特表 2024-531385 埋め込み型減衰デバイスと状態を治療するための治療剤とを含む併用療法、並びに関連システム及び使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-08-29

(54)【発明の名称】埋め込み型減衰デバイスと状態を治療するための治療剤とを含む併用療法、並びに関連システム及び使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61F 2/07 20130101AFI20240822BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/397 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/65 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240822BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240822BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240822BHJP

【ＦＩ】

A61F2/07

A61P25/28

A61K31/137

A61K31/397

A61K31/4245

A61K31/426

A61K31/65

A61K31/573

A61K31/506

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024510310

(86)(22)【出願日】2022-08-19

(85)【翻訳文提出日】2024-04-18

(86)【国際出願番号】 AU2022050928

(87)【国際公開番号】W WO2023019320

(87)【国際公開日】2023-02-23

(31)【優先権主張番号】63/235,506

(32)【優先日】2021-08-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518047654

【氏名又は名称】ザ ブレイン プロテクション カンパニー ピーティーワイ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】セレルマイヤー， デイビッド スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】ミリヤシェヴィッチ， ゾラン

(72)【発明者】

【氏名】ウジャジー， アンソニー ジョン

(72)【発明者】

【氏名】カーネギー， マーク

(72)【発明者】

【氏名】レビン， レイチェル アシュリー

【テーマコード（参考）】

4C086

4C097

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA08

4C086BC02

4C086BC71

4C086BC82

4C086DA10

4C086DA29

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA05

4C086ZA02

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZB21

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

4C097AA15

4C097BB01

4C097BB08

4C097CC01

4C097DD10

4C097EE08

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA23

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZA02

4C206ZA16

(57)【要約】

埋め込み型減衰デバイス及び治療剤を用いた状態の併用治療のためのデバイス、システム、及び方法が本明細書に開示される。神経学的状態などの状態の１つ以上の影響を治療するための方法は、患者に、埋め込み型減衰デバイス及び状態を治療する治療剤などの少なくとも１つの他の療法を提供することを含む。埋め込み型減衰デバイスは、可撓性減衰部材及び軽減物質を含み、血管と並置して設置することができる。可撓性減衰部材は、内面及び外面を有する略管状構造を形成し、この内面は、部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている。軽減物質は、部分的に変形可能な部分内に配置され、拍動血流に応じて部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
血管と並置して設置されるように構成されている、デバイスを提供することであって、前記デバイスが、
内面であって、前記内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
前記側壁の前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、前記血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、提供することと、
前記状態の１つ以上の影響を治療する又は遅延させる療法であって、前記療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、療法を前記デバイスと組み合わせて提供することと、を含む、方法。

【請求項2】

前記ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記療法が、前記対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、前記対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する、血液脳関門の調節不全及び／若しくは損傷を予防する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記療法が、前記療法を必要とする前記対象に前記療法を投与することによって提供される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記状態が神経変性である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、前記展開状態にあるとき、前記側壁が略管状である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記軽減物質が、前記血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ前記血管内の前記血圧／脈圧又は前記脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が前記血管を伝わると、前記可撓性減衰部材が前記管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が前記管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から前記第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記第１の位置から前記可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記可撓性減衰部材が、前記血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第１の領域に応力を加え、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第１の領域から離れて前記減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記デバイスが、前記血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が前記血管壁の管腔と並置し、かつ前記側壁の前記外面が前記血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記デバイスが前記血管腔内で展開され、かつ前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第３の位置に応力を加えると、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第３の位置から離れて前記減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、血管と並置して設置されるように構成されている、デバイスを提供することを含み、前記デバイスが、
内面であって、前記内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
前記側壁の前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、前記血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
前記状態の１つ以上の影響を治療する又は遅延させる療法が、それを必要とする前記対象に以前に提供されており、前記療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、方法。

【請求項23】

前記ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項３７に記載の方法。

【請求項24】

前記ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、請求項３７に記載の方法。

【請求項25】

前記老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、請求項３７に記載の方法。

【請求項26】

前記療法が、前記対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、前記対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する、血液脳関門の調節不全及び／若しくは損傷を予防する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、請求項２２３７～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、請求項２２～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記療法が、前記療法を必要とする前記対象に前記療法を投与することによって提供される、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記状態が神経変性である、請求項２２～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、前記展開状態にあるとき、前記側壁が略管状である、請求項２２～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記軽減物質が、前記血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ前記血管内の前記血圧／脈圧又は前記脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、請求項２２～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が前記血管を伝わると、前記可撓性減衰部材が前記管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が前記管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から前記第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記第１の位置から前記可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、請求項３５に記載の方法。

【請求項39】

前記内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、請求項２２～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記可撓性減衰部材が、前記血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第１の領域に応力を加え、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第１の領域から離れて前記減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項２２～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記デバイスが、前記血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が前記血管壁の管腔と並置し、かつ前記側壁の前記外面が前記血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、請求項２２～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記デバイスが前記血管腔内で展開され、かつ前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第３の位置に応力を加えると、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第３の位置から離れて前記減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法を、それを必要とする前記対象であって、前記対象が、前記状態の１つ以上の影響を治療し又は遅延させ、かつ血管と並置して設置されたデバイスを以前に提供されている、前記対象に提供することを含み、前記デバイスが、
内面であって、前記内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
前記側壁の前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、前記血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
前記療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、方法。

【請求項44】

前記ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

前記老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。

【請求項47】

前記療法が、前記対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、前記対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する、血液脳関門の調節不全及び／若しくは損傷を予防する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、請求項４３～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、請求項４３～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記療法が、前記療法を必要とする前記対象に前記療法を投与することによって提供される、請求項４３～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記状態が神経変性である、請求項４３～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、前記展開状態にあるとき、前記側壁が略管状である、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記軽減物質が、前記血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ前記血管内の前記血圧／脈圧又は前記脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、請求項４３～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が前記血管を伝わると、前記可撓性減衰部材が前記管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が前記管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から前記第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、請求項５６に記載の方法。

【請求項59】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記第１の位置から前記可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、請求項５６に記載の方法。

【請求項60】

前記内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、請求項４３～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

前記可撓性減衰部材が、前記血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第１の領域に応力を加え、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第１の領域から離れて前記減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項４３～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記デバイスが、前記血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が前記血管壁の管腔と並置し、かつ前記側壁の前記外面が前記血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、請求項４３～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記デバイスが前記血管腔内で展開され、かつ前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第３の位置に応力を加えると、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第３の位置から離れて前記減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのシステムであって、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法の有効量と、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスと、を備え、
前記デバイスが、
内面であって、前記内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
前記側壁の前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、前記血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
前記療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、システム。

【請求項65】

前記ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項６４に記載のシステム。

【請求項66】

前記ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、請求項６４に記載のシステム。

【請求項67】

前記老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、請求項６４に記載のシステム。

【請求項68】

前記療法が、前記対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、前記対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する、血液脳関門の調節不全及び／若しくは損傷を予防する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、請求項６４～１２７のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項69】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、請求項６４～６７のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項70】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、請求項６４～６９のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項71】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、請求項６４～７０のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項72】

前記療法が、前記療法を必要とする前記対象に前記療法を投与することによって提供される、請求項６４～７１のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項73】

前記状態が神経変性である、請求項６４～７２のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項74】

神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、請求項７３に記載のシステム。

【請求項75】

前記内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、請求項６４～７４のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項76】

前記デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、前記展開状態にあるとき、前記側壁が略管状である、請求項６４～７５のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項77】

前記軽減物質が、前記血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ前記血管内の前記血圧／脈圧又は前記脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、請求項６４～７６のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項78】

前記血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が前記血管を伝わると、前記可撓性減衰部材が前記管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、請求項７７に記載のシステム。

【請求項79】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が前記管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、請求項７８に記載のシステム。

【請求項80】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から前記第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、請求項７８に記載のシステム。

【請求項81】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記第１の位置から前記可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、請求項７８に記載のシステム。

【請求項82】

前記可撓性減衰部材が、前記血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第１の領域に応力を加え、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第１の領域から離れて前記減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項６４～８１のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項83】

前記デバイスが、前記血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が前記血管壁の管腔と並置し、かつ前記側壁の前記外面が前記血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、請求項６４～８２のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項84】

前記デバイスが前記血管腔内で展開され、かつ前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第３の位置に応力を加えると、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第３の位置から離れて前記減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項８３に記載のシステム。

【請求項85】

状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのシステムであって、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法であって、前記療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、療法の有効量と、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスと、を備え、
前記デバイスが、
内面であって、前記内面が、前記血管内の拍動血流に応じて１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
前記側壁の前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、前記血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための前記療法の前記有効量が、前記デバイスの前記少なくとも部分的に変形可能な部分のうちの又はそれ以上によって運ばれ、
前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分が少なくとも部分的に変形すると、前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法の前記有効量が前記デバイスから放出される、システム。

【請求項86】

前記療法の前記有効量が、前記療法の第１の有効量及び前記療法の第２の有効量を更に含む、請求項８５に記載のシステム。

【請求項87】

前記療法の前記第２の有効量が前記療法の前記第１の有効量よりも多い、請求項１４６に記載のシステム。

【請求項88】

前記血管内の第１の拍動血流に応じて、前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分が第１の変形度まで少なくとも部分的に変形する、請求項８５に記載のシステム。

【請求項89】

前記血管内の第２の拍動血流に応じて、前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分が第２の変形度まで少なくとも部分的に変形する、請求項８８に記載のシステム。

【請求項90】

前記第２の変形度が前記第１の変形度よりも大きい、請求項８９に記載のシステム。

【請求項91】

前記第１の変形度に応じて、前記療法の前記第１の有効量が前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分から放出される、請求項９０に記載のシステム。

【請求項92】

前記第２の変形度に応じて、前記療法の前記第２の有効量が前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分から放出される、請求項９０に記載のシステム。

【請求項93】

前記ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項８５に記載のシステム。

【請求項94】

前記ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、請求項８５に記載のシステム。

【請求項95】

前記老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、請求項８５に記載のシステム。

【請求項96】

前記療法が、前記対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、前記対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する、血液脳関門の調節不全及び／若しくは損傷を予防する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、請求項８５及び９３～９５のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項97】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、請求項８５～９６のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項98】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、請求項８５～９７のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項99】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、請求項８５～９８のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項100】

前記療法が、前記療法を必要とする前記対象に前記療法を投与することによって提供される、請求項８５～９９のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項101】

前記状態が神経変性である、請求項８５～１００のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項102】

神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、請求項１０１に記載のシステム。

【請求項103】

前記内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、請求項８５～１０２のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項104】

前記デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、前記展開状態にあるとき、前記側壁が略管状である、請求項８５～１０３のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項105】

前記軽減物質が、前記血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ前記血管内の前記血圧／脈圧又は前記脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、請求項８５～１０４のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項106】

前記血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が前記血管を伝わると、前記可撓性減衰部材が前記管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、請求項１０５に記載のシステム。

【請求項107】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が前記管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、請求項１０６に記載のシステム。

【請求項108】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から前記第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、請求項１０６に記載のシステム。

【請求項109】

前記第１の位置に応力が加えられた後、前記軽減物質の少なくとも一部が、前記第１の位置から前記可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、請求項１０６に記載のシステム。

【請求項110】

前記可撓性減衰部材が、前記血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第１の領域に応力を加え、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第１の領域から離れて前記減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項８５～１０９のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項111】

前記デバイスが、前記血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が前記血管壁の管腔と並置し、かつ前記側壁の前記外面が前記血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、請求項８５～１１０のいずれか一項に記載のシステム。

【請求項112】

前記デバイスが前記血管腔内で展開され、かつ前記血管を伝わる脈波が前記減衰部材の第３の位置に応力を加えると、前記軽減物質の少なくとも一部が前記第３の位置から離れて前記減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、前記減衰部材が前記脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、前記デバイスの遠位の前記血管壁に対する前記応力を減少させるようになる、請求項１１１に記載のシステム。

【請求項113】

状態を有する患者を治療するための方法であって、
（ａ）前記患者が、脈圧上昇若しくは脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの既往歴を有するかを、
（ｉ）前記患者が、前記脈圧上昇若しくは前記脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがあること、及び／又は微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されたこと、を示す情報を取得すること若しくは取得されたことがあること、並びに／又は
（ｉｉ）前記対象を、前記脈圧上昇、及び微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状について監視すること若しくは監視されたことがあること、によって決定すること若しくは決定されたことがあることと、
（ｂ）前記患者が、微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがある場合、前記患者が、微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断された場合、及び／又は微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状が監視された場合、
（ｉ）前記患者に、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせを提供することと、
（ｉｉ）前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスを提供することであって、
前記デバイスが、
内面であって、前記内面が、前記血管内の拍動血流に応じて１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
前記側壁の前記１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、前記血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、提供することと、
（ｃ）前記患者が、微小出血、ＡＰＯＥ４発現、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を有したことがない場合、前記患者が、微小出血、ＡＰＯＥ４発現、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されなかった場合、前記状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための前記デバイスを提供することと、を含む、方法。

【請求項114】

前記脈圧上昇が少なくとも５０ｍｍＨｇの脈圧である、請求項１１３に記載の方法。

【請求項115】

前記少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇（ｂ）が、（ｃ）における前記レベルよりも少なくとも約５％高いレベルである、請求項１１３又は請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記少なくとも１つのサイトカインが、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦα、ＴＧＦ－β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、及びＮＦ－κＢからなる群から選択される、請求項１１３～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

前記ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項１１３に記載の方法。

【請求項118】

前記ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、請求項１１３に記載の方法。

【請求項119】

前記老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、請求項１１３に記載の方法。

【請求項120】

前記療法が、前記対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、前記対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの損傷及び／若しくは死を予防する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、請求項１１３～１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、請求項１１３～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項122】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、請求項１１３～１２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

前記療法が、前記デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、請求項１１３～１２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項124】

前記療法が、前記療法を必要とする前記対象に前記療法を投与することによって提供される、請求項１１３～１２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項125】

工程（ｂ）が、工程（ａ）の後かつ工程（ｃ）の前に行われる、請求項１１３～１２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項126】

工程（ｃ）が、工程（ａ）の後かつ工程（ｂ）の前に行われる、請求項１１３～１２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項127】

前記状態が神経変性である、請求項１１３～１２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項128】

神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、請求項１２７に記載の方法。

【請求項129】

前記内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、請求項１１３～１２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項130】

前記デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、前記展開状態にあるとき、前記側壁が略管状である、請求項１１３～１２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項131】

前記軽減物質が、前記血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ前記血管内の前記血圧／脈圧又は前記脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、請求項１１３～１３０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年８月２０日に出願された米国特許出願第６３／２３５５０６号、表題「ＣＯＭＢＩＮＡＴＯＲＩＡＬ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ ＩＮＣＬＵＤＩＮＧ ＩＭＰＬＡＮＴＡＢＬＥ ＤＡＭＰＩＮＧ ＤＥＶＩＣＥＳ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＡＧＥＮＴＳ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ Ａ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ」に対する優先権を主張する。

【0002】

本技術は、埋め込み型減衰デバイスと状態（例えば、認知症などの神経変性状態）を治療するための治療剤とを含む併用療法、並びに関連システム及び使用方法に関する。具体的には、本技術は、動脈の少なくとも一部に、その近くに、その中に、その周りに、又はその代わりに位置付けるための埋め込み型減衰デバイスと、状態を治療するための、１つ以上の治療剤（例えば、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び老化細胞除去剤）とを含む併用療法を対象とする。

【背景技術】

【0003】

本明細書にわたる先行技術のいかなる考察も、かかる先行技術が広く知られているか、又は当該分野における共通の一般知識の一部を形成することを認めるものと決してみなされるべきではない。

【0004】

心臓は、体内の最も大きい動脈、すなわち、大動脈から始まる相互接続された分岐動脈の網を介して、酸素化された血液を身体に供給する。図１Ａの心臓及び選択された動脈の概略図に示されるように、心臓に最も近い大動脈の部分は、３つの領域、すなわち、上行大動脈（大動脈が最初に心臓を離れ、上方向に延びている）、大動脈弓、及び下行大動脈（大動脈が下方向に延びている）に分けられる。３つの主要な動脈である腕頭動脈、左総頸動脈、及び左鎖骨下動脈が、大動脈弓に沿って大動脈から分岐する。腕頭動脈は、大動脈弓から離れて延びており、その後、頭部及び頸部に酸素化された血液を供給する右総頸動脈と、主に右腕に血液を供給する右鎖骨下動脈とに分かれる。左総頸動脈は、大動脈弓から離れて延びており、頭部及び頸部に供給する。左鎖骨下動脈は、大動脈弓から離れて延びており、主に左腕に血液を供給する。その後、右総頸動脈及び左総頸動脈は各々、別個の内頸動脈及び外頸動脈に分岐する。

【0005】

心拍の収縮期段階中、左心室の収縮は、血液を上行大動脈に押し込み、動脈内の圧力を上昇させる（収縮期血圧として知られている）。左心室から排出された血液量は、脈波として知られている圧力波を作り出し、これが動脈を通って伝播して血液を推進する。図１Ｂに概略的に示されるように、脈波は、動脈を拡張させる。左心室が弛緩すると（心拍の拡張期段階）、動脈系内の圧力が低下し（拡張期血圧として知られている）、動脈を収縮させる。

【0006】

収縮期血圧と拡張期血圧との間の差が「脈圧」であり、これは、一般に、他の要因の中でも、心臓によって生じる収縮力の大きさ、心拍数、末梢血管抵抗、及び拡張期「ランオフ」（例えば、動脈から静脈までの圧力勾配で流れる血流）によって決定される。脳などの高流量器官は、過度の圧力及び流量拍動性に特に敏感である。かかる敏感な器官への比較的一貫した流量を確保するために、動脈血管の壁が圧力波に応じて拡張及び収縮して、脈波エネルギーの一部を吸収する。しかしながら、血管系が老化するにつれて、動脈壁が弾性を失い、動脈血管系を通る脈波速度及び波反射の増加を引き起こす。動脈硬化は、拡張して血流拍動を減衰させる頸動脈及び他の大動脈の能力を損ない、その結果、収縮期圧及び脈圧が上昇する。したがって、動脈壁が経時的に硬化するにつれて、動脈が過剰な力を動脈血管系の遠位分岐に伝達する。

【0007】

研究は、一貫して高い収縮期圧、脈圧、及び／又は経時的圧力変化（ｄＰ／ｄｔ）が、血管性認知症（例えば、脳への血液供給障害又は脳内出血）などの認知症のリスクを高めることを示唆している。理論に拘束されることなく、高い脈圧が血管性認知症及び加齢性認知症（例えば、アルツハイマー病）の根本原因又は増悪因子である可能性があると考えられる。したがって、血管性認知症及び加齢性認知症（例えば、アルツハイマー病）の進行は、動脈壁における弾性の喪失及び結果として生じる脳血管への応力の影響を受ける場合もある。例えば、アルツハイマー病は、一般に、脳内の老人斑及びタングルの存在に関連している。最近の研究は、脈圧上昇、収縮期圧上昇、及び／又は圧力変化率（ｄＰ／ｄｔ）増加が、経時的に、老人斑及びタングルに寄与し得る脳内の微小出血を引き起こす可能性があることを示唆している。

【0008】

２０５０年までに、世界的に８５人に少なくとも１人がアルツハイマー病を抱えて生活するであろうと推定されており、８倍超の人々が前臨床症状を示している。認知症などの神経学的状態を予防する又はその発症を遅らせる又はその進行を遅延させる更なる疾患修飾療法が開発されており、現在も開発中である。２０２０年３月現在、世界人口が高齢化するにつれてますます一般的になりつつあるいくつかの神経学的状態のうちの１つであるアルツハイマー病の治療のための２２７２の臨床試験及び／又は他の関連試験が進行中である。これらの臨床試験において試験を受けている治療剤が、記憶、行動、認知を改善し、かつ／又はアルツハイマー病の神経精神病学的症状を軽減し得る一方で、これらの治療剤の有効性、安全性、及び耐容性を試験する追加の研究、並びに／又は追加の治療剤の使用が必要とされている。したがって、血管性及び／又は加齢性認知症を治療するための改善されたデバイス、システム、及び方法が必要とされている。

【発明の概要】

【0009】

本発明の第１の態様によれば、状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、血管と並置して設置されるように構成されている、デバイスを提供することであって、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、提供することと、
当該状態の１つ以上の影響を治療する又は遅延させる療法であって、当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、療法を当該デバイスと組み合わせて提供することと、を含む、方法が提供される。

【0010】

本発明の第２の態様によれば、状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、血管と並置して設置されるように構成されている、デバイスを提供することであって、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、提供することと、
当該状態の１つ以上の影響を治療する又は遅延させる療法であって、当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、療法を当該デバイスと組み合わせて提供することと、を含む、方法が提供される。

【0011】

本発明の第３の態様によれば、状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法を、それを必要とする当該対象であって、当該対象が、当該状態の１つ以上の影響を治療し又は遅延させ、かつ血管と並置して設置されたデバイスを以前に提供されている、当該対象に提供することを含み、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、方法が提供される。

【0012】

本発明の第４の態様によれば、状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのシステムであって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法の有効量と、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスと、を備え、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、システムが提供される。

【0013】

本発明の第５の態様によれば、状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのシステムであって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法であって、当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、療法の有効量と、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスと、を備え、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、当該血管内の拍動血流に応じて１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための当該療法の当該有効量が、当該デバイスの当該少なくとも部分的に変形可能な部分のうちの又はそれ以上によって運ばれ、
当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分が少なくとも部分的に変形すると、当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法の当該有効量が当該デバイスから放出される、システムが提供される。

【0014】

本発明の第６の態様によれば、状態を有する患者を治療するための方法であって、
（ａ）当該患者が、脈圧上昇若しくは脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの既往歴を有するかを、
（ｉ）当該患者が、当該脈圧上昇若しくは当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがあること、及び／又は微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されたこと、を示す情報を取得すること若しくは取得されたことがあること、並びに／又は
（ｉｉ）当該対象を、当該脈圧上昇、及び微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状について監視すること若しくは監視されたことがあること、によって決定すること若しくは決定されたことがあることと、
（ｂ）当該患者が、微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがある場合、当該患者が、微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断された場合、及び／又は微小出血、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状が監視された場合、
（ｉ）当該患者に、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせを提供することと、
（ｉｉ）当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスを提供することであって、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、当該血管内の拍動血流に応じて１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、提供することと、
（ｃ）当該患者が、微小出血、ＡＰＯＥ４発現、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を有したことがない場合、当該患者が、微小出血、ＡＰＯＥ４発現、血液脳関門機能障害若しくは透過性、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されなかった場合、当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための当該デバイスを提供することと、を含む、方法が提供される。

【0015】

本発明の目的は、先行技術の不利点のうちの少なくとも１つを克服若しくは改善すること、又は有用な代替物を提供することである。

【0016】

文脈上明白に他の意味に解釈すべき場合を除いて、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「備える（comprise）」、「備える（comprising）」などの単語は、排他的又は網羅的な意味ではなく、包括的な意味で、すなわち、「含むが、限定されない」という意味で解釈されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0017】

本開示の多くの態様は、以下の図面を参照することでよりよく理解することができる。図面中の構成要素は必ずしも縮尺通りではない。むしろ、本開示の原理を明確に例示することに重点が置かれている。

【0018】

【図1A】図１Ａは、ヒトの心臓及び心臓近くの動脈系の一部の概略図である。

【0019】

【図1B】図１Ｂは、血管に沿って伝播する脈波の概略図である。

【0020】

【図2A】図２Ａは、展開弛緩状態で示される、本技術による減衰デバイスの正面図である。

【0021】

【図2B】図２Ｂは、図２Ａに示される減衰デバイスの正面断面図である。

【0022】

【図2C】図２Ｃは、血管内に位置付けられた展開状態で示される、図２Ａに示される減衰デバイスの正面断面図である。

【0023】

【図2D】図２Ｄは、展開弛緩状態で示される、本技術による減衰デバイスの別の実施形態の正面断面図である。

【0024】

【図2E】図２Ｅ～２Ｇは、全て展開弛緩状態で示される、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の正面断面図である。

【図2F】図２Ｅ～２Ｇは、全て展開弛緩状態で示される、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の正面断面図である。

【図2G】図２Ｅ～２Ｇは、全て展開弛緩状態で示される、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の正面断面図である。

【0025】

【図3A】図３Ａは、展開弛緩状態で示される、本技術による減衰デバイスの別の実施形態の正面断面図である。

【0026】

【図3B】図３Ｂ～３Ｄは、全て展開弛緩状態で示される、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の正面断面図である。

【図3C】図３Ｂ～３Ｄは、全て展開弛緩状態で示される、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の正面断面図である。

【図3D】図３Ｂ～３Ｄは、全て展開弛緩状態で示される、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の正面断面図である。

【0027】

【図4A】図４Ａは、展開弛緩状態で示される、本技術の別の実施形態による減衰デバイスの正面図である。

【0028】

【図4B】図４Ｂは、図４Ａに示される減衰デバイスの正面断面図である。

【0029】

【図4C】図４Ｃは、血管内に位置付けられた展開状態で示される、図４Ａに示される減衰デバイスの正面断面図である。

【0030】

【図4D】図４Ｄは、脈波に応じた減衰部材の変形（破線）を示す、本技術による減衰部材の一部の正面断面図である。

【0031】

【図4E】図４Ｅは、脈波に応じた減衰部材の変形（破線）を示す、本技術による別の減衰部材の一部の正面断面図である。

【0032】

【図5】図５～７は、本技術による減衰デバイスのいくつかの実施形態の正面断面図である。

【図6】図５～７は、本技術による減衰デバイスのいくつかの実施形態の正面断面図である。

【図7】図５～７は、本技術による減衰デバイスのいくつかの実施形態の正面断面図である。

【0033】

【図8A】図８Ａ～８Ｅは、本技術による減衰デバイスを動脈に送達する方法を示す。

【図8B】図８Ａ～８Ｅは、本技術による減衰デバイスを動脈に送達する方法を示す。

【図8C】図８Ａ～８Ｅは、本技術による減衰デバイスを動脈に送達する方法を示す。

【図8D】図８Ａ～８Ｅは、本技術による減衰デバイスを動脈に送達する方法を示す。

【図8E】図８Ａ～８Ｅは、本技術による減衰デバイスを動脈に送達する方法を示す。

【0034】

【図9A】図９Ａ～９Ｆは、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の概略断面図である。

【図9B】図９Ａ～９Ｆは、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の概略断面図である。

【図9C】図９Ａ～９Ｆは、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の概略断面図である。

【図9D】図９Ａ～９Ｆは、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の概略断面図である。

【図9E】図９Ａ～９Ｆは、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の概略断面図である。

【図9F】図９Ａ～９Ｆは、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の概略断面図である。

【0035】

【図10】図１０および１１は、切除された血管に又はその近くに位置付けられた状態で示される、本技術による減衰デバイスの実施形態の正面断面図である。

【図11】図１０および１１は、切除された血管に又はその近くに位置付けられた状態で示される、本技術による減衰デバイスの実施形態の正面断面図である。

【0036】

【図12A】図１２Ａは、展開弛緩状態で血管の周りに位置付けられた状態で示される、本技術による螺旋状減衰デバイスの正面図である。

【0037】

【図12B】図１２Ｂは、脈圧波が血管を伝わるときの、血管の周りに位置付けられた状態で示される、（図１２Ａの線１２Ｂ－１２Ｂに沿って切り取られた）図１２Ａの減衰デバイスの断面図である。

【0038】

【図13】図１３および１４は、各々血管の周りに位置付けられた状態で示される、本技術による巻き付けられた減衰デバイスの異なる実施形態を示す。

【図14】図１３および１４は、各々血管の周りに位置付けられた状態で示される、本技術による巻き付けられた減衰デバイスの異なる実施形態を示す。

【0039】

【図15】図１５は、本技術による減衰デバイスの別の実施形態の断面図である。

【0040】

【図16A】図１６Ａは、本技術による減衰デバイスの別の実施形態の斜視図である。

【0041】

【図16B】図１６Ｂは、線１６Ｂ－１６Ｂに沿って切り取られた、図１６Ａに示される減衰デバイスの断面図である。

【0042】

【図17A】図１７Ａは、本技術による減衰デバイスの別の実施形態の斜視図である。

【0043】

【図17B】図１７Ｂは、図１７Ａに示される減衰デバイスの断面図である。

【0044】

【図18A】図１８Ａは、本技術による減衰デバイスの別の実施形態の斜視図である。

【0045】

【図18B】図１８Ｂは、血管の周りに位置付けられた展開状態で示される、図１８Ａに示される減衰デバイスの正面図である。

【0046】

【図19A】図１９Ａは、巻き付けられていない状態で示される、本技術の別の実施形態による減衰デバイスの斜視図である。

【0047】

【図19B】図１９Ｂは、巻き付けられていない状態で示される、図１９Ａに示された減衰デバイスの上面図である。

【0048】

【図20】図２０は、本技術による方法を説明する流れ図である。

【0049】

【図21】図２１は、いくつかの実施形態による、ＴＡＣ手術の１週間前（Ｗ－１）からＴＡＣ手術の６週間後（Ｗ６）までの週間隔での体重を示すグラフである。データは、平均値±平均値の標準誤差である（^＊：単純縫合糸と比較してｐ＜０．０５、対応のないｔ検定による）。

