IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

ホーム > 特許ランキング > イーライ リリー アンド カンパニー

このエントリーをはてなブックマークに追加

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ イーライ　リリー　アンド　カンパニーの特許一覧

<>
< >
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-29
(54)【発明の名称】ＡＨＲアゴニスト
(51)【国際特許分類】
   C07D 215/54 20060101AFI20240822BHJP
   A61P 17/06 20060101ALI20240822BHJP
   A61P 1/04 20060101ALI20240822BHJP
   A61P 37/06 20060101ALI20240822BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20240822BHJP
   A61K 31/4704 20060101ALI20240822BHJP
   C07D 401/12 20060101ALI20240822BHJP
   A61K 31/4709 20060101ALI20240822BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20240822BHJP
   A61K 31/497 20060101ALI20240822BHJP
   A61K 31/4375 20060101ALI20240822BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20240822BHJP
   C07D 471/06 20060101ALI20240822BHJP
   A61K 31/444 20060101ALI20240822BHJP
   C07D 417/12 20060101ALI20240822BHJP
【ＦＩ】
C07D215/54 CSP
A61P17/06
A61P1/04
A61P37/06
A61P25/00
A61K31/4704
C07D401/12
A61K31/4709
A61K31/506
A61K31/497
A61K31/4375
C07D471/04 113
C07D471/06
C07D471/04 102
A61K31/444
C07D417/12
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024515893
(86)(22)【出願日】2022-09-13
(85)【翻訳文提出日】2024-03-19
(86)【国際出願番号】 US2022043299
(87)【国際公開番号】W WO2023039275
(87)【国際公開日】2023-03-16
(31)【優先権主張番号】63/261,118
(32)【優先日】2021-09-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/261,794
(32)【優先日】2021-09-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】594197872
【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】ショヴィニエ－ハインズ，ラシー マリエ
(72)【発明者】
【氏名】クラーク，クリスチャン アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】ガーナート，ダグラス リン
(72)【発明者】
【氏名】グリーン，スティーブン ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】ワトソン，ブライアン モーガン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC29
4C086BC42
4C086BC48
4C086BC82
4C086CB09
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA68
4C086ZB08
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、ある特定の置換されたＡＨＲアゴニスト化合物、化合物を含む医薬組成物、及び免疫介在性疾患を治療するために化合物を使用する方法に関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物であって、
【化1】
Ｒ１が、１～２個のＲｉで任意に置換されたフェニル、Ｒｋで任意に置換された５～６員ヘテロアリール、及びＲｊで任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒｉが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）ＯＣＨ３、及びＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒｋが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ニトリル、ＣＦ３、及びＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒｊが、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり、
Ｘが、Ｎ及び－Ｃ（Ｒ４）－から選択され、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであるか、又はＲ４と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２であるか、又はＲ２と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＨ、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、及びＯ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＨから選択される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｒｋで任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１が、５～６員ヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｘが、ＣＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ３が、水素、ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３が、水素及びＮ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
以下である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物：
【化2】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
以下である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物：
【化3】
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項12】
患者における免疫介在性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項13】
患者における乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項14】
療法における使用のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規ＡＨＲアゴニスト化合物、化合物を含む医薬組成物、及びある特定の生理学的障害を治療するために化合物を使用する方法に関する。
【0002】
本発明は、アリール炭化水素受容体（aryl hydrocarbon receptor、ＡＨＲ）の活性化を介したある特定の免疫介在性疾患（immune-mediated diseases、ＩＭＤ）、特に乾癬の治療の分野にある。
【背景技術】
【0003】
ＩＭＤは、世界中の人口の約４％に影響を及ぼす広範囲の慢性及び消耗性炎症状態を包含する。現在利用可能な治療の限られた有効性を考慮すると、ＩＭＤの治療のための強力で選択的かつ安全な薬物に対する重要な満たされていない必要性が存在する。
【0004】
