知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ サイトメトリック セラピューティクス，インコーポレイティドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-29
(54)【発明の名称】がん治療のための三剤療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/138 20060101AFI20240822BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240822BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240822BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240822BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240822BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20240822BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240822BHJP
【ＦＩ】
A61K31/138
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61P43/00 121
A61K31/475
A61K31/5377
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024516808
(86)(22)【出願日】2022-09-15
(85)【翻訳文提出日】2024-04-11
(86)【国際出願番号】 US2022043601
(87)【国際公開番号】W WO2023043883
(87)【国際公開日】2023-03-23
(31)【優先権主張番号】63/244,412
(32)【優先日】2021-09-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524098710
【氏名又は名称】サイトメトリック セラピューティクス，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100170852
【弁理士】
【氏名又は名称】白樫 依子
(72)【発明者】
【氏名】ラリー ウェイセンタール
(72)【発明者】
【氏名】ウィリアム グレイス
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC73
4C086CB21
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA03
4C086MA04
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA23
4C206KA01
4C206MA03
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZB27
4C206ZC75
(57)【要約】
三剤療法でがんを治療する方法が開示される。本方法は、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビン（ＴＧＶ）を含む２つ又は３つの異なる抗腫瘍医薬によるがん治療レジメンを含む。がん治療レジメンは、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含み得る。がん治療レジメンは、処方された治療に対するアジュバントとして、タモキシフェン及びゲフィチニブの連続投与及び／又は同時投与を含み得る。がん治療レジメンは、周期的であり得るか、又はメトロノーム投薬による連続的なメトロノーム治療であり得る。がん治療レジメンは、周期的であってもよく、その後、メトロノーム投薬による連続的なメトロノーム治療が続いてもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを前記対象に与えることを含む、方法。
【請求項2】
前記レジメンが、タモキシフェン及びゲフィチニブを同時に１日２回、並びにビノレルビンを１日１回、３日間投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記レジメンが、タモキシフェン及びゲフィチニブを同時に連続３日間１日２回、並びにビノレルビンを前記連続３日間の２日目に１日１回、投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記レジメンが、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、又はそれより少ない頻度で繰り返される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ゲフィチニブが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
タモキシフェンが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ビノレルビンが、１回の投与当たり５～２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記レジメンが、１日にわたって、連続２日間にわたって、連続３日間にわたって、連続４日間にわたって、連続５日間にわたって、連続６日間にわたって、連続７日間にわたって、連続８日間にわたって、連続９日間にわたって、又は連続１０日間にわたって行われる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記レジメンが、１５０～２２５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブを、前記レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、前記対象に経口投与することと、
６４～９６ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンを、前記レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、前記対象に経口投与することと、
有効量のビノレルビンを、前記レジメンの２日目に、前記対象に経口又は静脈内投与することと、を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記ビノレルビンが、前記レジメンの２日目に、前記対象に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記ビノレルビンが、前記レジメンの２日目に、前記対象に経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
１０～９６ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、前記レジメンの２日目に、前記対象に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
１８７．５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブが、前記レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、経口投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
８０ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンが、前記レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、経口投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
８０ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、前記レジメンの２日目に、経口又は静脈内投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
３０ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、前記レジメンの２日目に、経口又は静脈内投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び処方された化学療法剤の連続投与及び／又は同時投与のレジメンを前記対象に与えることを含む、方法。
【請求項18】
タモキシフェンが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲフィチニブが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、前記処方された化学療法剤が、処方された用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記処方された化学療法剤が、患者が耐性になった化学療法剤である、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項20】
前記対象が、０．５～３．６ｍ２の体表面積を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記レジメンが、約２週間毎に繰り返される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記レジメンが、約３週間毎に繰り返される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記がんが、固形がん又は血液がんである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記がんが、ステージＩがん、ステージＩＩがん、ステージＩＩＩがん、又はステージＩＶがんである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫（リンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫及び骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、髄芽細胞腫及び他のＣＮＳ胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、小児がん、胆管がん、脊索腫、小児骨がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、菌状息肉腫及びセザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、髄芽細胞腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆のうがん、胃（腹部）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、小児中枢神経系胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、小児期、肝細胞（肝臓）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん（頭頸部がん）、眼内黒色腫、島細胞腫、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、腎臓（腎細胞）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん（頭頸部がん）、白血病、口唇及び口腔がん（頭頸部がん）、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細胞、胸膜肺芽腫、及び気管気管支腫瘍）、リンパ種、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼球）黒色腫、メルケル細胞がん（皮膚がん）、悪性中皮腫、転移性がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線がん、口腔がん（頭頸部がん）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫（リンパ種）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん（頭頸部がん）、鼻咽腔がん（頭頸部がん）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口唇及び口腔がん並びに口腔咽頭がん（頭頸部がん）、骨肉腫及び骨治療の未分化多形性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫）、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（頭頸部がん）、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫（肺がん）、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、小児のまれながん、直腸がん、再発性がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（小児軟部組織肉腫）、唾液腺がん（頭頸部がん）、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、小児血管腫瘍（軟部組織肉腫）、ユーイング肉腫（骨がん）、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、骨肉腫（骨がん）、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮細胞がん、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性（頭頸部がん）、腹部（胃）がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、鼻咽腔がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍（肺がん）、腎盂及び尿管の移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん）、原発不明がん、尿管及び腎盂、移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、腟がん、血管腫瘍、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍及び他の小児腎腫瘍からなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記がんが、乳がん、腸（結腸）がん、膵臓がん、食道がん、皮膚（黒色腫及び扁平上皮細胞）がん、前立腺がん、神経内分泌がん、肺（小細胞及び大細胞）がん、脳（ＧＢＭ）がん、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び髄膜がんからなる群から選択される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記方法が、前記方法の前のがん腫瘍のサイズと比較して、前記がん腫瘍のサイズの減少をもたらす、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記方法が、前記方法の前の循環がんマーカーのレベルと比較して、循環がんマーカーのレベルの低下をもたらす、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記方法が、前記方法の前の前記対象の既往比較自己評価（ＡＣＳＡ）と比較して、前記対象のＡＣＳＡの改善をもたらす、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、メトロノーム投薬でのタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを前記対象に与えることを含む、方法。
