品は、炎症性の医学的状態の症状を処置するまたは軽減させる際に有効である。一部の実施形態では、ＴＮＦ－αを阻害する抗体またはエタネルセプト、またはそのバイオシミラーもしくは生物学的同等品は、アダリムマブ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、または前述の作用物質のいずれかの、バイオシミラーもしくは生物学的同等品である。一部の実施形態では、治療剤は、エタネルセプト、そのバイオシミラー、またはその生物学的同等品である。一部の実施形態では、治療剤は、アダリムマブ、そのバイオシミラー、またはその生物学的同等品である。
【0109】
複数回用量の治療剤が患者に投与される場合、各個々の用量は治療上有効でなくてもよいが、組合せ用量は治療上有効であることが理解される。治療上有効である組合せ用量は、同じ治療剤が異なるルート（例えば、皮下、静脈内等）によって投与される場合、治療有効用量よりも小さくなる場合がある。
【0110】
本明細書における使用に好適なマイクロニードルのアレイを備える医療デバイスは、当技術分野において公知である。１種または複数の作用物質を患者に制御可能に送達するための手段を備える、特定の例示的な構造およびデバイスは、国際特許出願公開第ＷＯ２０１４／１８８３４３号、同第ＷＯ２０１４／１３２２３９号、同第ＷＯ２０１４／１３２２４０号、同第ＷＯ２０１３／０６１２０８号、同第ＷＯ２０１２／０４６１４９号、同第ＷＯ２０１１／１３５５３１号、同第ＷＯ２０１１／１３５５３０号、同第ＷＯ２０１１／１３５５３３号、同第ＷＯ２０１４／１３２２４０号、同第ＷＯ２０１５／１６８２１号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１５４号（ＷＯ２０１５／１６８２１４Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１５０号（ＷＯ２０１５／１６８２１０Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１５８号（ＷＯ２０１５／１６８２１５Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１６２号（ＷＯ２０１５／１６８２１７Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２８１６４号（ＷＯ２０１５／１６８２１９Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８２３１号（ＷＯ２０１６／００３８５６Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３８２３２号（ＷＯ２０１６／００３８５７Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３６２３号（ＷＯ２０１７／０１９５２６Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３６５６号（ＷＯ２０１７／０１９５３５Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２７８７９号（ＷＯ２０１７／１８９２５８Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２７８９１号（ＷＯ２０１７／１８９２５９Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６０４号（ＷＯ２０１８／１１１６０７Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６０９号（ＷＯ２０１８／１１１６０９Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６１４号（ＷＯ２０１８／１１１６１１Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６４２号（ＷＯ２０１８／１１１６１６Ａ１として公開された）、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６５７号（ＷＯ２０１８／１１１６２０Ａ１として公開された）、および第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６６８号（ＷＯ２０１８／１１１６２１Ａ１として公開された）において記述されており、これらはいずれも、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0111】
本明細書で記述される実施形態の一部の態様では、１種または複数の治療剤は、１つまたは複数の医療デバイスを、患者の皮膚の１つまたは複数の部位に適用することによって投与される。本明細書で開示される方法のすべてで使用するのに好適な、複数のマイクロニードルを備える医療デバイスの１つの非限定的な例は、Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＳｏｆｕｓａ（商標）薬物送達プラットフォームである。
【0112】
一部の実施形態では、医療デバイスは、患者の皮膚と直接接触させて配置される。一部の実施形態では、介在層または構造が、患者の皮膚と医療デバイスとの間にあることになる。例えば、サージカルテープまたはガーゼを使用して、医療デバイスと患者の皮膚との間の考えられる皮膚刺激を低減させてよい。マイクロニードルが装置から伸長する場合、それらは、医薬を患者に送達するために、患者の表皮または真皮と接触し、一部の事例では、浸透することになる。医薬の送達は、循環系、リンパ系、間質、皮下、筋肉内、皮内またはそれらの組合せへのものでありうる。一部の実施形態では、医薬は、患者のリンパ系に直接送達される。一部の態様では、医薬は、リンパ系の表在管に送達される。
【0113】
用語「近接した」は、本明細書で使用される場合、所望の治療標的上および／または付近への配置を包括するように意図されている。治療標的に近接した医療デバイスの配置は、投与された治療剤がリンパ系に入り、意図されている治療標的に向かって横断することをもたらす。加えて、医療デバイスの配置は、投与された治療剤が治療標的に直接投与されるようなものであってよい。
【0114】
本明細書で記述される一部の実施形態では、複数のマイクロニードルを備える医療デバイスを含む方法は、患者の皮膚の角質層に浸透し、皮膚における送達深さおよび体積を取得し、１種または複数の作用物質を本明細書で記述されている通りの投与速度で制御可能に送達することができる、２つまたはそれよりも多くの送達構造を備えるデバイスを経由して、１種または複数の作用物質を送達するステップを含んでよい。送達構造は、医療デバイスの裏当て基材に取り付けられ、角質層に浸透するおよび１種または複数の作用物質を送達するために１つまたは複数の異なる角度で配列されてよい。本明細書で記述される一部の態様では、送達構造を含む裏当て基材は患者の皮膚と接触していてよく、円筒形、長方形または幾何学的に不規則な形状を有してよい。裏当て基材は、一部の態様では約１ｍｍ２から約１０，０００ｍｍ２までであってよい、二次元表面積をさらに含む。一部の態様では、送達構造は、任意の幾何学的形状（例えば、円筒形、長方形または幾何学的に不規則な形状）を含んでよい。加えて、送達構造は、長さおよび断面表面積を含んでよい。一部の態様では、送達構造は、断面直径または幅よりも大きい全長を有してよい。一部の他の態様では、送達構造は、全長よりも大きい断面直径または幅を有してよい。一部の態様では、送達構造のそれぞれの断面幅は、約５μｍから約１４０μｍまでであってよく、断面積は、約２５μｍ２から約６５，０００μｍ２までであってよく、それぞれ指定された範囲内の整数を含む。一部の実施形態では、送達構造のそれぞれの長さは、約１０μｍから約５，０００μｍまで、約５０から約３，０００μｍまで、約１００から約１，５００μｍまで、約１５０から約１，０００μｍまで、約２００から約８００μｍまで、約２５０から約７５０μｍまで、または約３００から約６００μｍまでであってよい。一部の態様では、送達構造のそれぞれの長さは、約１０μｍから約１，０００μｍまでであってよく、それぞれ指定された範囲内の整数を含む。本明細書で記述されている通りの表面積および断面表面積は、当技術分野において公知の標準的な幾何学的計算を使用して決定されてよい。
【0115】
本明細書で記述される送達構造は、互いに同一である必要はない。複数の送達構造を有する医療デバイスは、それぞれ、種々の長さ、外径、内径、断面形状、ナノトポグラフィー表面、および／または送達構造のそれぞれの間の間隔を有してよい。例えば、送達構造は、例えば、長方形もしくは正方形格子内または同心円内等、均一な方式で相隔てられていてよい。間隔は、送達構造の高さおよび幅、ならびに送達構造を経由して送達されるように意図されている作用物質の量および種類を含む、多数の要因によって決まってよい。一部の態様では、各送達構造間の間隔は、約１μｍから約１５００μｍまでであってよく、それぞれ指定された範囲内の整数を含む。一部の態様では、各送達構造間の間隔は、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍまたは約１５００μｍであってよい。この文脈において使用される場合について、「約」は、±５０μｍを意味する。
【0116】
本明細書で記述される一部の実施形態では、医療デバイスは、パッチの形態のニードルアレイを含んでよい。一部の態様では、ニードルのアレイは、角質層の最表層に浸透し、本明細書で記述されている通りの１種または複数の作用物質を、最初に、対象の生育不能な表皮の少なくとも一部分もしくはすべてに、生育可能な表皮の少なくとも一部分もしくはすべてに、および／または生育可能な真皮の少なくとも一部分に、その後、患者のリンパ系に送達することができる。これらのニードルは、ニードルの表面上にナノトポグラフィーをランダムまたは組織化されたパターンでさらに含んでよい。一部の態様では、ナノトポグラフィーパターンは、フラクタル幾何学を実証しうる。
【0117】