ＡＨＲは、免疫学的機能の多くの局面、最も顕著には適応免疫応答の抑制を調節する転写因子である（Ｅｈｒｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２，７２－７８（２０１７））。プロトタイプＡＨＲアゴニストとしては、ハロゲン化ジベンゾジオキシン、例えば２，３，７，８－テトラクロロジベンゾジオキシン（tetrachlorodibenzodioxin、ＴＣＤＤ）、トリプトファン代謝産物、例えばＬ－キヌレニン、ビリルビン及びＰＧＥ２が挙げられる。ＡＨＲアゴニスト、特にＴＣＤＤに関する研究からの結果は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ＴＨ１７細胞及び樹状細胞（dendritic cell、ＤＣ）のＡＨＲ誘導性発現の結果として免疫抑制が起こることを示唆している（Ｒｏｔｈｈａｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９，１８４－１９７（２０１９））。ＴＣＤＤは、１型糖尿病（Ｋｅｒｋｖｌｉｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，１，５３９－５４７（２００９））、自己免疫性脳脊髄炎（Ｑｕｉｎｔａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５３，６５－７１，（２００８））、自己免疫性ブドウ膜網膜炎（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，５１，２１０９－２１１７（２０１０））、炎症性腸疾患（Ｔａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，８８，６８５－６８９（２０１０）、Ｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１２０，６８－７８（２０１１）、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，６（８），ｅ２３５２２（２０１１））、並びに移植耐性（Ｐａｕｌｙ ａｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｃｈｅｍ．，９４，１１７５－１１８７（２０１２））及びアレルギー性疾患（Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１２３，４９１－５００（２０１１）、Ｌｉ ｅｔ ａｌ，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，１１，ｅ０１５０５５１（２０１６）、Ｌｕｅｂｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．，６２，７１－７９（２００１））のいくつかのモデルを含む、ＩＭＤのいくつかのマウスモデルの予防において有効であると示されている。
【0005】
ＡＨＲはまた、多環芳香族炭化水素（polycyclic aromatic hydrocarbon、ＰＡＨ）及び他の芳香族化合物（例えば、エストロゲン）の代謝を触媒する、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ１Ｂ１の発現を調節する。場合によっては（例えばベノ［ａ］ピレンの場合）、この代謝は反応種の形成をもたらすが、ＣＹＰ誘導はまた、ＰＡＨの解毒及び代謝クリアランスにも重要であると考えられ、これは生物活性化及びＤＮＡ付加物形成の確率を低下させる。いくつかの市販薬は、ＦＤＡ承認後にＡＨＲを活性化することが見出されたが（したがって、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ１Ｂ１を上方制御する）、それらの長期使用は、ジオキシン様毒性に関連していない（Ｅｈｒｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２，７２－７８（２０１７））。このように、ＣＹＰ誘導はもはや、治療におけるＡＨＲアゴニストの採用に対する障壁とはみなされていない（Ｅｈｒｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２，７２－７８（２０１７））。
【0006】
１％局所クリームとして製剤化された細菌性スチルベノイドＤＭＶＴ－５０５（タピナロフ）は、現在、成人における尋常性乾癬の治療のための第３相臨床試験を受けている（ＮＣＴ０４０５３３８７）。これにもかかわらず、ＩＭＤの治療のための新規の経口、選択的かつ強力なＡＨＲアゴニストが依然として必要とされている。
【0007】
国際公開第２００８／０１４３０７号は、ウンデカプレニルピロリン酸シンターゼの阻害剤としてある特定の二環式ヘテロアリールアミドを開示している。欧州特許第００５９６９８号は、ある特定の複素環式カルボキサミド、これらの化合物を含有する組成物、及びこれらの組成物による治療方法を開示している。
【発明の概要】
【0008】
本発明は、ＡＨＲのアゴニストである、ある特定の化合物を提供する。
【0009】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物であって、
【化1】
式中、
Ｒ１が、１～２個のＲｉで任意に置換されたフェニル、Ｒｋで任意に置換された５～６員ヘテロアリール及びＲｊで任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒｉが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）ＯＣＨ３及びＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒｋが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ニトリル、ＣＦ３及びＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒｊが、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり、
Ｘが、Ｎ及び－Ｃ（Ｒ４）－から選択され、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであるか、又はＲ４と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２であるか、又はＲ２と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＨ、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２及びＯ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＨから選択される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0010】
本発明はまた、Ｒ１が、Ｒｋで任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0011】
本発明は、Ｒ１が、５～６員ヘテロアリールである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【0012】
本発明はまた、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0013】
本発明は、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0014】
本発明は、Ｒ２が、ＣＨ３である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を更に提供する。
【0015】
本発明は、Ｒ３が、水素、ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２及びＯ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【0016】
本発明は、Ｒ３が、水素及びＮ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【0017】
本発明は、以下から選択される式Ｉの化合物：
【化2】
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0018】
本発明はまた、以下から選択される式Ｉの化合物を更に提供する：
【化3】
【0019】
本発明は更に、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに、上記実施形態のうちのいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を更に提供する。
【0020】
本発明は、患者における免疫介在性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記実施形態のうちのいずれかによる化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【0021】
本発明はまた、患者における乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の上記の実施形態のうちのいずれかによる化合物又は医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【0022】
本発明は、療法における使用のための、上記実施形態のうちのいずれかによる化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0023】
本発明はまた、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害の治療における使用のための、上記実施形態のうちのいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0024】
更に、本発明は、免疫介在性疾患の治療のための医薬品を製造するための、上記の実施形態のうちのいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。加えて、本発明は、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害の治療のための医薬品を製造するための、上記実施形態のうちのいずれかによる化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本明細書で使用される場合、単独で又はより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、１個以上の炭素原子を含む飽和、直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。
【0026】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子を含む飽和環系を指す。例示的な単環式シクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。
【0027】
本明細書で使用される場合、「複素環式」という用語は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意に置換された飽和環系を指す。例示的なヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄である。例示的な複素環式環としては、オキシラン、アジリジン、オキセタン、オキソラン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンが挙げられる。