【0050】

【図22A】図２２Ａは、いくつかの実施形態による、単純縫合糸を受けたマウスにおけるピーク速度を評価する心エコー図データを示すグラフである。

【0051】

【図22B】図２２Ｂは、いくつかの実施形態による、吸収性縫合糸を受けたマウスにおけるピーク速度を評価する心エコー図データを示すグラフである。

【0052】

【図23】図２３は、いくつかの実施形態による、処理なしの吸収性縫合糸を用いたマウスと単純縫合糸を用いたマウスを比較したＹ迷路の変化％を示すドットプロットである。以下の式によるＹ迷路の３つのアーム内の交替行動数の測定：交替行動率％＝（総交替行動数／（総エントリー数－２）×１００）。吸収性縫合糸群は、６１．６３（標準偏差＝１３．２５、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）＝３．６７５、ｎ＝１３）の平均変化％を有し、単純縫合糸群は、６８．３９（標準偏差＝１０．４４、平均値の標準誤差＝２．３９５、ｎ＝１９）の平均変化％を有した。

【0053】

【図24】図２４は、いくつかの実施形態による、処理あり又は処理なしの吸収性縫合糸を用いたマウスと単純縫合糸を用いたマウスを比較したＹ迷路の変化％を示すドットプロットである。以下の式によるＹ迷路の３つのアーム内の交替行動数の測定：交替行動率％＝（総交替行動数／（総エントリー数－２）×１００）。未処理の吸収性縫合糸群は、６１．９０７（平均値の標準誤差＝７．２４６、ｎ＝６）の平均変化％を有し、未処理の単純縫合糸群は、６５．１３０（平均値の標準誤差＝４．６８２、ｎ＝７）の平均変化％を有した。処理した吸収性縫合糸群は、６１．３９６（平均値の標準誤差＝３．５５６、ｎ＝７）の平均変化％を有し、処理した単純縫合糸群は、７０．２９６（平均値の標準誤差＝２．６４４、ｎ＝１２）の平均変化％を有した。

【0054】

【図25】図２５は、いくつかの実施形態による治療プロトコルを示す概略図である。

【0055】

【図26A】図２６Ａは、フィンゴリモドで処理したマウスの右半球におけるエバンスブルーデータを示すドットプロットである。

【0056】

【図26B】図２６Ｂは、エバンスブルーデータの正規性及び対数正規性を試験した結果を示す正規ＱＱプロットである。

【0057】

【図27】図２７は、個々のマウスからの関心領域（region-of-interest、ＲＯＩ）エバンスブルーデータを示すドットプロットである（^＊ｐ＜０．０５）。

【0058】

【図28】図２８は、個々のマウスからの関心領域（ＲＯＩ）エバンスブルーデータを示すドットプロットである。

【0059】

【図29A】図２９Ａは、未処理（プラセボ）のマウスにおけるエバンスブルーデータに基づくピーク速度を示すグラフである。

【0060】

【図29B】図２９Ｂは、フィンゴリモド処理を受けたマウスにおけるエバンスブルーデータに基づくピーク速度を示すグラフである。

【0061】

【図30A】図３０Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＳ１Ｐ１の発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（left hemisphere、ＬＨ）と右半球（right hemisphere、ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。図３０Ａ～図３８Ｂの略語：ＲＨ、右（同側）半球、ｎ＝３；ＬＨ、左（対側）半球（各群のマウスｎ＝３）；ＴＴなし＝処理なし（ビヒクル）；ＴＴ＝処理（フィンゴリモド、最後の２週間にわたって飲料水中０．０１ｍｇ／日、すなわち、０．３ｍｇ／ｋｇ／日）。

【0062】

【図30B】図３０Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＳ１Ｐ１の発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0063】

【図31A】図３１Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＳ１Ｐ３の発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0064】

【図31B】図３１Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＳ１Ｐ３の発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0065】

【図32A】図３２Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＢ２Ｍの発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0066】

【図32B】図３２Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＢ２Ｍの発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0067】

【図33A】図３３Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＣＥＲＳ４の発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0068】

【図33B】図３３Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＣＥＲＳ４の発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0069】

【図34A】図３４Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＣＥＲＳ２の発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0070】

【図34B】図３４Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＣＥＲＳ２の発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0071】

【図35A】図３５Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したクローディン５の発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0072】

【図35B】図３５Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したクローディン５の発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0073】

【図36A】図３６Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＩＣＡＭの発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0074】

【図36B】図３６Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＩＣＡＭの発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0075】

【図37A】図３７Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＶＣＡＭの発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0076】

【図37B】図３７Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＶＣＡＭの発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0077】

【図38A】図３８Ａは、処理した又は未処理の３匹のマウスの脳の同側半球及び対側半球におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＭＭＰ９の発現レベルを示す棒グラフである（対応のある統計分析、左半球（ＬＨ）と右半球（ＲＨ）との比較、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【0078】

【図38B】図３８Ｂは、全脳の微小血管画分におけるＲＴ－ＰＣＲによって測定したＭＭＰ９の発現レベルを示す棒グラフである（未処理と処理との比較、ｎ＝５／群、対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。

【発明を実施するための形態】

【0079】

本技術は、埋め込み型減衰デバイス及び認知症（例えば、血管性認知症及び加齢性認知症）などの神経学的状態を含む状態を治療する及び／又はその進行を予防するための治療剤（例えば、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び老化細胞除去剤）を含む併用療法、並びに関連システム及び使用方法を対象とする。本技術のいくつかの実施形態は、例えば、固着部材と、外面及び血流を方向付けるように構成された管腔を画定する内面を有する可撓性コンプライアント減衰部材とを有する減衰デバイスを含む、組み合わせデバイス及び療法を対象とする。内面は、管腔の断面寸法が変化するように構成されている。例えば、外面と内面は、減衰部材の長さに沿って変化する距離だけ互いに分離することができる。減衰部材は、第１の端部と、第１の端部とは反対側の第２の端部と、第１の端部と第２の端部との間の減衰領域とを更に含むことができる。減衰部材の外面と内面との間の距離は、第１の端部又は第２の端部のいずれかよりも減衰領域でより大きくあり得る。収縮期に血液が減衰部材を通って流れるときに、減衰部材は、血液の脈動エネルギーの一部を吸収して、減衰デバイスの遠位の血管の部分に伝達される脈圧の大きさを減少させる。本技術の追加の実施形態は、例えば、神経学的状態の影響を治療する又は別様に遅延させるために開発されたか、又は現在開発されている治療剤（例えば、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び老化細胞除去剤）を含む組み合わせデバイス及び療法を対象とする。これらの治療剤、並びにこれらの治療剤に由来する他の治療剤及び／又は別様にこれらの治療剤に基づく他の治療剤は、本技術の実施形態に含まれる。本技術のいくつかの実施形態の具体的な詳細が図２Ａ～図２０を参照して以下に記載される。

【0080】

本明細書における「遠位」及び「近位」という用語に関して、別段の指定がない限り、これらの用語は、操作者、血管を通る血流の方向、及び／若しくは血管系内の位置に対する減衰デバイス並びに／又は関連送達デバイスの部分の相対位置を指すことができる。例えば、本明細書に記載の様々な減衰デバイスの送達及び位置付けに好適な送達カテーテルについて言及する際、「近位」とは、デバイスの操作者又は血管系内への切開により近い位置を指し、「遠位」とは、デバイスの操作者からより遠位の又は血管系に沿った切開（例えば、カテーテルの端部）からより遠い位置を指す。

【0081】

本明細書で使用される場合、「動脈」及び「脳に血液を供給する動脈」は、脳に酸素化された血液を提供するあらゆる動脈血管（又はその一部）を含む。例えば、「動脈」又は「脳に血液を供給する動脈」は、上行大動脈、大動脈弓、腕頭動脈、右総頸動脈、左総頸動脈、左内頸動脈及び右内頸動脈、左外頸動脈及び右外頸動脈、並びに／又は上記の動脈血管のうちのいずれかの任意の分岐及び／若しくは延長部を含むことができる。

【0082】

本明細書で使用される場合、「治療剤」、「薬剤」、「療法（therapy）」、及び「療法（therapies）」という用語は、本明細書で互換的に使用され、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び／又は老化細胞除去剤を含む、本明細書に記載の薬物及び／又は療法を指す。薬剤及び療法は、糖（又は他の小分子）、合成化学物質、タンパク質若しくはペプチド、核酸、これらの物質の複雑な組み合わせを含むが、これらに限定されない多種多様な物質で構成されていてもよく、又は細胞若しくは組織などの生命体であってもよい。薬剤及び療法には、組換え、合成、又は他のバイオテクノロジー方法及び技術を使用して、天然源（例えば、ヒト、動物、植物、微生物）から単離され得るか、又は別様にそれから得られ得る多種多様な生成物及び治療が含まれる。例えば、合成的に産生されるペプチド又は他の天然分子は、本開示による薬剤とみなされ得る。

【0083】

「レシピエント」、「個体」、「対象」、「宿主」、及び「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用され、診断、治療、又は療法が所望されるあらゆる哺乳類対象、特に、ヒトを指す。治療目的のための「哺乳動物」とは、ヒト、家畜及び農場動物、並びに動物園、スポーツ、又はペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどを含む、哺乳動物として分類されるあらゆる動物を指す。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。

【0084】

本明細書における「神経学的状態」という用語に関して、別段の指定がない限り、この用語は、脳、脊椎、及び脳と脊椎を結ぶ神経の状態、障害、及び／又は疾患を指す。神経学的状態としては、認知症（例えば、血管性認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体認知症）、アルツハイマー病、ハンチントン病、認知障害、パーキンソン病、神経痛、腫瘍、がん、脳卒中、動脈瘤、てんかん、頭痛、及び／又は片頭痛が挙げられるが、これらに限定されない。

【0085】

本明細書で使用される「それを必要とする対象」とは、神経学的状態と診断された、神経学的状態を有する疑いのある、及び／又は神経学的状態に関連する１つ以上の症状若しくはリスク因子を呈する哺乳類対象、好ましくは、ヒトを指す。

【0086】

所与の状態、疾患、又は障害との関連での「治療する」及び「治療」という用語は、互換的に使用され、疾患若しくは障害を抑制すること、例えば、状態、疾患、若しくは障害の発症若しくは発症速度を抑止すること；状態、疾患、若しくは障害を軽減すること、例えば、状態、疾患、若しくは障害の退行を引き起こすこと；又は疾患若しくは障害によって引き起こされる又は疾患若しくは障害に起因する状態を軽減すること、例えば、疾患若しくは障害の症状のうちの少なくとも１つを抑止すること、軽減すること、予防すること、又は後退を引き起こすことを含むが、これらに限定されない。

【0087】

所与の状態、疾患、又は障害との関連での「予防する」及び「予防」という用語は、互換的に使用され、何も起こらなかった場合にその発症の開始を予防する若しくは遅延させること；状態、疾患、若しくは障害に罹りやすい可能性があるが、状態、疾患、若しくは障害を有するとまだ診断されていない対象において、状態、疾患、若しくは障害が発生するのを予防する若しくは遅延させること；及び／又はすでに存在する場合、状態、疾患、若しくは障害の更なる発症を予防する若しくは遅延させることを含むが、これらに限定されない。

【0088】

本明細書で使用される場合、治療剤（例えば、薬物）などの１つ以上の療法の投与との関連での「経路」とは、治療剤が対象、例えば、対象の身体に送達される経路を指す。治療的投与経路には、経腸投与経路及び非経口投与経路が含まれる。経腸投与には、経口、直腸、腸、及び／又は浣腸が含まれる。非経口には、局所、経皮、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、舌下、唇下、頬側、吸入（例えば、鼻腔）、静脈内、関節内、心臓内、皮内、筋肉内、眼内、骨内注入、腹腔内、髄腔内、硝子体内、皮下、血管周囲、移植、膣、耳、及び／又は経粘膜が含まれる。

【0089】

本明細書において、いずれの濃度範囲、百分率範囲、比率範囲、又は整数範囲も、別段の指示がない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値を含み、適切な場合、その分数（整数の１０分の１及び１００分の１など）も含むことを理解されたい。また、本明細書に列挙される任意の数の範囲は、別段の指示がない限り、列挙された範囲内の任意の整数を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、別段の指示がない限り、指示された範囲、値、又は構造の±２０％を意味する。本明細書で使用される「ａ」及び「ａｎ」という用語が列挙された領域の「１つ以上」を指すことを理解されたい。単数又は複数を使用する単語は、それぞれ、複数又は単数も含む。２つ以上の項目のリストに関して「又は」という単語の使用は、その単語の以下の解釈：リスト内の項目のうちのいずれか、リスト内の項目の全て、及びリスト内の項目の任意の組み合わせを全て包含する。更に、「Ａ、Ｂ、及びＣなどのうちの少なくとも１つ」という語句は、当業者が慣例であると理解するであろう意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、限定されないが、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢとを一緒に、ＡとＣとを一緒に、ＢとＣとを一緒に、及び／又はＡとＢとＣとを一緒に、などを有するシステムを含むであろう）。「Ａ、Ｂ、又はＣなどのうちの少なくとも１つ」に類似する慣例が使用される事例では、概して、かかる構成は、当業者が慣例であると理解するであろう意味で意図されている（例えば、「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの少なくとも１つを有するシステム」は、限定されないが、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢとを一緒に、ＡとＣとを一緒に、ＢとＣとを一緒に、及び／又はＡとＢとＣとを一緒に、などを有するシステムを含むであろう）。本明細書で使用される場合、「含む（include）」、「有する（have）」、及び「含む（comprise）」という用語は、同義的に使用され、これらの用語及びそれらの変形は、非限定的であると解釈されるよう意図されている。更に、本明細書に提供する見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求された実施形態の範囲又は意味を解釈するものではない。

【0090】

本発明は、本発明の実施のための好ましい様式を含むために本発明者によって見出された又は提案された特定の実施形態に関して記載されている。本開示に照らして、本発明の意図される範囲から逸脱することなく、例示される特定の実施形態に多数の修正及び変更を加えることができることが当業者によって理解されるであろう。例えば、コドン重複性のため、タンパク質配列に影響を及ぼすことなく、基礎となるＤＮＡ配列に変更を加えることができる。更に、生物学的機能等価性を考慮して、種類又は量の点で生物学的作用に影響を及ぼすことなく、タンパク質構造に変更を加えることができる。全てのかかる修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれるよう意図されている。

【0091】

本発明は様々な形態で具現化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例示としてみなされるべきであり、本発明が示される特定の実施形態に限定されることを意図するものではないことを理解してなされる。見出しは、便宜上のためにのみ提供されており、いかなる様式でも本発明を限定するものと解釈されるべきではない。任意の見出しの下で例示される実施形態は、任意の他の見出しの下で例示される実施形態と組み合わせることができる。

【0092】

Ｉ．減衰デバイスの選択された血管内実施形態
図２Ａ及び図２Ｂは、それぞれ、拡張状態又は展開状態で示される、本技術に従って構成された減衰デバイス１００の正面図及び正面断面図である。図２Ｃは、頸動脈（carotid artery、ＣＡ）（例えば、左頸動脈又は右頸動脈）内に位置付けられた展開状態の減衰デバイス１００の正面図である。図２Ａ～図２Ｃを一緒に参照すると、減衰デバイス１００は、可撓性粘弾性減衰部材１０２（例えば、緩衝部材）と、固着部材１０４（それぞれ、第１の固着部材１０４ａ及び第２の固着部材１０４ｂとして個々に識別されている）とを含む。減衰部材１０２は、外面１１５と、管腔１１４を通して血流を受容するように構成された管腔１１４を画定する内面１１３（図２Ｂ及び図２Ｃ）とを有する起伏又は砂時計形状側壁を含む。外面１１５は、内面１１３から距離ｔだけ離されている（図２Ｂ）。減衰部材１０２は、長さＬと、第１の端部１０６と、その長さＬに沿った第１の端部１０６とは反対側の第２の端部１０８と、第１の端部１０６と第２の端部１０８との間の減衰領域１２０とを有する。図２Ａ～図２Ｃに示される実施形態では、外面１１５と内面１１３との間の距離ｔは、展開弛緩状態にあるとき、減衰部材１０２の長さＬに沿って変化する。いくつかの実施形態では、外面１１５と内面１１３との間の距離ｔは、平均して、第１の端部１０６又は第２の端部１０８のいずれかよりも減衰領域１２０でより大きくあり得る。他の実施形態では、減衰部材１０２は、他の好適な形状（例えば、図２Ｅ～図２Ｇ）、サイズ、及び／又は構成を有することができる。例えば、図２Ｄに示されるように、外面１１５と内面１１３との間の距離ｔは、減衰部材１０２が展開弛緩状態にあるとき、減衰部材１０２及び／又は減衰領域１２０の長さに沿って略一定であり得る。

【0093】

図２Ａ～図２Ｃに示される減衰部材１０２は、所望の形状に成形された、押出成形された、又は別様に形成された材料の固体片である。減衰部材１０２は、動脈内の局所流体圧力に応じて変形するように構成された生体適合性コンプライアント粘弾性材料から作製することができる。減衰部材１０２が変形すると、減衰部材１０２は、脈圧の一部を吸収する。減衰部材１０２は、例えば、シリコーンゴム（ＶＭＱ）、Ｔｕｆｅｌ Ｉ及びＴｕｆｅｌ ＩＩＩエラストマー（ＧＥ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｐｉｔｔｓｆｉｅｌｄ，ＭＡ）、Ｓｏｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）（Ｓｏｒｂｏｔｈａｎｅ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｋｅｎｔ，ＯＨ）などの生体適合性合成エラストマーから作製することができる。減衰部材１０２は、収縮期圧波が減衰領域１２０を通って伝播するにつれて減衰領域１２０における減衰部材１０２の内径（inner diameter、ＩＤ）が増加するように、可撓性及び弾性とすることができる。例えば、収縮期圧波は、内面１１３を半径方向外向きに押し、それ故に、外面１１５の一部も半径方向外向きに変形させ得る。加えて、減衰部材１０２は、収縮期圧波が減衰領域１２０に係合すると、内面１１５と外面１１３との間の距離ｔが減少して減衰領域１２０の内径ＩＤを更に開くように、必要に応じて圧縮可能とすることもできる。例えば、収縮期圧波が内面１１３を半径方向外向きに押し得る一方で、外面１１５の外形は概ね影響を受けないままである。

【0094】

図２Ａ～図２Ｃに示される実施形態では、固着部材１０４ａ～１０４ｂは、個々に、薄型状態から血管壁と並置した展開状態に拡張するように構成された略円筒形構造を備える。固着部材１０４ａ～ｂは各々、超弾性材料（例えば、ニチノール）又はステンレス鋼などのレーザ切断金属から形成されたステントとすることができる。各々の固着部材の全て又は一部は、送達中のデバイスの可視化を改善するために放射線不透過性コーティングを含むことができる、及び／又は固着部材は、１つ以上の放射線不透過性マーカーを含んでもよい。他の実施形態では、個々の固着部材１０４ａ～１０４ｂは、レーザ切断ステントに加えて又はその代わりに、メッシュ又は織物（例えば、編組）構造を備えることができる。例えば、個々の固着部材１０４ａ～１０４ｂは、ダイヤモンドパターン又は他の構成で配置された複数の可撓性ワイヤ又はフィラメントから形成された管又は編組メッシュを含むことができる。いくつかの実施形態では、固着部材１０４ａ～１０４ｂの一方又は両方の全て又は一部は、グラフト材料（ダクロンなど）によって被覆されて、脈管壁との密封を促進することができる。加えて、一方又は両方の固着部材の全て又は一部は、１つ以上の生体材料を含むことができる。

【0095】

図２Ａ～図２Ｂに示される実施形態では、固着部材１０４ａ～１０４ｂは、それぞれ、第１の端部１０６及び第２の端部１０８において減衰部材１０２の周りに位置付けられる。したがって、この実施形態では、減衰部材１０２の外径（outer diameter、ＯＤ）は、固着部材１０４ａ～１０４ｂの内径未満である。また、図２Ａ～図２Ｂに示される実施形態では、固着部材１０４ａ～１０４ｂは、それぞれ、第１の端部１０６及び第２の端部１０８においてのみ、減衰部材１０２の周りに位置付けられる。したがって、本技術のいくつかの実施形態では、減衰部材１２０の減衰領域１２０は、ステント様構造又は編組材料によって包囲されていない。他の実施形態では、固着部材１０４及び減衰部材１０２は、他の好適な構成を有してもよい。例えば、固着部材１０４ａ～１０４ｂは、減衰部材１０２の全長ではなく減衰部材１０２の長さＬに沿った他の場所に位置付けられてもよい。また、いくつかの実施形態では、一方又は両方の固着部材１０４ａ～１０４ｂの全て又は一部は、減衰部材１０２の全て又は一部に半径方向外側に位置付けられてもよい。図２Ａ～図２Ｂに示される減衰デバイス１００は２つの固着部材１０４ａ～１０４ｂを含むが、他の実施形態では、減衰デバイス１００は、より多くの又はより少ない固着部材（例えば、１つの固着部材、３つの固着部材、４つの固着部材など）を有することができる。

【0096】

いくつかの実施形態では、生体適合性ゲル又は液体が動脈Ａの壁と減衰部材１０２の外面１１５との間に位置付けられて、第１の固着部材１０４ａと、第２の固着部材１０４ｂと、減衰部材１０２と、動脈ＣＡの内壁との間に画定された空隙への血液の進入を防止することができる。あるいは、空気又は別の気体が頸動脈ＣＡの内壁と減衰部材１０２との間に位置付けられて、空隙への血液の進入を防止することができる。

【0097】

図３Ａは、本技術による減衰デバイス１００’の別の実施形態の正面断面図である。図３Ａに示される減衰デバイス１００’の実施形態は、図２Ａ～図２Ｃに示される減衰デバイス１００の実施形態に類似しており、図２Ａ～図２Ｃ及び図３Ａでは、同様の参照番号は、同様の構成要素を指す。図３Ａに示されるように、減衰デバイス１００’は、内側減衰部材１０２と、減衰部材１０２を包囲する外層１３０とを含む。外層１３０は外面１３１を有し、図３Ａに示される実施形態では、第１の固着部材１０４ａ及び第２の固着部材１０４ｂが外面１３１に取り付けられている。少なくとも減衰領域１２０に沿って、外層１３０は、減衰部材１０２の外面１１５から離間されて、チャンバ１３２を形成する。チャンバ１３２は、気体、液体、又はゲルなどの流体で少なくとも部分的に充填されることができる。デバイス１００’は、長さＬと、外層１３０の外面１３１と減衰部材１０２の内面１１３との間の距離ｄとを有する。減衰領域１２０に沿って、外面１３１と内面１１３との間の距離ｄは、減衰部材１０２が展開弛緩状態にあるとき、半径方向に増加し、その後、減少する。平均して、外面１３１と減衰部材１０２の内面１１３との間の距離ｄは、第１の端部１０６又は第２の端部１０８のいずれかよりも減衰領域１２０でより大きい。結果として、管腔１１４の内径ＩＤは、長さＬに沿って変化する。例えば、外面１３１及び／又は外層１３０は、付勢されていない状態で略円筒形とすることができ、内面１１３及び／又は減衰部材１０２は、起伏又は砂時計形状を有することができる。他の実施形態では、外面１３１及び／又は外層１３０は、他の好適な形状とすることができ、内面１１３及び／又は減衰部材１０２は、他の好適な形状とすることができる（図３Ｂ～図３Ｄ）。

【0098】

いくつかの実施形態では、別個の外層１３０を有する減衰デバイス１００’の代わりに、空洞を封止するように減衰部材１０２を成形、形成、又は別様に押出成形することができる。例えば、図３Ｂ～図３Ｄに示されるように、減衰部材１０２’は、内層１１６と、外層１１８と、それらの間の空洞１１９とを含むことができる。空洞１１９は、気体、液体、又はゲルなどの流体で少なくとも部分的に充填されることができる。

【0099】

図４Ａ及び図４Ｂは、それぞれ、拡張状態又は展開状態で示される、本技術に従って構成された減衰デバイス２００の別の実施形態の正面図及び正面断面図である。図４Ｃは、頸動脈（例えば、左頸動脈又は右頸動脈）内に位置付けられた展開状態の減衰デバイス２００の正面断面図である。図４Ａ～図４Ｃを一緒に参照すると、減衰デバイス２００は、可撓性粘弾性減衰部材２０２（例えば、緩衝部材）と、固着部材２０４（それぞれ、第１の固着部材２０４ａ及び第２の固着部材２０４ｂとして個々に識別されている）とを含む。図４Ｂ及び図４Ｃに示されるように、減衰部材２０２は、円筒形外面２１０と、管腔２１４を通して血流を受容するように構成された管腔２１４を画定する内面２１２とを有する略管状側壁を含む。外面２１０は、内面２１２から距離ｔだけ離れている（図４Ｂ）。減衰部材２０２は、長さＬと、第１の端部２０６と、その長さＬに沿った第１の端部２０６とは反対側の第２の端部２０８と、第１の端部２０６と第２の端部２０８との間の減衰領域２２０とを有する。減衰領域２２０に沿って、外面２１０と内面２１２との間の距離ｔは、減衰部材２０２が展開弛緩状態にあるとき、半径方向に増加し、その後、減少する。平均して、減衰部材２０２の外面２１０と内面２１２との間の距離ｔは、第１の端部２０６又は第２の端部２０８のいずれかよりも減衰領域２２０でより大きい。結果として、減衰部材２０２の内径ＩＤは、減衰部材２０２の外径ＯＤに対してその長さＬに沿って変化する。例えば、外面２１０は、付勢されていない状態で略円筒形とすることができ、内面２１２は、起伏又は砂時計形状を有することができる。図９Ａ～図９Ｆに関して以下により詳細に記載されるように、減衰部材２０２は、他の好適な形状、サイズ、及び／又は構成を有することができる。

【0100】

図４Ａ～図４Ｃに示される減衰部材２０２は、所望の形状に成形された、押出成形された、又は別様に形成された材料の固体片である。減衰部材２０２は、動脈内の局所流体圧力に応じて変形するように構成された生体適合性コンプライアント粘弾性材料から作製することができる。減衰部材２０２が変形すると、減衰部材２０２は、脈圧の一部を吸収する。減衰部材２０２は、例えば、シリコーンゴム（ＶＭＱ）、Ｔｕｆｅｌ Ｉ及びＴｕｆｅｌ ＩＩＩエラストマー（ＧＥ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｐｉｔｔｓｆｉｅｌｄ，ＭＡ）、Ｓｏｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）（Ｓｏｒｂｏｔｈａｎｅ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｋｅｎｔ，ＯＨ）などの生体適合性合成エラストマーから作製することができる。減衰部材２０２は、収縮期圧波Ｐ（図４Ｄ）が減衰領域２２０を通って伝播するにつれて減衰領域２２０における減衰部材２０２の内径ＩＤが増加するように、可撓性及び弾性とすることができる。例えば、図４Ｄの変形前及び変形中（減衰部材２０２’、破線で示される）の減衰部材２０２の一部の分離断面図に概略的に示されるように、収縮期圧波Ｐは、内面２１２’を半径方向外向きに押し、それ故に、外面２１０’の一部も半径方向外向きに変形させ得る。加えて、減衰部材２０２は、収縮期圧波Ｐが減衰領域２２０に係合すると、内面２１０と外面２１２との間の距離ｔが減少して減衰領域２２０の内径ＩＤを更に開くように、必要に応じて圧縮可能とすることもできる。例えば、図４Ｅの変形前及び変形中（減衰部材２０２’、破線で示される）の減衰部材２０２の一部の分離断面図に概略的に示されるように、収縮期圧波Ｐが内面２１２’を半径方向外向きに押し得る一方で、外面２１０’の外形は概ね影響を受けないままである。

【0101】

図４Ａ～図４Ｃに示される実施形態では、固着部材２０４ａ～２０４ｂは、個々に、薄型状態から血管壁と並置した展開状態に拡張するように構成された略円筒形構造を備える。固着部材２０４ａ～ｂは各々、超弾性材料（例えば、ニチノール）又はステンレス鋼などのレーザ切断金属から形成されたステントとすることができる。各々の固着部材の全て又は一部は、送達中のデバイスの可視化を改善するために放射線不透過性コーティングを含むことができる、及び／又は固着部材は、１つ以上の放射線不透過性マーカーを含んでもよい。他の実施形態では、個々の固着部材２０４ａ～２０４ｂは、レーザ切断ステントに加えて又はその代わりに、メッシュ又は織物（例えば、編組）構造を備えることができる。例えば、個々の固着部材２０４ａ～２０４ｂは、ダイヤモンドパターン又は他の構成で配置された複数の可撓性ワイヤ又はフィラメントから形成された管又は編組メッシュを含むことができる。いくつかの実施形態では、固着部材２０４ａ～２０４ｂの一方又は両方の全て又は一部は、グラフト材料（ダクロンなど）によって被覆されて、脈管壁との密封を促進することができる。