一部の実施形態では、送達構造は、１種または複数の作用物質を含む液体担体ビヒクルと流体連通しているニードルのアレイを含んでよい。一部の態様では、ニードルはマイクロニードルである。一部の態様では、ニードルのアレイは、皮膚浸透および皮膚への流体送達を制御する（例えば、皮膚に浸透および送達する）ための構造的手段を持つ２から５０，０００本の間のニードルを含んでよく、例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６６８号（ＷＯ２０１８／１１１６２１Ａ１として公開された）を参照されたく、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の他の態様では、ニードルのアレイは、各ニードル上に製造されたランダムまたは構造化されたナノトポグラフィーをさらに含んでよい。ニードルまたはニードルアレイは、流体送達速度制御部、皮膚に取り付けるための接着剤、流体ポンプ等を含むより大きい薬物送達装置に取り付けられてよい。所望ならば、作用物質の送達速度は、圧力発生手段によって可変的に制御されてよい。本明細書で記述されている通りの表皮への所望の送達速度は、圧力の印加、あるいはポンプ、シリンジ、ペン、エラストマー膜、ガス圧、圧電、起電力、電磁気もしくは浸透圧ポンピング、または速度制御膜の使用またはそれらの組合せを含む他の推進手段を用いて、本明細書で記述される１種または複数の作用物質を推進することによって開始されてよい。
【0118】
図７は、使用前の機器構成における、概して１０によって指し示される複数のマイクロニードルを備える医療デバイス（例えば、医薬送達装置）の１つの例示的な例の断面図である。この例は、本明細書で開示される主題のすべての実施形態および態様での使用に好適であることが理解される。当技術分野において公知である通りの他のデバイスも、ここでの使用に好適である。図８は、使用機器構成における流体送達装置１０の断面図である。図９は、流体送達装置１０の分解組立断面図である。例示的な実施形態では、流体送達装置１０は、一緒に連結されて、コレットアセンブリ１２および流体分配アセンブリ１４を含む流体送達装置１０を形成する、複数のサブアセンブリコンポーネントを含む。コレットアセンブリ１２および流体分配アセンブリ１４は、概してそれらのそれぞれの参照番号によって指し示される。図９に示される通り、流体分配アセンブリ１４は、プレナムアセンブリ１６、カートリッジアセンブリ１８、キャップアセンブリ３２０および機械式コントローラーアセンブリ２０を含む複数の追加のサブアセンブリコンポーネントを含む。コレットアセンブリ１２、流体分配アセンブリ１４、プレナムアセンブリ１６、カートリッジアセンブリ１８、キャップアセンブリ３２０および機械式コントローラーアセンブリ２０のそれぞれは、添付の図面において、概してそれらの参照番号によって指し示される。コレットアセンブリ１２は、流体送達装置１０の本体または筺体を形成し、流体分配アセンブリ１４と摺動自在に連結される。流体分配アセンブリ１４を形成するために、キャップアセンブリ３２０は、カートリッジアセンブリ１８と連結され、カートリッジアセンブリ１８は、プレナムアセンブリ１６と摺動自在に連結される。加えて、機械式コントローラーアセンブリ２０は、以下でより詳細に説明される通り、カートリッジアセンブリ１８と連結される。
【0119】
図１０は、流体送達装置１０のコレットアセンブリ１２の断面図であり、図１１は、その分解斜視図である。図９～１１を参照すると、例示的な実施形態では、コレットアセンブリ１２は、コレットロック５０と連結されているコレット２２を含む。例示的な実施形態では、コレット２２は、その中に画定された中空内部空間２４を有する略円錐台形状で形成される。コレット２２は、中心軸「Ａ」の周囲に略対称的に形成される。コレット２２の上周縁部２６は、開口部２８を内部空間２４に画定する。円筒形の上壁３０は、コレット２２の上周縁部２６から中心部分３２に向かって下向きに略垂直に伸長する。下壁３４は、コレット２２の中心部分３２から基部３６（または下縁部）に向かって外向きの角度で下向きに伸長する。上壁３０、中心部分３２および下壁３４は、内部空間２４を共同で画定する。ステップ３８は上壁３０の周囲に伸長して、取り付けバンドを係合させるように構成された外側水平表面４０（またはレッジ）を画定する。ステップ３８は、プレナムアセンブリ１６と係合するように構成された内側水平表面４２（またはステップ）も画定して、流体送達装置１０の使用前にプレナムアセンブリ１６を使用者の皮膚表面上に適正に位置決めすることを容易にする。
【0120】
図１１で例証されている通り、コレット２２は、概して４４で指し示され、向かい合って、下壁３４を経由して形成された、一対のノッチを含む。例示的な実施形態では、ノッチ４４は、略長方形の形状であり、コレットロック５０の一部分を受けるように構成されている。加えて、コレット２２は、コレット２２と連結される場合にコレットロック５０の位置決めを容易にするように構成された、１つまたは複数の留め具４６を含む。例えば、限定されないが、１つまたは複数の留め具４６は、下壁３４に形成された内向きに伸長する突起として形成される。留め具４６は、留め具４６を本明細書で記述されている通りに機能させることを可能にする形態または形状を有することができる。
【0121】
図１０および図１１で例証されている通り、例示的な実施形態では、コレット２２は、上壁３０と一体的に形成された複数の柔軟なタブ４８を含む。加えて、複数の柔軟なタブ４８は、中心軸「Ａ」の周囲に等距離に位置決めされる。特に、複数の柔軟なタブ４８は、第１の末端７６から反対側の自由な第２の末端７８へ伸長する。例示的な実施形態では、自由な第２の末端７８は、半径方向内向きに角度を付け、プレナムアセンブリ１６と係合するように構成されて、流体送達装置１０の使用中にプレナムアセンブリ１６を使用者の皮膚表面に適正に位置決めすることを容易にする。
【0122】
図１０および図１１で例証されている通り、例示的な実施形態では、コレットロック５０は、コレットロック５０の下外縁部５４から略円筒形の内壁５６へ伸長する凸部内側表面５２を有する、略リング形状である。内壁５６は、上部表面５８へ上向きに伸長する。コレットロック５０は、内壁５６と同心円状であり、下外縁部５４から上向きに伸長する、略円筒形の外壁６０を含む。加えて、コレットロック５０は、向かい合っており、上部表面５８から上向きに伸長する、ラッチ部材６２、６４を含む。ラッチ部材６２、６４は、コレット２２のノッチ４４と連結するように構成されている。ラッチ部材６２は、ラッチ部材６２から外向きに伸長する第１の連結部材６６を含む。特に、第１の連結部材６６は、コレット２２の下壁３４に実質的に垂直な上向きの角度で伸長する、ネック部分６３を含む。加えて、第１の連結部材６６は、ネック部分６３の周辺部を越えて下壁３４に対して略平行に伸長する、ヘッド部分６５を含む。さらに、第１の連結部材６６は、ヘッド部分６５を経由して伸長するウィンドウまたはアパーチャ６１を含む。ウィンドウ６１は、本明細書においてさらに記述されるように、流体送達装置１０の使用者に、取り付けバンド４３０の圧迫感の表示度数を提示するように構成されている。
【0123】
同様に、ラッチ部材６４は、ラッチ部材６４から外向きに伸長する、第２の連結部材６８の隣接する対を含む。例示的な実施形態では、連結部材６８はそれぞれ、コレット２２の下壁３４に実質的に垂直な上向きの角度で伸長する、ネック部分６７を含む。加えて、第２の連結部材６８は、ネック部分６７の周辺部を越えて下壁３４に対して略平行に伸長する、ヘッド部分６９を含む。第１の連結部材６６および第２の連結部材６８の対は、本明細書においてさらに記述されるように、取り付けバンド４３０を係合させるように構成されている。
【0124】
例示的な実施形態では、コレットロック５０の外壁６０は、下壁３４に対して実質的に平行な角度で内向きに傾斜して、それとの対面係合を容易にする、上部外側表面７０を含む。加えて、上部表面５８は、上向きに伸長し、コレット２２の１つまたは複数の留め具４６を係合させて、コレット２２と連結される場合にコレットロック５０の位置決めを適正に容易にするように構成された、複数の留め具部材７２を含む。凸部内側表面５２から半径方向内向きに伸長しているのは、プレナムアセンブリ１６と係合するように構成されて、流体送達装置１０の使用中にプレナムアセンブリ１６を使用者の皮膚表面に適正に位置決めすることを容易にする、複数のタブ７４である。
【0125】
例示的な実施形態では、コレット２２は、コレットロック５０と連結されて、一体型アセンブリを形成する（図１０に示される）。特に、コレットロック５０の上部表面７０およびラッチ部材６２、６４は、恒久的連結方法を介して、例えば、限定されないが、接着ボンド、溶接継手（例えば、スピン溶接、超音波溶接、レーザー溶接または熱カシメ）等を介して、コレット２２の下壁３４およびノッチ４４を係合させる。代替として、コレット２２およびコレットロック５０は、コレットアセンブリ１２の形成を可能にする任意の接続技術を使用して、一緒に連結されてよい。
【0126】
図７～１１に見られる、その操作を含む流体送達装置１０の追加の記述は、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０６４６６８（ＷＯ２０１８／１１１６２１Ａ１として公開された）において見ることができ、これにより参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0127】
本明細書で記述される一部の実施形態では、本明細書で記述されている通りの複数のマイクロニードルを備える医療デバイスは、透過性エンハンサーとして機能し、表皮を経由する１種または複数の作用物質の送達を増大させうる。この送達は、経細胞輸送機構（例えば、能動または受動機構）をモジュレートすることを経由してまたは傍細胞透過を経由して発生しうる。いかなる理論によっても拘束されないが、ナノ構造化またはナノトポグラフィー表面は、傍細胞を考慮に入れて細胞／細胞タイトジャンクションを改変するか、または生育可能な表皮を経由して下層の生育可能な真皮へ投与される作用物質の拡散もしくは移動および／もしくは能動輸送を考慮に入れて細胞能動輸送経路（例えば、経細胞輸送）を改変することによって、表皮基底膜を含む生育可能な表皮の１つまたは複数の層の透過性を増大させうる。この効果は、細胞／細胞タイトジャンクションタンパク質の遺伝子発現のモジュレーションによるものであってよい。先に言及した通り、タイトジャンクションは、生育可能な皮膚および特に生育可能な表皮の中に見られる。タイトジャンクションの開口部は、皮膚を経由する送達から先に遮断されているもの等、あらゆる作用物質の送達の改善のための傍細胞ルートを提供しうる。