【0028】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、９、又は１０個の環原子を有し、環状配列で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の酸化型、及び塩基性窒素の四級化型を含む。ヘテロアリール基としては、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。「二環式ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール環がもう１つのアリール環又はヘテロアリール環に縮合している基を含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが挙げられる。
【0029】
本明細書中で使用される場合、「免疫介在性疾患」という用語は、細胞恒常性の変化を特徴とする自己免疫炎症性障害の群を包含する。免疫介在性疾患は、環境因子、食習慣、感染因子、及び遺伝的素因によって引き起こされ得る。
【0030】
本明細書で使用される場合、「治療すること（treating）」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を制限、減速、停止、又は反転させることを含む。
【0031】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを指す。
【0032】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、患者に単回又は複数回投与すると、診断中又は治療中の患者に所望の効果を提供する、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の量又は投与量を指す。
【0033】
有効量は、既知の技法を使用して当業者によって容易に決定され得る。患者の有効量を決定する際に、限定はしないが、患者の種、そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態、関連する特定の疾患又は障害、疾患又は障害の程度又は関与又は重症度、個々の患者の応答、投与された特定の化合物、投与様式、投与された調製物の生物学的利用能特性、選択された投与レジメン、併用薬の使用；並びに他の関連する状況を含む、いくつかの要因が考慮される。
【0034】
本発明の化合物は、概して、幅広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの投薬量は、通常、約０．１～約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。いくつかの事例では、前述の範囲の下限よりも低い投薬量レベルが十分以上であり得る一方で、他の事例では、許容される副作用を伴って、更に多い用量が用いられてもよく、したがって、上記の投薬量範囲は決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
【0035】
本発明の化合物は、好ましくは、経口経路及び経皮経路を含む、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される薬学的組成物として製剤化される。より好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような医薬組成物及びそれらを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ａｄｅｊａｒｅ，Ｅｄｉｔｏｒ，２３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２０２０を参照されたい）。
【0036】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知でありかつ理解される方法による以下の調製及び実施例に従って調製され得る。これらの調製及び実施例の工程に対する好適な反応条件は、当該技術分野において周知であり、溶媒及び共試薬の適切な置換は、当該技術分野の技術の範囲内である。同様に、当業者であれば、合成中間体が必要に応じて又は所望どおりに様々な周知の技法によって単離及び／又は精製され得ること、並びに多くの場合、様々な中間体をほとんど又は全く精製することなくその後の合成工程で直接使用することが可能であることを理解するであろう。例として、調製及び実施例の化合物は、例えば、シリカゲル精製によって単離することができ、濾過又は結晶化によって直接単離することができる。更に、当業者であれば、いくつかの状況下で、部分（moieties）が導入される順序が重要ではないことを理解するであろう。本発明の化合物を製造するのに必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的な不利益に依存し、熟練の化学者に十分に理解されている。全ての置換基は、別段示されない限り、以前に定義される通りであり、全ての試薬は、当該技術分野において周知であり、理解されている。
【0037】
ある特定の略語は、以下に定義される通りである。「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３」は、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートを指し、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを指し、「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し、「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ改変イーグル培地を指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し、「ＤＰＢＳ」は、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水を指し、「ＥＧＦＰ」は、増強された緑色蛍光タンパク質を指し、「Ｅｔ２Ｏ」は、ジエチルエーテルを表し、「ＥｔＯＨ」は、エチルアルコールを表し、ＨＡＴＵは、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指す。「ｈｒ．」又は「ｈｒｓ．」は、単数又は複数の時間を指し、「ｍｉｎ」は、分を指し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を指し、「ＳＣＸ」は、強カチオン交換を指し、「ＴＢＡＦ」は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフッ化物を指し、「ｔＢｕＯＮａ」は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し、「ｔＢｕＸｐｈｏｓ」は、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルを指す。
【0038】
任意の工程において、上記の実施形態のうちのいずれかによる化合物の薬学的に許容される塩は、標準条件下の適切な溶媒中での適切な遊離塩基と適切な薬学的に許容され得る酸との反応によって形成され得る。そのような塩の形成は、当該技術分野で周知であり、理解されている。例えば、Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．「Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，」Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７－４３５（２０００）、及びＢｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９，（１９７７）．「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ，」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１－２１７（１９８６）を参照されたい。当業者は、上記の実施形態のうちのいずれかによる化合物が、薬学的に許容される塩に容易に変換され、薬学的に許容される塩として単離され得ることを理解するであろう。
【0039】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、当該技術分野において既知の様々な手順によって調製されることができ、それらのうちのいくつかは、以下のスキーム、調製物、及び実施例において例証される。記載される経路の各々についての特定の合成工程は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するために、異なる方法で、又は異なるスキームからの工程と併せて、組み合わせてもよい。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、及び結晶化を含む、当該技術分野において周知の従来の方法によって回収され得る。以下のスキームにおいて、全ての置換基は、別途指示のない限り、以前に定義される通りである。試薬及び出発物質は、当業者であれば容易に入手可能なものである。
【0040】
スキーム１．式Ｉの化合物を調製するための一般的スキーム
【化4】
スキーム１は、式Ｉの化合物の合成のための一般的スキームを示す。
【0041】
縮合２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（１）をアミドカップリングに付して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【0042】
あるいは、ブロモ置換縮合２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボン酸（２）を最初にアミドカップリングに付して（２）を得ることができ、次いでこれをパラジウム触媒カップリング反応に付して式Ｉの化合物を得ることができる。