【0102】

図４Ａ～図４Ｂに示される実施形態では、固着部材２０４ａ～２０４ｂは、それぞれ、第１の端部２０６及び第２の端部２０８において減衰部材２０２の周りに位置付けられる。したがって、この実施形態では、減衰部材２０２の外径ＯＤ（図４Ａ）は、固着部材２０４ａ～２０４ｂの内径未満である。また、図４Ａ～図４Ｂに示される実施形態では、固着部材２０４ａ～２０４ｂは、それぞれ、第１の端部２０６及び第２の端部２０８においてのみ、減衰部材２０２の周りに位置付けられる。したがって、本技術のいくつかの実施形態では、減衰部材２２０の減衰領域２２０は、ステント様構造又は編組材料によって包囲されていない。他の実施形態では、固着部材２０４ａ～２０４ｂ及び減衰部材２０２は、他の好適な構成を有してもよい。例えば、固着部材２０４ａ～２０４ｂは、減衰部材２０２の全長ではなく減衰部材２０２の長さＬに沿った他の場所に位置付けられてもよい。また、いくつかの実施形態では、一方又は両方の固着部材２０４ａ～２０４ｂの全て又は一部は、減衰部材２０２の全て又は一部に半径方向外側に位置付けられてもよい。図４Ａ～図４Ｂに示される減衰デバイス２００が２つの固着部材２０４ａ～２０４ｂを含むが、他の実施形態では、減衰デバイス２００は、より多くの又はより少ない固着部材（例えば、１つの固着部材、３つの固着部材、４つの固着部材など）を有することができる。

【0103】

いくつかの実施形態では、固着部材２０４ａ～２０４ｂの一方又は両方は、血管壁に係合するように構成された１つ以上の固定要素２０５（図４Ｂ）を必要に応じて含むことができる。固定要素２０５は、例えば、展開状態で、治療部位において脈管壁に貫入するように固着部材２０４ａ～２０４ｂの対応するフレームから離れて外向きに延在する、１つ以上のフック又は返しを含むことができる。これら及び他の実施形態では、固定要素のうちの１つ以上は、非外傷性とすることができる。加えて、図５に示される減衰デバイス２００Ａを参照すると、ある特定の実施形態では、減衰デバイス２００はステント型又は編組型固着部材を含まなくてもよく、むしろ、固着部材２０４のフレームは、１つ以上の拡張可能なリング２３０とすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、減衰デバイス２００は、各々それぞれの端部２０６及び端部２０８に取り付けられた２つのリング２３０を含むことができ、複数の固定要素２０５がリング２３０から外向きに延在することができる。図６に示される減衰デバイス２００Ｂなどのなお他の実施形態では、固着部材２０４は、別個の金属又はポリマー構成要素の代わりに、減衰領域２２０の外壁から半径方向外向きに延在する減衰部材２０２の厚壁部分２４０ａ～２４０ｂなどの端部２０６、２０８の一体部分とすることができる。この実施形態では、固定要素２０５は、減衰部材２０２の第１の端部２０６及び第２の端部２０８で、一体固着部材２４０ａ～２４０ｂから外向きに延在することができる。減衰デバイス２００が展開状態にあるとき、固定要素２０５は、減衰部材２０２の外面から外向きに延在して、脈管壁組織に係合する。更に他の実施形態では、固定要素２０５は、図７の減衰デバイス２００Ｃに示されるように、減衰部材２０２の外面２１０から外向きに延在することができる。

【0104】

図８Ａ～図８Ｅは、本開示の減衰デバイスを動脈Ａ（左総頸動脈／又は右総頸動脈ＣＡなど）内の治療位置に位置付けるための方法を説明する。図８Ｂ～図８Ｅは図４Ａ及び図４Ｂに示される減衰デバイス２００を示しているが、図８Ａ～図８Ｅに関して記載される方法及びシステムは、図２Ａ～図７及び図９Ａ～図９Ｆに関して記載される減衰デバイス１００、１００’、２００、２００Ａ、２００Ｂ、及び２００Ｃのうちのいずれにも利用することができる。

【0105】

図８Ａに示されるように、ガイドワイヤ６０２は、最初に、大腿動脈又は橈骨動脈などのアクセス部位から血管内を前進して治療部位に入ることができる。その後、ガイドカテーテル６０４の少なくとも遠位部分が治療部位に位置付けられるまで、ガイドカテーテル６０４がガイドワイヤ６０２に沿って前進することができる。これら及び他の実施形態では、迅速交換技術が利用されてもよい。いくつかの実施形態では、ガイドカテーテル６０４は、血管系内の１つ以上の屈曲部を通ってガイドカテーテル６０４を方向付けるように予め成形された又は操縦可能な遠位端部を有してもよい。例えば、図８Ａ～図８Ｅに示されるガイドカテーテル６０４は、上行大動脈（ascending aorta、ＡＡ）を通ってナビゲートし、左総頸動脈Ａ及び／又は右総頸動脈Ａで優先的に屈曲して又は曲がって、ガイドカテーテル６０４を動脈Ａ内に方向付けるように構成された湾曲した遠位端部を有する。

【0106】

画像ガイダンス、例えば、コンピュータ断層撮影法（computed tomography、ＣＴ）、蛍光透視法、血管造影法、血管内超音波（intravascular ultrasound、ＩＶＵＳ）、光干渉断層撮影法（optical coherence tomography、ＯＣＴ）、若しくは別の好適なガイダンスモダリティ、又はそれらの組み合わせを使用して、臨床医による減衰デバイス２００の位置付け及び操作を補助することができる。例えば、蛍光透視システム（例えば、フラットパネル検出器、Ｘ線、又はｃアームを含む）を回転させて、標的治療部位を正確に可視化して特定することができる。他の実施形態では、治療部位は、減衰デバイス２００を送達する前に、標的治療部位を特定可能な解剖学的構造（例えば、脊椎特徴）及び／又は放射線不透過性定規（例えば、患者の下又は上に位置付けられる）と相関させることができる、ＩＶＵＳ、ＯＣＴ、及び／又は他の好適な画像マッピングモダリティを使用して決定することができる。更に、いくつかの実施形態では、画像ガイダンス構成要素（例えば、ＩＶＵＳ、ＯＣＴ）は、送達カテーテルと統合されて、及び／又は送達カテーテルと並行して実行されて、減衰デバイス２００の位置付け中に画像ガイダンスを提供することができる。

【0107】

ガイドカテーテル６０４が治療部位に位置付けられると、ガイドワイヤ６０２が引き抜かれることができる。図８Ｂ及び図８Ｃに示されるように、減衰デバイス２００を運ぶ送達アセンブリ６１０は、その後、ガイドカテーテル６０４を通って治療部位まで遠位に前進することができる。いくつかの実施形態では、送達アセンブリ６１０は、非外傷性遠位先端６１４（図８Ｂ）を有する細長いシャフト６１２と、細長いシャフト６１２の遠位部分の周りに位置付けられた拡張可能な部材６１６（例えば、膨張可能なバルーン、拡張可能なケージなど）とを含む。減衰デバイス２００を拡張可能な部材６１６の周りに位置付けることができる。図８Ｄに示されるように、拡張可能な部材６１６の拡張又は膨張により、減衰デバイス２００の少なくとも一部が半径方向外向きに押し進められて、動脈壁と接触する。いくつかの実施形態では、送達アセンブリ６１０は、減衰デバイス２００の遠位部分を展開するための拡張可能な遠位部材と、減衰デバイス２００の近位部分を展開するための拡張可能な近位部材とを含むことができる。他の実施形態では、減衰デバイス２００の全長は、１つ以上の拡張可能な部材を展開することによって同時に拡張されてもよい。

【0108】

いくつかの手技では、臨床医は、近位の第２の固着部材２０４ｂを動脈壁に対して展開する前に、減衰デバイス２００を伸張させたい又は伸長させたい場合がある。この必要性に対処するために、送達アセンブリ６１０及び／又は減衰デバイス２００は、第２の固着部材２０４ｂを引っ張るか、又は第２の固着部材２０４ｂに引張応力を提供し、それにより、減衰部材２０２の長さ及び／又は第１の固着部材２０４ａと第２の固着部材２０４ｂとの間の距離を増加させるための張力付与機構を必要に応じて含むことができる。例えば、図８Ｃに示されるように、第２の固着部材２０４ｂは、１つ以上の連結部分２０５（例えば、固着フレームから近位に延在する１つ以上のアイレット）と、第２の固着部材２０４ｂと送達アセンブリ６１０の近位部分（図示されず）（例えば、ハンドル）との間に延在する１つ以上の連結部材６１８（例えば、縫合糸、糸、フィラメント、テザーなど）とを含むことができる。連結部材６１８は、連結部分２０５に解放可能に係合して、第２の固着部材２０４ｂを送達アセンブリ６１０の近位部分に機械的に連結するように構成されている。臨床医は、張力を連結部材６１８に加えて、減衰デバイス２００及び／又は減衰部材２０２を伸長させ、第２の固着部材２０４ｂの長手方向位置を調整することができる。第２の固着部材２０４ｂが、第１の固着部材２０４ａ及び／又は局所解剖学的構造に対して所望の長手方向位置に位置付けられると、第２の固着部材２０４ｂが拡張されて（例えば、１つ以上の拡張可能な部材の展開により）、動脈壁と接触することができる。第２の固着部材２０４ｂの拡張前、拡張中、及び／又は拡張後、連結部材（複数可）６１８は、第２の固着部材２０４ｂから係脱されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、操作者は、第１の固着部材２０４ａ及び第２の固着部材２０４ｂの一方又は両方を取り除くのに必要とされるであろう力未満である張力を加えることによって、連結部材６１８をそれらの長さに沿って破壊させることができる。第２の固着部材２０４ｂ及び／又は減衰デバイス２００から係脱されると、連結部材（複数可）６１８を、ガイドカテーテル６０４を通して治療部位から引き抜くことができる。

【0109】

他の実施形態では、他の張力付与機構が利用されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、減衰デバイス２００は、操作者によって選択的に解放可能である、解放可能な締め金、リング、又はフックを含む。締め金、リング、又はフックは、糸が第２の固着部材２０４ｂに固定することを可能にし、かつ選択的に開放又は解放されて糸を第２の固着部材２０４ｂから係脱することができる、任意のタイプであってよい。解放は、臨床医によって体外位置から制御され得る。張力付与機構は第２の固着部材２０４ｂに関して本明細書に記載されているが、減衰デバイス２００及び／又は送達アセンブリ６１０の他の部分（第１の固着部材２０４ａなど）を張力付与機構に連結することができることを理解されたい。

【0110】

ある特定の実施形態では、減衰部材２０２及び／又は個々の固着部材２０４ａ、２０４ｂは、自己拡張型であってもよい。例えば、送達アセンブリ６１０は、治療部位への送達中に減衰デバイス２００を包囲して半径方向に拘束する、送達シース（図示されず）を含むことができる。治療部位に到達すると、送達シースは、少なくとも部分的に引き抜かれて又は後退して、減衰部材２０２及び／又は個々の固着部材２０４ａ、２０４ｂが拡張することを可能にすることができる。いくつかの実施形態では、固着部材２０４の拡張により、減衰部材２０２の拡張が駆動されてもよい。例えば、固着部材２０４は、減衰部材２０２に固定して取り付けられてもよく、一方又は両方の固着２０４の拡張により、減衰部材２０２が半径方向外向きに引っ張られる又は押される（減衰部材２０２及び固着部材２０４の相対的位置付けに応じて）。

【0111】

図８Ｃに最もよく示されるように、減衰デバイス２００が治療部位（例えば、左総頸動脈又は右総頸動脈内）に位置付けられると、左心室から排出された酸素化された血液が減衰部材２０２の管腔２１４を通って流れる。血液が減衰部材２００の減衰領域２２０と接触すると、減衰領域２２０が変形して、血液の拍動エネルギーの一部を吸収し、これにより、減衰デバイス２０２の遠位の動脈の部分（より敏感な大脳動脈など）に伝達される脈圧の大きさが減少する。減衰領域２０２は、減衰デバイス２００を通る血流量を過度に損なうことなく、減衰デバイス２００の下流に心周期の収縮期の圧力をより均一に分配する圧力リミッタとして作用する。したがって、減衰デバイス２００は、動脈網の下流部分に対する拍動応力を減少させ、血管性認知症及び／又は加齢性認知症の発現を防止する又は少なくとも部分的に軽減する。

【0112】

いくつかの手技では、複数の減衰デバイス２００を複数の動脈位置に送達することが有益であり得る。例えば、第１の減衰デバイス２００を第１の動脈位置（例えば、左総頸動脈又は右総頸動脈、内頸動脈又は外頸動脈、上行大動脈など）で展開した後、臨床医は、第２の減衰デバイス２００を第１の動脈位置とは異なる第２の動脈位置（例えば、左総頸動脈又は右総頸動脈、内頸動脈又は外頸動脈、上行大動脈など）に位置付けて展開してもよい。特定の用途では、第１の減衰デバイスが左総頸動脈で展開され、第２の減衰デバイスが右総頸動脈で展開される。他の実施形態では、２つ以上の減衰デバイス２００が同時に送達されてもよい。

【0113】

いくつかの実施形態では、減衰デバイス２００の展開前により大きい直径の追加のステントが血管内に設置されて、デバイスに備えて血管の直径を拡張させることができる。その後、減衰デバイス２００がより大きいステント内で展開することができる。この展開は、血管の残りの直径への影響を軽減し、それにより、血流量への影響を軽減する助けとなり得る。

【0114】

図９Ａ～図９Ｆは、本技術による減衰部材のいくつかの実施形態の概略断面図である。図２Ａ～図９Ｆでは、同様の参照番号は、類似の又は同一の構成要素を指す。図９Ａに示される実施形態では、減衰部材２０２の内面２１２は、その全長に沿って湾曲している。外面２１０と内面２１２との間の距離は、遠位方向に徐々に増加し、その後、減少する。したがって、減衰領域２２０は、減衰部材２０２の全長に延在する。図９Ｂ及び図９Ｃは、内面２１２が内面２１２中の起伏によって画定された一連の減衰領域２２０を有する減衰部材２０２の実施形態を説明する。これらの実施形態では、距離ｔは、遠位方向に増加し、その後、減少し、その後、増加し、その後、減少するといった具合である。図９Ｂでは、減衰領域２２０が概ね直線状である一方で、図９Ｃでは、減衰領域２２０は概ね湾曲している。図９Ｄ～図９Ｅは、管腔２１４内に半径方向内向きに突出する環状リングを備える減衰領域２２０を有する減衰部材２０２の実施形態を説明する。環状リングの１つ以上の部分は、血流に応じて長手方向に曲がってもよい。図９Ｆに示されるように、いくつかの実施形態では、減衰部材２２０は、２つ以上の対向する弁尖２２１を備えることができる。

【0115】

ＩＩ．減衰デバイスの選択された切除実施形態
図１０及び図１１は、本技術による減衰デバイスのいくつかの実施形態の概略断面図である。図２Ａ～図１５では、同様の参照番号は、類似の又は同一の構成要素を指す。例えば、図１０は、減衰部材２０２のみを備える減衰デバイス１０００を示す。動脈壁Ａの一部が切除されることができ、減衰部材２０２が切除された動脈の開放端に（例えば、縫合糸１００２により）連結されることができ、これにより、減衰部材２０２が動脈Ａの切除された部分に及ぶようになる。いくつかの実施形態では、減衰部材２０２は、図１１に示されるように、一定の壁厚を有する略円筒形状を有してもよい。かかる実施形態では、減衰部材２０２の内径ＩＤは、減衰部材２０２の長さに沿って概ね一定であってもよい。動作中、図１０及び図１１に示される減衰デバイス１０００及び１１００は、収縮期圧波が減衰デバイス１０００及び１１００を通過するにつれて半径方向外向きに拡張する、高度に可撓性の弾性部材である。動脈壁Ａの切除された部分は減衰デバイス１０００及び１１００の拡張を制限することができないため、これらのデバイスは生来の動脈壁Ａよりも拡張して、血流からより多くのエネルギーを吸収することができる。

【0116】

ＩＩＩ．減衰デバイスの選択された追加の実施形態
図１２Ａ～図１９Ｂは、本技術に従って構成された減衰デバイスの追加の実施形態を例示する。例えば、図１２Ａは、近位端部及び遠位端部で固着部材１２０４ａ及び１２０４ｂに連結された減衰部材１２０２を備える減衰デバイス１２００を示す。減衰部材１２０２は、展開状態で、ストランド１２０３がそれを通って延在する管腔を画定する略管状構造を形成するように、事前設定された螺旋構成を有するストランド１２０３を備える。管状構造は、内面１２０９（図１２Ｂ）及び外面１２１１を有する。ストランド１２０３は、脈波によって螺旋ストランドに加えられる半径方向外向きの力に応じて伸張するように構成された１つ以上の弾性ポリマーなどの任意の好適な生体適合性材料で形成されてもよい。いくつかの実施形態では、加えて又はあるいは、ストランド１２０３は、ステンレス鋼などの１つ以上の金属並びに／又はニチノールなどの超弾性及び／若しくは形状記憶合金を含んでもよい。特定の実施形態では、減衰部材１２０２は、トロポエラスチン又はエラスチンなどの組換えヒトタンパク質から作製されてもよい。

【0117】

固着部材１２０４ａ及び１２０４ｂは、図２Ａ～２Ｃに関して記載される固着部材１０４ａ及び１０４ｂと概ね類似し得る。いくつかの実施形態では、減衰デバイス１２００は、２つより多い又は少ない固着部材１２０４（１つの固着部材、３つの固着部材など）を含む。特定の実施形態では、減衰デバイス１２００は、固着部材１２０４を含まない。

【0118】

展開状態で、減衰部材１２０２は、脳に血液を供給する動脈の周囲に沿って巻き付けられるように構成されている。例えば、図１２Ａに示される実施形態では、減衰部材１２０２は、減衰部材１２０２の内面１２０９が動脈Ａの外面と接触するように、動脈Ａの外部の周りに位置付けられるように構成されている（図１２Ｂを参照されたい）。他の実施形態（図示されず）では、減衰部材１２０２は、減衰部材１２０２の外面１２１１が動脈壁の内面と接触するように、動脈の管腔の周りに位置付けられるように構成されている。

【0119】

図１２Ｂは、減衰デバイス１２００によって包囲された動脈Ａの部分を通る脈波（pulse wave、ＰＷ）の伝達中の減衰デバイス１２００の断面側面図である。図１２Ｂでは、破線Ａは、拡張期の動脈又は動脈が弛緩しているときの動脈を表す。実線Ａ’は、収縮期に動脈を伝わる脈波ＰＷに応じた動脈を表す。図１２Ｂに示されるように、波面（wave front、ＷＦ）（又は脈波ＰＷの前縁）が動脈を伝わると、波面は、波面ＷＦに対応する軸方向位置Ｌ_１で動脈Ａを拡張させる。波面ＷＦは、動脈壁をコイルに対して半径方向外向きに押し、それにより、波面ＷＦと軸方向に整列したコイルの部分Ｒ_１を半径方向に拡張させる。例えば、ストランド１２０３が弾性ポリマーなどの伸張可能な材料から作製された実施形態では、コイルが部分Ｒ_１に沿って伸張して拡張し、脈波を受け入れ、それにより、脈波により伝達されるエネルギーの一部を吸収し、動脈壁に対する応力を減少させる。上記の実施形態のうちのいずれにおいても、波の影響を受けた領域の遠位又は近位のコイルの部分は収縮させられ（Ｒ_２）、それにより、動脈をその弛緩直径に対して狭窄させる。この動脈の狭窄により、エネルギーの一部を吸収する脈波に対して一時的なインピーダンスが作り出される。脈波が通過すると、動脈壁はその弛緩状態に戻る。

【0120】

図１３は、本技術による減衰デバイス１３００の別の実施形態を説明する。図１３に示されるように、減衰デバイス１３００は、血管外ラップによって画定された減衰部材１３０２を含むことができる。減衰部材１３０２は、血管の周りに巻き付けられるように構成された好適な生体適合性の弾性変形可能な材料の略長方形部分から作製されてもよい。あるいは、減衰部材１３０２は、最初に、血管を受容するための長手方向スリット１３０４を含む円筒形状を有した状態で提供されてもよい。減衰部材１３０２は、弾性ポリマーなどの合成物、ニチノール（ニッケルチタン）などの形状記憶及び／又は超弾性材料、トロポエラスチン又はエラスチンなどの組換えヒトタンパク質、並びに他の好適な材料から作製されてもよい。図１３に示されるように、減衰部材１３０２は、大動脈弓と、左総頸動脈が内頸動脈（internal carotid artery、ＩＣ）と外頸動脈（external carotid artery、ＥＣ）とに分かれる接合部との間の動脈（例えば、頸動脈）の周りに固定されるように構成されている。あるいは又は加えて、減衰部材１３０２が、腕頭動脈（図示されず）若しくは右総頸動脈（図示されず）、又は前述の動脈のいずれかの遠位分岐、又は上行大動脈などの前述の動脈のいずれかの近位分岐の周りに展開されてもよいことが、当業者によって理解されるであろう。減衰部材１３０２の対向する縁を、縫合／縫合糸１３１０、ステープル留め、又は別の連結デバイスなどの連結デバイスを用いて互いに固定することができ、これにより、動脈の外径が減少するようになる。いくつかの実施形態では、連結デバイスを弾性材料から作製することができ、これにより、それが伸長して、脈波を受け入れ、そのエネルギーを吸収するようになる。弾性変形可能な減衰部材１３０２は、収縮期段階中に半径方向に拡張し、拡張期段階中に半径方向に収縮するように適合されている。減衰部材１３０２は、弾性変形可能な材料の内径が収縮期段階中の動脈の初期外径よりも小さいが、拡張期段階中の動脈の外径よりも小さくならないように固定される。

【0121】

図１４は、動脈血管を治療するための減衰デバイス１４００の別の実施形態を描写する。デバイス１４００は、図１４の弾性変形可能な減衰部材１４０２の２つの対向する縁がジップロック（登録商標）タイプの連結機構１４１０を使用して互いに固定されていることを除いて、図１３に示される減衰デバイス１３００と構造的に類似し得る。

【0122】

図１５は、本技術に従って構成された減衰デバイス１５００の別の実施形態を示す。減衰デバイス１５００は、それを通る管腔１５１４を画定する略管状固着部材１５０４（例えば、ステント、メッシュ、編組など）を含む。固着部材は、ステンレス鋼、チタン、ニチノールなどの弾性生体適合性材料から作製されていてもよい。いくつかの実施形態では、固着部材１５０４は、形状記憶及び／又は超弾性材料から作製されている。固着部材１５０４の半径方向外面は、動脈壁の内面と並置して位置付けられるように構成されている。固着部材１５０４の半径方向内面は、衝撃を吸収するように適合された弾性変形可能な材料などの吸収材料１５０３（例えば、緩衝材料）で裏打ちされているか、又は別様にコーティングされている。管腔１５１４は、それを通して血流を受容するように構成されている。管腔１５１４は、固着部材１５０４が半径方向に拡張されたときに存在するが、展開前の初期収縮構成では存在しなくてもよい。

【0123】

いくつかの実施形態（図示されず）では、減衰デバイスは、左頸動脈若しくは右頸動脈又は腕頭動脈の一部の周りに注入される生体適合性ゲルとすることができる。ゲルは、動脈に作用する外圧を増加させ、それ故に、動脈の外径を減少させる。動脈内で血圧が上昇すると、ゲルは弾性的に変形し、これにより、動脈が収縮期段階中に半径方向に拡張し、拡張期段階中に半径方向に収縮するようになる。

【0124】

図１６Ａは、展開弛緩状態にある、本技術による減衰デバイス１６００の斜視切取図である。図１６Ｂは、減衰デバイス１６００によって包囲された動脈Ａの部分を通る脈波ＰＷの伝達中の動脈Ａ内に位置付けられた減衰デバイス１６００の断面図である。図１６Ａ及び図１６Ｂを一緒に参照すると、減衰デバイス１６００は、減衰部材１６０２と、減衰部材１６０２に連結された構造部材１６０４とを含む。図１６Ａでは、構造部材１６０４の中間部分は、減衰部材１６０２の構造の特徴を示すために除去されている。図１６Ａに示されるように、減衰デバイス１６００は、展開弛緩状態で略円筒形状を有することができる。減衰デバイス１６００は、対向する長手方向縁（図示されず）が縫合糸、ステープル、接着剤、及び／又は他の好適な連結デバイスを介して互いに固定された状態で、動脈の周囲の周りに巻き付くように構成されていてもよい。あるいは、減衰デバイス１６００は、長手方向スリットを通して動脈を受容するための長手方向スリットを有することができる。前述の血管外実施形態のいずれかでは、減衰デバイス１６００は、内面１６１２（図１６Ｂ）が動脈壁の外面に隣接している及び／又はそれと接触するように、動脈Ａの周囲の周りに位置付けられるように構成されている。他の実施形態では、減衰デバイス１６００は、減衰デバイス１６００の外面が動脈壁の内面に隣接している及び／又はそれと接触するように、血管内に（例えば、動脈管腔内に）位置付けられるように構成されている可能性がある。かかる血管内実施形態では、減衰部材１６０２の内面１６１２は、動脈Ａを通って流れる血液に隣接している又はそれと直接接触する。

【0125】

構造部材１６０４は、薄型状態から展開状態に拡張するように構成された略円筒形構造とすることができる。構造部材１６０４は、減衰デバイス１６００を動脈の選択された領域に固定するための構造支持を提供するように構成されている。いくつかの実施形態では、構造部材１６０４は、超弾性及び／若しくは形状記憶材料（例えば、ニチノール）又はステンレス鋼などのレーザ切断金属から形成されたステントとすることができる。構造部材１６０４の全て又は一部は、送達中のデバイス１６００の可視化を改善するために放射線不透過性コーティングを含むことができる、及び／又は構造部材１６０４は、１つ以上の放射線不透過性マーカーを含んでもよい。他の実施形態では、構造部材１６０４は、レーザ切断ステントに加えて又はその代わりに、メッシュ又は織物（例えば、編組）構造を備えてもよい。例えば、構造部材１６０４は、ダイヤモンドパターン又は他の構成で配置された複数の可撓性ワイヤ又はフィラメントから形成された管又は編組メッシュを含むことができる。いくつかの実施形態では、構造部材１６０４の全て又は一部は、グラフト材料（ダクロンなど）によって被覆されて、血管壁との密封を促進することができる。加えて、構造部材１６０４の全て又は一部は、１つ以上の生体材料を含むことができる。

【0126】

図１６Ａ及び図１６Ｂに示される実施形態では、構造部材１６０４は、減衰部材１６０２の半径方向外側に位置付けられており、減衰部材１６０２の全長に沿って延在する（ただし、図１６Ａでは、構造部材１６０４の中間部分は、説明目的のみのために切り取られている）。他の実施形態では、構造部材１６０４及び減衰部材１６０２は、他の好適な構成を有してもよい。例えば、減衰デバイス１６００は、１つより多くの構造部材１６０４（例えば、２つの構造部材、３つの構造部材など）を含むことができる。加えて、いくつかの実施形態では、構造部材（複数可）１６０４は、減衰部材１６０２の長さの一部が構造部材１６０４のいずれの部分にも包囲されない及び／又はそれと軸方向に整合しないように、減衰部材１６０２の一部のみに沿って延在してもよい。また、いくつかの実施形態では、減衰部材１６０２の全て又は一部は、構造部材１６０４の全て又は一部の半径方向外側に位置付けられてもよい。

【0127】

図１６Ａ及び図１６Ｂに示される実施形態では、減衰部材１６０２は、近位減衰要素１６０６ａ及び遠位減衰要素１６０６ｂを含む。減衰部材１６０２は、近位減衰要素１６０６ａと遠位減衰要素１６０６ｂとの間に延在する必要に応じたチャネル１６０８を更に含んでもよい。チャネル１６０８は、例えば、減衰デバイス１６００に沿って長手方向に延在し、近位減衰要素１６０６ａを遠位減衰要素１６０６ｂに流体連結することができる。減衰部材１６０２は、流体応力（血流など）に応じて変形し、それにより、応力の少なくとも一部を吸収するように構成された軽減物質１６１０を更に含んでもよい。例えば、図１６Ｂに最もよく示されるように、一実施形態では、軽減物質１６１０は、近位減衰要素１６０６ａ、遠位減衰要素１６０６ｂ、及びチャネル（複数可）１６０８に収容された複数の流体粒子Ｆ（１つの流体粒子のみがラベル付けされている）を含む。本明細書で使用される場合、「流体」という用語は、液体及び／又は気体を指し、「流体粒子」とは、液体粒子及び／又は気体粒子を指す。いくつかの実施形態では、減衰部材１６０２はゲルであり、複数の流体粒子Ｆが固体粒子網内に分散している。他の実施形態では、減衰部材１６０２は、近位減衰部材１６０６ａ、遠位減衰部材１６０６ｂ、及びチャネル（複数可）１６０８を画定する可撓性及び／又は弾性膜内に収容された流体粒子Ｆのみ（例えば、気体粒子のみ、液体粒子のみ、又は気体粒子及び液体粒子のみ）を含んでもよい。軽減物質１６１０の粘度及び／又は組成は、減衰部材１６０２の長さ及び／又は周囲に沿って同一であっても変化してもよい。