【0128】
いかなる理論によっても拘束されることは望まないが、個々の細胞とナノトポグラフィーの構造との間の相互作用は、上皮組織（例えば、表皮）の透過性を増大させ、バリア細胞を経由する作用物質の通過を誘導し、経細胞輸送を促すことができると考えられる。例えば、生育可能な表皮のケラチノサイトとの相互作用は、ケラチノサイトへの作用物質の分別（例えば、経細胞輸送）、続いて、再び細胞を経由するおよび脂質二重層全体にわたる拡散を促すことができる。加えて、ナノトポグラフィー構造と角質層の角質細胞との相互作用は、バリア脂質またはコルネオデスモソーム中に変化を誘導して、角質層を経由して下層の生育可能な表皮層への作用物質の拡散をもたらすことができる。作用物質は傍細胞および経細胞ルートに従ってバリアを横断しうるが、主要な輸送経路は、作用物質の性質に応じて変動しうる。
【0129】
本明細書で記述される一部の実施形態では、デバイスは、上皮組織の１つまたは複数の成分と相互作用して組織の多孔性を増大させて、傍細胞および／または経細胞輸送機構に感受性にさせることができる。上皮組織は、体の一次組織型の１つである。より多孔質にされうる上皮組織は、ケラチン性上皮および移行上皮の両方を含む、単層および重層上皮の両方を含みうる。加えて、本明細書に包括される上皮組織は、限定されないが、ケラチノサイト、内皮細胞、リンパ内皮細胞、扁平上皮細胞、円柱状細胞、立方細胞および多列細胞を含む、上皮層のあらゆる細胞型を含みうる。任意の上皮透過性アッセイを含むがこれに限定されない、多孔性を測定するための任意の方法を使用してよい。例えば、ホールマウント透過性アッセイは、上皮（例えば、皮膚）多孔性またはバリア機能をｉｎ ｖｉｖｏで測定するために使用されてよく、例えば、Indra and Leid., Methods Mol Biol. (763) 73-81を参照されたく、これはその教示についての参照により本明細書に組み込まれる。
【0130】
本明細書で記述される一部の実施形態では、バリア細胞におけるナノトポグラフィー表面の存在によって誘導される構造変化は、一時的かつ可逆的である。驚くべきことに、ナノ構造化ナノトポグラフィー表面を使用することは、接合部安定性および動力学を変化させることによって上皮組織の多孔性における一時的かつ完全に可逆的な増大をもたらし、これが、いかなる理論によっても拘束されないが、表皮を経由し生育可能な真皮へ投与される作用物質の傍細胞および経細胞輸送における一時的な増大をもたらしうることが分かった。故に、一部の態様では、ナノトポグラフィーによって導出される表皮または上皮組織の透過性における増大、例を挙げると、１種または複数の作用物質の傍細胞または経細胞拡散または移動の促進は、ナノトポグラフィーの除去後、上皮組織をナノトポグラフィーと接触させる前に存在していた正常な生理学的状態に戻る。このようにして、バリア細胞（例えば、表皮細胞）の正常なバリア機能は修復され、対象の組織内の分子の正常な生理学的拡散または移動を超える分子のさらなる拡散も移動も発生しない。
【0131】
ナノトポグラフィーによって誘導されるこれらの可逆的な構造変化は、二次皮膚感染、害を及ぼす毒素の吸収を限定し、真皮の刺激を限定するように機能しうる。また、表皮の最上層から基底層への表皮透過性の漸進的逆転は、表皮を経由し真皮への１種または複数の作用物質の下向きの移動を促進し、表皮に戻す１種または複数の作用物質の逆流または逆拡散を防止することができる。
【0132】
一部の実施形態では、本明細書で記述されるのは、複数のマイクロニードルを有するデバイスを、対象の皮膚の表面に、本明細書で記述される疾患または障害の処置のために適用するための方法である。一部の態様では、デバイスは、体表における皮膚の場所がリンパ毛細管および／または毛細血管において緊密である、対象の皮膚のエリアに適用される。複数のデバイスが、リンパ毛細管の緊密なネットワークを有する皮膚の１つまたは複数の場所に適用されてよい。一部の態様では、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれよりも多くのデバイスが適用されてよい。これらのデバイスは、互いに空間的に離れてまたはごく接近してまたは並置されて適用されてよい。リンパが緊密である例示的なおよび非限定的な場所は、手の掌面、陰嚢、足底面および下腹部を含む。デバイスの場所は、患者の医学的状態および医療の専門家の評価に基づいて選択されることになる。
【0133】
本明細書で記述される一部の実施形態では、治療剤の少なくとも一部分またはすべては、生育不能な表皮および／または生育可能な表皮を含む皮膚の初期深さに直接送達または投与されてよい。一部の態様では、治療剤の一部分が、表皮に加えて生育可能な真皮に直接送達されてもよい。送達深さの範囲は、処置されている医学的状態および所与の患者の皮膚生理学によって決まることになる。この送達の初期深さは、本明細書で記述されている通り、治療剤が最初に接触する皮膚内の場所として定義されてよい。いかなる理論によっても拘束されないが、投与された作用物質は、初期送達部位（例えば、生育不能な表皮、生育可能な表皮、生育可能な真皮、または間質）から生育可能な皮膚内のより深い位置へ移動（例えば、拡散）してよいと考えられている。例えば、投与された作用物質の一部分またはすべては、生育不能な表皮に送達され、次いで、生育可能な表皮へ移動（例えば、拡散）し続け、生育可能な表皮の基底層を通り過ぎ、生育可能な真皮に入ってよい。代替として、投与された作用物質の一部分またはすべては、生育可能な表皮（すなわち、角質層の真下）に送達され、次いで、移動（例えば、拡散）し続け、生育可能な表皮の基底層を通り過ぎ、生育可能な真皮に入ってよい。最後に、投与された作用物質の一部分またはすべては、生育可能な真皮に送達されてよい。皮膚全体を通した１種または複数の活性剤の移動は、多因子性であり、例えば、液体担体組成（例えば、その粘度）、投与速度、送達構造等によって決まる。表皮を経由し真皮へのこの移動は、輸送現象としてさらに定義され、質量移動速度および／または流体力学（例えば、質量流速）によって定量化されてよい。
【0134】
故に、本明細書で記述される一部の実施形態では、治療剤は、表皮において、治療剤が生育可能な表皮の基底層を通り過ぎ、生育可能な真皮に移動する深さまで送達されてよい。本明細書で記述される一部の態様では、治療剤は、次いで、１つまたは複数の感受性リンパ毛細管叢によって吸収され、その後、１つまたは複数のリンパ節および／またはリンパ管に送達される。
【0135】
本明細書で記述される一部の実施形態では、１種または複数の作用物質の一部分が最初に送達される皮膚における深さの分布は、１つもしくは複数の感受性腫瘍もしくは炎症部位による、または腫瘍もしくは炎症部位に供給するリンパ管による、１種または複数の治療剤の取り込みをもたらし、約５μｍから約４，５００μｍまでの範囲に及ぶ。皮膚の厚さは、医学的状態、食習慣、性別、年齢、ボディマス指数および体の部分を含むがこれらに限定されない多数の要因に基づき、患者ごとに変動しうることから、治療剤を送達するために要求される深さは変動することになる。一部の態様では、送達深さは、約５０μｍから約４０００μｍまで、約１００から約３５００μｍまで、約１５０μｍから約３０００μｍまで、約２００μｍから約３０００μｍまで、約２５０μｍから約２０００μｍまで、約３００μｍから約１５００μｍまで、または約３５０μｍから約１０００μｍまでである。一部の態様では、送達深さは、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、または約１０００μｍである。この文脈において使用される場合、「約」は±５０μｍを意味する。
【0136】
本明細書で記述される一部の実施形態では、治療剤は、液体担体溶液で送達されてよい。一態様では、液体担体の張性は、毛細血管またはリンパ毛細管内の流体に対して高張であってよい。別の態様では、液体担体溶液の張性は、毛細血管またはリンパ毛細管内の流体に対して低張であってよい。別の態様では、液体担体溶液の張性は、毛細血管またはリンパ毛細管内の流体に対して等張であってよい。液体担体溶液は、少なくとも１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、共溶媒、粒子またはコロイドをさらに含んでよい。液体担体溶液において使用するための薬学的に許容される賦形剤は公知であり、例えば、Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice (Alekha Dash et al. eds., 1st ed. 2013)を参照されたく、これはその教示についての参照により本明細書に組み込まれる。
【0137】
本明細書で記述される一部の実施形態では、治療剤は、液体担体中に、実質的に溶解された溶液、懸濁液、またはコロイド懸濁液として存在する。少なくとも米国薬局方（ＵＳＰ）仕様を満たす任意の好適な液体担体溶液が利用されてよく、そのような溶液の張性は、公知のように改変されてよく、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lloyd V. Allen Jr. ed., 22nd ed. 2012を参照されたい。例示的な非限定的な液体担体溶液は、投与されている生物活性剤に応じて、水性、半水性、または非水性であってよい。例えば、水性液体担体は、水と、水混和性ビヒクル、エチルアルコール、液体（低分子量）ポリエチレングリコール等のいずれか１つまたはそれらの組合せとを含んでよい。非水性担体は、例えば、コーン油、綿実油、ピーナッツ油またはゴマ油等の固定油を含んでよい。好適な液体担体溶液は、保存剤、酸化防止剤、錯体形成促進剤、緩衝剤、酸性化剤、生理食塩水、電解質、増粘剤、粘度低下剤、アルカリ化剤、抗微生物剤、抗真菌剤、溶解度増強剤のいずれか１つ、またはそれらの組合せをさらに含んでよい。