【0043】
調製物及び実施例
以下の調製物及び実施例は、本発明を更に例証する。
【0044】
中間体１
１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
【化5】
【0045】
工程Ａ：２－アミノ－３－ピリジンカルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、３．９７２ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（６ｍＬ、３９．４８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中で周囲温度で１時間撹拌する。混合物を２時間還流し、沈殿物を濾過により収集する。固体を冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、２－オキソ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（７１０ｍｇ、３．２５４ｍｍｏｌ、８１．９３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【0046】
工程Ｂ：ヨードメタン（０．６１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７２ｍｇ、２．６９１６７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）中の２－オキソ－１Ｈ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（７１０ｍｇ、３．２５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。クエンチした反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（６４８ｍｇ、２．７３４４ｍｍｏｌ、８４．０３９％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0047】
工程Ｃ；中間体１：１－メチル－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸エチル（６４８ｍｇ、２．７３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．２Ｍ、１６８ｍｍｏｌ）及びメタノール（１０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に溶解する。１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌する。反応物を、濃縮乾固し、次いで水に溶解し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調整する。白色の固体を、濾別し、社内真空下で一晩乾燥させて、表題生成物を得る（５３２ｍｇ、２．６０６ｍｍｏｌ、９５．２８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【0048】
中間体２
エチル７－ブロモ－１－ジメチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキシレート
【化6】
【0049】
工程Ａ：２－アミノ－４－ブロモベンズアルデヒド（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２２ｍＬ、１４４．８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（５．８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ、６８７ｍｍｏｌ）中で３時間還流する。反応物を、周囲温度に冷却し、濾過し、固体を冷ＥｔＯＨ、続いてＥｔ２Ｏですすぎ、７－ブロモ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボン酸エチルを得る（工程Ａ；２．７１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、６２％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：２９７．０／２９８．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0050】
工程Ｂ；中間体２：７－ブロモ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボン酸エチル（２．７０７ｇ、９．１４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ、２８．４ｇ）に溶解する。炭酸カリウム（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１．２５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、２．８５ｇ）を添加し、周囲温度で一晩撹拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を、合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた物質を、０～１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（２．５８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、９１．０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３１０．０／３１１．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【0051】
中間体３
５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボン酸
【化7】
【0052】
工程Ａ：マロン酸ジエチル（６９６ｍｇ、４．３４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９１０ｍｇ、６．５１９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－ニトロ－ベンズアルデヒド（１ｇ、４．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を８０６１８５で１時間撹拌する。反応物を、周囲温度に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して２－［（２－ブロモ－６－ニトロ－フェニル）メチレン］プロパン二酸ジエチル（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ、９９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３７０．０／３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0053】
工程Ｂ：鉄（２．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０ｍＬ）中の２－［（２－ブロモ－６－ニトロ－フェニル）メチレン］プロパン二酸ジエチル（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨをｐＨ＝８に調整する。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物を、周囲温度で２０分間メタノールで粉砕し、次いで濾過して、５－ブロモ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、５０．２８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：２９５．０／２９８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0054】
工程Ｃ：炭酸セシウム（５７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．３ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－３－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を、合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を、０～４０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１００％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３１０．０／３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0055】
工程Ｄ；中間体３：水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌する。混合物を周囲温度に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨをｐＨ４に調整する。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題生成物（７０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、７７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１４．９１－１４．８６（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【0056】
実施例１
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化8】