【請求項31】
前記レジメンが、１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量のタモキシフェン、１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるゲフィチニブ、及び１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるビノレルビンを投与することを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記レジメンが、任意で、請求項１～３１のいずれか一項に記載のがんを治療する方法の後に、数ヶ月又は数年の期間与えられる、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項33】
タモキシフェン及びゲフィチニブを、任意で、ブリスターパック中に含むキットであって、各ブリスターパックが、毎日使用するための用量のタモキシフェン及びゲフィチニブを含む、キット。
【請求項34】
タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む、キット。
【請求項35】
前記ゲフィチニブが、約５～５００ｍｇの固体単位剤形で提供される、請求項３３又は３４に記載のキット。
【請求項36】
前記ゲフィチニブが、約３７．５ｍｇの固体単位剤形で提供される、請求項３３～３５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項37】
前記タモキシフェンが、約５～５００ｍｇの固体単位剤形で提供される、請求項３３～３６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項38】
前記タモキシフェンが、約２０ｍｇの固体単位剤形で提供される、請求項３３～３７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項39】
前記タモキシフェン及び前記ゲフィチニブが、単一剤形で提供される、請求項３３～３６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項40】
前記タモキシフェン及び前記ゲフィチニブが、約２０ｍｇのタモキシフェン及び約３７．５ｍｇのゲフィチニブを含む単一剤形で提供される、請求項３３～３９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項41】
前記ビノレルビンが、約５～５００ｍｇの液体単位剤形で提供される、請求項３３～４０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項42】
前記ビノレルビンが、約５～５００ｍｇの固体単位剤形で提供される、請求項３３～４１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項43】
がん細胞生存について対象のがん細胞に対して薬物組み合わせをインビトロで試験することを含む方法であって、前記薬物組み合わせが、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む、方法。
【請求項44】
インビトロ試験が、ビノレルビンの投与の前に、ビノレルビンの投与と一緒に、及び／又はビノレルビンの投与の後に、タモキシフェン及びゲフィチニブを投与することを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
インビトロ試験が、前記がん細胞生存を測定することを含む、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項46】
前記インビトロ試験が、前記対象から得られた細胞の前記がん細胞生存の実質的な減少を提供する場合に、請求項１～１６及び２０～３２のいずれか一項に従って対象におけるがんを治療することを更に含む、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記がん細胞生存の実質的な減少が、前記がん細胞生存の５０％～１００％の減少を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
対象におけるがんを治療する方法であって、がん細胞生存について前記対象のがん細胞に対して、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む薬物組み合わせを試験することと、請求項１～１６及び２０～３２のいずれか一項に記載の方法を前記対象に施すことと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２４４，４１２号の優先権及び利益を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０２１年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６３／２４４，４１２号の優先権及び利益を主張する。
【0002】
（発明の分野）
本開示は、がんの全身治療のための三剤療法に関し、特に、広範囲ながんの治療におけるタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビン（「tamoxifen，gefitinib，and vinorelbine、ＴＧＶ」）の組み合わせに関する。
本開示は、がんの全身治療のための三剤療法に関し、特に、広範囲ながんの治療におけるタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビン（「tamoxifen，gefitinib，and vinorelbine、ＴＧＶ」）の組み合わせに関する。
【背景技術】
【0003】
がんと闘うために多くのタイプのがん治療が開発されてきた。治療は、患者ごとに異なる場合があり、どのがん治療が患者にとって最も有用であるかを確立するためのバイオマーカー試験を含み得る。利用可能ながん治療には、化学療法、標的療法、ホルモン療法、免疫療法、幹細胞移植、及びキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）Ｔ細胞療法などの全身療法が含まれる。それらには、放射線療法などの局所療法、及び手術などの局部療法も含まれる。
【0004】
がん患者が受ける治療のタイプは、典型的には、がん自体及びがんがどの程度進行しているかに依存する。がんを有する一部の人は、局部がんのための手術、又は局所がんのための局所療法など、１つの治療のみを受ける。しかし、ほとんどの人は、手術と化学療法及び／又は放射線療法などの治療の組み合わせを受ける。
【0005】
使用する治療のタイプを最も正確に決定しても、患者のがんは、選択された治療に対する耐性を発達させる場合がある。多数のタイプのがんに対して広範囲な活性を有する改善されたがん治療が必要とされており、標準的な全身療法に耐性であったがんに対して活性を有する療法が必要とされている。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを対象に与えることを含む、方法に関する。
【0007】
本開示はまた、対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び処方された化学療法剤の連続投与及び／又は同時投与のレジメンを対象に与えることを含む、方法に関する。
【0008】
本開示はまた、ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、メトロノーム投薬でのタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを対象に与えることを含む、方法に関する。
【0009】
本開示はまた、タモキシフェン及びゲフィチニブを、任意で、ブリスターパック中に含むキットであって、各ブリスターパックが、毎日使用するための用量のタモキシフェン及びゲフィチニブを含む、キットに関する。本開示の他のキットとしては、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含むものが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本開示は、所望の実施形態の以下の詳細な説明及びそこに含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。
【0011】
この明細書全体を通して、説明は、抗がん治療法を使用する方法に言及する。
【0012】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で本明細書に記載されている開示された方法の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよいことが理解されるべきである。逆に、簡略のために単一の実施形態の文脈で記載されている開示された方法の様々な特徴は、別々に又は任意の部分的組み合わせでも提供され得る。
【0013】
この説明の態様に関する様々な用語は、明細書及び特許請求の範囲全体で使用される。そのような用語は、別段の指示がない限り、当該技術分野においてそれらの通常の意味が付与されるものとする。他の具体的に定義された用語は、本明細書に提供される定義と一致するように解釈されるものとする。
【0014】
「実質的」とは、既知の値との比較における類似性、差異、増加、又は減少の程度を指す。実質的には、既知の値との比較において、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の類似性、差異、増加、又は減少を含み得る。
【0015】
「治療する」又は「治療」という用語は、がんの１つ以上の症状の軽減、寛解、縮小などの任意の客観的又は主観的パラメータを含む、がんの減弱若しくは改善、又は損傷、病状、若しくは状態を対象にとってより許容可能にすること、対象の身体的健康を改善すること、若しくは生存期間を延長することにおける、任意の成功又は成功の徴候を指す。１つ以上の症状の治療又は改善は、客観的又は主観的パラメータに基づくことができ、これには、身体検査、臨床試験、非侵襲的画像診断、及び／又は対象による自己報告の結果が含まれる。
【0016】
「寛解」、「がんからの寛解」、及び「完全寛解」という用語は、身体的評価、実験的評価、画像評価、及び／又は臨床評価によって疾患の徴候が特定されない、疾患経過中の改善の状態を指す。
【0017】
「部分寛解」という用語は、身体的評価、実験的評価、画像評価、及び／又は臨床評価によって疾患の残留徴候が特定される、疾患経過中の改善の状態を指す。
【0018】
「有効量」及び「治療有効量」という用語は、本明細書において互換的に使用され、がんの１つ以上の症状の改善などであるがこれらに限定されない、特定の生物学的結果又は治療結果を達成するのに有効な薬物の量を指す。薬物の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、体表面積、及び体重、並びに個体において所望の応答を生じさせる薬物の能力などの要因に従って変動し得る。そのような結果としては、限定されないが、当該技術分野において好適な任意の手段によって決定される、がんの治療が挙げられ得る。
【0019】
本明細書で使用される「対象」という用語は、任意の動物、特に哺乳動物を意味することが意図される。本明細書に記載の方法は、ヒト及び非ヒト動物に適用可能であるが、好ましくはペット及びヒトに、最も好ましくはヒトに使用される。「対象」及び「患者」は、本明細書において互換的に使用される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0020】
「メトロノーム投与」又は「メトロノーム投薬」という用語は、比較的低用量の抗がん薬が、連続的又は頻繁な定期的スケジュール（毎日又は毎週など）で、通常は長期的に与えられる治療を指す。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本開示によるメトロノーム投薬による化学療法は、がんの治療に有効かつ安全である。
【0021】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当該技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先する。好ましい方法及び材料を以下に記載するが、本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料は、実務又は試験において使用され得る。本明細書に開示される材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定することを意図しない。