【0138】
本明細書で記述される一部の実施形態では、治療剤は、生育可能な皮膚に送達され、該剤の送達のための生育可能な皮膚における深さの分布は、皮下組織上を除く表皮の角質層を直ちに通り過ぎ、これは、患者のリンパ脈管系による該剤の取り込みをもたらす。一部の態様では、１種または複数の作用物質を送達するための生育可能な皮膚における深さは、角質層を越えて約１μｍから約４，５００μｍまでの範囲に及ぶが、依然として皮下組織上の生育可能な皮膚内である。
【0139】
皮膚における初期送達深さを評価するための非限定的な試験は、侵襲的（例えば、生検）であっても非侵襲的（例えば、イメージング）であってもよい。レミッタンス分光法、蛍光分光法、光熱分光法、または光干渉断層撮影（ＯＣＴ）を含む従来の非侵襲的光学的方法論を使用して、皮膚への作用物質の送達深さを評価することができる。方法を使用するイメージングは、初期送達深さを評価するためにリアルタイムで行われてよい。代替として、作用物質の投与直後に侵襲的皮膚生検が、続いて、作用物質の送達深さを決定するための標準的な組織学的および染色方法論がとられてよい。投与された作用物質の皮膚浸透深さを決定するために有用な光学イメージング方法の例については、Sennhenn et al., Skin Pharmacol. 6(2) 152-160 (1993), Gotter et al., Skin Pharmacol. Physiol. 21 156-165 (2008)、またはMogensen et al., Semin. Cutan. Med. Surg 28 196-202 (2009)を参照されたく、これらのそれぞれは、それらの教示についての参照により本明細書に組み込まれる。
【0140】
一部の実施形態では、本明細書で記述されるのは、本明細書で記述されている通りの治療剤の長期送達（または投与）のための方法である。複数のマイクロニードルを備える医療デバイスは、デバイスから患者への医薬の流速が調整されうるように構成される。そのため、要される時間の長さは、適宜変動することになる。一部の態様では、医療デバイスの流速は、医薬が約０．５時間から約７２時間かけて投与されるように調整される。一部の態様では、投与のための期間は、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２１時間、２４時間、２７時間、３０時間、３３時間、３６時間、３９時間、４２時間、４５時間、４８時間、５１時間、５４時間、５７時間、６０時間、６３時間、６６時間、６９時間または７２時間である。他の態様では、投与のための期間は、患者の医学的状態および患者を処置している医療の専門家による評価に基づいて選択される。
【0141】
本明細書で記述される一部の実施形態では、液体担体溶液中の１種または複数の作用物質が、皮膚の外側表面下の初期の近似した体積の空間に投与される。最初（例えば、任意のその後の移動または拡散の前）に皮膚に送達された液体担体溶液中の１種または複数の治療剤は、近似した三次元体積の皮膚内に分布してもよく、またはそれによって包括されてもよい。１種または複数の最初に送達された作用物質は、送達深さのガウス分布を呈し、三次元体積の皮膚組織内にもガウス分布を有することになる。本明細書で記述される一部の実施形態では、本明細書で記述されている通りの単一のマイクロニードルによる皮膚への治療剤の流速は、１時間当たり約０．０１μｌから１時間当たり約５００μｌであってよい。一部の態様では、各個々のマイクロニードルについての流速は、１時間当たり約０．１μｌから１時間当たり約４５０μｌ、１時間当たり約０．５μｌから１時間当たり約４００μｌ、１時間当たり約１．０μｌから１時間当たり約３５０μｌ、１時間当たり約５．０μｌから１時間当たり約３００μｌ、１時間当たり約５．０μｌから１時間当たり約２５０μｌ、１時間当たり約１０μｌから１時間当たり約２００μｌ、１時間当たり約１５μｌから１時間当たり約１００μｌ、または１時間当たり約２０μｌから１時間当たり約５０μｌまでである。一部の態様では、各個々のマイクロニードルについての流速は、１時間当たり約１μｌ、１時間当たり２μｌ、１時間当たり５μｌ、１時間当たり１０μｌ、１時間当たり１５μｌ、１時間当たり２０μｌ、１時間当たり２５μｌ、１時間当たり３０μｌ、１時間当たり４０μｌ、１時間当たり５０μｌ、１時間当たり７５μｌ、または１時間当たり１００μｌである。各個々のマイクロニードルは、全体的なデバイス流速に寄与する流速を有することになる。全体的な最大流速は、各個々のマイクロニードルの流速に、マイクロニードルの総数を乗じたものとなる。組み合わせたマイクロニードルのすべての全体的に制御された流速は、１時間当たり約０．２μｌから１時間当たり約５０，０００μｌまでであってよい。医療デバイスは、流速が適宜制御されうるように構成される。流速は、患者の医学的状態および患者を処置している医療の専門家による評価に基づくことになる。
【0142】
追加の実施形態
追加の非限定的なおよび網羅的ではない実施形態（「追加の実施形態（単数または複数）」と称する）が以下で提供される。
追加の非限定的なおよび網羅的ではない実施形態（「追加の実施形態（単数または複数）」と称する）が以下で提供される。
【0143】
追加の実施形態１． 関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象を、治療有効量の治療剤を対象のリンパ系に投与することによって処置する方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の抗炎症剤を第１の位置に投与するステップと；それによって、治療有効量の治療剤を、対象のリンパ系に送達するステップとを含む、方法。
【0144】
追加の実施形態２． 関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系における、治療剤のリンパ中量またはリンパ中濃度を増大させる方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、第１の用量の抗炎症剤を第１の位置に投与するステップと；それによって、対象のリンパ系における治療剤のリンパ中濃度を増大させるステップとを含む、方法。
【0145】
追加の実施形態３． 関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象における、炎症性物質の上昇したリンパ中量またはリンパ中濃度を減少させる方法であって、上昇したリンパ中量またはリンパ中濃度が、疾患または関連状態の存在によって生じ、方法が、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を第１の位置に投与するステップとを含み；治療有効量が、対象のリンパ系における炎症性物質のリンパ中量またはリンパ中濃度の低減をもたらす量を含む、方法。
【0146】
追加の実施形態４． 関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象において少なくとも１つのリンパ節のリンパポンプ流量を増大させる方法であって、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を第１の位置に投与するステップとを含み；治療有効量が、対象のリンパ系における少なくとも１つのリンパ節のリンパポンプ流量の増大をもたらす量を含む、方法。
【0147】
追加の実施形態５． 関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を有するまたは有すると疑われる対象において、少なくとも１つのリンパ節の正常なポンプ流量を達成するまたは回復する方法であって、ポンプ流量が、関節炎疾患または関連状態の結果として減少し、方法が、複数のマイクロニードルを備える第１の医療デバイスを、対象の皮膚下の第１の位置に近接した第１の場所で、対象の皮膚上に配置するステップであって、第１の位置が、リンパ本幹に排液するリンパ管および／またはリンパ毛細管に近接しており、第１の医療デバイスのマイクロニードルが、ナノトポグラフィーを含む表面を有する、ステップと；第１の医療デバイスの複数のマイクロニードルを、対象に、それにより少なくとも表皮に浸透し、マイクロニードルの少なくとも１本の末端が第１の位置に近接する深さまで挿入するステップと；第１の医療デバイスのマイクロニードルを介して、治療有効量の治療剤を第１の位置に投与するステップとを含み；治療有効量が、疾患も関連状態も有さない対象におけるポンプ流量と同等であるまたはそれよりも大きい比率まで、正常なポンプ流量の回復をもたらす量を含む、方法。
【0148】
追加の実施形態６． 治療有効量が、疾患もしくは関連状態を処置するために有効な量もしくは濃度、または疾患もしくは関連状態の少なくとも１つの症状もしくは臨床的兆候を低減させるもしくは消失させるために有効な量もしくは濃度を含む、追加の実施形態１～５のいずれかの方法。
【0149】
追加の実施形態７． 関節炎疾患または関連状態が、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、痛風、およびそれらの組合せからなる群から選択される、追加の実施形態１～６のいずれかの方法。
【0150】
追加の実施形態８． 関連状態が、別の自己免疫状態を含む、追加の実施形態１～７のいずれかの方法。
【0151】
追加の実施形態９． 関連状態が、強皮症、狼瘡、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、尋常性乾癬、自己免疫性ブドウ膜炎、ベーチェット病、およびサルコイドーシスからなる群から選択される自己免疫状態を含む、追加の実施形態１～８のいずれかの方法。
【0152】
追加の実施形態１０． 治療剤が、抗炎症剤を含む、追加の実施形態１～９のいずれかに従う方法。
【0153】
追加の実施形態１１． 治療剤が、抗関節炎剤を含む、追加の実施形態１～１０のいずれかに従う方法。
【0154】
追加の実施形態１２． 治療剤が、ＴＮＦα活性を低減させる作用物質を含む、追加の実施形態１～１１のいずれかに従う方法。