１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボン酸（４１８ｍｇ、２．０５７ｍｍｏｌ）、４－メトキシアニリン（３０４ｍｇ、２．４６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ、９０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８０ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１００）を一緒に添加する。反応物を、周囲温度で一晩撹拌し、濃縮する。得られた物質を、０～５％のジクロロメタン／メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製する。得られた固体をＥｔ２Ｏで粉砕して、表題生成物を得る（５４８ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ、８６．４０％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【0057】
表１における以下の実施例を、適切な出発物質及び試薬を使用して、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（実施例１）について記載されるように本質的に合成する。
【0058】
【表1-1】
【0059】
【表1-2】
【0060】
【表1-3】
【0061】
【表1-4】
【0062】
【表1-5】
【0063】
【表1-6】
【0064】
【表1-7】
【0065】
中間体４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（１１－オキソ－１－アザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－４（１２），５，７，９－テトラエン－１０－カルボニル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化9】
表題中間体を、適切な出発物質及び試薬を使用して、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（実施例１）について記載されるように本質的に合成した。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３７５．２。
【0066】
実施例４０
７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド
【化10】
ヘキサン（０．５ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム（２Ｍ）を、トルエン（２．１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中のアニリン（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくり添加する。反応物を周囲温度に温め、１０分間撹拌する。７－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボン酸エチル（０．２０８ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を固体として添加する。反応物を、密封し、マイクロ波照射により１００℃に３時間加熱する。反応物をロッシェル塩を含有する分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出する。合わせた有機物を、１ＮのＨＣｌ水溶液、続いてブラインで洗浄し、真空中で濃縮する。得られた物質を、０～１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題生成物（０．１４０ｇ、５８．４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：（Ｍ＋Ｈ）３５７．０／３５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【0067】
実施例４１
Ｎ－（５－メチル－２－ピリジル）－１１－オキソ－１－アザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－４（１２），５，７，９－テトラエン－１０－カルボキサミド
【化11】
ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（０．３９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．６７ｍｏｌ／Ｌ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－オキソ－１，２－ジヒドロ－４ｈ－ピロロ［３，２，１－ＩＪ］キノリン－５－カルボン酸（０．０７５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－メチルピリジン（０．０４１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１－プロパンホスホン酸無水物（５０質量％）の溶液に添加する。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌する。反応物を、周囲温度に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題生成物（３．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、３．９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．５４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．２２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【0068】
表２における以下の実施例を、適切な出発物質及び試薬を使用して、Ｎ－（５－メチル－２－ピリジル）－１１－オキソ－１－アザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－４（１２），５，７，９－テトラエン－１０－カルボキサミド（実施例４１）について記載されるように本質的に合成する。
【0069】
【表2】
【0070】
表３における以下の中間体を、適切な出発物質及び試薬を使用して、Ｎ－（５－メチル－２－ピリジル）－１１－オキソ－１－アザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－４（１２），５，７，９－テトラエン－１０－カルボキサミド（実施例４１）について記載されるように本質的に合成する。
【0071】
【表3】
【0072】
中間体１０
５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２－ピリジル）キノリン－３－カルボキサミド
【化12】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．７７２５ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－アミン（２０５ｍｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２５５ｍｇ、３．２２４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２００ｍｇ、１．３０４４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣を、周囲温度で１０分間メタノールで粉砕し、次いで濾過して５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２－ピリジル）キノリン－３－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ、９４．５０％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：３５７．９／３５９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【0073】
表４における以下の中間体を、適切な出発物質及び試薬を使用して、５－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２－ピリジル）キノリン－３－カルボキサミド（中間体１０）について記載されるように本質的に合成する。
【0074】
【表4-1】
【0075】
【表4-2】
【0076】
実施例４４
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１，７－ジメチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化13】
７－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）に溶解する。メチルボロン酸（０．０３８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１６５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加する。窒素を反応混合物に５分間吹き込む。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０３６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで密封し、マイクロ波によって１００℃に２時間加熱する。粗反応物を、０～５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題生成物（０．０１５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１８％収率）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）：３２３．０。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．０２－１１．９６（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【0077】