【0022】
量、サイズ、配合、パラメータ、並びに他の量及び特徴は、正確ではなく、正確である必要もないが、所望に応じて、許容誤差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、及び当業者に公知の他の要因を反映して、近似及び／又はより大きく若しくはより小さくあってもよいことが理解される。一般に、量、サイズ、配合、パラメータ又は他の量若しくは特徴は、そのように明示的に述べられているか否かにかかわらず、「約」又は「およそ」である。「約」が定量値の前に使用される場合、特に明記されない限り、パラメータには、特定の定量値自体も含まれることが理解される。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、量、一時的な期間などの測定可能な値について言及するとき、既定値から±１０％、±５％、±１％、又は±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示される方法を実行するために適切である。
【0023】
本明細書で使用される場合、近似を表す言葉は、関連する基本機能の変化をもたらすことなく変化し得る任意の定量的表現を修飾するために適用され得る。したがって、「約」によって修飾された値は、場合によっては、指定された正確な値に限定されないことがある。少なくともいくつかの例において、近似を表す言葉は、値を測定するための機器の精度に対応し得る。修飾語「約」はまた、２つの端点の絶対値によって定義される範囲を開示するものとして考慮されるべきである。例えば、表現「約２～約４」はまた、範囲「２～４」を開示する。「約」という用語は、示された数のプラス又はマイナス１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示し得、「約１」は、０．９～１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、四捨五入など、文脈から明らかであり得るので、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味し得る。
【0024】
反対に示されない限り、数値は、同じ数の有効数字に換算されたときに同じである数値、及び値を決定するために本出願に記載されるタイプの従来の測定技術の実験誤差未満だけ記載された値と異なる数値を含むと理解されるべきである。
【0025】
本明細書に開示される全ての範囲は、列挙された端点を含み、端点から独立している（例えば、「２グラム～１０グラムで、全ての中間値は、２グラム、１０グラム、及び全ての中間値を含む」）。本明細書に開示される範囲の端点及び任意の値は、正確な範囲又は値に限定されない。これらは、これらの範囲及び／又は値を近似する値を含むほど十分に不正確である。全ての範囲は、組み合わせ可能である。
【0026】
更に、「含む（comprising）」という用語は、「含む（including）」というオープンエンドの意味を有するものとして理解されるべきであるが、この用語は、「からなる（consisting）」という用語のクローズドな意味も含む。例えば、成分Ａ及びＢを含む組成物は、Ａ、Ｂ、及び他の成分を含む組成物であってもよいが、Ａ及びＢのみでできている組成物であってもよい。
【0027】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「細胞（a cell）」への言及は、２つ以上の細胞の組み合わせ等を包含する。
【0028】
がんを治療するための三剤療法
対象、好ましくはヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与のレジメンを対象に与えることを含む、方法が開示される。
対象、好ましくはヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与のレジメンを対象に与えることを含む、方法が開示される。
【0029】
本開示のいくつかの態様では、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンは、連続して投与される。連続投与の場合、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの各用量は、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、又はそれ以上の時間間隔などの、各投与用量から離散的な時間間隔で投与される。他の態様では、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンは、例えば各投与用量から離散的な時間間隔なしで、同時に投与される。更に他の態様では、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンのうちの１つ以上は、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンのうちの他のものと連続的に又は同時に投与される。
【0030】
いくつかの態様では、本方法は、タモキシフェン及びゲフィチニブを同時に１日２回、並びにビノレルビンを１日１回、３日間投与するレジメンを含む。本方法は、タモキシフェン及びゲフィチニブを同時に連続３日間１日２回、並びにビノレルビンを連続３日間の２日目に１日１回、投与するレジメンを含むことができる。
【0031】
いくつかの態様では、レジメンは、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎、又はそれより少ない頻度で繰り返される３日間レジメンである。
【0032】
レジメンは、１日にわたって、連続２日間にわたって、連続３日間にわたって、連続４日間にわたって、連続５日間にわたって、連続６日間にわたって、連続７日間にわたって、連続８日間にわたって、連続９日間にわたって、又は連続１０日間にわたって行われる１日レジメンであり得る。例えば、レジメンは、毎日のレジメンであってもよい。レジメンはまた、数ヶ月又は数年の期間にわたって継続され得る。
【0033】
いくつかの実施形態では、ゲフィチニブは、１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。例えば、ゲフィチニブは、１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５０～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１００～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１００～２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、ゲフィチニブは、１回の投与当たり約１０～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～２００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～１９０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１０～１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、ゲフィチニブは、１回の投与当たり、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８７．５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【0034】
いくつかの実施形態では、タモキシフェンは、１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。例えば、タモキシフェンは、１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～２００ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１０～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、タモキシフェンは、１回の投与当たり約１０～９０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～８０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～７０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～６０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～４０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～３０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１０～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、タモキシフェンは、１回の投与当たり、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【0035】
いくつかの実施形態では、ビノレルビンは、１回の投与当たり約５～２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。例えば、ビノレルビンは、１回の投与当たり約５０～２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５０～２００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５０～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５０～１００ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５０～９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、ビノレルビンは、１回の投与当たり約５～１００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～９０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～８０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～７０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～６０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～４０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～３０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、ビノレルビンは、１回の投与当たり、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２、又は約２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【0036】
一実施形態では、レジメンは、１５０～２２５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回対象に経口投与することと、６４～９６ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回対象に経口投与することと、有効量のビノレルビンをレジメンの２日目に対象に経口又は静脈内投与することと、を含む。
【0037】
一実施形態では、レジメンは、１５０～２２５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回対象に経口投与することと、６４～９６ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回対象に経口投与することと、ビノレルビンをレジメンの２日目に対象に静脈内投与することと、を含む。別の実施形態では、レジメンは、１５０～２２５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回対象に経口投与することと、６４～９６ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回対象に経口投与することと、ビノレルビンをレジメンの２日目に対象に経口投与することと、を含む。
【0038】
本開示の方法は、１回の投与当たり約１０ｍｇ／ｍ２～約９６ｍｇ／ｍ２のビノレルビンをレジメンの２日目に対象に投与することを含むことができる。
【0039】
本方法は、約１８７．５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、経口投与することを更に含むことができる。
【0040】
本方法は、約８０ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンをレジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、経口投与することを更に含むことができる。
【0041】
本方法のいくつかの実施形態では、約８０ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、レジメンの２日目に経口又は静脈内投与される。本方法のいくつかの実施形態では、約３０ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、レジメンの２日目に経口又は静脈内投与される。
【0042】
経口又は静脈内ビノレルビンを用いる例示的なレジメンを表１及び２に列挙する。
【0043】
【表1】
【0044】
【表2】
【0045】