【0155】
追加の実施形態１３． 治療剤が、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、アダリムマブ－ａｔｔｏ（Ａｍｊｅｖｉｔａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、エタネルセプト－ｓｚｚｓ（Ｅｒｅｉｚｉ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、Ｓｉｍｐｏｎｉ Ａｒｉａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ（Ｉｎｆｌｅｃｔｒａ（登録商標））、それらのアナログ、それらのバリアント、それらのバイオシミラー、それらの生物学的同等品、およびそれらの組合せからなる群から選択される、追加の実施形態１～１２のいずれかに従う方法。
【0156】
追加の実施形態１４． 治療有効量の治療剤が、用量を控えた量の治療剤を含む、追加の実施形態１～１３のいずれかの方法。
【0157】
追加の実施形態１５． 治療有効量の治療剤が、ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＴ）スコアを、治療剤を投与する前に対象において決定されたＤＡＳ２８（ＥＳＲ）および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＴ）と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である、追加の実施形態１～１４のいずれかの方法。
【0158】
追加の実施形態１６． 治療有効量の治療剤が、６６／６８関節計数および／または２８関節計数スコアを、治療剤を投与する前に対象において決定された６６／６８関節計数および／または２８関節計数と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である、追加の実施形態１～１５のいずれかの方法。
【0159】
追加の実施形態１７． 治療有効量の治療剤が、全体的な疾患活動性の患者評点を、治療剤を投与する前に対象において決定された全体的な疾患活動性の患者評点と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく低減させるために有効である、追加の実施形態１～１６のいずれかの方法。
【0160】
追加の実施形態１８． 治療有効量の治療剤が、ＡＣＲ応答を、治療剤を投与する前に対象において決定されたＡＣＲ応答と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、またはそれよりも大きく改善するために有効である、追加の実施形態１～１７のいずれかの方法。
【0161】
追加の実施形態１９． 対象が、哺乳動物である、追加の実施形態１～１８のいずれか１つに従う方法。
【0162】
追加の実施形態２０． 対象が、ヒトである、追加の実施形態１～１９のいずれか１つに従う方法。
【0163】
追加の実施形態２１． 医療デバイスが、Ｓｏｆｕｓａ（商標）リンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）である、追加の実施形態１～２０のいずれか１つに従う方法。
【0164】
追加の実施形態２２． 医療デバイスが、流体送達装置を含み、流体送達装置が、キャップアセンブリがカートリッジアセンブリと連結されており、カートリッジアセンブリがプレナムアセンブリと摺動自在に連結されており、機械式コントローラーアセンブリがカートリッジアセンブリと摺動自在に連結されている流体分配アセンブリと；流体送達装置の筺体を構成し、流体分配アセンブリと摺動自在に連結されているコレットアセンブリと；ナノトポグラフィーを含む表面を有する流体分配アセンブリと流体的に接続されている複数のマイクロニードルであって、対象の皮膚の角質層に浸透し、治療剤を皮膚表面下のある深さに制御可能に送達することができる、複数のマイクロニードルとを備える、追加の実施形態１～２１のいずれか１つに従う方法。
【0165】
追加の実施形態２３． 医療デバイスが、治療剤を、皮膚表面下、約５０μｍから約４０００μｍまで、約２５０μｍから約２０００μｍまで、または約３５０μｍから約１０００μｍまでの深さに送達する、追加の実施形態１～２２のいずれか１つに従う方法。
【0166】
追加の実施形態２４． 医療デバイスにおけるマイクロニードルのぞれぞれが、約２００から約８００μｍの間、約２５０から約７５０μｍの間、または約３００から約６００μｍの間の長さを有する、追加の実施形態１～２３のいずれか１つに従う方法。
【0167】
追加の実施形態２５． 治療剤が、Ｅｎｂｒｅｌを含む、追加の実施形態１～２４のいずれか１つに従う方法。
【0168】
追加の実施形態２６． 用量を控えた量または濃度を関節炎疾患または関連状態を有するまたは有すると疑われる対象のリンパ系に投与する医療デバイスを介した投与時に、関節炎疾患もしくは関連状態、または関節炎疾患もしくは関連状態に関連する症状を処置するために治療上有効である、用量を控えた量または濃度の治療剤。
【実施例】
【0169】
（実施例１）
例示的なＳｏｆｕｓａリンパ送達システム
例示的なＳｏｆｕｓａリンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）は、表皮／真皮境界部の皮膚を経由して直接リンパ系にアクセスするように設計され（図１を参照）、それによって、以下の実施例２および３で記述されている通りに用いられる場合、注入は求心性リンパ毛細管にアクセスするものであった。例示的なＳＯＦＵＳＡシステムは、マイクロニードルデバイス（例えば、図３Ａを参照）と、Ｅｎｂｒｅｌ等の抗関節炎治療剤をリンパ循環に皮膚を経由して投与するように構成されたシリンジポンプとから成っていた。この機器構成を、初期フェーズの臨床試験においてリンパ抗関節炎薬送達を使用して流速および薬物動態を提供するように最適化した。例示的なＳＯＦＵＳＡデバイスを、一貫性のあるマイクロニードル浸透のために皮膚を上向きに盛り上げる取り付けシステム、および皮膚にデバイスを下向きに快適に保持するＶｅｌｃｒｏ（登録商標）付きのナイロンストラップを介して対象の体に取り付けて、投薬が完了するまでマイクロニードルを適所に保った（例えば、図２を参照）。用量体積および注入速度を注入ポンプで設定した（例えば、図２を参照）。
例示的なＳｏｆｕｓａリンパ送達システム
例示的なＳｏｆｕｓａリンパ送達システム（ＳＯＦＵＳＡ）は、表皮／真皮境界部の皮膚を経由して直接リンパ系にアクセスするように設計され（図１を参照）、それによって、以下の実施例２および３で記述されている通りに用いられる場合、注入は求心性リンパ毛細管にアクセスするものであった。例示的なＳＯＦＵＳＡシステムは、マイクロニードルデバイス（例えば、図３Ａを参照）と、Ｅｎｂｒｅｌ等の抗関節炎治療剤をリンパ循環に皮膚を経由して投与するように構成されたシリンジポンプとから成っていた。この機器構成を、初期フェーズの臨床試験においてリンパ抗関節炎薬送達を使用して流速および薬物動態を提供するように最適化した。例示的なＳＯＦＵＳＡデバイスを、一貫性のあるマイクロニードル浸透のために皮膚を上向きに盛り上げる取り付けシステム、および皮膚にデバイスを下向きに快適に保持するＶｅｌｃｒｏ（登録商標）付きのナイロンストラップを介して対象の体に取り付けて、投薬が完了するまでマイクロニードルを適所に保った（例えば、図２を参照）。用量体積および注入速度を注入ポンプで設定した（例えば、図２を参照）。
【0170】
例示的なＳＯＦＵＳＡマイクロニードルは、アレイにおける各マイクロニードル上に熱形成されたナノトポグラフィーがインプリントされたポリマーフィルムを含んでいた（例えば、図３Ｂ～３Ｄを参照）。マイクロニードルは、薬物送達を容易にするためのスルーチャネルを含有していた（例えば、図３Ｃを参照）。いかなる理論によっても拘束されることは望まないが、ナノトポグラフィー用のフィルム－マイクロニードル組合せは、ナノトポグラフィーとのインテグリン結合を介して開始されたタイトジャンクションタンパク質のリモデリングによって、皮膚表皮層を経由する透過性を増大させると考えられる。加えて、ナノトポグラフィーで覆われたマイクロニードルは、投与された作用物質対覆われていないマイクロニードルの血清濃度における１０倍増大をもたらすことが実証されている（例えば、Walsh, L. et al., Nano Lett. 15, 2434-2441 (2015)を参照）。いかなる理論によっても拘束されることは望まないが、透過性の増大は、次に、例示的なＳＯＦＵＳＡデバイスが、作用物質の治療有効量または濃度を投与し、角質層と初期リンパ毛細管との間の作用物質の投与に基づき、そのような投与のリンパ系への標的化を制御することができるようにすると考えられる。
【0171】
ＳＯＦＵＳＡマイクロニードルをアレイ内に配列し、機械式衝撃アプリケーターを使用して皮膚に配置した。次いで、１ミリリットル当たりおよそ５０ミリグラム（５０ｍｇ／ｍＬ）の濃度のＥｎｂｒｅｌを含む溶液を、制御された注入速度でマイクロニードルを経由してデバイスに、および外部シリンジポンプを使用して皮膚に投与した。Ｅｎｂｒｅｌを含む溶液を１時間当たり０．５ミリリットル（ｍＬ／ｈｒ）の注入速度で体に送達し、これは、２５ｍｇ用量を送達するために１時間および５０ｍｇ用量を送達するために２時間の注入期間に対応した。
【0172】
（実施例２）
研究設計
フェーズ１ｂの概念実証の非盲検研究は、中等度から重度に活動性の関節リウマチ（ＲＡ）があり、５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌの毎週の皮下投与に対する不適切な応答が実証された患者の処置のための、ＳＯＦＵＳＡシステムによって投与されるＥｎｂｒｅｌの安全性およびパイロット有効性を評価するために行われている。この継続中のフェーズ１ｂ研究では、２５ｍｇのＥｎｂｒｅｌ（５０％の非ＳＯＦＵＳＡ送達された皮下用量）を、ＳＯＦＵＳＡを介し、週に１回１２週間にわたって患者にリンパで投与した。研究設計は、用量漸増基準が満たされているという条件で、研究の用量漸増フェーズ（４～８週目）中のＳＯＦＵＳＡで投与されるＥｎｂｒｅｌ用量の５０ｍｇへの増大を求めるものである。患者は、研究の最終維持フェーズのために、２５ｍｇまたは５０ｍｇ用量のいずれかのままである。Ｅｎｂｒｅｌ用量を２５ｍｇから５０ｍｇまで増大させるための用量漸増基準は、ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）≧３．２およびベースラインと比較したＤＡＳ２８（ＥＳＲ）の増大＞０．６である。