実施例４５
７－シクロプロピル－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化14】
表題化合物を、適切な出発物質及び試薬を使用して、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１，７－ジメチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（実施例４４）について記載されるように本質的に合成する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）：（Ｍ＋Ｈ）３４９．０。
【0078】
実施例４６
Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化15】
７－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（０．１５４ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解する。ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．１００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加する。窒素を反応物に１０分間吹き込む。テトラヒドロフラン（０．６００ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中のメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加し、続いて（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．０３５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を、密封し、マイクロ波により８０℃に２時間加熱する。粗反応物を、０～１０％（メタノール中７Ｎ ＮＨ３）／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、粗生成物を得る。粗生成物を、ＳＣＸイオン交換カラムで精製し、１：１メタノール／ジクロロメタン、続いてメタノール、次いでメタノール中７Ｎアンモニア（×２）ですすぐ。アンモニアを含有するすすぎ液を真空中で濃縮して、表題生成物（３３ｍｇ、０．０９７８ｍｍｏｌ、２４．６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３３８．０。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．９９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【0079】
表５における以下の実施例を、適切な出発物質及び試薬を使用して、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（実施例４６）について記載されるように本質的に合成する。
【0080】
【表5-1】
【0081】
【表5-2】
【0082】
表６における以下の中間体を、適切な出発物質及び試薬を使用して、Ｎ－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（実施例４６）について記載されるように本質的に合成する。
【0083】
【表6-1】
【0084】
【表6-2】
【0085】
実施例５７
５－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化16】
Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１８５ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）中の５－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６５１ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタンアミン（１５０ｍｇ、０．３９７７ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（１１７ｍｇ、１．１９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７５ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１３０℃で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を、０～５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、粗生成物を得る。粗生成物を２０℃で５分間ＭｅＯＨで粉砕する。混合物を濾過して、表題生成物（１７．７４ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ、８．９７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，－２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【0086】
実施例５７の代替合成
５－［２－（ジメチルアミノ）エチルアミノ］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化17】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１８５ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（１１７ｍｇ、１．１９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７５ｍｇ、０．０７８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１３０℃で１２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を、０～５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、粗生成物を得る。粗生成物を２０℃で５分間ＭｅＯＨで粉砕する。混合物を濾過して、表題生成物（１７．７４ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ、８．９７３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３８５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，－２Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【0087】
中間体２６
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］－Ｎ－（５－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化18】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６３１３ｍｍｏｌ）、２－（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）エタンアミン（１５０ｍｇ、０．３９７７ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（７５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を、０～７０％石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題生成物（２００ｍｇ、０．２９７５ｍｍｏｌ、４７．１２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）４７１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，１０Ｈ），－０．００（ｓ，６Ｈ）。
【0088】
中間体２６の代替合成
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］－Ｎ－（５－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド
【化19】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－２－ピリジル）－１－メチル－２－オキソ－キノリン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６３１３ｍｍｏｌ）、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタンアミン（３３５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（７５ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を、０～３００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、表題生成物（２００ｍｇ、０．２９７５ｍｍｏｌ、４７．１２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）４７１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｓ，１０Ｈ），－０．００（ｓ，６Ｈ）。
【0089】
実施例５８