【0128】

図１６Ａ及び図１６Ｂに示される実施形態では、チャネル１６０８は、それぞれ、近位減衰要素１６０６ａ及び遠位減衰要素１６０６ｂの静止半径方向厚さｔ_ｒ及び円周方向厚さｔ_ｃ未満の静止半径方向厚さｔ_ｒ及び円周方向厚さｔ_ｃ（図１６Ａ）を有する。図１６Ａに最もよく示されるように、いくつかの実施形態では、近位減衰要素１６０６ａ及び遠位減衰要素１６０６ｂは、減衰デバイス１６００の全周の周りに延在してもよく、チャネル１６０８は、減衰デバイス１６００の周囲の一部のみの周りに延在してもよい。他の実施形態では、チャネル１６０８は、近位減衰要素１６０６ａ及び遠位減衰要素１６０６ｂの静止半径方向厚さｔ_ｒと概ね同じ静止半径方向厚さｔ_ｒ（図１９Ａ及び図１９Ｂの減衰要素１９０６ａ～１９０６ｃ及びチャネル１９０８を参照されたい）、及び／又は近位減衰要素１６０６ａ及び遠位減衰要素１６０６ｂの静止円周方向厚さｔ_ｃと概ね同じ静止円周方向厚さｔ_ｃを有することができる。

【0129】

図１６Ｂを参照すると、動脈Ａを伝わる脈波ＰＷが減衰部材１６０２の長さに沿った第１の軸方向位置Ｌ_１に（例えば、波面ＷＦに）応力を加えると、流体粒子の少なくとも一部が減衰部材１６０２の長さに沿って第１の軸方向位置Ｌ_１から離れて第２の軸方向位置Ｌ_２に移動する。したがって、流体粒子の少なくとも一部は、減衰部材１６０２の長さに沿って再分配され、これにより、減衰部材１６０２の内径ＩＤが第１の軸方向位置Ｌ_１で増加し、別の軸方向位置（例えば、Ｌ_２）で内径ＩＤが減少するようになる。例えば、波面ＷＦがデバイス１６００の近位部分１６００ａを通過すると、波面ＷＦと整列した動脈Ａの部分が拡張し、それにより、近位減衰要素１６０６ａに応力を加え、近位減衰要素１６０６ａ内の流体粒子の少なくとも一部を減衰部材１６０２内で遠位に移動させる。移動した流体粒子の少なくとも一部は、チャネル（複数可）１６０８を通って遠位減衰要素１６０６ｂに押し込まれ、それにより、遠位減衰要素１６０６ｂの体積を増加させ、減衰デバイス１６００の内径ＩＤを遠位部分１６００ｂで減少させる。減衰デバイス１６００の内径ＩＤの減少により、血流が遠位減衰部材１６０６ｂに到達したときに脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収するインピーダンスが血流に提供される。その後、波面ＷＦがデバイス１６００の遠位部分１６００ｂを通過すると、波面ＷＦと整列した動脈Ａの部分が拡張し、それにより、遠位減衰要素１６０６ｂに応力を加え、現在遠位減衰要素１６０６ｂ内にある流体粒子の少なくとも一部を減衰部材１６０２内で近位に移動させる。移動した流体粒子の少なくとも一部は、チャネル（複数可）１６０８を通って近位減衰要素１６０６ａに押し込まれ、それにより、近位減衰要素１６０６ａの体積を増加させ、デバイス１６００の内径ＩＤを近位部分１６００ａで減少させる。脈波に応じた流体粒子の移動及び／又は減衰部材１６０２の変形により、脈波によって運ばれたエネルギーの少なくとも一部が吸収され、それにより、本デバイスの遠位の動脈壁に対する応力を減少させる。

【0130】

減衰部材１６０２が脈波に応じて変形したとき、構造部材１６０４の形状は、概ね不変のままであってもよく、それにより、減衰部材１６０２内の及びそれに沿った流体粒子の再分配を促進するための支援を提供する。他の実施形態では、構造部材１６０４は、局所流体応力に応じて変形する場合もある。

【0131】

図１７Ａは、本技術による減衰デバイス１７００の別の実施形態の斜視図である。図１７Ｂは、減衰デバイス１７００によって包囲された動脈Ａの部分を通る脈波ＰＷの伝達中の動脈Ａ内に位置付けられた減衰デバイス１７００の断面図である。減衰デバイス１７００は、構造部材１７０４及び減衰部材１７０２を含むことができる。構造部材１７０４は、図１６Ａ及び図１６Ｂに示される構造部材１６０４と概ね類似し得る。減衰部材１７０２は、軽減物質１６１０を含む単一のチャンバ１７０５と、チャンバ１７０５を３つの流体連結された区画１７０６ａ、１７０６ｂ、及び１７０６ｃに分離する複数のバッフル１７２０とによって画定される。バッフル１７２０は、減衰部材１７０２の半径方向厚さの一部のみに延在し、それにより、バッフル１７２０の端部と減衰部材１７０２の内壁１７２２との間に間隙Ｇを残す。他の実施形態では、減衰デバイス１７００は、より多くの又はより少ない区画（例えば、単一の管状区画（バッフルなし）、２つの区画、４つの区画など）を含むことができる。更に、バッフル１７２０は、減衰部材１７０２の周囲の全て又は一部の周りに延在してもよい。

【0132】

図１８Ａは、本技術による減衰デバイス１８００の別の実施形態の斜視図であり、図１８Ｂは、展開状態で示される、動脈Ａの周りに位置付けられた減衰デバイス１８００の正面図である。図１８Ａ～図１８Ｂを一緒に参照すると、減衰デバイス１８００は、展開弛緩状態で、管腔を画定する略管状側壁１８０５を含む。減衰デバイス１８００は、マンドレルの周りに螺旋構成で巻き付けられ、かつヒートセットされた略平行四辺形の要素から形成することができる。他の実施形態では、減衰デバイス１８００は、広げられた非展開状態で他の好適な形状及び構成を有することができる。図１８Ｂに示されるように、展開状態で、減衰デバイス１８００は、脳に血液を供給する動脈の周囲に沿って又はその周りに螺旋状に巻き付けられるように構成されている。減衰デバイス１８００の対向する長手方向縁１８０７は、展開状態で一緒になって、動脈Ａの長手方向軸に沿って螺旋経路を形成する。減衰デバイス１８００は、対向する長手方向縁の全て又は一部を互いに固定するために図１３～図１５に関して記載される連結デバイスのうちのいずれかを含むことができる。

【0133】

図１８Ａに最もよく示されるように、減衰デバイス１８００の側壁１８０５は、構造部材１８０４及び減衰部材１８０２を含む。構造部材１８０４は、図１８Ａ及び図１８Ｂの構造部材１８０４が展開状態で螺旋構成を有することを除いて、図１６Ａ及び図１６Ｂに示される構造部材１６０４と概ね類似し得る。減衰部材１８０２は、本明細書に記載の減衰部材のうちのいずれか、特に、図１３～図１７Ｂ並びに図１９Ａ及び図１９Ｂに関して記載されるものと概ね類似し得る。図１８Ａ及び図１８Ｂに示される実施形態では、減衰部材１８０２は、減衰デバイス１８００が展開状態にあるとき、構造部材１８０４の半径方向内側に位置付けられる。他の実施形態では、減衰部材１８０２は、減衰デバイス１８００が展開状態にあるとき、構造部材１８０４の半径方向外側に位置付けられてもよい。

【0134】

減衰デバイス１８００は、内面１８１２（図１８Ａ）が動脈壁の外面に隣接している及び／又はそれと接触するように、動脈Ａの周囲の周りに巻き付くように構成されていてもよい。他の実施形態では、減衰デバイス１８００は、減衰デバイス１８００の外面が動脈壁の内面に隣接している及び／又はそれと接触するように、血管内に（例えば、動脈管腔内に）位置付けられるように構成されている可能性がある。かかる血管内実施形態では、減衰部材１８０２の内面１８１２は、動脈Ａを通って流れる血液に隣接している又はそれと直接接触する。

【0135】

図１９Ａ及び図１９Ｂは、それぞれ、図１８Ａ及び図１８Ｂに示される減衰デバイス１８００の一実施形態を定義することができる減衰デバイス１９００の斜視図及び上面図である。図１９Ａ及び図１９Ｂでは、減衰デバイス１９００は、広げられた非展開状態で示されている。減衰デバイス１９００は、広げられた状態で減衰デバイス１９００の長手方向寸法に沿って離間された複数のチャンバ１９０６ａ、１９０６ｂ、１９０６ｃを有する減衰部材１９０２を含む。チャンバ１９０６ａ、１９０６ｂ、１９０６ｃは、隣接するチャンバ間に延在するチャネル１９０８によって流体連結されていてもよい。したがって、減衰デバイス１９００は、チャンバ１９０６ａ～１９０６ｃ内の軽減物質（図１９Ａ及び図１９Ｂには図示されず）がチャネル１９０８を通って移動して、血管を伝わる圧力波に応じて個々のチャンバを膨張／収縮させる減衰デバイス１６００と同様の様式で動作することができる。チャンバ１９０６ａ～ｃ内の軽減物質の移動により、脈波のエネルギーが弱まり、減衰デバイス１９００の遠位の脈波の衝撃が減少する。

【0136】

ＩＶ．神経学的状態を治療するための選択された治療剤
埋め込み型減衰デバイスを提供することに加えて、本技術は、神経障害を治療するための治療剤を提供することを含む。当業者であれば、本明細書で論じられる治療剤が本技術における治療剤のタイプの例証であり、本技術が本明細書で明示的に論じられる治療剤に限定されないことを理解するであろう。例えば、本明細書に明示的に記載されていないが、本明細書で提供される治療剤のクラス内にある治療剤、及び／又は本明細書で論じられる神経学的状態を治療する治療剤が、本技術に含まれる。

【0137】

神経認知障害及び／又は神経変性障害などの神経学的状態を治療するための治療剤としては、米国食品医薬品局（「Food and Drug Administration of the United States of America、ＦＤＡ」）によってヒト対象における使用が承認された治療剤、ＦＤＡ又は他の国の他の同様の組織に準拠する臨床試験などのヒト対象における使用を調査するために現在臨床試験中の治療剤、前臨床治療剤、及び神経学的状態を治療するための又は神経学的状態の治療を意図した任意の他の治療剤、例えば、調査治療剤、開発中であるか又は別様に開発が検討されている治療剤、並びに神経学的状態の治療又はその治療の意図に潜在的に有用であると特定された治療剤が挙げられる。神経認知障害、神経変性障害、又は他の神経学的障害などの神経学的状態の例としては、アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、前駆アルツハイマー病、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、前頭側頭型認知症、血管性認知症、加齢性認知症、アミロイドーシス、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、フリートライヒ運動失調症、及び外傷性脳損傷が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、これらの治療剤は、１つより多くのクラスの治療剤、１つより多くの作用機序、１つより多くの治療標的、及び１つより多くの治療目的を表す。

【0138】

本明細書で論じられる治療剤は、疾患修飾治療剤、対症向知性薬、並びに／又は神経精神変化及び行動変化に対処する対症剤などの異なる治療目的を有する。疾患修飾治療剤は、例えば、神経学的状態の病態生理を変化させる。対症療法剤は、例えば、神経学的状態に関連する症状を軽減及び／又は緩和する。いくつかの実施形態は、治療剤は、疾患修飾療法及び対症療法である。いくつかの実施形態では、治療剤は、１つより多くの治療剤を含んでもよい。

【0139】

いくつかの実施形態では、本技術の治療剤は、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び老化細胞除去剤を含むが、これらに限定されない治療剤の一般的なクラスのメンバーである。

【0140】

いくつかの実施形態では、本技術の治療剤は、異なる作用機序を有する。いくつかの実施形態では、治療剤は、その作用機序に基づいて、それを必要とする対象への投与のために選択される。例えば、アルツハイマー病などの神経学的状態を治療するためのいくつかの治療剤は、対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する。いくつかの実施形態では、治療剤は、対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質（β-amyloid protein、Ａβ）の発現及び／又は蓄積を予防する。例えば、アルツハイマー病などの神経学的状態を治療するためのいくつかの治療剤は、対象における全身性炎症、血液脳関門炎症、全身性炎症、血液脳関門炎症、又は神経炎症を軽減する。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病などの神経学的状態を治療するための治療剤は、内皮保護効果を有する。いくつかの実施形態では、治療剤は、炎症（例えば、血液脳関門炎症、神経炎症、全身性炎症）を軽減することによって、活性酸素種（例えば、酸化ストレス）を減少させることによって、虚血を軽減することによって、及び／又はアミロイドベータを減少させることによって、アルツハイマー病、他の神経学的状態、又は認知低下を治療する、予防する、又は遅延させる。例えば、炎症を、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦα、ＴＧＦ－β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、及びＮＦ－κＢを含む、対象における（例えば、循環している又は対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）中の）１つ以上のサイトカイン、ケモカイン、及び／又は炎症マーカーのレベルを直接若しくは間接的に低下させることによって、並びに／又はＩＬ－１Ｒα誘導体（例えば、Ａｎａｋｉｎｒａ（登録商標））などのペプチドベースの治療薬を対象に投与することによって軽減させることができる。対象における活性酸素種は、対象が状態を有する前と比較して、又は状態を有さない対象と比較して増加し得る。他の実施形態では、治療剤は、ＭＭＰを阻害することによって、老化細胞を排除することによって、密着結合を改善することによって、又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導することによって、アルツハイマー病、他の神経学的状態、又は認知低下を治療する、予防する、又は遅延させる。

【0141】

本明細書に記載の治療剤のいずれも、並びに本明細書に記載の治療剤の一般的なクラスのメンバーである他の治療剤は、それを必要とする対象に、対象（例えば、前方圧縮波強度（forward compression wave intensity、ＦＣＷＩ）上昇を有する対象又は脈圧上昇を有する対象などであるが、これらに限定されない）内に埋め込み型減衰デバイスを位置付ける前、位置付けている間、又は位置付けた後に、治療有効用量で投与される。非限定的な脈圧上昇値としては、少なくとも約１０，０００の最高四分位数頸動脈ＦＣＷＩ（ｍｍＨｇ ｍ／ｓ^３）、少なくとも約１２５ｍｍＨｇの収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、少なくとも約５０ｍｍＨｇの脈圧、最大約７０ｍｍＨｇの拡張期血圧、及び／又は少なくとも約８８ｍｍＨｇの平均動脈圧が挙げられる。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０，０００の頸動脈ＦＣＷＩ範囲（ｍｍＨｇ ｍ／ｓ^３）、少なくとも約１３５ｍｍＨｇの収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、少なくとも約５５ｍｍＨｇの脈圧、最大約７５ｍｍＨｇの拡張期血圧、及び／又は少なくとも約９５ｍｍＨｇの平均動脈圧。いずれの特定の用量又は投与レジメンに拘束されるよう意図することなく、治療有効用量は、治療剤を必要とする対象に投与された場合に、対象の状態（例えば、神経変性状態、認知低下）を治療する又は少なくとも部分的に治療する、その影響を軽減する、又はその影響を少なくとも部分的に軽減する治療剤の量である。治療剤の各々の治療有効用量は、治療剤の１つ以上の特徴（例えば、生物活性、薬物動態、薬力学、及び生物学的利用能）、対象の生理学的状態（例えば、年齢、性別、疾患のタイプ及び段階、全身健康状態、所与の投薬量に対する応答性、並びに薬物の種類）、及び投与経路を含むが、これらに限定されない様々な要因に基づいて選択される。

【0142】

Ａ．ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター
リゾホスファチジン酸（lysophosphatidic acid、ＬＰＡ）及びスフィンゴシン－１－リン酸（sphingosine-1-phosphate、Ｓ１Ｐ）は、共通の受容体ファミリーに作用することによって細胞応答に対して同様の効果を有し得るリゾリン脂質（lysophospholipid、ＬＰＬ）である。内皮細胞分化遺伝子（Endothelial Cell Differentiation Gene、ＥＤＧ）受容体は、Ｓ１Ｐ及びＬＰＡの両方の受容体として機能するＧタンパク質共役受容体（G-Protein Coupled Receptor、ＧＰＣＲ）のファミリーである。以下の表１に特定されるＥＤＧ受容体は、２つのサブファミリーに分類され、それらが結合するリガンド（Ｓ１Ｐ又はＬＰＡ）に従って命名される。

【0143】

【表1】

【0144】

Ｓ１Ｐ又はＬＰＡによるＥＤＧ受容体の活性化は、増殖、細胞生存、遊走、分化、及び細胞骨格組織化、並びにサイトカイン分泌を含む、細胞に対して複数の効果を有する。これらの効果に加えて、これらのＳ１Ｐ及びＬＰＡは、炎症性血管疾患、自己免疫疾患、線維性疾患、がん、炎症、及び骨疾患を含む多くの病態生理学的プロセスに関与している。したがって、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター（例えば、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、ＬＰＡ受容体アゴニスト）が、本明細書に記載の実施形態に従って使用され得る。

【0145】

Ｓ１Ｐは、内皮バリア機能を増強し、ｅＮＯＳのＡｋｔ媒介リン酸化を介して内皮ＮＯ放出を刺激し、高密度リポタンパク質を再構成することが示されている。Ｓ１Ｐは、抗炎症特性も有し、エンドトキシン誘導性肺損傷に対して保護効果を発揮する。更に、Ｓ１Ｐは、脂肪由来幹細胞の内皮様細胞への分化及びこれらの細胞におけるｅＮＯＳのアップレギュレーションに対して強力な効果を呈する。Ｓ１Ｐのこれらの特性は、その内皮保護効果に寄与し得る。したがって、いくつかの実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストである。

【0146】

いくつかの実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、フィンゴリモド（別名、ＦＴＹ７２０又はＧｉｌｅｎｙａ（登録商標））、シポニモド（Ｍａｙｚｅｎｔ（登録商標））、オザニモド、又はポネシモドである。これらのＳ１Ｐ受容体アゴニストは、Ｓ１Ｐ１及び／又はＳ１Ｐ５の活性化により血液脳関門完全性に有益であり得る。ある特定の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、フィンゴリモド（別名、ＦＴＹ７２０又はＧｉｌｅｎｙａ（登録商標））である。ＦＴＹ７２０は、ＦＴＹ７２０－Ｐへのリン酸化後、経口的に活性なＳ１Ｐ模倣物である。フィンゴリモドは、自己免疫疾患及び臓器移植の分野における療法のために開発されたものであり、多発性硬化症用の臨床的に承認された免疫調節療法である。フィンゴリモドは、強力な抗炎症効果を示し、Ｓ１Ｐ受容体活性化は、アテローム性動脈硬化症病変などの炎症性血管疾患の進行の抑制をもたらし得る。フィンゴリモドは、血管新生を促進し、虚血性脳損傷を軽減し、脳損傷を修復することも示されており、血液脳関門損傷を逆転させる（又はＢＢＢ完全性を保存する）能力を有し得る。フィンゴリモドは、Ａβ蓄積の感染誘導性増強を弱めることも示されている。他の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、シポニモドである。フィンゴリモドと同様に、シポニモドは、Ｓ１Ｐ１及びＳ１Ｐ５を調節することによってＢＢＢ特性を強化することが示されている。

【0147】

ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは、それを必要とする対象を治療するのに有効な任意の治療有効用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、有効用量は、ＦＤＡ承認用量又は当業者に既知の標準治療内の任意の適応外使用に相当する。例えば、フィンゴリモド及び／又はシポニモドが使用されるある特定の実施形態では、フィンゴリモド及び／又はシポニモドは、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２５ｍｇ、又は２ｍｇの用量で推奨されるように投与されてもよい。ポネシモドが使用される他の実施形態では、ポネシモドは、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、又は２０ｍｇの用量で推奨されるように投与されてもよい。オザニモドが使用される他の実施形態では、オザニモドは、０．２３ｍｇ、０．４６ｍｇ、又は０．９２ｍｇの用量で推奨されるように投与されてもよい。

【0148】

他の実施形態では、有効用量は、ＦＤＡ承認用量よりも低い用量又は高い用量に相当する。例えば、いくつかの実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターの用量は、約１～約５００μｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、投薬量は、約１μｇ／ｋｇ～約１０μｇ／ｋｇ、約０．１μｇ／ｋｇ～約５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１５０μｇ／ｋｇ、又は約１μｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約２５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約３００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約３５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約４００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約４５０μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約５００μｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約７５０μｇ／ｋｇ、又は約１μｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、又は約１μｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇである。例えば、投薬量は、約１μｇ／ｋｇ、約２．５μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ、約３０μｇ／ｋｇ、約４０μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約１５０μｇ／ｋｇ、約２００μｇ／ｋｇ、約２５０μｇ／ｋｇ、約３００μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約４００μｇ／ｋｇ、約４５０μｇ／ｋｇ、約５００μｇ／ｋｇ、約７５０μｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、又は約２ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量も含む。（又はそれらの任意の組み合わせ）。いくつかの実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは、約０．００１ｍｇ未満、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約２０ｍｇ超の一定用量で投与される。

【0149】

いくつかの実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは、１日１回、１日２回、又は１日２回より多く投与される。他の実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは、より少ない頻度で、例えば、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、又は週６回投与される。ある特定の実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは漸増されてもよく、ここで、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは最初に低用量で投与され、その後、所望の有効用量に達するまで漸増的に増加される。いくつかの実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは、長期的に投与される。いくつかの実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターの投薬量は、１回以上の別個の投与で又は連続注入によって投与される。

【0150】

Ｂ．マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
マトリックスメタロプロテイナーゼ（matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）は、一緒にかつ他のプロテアーゼクラスと作用して、細胞外マトリックスを入れ替え、細胞表面タンパク質を切断し、かつ多くの分泌生物活性分子の機能を変化させる２３個の分泌プロテアーゼ又は細胞表面プロテアーゼを包含する。血管系では、ＭＭＰは、血管平滑筋、内皮細胞、及び炎症細胞の遊走、増殖、及びアポトーシスに影響を及ぼし、それにより、内膜形成、アテローム性動脈硬化症、及び動脈瘤に影響を及ぼす。したがって、ＭＭＰ阻害剤は、血管疾患の治療における使用について研究されている。例えば、天然に存在するＭＭＰ組織阻害剤（tissue inhibitor of MMP、ＴＩＭＰ）、テトラサイクリンなどの多面的メディエーター、化学的に合成された低分子量ＭＭＰ阻害剤（ＭＭＰ）、及び阻害抗体は全て、血管疾患の動物モデルにおいて効果を有することが示されている。したがって、ＭＭＰ阻害剤は、本明細書に記載の実施形態に従って使用され得る。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、イロマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、バチマスタット、シペマスタット、アンデカリキシマブ、又はドキシサイクリンである。ある特定の実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、ドキシサイクリンである。

【0151】

ＭＭＰを直接阻害するかかる薬剤に加えて、他の薬剤が、ＭＭＰ媒介プロセスを間接的に阻害するように作用し得る。例えば、グルココルチコイドは、いくつかの細胞及び動物モデルにおいて密着結合を保護し、かつＢＢＢ破壊を回避するための治療的介入として研究されている。デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、及びコルチコステロンなどのグルココルチコイドは、血管内皮細胞中の密着結合タンパク質レベル上昇により、改善された密着結合を誘導する。グルココルチコイドによる密着結合におけるこの改善は、細胞骨格の再編成にも関連する。更に、特にデキサメタゾンは、ＭＭＰ－９のサイトカイン誘導性アップレギュレーションを阻害することが示されている。デキサメタゾンは、ＴＩＭＰ－１（メタロプロテイナーゼ－１組織阻害剤）及びＴＩＭＰ－３の転写活性化も誘導し、これにより、密着結合タンパク質のＭＭＰ－９媒介分解が阻止され得る。加えて、デキサメタゾンは、推定上の負のグルココルチコイド応答エレメントを介してＪＭＪＤ３遺伝子活性化を抑制し、脳微小血管内皮細胞における密着結合の完全性を維持する。更に、ＢＢＢ破壊後のデキサメタゾン投与は、ＢＢＢ完全性の回復を促進し、その後の炎症マーカーの産生の上昇を防止することが見出されている。したがって、デキサメタゾンなどのグルココルチコイドを本明細書に記載の実施形態に従って使用して、抗炎症剤及び間接的ＭＭＰ阻害剤の両方として作用することができる。

【0152】

ＭＭＰ阻害剤は、直接であるか間接であるかにかかわらず、それを必要とする対象を治療するのに有効な任意の治療有効用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、有効用量は、ＦＤＡ承認用量又は当業者に既知の標準治療内の任意の適応外使用に相当する。例えば、いくつかの実施形態では、ドキシサイクリンが使用される場合、ドキシサイクリンは、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２４０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量；１００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日、又は２００ｍｇ／日の１日投薬量で推奨されるように投与されてもよい。デキサメタゾンが使用される他の実施形態では、デキサメタゾンは、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇの用量；４～８ｍｇ、８～１２ｍｇ、４～２４ｍｇ、１０～１００ｍｇの範囲内の用量；０．２～６ｍｇ／日、０．７５～９ｍｇ／日、３ｍｇ／日、３０ｍｇ／日の１日投薬量；又は１～６ｍｇ／ｋｇ体重若しくは３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で推奨されるように投与されてもよい。

【0153】

他の実施形態では、有効用量は、ＦＤＡ承認用量よりも低い用量又は高い用量に相当する。例えば、いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤の用量は、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。例えば、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇ超（又はそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量も含む。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、約０．１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、又はそれ以上の一定用量で投与される。

【0154】

いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、１日１回、１日２回、又は１日２回より多く投与される。他の実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは、より少ない頻度で、例えば、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、又は週６回投与される。ある特定の実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは漸増されてもよく、ここで、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターは最初に低用量で投与され、その後、所望の有効用量に達するまで漸増的に増加される。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、長期的に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤の投薬量は、１回以上の別個の投与で又は連続注入によって投与される。

【0155】

Ｃ．老化細胞除去剤
老化細胞除去剤は、老化細胞を選択的に排除する分子であり、典型的には、加齢性疾患を治療するための候補として調査されている。本明細書に記載の実施形態に従って使用することができる老化細胞除去剤の非限定的な例としては、ＦＯＸＯ４関連ペプチド、ｂｃｌ－２阻害剤、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、ＵＳＰ７（ユビキチン特異的プロセシングプロテアーゼ７）阻害剤、ダサチニブ、ケルセチン、フィセチン、ナビトクラックス、ピペルロングミン、アジトロマイシン、ロキシスロマイシン、ＳＳＫ１（老化特異的死滅化合物１）、ＢＩＲＣ５又は他の遺伝子配列（例えば、がん又は損傷マーカー遺伝子配列）をノックアウトするために使用されるＣｒｉｓｐｒ／Ｃａｓ９、及び腎臓型グルタミナーゼ１（ＧＬＳ１）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0156】

いくつかの実施形態では、老化細胞除去剤の組み合わせを、本明細書で論じられる方法及び治療に従って使用することができる。いくつかの実施形態では、老化細胞除去剤の組み合わせは、ダサチニブとケルセチンとの組み合わせ（Ｄ＋Ｑ）である。Ｄ＋Ｑは、アルツハイマー病モデルにおいて、加齢性脳炎症、Ａβ関連オリゴデンドロサイト前駆細胞老化、及び認知障害を軽減することが見出されている。

【0157】

老化細胞除去剤（単独で又は組み合わせで）は、それを必要とする対象を治療するのに有効な任意の治療有効用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、有効用量は、ＦＤＡ承認用量又は当業者に既知の標準治療内の任意の適応外使用に相当する。例えば、ダサチニブが使用されるいくつかの実施形態では、ダサチニブは、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１８０ｍｇの用量で推奨されるように投与されてもよい。ケルセチンが使用される他の実施形態では、ケルセチンは、４００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、又は４００～１４００ｍｇの用量で推奨されるように投与されてもよい。組み合わせＤ＋Ｑが使用されるある特定の実施形態では、Ｄ＋Ｑは、１００ｍｇのダサチニブを１０００ｍｇのケルセチンと組み合わせた用量で、又は上述の推奨用量の任意の組み合わせで投与されてもよい。

【0158】

他の実施形態では、老化細胞除去剤（単独で又は組み合わせで）の用量は、約０．０００１～約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。例えば、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇである。例えば、投薬量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０／ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、又は約５００ｍｇ／ｋｇ（又はそれらの任意の組み合わせ）の１つ以上の用量も含む。いくつかの実施形態では、老化細胞除去剤（単独で又は組み合わせで）は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、又はそれ以上の一定用量で投与される。例えば、老化細胞除去剤（単独又は組み合わせで）は、１～５０用量で投与される（例えば、この療法は、単回用量、２回用量、３回用量、４回用量、５回用量などで送達されてもよい）。いくつかの実施形態では、投与される総用量は、約２５ｍｇ～約５０００ｍｇ以上、約５０ｍｇ～約２５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの範囲、又は対象の状態に対して治療効果を有する任意の他の範囲である。例えば、投与される総用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、又はそれ以上とすることができる。いくつかの実施形態では、老化細胞除去剤（単独で又は組み合わせで）は、長期的に投与される。いくつかの実施形態では、老化細胞除去剤（単独又は組み合わせで）の投薬量は、１回以上の別個の投与で又は連続注入によって投与される。

【0159】

当業者であれば、前述の療法及び付随する説明が例証目的のためのものであり、本技術のある特定の実施形態に提供され得る療法を限定しないことを理解するであろう。したがって、神経変性状態などの神経学的状態を治療するのに有用な又は治療するように設計されたあらゆる療法が、本技術のある特定の実施形態に存在し得る。