本開示に従って治療される対象は、約０．５ｍ２～約３．６ｍ２の体表面積を有し得る。いくつかの実施形態では、対象は、約０．２４３ｍ２、約０．５６３ｍ２、約０．７８７ｍ２、約１．２３６ｍ２、約１．６０３ｍ２、約１．９２ｍ２、約１．９８ｍ２、約２．０６ｍ２、約２．５ｍ２、約３ｍ２、又は約３．６ｍ２の表面積を有する。
【0046】
本方法のいくつかの実施形態では、ゲフィチニブ、タモキシフェン、及びビノレルビンの用量は、対象の体表面積に基づいて、対象ごとに調整することができる。ゲフィチニブが１回の投与当たり約１８７．５ｍｇ／ｍ２で経口投与され、タモキシフェンが１回の投与当たり約８０ｍｇ／ｍ２で経口投与され、ビノレルビンが１回の投与当たり約８０ｍｇ／ｍ２で経口投与される方法の特定の実施形態では、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンのそれぞれの１回の投与当たりの用量は、表３に示されるように、対象の体表面積に基づいて、対象ごとに調整することができる。
【0047】
【表3】
【0048】
アジュバントとしての２つの薬物の組み合わせ
また、対象、好ましくはヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び患者が耐性になった処方された治療の連続投与及び／又は同時投与のレジメンを対象に与えることを含む、方法も開示される。これらの方法では、２つの薬物の組み合わせ（タモキシフェン及びゲフィチニブ（tamoxifen and gefitinib、ＴＧ）の組み合わせ）が、アジュバントとして使用される。ＴＧの組み合わせは、処方された治療の効果を増強する。処方された治療は、処方された化学療法薬物又は処方された化学療法薬物の組み合わせであってもよく、これに対して患者は耐性を発達させた。処方された治療にＴＧを加えることにより、患者は、がんが処方された治療に対して非応答性になった場合であっても、処方された治療を続けることができる。
また、対象、好ましくはヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び患者が耐性になった処方された治療の連続投与及び／又は同時投与のレジメンを対象に与えることを含む、方法も開示される。これらの方法では、２つの薬物の組み合わせ（タモキシフェン及びゲフィチニブ（tamoxifen and gefitinib、ＴＧ）の組み合わせ）が、アジュバントとして使用される。ＴＧの組み合わせは、処方された治療の効果を増強する。処方された治療は、処方された化学療法薬物又は処方された化学療法薬物の組み合わせであってもよく、これに対して患者は耐性を発達させた。処方された治療にＴＧを加えることにより、患者は、がんが処方された治療に対して非応答性になった場合であっても、処方された治療を続けることができる。
【0049】
タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び患者が耐性になった処方された治療の連続投与及び／又は同時投与のレジメンを対象に与えることを含む方法では、ＴＧの投与は、１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるタモキシフェンの１日レジメン、及び１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるゲフィチニブの１日レジメンを含むことができる。
【0050】
例えば、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び患者が耐性になった処方された治療の投与は、タモキシフェンを、１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～２００ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１０～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、タモキシフェンは、１回の投与当たり約１０～９０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～８０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～７０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～６０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～４０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～３０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１０～２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、タモキシフェンは、１回の投与当たり、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【0051】
タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び患者が耐性になった処方された治療の投与は、ゲフィチニブを、１回の投与当たり約１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５０～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１００～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１００～２００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、ゲフィチニブは、１回の投与当たり約１０～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～２００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約１０～１９０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約１０～１８０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。他の例では、ゲフィチニブは、１回の投与当たり、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約１８７．５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【0052】
開示される方法は、ビノレルビンとの使用及び／又は処方された治療との使用における、２つの薬物の組み合わせである、ＴＧの組み合わせを含み得る。処方された治療は、化学療法薬物のアビラテロン酢酸エステル、アルブミン結合（ｎａｂ）パクリタキセル、アレムツズマブ、アルトレタミン、ベリノスタット、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン（Ａｒａ－Ｃ）、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（リポソームダウノルビシン）、ＤｅｐｏＣｙｔ（リポソームシタラビン）、Ｄｏｘｉｌ（リポソームドキソルビシン）、ドキソルビシン、エピルビシン、エリブリンメシル酸塩、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ギリアデルウエハー、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レンバチニブ、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ、パニツムマブ、パゾパニブ、パノビノスタット、ＰＥＧ－アスパラギナーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、プロカルバジン、ラムシルマブ、リツキシマブ、ロミデプシン、シプロイセル－Ｔ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トシツモマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バルルビシン、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンのうちのいずれか１つ又は組み合わせによる治療を含むことができる。
【0053】
開示される方法は、処方された治療との使用における、２つの薬物の組み合わせである、ＴＧの組み合わせを含むことができ、処方された治療の化学療法薬物は、処方された治療レジメンに従って投与される。
【0054】
治療されるがん
本方法は、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎、又はそれより少ない頻度でレジメンを繰り返すことを含み得る。本方法は、がんを有する対象又はがんから寛解した対象においてレジメンを繰り返すことを含み得る。がんは、固形がん又は血液がんであり得る。がんは、ステージＩがん、ステージＩＩがん、ステージＩＩＩがん、又はステージＩＶがんであり得る。好適ながんとしては、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がんカポジ肉腫（軟部組織肉腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫（リンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫及び骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、髄芽細胞腫及び他のＣＮＳ胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、小児がん、胆管がん、脊索腫、小児骨がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、菌状息肉腫及びセザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、髄芽細胞腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆のうがん、胃（腹部）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、小児中枢神経系胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、小児期、肝細胞（肝臓）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん（頭頸部がん）、眼内黒色腫、島細胞腫、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、腎臓（腎細胞）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん（頭頸部がん）、白血病、口唇及び口腔がん（頭頸部がん）、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細胞、胸膜肺芽腫、及び気管気管支腫瘍）、リンパ種、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼球）黒色腫、メルケル細胞がん（皮膚がん）、悪性中皮腫、転移性がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線がん、口腔がん（頭頸部がん）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫（リンパ種）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん（頭頸部がん）、鼻咽腔がん（頭頸部がん）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口唇及び口腔がん並びに口腔咽頭がん（頭頸部がん）、骨肉腫及び骨治療の未分化多形性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫）、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（頭頸部がん）、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫（肺がん）、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、小児のまれながん、直腸がん、再発性がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（小児軟部組織肉腫）、唾液腺がん（頭頸部がん）、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、小児血管腫瘍（軟部組織肉腫）、ユーイング肉腫（骨がん）、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、骨肉腫（骨がん）、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮細胞がん、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性（頭頸部がん）、腹部（胃）がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、鼻咽腔がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍（肺がん）、腎盂及び尿管の移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん）、原発不明がん、尿管及び腎盂、移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、腟がん、血管腫瘍、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍及び他の小児腎腫瘍が挙げられる。