６－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド
【化20】
【0090】
工程Ａ：６－ブロモ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（２．００５ｇ、５．０５２ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を一緒に添加する。次いで、水（１０ｍＬ、５５５．１ｍｍｏｌ）中のトリスジベンジリデンジパラジウム（０）（４６５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸｐｈｏｓ（４４３ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（８７６ｍｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、１００℃で１５時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。水（１００ｍＬ）を冷却した反応物に添加する。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を、０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、６－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（１ｇ、３．０５８ｍｍｏｌ、６０．５４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３７０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【0091】
工程Ｂ：６－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解する。２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（１０１ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。水（５０ｍＬ）を冷却した反応物に添加する。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を、合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を、０～１００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－６－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）キノリン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４１．３８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）４２３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．２４－１２．２０（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３０－１．２７（ｍ，１Ｈ）。
【0092】
工程Ｃ；実施例５８：１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－６－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエトキシ）キノリン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）中の１Ｍ塩酸に溶解する。混合物を周囲温度で２時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得る。残渣を、周囲温度で１０分間メタノール（１０ｍＬ）で粉砕する。得られた混合物を濾過して、表題生成物（実施例８１；１４ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ、３１．１４％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３３９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１５ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，５Ｈ）。
【0093】
表７における以下の実施例を、適切な出発物質及び試薬を使用して、６－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（実施例５８）について記載されるように本質的に合成する。
【0094】
【表7】
【0095】
実施例６２
６－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド
【化21】
６－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解する。０℃のＴＨＦ（０．３８ｍＬ）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムをゆっくり添加する。反応物を周囲温度に温め、２時間撹拌する。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、周囲温度で１０分間撹拌する。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を、合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得る。残渣を精製して、表題生成物（１０ｍｇ、０．０２８８ｍｍｏｌ、１０．４５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）３３８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１２．３３－１２．２９（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【0096】
表８における以下の実施例を、適切な出発物質及び試薬を使用して、６－（２－ヒドロキシエチルアミノ）－１－メチル－２－オキソ－Ｎ－フェニル－キノリン－３－カルボキサミド（実施例６２）について記載されるように本質的に合成する。
【0097】
【表8-1】
【0098】
【表8-2】
【0099】
ｈＡＨＲ核移行アッセイ
安定な細胞株を、Ｊｕｍｐ－Ｉｎ（商標）Ｔ－ＲＥｘ（商標）ＨＥＫ ２９３ Ｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して樹立した。ヒトＡｈＲ ｃＤＮＡをｐＪＴＩ Ｒ４ ＣＭＶ－ＴＯ ＥＧＦＰベクターにクローニングした。ＥＧＦＰをＡＨＲのＣ末端にクローニングして、ＡｈＲ－ＥＧＦＰキメラを形成した。ｐＪＴＩ Ｒ４ ＣＭＶ－ＴＯ ＡｈＲ－ＥＧＦＰベクターを、ＦｕＧＥＮＥ（登録商標）ＨＤを使用してＪｕｍｐ－Ｉｎ（商標）Ｔ－ＲＥｘ（商標）ＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトした。２．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を使用して１０～１４日間トランスフェクト細胞を選択し、次いで増殖させ、回収し、２×１０７細胞／ｍｌの凍結培地（８％ＤＭＳＯを含むＦＢＳ）に懸濁し、アリコートを液体窒素中で保存した。アッセイ日の１日前に、細胞を、解凍し、１μｇ／ｍｌドキシサイクリンの存在下で５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに再懸濁し、ｐｌｏｙ－Ｌ－リジンコーティングしたＣＥＬＬＣＡＲＲＩＥＲ－３８４ ＵＬＴＲＡマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に１２，０００～１５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。アッセイ日に、化合物を、音響分注（ＥＣＨＯ）を使用してＤＭＳＯにより３８４ウェルｎｕｎｃプレートに連続希釈（１：２）した。用量応答は２０点曲線であった。化合物をＤＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡ ４０μｌに再懸濁した。培養培地を減衰させ、２５μｌのＤＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡを添加し、次いでＤＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡ中の２５μｌの化合物を細胞プレートに添加した。細胞を、化合物を３７℃及び５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした。最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％であった。４５分間のインキュベーション後に培地を減衰させた。細胞を４０μｌの冷メタノール（－２０℃）で２０分間固定した。メタノールを減衰させ、１μｇ／ｍｌのＨｏｃｈｓｔを含有する５０μｌのＤＰＢＳを細胞プレートに添加した。ＥＧＦＰの強度を、２０×Ｗａｔｅｒ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ及びウェル当たり５視野を有するＯＰＥＲＡ ＰＨＥＮＩＸ（登録商標）又はＯｐｅｒｅｔｔａ（商標）ハイコンテントイメージシステム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用することによって定量した。ＡｈＲアゴニストの効力を決定するために、４パラメータ非線形ロジスティック方程式を使用して、核の細胞質に対するＥＧＦＰ蛍光強度の比を分析した。
【0100】
表９は、例示化合物のｈＡＨＲ核移行アッセイＥＣ５０値を示す。
【0101】
【表9】
【0102】
このアッセイの結果は、例示化合物がＡｈＲアゴニストであることを実証する。
【手続補正書】
【提出日】2024-03-19