研究設計
フェーズ１ｂの概念実証の非盲検研究は、中等度から重度に活動性の関節リウマチ（ＲＡ）があり、５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌの毎週の皮下投与に対する不適切な応答が実証された患者の処置のための、ＳＯＦＵＳＡシステムによって投与されるＥｎｂｒｅｌの安全性およびパイロット有効性を評価するために行われている。この継続中のフェーズ１ｂ研究では、２５ｍｇのＥｎｂｒｅｌ（５０％の非ＳＯＦＵＳＡ送達された皮下用量）を、ＳＯＦＵＳＡを介し、週に１回１２週間にわたって患者にリンパで投与した。研究設計は、用量漸増基準が満たされているという条件で、研究の用量漸増フェーズ（４～８週目）中のＳＯＦＵＳＡで投与されるＥｎｂｒｅｌ用量の５０ｍｇへの増大を求めるものである。患者は、研究の最終維持フェーズのために、２５ｍｇまたは５０ｍｇ用量のいずれかのままである。Ｅｎｂｒｅｌ用量を２５ｍｇから５０ｍｇまで増大させるための用量漸増基準は、ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）≧３．２およびベースラインと比較したＤＡＳ２８（ＥＳＲ）の増大＞０．６である。
【0173】
研究において評定された患者は、中等度から重度のままである疾患活動性レベルから明らかなように、少なくとも３か月間のＥｎｂｒｅｌ皮下療法後の不適切な応答を実証した人々である。研究に参加した患者を、ＭＴＸの継続ありまたはなしで皮下Ｅｎｂｒｅｌにより処置し、最大承認用量のＥｎｂｒｅｌで一次の（初期処置による十分な有効性の欠如）または二次の（初期有効性であるが経時的に非効果的になった）不適切な応答のいずれかを有していた。しかしながら、これらの患者は、ＲＡ疾患尺度においてＥｎｂｒｅｌ療法による改善を示さなかった非応答者と区別され、したがって、研究から除外された。一部の患者におけるＥｎｂｒｅｌに対する不適切な応答が、標的リンパ組織における不十分なＥｎｂｒｅｌレベルまたは不適切な免疫応答によるものであってよい限りにおいて、ＳＯＦＵＳＡを介してリンパ系に投与されたＥｎｂｒｅｌは、したがって、皮下Ｅｎｂｒｅｌ投与に対する不適切な応答にもかかわらず、好都合な臨床応答を提供すると理論化された。
【0174】
（実施例３）
症例提示
４３歳女性患者（ＩＤ０１－００２）は、１１か月間の週に１回５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌ皮下注射後、Ｅｎｂｒｅｌに対して不適切な応答を提示した。患者は、およそ２年前にＲＡと診断された。患者は、２０か月間にわたる週に１回の２５ｍｇのメトトレキサート皮下注射および５か月間にわたる経口で１日１回の５ｍｇのプレドニソンも進行中であった。患者は、５２．５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩに対応する２７８ポンドの体重であった。患者は、ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ（２０１０）分類基準を利用して７のスコアを有しており（例えば、Aletaha, D. et al., Arthritis Rheum., 62, 2569-2581 (2010)を参照）、ＡＣＲ１９９１全体的機能状態でクラスＩＩＩとして分類され（例えば、Hochberg, M. C. et al., Arthritis Rheum., 35, 498-502 (1992)を参照）、普段のセルフケア活動を実施することができていたが、職業および趣味の活動に限定された。患者は、２型糖尿病、肥満、本態性高血圧症、喘息、冠動脈疾患、レイノー症候群、静脈うっ滞、高脂血症、うつ病、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、腎細胞癌のための腎摘出術、ならびに、アルブテロールおよびフルチカゾン吸入器、クロピドグレル、ジルチアゼム、デュロキセチン、フロセミド、メトプロロール、ニトログリセリン、ロスバスタチン、およびバルサルタンを含んでいた関連薬剤を伴う腎不全を含む、複雑な病歴を有していた。
症例提示
４３歳女性患者（ＩＤ０１－００２）は、１１か月間の週に１回５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌ皮下注射後、Ｅｎｂｒｅｌに対して不適切な応答を提示した。患者は、およそ２年前にＲＡと診断された。患者は、２０か月間にわたる週に１回の２５ｍｇのメトトレキサート皮下注射および５か月間にわたる経口で１日１回の５ｍｇのプレドニソンも進行中であった。患者は、５２．５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩに対応する２７８ポンドの体重であった。患者は、ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ（２０１０）分類基準を利用して７のスコアを有しており（例えば、Aletaha, D. et al., Arthritis Rheum., 62, 2569-2581 (2010)を参照）、ＡＣＲ１９９１全体的機能状態でクラスＩＩＩとして分類され（例えば、Hochberg, M. C. et al., Arthritis Rheum., 35, 498-502 (1992)を参照）、普段のセルフケア活動を実施することができていたが、職業および趣味の活動に限定された。患者は、２型糖尿病、肥満、本態性高血圧症、喘息、冠動脈疾患、レイノー症候群、静脈うっ滞、高脂血症、うつ病、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、腎細胞癌のための腎摘出術、ならびに、アルブテロールおよびフルチカゾン吸入器、クロピドグレル、ジルチアゼム、デュロキセチン、フロセミド、メトプロロール、ニトログリセリン、ロスバスタチン、およびバルサルタンを含んでいた関連薬剤を伴う腎不全を含む、複雑な病歴を有していた。
【0175】
この患者に、ＳＯＦＵＳＡで投与される２５ｍｇ投薬量のＥｎｂｒｅｌを週に１回、１２週間にわたって受けさせた。各週、ＳＯＦＵＳＡを、前腕背側に左および右腕の場所の交互で適用し、ＳＯＦＵＳＡで投与されるＥｎｂｒｅｌ溶液を、皮膚を経由してリンパ循環に１時間にわたって注入した。
【0176】
患者０１－００４
６９歳男性白人患者（ＩＤ０１－００４）は、１５か月間の週に１回５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌ ＳＣ注射後、Ｅｎｂｒｅｌに対して不適切な応答を提示した。スクリーニング時、患者は、２７．５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩに対応する、６フィート３インチの身長で２２０ポンドの体重であった。患者は、およそ６年前に関節リウマチ（ＲＡ）と診断された。患者は、６か月間にわたるヒドロキシクロロキン２００ｍｇ ＰＯ ｂｉｄおよび６年間にわたるアセトアミノフェン５００ｍｇ×２ ＰＯ ｂｉｄも進行中であった。Ｅｎｂｒｅｌ療法を始める前に、患者は、スルファサラジン５００ｍｇ×２丸剤ＢＩＤ進行中であり、次いで、プレドニソン１０ｍｇ×２丸剤ＰＯ ＢＩＤに移り、その後、メトトレキサート２０ｍｇ／０．４ｍＬ ＳＣ ＱＷに移った。
６９歳男性白人患者（ＩＤ０１－００４）は、１５か月間の週に１回５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌ ＳＣ注射後、Ｅｎｂｒｅｌに対して不適切な応答を提示した。スクリーニング時、患者は、２７．５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩに対応する、６フィート３インチの身長で２２０ポンドの体重であった。患者は、およそ６年前に関節リウマチ（ＲＡ）と診断された。患者は、６か月間にわたるヒドロキシクロロキン２００ｍｇ ＰＯ ｂｉｄおよび６年間にわたるアセトアミノフェン５００ｍｇ×２ ＰＯ ｂｉｄも進行中であった。Ｅｎｂｒｅｌ療法を始める前に、患者は、スルファサラジン５００ｍｇ×２丸剤ＢＩＤ進行中であり、次いで、プレドニソン１０ｍｇ×２丸剤ＰＯ ＢＩＤに移り、その後、メトトレキサート２０ｍｇ／０．４ｍＬ ＳＣ ＱＷに移った。
【0177】
患者ＩＤ０１－００４は、ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ（２０１０）分類基準（Aletaha 2010）で６のスコアを有しており、ＡＣＲ１９９１全体的機能状態（Hochberg, 1992）でクラスＩＩＩとして分類され、普段のセルフケア活動を実施することができていたが、職業および趣味の活動に限定された。患者は、２型糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、甲状腺機能低下症、ＧＥＲＤ、背痛、頸椎／腰椎椎間板ヘルニア、脊椎椎弓切除術、頸部脊椎症、腰椎固定術、背部神経アブレーション、ヘルニア修復、シャンバーグ病を含む、複雑な病歴を有していた。追加の薬剤は、２型糖尿病のための、インスリングラルギン、インスリンアスパルト、メトホルミンおよびシタグリプチン、背痛のためのガバペンチン、良性過形成のためのテラゾシン、ＧＥＲＤのためのファモチジン、ならびに甲状腺機能低下症のためのレボチロキシンを含む。
【0178】
患者ＩＤ０１－００２と同じく、この患者ＩＤ０１－００４に、ＳＯＦＵＳＡで投与される２５ｍｇ投薬量のＥｎｂｒｅｌを週に１回、１２週間にわたって受けさせた。各週、ＳＯＦＵＳＡを、前腕背側に左および右腕の場所の交互で適用し、ＳＯＦＵＳＡで投与されるＥｎｂｒｅｌ溶液を、皮膚を経由してリンパ循環に１時間にわたって注入した。