本方法は、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約４週間毎、又はそれより少ない頻度でレジメンを繰り返すことを含み得る。本方法は、がんを有する対象又はがんから寛解した対象においてレジメンを繰り返すことを含み得る。がんは、固形がん又は血液がんであり得る。がんは、ステージＩがん、ステージＩＩがん、ステージＩＩＩがん、又はステージＩＶがんであり得る。好適ながんとしては、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がんカポジ肉腫（軟部組織肉腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫（リンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫及び骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、髄芽細胞腫及び他のＣＮＳ胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、小児がん、胆管がん、脊索腫、小児骨がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、菌状息肉腫及びセザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、髄芽細胞腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆のうがん、胃（腹部）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、小児中枢神経系胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、小児期、肝細胞（肝臓）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん（頭頸部がん）、眼内黒色腫、島細胞腫、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、腎臓（腎細胞）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん（頭頸部がん）、白血病、口唇及び口腔がん（頭頸部がん）、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細胞、胸膜肺芽腫、及び気管気管支腫瘍）、リンパ種、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼球）黒色腫、メルケル細胞がん（皮膚がん）、悪性中皮腫、転移性がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線がん、口腔がん（頭頸部がん）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫（リンパ種）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん（頭頸部がん）、鼻咽腔がん（頭頸部がん）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口唇及び口腔がん並びに口腔咽頭がん（頭頸部がん）、骨肉腫及び骨治療の未分化多形性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫）、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（頭頸部がん）、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫（肺がん）、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、小児のまれながん、直腸がん、再発性がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（小児軟部組織肉腫）、唾液腺がん（頭頸部がん）、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、小児血管腫瘍（軟部組織肉腫）、ユーイング肉腫（骨がん）、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、骨肉腫（骨がん）、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮細胞がん、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性（頭頸部がん）、腹部（胃）がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、鼻咽腔がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍（肺がん）、腎盂及び尿管の移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん）、原発不明がん、尿管及び腎盂、移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、腟がん、血管腫瘍、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍及び他の小児腎腫瘍が挙げられる。
【0055】
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、腸（結腸）がん、膵臓がん、食道がん、皮膚（黒色腫及び扁平上皮細胞）がん、前立腺がん、神経内分泌がん、肺（小細胞及び大細胞）がん、脳（ＧＢＭ）がん、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、又は髄膜がんである。
【0056】
開示される方法は、同じ対象において方法を適用する前のがん腫瘍のサイズと比較して、がん腫瘍のサイズの減少をもたらし得る。がん腫瘍のサイズの減少は、開示される方法を対象に適用する前のがん腫瘍のサイズと比べて、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％の減少などの実質的な減少であり得る。
【0057】
いくつかの態様では、開示される方法は、本方法の前の循環がんマーカーのレベルと比較して、循環がんマーカーのレベルの低下をもたらし得る。循環がんマーカーのレベルの低下は、開示される方法を対象に適用する前の循環がんマーカーのレベルと比べて、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％の低下などの実質的な低下であり得る。本方法は、本方法の前の対象の既往比較自己評価（Anamnestic Comparative Self Assessment、ＡＣＳＡ）と比較して、対象のＡＣＳＡの改善をもたらし得る。
【0058】
また、がん細胞生存について対象のがん細胞に対して薬物組み合わせをインビトロで試験するための方法であって、薬物組み合わせが、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む、方法も開示される。インビトロ試験は、ビノレルビンの投与の前に、ビノレルビンの投与と一緒に、及び／又はビノレルビンの投与の後に、タモキシフェン及びゲフィチニブを投与することを含み得る。インビトロ試験は、がん細胞生存を測定することを含み得る。がん細胞生存を測定するための好適なインビトロ試験及び方法としては、示差的染色細胞毒性アッセイ（Differential Staining Cytotoxicity Assay、ＤｉＳＣ）、ＭＴＴアッセイ、ＡＴＰアッセイ、及びフルオレセインジアセテートアッセイ（fluorescein diacetate assay、ＦＤＡ）が挙げられる。ＭＴＴアッセイは、細胞代謝活性を評価するための比色アッセイである。細胞酵素は、テトラゾリウム色素ＭＴＴ ３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミドを、紫色を有するその不溶性ホルマザンに還元することができる。ＡＴＰアッセイは、ＡＴＰの検出に基づいて細胞生存性を測定することができる手順である。細菌を含む全ての生細胞は、ＡＴＰアッセイで検出することができる。比色、蛍光及び生物発光などのいくつかの検出方法を使用することができる。ＦＤＡは、生存性プローブとして機能することができ、その蛍光を活性化するのに必要な酵素活性と、その蛍光生成物の細胞内保持に必要な細胞膜完全性との両方を測定する細胞透過性エステラーゼ基質フルオレセインジアセテートを使用する。
【0059】
インビトロ試験は、薬物組み合わせにより対象から得られた細胞のがん細胞生存の実質的な減少を提供することができる。薬物組み合わせによるがん細胞生存の実質的な減少は、薬物組み合わせの非存在下でのがん細胞生存と比べて、約５０％～約１００％の減少であり得る。がん細胞生存の実質的な減少は、薬物組み合わせの非存在下でのがん細胞生存と比べて、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％の減少であり得る。
【0060】
また、対象におけるがんを治療する方法であって、まず、がん細胞生存について対象のがん細胞に対して、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む薬物組み合わせをインビトロで試験することと、次いで、開示された治療レジメンのうちのいずれかを対象に与えることと、を含む方法も開示される。
【0061】
３つの薬物タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビン（ＴＧＶ）のレジメンの使用
タモキシフェンは、乳がんの一時的な非治癒的管理のために使用され、承認されている。ゲフィチニブは、ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺がんの一時的な非治癒的治療に使用される。ビノレルビンは、２つのタイプのヒトがん、非小細胞肺がん及び乳がんの緩和療法（一時的で非治癒的な治療）に使用される。
タモキシフェンは、乳がんの一時的な非治癒的管理のために使用され、承認されている。ゲフィチニブは、ＥＧＦＲ陽性非小細胞肺がんの一時的な非治癒的治療に使用される。ビノレルビンは、２つのタイプのヒトがん、非小細胞肺がん及び乳がんの緩和療法（一時的で非治癒的な治療）に使用される。
【0062】
これら３つの医薬、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビン、全てを組み合わせた治療レジメンが開示される。治療レジメンは、広範囲のヒトがんにおける寛解を実証している。３つの薬物のＴＧＶ組み合わせは、血液脳関門に広がったか又は血液脳関門の内側で始まったがんにおいて寛解を示す。これは、がん治療において極めてまれな観察である。ＴＧＶは、これらの薬物の各々が個別に承認されている限定されたがんをはるかに超えた用途を有している。タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンのいずれも、手術又は放射線が治療的介入の唯一の手段である血液脳関門の内側で治療有効性を実証していない。
【0063】
開示される治療レジメンは、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び／又はビノレルビンの組み合わせを、治療ごとの投与ごとに広範囲の用量（治療量以下から食品医薬品局が承認した治療用量を数倍上回る量まで）で使用する。タモキシフェンは、その標準用量のほぼ８倍の治療用量で使用することができ、ゲフィチニブは、標準用量の２倍で使用することができる。
【0064】
３つの薬物は、それぞれの承認された治療用量で、又はそれを超える量で使用することができる。開示されるレジメンに従ったそれらの使用は、それぞれの承認された治療用量で予想されるものより大きな毒性をもたらさない。承認された治療用量での化学療法の最悪の毒性としては、悪心、嘔吐、脱毛、爪床の喪失、発疹、生命を脅かす好中球減少症、血小板減少症、貧血、及び神経障害が挙げられる。開示されるレジメンは、承認された治療用量での化学療法の最悪の毒性と比べて、実質的に低減された毒性を有する。記載されるレジメンは、承認された治療用量での化学療法の最悪の毒性と比べて、実質的な悪心がない、実質的な嘔吐がない、実質的な脱毛がない、実質的な爪床の損失がない、実質的な発疹がない、実質的に生命を脅かす好中球減少症がない、実質的な血小板減少症がない、貧血が最小限である、及び／又は神経障害が最小限であることを特徴とする低い毒性を有する。
【0065】
いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、比較的高濃度で使用される２つの薬物、タモキシフェン及びゲフィチニブは、第３の薬物（例えば、ビノレルビン）のがん細胞への輸送をほぼ独占的に加速し得、及び／又は第３の薬物（例えば、ビノレルビン）の放出を防止し得る。ビノレルビンのこのがん特異的移動、及び／又はビノレルビンのがん特異的保持により、３つ全ての薬物の組み合わせからの治療毒性は軽度であり、例えば、軽度の骨髄抑制、通常は軽度の便秘が後に続く場合がある下痢であり、これらは両方とも、市販の下痢止め薬及び緩下薬で容易に管理される。
【0066】
３つのジェネリック薬物のうちの２つの記載された濃度は、３つを合わせた独特の相乗効果に影響を及ぼす。これにより、開示される三剤療法に応答したことが観察された多くのがんにおいて、レジメンは、３つのジェネリック薬物のこの組み合わせを広範囲に適用することが可能になる。実施例が示すように、寛解は、皮膚の転移性扁平上皮細胞がん、転移性乳がん、転移性前立腺がん、多形性膠芽腫（glioblastoma multiforme、ＧＢＭ）及び血液脳関門内部の軟膜乳がん、転移性膵臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、並びに多くの他のがんにおいて見られている。
【0067】
３つの薬物は、経口投与されてもよい。３つの薬物は、３日間にわたって与えられる丸薬のブリスターパックで提供され得る。３つの薬物の用量は、医薬を自身に投与する患者の体表面積に対して調整され得る。レジメンを与える頻度は、１回、１週間毎に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、又はそれより少ない頻度であり得る。
【0068】