【0160】

Ｖ．埋め込み型減衰デバイスと治療剤との組み合わせを用いて神経学的状態を治療する選択された方法
埋め込み型減衰デバイスを用いて対象の脈圧を低下させることにより、対象の状態（例えば、神経学的状態）の発症、持続期間、及び／又は進行に寄与する他の要因に対して後続の下流影響が及ぼされる。対象の脈圧を低下させるための本開示のデバイスの使用を、対象に投与されると、ある特定の転帰に対する脈圧の低下の効果を増強する治療剤と組み合わせることにより、対象の神経学的状態の発症、持続期間、及び／又は進行の更なる軽減及び防止がもたらされる。これらの転帰を軽減させることにより、炎症（例えば、神経炎症、全身性炎症、血液脳関門炎症）軽減、活性酸素種（例えば、酸化ストレス）減少、虚血軽減、血液脳関門完全性回復、及び他の利益がもたらされる。これは、進行性認知機能障害及び認知症などの状態に罹患している対象に起こる。限定することを意図するものではないが、最高四分位数のＦＣＷＩ値を有する対象は、本開示の埋め込み型減衰デバイスを用いて達成されるＦＣＷＩ、収縮期加速時間、収縮期圧、及び／又は脈圧値の減少から利益を得ると考えられる。

【0161】

いくつかの生物学的経路、例えば、本明細書に記載のものは、神経学的状態（例えば、認知症）に寄与し得る。いずれの特定の理論にも束縛されるよう意図することなく、２つ以上の生物学的経路を妨害すること（例えば、その機能を変化させること、それに影響を及ぼすこと、それを損なうこと、それを阻害すること、それを減少させること、又はそれを別様に変化させること）は、単一の生物学的経路を妨害するよりも、対象の神経学的状態及び／又はその症状を治療する、予防する、又は別様に軽減するのにより有効であると考えられる。このようにして、本技術の埋め込み型減衰デバイスと少なくとも１つの治療剤とを組み合わせることによる効果は、埋め込み型減衰デバイス単独及び治療剤単独の効果と比較して、相補的、相加的、又は更には相乗的であり得る。したがって、これらの他の要因に影響を及ぼす１つ以上の治療剤と埋め込み型減衰デバイスを組み合わせることにより、状態の１つ以上の影響が更に治療される及び／又は遅延する。

【0162】

上述のように、本技術の併用療法は、埋め込み型減衰デバイスと、状態の進行を治療する及び／又は予防するための治療剤とを含む。本技術のいくつかの実施形態は、例えば、見出しＩ～ＩＩＩにおける上述の埋め込み型減衰デバイスと、これらの要因を標的とする１つ以上の治療剤とを含む併用療法を対象とする。これらの治療剤のうちのいくつかは、見出しＩＶにおいて上述されており、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び老化細胞除去剤を含むが、これらに限定されない。組み合わせられると、本技術の埋め込み型減衰デバイス及び治療剤は、埋め込み型減衰デバイス単独又は治療剤単独のいずれかの効果と比較して、対象の状態の１つ以上の側面の治療及び／又は予防により大きい効果を有する。例えば、対象の脈圧を低下させる埋め込み型減衰デバイスと、全身性炎症を軽減し、かつＢＢＢ完全性を促進する治療剤とを提供し、それにより、進行性認知機能障害及び認知症を治療及び／又は予防する。脈圧上昇を有する対象又は別様に脈圧低下から利益を得るであろう対象は、透過性増加を伴う血液脳関門、１つ以上の微小出血、炎症増加、酸化ストレス増加、又は他の血管機能障害を有する場合もある。埋め込み型減衰デバイスは、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び老化細胞除去剤などの治療剤の前、後、又はそれと同時に、脈圧上昇を有する対象又は別様に脈圧低下から利益を得るであろう対象に提供することができる。

【0163】

本開示の方法は、状態を有する患者を治療するための方法であって、（ａ）当該患者が、脈圧上昇若しくは脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ血液脳関門調節不全若しくは透過性、活性酸素種（例えば、酸化ストレス）減少、微小出血減少、炎症（例えば、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症）軽減、少なくとも１つの循環若しくは脳脊髄液（cerebral spinal fluid、ＣＳＦ）サイトカインレベル低下、又はそれらの組み合わせの既往歴を有するかを、（ｉ）当該患者が、脈圧上昇若しくは脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ血液脳関門調節不全若しくは透過性、酸化ストレス、微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがあること、及び／又は微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されたこと、を示す情報を取得すること若しくは取得されたことがあること、並びに／又は（ｉｉ）当該対象を、脈圧上昇若しくは脈波強度／ＦＣＷＩ上昇、及び血液脳関門調節不全若しくは透過性、酸化ストレス、微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせの症状について監視すること若しくは監視されたことがあること、によって決定する工程若しくは決定されたことがある工程を含む、方法を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｂ）当該患者が、血液脳関門調節不全若しくは透過性、酸化ストレス、微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがある場合、当該患者が、微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断された場合、及び／又は血液脳関門調節不全若しくは透過性、酸化ストレス、微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせの症状が監視された場合、（ｉ）当該患者に、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、又は老化細胞除去剤を提供することと、（ｉｉ）当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスを提供することも含む。いくつかの実施形態では、本方法は、（ｃ）当該患者が、血液脳関門調節不全若しくは透過性、酸化ストレス、微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせの症状を有したことがない場合、当該患者が、血液脳関門調節不全若しくは透過性、酸化ストレス、微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されなかった場合、当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための当該デバイスを提供することを更に含む。

【0164】

図２０は、対象の状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法２０００を説明する流れ図である。ブロック２２００で、方法２０００は、状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスを提供する。本デバイスは、本技術の埋め込み型減衰デバイスであり、対象の血管と並置して設置されるように構成されている。本技術の他のデバイスと同様に、方法２０００で提供される本デバイスは、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成された内面と、外面との両方を有する可撓性減衰部材を含む。加えて、軽減物質が部分的に変形可能な部分内に配置され、血管内の拍動血流に応じてその中で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている。ブロック２６００では、方法２０００は、状態の１つ以上の影響を治療する又は遅延させるＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、又は老化細胞除去剤を、埋め込み型減衰デバイスと組み合わせて提供する。いくつかの実施形態では、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、又は老化細胞除去剤は、埋め込み型減衰デバイスの前に、埋め込み型減衰デバイスの最大約２４時間前までに、最大約７日前までに、最大約４週間前までに、最大約１２ヶ月前までに、又は最大約５年前までに対象に提供される。他の実施形態では、埋め込み型減衰デバイスは、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤の前に、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤の最大約２４時間前までに、最大約７日前までに、最大約４週間前までに、最大約１２ヶ月前までに、又は最大約５年前までに対象に提供される。例えば、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び／又は埋め込み型減衰デバイスは、それぞれ、埋め込み型減衰デバイス、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤の約０～約２４時間前に、約１～約２０時間前に、約３～約１２時間前に、約５～約１０時間前に、約１日～約７日前に、約２日～約６日前に、約３日～約５日前に、約１週間～約４週間前に、約２週間～約４週間前に、約１週間～約３週間前に、約２週間～約３週間前に、約１年～約５年前に、約１年～約４年前に、約２年～約５年前に、約２年～約４年前に、約３年～約４年前に、又は約４年～約５年前に対象に提供される。

【0165】

本明細書に開示される前述の方法及び追加の方法の工程を任意の順序で行うことができる。例えば、工程（ｂ）は、工程（ａ）の後かつ工程（ｃ）の前に行われる。別の例として、工程（ｃ）は、工程（ａ）の後かつ工程（ｂ）の前に行われる。

【0166】

上の見出しＩＶに記載されるように、本技術の方法のＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、又は老化細胞除去剤は、投与によって対象に提供される。

【0167】

本技術の方法に有用なデバイスには、本開示の埋め込み型減衰デバイス、例えば、内面であって、血管内の拍動血流に応じて１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された側壁の１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質とを備えるデバイスが含まれる。

【0168】

本技術の埋め込み型減衰デバイスと組み合わせられた場合、本明細書に記載の治療剤は、埋め込み型減衰デバイスの不在下（例えば、治療剤を埋め込み型減衰デバイスと組み合わせてではなく単独で受けている対象）で提供される同じ治療剤の第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される。例えば、認知症などの神経変性状態を有する対象は、埋め込み型減衰デバイスが提供されることなくある用量のＯｍｎｉ－Ｂｉｏｔｉｃが提供される対象と比較して、埋め込み型減衰デバイスが提供される前、提供されている間、又は提供された後に、より少ない用量のＯｍｎｉ－Ｂｉｏｔｉｃが提供される。

【0169】

いくつかの実施形態では、本技術の埋め込み型減衰デバイスと組み合わせられた場合、本明細書に記載の治療剤は、埋め込み型減衰デバイスの不在下で提供される同じ治療剤の第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される。例えば、認知症などの神経変性状態を有する対象は、埋め込み型減衰デバイスが提供されることなくＯｍｎｉ－Ｂｉｏｔｉｃの第２の投薬レジメンが提供される対象と比較して、埋め込み型減衰デバイスが提供される前、提供されている間、又は提供された後に、Ｏｍｎｉ－Ｂｉｏｔｉｃの第１の投薬レジメンが提供される。

【0170】

いくつかの実施形態では、本技術の埋め込み型減衰デバイスと組み合わされた場合、本明細書に記載の治療剤は、埋め込み型減衰デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路によって治療剤が提供される。例えば、認知症などの神経変性状態を有する対象は、埋め込み型減衰デバイスが提供されることなく第２の経路によってＯｍｎｉ－Ｂｉｏｔｉｃを提供される対象と比較して、埋め込み型減衰デバイスが提供される前、提供されている間、又は提供された後に、第１の経路によってＯｍｎｉ－Ｂｉｏｔｉｃが提供される。いくつかの実施形態では、投与経路は、例えば、本デバイスの少なくとも一部に以前に保管された治療剤を溶出することによって、治療剤を本デバイスから対象に送達することを含む。

【0171】

ＶＩ．埋め込み型減衰デバイスと治療剤との組み合わせを用いて神経学的状態を治療するための選択されたシステム
本明細書に記載の方法、減衰デバイス、及び治療剤に加えて、本技術は、対象の状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための関連システムも含む。本技術のシステムは、状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための有効量の少なくとも１つの療法と、状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスとを含む。上で説明されるように、本技術のデバイスは、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成された内面を有する略管状構造を形成する少なくとも可撓性減衰部材と、１つの部分的に変形可能な部分内に配置され、かつ血管内の拍動血流に応じてその中で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された軽減物質とを含む。いくつかの実施形態では、療法は、減衰デバイスによって運ばれ得る少なくとも１つ以上の治療剤を含む。これらの実施形態では、治療剤は、減衰デバイスの少なくとも部分的に変形可能な部分のうちの少なくとも１つ以上の内部に配置される及び／又はそれによって運ばれる。減衰デバイスの少なくとも部分的に変形可能な部分のうちの１つ以上が少なくとも部分的に変形すると、有効量の治療剤が本デバイスから放出され得る。

【実施例】

【0172】

ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本技術の様々な実施形態の例証である。本明細書に記載の実施形態は、減衰デバイス（例えば、上の段落［９３］～［１３６］に記載のデバイスのうちのいずれか）及び療法（例えば、上の段落［１４０］～［１４５］のうちのいずれかで論じられたものを含むいずれかのＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター；上の段落［１４６］～［１４８］のうちのいずれかで論じられたものを含むいずれかのＭＭＰ阻害剤；及び／又は上の段落［１４９］～［１５１］のうちのいずれかで論じられたものを含むいずれかの老化細胞除去剤）を含む治療レジメンを対象とする。治療レジメンは、１つの療法に限定されず、１つ以上の追加の療法を含んでもよい。いくつかの実施形態によれば、治療レジメンは、減衰デバイス（例えば、上の段落［９３］～［１３６］に記載のデバイスのうちのいずれか）を埋め込むか、又は別様に提供する工程と、療法（例えば、上の段落［１４０］～［１４５］のうちのいずれかで論じられたものを含むいずれかのＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター；上の段落［１４６］～［１４８］のうちのいずれかで論じられたものを含むいずれかのＭＭＰ阻害剤；及び／又は上の段落［１４９］～［１５１］のうちのいずれかで論じられたものを含むいずれかの老化細胞除去剤）を投与するか、又は別様に提供する工程と、を含む併用療法を使用して神経学的状態を治療又は予防する方法に使用することができる。かかる実施形態では、減衰デバイスは、療法の前に、療法と同時に、又は療法の後に埋め込まれてもよい又は提供されてもよい。併用療法中の任意の時点で、１つ以上の追加の療法が投与される場合もある。減衰デバイス、減衰デバイスを使用した治療、併用治療、及び治療レジメン、並びに治療の有効性、利益、及び利点を実証する研究及びモデルの非限定的な例は、以下の実施例に含まれる。

【0173】

Ａ．実施例１～１６：認知症の進行を治療及び／又は予防するためのデバイス
実施例１．認知症の進行を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
治療部位における動脈内に血管内位置付けされるように構成された可撓性コンプライアント減衰部材であって、当該減衰部材が、当該治療部位への送達のための薄型状態と拡張状態との間で変形可能であり、当該減衰部材が、（ａ）外面と、（ｂ）血流を方向付けるように構成された管腔を画定する内面と、（ｃ）第１の端部と、（ｄ）当該減衰部材の長さに沿って当該第１の端部とは反対側の第２の端部と、（ｅ）当該第１の端部と当該第２の端部との間の減衰領域とを有する略管状側壁を含み、当該内面と当該外面が、当該第１の端部又は当該第２の端部のいずれかよりも当該減衰領域でより大きい距離だけ離間している、可撓性コンプライアント減衰部材と、
当該減衰部材の当該第１の端部に連結された第１の固着部材と、当該減衰部材の当該第２の端部に連結された第２の固着部材と、を備え、当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が、展開状態で、当該治療部位で当該動脈壁の一部と接触するように構成された展開直径まで半径方向に延在し、それにより、当該減衰部材を当該治療部位に固定し、当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が、当該減衰部材の長さの一部のみに沿って延在し、これにより、当該減衰領域の少なくとも一部が当該第１の固着部材と当該第２の固着部材との間に露出し、当該展開直径よりも大きい直径まで拡張することが可能になるようになる、デバイス。

【0174】

実施例２．当該減衰部材が、血液／脈圧又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇の変化に応じて変形するように構成されている、実施例１に記載のデバイス。

【0175】

実施例３．脈圧波の先端と一致する当該減衰部材に沿った位置で、当該減衰部材の当該内面と当該外面との間の距離が当該圧力に応じて減少する、実施例１又は実施例２に記載のデバイス。

【0176】

実施例４．当該減衰部材の当該管腔が砂時計形状を有する、実施例１～３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0177】

実施例５．当該外面が略円筒形であり、当該内面が起伏している、実施例１～４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0178】

実施例６．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、拡張可能なステントである、実施例１～５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0179】

実施例７．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、拡張可能なメッシュである、実施例１～５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0180】

実施例８．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、拡張可能なステント及び拡張可能なメッシュのうちの少なくとも一方である、実施例１～５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0181】

実施例９．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、当該減衰部材の周囲の周りに位置付けられている、実施例１～８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0182】

実施例１０．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材の各々の少なくとも一部が、当該減衰部材内に位置付けられており、当該側壁の厚さの少なくとも一部を通って延在する、実施例１～８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0183】

実施例１１．当該減衰領域が第１の減衰領域であり、当該減衰部材が当該第１の端部と当該第２の端部との間に複数の減衰領域を含む、実施例１～１０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0184】

実施例１２．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材のうちの少なくとも一方が、当該減衰デバイスの当該外面から半径方向外向きに延在する複数の固定デバイスを備える、実施例１～１１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0185】

実施例１３．当該デバイスが、左総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１～１２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0186】

実施例１４．当該デバイスが、右総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１～１３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0187】

実施例１５．当該デバイスが、アルツハイマー病を治療するように構成されている、実施例１～１４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0188】

実施例１６．当該デバイスが、当該治療部位の下流の動脈の１つ以上の分岐における微小出血の発生を減少させるように構成されている、実施例１～１５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0189】

Ｂ．実施例１７～３１：認知症を治療するためのデバイス
実施例１７．認知症を治療するためのデバイスであって、
治療部位における動脈内に血管内位置付けされるように構成され、かつ血流を遠位血管系に方向付けるように構成された管腔を有する減衰部材であって、当該減衰部材が、当該治療部位への送達のための薄型状態と拡張状態との間で変形可能であり、当該減衰部材が、収縮期中に脈圧波が当該減衰部材に沿って伝搬すると、当該管腔内に横方向内向きに突出して当該減衰部材の下流に圧力を分配する圧力リミッタを有する減衰領域を含む、減衰部材と、
当該減衰部材に連結された固着部材であって、当該固着部材が、展開状態で、展開直径まで外向きに延在し、かつ当該治療部位で当該血管壁の一部と接触し、それにより、当該減衰部材を当該治療部位に固定するように構成されており、当該減衰部材の当該減衰領域が当該固着部材の当該展開直径を越えて半径方向外向きに延在することが可能になるように、当該固着部材が該減衰部材の長さの一部のみに沿って延在する、固着部材と、を備える、デバイス。

【0190】

実施例１８．当該減衰部材が、血液／脈圧又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇の変化に応じて変形するように構成されている、実施例１７に記載のデバイス。

【0191】

実施例１９．脈圧波の先端と一致する当該減衰部材に沿った位置で、当該減衰部材の当該内面と当該外面との間の距離が当該圧力に応じて減少する、実施例１７又は実施例１８に記載のデバイス。

【0192】

実施例２０．当該減衰部材の当該管腔が砂時計形状を有する、実施例１７～１９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0193】

実施例２１．当該固着部材が拡張可能なステントである、実施例１７～２０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0194】

実施例２２．当該固着部材が拡張可能なメッシュである、実施例１７～２０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0195】

実施例２３．当該固着部材が、拡張可能なステント及び拡張可能なメッシュのうちの少なくとも一方である、実施例１７～２０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0196】

実施例２４．当該固着部材が、当該減衰部材の周囲の周りに位置付けられている、実施例１７～２３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0197】

実施例２５．当該固着部材の少なくとも一部が、当該減衰部材内に位置付けられており、当該側壁の厚さの少なくとも一部を通って延在する、実施例１７～２３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0198】

実施例２６．当該減衰領域が第１の減衰領域であり、当該減衰部材が当該第１の端部と当該第２の端部との間に複数の減衰領域を含む、実施例１７～２５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0199】

実施例２７．当該固着部材が、当該減衰デバイスの当該外面から半径方向外向きに延在する複数の固定デバイスを含む、実施例１７～２６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0200】

実施例２８．当該デバイスが、左総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１７～２７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0201】

実施例２９．当該デバイスが、右総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１７～２８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0202】

実施例３０．当該デバイスが、アルツハイマー病を治療するように構成されている、実施例１７～２９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0203】

実施例３１．当該デバイスが、当該治療部位の下流の血管の部分における微小出血の発生を減少させるように構成されている、実施例１７～２９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0204】

Ｃ．実施例３２：認知症を治療するためのデバイス
実施例３２．認知症を治療するためのデバイスであって、
治療部位における動脈内に血管内位置付けされるように構成された可撓性コンプライアント減衰部材であって、当該減衰部材が、当該治療部位への送達のための薄型状態と拡張状態との間で変形可能であり、当該減衰部材が、（ａ）外面と、（ｂ）血流を方向付けるように構成された管腔を画定する内面と、（ｃ）第１の端部と、（ｄ）当該減衰部材の長さに沿って当該第１の端部とは反対側の第２の端部と、（ｅ）当該第１の端部と当該第２の端部との間の減衰領域とを有する略管状側壁を含み、当該内面と当該外面が、当該第１の端部又は当該第２の端部のいずれかよりも当該減衰領域でより大きい距離だけ離間している、可撓性コンプライアント減衰部材と、
当該減衰部材の当該第１の端部に連結された第１の固着部材と、当該減衰部材の当該第２の端部に連結された第２の固着部材と、を備え、当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が、展開状態で、当該治療部位で当該血管壁の一部と接触するように構成された展開直径まで半径方向に延在し、それにより、当該減衰部材を当該治療部位に固定し、
収縮期中に血液が当該減衰部材を通って流れると、当該減衰部材が当該血液の脈動エネルギーの一部を吸収し、それにより、当該減衰デバイスの遠位の当該血管の一部に伝達される脈圧の大きさを減少させる、デバイス。

【0205】

Ｄ．実施例３３～３９：血管を治療するためのデバイス
実施例３３．血管を治療するためのデバイスであって、
第１の部分及び第２の部分を有する固着システムと、
緩衝部材であって、当該緩衝部材の一部が当該固着システムに拘束されないように、当該緩衝部材が当該固着システムの当該第１の部分と当該第２の部分との間に位置付けられており、当該緩衝部材が、当該血管を流れる血液によって伝達される脈動エネルギーを吸収するように構成されている、緩衝部材と、を備える、デバイス。

【0206】

実施例３４．当該緩衝部材が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例３３に記載のデバイス。

【0207】

実施例３５．血管を治療するためのデバイスであって、
近位アンカー及び遠位アンカーを有する血管内緩衝デバイスであって、当該近位アンカー及び当該遠位アンカーが各々、大動脈の内壁に当接するように構成されている、血管内緩衝デバイスと、
当該近位アンカーと当該遠位アンカーとの間に延在する弾性変形可能な部材と、を備え、
当該弾性変形可能な部材が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、デバイス。

【0208】

実施例３６．当該近位アンカーと当該遠位アンカーとの間に長手方向に位置付けられた当該弾性変形可能な膜の一部が、当該弾性変形可能な膜が半径方向に弛緩すると、当該近位アンカー及び当該遠位アンカーと比較して減少した内部断面積の領域を画定する、実施例３５に記載のデバイス。

【0209】

実施例３７．当該近位アンカー及び当該遠位アンカーが各々、展開前の第１の直径と展開後の第２の直径との間で半径方向に拡張可能である、実施例３５又は実施例３６に記載のデバイス。

【0210】

実施例３８．当該近位アンカーに固定された１つ以上の糸を更に備える、実施例３５～３７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0211】

実施例３９．各々の糸がアイレットに固定されている、実施例３８に記載のデバイス。

【0212】

Ｅ．実施例４０～４３：左総頸動脈、右総頸動脈、腕頭動脈、上行大動脈、内頸動脈、又は腹部大動脈を治療するためのデバイス
実施例４０．左総頸動脈、右総頸動脈、腕頭動脈、上行大動脈、内頸動脈、又は腹部大動脈から選択される動脈を治療するためのデバイスであって、
弾性変形可能な材料から作製されたラップと、
当該動脈の周りに当該ラップの２つの対向する縁を固定するように適合された係合形成部と、を備え、
当該弾性変形可能な材料が、収縮期段階中に半径方向に拡張し、かつ拡張期段階中に半径方向に収縮するように構成されている、デバイス。

【0213】

実施例４１．当該係合形成部が縫合糸及び／又はステープルを含む、実施例４０に記載のデバイス。

【0214】

実施例４２．当該係合形成部がジップロック（登録商標）を含む、実施例４１に記載のデバイス。

【0215】

実施例４３．左総頸動脈、右総頸動脈、腕頭動脈、又は上行大動脈を治療するためのデバイスであって、
当該動脈の周りに巻き付けられるように構成された近位アンカーと、
当該動脈の周りに巻き付けられるように構成されており、かつ当該近位アンカーに対して長手方向に離間された遠位アンカーと、
当該動脈の周りに巻き付けられるように適合された螺旋バンドであって、当該螺旋バンドが、当該近位アンカーに固定可能な第１の端と、当該遠位アンカーに固定可能な対向する第２の端とを有し、当該螺旋バンドが、収縮期段階中に半径方向に拡張し、かつ拡張期段階中に半径方向に収縮するように適合されている、螺旋バンドと、を備える、デバイス。

【0216】

Ｆ．実施例４４～８５：認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイス
実施例４４．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
薄型状態及び展開状態を有する減衰部材であって、当該展開状態で、当該減衰部材が、外面と、長手方向に起伏している内面とを有する変形可能な略管状側壁を備え、当該側壁が、血管壁と並置して位置付けられて、当該血管を通って流れる血液によって伝達される脈動エネルギーを吸収するように構成されている、減衰部材を備える、デバイス。

【0217】

実施例４５．当該減衰部材が、左総頸動脈、右総頸動脈、及び腕頭動脈のうちの少なくとも１つと並置して位置付けられるように構成されている、実施例４４に記載のデバイス。

【0218】

実施例４６．当該減衰部材が、上行大動脈と並置して位置付けられるように構成されている、実施例４４又は実施例４５に記載のデバイス。

【0219】

実施例４７．当該減衰部材が、当該血管壁の内面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例４４～４６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0220】

実施例４８．当該減衰部材が、当該血管壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例４４～４６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0221】

実施例４９．当該側壁が内径を有し、当該減衰部材が展開状態にあるとき、当該内径が軸方向に増加し、その後、減少する、実施例４４～４８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0222】

実施例５０．断面積が長手方向に減少し、その後、増加する、実施例４４～４９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0223】

実施例５１ 当該外面が略円筒形状を有する、実施例４４～５０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0224】

実施例５２．当該外面が起伏形状を有する、実施例４４～５０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0225】

実施例５３．当該減衰部材に連結されており、かつ当該減衰部材の一部のみと軸方向に整合した固着部材を更に備え、当該固着部材が、当該血管壁に係合し、かつ当該減衰部材を当該血管壁に固定するように構成されている、実施例４４～５２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0226】

実施例５４．当該固着部材が第１の固着部材であり、当該デバイスが、当該減衰部材に連結された第２の固着部材を更に備え、当該第２の固着部材が、
当該減衰部材の一部のみと軸方向に整列しており、かつ
当該減衰部材の長手方向軸に沿って当該第１の固着部材から離間されている、実施例４４～５３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0227】

実施例５５．当該減衰部材が当該血管壁に隣接して位置付けられると、当該減衰部材が当該血管壁の直径を拘束しない、実施例４４～５４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0228】

実施例５６．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
血管壁における治療部位への送達のための薄型状態と、展開状態とを有する弾性部材であって、当該展開状態で、当該弾性部材が、動脈壁に当接し、かつ内径、外径、外面、及び起伏内面を有する略管状構造を形成するように構成されており、当該外径及び当該内径のうちの少なくとも一方が、それぞれ、当該血管内の脈圧上昇及び低下に応じて増加及び減少する、弾性部材を備える、デバイス。

【0229】

実施例５７．当該弾性部材が、左総頸動脈、右総頸動脈、及び腕頭動脈のうちの少なくとも１つと並置して位置付けられるように構成されている、実施例５６に記載のデバイス。

【0230】

実施例５８．当該弾性部材が、上行大動脈と並置して位置付けられるように構成されている、実施例５６又は実施例５７に記載のデバイス。

【0231】

実施例５９．当該弾性部材が、当該血管壁の内面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例５６～５８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0232】

実施例６０．当該弾性部材が、当該血管壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例５６～５８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0233】

実施例６１．当該側壁が内径を有し、当該弾性部材が展開状態にあるとき、当該内径が軸方向に増加し、その後、減少する、実施例５６～６０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0234】

実施例６２．断面積が長手方向に減少し、その後、増加する、実施例５６～６１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0235】

実施例６３．当該外面が略円筒形状を有する、実施例５６～６２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0236】

実施例６４．当該外面が起伏形状を有する、実施例５６～６２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0237】

実施例６５．当該弾性部材に連結されており、かつ当該弾性部材の一部のみと軸方向に整合した固着部材を更に備え、当該固着部材が、当該血管壁に係合し、かつ当該弾性部材を当該血管壁に固定するように構成されている、実施例５６～６４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0238】

実施例６６．当該固着部材が第１の固着部材であり、当該デバイスが、当該弾性部材に連結された第２の固着部材を更に備え、当該第２の固着部材が、
当該弾性部材の一部のみと軸方向に整列しており、かつ
当該弾性部材の長手方向軸に沿って当該第１の固着部材から離間されている、実施例６５に記載のデバイス。

【0239】

実施例６７．当該弾性部材が当該血管壁に隣接して位置付けられると、当該弾性部材が当該血管壁の直径を拘束しない、実施例５６～６６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0240】

実施例６８．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
軽減物質を含む減衰部材であって、当該減衰部材が、薄型構成及び展開構成を有し、当該減衰部材が当該展開構成にあるとき、当該減衰部材が、動脈の周囲に沿って位置付けられるように構成された略管状構造を形成し、これにより、当該動脈を伝わる脈波が当該管状構造の長さに沿った第１の軸方向位置に応力を加えると、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第１の位置から離れて当該管状構造の長さに沿った第２の軸方向位置に移動するようになる、減衰部材を備える、デバイス。

【0241】

実施例６９．当該減衰部材に連結された構造要素を更に備える、実施例６８に記載のデバイス。

【0242】

実施例７０．当該展開状態で、当該減衰部材が、当該動脈の周囲の少なくとも一部の周りに巻き付くように構成されている、実施例６８又は実施例６９に記載のデバイス。

【0243】

実施例７１．当該展開状態で、当該デバイスが、事前設定された螺旋構成を有する、実施例６８～７０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0244】

実施例７２．当該減衰部材が液体を含む、実施例６８～７１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0245】

実施例７３．当該減衰部材が気体を含む、実施例６８～７２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0246】

実施例７４．当該減衰部材がゲルを含む、実施例６８～７３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0247】

実施例７５．当該減衰部材が、当該展開構成で、当該動脈壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例６８～７４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0248】