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式の化合物であって、
【化1】
Ｒ１が、１～２個のＲｉで任意に置換されたフェニル、Ｒｋで任意に置換された５～６員ヘテロアリール、及びＲｊで任意に置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒｉが、独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）ＯＣＨ３、及びＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒｋが、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ニトリル、ＣＦ３、及びＯ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒｊが、Ｏ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）であり、
Ｘが、Ｎ及び－Ｃ（Ｒ４）－から選択され、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであるか、又はＲ４と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２であるか、又はＲ２と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＨ、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）２、及びＯ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）ＯＨから選択される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｒｋで任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ１が、５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ２が、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ３が、水素、ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ３が、水素及びＮ（ＣＨ２ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
以下である、請求項１に記載の化合物：
【化2】
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
以下である、請求項１に記載の化合物：
【化3】
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
【請求項12】
免疫介在性疾患の治療剤であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、治療剤。
【請求項13】
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害の治療剤であって、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、治療剤。
【請求項14】
免疫介在性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項15】
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0102】
このアッセイの結果は、例示化合物がＡｈＲアゴニストであることを実証する。

本願発明には以下の態様が含まれる。
［項目１］
以下の式の化合物であって、
【化22】
Ｒ １ が、１～２個のＲ ｉ で任意に置換されたフェニル、Ｒ ｋ で任意に置換された５～６員ヘテロアリール、及びＲ ｊ で任意に置換されたＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルから選択され、
Ｒ ｉ が、独立して、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、ＣＦ ３ 、ＯＨ、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）ＯＣＨ ３ 、及びＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ から選択され、
Ｒ ｋ が、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、ニトリル、ＣＦ ３ 、及びＯ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）から選択され、
Ｒ ｊ が、Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル）であり、
Ｘが、Ｎ及び－Ｃ（Ｒ ４ ）－から選択され、
Ｒ ２ が、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルであるか、又はＲ ４ と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ ４ が、水素、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ であるか、又はＲ ２ と一緒になって５～６員複素環縮合環を形成し、
Ｒ ３ が、水素、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）、Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル） ２ 、ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）ＯＨ、ＮＨ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）Ｎ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル） ２ 、及びＯ（Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル）ＯＨから選択される、化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目２］
Ｒ １ が、Ｒ ｋ で任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３］
Ｒ １ が、５～６員ヘテロアリールである、項目１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目４］
Ｘが、ＣＨである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目５］
Ｒ ２ が、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキルである、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目６］
Ｒ ２ が、ＣＨ ３ である、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目７］
Ｒ ３ が、水素、ＣＨ ３ 、ＮＨ（ＣＨ ３ ）、Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ）ＯＨ、Ｎ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ）Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、及びＯ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ）ＯＨから選択される、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物。
［項目８］
Ｒ ３ が、水素及びＮ（ＣＨ ２ ＣＨ ２ ）Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ から選択される、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
［項目９］
以下である、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物：
【化23】
又はその薬学的に許容される塩。
［項目１０］
以下である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物：
【化24】
［項目１１］
項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含む、医薬組成物。
［項目１２］
患者における免疫介在性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は項目１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［項目１３］
患者における乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又は項目１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［項目１４］
療法における使用のための、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目１５］
乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、及び多発性硬化症から選択される疾患又は障害の治療に使用するための、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【国際調査報告】
Copyright © 2010-2024 Science Impact Inc. All Rights Reserved.