一実施形態では、タモキシフェン及びゲフィチニブは、６錠の丸薬で特定の濃度で与えられてもよく、これらは、経口ビノレルビン投与の前日に１日２回、経口ビノレルビン投与の当日に１日２回、及び経口ビノレルビン投与の翌日に１日２回与えられてもよい。いくつかの態様では、ビノレルビンは、３日間の治療の２日目の日中に投与される第７の丸薬であり得る。一実施形態では、体表面積が１．５平方メートルの患者に５錠の丸薬のブリスターパックを与えることができ、これは、ビノレルビンの５錠の丸薬の投与の前日に１日２回、ビノレルビンの５錠の丸薬の投与の当日に１日２回、及びビノレルビンの５錠の丸薬の投与の翌日に１日２回服用することができ、後者は２日目の中頃に与えられる。一実施形態では、体表面積が１．７５平方メートルの患者は、ビノレルビンの６錠の丸薬を服用する前日に１日２回、ビノレルビンの６錠の丸薬を服用する当日に１日２回、及びビノレルビンの６錠の丸薬を服用した翌日に１日２回、６錠の丸薬の組み合わせを服用することができる。したがって、体表面積が増加するにつれて、丸薬の数は比例して増加する。
【0069】
メトロノーム治療
従来の化学療法レジメンによれば、抗がん薬は、最大耐量（maximum tolerated dose、ＭＤＴ）に近いか、又は最大耐量（ＭＤＴ）でサイクルで投与され、それらは、患者が有害な薬物反応から回復できるように長い休薬期間と交互に行われる。この戦略は、かなりの数の患者（成人及び小児の両方）において疾患プロセスを制御するのに成功している。
従来の化学療法レジメンによれば、抗がん薬は、最大耐量（maximum tolerated dose、ＭＤＴ）に近いか、又は最大耐量（ＭＤＴ）でサイクルで投与され、それらは、患者が有害な薬物反応から回復できるように長い休薬期間と交互に行われる。この戦略は、かなりの数の患者（成人及び小児の両方）において疾患プロセスを制御するのに成功している。
【0070】
従来の化学治療レジメンとは対照的に、メトロノーム化学治療の主な特徴（Ｍｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；１：３２；Ｍａｉｉｔｉ，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１４ Ｊｕｌ－Ｓｅｐ；５（３）：１８６－１９２に記載）は、
・大幅な中断を伴わない化学療法の頻繁な（用量密度の高い）投与、
・ＭＴＤの代わりに生物学的に最適化された用量を使用すること、
・造血成長因子の適用がないこと、
・経口薬物を好むこと、
・治療に関連する副作用の発生率が低いこと、及び
・耐性の発達が遅れる可能性である。
・大幅な中断を伴わない化学療法の頻繁な（用量密度の高い）投与、
・ＭＴＤの代わりに生物学的に最適化された用量を使用すること、
・造血成長因子の適用がないこと、
・経口薬物を好むこと、
・治療に関連する副作用の発生率が低いこと、及び
・耐性の発達が遅れる可能性である。
【0071】
対象におけるがんを治療する方法であって、メトロノーム投薬レジメンでのタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを対象に与えることを含む、方法が開示される。メトロノーム投薬レジメンは、１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量でタモキシフェン、１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量でゲフィチニブ、及び１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量でビノレルビンを投与することを含み得る。
【0072】
メトロノーム治療は、１回の投与当たり約５～５００ｍｇ／ｍ２の用量でタモキシフェンを投与することを含むことができる。例えば、メトロノーム治療は、タモキシフェンを１回の投与当たり約５～５００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～２００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１７５ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１２５ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、メトロノーム治療は、タモキシフェンを１回の投与当たり約５～１００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～９０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～８０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～７０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～６０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、メトロノーム治療は、タモキシフェンを１回の投与当たり、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。
【0073】
メトロノーム治療は、１回の投与当たり約５～５００ｍｇ／ｍ２の用量でゲフィチニブを投与することを含むことができる。例えば、メトロノーム治療は、ゲフィチニブを１回の投与当たり約５～５００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～２００の用量で、１回の投与当たり約５～１７５ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１２５ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、メトロノーム治療は、ゲフィチニブを１回の投与当たり約５～１００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～９０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～８０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～７０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～６０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、メトロノーム治療は、ゲフィチニブを１回の投与当たり、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。
【0074】
メトロノーム治療は、１回の投与当たり約５～５００ｍｇ／ｍ２の用量でビノレルビンを投与することを含むことができる。例えば、メトロノーム治療は、ビノレルビンを１回の投与当たり約５～５００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～４００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～３００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～２００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１７５ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１５０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～１２５ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５～１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、メトロノーム治療は、ビノレルビンを１回の投与当たり約５～１００ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～９０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～８０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～７０ｍｇ／ｍ２の用量で、１回の投与当たり約５～６０ｍｇ／ｍ２の用量で、又は１回の投与当たり約５～５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。他の例では、メトロノーム治療は、ビノレルビンを１回の投与当たり、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、又は約５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与することを含むことができる。
【0075】
メトロノーム投薬レジメンは、１日、２日、３日、４日、５日、６日、又は７日の期間、薬物を連続的及び／又は同時に投与することを含むことができ、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、又はそれより少ない頻度で繰り返すことができる。メトロノーム投薬レジメンは、数ヶ月又は数年の期間、１日にわたって、連続２日間にわたって、連続３日間にわたって、連続４日間にわたって、連続５日間にわたって、連続６日間にわたって、連続７日間にわたって、連続８日間にわたって、連続９日間にわたって、又は連続１０日間にわたって、薬物を連続的及び／又は同時に投与することを含むことができる。
【0076】
メトロノーム投薬レジメンによるメトロノーム治療に先行して、三剤療法を行ってもよい。
【0077】
キット
また、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含むキットも開示される。キットは、タモキシフェン及びゲフィチニブを、任意で、ブリスターパック中に含むことができ、各ブリスターパックは、毎日使用するための用量のタモキシフェン及びゲフィチニブを含む。キットは、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを、任意で、ブリスターパック中に含むことができ、各ブリスターパックは、毎日使用するための用量のタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む。
また、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含むキットも開示される。キットは、タモキシフェン及びゲフィチニブを、任意で、ブリスターパック中に含むことができ、各ブリスターパックは、毎日使用するための用量のタモキシフェン及びゲフィチニブを含む。キットは、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを、任意で、ブリスターパック中に含むことができ、各ブリスターパックは、毎日使用するための用量のタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む。
【0078】
キットは、約１０～１００ｍｇの固体単位剤形のゲフィチニブを含むことができる。キットは、約３７．５ｍｇの固体単位剤形のゲフィチニブを含むことができる。キットは、約１０～３０ｍｇの固体単位剤形のタモキシフェンを含むことができる。キットは、約２０ｍｇの固体単位剤形のタモキシフェンを含むことができる。キットは、タモキシフェン及びゲフィチニブを単一剤形で含むことができる。キットは、約２０ｍｇのタモキシフェン及び約３７．５ｍｇのゲフィチニブを含む単一剤形でタモキシフェン及びゲフィチニブを含むことができる。キットはまた、約５～６０ｍｇの液体単位剤形のビノレルビンを含むことができる。キットはまた、約５～６０ｍｇの固体単位剤形のビノレルビンを含むことができる。キットには、使用説明書が提供されてもよい。キットに提供される例示的な用量単位は、表４に列挙される用量単位を含み得る。
【0079】
【表4】
【0080】
キットの成分は、処方された用量ごとに必要に応じていくつかのタモキシフェン及びゲフィチニブ錠剤を提供することによって、処方された用量を自己投与する能力を患者に提供することができる。ビノレルビンの経口投与のためのキットは、ビノレルビンを２０ｍｇカプセル又は３０ｍｇカプセルで提供することができる。ビノレルビンの静脈内投与のためのキットは、静脈内に１ｍ２当たり３０ｍｇで、医院で投与され得る１０ｍｇ／ｍｌのビノレルビンを提供することができる。例えば、表１又は表２に示すような例示的な治療レジメンのためのブリスターパックは、治療レジメンの１日目、２日目、及び３日目について、数列のタモキシフェン用量単位、数列のゲフィチニブ用量単位、又は数列のタモキシフェン／ゲフィチニブ併用用量単位を含んでもよい。ブリスターパックはまた、治療レジメンの２日目について、１つ以上の列のビノレルビン用量単位を含んでもよい。レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、患者は、処方された用量ごとに必要に応じていくつかのタモキシフェン及びゲフィチニブ用量単位を服用することができる。２日目の昼に、患者は、１用量当たり必要に応じていくつかのビノレルビンカプセルを服用することができる。
【0081】
本明細書に記載される実施形態は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、又は生物系に限定されず、当然のことながら変動し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、抗体及びその抗原結合断片、並びに検出及び／又は診断及び／又は治療する方法を説明することを目的としたものであり、限定することを意図していないことも理解されたい。
【0082】
例示的な実施形態
実施形態１．ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを対象に与えることを含む、方法。
実施形態１．ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを対象に与えることを含む、方法。
【0083】
実施形態２．レジメンが、タモキシフェン及びゲフィチニブを同時に１日２回、並びにビノレルビンを１日１回、３日間投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
【0084】
実施形態３．レジメンが、タモキシフェン及びゲフィチニブを同時に連続３日間１日２回、並びにビノレルビンを連続３日間の２日目に１日１回、投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