実施例７６．当該減衰部材が、当該展開構成で、当該動脈壁の周りに位置付けられるように構成されており、これにより、当該減衰部材の内面が当該動脈を通って流れる血液と接触するようになる、実施例６８～７４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0249】

実施例７７．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
複数の流体粒子を含む減衰部材であって、当該減衰部材が、薄型構成及び展開構成を有し、当該減衰部材が当該展開構成にあるとき、当該減衰部材が、動脈の長さに沿った治療部位で当該動脈の周囲に沿って位置付けられるように構成されている、減衰部材を備え、
当該減衰部材が展開構成にあり、かつ当該治療部位に位置付けられると、当該動脈の長さを伝わる波面が、当該減衰部材の長さに沿って当該流体粒子の少なくとも一部を再分配し、これにより、当該減衰部材の内径が、当該波面と整合した当該減衰部材に沿った軸方向位置で増加する一方で、当該減衰部材に沿った別の軸方向位置の当該減衰部材の内径が減少するようになる、デバイス。

【0250】

実施例７８．当該減衰部材に連結された構造要素を更に備える、実施例７７に記載のデバイス。

【0251】

実施例７９．当該展開状態で、当該減衰部材が、当該動脈の周囲の少なくとも一部の周りに巻き付くように構成されている、実施例７７又は実施例７８に記載のデバイス。

【0252】

実施例８０．当該展開状態で、当該デバイスが、事前設定された螺旋構成を有する、実施例７７～７９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0253】

実施例８１．当該減衰部材が液体を含む、実施例７７～８０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0254】

実施例８２．当該減衰部材が気体を含む、実施例７７～８１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0255】

実施例８３．当該減衰部材がゲルを含む、実施例７７～８２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0256】

実施例８４．当該減衰部材が、当該展開構成で、当該動脈壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例７７～８３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0257】

実施例８５．当該減衰部材が、当該展開構成で、当該動脈壁の周りに位置付けられるように構成されており、これにより、当該減衰部材の内面が当該動脈を通って流れる血液と接触するようになる、実施例７７～８４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0258】

Ｇ．実施例８６～８７：認知症の影響を治療及び／又は予防するための方法
実施例８６．認知症の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
腕頭動脈、右総頸動脈、左総頸動脈、上行大動脈、及び大動脈弓のうちの少なくとも１つと並置して減衰デバイスを位置付けることを含み、当該減衰デバイスが弾性略管状側壁を備え、それにより、腕頭動脈、右総頸動脈、左総頸動脈、上行大動脈、及び大動脈弓のうちの当該少なくとも１つを通って流れる血流によって伝達される脈動エネルギーを吸収する、方法。

【0259】

実施例８７．認知症の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
血液を脳に送達する動脈の壁と並置して減衰デバイスを位置付けることを含み、当該減衰デバイスが、外面及び波状内面を有する弾性略管状側壁を備え、
血管を通って流れる血液中の脈圧波に応じて、当該内面及び当該外面のうちの少なくとも一方の外形が変化する、方法。

【0260】

Ｈ．実施例８８：腕頭動脈、右総頸動脈、左総頸動脈、上行大動脈、及び大動脈弓のうちの少なくとも１つを治療するための方法
実施例８８．腕頭動脈、右総頸動脈、左総頸動脈、上行大動脈、及び大動脈弓のうちの少なくとも１つを治療するための方法であって、
血管壁と並置して減衰デバイスを位置付けることであって、当該減衰デバイスが弾性略管状側壁を備える、位置付けることと、
脈圧上昇に応じて当該減衰デバイスの内径及び外径のうちの少なくとも一方を拡張させることと、
脈圧低下に応じて当該減衰デバイスの内径及び外径のうちの少なくとも一方を収縮させることと、を含む、方法。

【0261】

Ｉ．実施例８９～９６：血管を治療する方法
実施例８９．血管を治療する方法であって、
カテーテルを血管内に挿入し、当該カテーテルの先端を所望の血管位置に方向付けることと、
遠位アンカーを当該カテーテル先端内から当該血管内に移動させることと、
当該遠位アンカーの半径方向外側部分が当該血管の内壁と係合するように、当該遠位アンカーを拡張させることと、
当該カテーテルをわずかに引き抜き、近位アンカーを当該カテーテルの当該先端から当該血管内に移動させることと、
当該近位アンカーを所望の位置で長手方向に位置付けることと、
当該近位アンカーの半径方向外側部分が当該血管の内壁と係合するように、当該近位アンカーを拡張させることであって、弾性変形可能な部材が当該近位アンカーと当該遠位アンカーとの間で長手方向に延在する、拡張させることと、を含む、方法。

【0262】

実施例９０．当該遠位アンカーを移動させることが、当該遠位アンカーを当該カテーテルの当該先端から前進させることを含む、実施例８９に記載の方法。

【0263】

実施例９１．当該遠位アンカーを移動させることが、当該遠位アンカーが当該血管内の概ね一定の長手方向位置に留まり、かつ当該カテーテルの当該先端から出る間に、当該カテーテルの当該先端を引き抜くことを含む、実施例８９又は実施例９０に記載の方法。

【0264】

実施例９２．当該近位アンカーを長手方向に位置付けることが、当該近位アンカーに折壊可能に固定された１つ以上の糸に第１の張力を加えることを含む、実施例８９～９１のいずれか１つに記載の方法。

【0265】

実施例９３．当該第１の張力よりも大きい第２の張力を加えることによって当該近位アンカーを拡張させた後に、当該糸を折壊可能に破断することを更に含む、実施例９２の方法。

【0266】

実施例９４．当該近位アンカーを拡張させた後に、糸に固定されたリング、ラッチ、又は締め金を係脱して、当該近位アンカーから糸を係脱することを更に含む、実施例９２の方法。

【0267】

実施例９５．当該近位アンカー及び／又は当該遠位アンカーの位置を決定するために撮像することを更に含む、実施例８９～９４のいずれか１つに記載の方法。

【0268】

実施例９６．左総頸動脈、右総頸動脈、又は腕頭動脈、頸動脈、前述のうちのいずれかの分岐、及び上行大動脈から選択される血管を治療する方法であって、
弾性変形可能な材料を当該動脈の周りに巻き付けることと、
当該弾性変形可能な材料の内径が収縮期段階中の当該動脈の初期外径よりも小さくなるように、当該弾性変形可能な材料の第１の縁を当該弾性変形可能な材料の対向する第２の縁に取り付けることと、を含む、方法。

【0269】

Ｊ．実施例９７～１１３：認知症を治療するための方法
実施例９７．認知症を治療するための方法であって、
治療部位における動脈内に減衰デバイスを血管内位置付けすることであって、当該減衰デバイスが、それを通る管腔を画定する弾性管状減衰部材に連結された固着部材を含む、位置付けすることと、
少なくとも当該固着部材が当該治療部位で当該動脈壁と並置した状態になるように、当該固着部材及び当該減衰部材を薄型状態から拡張状態に拡張させることと、
当該減衰部材を通る血流中の脈圧波に応じて、当該減衰部材の外形を変化させることと、を含む、方法。

【0270】

実施例９８．当該減衰デバイスの遠位の当該血管の一部に伝達される脈圧の大きさを減少させることを更に含む、実施例９７に記載の方法。

【0271】

実施例９９．脈圧の大きさを減少させることが、当該動脈を通って流れる血液の拍動エネルギーの一部を吸収することを含む、実施例９８に記載の方法。

【0272】

実施例１００．当該減衰部材の外形を変化させることが、当該減衰部材の外径が略一定のまま留まっている間に、当該減衰部材の当該管腔の内径を増加させることを含む、実施例９７～９９のいずれか１つに記載の方法。

【0273】

実施例１０１．当該減衰部材の外形を変化させることが、当該減衰部材の当該管腔の内径及び外径を増加させることを含む、実施例９７～９９のいずれか１つに記載の方法。

【0274】

実施例１０２．当該減衰部材の外形を変化させることが、当該減衰部材の内面と当該減衰部材の外面との間の距離を減少させることを含む、実施例９７～９９のいずれか１つに記載の方法。

【0275】

実施例１０３．減衰デバイスを血管内位置付けすることが、治療部位における左総頸動脈内に減衰デバイスを血管内位置付けすることを含む、実施例９７～１０２に記載の方法。

【0276】

実施例１０４．減衰デバイスを血管内位置付けすることが、治療部位における右総頸動脈内に減衰デバイスを血管内位置付けすることを含む、実施例９７～１０３のいずれか１つに記載の方法。

【0277】

実施例１０５．当該固着部材を拡張させることと、当該減衰部材を拡張させることが同時に起こる、実施例９７～１０４のいずれか１つに記載の方法。

【0278】

実施例１０６．当該固着部材を拡張させることが、バルーンを用いて当該固着部材を拡張させることを含む、実施例９７～１０５のいずれか１つに記載の方法。

【0279】

実施例１０７．当該固着部材を拡張させることが、シースを引き抜いて、当該固着部材を露出させて、当該固着部材が自己拡張することを可能にすることを含む、実施例９７～１０５のいずれか１つに記載の方法。

【0280】

実施例１０８．当該減衰部材を拡張させることが、バルーンを用いて当該減衰部材を拡張させることを含む、実施例９７～１０７のいずれか１つに記載の方法。

【0281】

実施例１０９．当該減衰部材を拡張させることが、シースを引き抜いて、当該減衰部材を露出させて、当該固着部材が自己拡張することを可能にすることを含む、実施例９７～１０７のいずれか１つに記載の方法。

【0282】

実施例１１０．当該固着部材を拡張させることが、当該減衰部材を拡張させる、実施例９７～１０９のいずれか１つに記載の方法。

【0283】

実施例１１１．
当該減衰デバイスが、第１の減衰デバイスであり、
当該第１の減衰デバイスが、第１の動脈位置に血管内位置付けされ、
当該方法が、当該第１の動脈位置とは異なる第２の動脈位置に第２の減衰デバイスを血管内位置付けすることを更に含む、実施例９７～１１０のいずれか１つに記載の方法。

【0284】

実施例１１２．当該第１の動脈位置が、左総頸動脈、右総頸動脈、外頸動脈、内頸動脈、及び上行大動脈のうちの１つであり、当該第２の動脈位置が、左総頸動脈、右総頸動脈、外頸動脈、内頸動脈、及び上行大動脈のうちの１つである、実施例１１１に記載の方法。

【0285】

実施例１１３．当該第１の動脈位置が左総頸動脈であり、当該第２の動脈位置が右総頸動脈である、実施例１１１に記載の方法。

【0286】

Ｋ．実施例１１４～１１５：認知症の影響を治療及び／又は予防するための方法
実施例１１４．認知症の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
動脈の長さに沿って減衰部材を位置付けることであって、当該減衰部材が軽減物質を含む、位置付けることと、
当該動脈内の血液を伝わる脈波に応じて、当該減衰部材の長さに沿って当該軽減化合物の少なくとも一部を再分配し、それにより、当該血液中の当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を弱めることと、を含む、方法。

【0287】

実施例１１５．認知症の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
動脈の長さに沿って減衰部材を位置付けることであって、当該減衰部材が複数の流体粒子を含む、位置付けることと、
脈波の波面と整列した当該減衰部材に沿って軸方向位置から離れて当該流体粒子の一部を移動させ、それにより、当該減衰部材の内径を増加させることと、を含む、方法。

【0288】

Ｌ．実施例１１６～１３１：認知症の進行を治療及び／又は予防するためのデバイス
実施例１１６．認知症の進行を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
治療部位における動脈内に血管内位置付けされるように構成された可撓性コンプライアント減衰部材であって、当該減衰部材が、当該治療部位への送達のための薄型状態と拡張状態との間で変形可能であり、当該減衰部材が、（ａ）外面と、（ｂ）血流を方向付けるように構成された管腔を画定する内面と、（ｃ）第１の端部と、（ｄ）当該減衰部材の長さに沿って当該第１の端部とは反対側の第２の端部と、（ｅ）当該第１の端部と当該第２の端部との間の減衰領域とを有する略管状側壁を含み、当該内面と当該外面が、当該第１の端部又は当該第２の端部のいずれかよりも当該減衰領域でより大きい距離だけ離間している、可撓性コンプライアント減衰部材と、
当該減衰部材の当該第１の端部に連結された第１の固着部材と、当該減衰部材の当該第２の端部に連結された第２の固着部材と、を備え、当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が、展開状態で、当該治療部位で当該動脈壁の一部と接触するように構成された展開直径まで半径方向に延在し、それにより、当該減衰部材を当該治療部位に固定し、当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が、当該減衰部材の長さの一部のみに沿って延在し、これにより、当該減衰領域の少なくとも一部が当該第１の固着部材と当該第２の固着部材との間に露出し、当該展開直径よりも大きい直径まで拡張することが可能になるようになる、デバイス。

【0289】

実施例１１７．当該減衰部材が、血液／脈圧又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇の変化に応じて変形するように構成されている、実施例１１６に記載のデバイス。

【0290】

実施例１１８．脈圧波の先端と一致する当該減衰部材に沿った位置で、当該減衰部材の当該内面と当該外面との間の距離が当該圧力に応じて減少する、実施例１１６又は実施例１１７に記載のデバイス。

【0291】

実施例１１９．当該減衰部材の当該管腔が砂時計形状を有する、実施例１１６～１１８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0292】

実施例１２０．当該外面が略円筒形であり、当該内面が起伏している、実施例１１６～１１９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0293】

実施例１２１．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、拡張可能なステントである、実施例１１６～１２０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0294】

実施例１２２．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、拡張可能なメッシュである、実施例１１６～１２０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0295】

実施例１２３．当該第１１６の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、拡張可能なステント及び拡張可能なメッシュのうちの少なくとも一方である、実施例１～１２０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0296】

実施例１２４．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が各々、当該減衰部材の周囲の周りに位置付けられている、実施例１１６～１２３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0297】

実施例１２５．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材の各々の少なくとも一部が、当該減衰部材内に位置付けられており、当該側壁の厚さの少なくとも一部を通って延在する、実施例１１６～１２４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0298】

実施例１２６．当該減衰領域が第１の減衰領域であり、当該減衰部材が当該第１の端部と当該第２の端部との間に複数の減衰領域を含む、実施例１１６～１２５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0299】

実施例１２７．当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材のうちの少なくとも一方が、当該減衰デバイスの当該外面から半径方向外向きに延在する複数の固定デバイスを備える、実施例１１６～１２６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0300】

実施例１２８．当該デバイスが、左総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１１６～１２７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0301】

実施例１２９．当該デバイスが、右総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１１６～１２７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0302】

実施例１３０．当該デバイスが、アルツハイマー病を治療するように構成されている、実施例１１６～１２９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0303】

実施例１３１．当該デバイスが、当該治療部位の下流の動脈の１つ以上の分岐における微小出血の発生を減少させるように構成されている、実施例１１６～１２９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0304】

Ｍ．実施例１３２～１４７：認知症を治療するためのデバイス
実施例１３２．認知症を治療するためのデバイスであって、
治療部位における動脈内に血管内位置付けされるように構成され、かつ血流を遠位血管系に方向付けるように構成された管腔を有する減衰部材であって、当該減衰部材が、当該治療部位への送達のための薄型状態と拡張状態との間で変形可能であり、当該減衰部材が、収縮期中に脈圧波が当該減衰部材に沿って伝搬すると、当該管腔内に横方向内向きに突出して当該減衰部材の下流に圧力を分配する圧力リミッタを有する減衰領域を含む、減衰部材と、
当該減衰部材に連結された固着部材であって、当該固着部材が、展開状態で、展開直径まで外向きに延在し、かつ当該治療部位で当該血管壁の一部と接触し、それにより、当該減衰部材を当該治療部位に固定するように構成されており、当該減衰部材の当該減衰領域が当該固着部材の当該展開直径を越えて半径方向外向きに延在することが可能になるように、当該固着部材が該減衰部材の長さの一部のみに沿って延在する、固着部材と、を備える、デバイス。

【0305】

実施例１３３．当該減衰部材が、血液／脈圧又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇の変化に応じて変形するように構成されている、実施例１３２に記載のデバイス。

【0306】

実施例１３４．脈圧波の先端と一致する当該減衰部材に沿った位置で、当該減衰部材の当該内面と当該外面との間の距離が当該圧力に応じて減少する、実施例１３２又は１３３に記載のデバイス。

【0307】

実施例１３５．当該減衰部材の当該管腔が砂時計形状を有する、実施例１３２～１３４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0308】

実施例１３６．当該固着部材が拡張可能なステントである、実施例１３２～１３５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0309】

実施例１３７．当該固着部材が拡張可能なメッシュである、実施例１３２～１３６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0310】

実施例１３８．当該固着部材が、拡張可能なステント及び拡張可能なメッシュのうちの少なくとも一方である、実施例１３２～１３７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0311】

実施例１３９．当該固着部材が、当該減衰部材の周囲の周りに位置付けられている、実施例１３２～１３８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0312】

実施例１４０．当該固着部材の少なくとも一部が、当該減衰部材内に位置付けられており、当該側壁の厚さの少なくとも一部を通って延在する、実施例１３２～１３９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0313】

実施例１４１．当該減衰領域が第１の減衰領域であり、当該減衰部材が当該第１の端部と当該第２の端部との間に複数の減衰領域を含む、実施例１３２～１４０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0314】

実施例１４２．当該固着部材が、当該減衰デバイスの当該外面から半径方向外向きに延在する複数の固定デバイスを含む、実施例１３２～１４１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0315】

実施例１４３．当該デバイスが、左総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１３２～１４２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0316】

実施例１４４．当該デバイスが、右総頸動脈内の治療部位に位置付けられるように構成されている、実施例１３２～１４２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0317】

実施例１４５．当該デバイスが、アルツハイマー病を治療するように構成されている、実施例１３２～１４４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0318】

実施例１４６．当該デバイスが、当該治療部位の下流の血管の部分における微小出血の発生を減少させるように構成されている、実施例１３２～１４５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0319】

実施例１４７．認知症を治療するためのデバイスであって、
治療部位における動脈内に血管内位置付けされるように構成された可撓性コンプライアント減衰部材であって、当該減衰部材が、当該治療部位への送達のための薄型状態と拡張状態との間で変形可能であり、当該減衰部材が、（ａ）外面と、（ｂ）血流を方向付けるように構成された管腔を画定する内面と、（ｃ）第１の端部と、（ｄ）当該減衰部材の長さに沿って当該第１の端部とは反対側の第２の端部と、（ｅ）当該第１の端部と当該第２の端部との間の減衰領域とを有する略管状側壁を含み、当該内面と当該外面が、当該第１の端部又は当該第２の端部のいずれかよりも当該減衰領域でより大きい距離だけ離間している、可撓性コンプライアント減衰部材と、
当該減衰部材の当該第１の端部に連結された第１の固着部材と、当該減衰部材の当該第２の端部に連結された第２の固着部材と、を備え、当該第１の固着部材及び当該第２の固着部材が、展開状態で、当該治療部位で当該血管壁の一部と接触するように構成された展開直径まで半径方向に延在し、それにより、当該減衰部材を当該治療部位に固定し、
収縮期中に血液が当該減衰部材を通って流れると、当該減衰部材が当該血液の脈動エネルギーの一部を吸収し、それにより、当該減衰デバイスの遠位の当該血管の一部に伝達される脈圧の大きさを減少させる、デバイス。

【0320】

Ｎ．実施例１４８～１５４：血管を治療するためのデバイス
実施例１４８．血管を治療するためのデバイスであって、
第１の部分と、当該第１の部分から第１の方向に離間された第２の部分とを有する固着システムと、
緩衝部材であって、当該第１の方向に直交した第２の方向における当該緩衝部材の一部の移動が当該固着システムによって拘束されないように、当該固着システムの当該第１の部分と当該第２の部分との間に位置付けられており、当該緩衝部材が、当該血管を流れる血液によって伝達される脈動エネルギーを吸収するように構成されている、緩衝部材と、を備える、デバイス。

【0321】

実施例１４９．当該緩衝部材が、弾性変形可能であり、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例１４８に記載のデバイス。

【0322】

実施例１５０．血管を治療するためのデバイスであって、
近位アンカー及び当該近位アンカーから離間された遠位アンカーを有する血管内緩衝デバイスであって、当該近位アンカー及び当該遠位アンカーが各々、大動脈の内壁に当接するように構成されている、血管内緩衝デバイスと、
当該近位アンカーと当該遠位アンカーとの間に延在する弾性変形可能な部材と、を備え、
当該弾性変形可能な部材が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、デバイス。

【0323】

実施例１５１．当該近位アンカーと当該遠位アンカーとの間に長手方向に位置付けられた当該弾性変形可能な膜の一部が、当該弾性変形可能な膜が半径方向に弛緩すると、当該近位アンカー及び当該遠位アンカーと比較して減少した内部断面積の領域を画定する、実施例１５０に記載のデバイス。

【0324】

実施例１５２．当該近位アンカー及び当該遠位アンカーが各々、展開前の第１の直径と展開後の第２の直径との間で半径方向に拡張可能である、実施例１５０又は実施例１５１に記載のデバイス。

【0325】

実施例１５３．当該近位アンカーに固定された１つ以上の糸を更に備える、実施例１５０～１５２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0326】

実施例１５４．各々の糸がアイレットに固定されている、実施例１５３に記載のデバイス。

【0327】

Ｏ．実施例１５５～１６０：左総頸動脈、右総頸動脈、腕頭動脈、上行大動脈、内頸動脈、又は腹部大動脈から選択される動脈を治療するためのデバイス
実施例１５５．左総頸動脈、右総頸動脈、腕頭動脈、上行大動脈、内頸動脈、又は腹部大動脈から選択される動脈を治療するためのデバイスであって、
弾性変形可能な材料から作製されたラップと、
当該動脈の周りに当該ラップの２つの対向する縁を固定するように適合された係合形成部と、を備え、
当該弾性変形可能な材料が、収縮期段階中に半径方向に拡張し、かつ拡張期段階中に半径方向に収縮するように構成されている、デバイス。

【0328】

実施例１５６．当該ラップが当該動脈の周りに位置した状態にあるとき、当該ラップが当該動脈の長さの一部にわたって当該動脈を完全に又は実質的に完全に包囲する、実施例１５５に記載のデバイス。

【0329】

実施例１５７．当該係合形成部が縫合糸及び／又はステープルを含む、実施例１５５に記載のデバイス。

【0330】

実施例１５８．当該係合形成部がジップロック（登録商標）を含む、実施例１５５に記載のデバイス。

【0331】

実施例１５９．左総頸動脈、右総頸動脈、腕頭動脈、又は上行大動脈を治療するためのデバイスであって、
当該動脈の周りに巻き付けられるように構成された近位アンカーと、
当該動脈の周りに巻き付けられるように構成されており、かつ当該近位アンカーに対して長手方向に離間された遠位アンカーと、
当該動脈の周りに巻き付けられるように適合された螺旋バンドであって、当該螺旋バンドが、当該近位アンカーに固定可能な第１の端と、当該遠位アンカーに固定可能な対向する第２の端とを有し、当該螺旋バンドが、収縮期段階中に半径方向に拡張し、かつ拡張期段階中に半径方向に収縮するように適合されている、螺旋バンドと、を備える、デバイス。

【0332】

実施例１６０．当該螺旋バンドの当該第１の端が当該近位アンカーに固定されており、当該螺旋バンドの当該第２の端が当該遠位アンカーに固定されている、実施例１５９に記載のデバイス。

【0333】

Ｐ．実施例１６１～２１４：認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイス
実施例１６１．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
外面と、長手方向に起伏している内面とを有する変形可能な略管状側壁を備える減衰部材であって、当該側壁が、血管壁と並置して位置付けられて、当該血管を通って流れる血液によって伝達される脈動エネルギーを吸収するように構成されている、減衰部材を備える、デバイス。

【0334】

実施例１６２．当該減衰部材が、左総頸動脈、右総頸動脈、及び腕頭動脈のうちの少なくとも１つと並置して位置付けられるように構成されている、実施例１６１に記載のデバイス。

【0335】

実施例１６３．当該減衰部材が、上行大動脈と並置して位置付けられるように構成されている、実施例１６１に記載のデバイス。

【0336】

実施例１６４．当該減衰部材が、当該血管壁の内面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例１６１～１６３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0337】

実施例１６５．当該減衰部材が、当該血管壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例１６１～１６３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0338】

実施例１６６．当該側壁が内径を有し、当該減衰部材が展開状態にあるとき、当該内径が軸方向に増加し、その後、減少する、実施例１６１～１６５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0339】

実施例１６７．断面積が長手方向に減少し、その後、増加する、実施例１６１～１６６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0340】

実施例１６８．当該外面が略円筒形状を有する、実施例１６１～１６７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0341】

実施例１６９．当該外面が起伏形状を有する、実施例１６１～１６７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0342】

実施例１７０．当該減衰部材に連結されており、かつ当該減衰部材の一部のみと軸方向に整合した固着部材を更に備え、当該固着部材が、当該血管壁に係合し、かつ当該減衰部材を当該血管壁に固定するように構成されている、実施例１６１～１６９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0343】

実施例１７１．当該固着部材が第１の固着部材であり、当該デバイスが、当該減衰部材に連結された第２の固着部材を更に備え、当該第２の固着部材が、
当該減衰部材の一部のみと軸方向に整列しており、かつ
当該減衰部材の長手方向軸に沿って当該第１の固着部材から離間されている、実施例１７０に記載のデバイス。

【0344】

実施例１７２．当該減衰部材が当該血管壁に隣接して位置付けられると、当該減衰部材が当該血管壁の直径を拘束しない、実施例１６１～１７１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0345】

実施例１７３．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
動脈壁に当接し、かつ内径、外径、外面、及び起伏内面を有する略管状構造を形成するように構成された弾性部材であって、当該外径及び当該内径のうちの少なくとも一方が、それぞれ、当該血管内の脈圧上昇及び低下に応じて増加及び減少する、弾性部材を備える、デバイス。

【0346】

実施例１７４．当該弾性部材が、左総頸動脈、右総頸動脈、及び腕頭動脈のうちの少なくとも１つと並置して位置付けられるように構成されている、実施例１７３に記載のデバイス。

【0347】

実施例１７５．当該弾性部材が、上行大動脈と並置して位置付けられるように構成されている、実施例１７３に記載のデバイス。

【0348】

実施例１７６．当該弾性部材が、当該血管壁の内面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例１７３～１７５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0349】

実施例１７７．当該弾性部材が、当該血管壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例１７３～１７５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0350】

実施例１７８．当該側壁が内径を有し、当該弾性部材が展開状態にあるとき、当該内径が軸方向に増加し、その後、減少する、実施例１７３～１７７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0351】

実施例１７９．断面積が長手方向に減少し、その後、増加する、実施例１７３～１７８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0352】

実施例１８０．当該外面が略円筒形状を有する、実施例１７３～１７９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0353】

実施例１８１．当該外面が起伏形状を有する、実施例１７３～１７９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0354】

実施例１８２．当該弾性部材に連結されており、かつ当該弾性部材の一部のみと軸方向に整合した固着部材を更に備え、当該固着部材が、当該血管壁に係合し、かつ当該弾性部材を当該血管壁に固定するように構成されている、実施例１７３～１８１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0355】

実施例１８３．当該固着部材が第１の固着部材であり、当該デバイスが、当該弾性部材に連結された第２の固着部材を更に備え、当該第２の固着部材が、
当該弾性部材の一部のみと軸方向に整列しており、かつ
当該弾性部材の長手方向軸に沿って当該第１の固着部材から離間されている、実施例１８２に記載のデバイス。

【0356】

実施例１８４．当該弾性部材が当該血管壁に隣接して位置付けられると、当該弾性部材が当該血管壁の直径を拘束しない、実施例１７３～１８３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0357】

実施例１８５．当該減衰部材又は当該弾性部材が薄型状態及び展開状態を有する、実施例１７３～１８４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0358】

実施例１８６．当該展開状態が血管壁における治療部位への送達のためのものである、実施例１８５に記載のデバイス。

【0359】

実施例１８７．当該減衰部材又は当該弾性部材が、当該薄型状態にあるときに第１のより小さい外径を有し、当該展開状態にあるときに第２のより大きい直径を有する、実施例１８５又は１８６に記載のデバイス。

【0360】

実施例１８８．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
軽減物質を含む減衰部材であって、当該減衰部材が、軸を有する略管状構造を形成し、当該軽減物質が、当該管状構造に対して軸方向に移動することができ、当該減衰部材が、動脈の周囲に沿って位置付けられるように構成されており、これにより、当該動脈を伝わる脈波が当該管状構造の長さに沿った第１の軸方向位置に応力を加えると、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第１の位置から離れて当該管状構造の長さに沿った第２の軸方向位置に移動するようになる、減衰部材を備える、デバイス。

【0361】

実施例１８９．当該軽減物質が、可撓性部材内に収容された粒子を含むある量の流体及び／又はゲルを含み、当該粒子が、当該可撓性部材内で当該管状構造に対して軸方向に移動し得る、実施例１８８に記載のデバイス。

【0362】

実施例１９０．当該可撓性部材が、当該管状構造の長さに沿った少なくともいくつかの位置で、管状構造に対して半径方向に変形し得る、実施例１８９に記載のデバイス。

【0363】

実施例１９１．当該減衰部材に連結された構造要素を更に備える、実施例１８８～１９０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0364】

実施例１９２．展開状態で、当該減衰部材が、当該動脈の周囲の少なくとも一部の周りに巻き付くように構成されている、実施例１８８～１９１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0365】