【0179】
患者０１－００６
５１歳女性患者（ＩＤ０１－００６）は、２年間の週に１回５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌ ＳＣ注射後、Ｅｎｂｒｅｌに対して不適切な応答を提示した。スクリーニング時、患者は、４４．３ｋｇ／ｍ２のＢＭＩに対応する、５フィート５インチの身長で２６６ポンドの体重であった。患者は、およそ２年前にＲＡと診断された。患者は、Ｅｎｂｒｅｌ進行中に、２年半にわたるメトトレキサート２０ｍｇ ＰＯ ｑｄおよび葉酸１ｍｇ ＰＯ ｑｄの両方も進行中であった。Ｅｎｂｒｅｌ療法を始める前に、患者は、メトトレキサート１２．５ｍｇ ＰＯ ＱＷ進行中であり、Ｅｎｂｒｅｌ療法を始めた後、１か月間のプレドニソン５ｍｇ ＰＯ ＱＤも進行中であった。プレドニソンを５ｍｇ ＰＯ ＱＤで追加した１か月後、プレドニソン投薬量を１０ｍｇ ＰＯ ＱＤに増大させた。
５１歳女性患者（ＩＤ０１－００６）は、２年間の週に１回５０ｍｇのＥｎｂｒｅｌ ＳＣ注射後、Ｅｎｂｒｅｌに対して不適切な応答を提示した。スクリーニング時、患者は、４４．３ｋｇ／ｍ２のＢＭＩに対応する、５フィート５インチの身長で２６６ポンドの体重であった。患者は、およそ２年前にＲＡと診断された。患者は、Ｅｎｂｒｅｌ進行中に、２年半にわたるメトトレキサート２０ｍｇ ＰＯ ｑｄおよび葉酸１ｍｇ ＰＯ ｑｄの両方も進行中であった。Ｅｎｂｒｅｌ療法を始める前に、患者は、メトトレキサート１２．５ｍｇ ＰＯ ＱＷ進行中であり、Ｅｎｂｒｅｌ療法を始めた後、１か月間のプレドニソン５ｍｇ ＰＯ ＱＤも進行中であった。プレドニソンを５ｍｇ ＰＯ ＱＤで追加した１か月後、プレドニソン投薬量を１０ｍｇ ＰＯ ＱＤに増大させた。
【0180】
患者は、ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ（２０１０）分類基準（Aletaha 2010）で９のスコアを有しており、ＡＣＲ１９９１全体的機能状態（Hochberg, 1992）でクラスＩとして分類され、日常生活の活動（セルフケア、職業、趣味）を完全に実施することができていた。患者は、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性多発性関節炎、および両脚における静脈逆流疾患を含む、病歴を有する。追加の薬剤は、変形性関節症疼痛のためのナプロキセンおよびイブプロフェンを含む。
【0181】
患者ＩＤ０１－００および患者ＩＤ０１－００４と同じく、この患者ＩＤ０１－００６に、ＳＯＦＵＳＡで投与される２５ｍｇ投薬量のＥｎｂｒｅｌを週に１回、１２週間にわたって受けさせた。各週、ＳＯＦＵＳＡを、前腕背側に左および右腕の場所の交互で適用し、ＳＯＦＵＳＡで投与されるＥｎｂｒｅｌ溶液を、皮膚を経由してリンパ循環に１時間にわたって注入した。
【0182】
ＤＡＳ２８（ＥＳＲ／ＣＲＰ）結果
疾患活動性スコア（ＤＡＳ）２８（ＤＡＳ２８）ＤＡＳ２８）を、２８圧痛および腫脹関節、疾患活動性の患者全般評価、ならびにＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）または赤血球沈降速度（ＥＳＲ）に基づいて計算した。患者ＩＤ０１－００２についてのＤＡＳ２８（ＥＳＲ）およびＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコアを、それぞれ図４Ａおよび図４Ｂに示す。図４Ａに指し示す通り、スクリーニングおよびベースライン時におけるＤＡＳ２８（ＥＳＲ）は、それぞれ４．６２および４．５８であり、中等度の疾患活動性を指し示していた。図４Ｂに指し示す通り、スクリーニングおよびベースライン時におけるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）は、それぞれ４．９４および４．９９であり、高疾患活動性を指し示していた。
疾患活動性スコア（ＤＡＳ）２８（ＤＡＳ２８）ＤＡＳ２８）を、２８圧痛および腫脹関節、疾患活動性の患者全般評価、ならびにＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）または赤血球沈降速度（ＥＳＲ）に基づいて計算した。患者ＩＤ０１－００２についてのＤＡＳ２８（ＥＳＲ）およびＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコアを、それぞれ図４Ａおよび図４Ｂに示す。図４Ａに指し示す通り、スクリーニングおよびベースライン時におけるＤＡＳ２８（ＥＳＲ）は、それぞれ４．６２および４．５８であり、中等度の疾患活動性を指し示していた。図４Ｂに指し示す通り、スクリーニングおよびベースライン時におけるＤＡＳ２８（ＣＲＰ）は、それぞれ４．９４および４．９９であり、高疾患活動性を指し示していた。
【0183】
図４Ａおよび図４Ｂに指し示す通り、患者ＩＳ０－００２についてのＤＡＳ２８スコアは、経時的に下落し、研究全体を通してベースラインと比較して低いままであった。結果として、患者は、用量漸増期間中に用量漸増基準を満たさず、１２週間全部にわたって２５ｍｇ進行中のままであった。
【0184】
１２週間後、ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）は、ベースライン時の４．５８から１２週目の３．０２に３４．１％減少し、中等度の疾患活動性から低疾患活動性への変化を実証した（図４Ａを参照）。同様に、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）は、ベースライン時の４．９９から１２週目の３．１２に３７．５％減少し、高疾患活動性から中等度の疾患活動性への変化を実証した（図４Ｂを参照）。達成された最低ＤＡＳ２８（ＥＳＲ）は、週に１回１０週間の用量後、１０週目に２．１０であり、これは、寛解の疾患活動性レベルに対応する。非盲検長期研究は、２５ｍｇの週に１回ＳＯＦＵＳＡで投与されるＥｎｂｒｅｌ投薬によく応答する患者において、さらなる用量低減の可能性を評定するためにＩＲＢ承認された。
【0185】
【0186】
圧痛および腫脹関節計数
関節計数は、２週間ごとに実施した。６６／６８および２８関節計数基準の両方を使用した１２週間の投薬期間全体にわたる圧痛および腫脹関節の数において、一貫性のある減少が観察された（それぞれ図５Ａおよび図５Ｂを参照）。特に、圧痛関節の数は、０週目から１２週目までで７０．６％（６８全部の関節計数）および９０．９％（２８関節計数）減少した。同様に、腫脹関節の数は、０週目から１２週目までで４４．４％（６６全部の関節計数）および２８．６％（２８関節計数）減少した。
関節計数は、２週間ごとに実施した。６６／６８および２８関節計数基準の両方を使用した１２週間の投薬期間全体にわたる圧痛および腫脹関節の数において、一貫性のある減少が観察された（それぞれ図５Ａおよび図５Ｂを参照）。特に、圧痛関節の数は、０週目から１２週目までで７０．６％（６８全部の関節計数）および９０．９％（２８関節計数）減少した。同様に、腫脹関節の数は、０週目から１２週目までで４４．４％（６６全部の関節計数）および２８．６％（２８関節計数）減少した。
【0187】
患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６についての６６関節計数、６８関節計数および２８関節計数結果は、それぞれ図５Ｃおよび図５Ｄにおいて患者ＩＤ０１－００２についての結果と並んで描写されている。
【0188】
患者／医師疾患活動性／疼痛視覚的アナログスコア
評点は、各患者および医師により、疾患活動性（患者および医師）および疾患関連疼痛（患者）について、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で２週間ごとに実施した。視覚的アナログスケール（１００ｍｍ；水平）における全体的な疾患活動性の患者ＩＤ０１－００２評点（疾患活動性の患者全般評価）は、０週目の５２ｍｍから１２週目の２１ｍｍまで下落し、疾患活動性における５９．６％の全体的な低減に対応する。加えて、患者ＩＤ０１－００２についての疼痛の患者評価は、０週目の４６ｍｍから１２週目の２９ｍｍまで減少した（すなわち、３７．０％減少）。患者ＩＤ０１－００２についての疾患活動性の医師全般評価は、０週目の５０ｍｍから１２週目の１５ｍｍまで実質的に減少し、疾患活動性における７０．０％減少に対応する。
評点は、各患者および医師により、疾患活動性（患者および医師）および疾患関連疼痛（患者）について、視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）で２週間ごとに実施した。視覚的アナログスケール（１００ｍｍ；水平）における全体的な疾患活動性の患者ＩＤ０１－００２評点（疾患活動性の患者全般評価）は、０週目の５２ｍｍから１２週目の２１ｍｍまで下落し、疾患活動性における５９．６％の全体的な低減に対応する。加えて、患者ＩＤ０１－００２についての疼痛の患者評価は、０週目の４６ｍｍから１２週目の２９ｍｍまで減少した（すなわち、３７．０％減少）。患者ＩＤ０１－００２についての疾患活動性の医師全般評価は、０週目の５０ｍｍから１２週目の１５ｍｍまで実質的に減少し、疾患活動性における７０．０％減少に対応する。
【0189】
患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６についての疾患活動性の患者全般評価は、図５Ｅにおいて患者ＩＤ０１－００２についての結果と並んで描写されている。患者ＩＤ０１－００４および患者ＩＤ０１－００６についての疼痛の患者評価および疾患活動性の医師全般評価スコアは、図５Ｆにおいて患者ＩＤ０１－００２についての結果と並んで描写されている。
【0190】
ＡＣＲ応答
ＡＣＲ５０％応答は、１０週目に達成され、ＡＣＲ応答基準（例えば、Felson, D. T. et al., Arthritis Rheum. 36, 729-740 (1993)を参照）によって定義される通り、患者０１－００２および患者０１－００４についての２．１０のＤＡＳ２８（ＥＳＲ）と一致しており、寛解を指し示すものであった（例えば、図４Ｃを参照）。ＡＣＲ５０％応答は、ＴＪＣ６８、ＳＪＣ６６、および患者／医師ＶＡＳ評価における、ベースライン（０週目）と比較して少なくとも５０％の改善を実証することによって達成された。