【0085】
実施形態４．レジメンが、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、又はそれより少ない頻度で繰り返される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0086】
実施形態５．ゲフィチニブが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0087】
実施形態６．タモキシフェンが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0088】
実施形態７．ビノレルビンが、１回の投与当たり５～２５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0089】
実施形態８．レジメンが、１日にわたって、連続２日間にわたって、連続３日間にわたって、連続４日間にわたって、連続５日間にわたって、連続６日間にわたって、連続７日間にわたって、連続８日間にわたって、連続９日間にわたって、又は連続１０日間にわたって行われる、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0090】
実施形態９．レジメンが、
１５０～２２５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブを、レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、対象に経口投与することと、
６４～９６ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンを、レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、対象に経口投与することと、
有効量のビノレルビンを、レジメンの２日目に、対象に経口又は静脈内投与することと、を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１５０～２２５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブを、レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、対象に経口投与することと、
６４～９６ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンを、レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、対象に経口投与することと、
有効量のビノレルビンを、レジメンの２日目に、対象に経口又は静脈内投与することと、を含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0091】
実施形態１０．ビノレルビンが、レジメンの２日目に、対象に静脈内投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0092】
実施形態１１．ビノレルビンが、レジメンの２日目に、対象に経口投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0093】
実施形態１２．１０～９６ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、レジメンの２日目に、対象に投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0094】
実施形態１３．１８７．５ｍｇ／ｍ２のゲフィチニブが、レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、経口投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0095】
実施形態１４．８０ｍｇ／ｍ２のタモキシフェンが、レジメンの１日目、２日目、及び３日目に１日２回、経口投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0096】
実施形態１５．８０ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、レジメンの２日目に、経口又は静脈内投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0097】
実施形態１６．３０ｍｇ／ｍ２のビノレルビンが、レジメンの２日目に、経口又は静脈内投与される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0098】
実施形態１７．対象におけるがんを治療する方法であって、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及び処方された化学療法剤の連続投与及び／又は同時投与のレジメンを対象に与えることを含む、方法。
【0099】
実施形態１８．タモキシフェンが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、ゲフィチニブが、１回の投与当たり１０～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、処方された化学療法剤が、処方された用量で投与される、実施形態１７に記載の方法。
【0100】
実施形態１９．処方された化学療法剤が、患者が耐性になった化学療法剤である、実施形態１７又は１８に記載の方法。
【0101】
実施形態２０．対象が、０．５～３．６ｍ２の体表面積を有する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0102】
実施形態２１．レジメンが、約２週間毎に繰り返される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0103】
実施形態２２．レジメンが、約３週間毎に繰り返される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0104】
実施形態２３．がんが、固形がん又は血液がんである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0105】
実施形態２４．がんが、ステージＩがん、ステージＩＩがん、ステージＩＩＩがん、又はステージＩＶがんである、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0106】
実施形態２５．がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（リンパ腫）、原発性ＣＮＳリンパ腫（リンパ腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、皮膚の基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん（ユーイング肉腫及び骨肉腫及び悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心臓腫瘍、髄芽細胞腫及び他のＣＮＳ胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、小児がん、胆管がん、脊索腫、小児骨がん、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、菌状息肉腫及びセザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、髄芽細胞腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽腫、卵管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆のうがん、胃（腹部）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、小児中枢神経系胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、精巣がん、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、小児期、肝細胞（肝臓）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん（頭頸部がん）、眼内黒色腫、島細胞腫、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、腎臓（腎細胞）がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん（頭頸部がん）、白血病、口唇及び口腔がん（頭頸部がん）、肝臓がん、肺がん（非小細胞、小細胞、胸膜肺芽腫、及び気管気管支腫瘍）、リンパ種、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼球）黒色腫、メルケル細胞がん（皮膚がん）、悪性中皮腫、転移性がん、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん（頭頸部がん）、ＮＵＴ遺伝子変化を伴う正中線がん、口腔がん（頭頸部がん）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫（リンパ種）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん（頭頸部がん）、鼻咽腔がん（頭頸部がん）、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん、口唇及び口腔がん並びに口腔咽頭がん（頭頸部がん）、骨肉腫及び骨治療の未分化多形性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、膵臓神経内分泌腫瘍（島細胞腫）、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん（頭頸部がん）、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（頭頸部がん）、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫（肺がん）、妊娠及び乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、小児のまれながん、直腸がん、再発性がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（小児軟部組織肉腫）、唾液腺がん（頭頸部がん）、肉腫、小児横紋筋肉腫（軟部組織肉腫）、小児血管腫瘍（軟部組織肉腫）、ユーイング肉腫（骨がん）、カポジ肉腫（軟部組織肉腫）、骨肉腫（骨がん）、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群（リンパ腫）、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮細胞がん、原発不明の頸部扁平上皮がん、転移性（頭頸部がん）、腹部（胃）がん、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、鼻咽腔がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍（肺がん）、腎盂及び尿管の移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん）、原発不明がん、尿管及び腎盂、移行細胞がん（腎臓（腎細胞）がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、腟がん、血管腫瘍、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍及び他の小児腎腫瘍からなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0107】
実施形態２６．がんが、乳がん、腸（結腸）がん、膵臓がん、食道がん、皮膚（黒色腫及び扁平上皮細胞）がん、前立腺がん、神経内分泌がん、肺（小細胞及び大細胞）がん、脳（ＧＢＭ）がん、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び髄膜がんからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0108】
実施形態２７．方法が、方法の前のがん腫瘍のサイズと比較して、がん腫瘍のサイズの減少をもたらす、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0109】
実施形態２８．方法が、方法の前の循環がんマーカーのレベルと比較して、循環がんマーカーのレベルの低下をもたらす、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0110】
実施形態２９．方法が、方法の前の対象の既往比較自己評価（ＡＣＳＡ）と比較して、対象のＡＣＳＡの改善をもたらす、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。
【0111】
実施形態３０．ヒト対象におけるがんを治療する方法であって、メトロノーム投薬でのタモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンの連続投与及び／又は同時投与を含むレジメンを対象に与えることを含む、方法。
【0112】
実施形態３１．レジメンが、１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量のタモキシフェン、１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるゲフィチニブ、及び１回の投与当たり５～５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるビノレルビンを投与することを含む、実施形態３０に記載の方法。
【0113】
実施形態３２．レジメンが、任意で、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のがんを治療する方法の後に、数ヶ月又は数年の期間与えられる、実施形態３０又は３１に記載の方法。