実施例１９３．当該減衰部材が、当該動脈の周囲の当該一部の周りに嵌合されることを可能にするように、その長さに沿って断絶部を含む、実施例１９２に記載のデバイス。

【0366】

実施例１９４．当該減衰部材が当該動脈の周囲の当該一部の周りに嵌合されると当該縁が一緒に接合されることを可能にするように、当該破断部の対向する縁上又はその近くに位置付けられた協働封止装置を更に備える、実施例１９３に記載のデバイス。

【0367】

実施例１９５．展開状態で、当該デバイスが、事前設定された螺旋構成を有する、実施例１８８～１９４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0368】

実施例１９６．当該減衰部材が液体を含む、実施例１８８～１９５のいずれか１つに記載のデバイス。

【0369】

実施例１９７．当該減衰部材が気体を含む、実施例１８８～１９６のいずれか１つに記載のデバイス。

【0370】

実施例１９８．当該減衰部材がゲルを含む、実施例１８８～１９７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0371】

実施例１９９．当該減衰部材が、展開構成で、当該動脈壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例１８８～１９８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0372】

実施例２００．当該減衰部材が、展開構成で、当該動脈壁の周りに位置付けられるように構成されており、これにより、当該減衰部材の内面が当該動脈を通って流れる血液と接触するようになる、実施例１８８～１９９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0373】

実施例２０１．認知症の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
当該流体粒子が、当該減衰構造の長さの少なくとも一部に沿って軸方向に移動することができ、当該減衰部材が、当該動脈の長さに沿った治療部位において当該動脈の周囲に沿って位置付けられるように構成されており、
当該減衰部材が展開構成にあり、かつ当該治療部位に位置付けられると、当該動脈の長さを伝わる波面が、当該減衰部材の長さに沿って当該流体粒子の少なくとも一部を再分配し、これにより、当該減衰部材の内径が、当該波面と整合した当該減衰部材に沿った軸方向位置で増加する一方で、当該減衰部材に沿った別の軸方向位置の当該減衰部材の内径が減少するようになる、デバイス。

【0374】

実施例２０２．当該流体粒子が可撓性部材内に収容されており、当該粒子が当該可撓性部材内で減衰部材の長さに沿って移動し得る、実施例２０１に記載のデバイス。

【0375】

実施例２０３．当該可撓性部材が、当該減衰部材の長さに沿った少なくともいくつかの位置で、当該減衰部材に対して半径方向に変形し得る、実施例２０２に記載のデバイス。

【0376】

実施例２０４．当該減衰部材に連結された構造要素を更に備える、実施例２０１～２０３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0377】

実施例２０５．展開状態で、当該減衰部材が、当該動脈の周囲の少なくとも一部の周りに巻き付くように構成されている、実施例２０１～２０４のいずれか１つに記載のデバイス。

【0378】

実施例２０６．当該減衰部材が、当該動脈の周囲の当該一部の周りに嵌合されることを可能にするように、その長さに沿って断絶部を含む、実施例２０５に記載のデバイス。

【0379】

実施例２０７．当該減衰部材が当該動脈の周囲の当該一部の周りに嵌合されると当該縁が一緒に接合されることを可能にするように、当該破断部の対向する縁上又はその近くに位置付けられた協働封止装置を更に備える、実施例２０６に記載のデバイス。

【0380】

実施例２０８．当該展開状態で、当該デバイスが、事前設定された螺旋構成を有する、実施例２０１～２０７のいずれか１つに記載のデバイス。

【0381】

実施例２０９．当該減衰部材が液体を含む、実施例２０１～２０８のいずれか１つに記載のデバイス。

【0382】

実施例２１０．当該減衰部材が気体を含む、実施例２０１～２０９のいずれか１つに記載のデバイス。

【0383】

実施例２１１．当該減衰部材がゲルを含む、実施例２０１～２１０のいずれか１つに記載のデバイス。

【0384】

実施例２１２．当該減衰部材が、当該展開構成で、当該動脈壁の外面と並置して位置付けられるように構成されている、実施例２０１～２１１のいずれか１つに記載のデバイス。

【0385】

実施例２１３．当該減衰部材が、当該展開構成で、当該動脈壁の周りに位置付けられるように構成されており、これにより、当該減衰部材の内面が当該動脈を通って流れる血液と接触するようになる、実施例２０１～２１２のいずれか１つに記載のデバイス。

【0386】

実施例２１４．当該減衰部材が薄型構成及び展開構成を有する、実施例２０１～２１３のいずれか１つに記載のデバイス。

【0387】

Ｑ．実施例２１５～４０１：状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法
実施例２１５．状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、
血管と並置して設置されるように構成されている、デバイスを提供することであって、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、提供することと、
当該デバイスと組み合わせて、当該状態の１つ以上の影響を治療する又は遅延させる療法を提供することと、を含む、方法。

【0388】

実施例２１６．当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、実施例２１５に記載の方法。

【0389】

実施例２１７．当該ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、実施例２１６に記載の方法。

【0390】

実施例２１８．当該ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、実施例２１６に記載の方法。

【0391】

実施例２１９．当該老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、実施例２１６に記載の方法。

【0392】

実施例２２０．当該療法が、当該対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、当該対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する、血液脳関門の調節不全及び／若しくは損傷を予防する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、実施例２１５～２１９のいずれか１つに記載の方法。

【0393】

実施例２２１．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、実施例２１５～２２０のいずれか１つに記載の方法。

【0394】

実施例２２２．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、実施例２１５～２３５のいずれか１つに記載の方法。

【0395】

実施例２２３．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、実施例２１５～２３６のいずれか１つに記載の方法。

【0396】

実施例２２４．当該療法が、当該療法を必要とする当該対象に当該療法を投与することによって提供される、実施例２１５～２３５のいずれか１つに記載の方法。

【0397】

実施例２２５．当該状態が神経変性である、実施例２１５～２２２のいずれか１つに記載の方法。

【0398】

実施例２２６．神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、実施例２２５に記載の方法。

【0399】

実施例２２７．当該デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、当該展開状態にあるとき、当該側壁が略管状である、実施例２１５～２２６のいずれか１つに記載の方法。

【0400】

実施例２２８．当該軽減物質が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例２１５～２２７のいずれか１つに記載の方法。

【0401】

実施例２２９．当該血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が当該血管を伝わると、当該可撓性減衰部材が当該管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、実施例２２８に記載の方法。

【0402】

実施例２３０．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が当該管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、実施例２２９に記載の方法。

【0403】

実施例２３１．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から当該第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、実施例２２９に記載の方法。

【0404】

実施例２３２．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該第１の位置から当該可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、実施例２２９に記載の方法。

【0405】

実施例２３３．当該内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、実施例２１５～２３２のいずれか１つに記載の方法。

【0406】

実施例２３４．当該可撓性減衰部材が、当該血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第１の領域に応力を加え、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第１の領域から離れて当該減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例２１５～２３３のいずれか１つに記載の方法。

【0407】

実施例２３５．当該デバイスが、当該血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が当該血管壁の管腔と並置し、かつ当該側壁の当該外面が当該血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、実施例２１５～２３４のいずれか１つに記載の方法。

【0408】

実施例２３６．当該デバイスが当該血管腔内で展開され、かつ当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第３の位置に応力を加えると、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第３の位置から離れて当該減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例２３５に記載の方法。

【0409】

実施例２３７．状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスであって、血管と並置して設置されるように構成されている、デバイスを提供することを含み、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
当該状態の１つ以上の影響を治療する又は遅延させる療法が、それを必要とする当該対象に以前に提供されている、方法。

【0410】

実施例２３８．当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、実施例２３７に記載の方法。

【0411】

実施例２３９．当該ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、実施例２３８に記載の方法。

【0412】

実施例２４０．当該ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、実施例２３８に記載の方法。

【0413】

実施例２４１．当該老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、実施例２３８に記載の方法。

【0414】

実施例２４１．当該療法が、当該対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、当該対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する若しくは軽減する、血液脳関門調節不全若しくは透過性／損傷を予防する若しくは軽減する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、実施例２３７～２４０のいずれか１つに記載の方法。

【0415】

実施例２４２．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、実施例２３７～２４１のいずれか１つに記載の方法。

【0416】

実施例２４３．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、実施例２３７～２４２のいずれか１つに記載の方法。

【0417】

実施例２４４．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、実施例２３７～２４３のいずれか１つに記載の方法。

【0418】

実施例２４５．当該療法が、当該療法を必要とする当該対象に当該療法を投与することによって提供される、実施例２３７～２４４のいずれか１つに記載の方法。

【0419】

実施例２４６．当該状態が神経変性である、実施例２３７～２４４のいずれか１つに記載の方法。

【0420】

実施例２４７．神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、実施例２４６に記載の方法。

【0421】

実施例２４８．当該デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、当該展開状態にあるとき、当該側壁が略管状である、実施例２３７～２４７のいずれか１つに記載の方法。

【0422】

実施例２４９．当該軽減物質が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例２３７～２４８のいずれか１つに記載の方法。

【0423】

実施例２５０．当該血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が当該血管を伝わると、当該可撓性減衰部材が当該管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、実施例２４９に記載の方法。

【0424】

実施例２５１．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が当該管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、実施例２５０に記載の方法。

【0425】

実施例２５２．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から当該第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、実施例２５０に記載の方法。

【0426】

実施例２５３．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該第１の位置から当該可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、実施例２５０に記載の方法。

【0427】

実施例２５４．当該内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、実施例２３７～２５３のいずれか１つに記載の方法。

【0428】

実施例２５５．当該可撓性減衰部材が、当該血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第１の領域に応力を加え、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第１の領域から離れて当該減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例２３７～２５４のいずれか１つに記載の方法。

【0429】

実施例２５６．当該デバイスが、当該血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が当該血管壁の管腔と並置し、かつ当該側壁の当該外面が当該血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、実施例２３７～２５５のいずれか１つに記載の方法。

【0430】

実施例２５７．当該デバイスが当該血管腔内で展開され、かつ当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第３の位置に応力を加えると、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第３の位置から離れて当該減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例２５６に記載の方法。

【0431】

実施例２５８．状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための方法であって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法を、それを必要とする当該対象であって、当該対象が、当該状態の１つ以上の影響を治療し又は遅延させ、かつ血管と並置して設置されたデバイスを以前に提供されている、当該対象に提供することを含み、当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、方法。

【0432】

実施例２５９．当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、実施例２５８に記載の方法。

【0433】

実施例２６０．当該ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、実施例２５９に記載の方法。

【0434】

実施例２６１．当該ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、実施例２６０に記載の方法。

【0435】

実施例２６２．当該老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、実施例２６０に記載の方法。

【0436】

実施例２６３．当該療法が、当該対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、当該対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する若しくは軽減する、血液脳関門調節不全若しくは透過性／損傷を予防する若しくは軽減する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、実施例２５８～２６２のいずれか１つに記載の方法。

【0437】

実施例２６４．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、実施例２５８～２６３のいずれか１つに記載の方法。

【0438】

実施例２６５．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、実施例２５８～２６４のいずれか１つに記載の方法。

【0439】

実施例２６６．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、実施例２５８～２６５のいずれか１つに記載の方法。

【0440】

実施例２６７．当該療法が、当該療法を必要とする当該対象に当該療法を投与することによって提供される、実施例２５８～２６６のいずれか１つに記載の方法。

【0441】

実施例２６８．当該状態が神経変性である、実施例２５８～２６７のいずれか１つに記載の方法。

【0442】

実施例２６９．神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、実施例２６８に記載の方法。

【0443】

実施例２７０．当該デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、当該展開状態にあるとき、当該側壁が略管状である、実施例２５８～２６９のいずれか１つに記載の方法。

【0444】

実施例２７１．当該軽減物質が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例２５８～２７０のいずれか１つに記載の方法。

【0445】

実施例２７２．当該血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が当該血管を伝わると、当該可撓性減衰部材が当該管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、実施例２７１に記載の方法。

【0446】

実施例２７３．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が当該管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、実施例２７２に記載の方法。

【0447】

実施例２７４．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から当該第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、実施例２７３に記載の方法。

【0448】

実施例２７５．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該第１の位置から当該可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、実施例２７４に記載の方法。

【0449】

実施例２７６．当該内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、実施例２５８～２７５のいずれか１つに記載の方法。

【0450】

実施例２７７．当該可撓性減衰部材が、当該血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第１の領域に応力を加え、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第１の領域から離れて当該減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例２５８～２７６のいずれか１つに記載の方法。

【0451】

実施例２７８．当該デバイスが、当該血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が当該血管壁の管腔と並置し、かつ当該側壁の当該外面が当該血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、実施例２５８～２７７のいずれか１つに記載の方法。

【0452】

実施例２７９．当該デバイスが当該血管腔内で展開され、かつ当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第３の位置に応力を加えると、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第３の位置から離れて当該減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例２７８に記載の方法。

【0453】

実施例２８０．状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのシステムであって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法の有効量と、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスと、を備え、
当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、システム。

【0454】

実施例２８１．当該ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせ、実施例２８０に記載のシステム。

【0455】

実施例２８２．当該ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、実施例２８１に記載のシステム。

【0456】

実施例２８３．当該ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、実施例２８２に記載のシステム。

【0457】

実施例２８４．当該老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、実施例２８２に記載のシステム。

【0458】

実施例２８５．当該療法が、当該対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、当該対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する若しくは軽減する、血液脳関門調節不全若しくは透過性／損傷を予防する若しくは軽減する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、実施例２８０～２８４のいずれか１つに記載の方法。

【0459】

実施例２８６．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、実施例２８０～２８５のいずれか１つに記載のシステム。

【0460】

実施例２８７．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、実施例２８０～２８６のいずれか１つに記載のシステム。

【0461】

実施例２８８．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、実施例２８０～２８７のいずれか１つに記載のシステム。

【0462】

実施例２８９．当該療法が、当該療法を必要とする当該対象に当該療法を投与することによって提供される、実施例２８０～２８８のいずれか１つに記載のシステム。

【0463】

実施例２９０．当該状態が神経変性である、実施例２８０～２８９のいずれか１つに記載のシステム。

【0464】

実施例２９１．神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、実施例２９０に記載のシステム。

【0465】

実施例２９２．当該内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、実施例２８０～２９１のいずれか１つに記載のシステム。

【0466】

実施例２９３．当該デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、当該展開状態にあるとき、当該側壁が略管状である、実施例２８０～２９２のいずれか１つに記載のシステム。

【0467】

実施例２９４．当該軽減物質が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例２８０～２９３のいずれか１つに記載のシステム。

【0468】

実施例２９５．当該血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が当該血管を伝わると、当該可撓性減衰部材が当該管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、実施例２９４に記載のシステム。

【0469】

実施例２９６．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が当該管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、実施例２９５に記載のシステム。

【0470】

実施例２９７．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から当該第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、実施例２９５に記載のシステム。

【0471】

実施例２９８．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該第１の位置から当該可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、実施例２９５に記載のシステム。

【0472】

実施例２９９．当該可撓性減衰部材が、当該血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第１の領域に応力を加え、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第１の領域から離れて当該減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例２８０～２９８のいずれか１つに記載のシステム。

【0473】

実施例３００．当該デバイスが、当該血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が当該血管壁の管腔と並置し、かつ当該側壁の当該外面が当該血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、実施例２８０～２９９のいずれか１つに記載のシステム。

【0474】

実施例３０１．当該デバイスが当該血管腔内で展開され、かつ当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第３の位置に応力を加えると、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第３の位置から離れて当該減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例３００に記載のシステム。

【0475】

実施例３０２．状態の１つ以上の影響の治療及び／又は予防を必要とする対象における状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのシステムであって、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法の有効量と、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスと、を備え、
当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、当該血管内の拍動血流に応じて１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備え、
当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための当該療法の当該有効量が、当該デバイスの当該少なくとも部分的に変形可能な部分のうちの又はそれ以上によって運ばれ、
当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分が少なくとも部分的に変形すると、当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための療法の当該有効量が当該デバイスから放出される、システム。

【0476】

実施例３０３．当該療法の当該有効量が、当該療法の第１の有効量及び当該療法の第２の有効量を更に含む、実施例３０２に記載のシステム。

【0477】

実施例３０４．当該療法の当該第２の有効量が当該療法の当該第１の有効量よりも多い、実施例３０３に記載のシステム。

【0478】

実施例３０５．当該血管内の第１の拍動血流に応じて、当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分が第１の変形度まで少なくとも部分的に変形する、実施例３０４に記載のシステム。

【0479】

実施例３０６．当該血管内の第２の拍動血流に応じて、当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分が第２の変形度まで少なくとも部分的に変形する、実施例３０５に記載のシステム。

【0480】

実施例３０７．当該第２の変形度が当該第１の変形度よりも大きい、実施例３０６に記載のシステム。

【0481】

実施例３０８．当該第１の変形度に応じて、当該療法の当該第１の有効量が当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分から放出される、実施例３０７に記載のシステム。

【0482】

実施例３０９．当該第２の変形度に応じて、当該療法の当該第２の有効量が当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分から放出される、実施例３０８に記載のシステム。

【0483】

実施例３１０．当該療法が、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせである、実施例３０２～３０９のいずれか１つに記載のシステム。

【0484】

実施例３１１．当該ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、実施例３１０に記載のシステム。

【0485】

実施例３１２．当該ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、実施例３１０に記載のシステム。

【0486】

実施例３１３．当該老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、実施例３１０に記載のシステム。

【0487】

実施例３１４．当該療法が、当該対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、当該対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの調節不全／損傷及び／若しくは死を予防する若しくは軽減する、血液脳関門調節不全若しくは透過性／損傷を予防する若しくは軽減する、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、実施例３５９～３８４のいずれか１つに記載の方法。

【0488】

実施例３１５．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、実施例３５９～３８５のいずれか１つに記載のシステム。

【0489】

実施例３１６．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、実施例３５９～３８６のいずれか１つに記載のシステム。

【0490】

実施例３１７．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、実施例３５９～３８７のいずれか１つに記載のシステム。

【0491】

実施例３１８．当該療法が、当該療法を必要とする当該対象に当該療法を投与することによって提供される、実施例３５９～３８８のいずれか１つに記載のシステム。

【0492】

実施例３１９．当該状態が神経変性である、実施例３５９～３８９のいずれか１つに記載のシステム。

【0493】

実施例３２０．神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、実施例３９０に記載のシステム。

【0494】

実施例３２１．当該内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、実施例３５９～３９１のいずれか１つに記載のシステム。

【0495】

実施例３２２．当該デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、当該展開状態にあるとき、当該側壁が略管状である、実施例３５９～３９２のいずれか１つに記載のシステム。

【0496】

実施例３２３．当該軽減物質が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例３５９～３９３のいずれか１つに記載のシステム。

【0497】

実施例３２４．当該血管と並置して位置付けられ、かつ脈波が当該血管を伝わると、当該可撓性減衰部材が当該管状構造の長さに沿った第１の位置に応力を加える、実施例３９４に記載のシステム。

【0498】

実施例３２５．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が当該管状構造の長さに沿って長手方向及び／又は半径方向に移動する、実施例３９５に記載のシステム。

【0499】

実施例３２６．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該可撓性減衰部材の第１の変形可能な部分内の第１の位置から当該第１の変形可能な部分内の第２の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、実施例３９５に記載のシステム。

【0500】

実施例３２７．当該第１の位置に応力が加えられた後、当該軽減物質の少なくとも一部が、当該第１の位置から当該可撓性減衰部材の第２の変形可能な部分内の第３の位置まで長手方向及び／又は半径方向に移動するように更に構成されている、実施例３９５に記載のシステム。

【0501】

実施例３２８．当該可撓性減衰部材が、当該血管の壁の周囲の少なくとも一部の周りに位置付けられるように更に構成されており、当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第１の領域に応力を加え、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第１の領域から離れて当該減衰部材の第２の領域に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例３５９～３９８のいずれか１つに記載のシステム。

【0502】

実施例３２９．当該デバイスが、当該血管の管腔内で展開されるように更に構成されており、これにより、固着部材の外面が当該血管壁の管腔と並置し、かつ当該側壁の当該外面が当該血管腔を通って流れる血液と接触するようになる、実施例３５９～３９９のいずれか１つに記載のシステム。

【0503】

実施例３３０．当該デバイスが当該血管腔内で展開され、かつ当該血管を伝わる脈波が当該減衰部材の第３の位置に応力を加えると、当該軽減物質の少なくとも一部が当該第３の位置から離れて当該減衰部材の第４の位置に移動し、これにより、当該減衰部材が当該脈波のエネルギーの少なくとも一部を吸収し、それにより、当該デバイスの遠位の当該血管壁に対する当該応力を減少させるようになる、実施例４００に記載のシステム。

【0504】

Ｒ．実施例３３１～３４９：状態を有する患者を治療するための方法
実施例３３１．状態を有する患者を治療するための方法であって、
（ａ）当該患者が、脈圧上昇、脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくは脳脊髄液（ＣＳＦ）サイトカインレベル上昇、活性酸素種レベル上昇、又はそれらの組み合わせの既往歴を有するかを、
（ｉ）当該患者が、当該脈圧上昇、当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇を有し、かつ微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがあること、及び／又は微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環若しくはＣＳＦサイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されたこと、を示す情報を取得すること若しくは取得されたことがあること、並びに／又は
（ｉｉ）当該対象を、当該脈圧上昇、当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇、並びに微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状について監視すること若しくは監視されたことがあること、によって決定すること若しくは決定されたことがあることと、
（ｂ）当該患者が、微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を以前に有したことがある場合、当該患者が、微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断された場合、及び／又は微小出血、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、又はそれらの組み合わせの症状が監視された場合、
（ｉ）当該患者に、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせを提供することと、
（ｉｉ）当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するためのデバイスを提供することであって、
当該デバイスが、
内面であって、当該内面が、当該血管内の拍動血流に応じて１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成された当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分を有する側壁から形成されている、内面と、外面とを有する略管状構造を形成する可撓性減衰部材と、
当該側壁の当該１つ以上の少なくとも部分的に変形可能な部分内に配置された軽減物質であって、当該血管内の拍動血流に応じて１つの部分的に変形可能な部分内で長手方向及び／又は半径方向に移動するように構成されている、軽減物質と、を備える、提供することと、
（ｃ）当該患者が、微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせの症状を有したことがない場合、当該患者が、微小出血、血液脳関門調節不全及び／若しくは透過性増加、全身性炎症、血液脳関門炎症、神経炎症、少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇、活性酸素種増加、又はそれらの組み合わせを有すると以前に診断されなかった場合、当該状態の１つ以上の影響を治療及び／又は予防するための当該デバイスを提供することと、を含む、方法。

【0505】

実施例３３２．当該脈圧上昇が少なくとも５０ｍｍＨｇの脈圧である、実施例３３１に記載の方法。

【0506】

実施例３３３．当該少なくとも１つの循環サイトカインレベル上昇（ｂ）が、（ｃ）における当該レベルよりも少なくとも約５％高いレベルである、実施例３３１又は実施例３３２に記載の方法。

【0507】

実施例３３４．当該少なくとも１つのサイトカインが、ＶＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－１、ＴＮＦα、ＴＧＦ－β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２、及びＮＦ－κＢからなる群から選択される、実施例３３１～３３３のいずれか１つに記載の方法。

【0508】

実施例３３５．当該ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーターが、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、又はポネシモドから選択されるＳ１Ｐ受容体アゴニストである、実施例３３１に記載の方法。

【0509】

実施例３３６．当該ＭＭＰ阻害剤が、ドキシサイクリン又はデキサメタゾンである、実施例３３１に記載の方法。

【0510】

実施例３３７．当該老化細胞除去剤が、ダサチニブ、ケルセチン、又はダサチニブとケルセチンの組み合わせである、実施例３３１に記載の方法。

【0511】

実施例３３８．当該療法が、当該対象の脳内のアミロイド前駆体タンパク質の異常な切断を予防する及び／若しくは減少させる、当該対象の脳内のβ－アミロイドタンパク質の発現及び／若しくは蓄積を予防する及び／若しくは減少させる、炎症を軽減する、酸化ストレスを減少させる及び／若しくは予防する、虚血を軽減する及び／若しくは予防する、ニューロンの機能障害／損傷及び／若しくは死を予防する若しくは軽減する、血液脳関門調節不全を予防する若しくは軽減する及び／若しくは透過性を増加させる、老化細胞を排除する、密着結合を改善する、ＭＭＰを阻害する、並びに／又はＴＩＭＰの転写活性化を誘導する、実施例３３１～３３７のいずれか１つに記載の方法。

【0512】

実施例３３９．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬量よりも少ない第１の投薬量で提供される、実施例３３１～３３８のいずれか１つに記載の方法。

【0513】

実施例３４０．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の投薬レジメン未満の第１の投薬レジメンで提供される、実施例３３１～３３９のいずれか１つに記載の方法。

【0514】

実施例３４１．当該療法が、当該デバイスの不在下で提供される第２の経路とは異なる第１の経路を介して提供される、実施例３３１～３４０のいずれか１つに記載の方法。

【0515】

実施例３４２．当該療法が、当該療法を必要とする当該対象に当該療法を投与することによって提供される、実施例３３１～３４１のいずれか１つに記載の方法。

【0516】

実施例３４３．工程（ｂ）が、工程（ａ）の後かつ工程（ｃ）の前に行われる、実施例３３１～３４２のいずれか１つに記載の方法。

【0517】

実施例３４４．工程（ｃ）が、工程（ａ）の後かつ工程（ｂ）の前に行われる、実施例３３１～３４３のいずれか１つに記載の方法。

【0518】

実施例３４５．当該状態が神経変性である、実施例３３１～３４４のいずれか１つに記載の方法。

【0519】

実施例３４６．神経変性が、アルツハイマー病、認知症、及び／又は認知障害を更に含む、実施例３４５に記載の方法。

【0520】

実施例３４７．当該内面及び／又は外面が略円筒形状又は長手方向に起伏する起伏形状を有する、実施例３３１～３４６のいずれか１つに記載の方法。

【0521】

実施例３４８．当該デバイスが薄型状態及び展開状態を有し、当該展開状態にあるとき、当該側壁が略管状である、実施例３３１～３４７のいずれか１つに記載の方法。

【0522】

実施例３４９．当該軽減物質が、当該血管内の血圧／脈圧上昇又は脈波強度／ＦＣＷＩ上昇に応じて拡張し、かつ当該血管内の当該血圧／脈圧又は当該脈波強度／ＦＣＷＩ上昇がその後減少するにつれて弛緩するように構成されている、実施例３３１～３４８のいずれか１つに記載の方法。

【0523】

加えて、以下の予言的実施例は、本技術のいくつかの実施形態の例証である。

【0524】

Ｓ．実施例３５０：臨床試験デザイン（予言的実施例）
埋め込み型デバイスを、本技術に従って、対象の動脈の少なくとも一部に、その近くに、その周りに、その中に、又はその代わりに位置付ける。埋め込み型デバイスを位置付けた後、埋め込み型デバイスを受容した対象を少なくとも２つの群（Ａ群：プラセボ及びＢ群：治療剤）のうちの１つに無作為化する。プラセボは、治療剤中の活性成分のための薬学的に許容される担体などの薬物のあらゆる特定の効果を区別するのに有用な実験的に適切なプラセボである。プラセボの用量は、Ｂ群の対象が受ける薬学的に許容される担体の量に相当する。Ｂ群は２つ以上の下位群を含むことができ、対象を各下位群に無作為に割り付ける。これらのＢ群下位群の各々の対象は各々、最終的に同じ治療剤を受けるが、用量、投与経路、投薬レジメン、又は治療プロトコルに関連する他のパラメータを変えることができる。

【0525】

Ｔ．実施例３５１：臨床試験設計（予言的実施例）
治療剤を、事前に指定された用量、投与経路、頻度、及び持続期間で対象に送達する。治療剤を対象に送達した後、対象を少なくとも２つの群（Ａ群：偽及びＢ群：埋め込み型デバイス）のうちの１つに無作為化する。Ｂ群の対象の場合、埋め込み型デバイスを、本技術に従って、対象の動脈の少なくとも一部に、その近くに、その周りに、その中に、又はその代わりに位置付ける。Ａ群の偽処理は、Ｂ群に使用する埋め込み型デバイスの送達に関連する送達方法を含むが、埋め込み型デバイスをＡ群の対象に送達しない。

【0526】

代替の試験では、対象を少なくとも２つの群（Ａ群：偽及びＢ群：埋め込み型デバイス）のうちの１つに無作為化する。Ｂ群の対象の場合、埋め込み型デバイスを、本技術に従って、対象の動脈の少なくとも一部に、その近くに、その周りに、その中に、又はその代わりに位置付ける。Ａ群の偽処理は、Ｂ群に使用する埋め込み型デバイスの送達に関連する送達方法を含むが、埋め込み型デバイスをＡ群の対象に送達しない。Ａ群及びＢ群を選択し、埋め込み型デバイス（Ｂ群）又は偽処理（Ａ群）を提供した後、治療剤を、事前に指定された用量、投与経路、頻度、及び持続期間で対象に送達する。