ＡＣＲ５０％応答は、１０週目に達成され、ＡＣＲ応答基準（例えば、Felson, D. T. et al., Arthritis Rheum. 36, 729-740 (1993)を参照）によって定義される通り、患者０１－００２および患者０１－００４についての２．１０のＤＡＳ２８（ＥＳＲ）と一致しており、寛解を指し示すものであった（例えば、図４Ｃを参照）。ＡＣＲ５０％応答は、ＴＪＣ６８、ＳＪＣ６６、および患者／医師ＶＡＳ評価における、ベースライン（０週目）と比較して少なくとも５０％の改善を実証することによって達成された。
【0191】
図５Ｃ、図５Ｅおよび図５Ｆで描写される通り、患者０１－００２について、研究の１２週目までに、ＴＪＣ６８は５８．８％減少し、ＳＪＣ６６は５５．６％減少し、疾患活動性の患者全般評価（ＶＡＳ）は６３．５％減少し、疼痛の患者評価（ＶＡＳ）は６９．６％減少し、疾患活動性の医師全般評価（ＶＡＳ）は５０．０％減少した。図５Ｃ、図５Ｅおよび図５Ｆで描写される通り、患者ＩＤ０１－００４について、ＴＪＣ６８は６０．０％減少し、ＳＪＣ６６は６６．７％減少し、疾患活動性の患者全般評価（ＶＡＳ）は４６．７％減少し、疼痛の患者評価（ＶＡＳ）は１００．０％減少し、疾患活動性の医師全般評価（ＶＡＳ）は８５．４％減少した（しかしながら、疾患活動性の患者全般評価（ＶＡＳ）は、研究の１０週目で７３．３％減少していた）。図５Ｃ、図５Ｅおよび図５Ｆで描写される通り、患者ＩＤ０１－００６について、ＴＪＣ６８は７０．６％減少し、ＳＪＣ６６は不変であり、疾患活動性の患者全般評価（ＶＡＳ）は９７．１％減少し、疼痛の患者評価（ＶＡＳ）は９８．９％減少し、疾患活動性の医師全般評価（ＶＡＳ）は７５．４％減少した。
【0192】
リンパイメージング
局部的なリンパ機能は、研究の始め、６週間時点および終了時に、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）を用いる近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）イメージング技術を使用して測定した。図６で例証されている通り、これは、ＳＯＦＵＳＡ処置前の０週目および６回のＥｎｂｒｅｌ用量がＳＯＦＵＳＡを使用して投与された後のビデオ画像を含有する。ＩＣＧを、Ｅｎｂｒｅｌ投薬とは反対の腕の場所に送達した。図６に指し示す通り、０週目において、非常に少ないリンパ管が可視であり、低いリンパ機能を示唆し、ポンプ速度は１分当たり０．５ポンプ未満で計数された。６回のＳＯＦＵＳＡ Ｅｎｂｒｅｌ用量後の６週目において、有意により多くのリンパ管を撮像することができ、ポンプ速度は、１分当たり２ポンプよりも大きく増大することが観察された。
局部的なリンパ機能は、研究の始め、６週間時点および終了時に、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）を用いる近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）イメージング技術を使用して測定した。図６で例証されている通り、これは、ＳＯＦＵＳＡ処置前の０週目および６回のＥｎｂｒｅｌ用量がＳＯＦＵＳＡを使用して投与された後のビデオ画像を含有する。ＩＣＧを、Ｅｎｂｒｅｌ投薬とは反対の腕の場所に送達した。図６に指し示す通り、０週目において、非常に少ないリンパ管が可視であり、低いリンパ機能を示唆し、ポンプ速度は１分当たり０．５ポンプ未満で計数された。６回のＳＯＦＵＳＡ Ｅｎｂｒｅｌ用量後の６週目において、有意により多くのリンパ管を撮像することができ、ポンプ速度は、１分当たり２ポンプよりも大きく増大することが観察された。
【0193】
ＲＡに罹患している個々の患者における一次および二次処置失敗の理由は、多くの場合、多因子性であり、歴史的によく理解されていない。上記の実施例で実証されている通り、ＳＯＦＵＳＡを介してリンパ系に投与されたＥｎｂｒｅｌは、患者における皮下Ｅｎｂｒｅｌ投与に対する先の不適切な応答にもかかわらず、患者におけるＥｎｂｒｅｌの従来の（すなわち、非リンパ）投与に対する不適切な応答が、標的リンパ組織における不十分なＥｎｂｒｅｌレベルまたは不適切な免疫応答によるものであってよいという信念と一致する、好都合な臨床応答をもたらした。
【0194】
これに関して、リンパ機能不全は、強皮症、狼瘡および関節リウマチ等の自己免疫性リウマチ疾患の発病を促しうると推測されてきた（例えば、Aletaha, D., et al., Ann. Rheum. Dis., 75, 1479-1485 (2016)を参照）。自己免疫状態におけるリンパ系の重要性を考慮すると、リンパのイメージングは、上述した研究において、ＳＯＦＵＳＡを介して投与されたＥｎｂｒｅｌがリンパ管に送達されることを実証するため、ならびに、Ｅｎｂｒｅｌを用いるＳＯＦＵＳＡを受けている患者においてリンパの流動およびポンピングが改善したか否かを決定するために行った。研究の始まり、中間および終了時における、ＩＣＧの溶液の注入後の、リンパのＮＩＲＦイメージング。ＮＩＲＦイメージングを使用して、Ｅｎｂｒｅｌを用いるＳＯＦＵＳＡによる処置前および後のＲＡ患者におけるリンパポンピングを評価した。加えて、イメージングはリンパ管の可視化を提供し、ＳＯＦＵＳＡがＩＣＧ溶液をリンパに直接送達することを確認するように意図されていた。
【0195】
（実施例４）
エタネルセプトリンパ節濃度
静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、皮内（ＩＤ）またはリンパ（Ｓｏｆｕｓａ）送達のいずれかを介して、エタネルセプトを対象に投与した。次いで、リンパ節組織における平均エタネルセプト濃度（リンパ組織１グラム当たりの初期用量パーセンテージとして表現される）を、投与の１２および３６時間後に決定した。図１２で描写される通り、リンパ媒介性送達は、すべての他の試験した送達ルートと比較して、リンパ節におけるエタネルセプトのはるかに大きいおよび優れた濃度をもたらす。特に、ＩＶを介して投与されたエタネルセプト濃度よりも、リンパ（Ｓｏｆｕｓａ）投与の１２時間後におけるエタネルセプト濃度はおよそ４０倍大きく、３６時間ではおよそ９倍大きかった。
エタネルセプトリンパ節濃度
静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、皮内（ＩＤ）またはリンパ（Ｓｏｆｕｓａ）送達のいずれかを介して、エタネルセプトを対象に投与した。次いで、リンパ節組織における平均エタネルセプト濃度（リンパ組織１グラム当たりの初期用量パーセンテージとして表現される）を、投与の１２および３６時間後に決定した。図１２で描写される通り、リンパ媒介性送達は、すべての他の試験した送達ルートと比較して、リンパ節におけるエタネルセプトのはるかに大きいおよび優れた濃度をもたらす。特に、ＩＶを介して投与されたエタネルセプト濃度よりも、リンパ（Ｓｏｆｕｓａ）投与の１２時間後におけるエタネルセプト濃度はおよそ４０倍大きく、３６時間ではおよそ９倍大きかった。
【0196】
上記の実施例で実証されている通り、ＳＯＦＵＳＡを介するもの等、Ｅｎｂｒｅｌ等の抗炎症剤の典型的な皮下用量のわずか半分ほどの用量のリンパ投与は、従来のＥｎｂｒｅｌ療法および投与ルート（例えば、皮下注射）に対して明らかに応答が乏しい、非応答的または難治性であった対象において、効果的な関節炎療法のすべての測定された指数における大幅な改善をもたらした。そのようなＳＯＦＵＳＡ媒介性リンパ投与は、リンパの流動およびポンプ流量の改善を付随してもたらした。故に、抗炎症剤のＳＯＦＵＳＡ媒介性リンパ送達または投与は、関節炎疾患もしくは関連状態、またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を有するまたは有すると疑われる対象において、増強された治療利益を提供するだけでなく、非リンパ投与または送達ルートと比べて有意に低い用量を投与することにより、そのような利益も提供する。したがって、そのようなＳＯＦＵＳＡ媒介性投与は、そのような関節炎疾患もしくは関連状態を処置するためならびに／またはその１つもしくは複数の症状もしくは臨床的兆候を低減させるための、治療有効量または濃度の抗炎症剤の用量を控えた投与を驚くべきことにおよび有利に提供する。いかなる理論によっても拘束されることは望まないが、そのような利益は、リンパ系への抗炎症剤の量および／または濃度の増大ならびにリンパの流動ポンプ流量の刺激／増大によって生じると思われる。これは、次に、治療利益を提供するために、治療標的、組織、免疫細胞、または疾患もしくは傷害の領域への、治療有効量の抗炎症剤の流動を容易にすると考えられる。
【0197】
これらの実験の一部のための方法および手順は、Aldrich, et al., Arthritis Res. Ther., (2017), 19:116 (DOI 10.1186/s13075-017-1323-z; Open Access)から出典されたものであり、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0198】
この書面による明細は、最良のモードを含む本明細書における主題を開示するため、ならびに、当業者が、任意のデバイスまたはシステムを作製および使用することならびに任意の組み込まれた方法を実施することを含む本開示の主題を実践できるようにするためにも、例を使用する。特許可能な開示範囲は、請求項によって定義され、当業者に想起される他の例を含んでよい。そのような他の例は、それらが請求項の文字通りの言語と異ならない構造要素を有する場合、またはそれらが請求項の文字通りの言語と実質的でない差異を持つ同等の構造要素を含む場合、請求項の範囲内であるように意図されている。
【図1】
【図2】
【図3A-3D】
【図4-1】
【図4-2】
【図5-1】
【図5-2】
【図5-3】
【図5-4】
【図5-5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】