【0527】

別の代替の試験では、対象を少なくとも２つの群（Ａ群：偽及びＢ群：埋め込み型デバイス）のうちの１つに無作為化する。Ｂ群の対象の場合、埋め込み型デバイスを、本技術に従って対象の動脈の少なくとも一部に、その近くに、その周りに、その中に、又はその代わりに位置付け、治療剤を、埋め込み時に、事前に指定された用量、投与経路、頻度、及び持続期間で対象に送達する。Ａ群の偽処理は、Ｂ群に使用する埋め込み型デバイスの送達に関連する送達方法を含むが、埋め込み型デバイスをＡ群の対象に送達しない。Ａ群にも、偽処理の時点で、事前に指定された用量、投与経路、頻度、及び持続期間で治療剤を送達する。

【0528】

Ｕ．実施例３５２：薬剤ベースの療法研究（予言的実施例）
薬剤ベースの療法に対する拍動減少の影響：ＨＣＭＥＣ－ＳＶ４０細胞などの不死化ヒト脳微小血管内皮細胞を、Ｇａｎｇｏｄａ ｅｔ ａｌ，２０１８に記載されているように、培養し、約１５％周期的に伸展させる。脳内皮細胞を周期的に伸展させた後、コンフルエンスに注目し、馴化培地のサンプルを収集する。脳内皮細胞培養物の半分を約５％伸展に減少させるが、残りの半分を１５％伸展のままにする。これは、それぞれ、本明細書に記載のデバイスの適用あり／なしを表す。

【0529】

次に、薬物（ＭＭＰ阻害剤、（例えば、デキサメタゾン、ドキシサイクリン）、Ｓ１Ｐモジュレーター（例えば、フィンゴリモド）、又は老化細胞除去療法（例えば、Ｄ＋Ｑ）との併用療法を以下のように投与する。

【0530】

（Ｉ）５％伸展に減少させた脳内皮細胞＋薬剤

【0531】

（ＩＩ）１５％伸展で維持した脳内皮細胞＋薬剤

【0532】

投薬後の所定の時点で、以下のアッセイを各条件に行う。

【0533】

（Ｉ）馴化培地を収集し、ＥＬＩＳＡを使用して、ＭＭＰ、Ｓ１Ｐ受容体、炎症性サイトカイン、及びアミロイド経路タンパク質などの関連バイオマーカーの発現を測定する（コンフルエンスに対して正規化する）。

【0534】

（ＩＩ）細胞生存率を、ＬＤＨアッセイを使用して定量してもよい。

【0535】

（ＩＩＩ）脳微小血管内皮細胞のウェスタンブロットを使用して、炎症性及びアミロイド経路タンパク質の細胞含有量を定量する。

【0536】

Ｖ．実施例３５３：インビボ 外科的誘導動物モデル研究設計（予言的実施例）
デバイスのインビボモデル。雄ＷＴマウス（例えば、Ｃ５７Ｂｌ／６及びＢＡＬＢ／ｃ）並びに／又はアルツハイマー病モデルマウスを、本実験前に２週間順化させる。動物を、２１～２３℃の室温、３０～７０％の相対湿度、及び１２：１２時間の明：暗サイクルの標準の条件下で維持する。固形飼料及び水を自由に摂食させる。

【0537】

２週間順化させた後、マウスを秤量する（全研究を通して毎週）。右頸動脈及び左頸動脈の血流及び脈圧を、当概技術分野における任意の標準の方法、例えば、非侵襲的Ｄｏｐｐｌｅｒ Ｆｌｏｗ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｃｉｎｔｉｃａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．）又は侵襲的加圧カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ）を使用して測定する。その後、マウスを同等の平均体重を有する群に分ける。マウスに、横大動脈の周りに狭窄部を配置し、左心室（left ventricular、ＬＶ）流出を制限し、それ故に、ＬＶにおける圧負荷を作り出し、脈圧上昇を誘導することを含む横大動脈狭窄（transverse aortic constriction、ＴＡＣ）手術を行う。ＴＡＣ手術を、（ｉ）脈圧の持続的（又は永久的）上昇を誘導するためのナイロン縫合糸、又は（ｉｉ）脈圧の一過性（又は一時的）上昇を誘導するための吸収性縫合糸（例えば、最大強度で１４～２１日間持続するポリグラクチン９１０）のいずれかを使用して行い、この脈圧上昇は、縫合糸が溶解するにつれて徐々に消失し、脈圧上昇及び経時的に生じる関連脳微小出血の減少を表す。選択した吸収性縫合糸の比吸収率及びマウスにおける経時的な脈圧に対するその効果を確認する。吸収性縫合糸を受けたＴＡＣマウスは、減衰デバイスをモデル化する。

【0538】

次に、以下のマウス群を試験して、ナイロン縫合糸ＴＡＣマウスと比較して、吸収性縫合糸マウスにおいてより低いアルツハイマー関連病変／より高い血液脳関門（blood brain barrier、ＢＢＢ）完全性が見られることを確認し、減衰デバイスの作用機構（脈圧上昇を減少させる）を支持する。

【0539】

（Ｉ）ＷＴマウス、ナイロン縫合糸を用いたＴＡＣ

【0540】

（ＩＩ）ＷＴマウス、吸収性縫合糸を用いたＴＡＣ
及び／又は

【0541】

（ＩＩＩ）アルツハイマーマウス、ナイロン縫合糸を用いたＴＡＣ

【0542】

（ＩＶ）アルツハイマーマウス、吸収性縫合糸を用いたＴＡＣ

【0543】

ＴＡＣ手術後の群比較のための時点を、ナイロン縫合糸対吸収性縫合糸を用いて最適な対照的脈圧が達成されたときに基づいて決定してもよい。ある特定の態様では、本実験の開始点は、ＴＡＣのおよそ６週間後であってもよい。

【0544】

群比較のための時点で、マウスを秤量し、血流及び脈圧を記録する。その後、マウスにエバンスブルー色素（励起４７０／５４０ｎｍ、発光６８０ｎｍ）又は当該技術分野で既知の任意の他の蛍光トレーサーを注射し、灌流を行い、その後、屠殺する。全脳を抽出し、脳組織を直ちに固定し（又は組織を何に使用するかに応じて急速凍結し）、切片する。マウスの心臓を採取し、秤量してもよい。固定した同側及び対側組織学的脳切片をプルシアンブルーで染色して、Ｍｏｎｔｇｏｌｆｉｅｒらの補足１（上記参照）に記載のように微小出血を定量するか、又は蛍光分布について共焦点画像化する。密着結合タンパク質などのＢＢＢマーカーの発現を測定するための免疫組織化学又はｑＰＣＲも、ＢＢＢ完全性の指標とみなしてもよい。ＭＭＰ（ＢＢＢ透過性増加のマーカー）及びＮＦ－ｋＢ（アルツハイマー病に関連する炎症マーカー）タンパク質発現も、脳微小血管及び脳組織内で測定することができる。神経組織中のアミロイドベータ沈着も、アルツハイマー病モデルマウスにおいて定量することができる。最後に、脳切片中のフィブリンの免疫組織化学を行い、ＢＢＢを通って神経網に漏出した血液成分の凝固を可視化することができる。

【0545】

併用療法のインビボモデル。上記の概念実証実験の完了に成功した後、薬物又は細胞療法の有効性に対する脈圧上昇を減少させることの利点をインビボで研究する。最初に、前述したように、ＷＴマウス又はアルツハイマー病モデルマウスに、ナイロン縫合糸又は吸収性縫合糸のいずれかを用いたＴＡＣ手術を行う。

【0546】

上記のＴＡＣ手術後の群比較のための時点で、マウスに、蛍光標識幹細胞／前駆細胞又は本明細書に記載の薬物（例えば、「治療剤」、「薬剤」、「療法」、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、老化細胞除去剤、及び／又はそれらの組み合わせ）を（頸動脈内又は尾静脈を介して）投与する。

【0547】

例えば、マウスに、以下に示すように、治療剤（ＭＭＰ阻害剤（例えば、デキサメタゾン、ドキシサイクリン）、Ｓ１Ｐモジュレーター（例えば、フィンゴリモド）、又は老化細胞除去療法（例えば、Ｄ＋Ｑ）を投与してもよい。

【0548】

（Ｉ）ナイロン縫合糸を用いたＴＡＣ＋治療剤

【0549】

（ＩＩ）吸収性縫合糸を用いたＴＡＣ＋治療剤

【0550】

この実施例に従って試験することができる例示的な療法としては、フィンゴリモド、デキサメタゾン、及びドキシサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0551】

群比較のための時点で、マウスを秤量し、血流及び脈圧を記録する。その後、マウスにエバンスブルー色素／蛍光トレーサーを注射し、灌流を行い、その後、屠殺する。全脳を抽出し、脳組織を直ちに固定し（又は組織を何に使用するかに応じて急速凍結し）、切片する。マウスの心臓を採取し、秤量する。固定した同側及び対側組織学的脳切片をプルシアンブルーで染色して、微小出血を定量する（Ｍｏｎｔｇｏｌｆｉｅｒらの補足１（上記参照）を参照されたい）か、又は蛍光分布について共焦点画像化する。ＰＫＨ２６／ＣＦＤＡ－ＳＥ（蛍光）シグナルは、脳微小血管系に動員された蛍光標識幹細胞又は前駆細胞の存在量を明らかにすることができる。エバンスブルー／蛍光トレーサーシグナルは、ＢＢＢ漏出を示し得る。密着結合タンパク質などのＢＢＢマーカーの発現を測定するための免疫組織化学又はｑＰＣＲも、ＢＢＢ完全性の指標とみなすことができる。ＭＭＰ（ＢＢＢ透過性増加のマーカー）及びＮＦ－ｋＢ（アルツハイマー病及び幹細胞機能障害に関連する炎症マーカー）タンパク質発現も、脳組織内で測定することができる。最後に、脳切片中のフィブリンの免疫組織化学を行い、ＢＢＢを通って神経網に漏出した血液成分の凝固を可視化することができる。

【0552】

本明細書に記載のインビボモデルを使用して、本明細書で論じられる療法を含む、脈圧上昇の減少（減衰デバイスの効果）と組み合わせて投与されるいずれの療法も試験することができる。これらの併用療法実験は、吸収性縫合糸ＴＡＣマウス＋治療剤が、ナイロン縫合糸ＴＡＣマウス＋治療剤よりも少ないＢＢＢ破壊を示すかを確認する。そうである場合、これは、デバイスがかかる治療剤の有効性を相乗的に増強する可能性を支持する。

【0553】

Ｗ．実施例３５４：インビボ化学誘導脈圧研究設計（予言的実施例）
上述の脈圧上昇のＴＡＣ外科誘導モデルの代替として、脈圧上昇の化学誘導動物モデルを使用して、本明細書に記載の生物学的治療薬（例えば、「治療剤」、「薬剤」、「療法」、ＥＤＧ受容体ファミリーモジュレーター、ＭＭＰ阻害剤、及び／若しくは老化細胞除去剤、又はそれらの組み合わせ）を試験することもできる。かかるモデルを、Ｅｓｓａｌｉｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｎｅｗ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｗａｒｆａｒｉｎ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ１ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．２００３ Ｆｅｂ；１６（２）：１０３－１０（ｄｏｉ：１０．１０１６／ｓ０８９５－７０６１（０２）０３２０４－１）に従って、ワルファリン／ビタミンＫ１（ｗａｒｆａｒｉｎ／ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ、ＷＶＫ）で動物（例えば、ラット）を処理することによって生成することができる。ＷＶＫ処理は、孤立性収縮期高血圧、ひいては、脈圧上昇を誘導する。この脈圧上昇を、Ｅｓｓａｌｉｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｄｉａｌ ｅｌａｓｔｏｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ ｉｎ ｒａｔ ａｏｒｔａ：ａ ｎｅｗ ｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃａｒｂｏｎｉｃ ａｎｈｙｄｒａｓｅ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００５ Ｓｅｐ １３；１１２（１１）：１６２８－３５（ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１０４．５２８９８４）に従って、ダルセンタン（ＤＡＲ）及び／又はアセタゾラミド（ＡＣＴＺ）処理でのその後の処理により減少させることができる。

【0554】

脈圧が低下した場合と比較して脈圧上昇を経験した脳血管健常動物を比較するために、動物を以下の群のうちの１つ以上で処理する。

【表7】

【0555】

処理期間後、認知、微小出血、ＢＢＢ透過性、神経炎症、神経変性、及びＢＢＢ密着結合の発現を定量し、上記の表に詳述したラットの各群について比較することができる。

【0556】

本明細書に記載の研究設計を使用して、本明細書に記載の療法を含む、脈圧上昇の減少（減衰デバイスの効果）と組み合わせて投与されるよう意図されたいずれの療法も試験することができる。この研究設計を使用して試験することができる例示的な療法処理としては、フィンゴリモド、デキサメタゾン、及びドキシサイクリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0557】

Ｘ．実施例３５５：フィンゴリモドは、持続的に高い脈圧の存在下でＢＢＢ機能を改善することができる。
本研究を、（ｉ）薬物アプローチ、この場合、フィンゴリモド、及び（ｉｉ）脳脈圧を減少させるように設計されたデバイスの効果を模倣するための実験的アプローチによって、血液脳関門（ＢＢＢ）を保護するための「組み合わせ」アプローチを調査するために行った。ここで、実験的アプローチは、右総頸動脈と左総頸動脈との間の上行大動脈への吸収性縫合糸の適用（ＴＡＣ手術）であった。永久的ＴＡＣが右大脳半球に高い脈圧を生成する一方で、一時的ＴＡＣ（吸収性縫合糸）は、本明細書の実施形態に記載のような外頸動脈デバイスで得られるべきものと同様に、縫合糸が吸収されると、高い脈圧の後に正常な脈圧が続く期間を模倣するはずである。

【0558】

ここで、製造業者により７～１０日後に吸収されるとされた吸収性ＴＡＣ縫合糸を使用したが、１匹を除く全てのマウスにおいて、以下で論じられるように、吸収は生じなかった。しかしながら、薬物とデバイスとを組み合わせたアプローチに有用な「概念実証」実験である本実験は、我々に、フィンゴリモドが持続的に高い脈圧の存在下でＢＢＢ機能を改善したかを試験する機会を依然として与えた。

【0559】

研究設計。６０匹のマウスを２つの群（単純縫合糸を受ける永久的ＴＡＣ群及び吸収性縫合糸を受ける一過性ＴＡＣ群）に均等に分けた。図２６に示すように、プロトコルは、ＴＡＣ手術後１２日目から開始して、全てのマウスをフィンゴリモドで処理することを必要とする。このプロトコルからの逸脱を以下に論じる。

【0560】

ＴＡＣ後の死亡率。永久的ＴＡＣ群におけるマウスの死亡率（７．４％）は、一過性ＴＡＣ群の死亡率（３３．３％）よりも高かった。吸収性縫合糸はそれほど剛性ではなく、縫合糸に加えられる張力を調整するのに数回の手術を要した。

【0561】

ＴＡＣ後の体重追跡。図２１及び以下の表２～３に示すように、吸収性縫合糸を用いたＴＡＣ手術は、より高い体重減少を伴った。

【0562】

【表2】

【0563】

【表3】

【0564】

心エコー図データ。ピーク速度を評価する心エコー図をＴＡＣ手術前（－３日）及びＴＡＣ手術後（４、６、９、１２、１５、及び４２日）に行い、縫合糸が吸収されたか否かを検出した。図２２Ａ～Ｂ及び表４（下記）に示すように、ピーク速度（ピークＶ）は１匹のマウスでのみ減少し、その特定のマウスにおいて縫合糸がＴＡＣの終了時に完全に吸収されたことを示唆している（吸収性群におけるマウス番号２０、２０Ａ）。

【0565】

【表4】

【0566】

ＬＶ：左心室、ＬＶＡＷｄ：左心室拡張末期前壁厚、ＬＶＰＷｄ：左心室拡張末期後壁厚、ＬＶＥＤｄ：左心室拡張末期径、ＬＶＥＤｓ：左心室収縮末期径、ＦＳ：短縮率、ＬＶＶｄ：左心室拡張末期容積、ＬＶＶｓ：左心室収縮末期容積、ＥＦ：駆出率。データは、ｎ匹のマウスの平均値±平均値の標準誤差である。二元配置分散分析（ＴＡＣ×縫合糸）、その後、シダック多重比較検定。（†：基礎条件と比較したｐ＜０．０５＝ＴＡＣの影響、^＊：吸収性縫合糸と比較したｐ＜０．０５＝縫合糸のタイプの影響）。

【0567】

吸収性縫合糸を用いると、エコー心臓パラメータの変動性が高くなり、心臓特性に対するＴＡＣの影響がより大きくなる傾向が生じる（平均勾配を除く）。

【0568】

Ｍｉｌｌａｒデータ、ＴＡＣ後６週間。Ｍｉｌｌａｒを屠殺日に未処理マウス及び処理したマウス（フィンゴリモド、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、ＴＡＣの最後の２週間）に行った。頸動脈圧及び左心室圧パラメータを以下の表５～６に示す。

【0569】

【表5】

【0570】

データは、ｎ匹のマウスの平均値±平均値の標準誤差である。二元配置分散分析（縫合糸×処理）、その後、シダック多重比較検定。

【0571】

【表6】

【0572】

データは、ｎ匹のマウスの平均値±平均値の標準誤差である。二元配置分散分析（縫合糸×処理）、その後、シダック多重比較検定

【0573】

認知（Ｙ迷路－探索行動）。認知を、図２３～図２４に示すように、Ｙ迷路の３つのアーム内の挙動変化の数に従って測定した。

【0574】

エバンスブルーデータ。上記のインビボデータの分析は、吸収性縫合糸が、マウス２０Ａを除いて、時間内に、すなわち、製造業者であるＥｔｈｉｃｏｎが宣伝したように７～１０日以内に吸収されなかったことを実証する。その結果、これらの２つの群（単純縫合糸及び吸収性縫合糸）間に統計的差異はなかった。他の２つのフィンゴリモド処理群についても同様である。それにもかかわらず、マウスを、以下で論じられるように、反復エコー評価に基づく大動脈直径の正常化の証拠の欠如にもかかわらず、最後の２週間（ＴＡＣ手術後４週間から開始）処理した。

【0575】

２３匹のマウスを、最後の２週間、すなわち、ＴＡＣ手術後４週間、フィンゴリモド（飲料水中０．０１ｍｇ／日、すなわち、０．３ｍｇ／ｋｇ／日）で処理した。最初のプロトコルでは、手術後１２日目と推定される縫合糸の吸収後、ひいては、４週間半、マウスを処理することを計画した。縫合糸の吸収が起こらなかったため、損傷が十分に確立されることが予想された場合であっても、マウスを最後の２週間処理することに決めた。

【0576】

画像を再構成して全右半球を取得して、エバンスブルー溢出を定量した。本分析は、Ｉｍａｇｅ Ｊ（登録商標）及びバックグラウンド蛍光フィルターを使用して、盲検技術者により行われた。４匹のマウスを処理せず（２３Ａ、２４Ａ、３０Ａ、４０Ａ）、３匹のマウスを処理した（４１Ａ、４２Ａ、５２Ａ）。図２６Ａは、全てのデータ取得を表し、その後、エバンスブルーデータの正規性及び対数正規性を図２６Ｂに示すよに試験した。

【0577】

個々のマウスからの各々の関心領域（ＲＯＩ）の個々のデータの異常分布のコンピュータ生成除外を用いて、図２７に示すドットプロットは、フィンゴリモドが内皮のバリア機能を維持することによって脳血管内皮完全性をいくらか保護することを示唆する。しかしながら、個々のマウスからの全ての値を異常分布値の除外なしに平均化した場合、この傾向は残るが、各群に含まれる動物の数が少なく（外れ値を含む）、エバンスブルー拡散の変動が大きいため、統計的有意性は失われる。

【0578】

２つの群（処理及び未処理）からの全てのマウスが心エコー検査によって測定された同じ速度ピーク（脈圧の代理）を有し（図２９Ａ～図２９Ｂを参照されたい）、それ故に、処理の潜在的な有益な効果が脳内のより低い脈圧に起因する可能性はない。

【0579】

要約すると、Ｓ１Ｐ_１受容体リガンドは、脳血管脈圧上昇に関連するＢＢＢ透過性増加を防止することによって保護的である可能性が高い。縫合糸の吸収後に脳血管脈圧を正常化させた状態で、マウスのより大きいコホートに追加の試験を行ってもよい。処理を脈圧の正常化と同時に高脈圧のわずか１週間後に開始して、効果を最大にする。

【0580】

ｑＰＣＲ分析。標的ｍＲＮＡ発現を脳の微小血管画分で行った。２つのアプローチに従った：定量（ＲＴ－ｑＰＣＲ）を全脳の微小血管画分で行う（未処理若しくは処理、１群当たりｎ＝５、対応のないｔ検定）か、又は３匹の処理した若しくは未処理のマウスの脳の同側半球及び対側半球の単離後に行った（対応のある統計分析（左と右との比較）及び対応のないｔ検定（ＴＴなしとＴＴとの比較））。以下で標的遺伝子転写物について論じる。

【0581】

Ｓ１Ｐ１（図３０Ａ～図３０Ｂを参照されたい）：Ｇタンパク質共役受容体であり、内皮細胞で高度に発現する。これは、リガンドスフィンゴシン－１－リン酸に高い親和性及び高い特異性で結合し、内皮細胞の分化を調節するプロセスに関与することが示唆されている。この受容体の活性化は、細胞間接着を誘導する。

【0582】

Ｓ１Ｐ３（図３１Ａ～図３１Ｂを参照されたい）：この遺伝子は、Ｇタンパク質共役受容体である受容体のＥＤＧファミリーのメンバーをコードする。このタンパク質は、スフィンゴシン１－リン酸の機能的受容体として特定されており、血管新生及び血管内皮細胞機能の調節に寄与する可能性が高い。

【0583】

Ｂ２Ｍ（図３２Ａ～図３２Ｂを参照されたい）：Ｂ２Ｍとしても知られているβ_２ミクログロブリンは、ＭＨＣクラスＩ分子の成分であり、ＭＨＣクラスＩ分子は、全ての有核細胞上に存在するα_１、α_２、及びα_３タンパク質を有する。

【0584】

ＣＥＲＳ４（図３３Ａ～図３３Ｂを参照されたい）：アシル供与体として長鎖及び超長鎖（Ｃ１８：０～Ｃ２２：０）に対して高い選択性でスフィンガニン及びアシル－ＣｏＡ基質からのセラミドの形成を触媒するセラミドシンターゼ。

【0585】

ＣＥＲＳ２（図３４Ａ～図３４Ｂを参照されたい）：腎臓、肝臓、及び脳における超長鎖脂肪酸を有するセラミドの合成に非冗長役割を果たす。

【0586】

クローディン（図３５Ａ～図３５Ｂを参照されたい）：クローディンは、上皮の透過性を調節する密着結合複合体の主成分として機能する。

【0587】

ＩＣＡＭ－１（図３６Ａ～図３６Ｂを参照されたい）：細胞間接着分子１。ＩＣＡＭタンパク質は、白血球接着タンパク質ＬＦＡ－１（インテグリンアルファ－Ｌ／ベータ－２）のリガンドである。白血球の経内皮移動中、ＩＣＡＭ１係合が内皮頂端カップの集合を促進する。

【0588】

ＶＣＡＭ－１（図３７Ａ～図３７Ｂを参照されたい）：血管細胞接着分子１。細胞間認識に重要である。白血球－内皮細胞接着に機能するようである。白血球上のインテグリンアルファ－４／ベータ－１（integrin alpha-4、ＩＴＧＡ４／integrin beta-1、ＩＴＧＢ１）と相互作用し、接着及びシグナル伝達の両方を媒介する。

【0589】

ＭＭＰ９（図３８Ａ～図３８Ｂを参照されたい）：細胞外マトリックスの局所タンパク質分解及び白血球遊走に必須の役割を果たすマトリックスメタロプロテイナーゼ。ＩＶ型コラーゲン及びＶ型コラーゲンを、大きいＣ末端４分の３断片及びより短いＮ末端４分の１断片に切断する。フィブロネクチンを分解するが、ラミニン又はＰｚペプチドは分解しない。

【0590】

シクロフィリン－Ａ（Cyclophilin-A、ＣＹＰＡ）は、ハウスキーピング遺伝子として使用されている。これはペプチジルプロリルイソメラーゼＡ（peptidylprolyl isomerase A、ＰＰＩＡ）としても知られており、非常に豊富であり、サイトゾルで見られる。

【0591】

Ｓ１Ｐ_１受容体リガンドは、脳微小循環に対して複合効果を有する。それは、それぞれ、同側半球で及び全体的にＳ１ＰＲ１ ｍＲＮＡ発現及びＳ１ＰＲ３ ｍＲＮＡ発現を減少させる傾向を有し、これは、アゴニストへの慢性曝露に応答した受容体のダウンレギュレーションを表し得る。ＣＥＲＳ４発現が処理した同側半球で減少する一方で、全体的に、ＣＥＲＳ２が減少し、この場合もやはり、処理及び合成経路のダウンレギュレーションに関連するようである。説明がより困難なものは以下である：クローディン－５発現は、処理によって全体的に有意に減少し、細胞間の密着結合の減少を示唆する。ＭＭＰ－９に対する処理の効果は不明瞭であり、対側半球で増加する傾向があるが、ＩＣＡＭ－１は、同側半球における処理によって減少し、ＶＣＡＭ－１発現における同様の傾向を伴う。脳の免疫蛍光染色は、この処理が、脈圧の急性及び長期上昇によって生じる毛細血管の希薄化から同側半球を保護したかの証拠を提供するはずである。

【0592】

考察

【0593】

高脈圧の条件下で、フィンゴリモドは、血液脳関門を過剰な透過性から保護するようであった。ある特定の細胞分析（例えば、細胞接着分子の細胞分析）は、この状況下で、この薬物の利益の可能性を支持した。最適化「一過性ＴＡＣ」条件及びより多数のマウスを用いて、更なる実験を行うことができる。まとめると、データは、ＢＢＢ保護への組み合わせられたアプローチを奨励する。

【0594】

ＶＩＩＩ．結論
実施形態の多くが組み合わせ治療剤（例えば、薬物）及び血管内方法により血管性及び／又は加齢性神経学的状態（例えば、認知症）を治療する及び／又はその進行遅延させるためのシステム、デバイス、及び方法に関して上で説明されているが、本技術は、１つ以上の薬物と組み合わせた１つ以上の減衰デバイスの外科的埋め込み及び／又は腹部大動脈などの脳に血液を供給する動脈血管以外の血管の治療などの他の用途及び／又は他のアプローチに適用可能である。例えば、上行大動脈、大動脈弓、腕頭動脈、右鎖骨下動脈、左鎖骨下動脈、左総頸動脈、右総頸動脈、内頸動脈、及び外頸動脈、並びに／又は前述のうちのいずれかの分岐を含む、血管内の任意の適切な部位を治療することができる。更に、本明細書に記載の実施形態に加えて、他の実施形態が本技術の範囲内に入る。加えて、技術の他のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されているものとは異なる構成、構成要素、または手順を有することができる。したがって、当業者であれば、それに応じて、本技術が追加の要素を有する他の実施形態を有することができること、又は本技術が図２Ａ～図２０を参照して上で示され、かつ説明される特徴のうちのいくつかを有しない他の実施形態を有することができることを理解するであろう。

【0595】

本技術の実施形態の上記の詳細な説明は、網羅的であることも、本技術を上で開示される厳密な形態に限定することも意図していない。文脈が許す場合、単数形又は複数形の用語は、それぞれ、複数形又は単数形の用語も含み得る。技術の特定の実施形態、及び技術の実施例を例示の目的で上述したが、当業者が認識するように、様々な同等の変更が技術の範囲内で可能である。例えば、工程が所与の順序で提示されているが、代替の実施形態は、工程を異なる順序で行ってもよい。本明細書において説明された様々な実施形態はまた、組み合わせて、更なる実施形態を提供し得る。

【0596】

更に、「又は」という語が、２つ以上の項目のリストに関して他の項目から排他的な単一の項目のみを意味するように明確に限定されない限り、かかるリストにおける「又は」の使用は、（ａ）リスト内の任意の単一の項目、（ｂ）リスト内の項目の全て、又は（ｃ）リスト内の項目の任意の組み合わせを含むものとして解釈されるべきである。加えて、用語「含む（comprising）」は、任意のより多くの同じ特徴及び／又は追加のタイプの他の特徴が除外されないように、少なくとも列挙された特徴を含むことを意味するために全体を通して使用される。特定の実施形態が例解の目的で本明細書において説明されているが、本技術から逸脱することなく様々な修正がなされ得ることも理解されるであろう。更に、本技術のある特定の実施形態に関連する利点がそれらの実施形態のコンテクストにおいて説明されているが、他の実施形態がかかる利点を示すこともあり得、全ての実施形態が、本技術の範囲内に収まるために必ずしもかかる利点を示す必要がある訳ではない。したがって、本開示及び関連する技術は、本明細書で明示的に図示又は説明されていない他の実施形態を包含することができる。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図2F】

【図2G】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図8D】

【図8E】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図9E】

【図9F】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16A】

【図16B】

【図17A】

【図17B】

【図18A】

【図18B】

【図19A】

【図19B】

【図20】

【図21】

【図22A】

【図22B】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26A】

【図26B】

【図27】

【図28】

【図29A】

【図29B】

【図30A】

【図30B】

【図31A】

【図31B】

【図32A】

【図32B】

【図33A】

【図33B】

【図34A】

【図34B】

【図35A】

【図35B】

【図36A】

【図36B】

【図37A】

【図37B】

【図38A】

【図38B】

【国際調査報告】