【0114】
実施形態３３．タモキシフェン及びゲフィチニブを、任意で、ブリスターパック中に含むキットであって、各ブリスターパックが、毎日使用するための用量のタモキシフェン及びゲフィチニブを含む、キット。
【0115】
実施形態３４．タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む、キット。
【0116】
実施形態３５．ゲフィチニブが、約５～５００ｍｇの固体単位剤形で提供される、実施形態３３又は３４に記載のキット。
【0117】
実施形態３６．ゲフィチニブが、約３７．５ｍｇの固体単位剤形で提供される、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載のキット。
【0118】
実施形態３７．タモキシフェンが、約５～５００ｍｇの固体単位剤形で提供される、実施形態３３～３６のいずれか１つに記載のキット。
【0119】
実施形態３８．タモキシフェンが、約２０ｍｇの固体単位剤形で提供される、実施形態３３～３７のいずれか１つに記載のキット。
【0120】
実施形態３９．タモキシフェン及びゲフィチニブが、単一剤形で提供される、実施形態３３～３６のいずれか１つに記載のキット。
【0121】
実施形態４０．タモキシフェン及びゲフィチニブが、約２０ｍｇのタモキシフェン及び約３７．５ｍｇのゲフィチニブを含む単一剤形で提供される、実施形態３３～３９のいずれか１つに記載のキット。
【0122】
実施形態４１．ビノレルビンが、約５～５００ｍｇの液体単位剤形で提供される、実施形態３３～４０のいずれか１つに記載のキット。
【0123】
実施形態４２．ビノレルビンが、約５～５００ｍｇの固体単位剤形で提供される、実施形態３３～４１のいずれか１つに記載のキット。
【0124】
実施形態４３．がん細胞生存について対象のがん細胞に対して薬物組み合わせをインビトロで試験することを含む方法であって、薬物組み合わせが、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む、方法。
【0125】
実施形態４４．インビトロ試験が、ビノレルビンの投与の前に、ビノレルビンの投与と一緒に、及び／又はビノレルビンの投与の後に、タモキシフェン及びゲフィチニブを投与することを含む、実施形態４３に記載の方法。
【0126】
実施形態４５．インビトロ試験が、がん細胞生存を測定することを含む、実施形態４３又は４４に記載の方法。
【0127】
実施形態４６．インビトロ試験が、対象から得られた細胞のがん細胞生存の実質的な減少を提供する場合に、実施形態１～１６及び２０～３２のいずれか１つに従って対象におけるがんを治療することを更に含む、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載の方法。
【0128】
実施形態４７．がん細胞生存の実質的な減少が、がん細胞生存の５０％～１００％の減少を含む、実施形態４６に記載の方法。
【0129】
実施形態４８．対象におけるがんを治療する方法であって、がん細胞生存について対象のがん細胞に対して、タモキシフェン、ゲフィチニブ、及びビノレルビンを含む薬物組み合わせを試験することと、実施形態１～１６及び２０～３２のいずれか１つに記載の方法を対象に施すことと、を含む、方法。
【実施例】
【0130】
ＴＧＶによる治療レジメンの例示的な実施形態には、３日間１日２回経口投与される１平方メートル当たり８０ミリグラムのタモキシフェン、３日間１日２回経口投与される１平方メートル当たり１８７．５ｍｇのゲフィチニブ、及び３日サイクルの２日目の昼に経口服用される１平方メートル当たり８０ｍｇのビノレルビンが含まれる。
【0131】
様々な体表面積の患者が、例えば、彼らのサイズが１．２～１．３平方メートルであれば、３日間１日２回、５錠の丸薬、彼らが１．４～１．６平方メートルであれば、１日２回、６錠の丸薬、彼らが１．７～１．８平方メートルであれば、１日に７錠の丸薬、彼らが１．９～２．１平方メートルであれば、８錠の丸薬などのように摂取できるように、３７．５ｍｇの用量のゲフィチニブ及び２０ｍｇの用量のタモキシフェンを丸薬又はカプセルに組み合わせることができる。
【0132】
ブリスターパックは、患者が各３日サイクルの適切な用量を容易に測ることができるように処方されてもよく、医薬は、患者が適切な用量を容易に自己投与することができるようにブリスターパック上で順序付けられる。
【0133】
１平方メートル当たり８０ミリグラムの高用量のタモキシフェン（従来のがん治療における典型的な用量は１日２０ｍｇ）及び高用量のゲフィチニブ（１平方メートル当たり１８７ミリグラムを３日間１日２回（従来のがん治療における典型的な用量は１日２５０ｍｇ））の使用は、生がん細胞培養物を用いたサイトメトリー試験において、ビノレルビンをがん細胞に輸送し、がん細胞においてプログラムされたアポトーシス（プログラムされたがん細胞死）を引き起こすのに並外れた相乗効果をもたらし、一方で正常組織の多くを残し、劇的な臨床転帰をもたらすことが見出された。
【0134】
ＴＧＶによる治療レジメンは、第３又は第４選択薬物療法として原発性脳がんにおいて、並びに肺及び軟膜乳がんを含む乳がんからの脳転移に対して、優れた臨床活性を有するようであるため、血液脳関門を通過することが見出された。
【0135】
より一般的な乳がん、腸がん、及び肺がんから広がり、膵臓がん、胃がん、皮膚の転移性扁平上皮細胞がん、黒色腫、神経芽細胞腫、尿膜管のがん、及び多くの他のがんにまで及ぶ広範囲の活性がある。これらの全てのがんの非常に高い割合がこのレジメンに応答し、がん治療における三剤治療レジメンの広範な適用可能性を示している。全てのがん症例の約４８％は、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、及び前立腺がんである。これらの症例の約８９％は、腺がんである。実験的研究では、任意の原発部位からの全ての腺がんのおよそ３６％がインビトロで応答性であり、全ての腺がんの約３３％がインビボで応答することが見出された。しかし、トリプルネガティブ乳がんは際立っていた。このよく知られている難治性疾患の全症例の８０パーセントは、インビボで応答した。
【0136】
インビトロで試験した場合、インビトロ試験によってＴＧＶに応答すると予測されたがんの９４％は、実際にインビボで応答した。
【0137】
以下は、ＴＧＶ療法から恩恵を受けた１７人のがん患者の１７件の症例研究である。ＴＧＶ療法の治療レジメンを表１及び表２に記載する。１７件の症例研究は、転移性食道がん、転移性皮膚がん、転移性乳がん、軟膜乳がん、転移性前立腺がん、多形性膠芽腫、肺がん、腸がん、急性骨髄性白血病、鼻腔神経芽細胞腫、及び尿路上皮がんを有する患者を表す。症例研究は、ＴＧＶ療法が、顕著な有効性を伴って、様々ながんにおける広範囲の適用を有していたことを実証している。ＴＧＶ療法はまた、以前にがんに対して重度の前治療を受けた患者に与えられた場合にも、顕著な有効性を有した。ＴＧＶ療法は、極めて低い毒性を有し、患者にとって著しく許容可能であった。
【0138】
実施例１８は、アジュバントとしての２つの薬物の組み合わせ（タモキシフェン及びゲフィチニブ）の使用を示す。ＴＧの組み合わせは、患者が耐性を発達させた化学療法薬物の組み合わせの効果を増強した。処方された治療にＴＧを加えることにより、患者は、処方された治療、化学療法薬物の組み合わせを続けることができ、この治療に応答した。
【0139】
実施例１．転移性食道がんのためのＴＧＶ療法
６６歳の女性である患者は、固形食品を飲み込むことができない状態になった。上部内視鏡検査により食道の腺がんが示された後、患者は、がん治療施設に紹介され、広範な肝転移、骨転移、肺転移、及び他の転移、並びに肝不全が見つかった。彼女は、彼女がいかなる治療の候補者でもないと告げられた。ＰＥＴ－ＣＴスキャンの後に、彼女はまた、彼女がいかなる治療の候補者でもないと告げられた。彼女は、後に第２の治療施設からも同じ返答を受けた。これに絶望し、患者は、ＴＧＶ療法を受けるために入院した。ステントを彼女の食道に配置した。分析のために彼女の肝臓から腫瘍試料を採取した。
６６歳の女性である患者は、固形食品を飲み込むことができない状態になった。上部内視鏡検査により食道の腺がんが示された後、患者は、がん治療施設に紹介され、広範な肝転移、骨転移、肺転移、及び他の転移、並びに肝不全が見つかった。彼女は、彼女がいかなる治療の候補者でもないと告げられた。ＰＥＴ－ＣＴスキャンの後に、彼女はまた、彼女がいかなる治療の候補者でもないと告げられた。彼女は、後に第２の治療施設からも同じ返答を受けた。これに絶望し、患者は、ＴＧＶ療法を受けるために入院した。ステントを彼女の食道に配置した。分析のために彼女の肝臓から腫瘍試料を採取した。
【0140】
患者は、肝疾患のために肝臓内動脈化学療法を受けた。２週間後、肝臓機能は正常に戻ったが、残りの疾患は成長し続けた。次いで、患者はＴＧＶレジメンを受け、これにより完全寛解がもたらされた。患者は、生存しており、ＴＧＶ治療の６年後に無病である。
【0141】
実施例２．皮膚がん（扁平上皮細胞がん）のためのＴＧＶ療法
７１歳の男性である患者は、皮膚がん（扁平上皮細胞がん）を発症した。がんは切除されたが、その後、患者の頭皮に再発し、８５０ｃｍ３の塊に急速に発達した。これは、後腹膜及び胸のリンパ節に転移した。
７１歳の男性である患者は、皮膚がん（扁平上皮細胞がん）を発症した。がんは切除されたが、その後、患者の頭皮に再発し、８５０ｃｍ３の塊に急速に発達した。これは、後腹膜及び胸のリンパ節に転移した。
【0142】
組織生検を行い、サイトメトリー試験に送った。試験により、ＴＧＶ療法のみが彼の疾患において活性であることが示された。患者はＴＧＶを開始し、完全寛解に入り、そして、生存しており、本開示によるＴＧＶ治療の４年後に完全に無病である。
【0143】
実施例３．脳に転移した乳がんのためのＴＧＶ療法
患者は、６５歳の女性であり、乳がんの治療に成功したが、１２年後に頭痛を発症した。
患者は、６５歳の女性であり、乳がんの治療に成功したが、１２年後に頭痛を発症した。
【0144】
ＭＲＩにより、彼女の脳への３１個の転移並びに肺、骨及び肝臓における広範な転移性疾患が示された。神経外科医は、小脳における３１個の病変のうち３個を除去し、これらをサイトメトリー試験に送った。試験により、ＴＧＶ療法が活性であることが示された。ＴＧＶ療法は、６ヶ月以上施された。彼女は、完全寛解した。彼女は、生存しており、本開示によるＴＧＶ治療の４年後に無病である。この疾患の標準的な治療である放射線は、治療中に使用しなかった。
【0145】
実施例４．多形性膠芽腫のためのＴＧＶ療法
患者は、再発性多形性膠芽腫（ＧＢＭ）の複数年の切除歴を有する５３歳の女性である。彼女は、放射線及びＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）である、ＧＢＭのための標準療法で治療されたが、疾患は進行し、彼女は実験的レジメンに失敗し、車椅子に束縛された状態となり、彼女の左腕は麻痺した状態となった。彼女は、ＴＧＶ療法のために神経外科ユニットに送られた。彼女はＴＧＶレジメンを開始し、現在、彼女の疾患のいかなる症状もない（彼女は、もはや車椅子に乗っておらず、彼女の左腕の使用を回復しており、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療後にほぼ完全寛解している）。
患者は、再発性多形性膠芽腫（ＧＢＭ）の複数年の切除歴を有する５３歳の女性である。彼女は、放射線及びＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ）である、ＧＢＭのための標準療法で治療されたが、疾患は進行し、彼女は実験的レジメンに失敗し、車椅子に束縛された状態となり、彼女の左腕は麻痺した状態となった。彼女は、ＴＧＶ療法のために神経外科ユニットに送られた。彼女はＴＧＶレジメンを開始し、現在、彼女の疾患のいかなる症状もない（彼女は、もはや車椅子に乗っておらず、彼女の左腕の使用を回復しており、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療後にほぼ完全寛解している）。
【0146】
実施例５．転移性前立腺がんのためのＴＧＶ療法
患者は、転移性前立腺がんの治療のための全ての標準的なホルモン療法及び化学療法で治療され、１つの実験的療法が失敗した後にＴＧＶ療法を紹介された７１歳の男性である。患者は、ＴＧＶレジメンを受け、彼のＰＳＡは、６００から１６になり、全ての骨痛が完全に消失した。治療は、２週間毎に行われ、患者は、本明細書に開示される方法に従ってＴＧＶ治療を継続している。
患者は、転移性前立腺がんの治療のための全ての標準的なホルモン療法及び化学療法で治療され、１つの実験的療法が失敗した後にＴＧＶ療法を紹介された７１歳の男性である。患者は、ＴＧＶレジメンを受け、彼のＰＳＡは、６００から１６になり、全ての骨痛が完全に消失した。治療は、２週間毎に行われ、患者は、本明細書に開示される方法に従ってＴＧＶ治療を継続している。
【0147】
実施例６．軟膜乳がんのためのＴＧＶ療法
患者は、左乳房の粘液腺がんを有する５１歳の女性であった。それは、彼女の骨、脳、及び軟膜に転移していた。軟膜乳がんの生存率は、約３１日である。患者はＴＧＶを受け、わずか４ヶ月後に彼女は完全寛解し、これは３年半続いた後、肝臓における転移性がんで彼女は死亡した。
患者は、左乳房の粘液腺がんを有する５１歳の女性であった。それは、彼女の骨、脳、及び軟膜に転移していた。軟膜乳がんの生存率は、約３１日である。患者はＴＧＶを受け、わずか４ヶ月後に彼女は完全寛解し、これは３年半続いた後、肝臓における転移性がんで彼女は死亡した。
【0148】
実施例７．多形性膠芽腫のためのＴＧＶ療法
患者は、多形性膠芽腫を有する６１歳の女性であった。彼女は、約２年前に彼女の腫瘍の大部分の一次切除を受けた後、ＴＧＶ療法にアプローチした。彼女は、放射線療法及びテモゾロマイドを受け、これにより彼女は２年間寛解した。再発時に、彼女は、別の切除を受けた。彼女の腫瘍をＴＧＶ療法について試験し、それはＴＧＶに対する感受性を示した。彼女は、ＴＧＶレジメンを受けた。彼女は、完全寛解に入り、これは３年続いた。
患者は、多形性膠芽腫を有する６１歳の女性であった。彼女は、約２年前に彼女の腫瘍の大部分の一次切除を受けた後、ＴＧＶ療法にアプローチした。彼女は、放射線療法及びテモゾロマイドを受け、これにより彼女は２年間寛解した。再発時に、彼女は、別の切除を受けた。彼女の腫瘍をＴＧＶ療法について試験し、それはＴＧＶに対する感受性を示した。彼女は、ＴＧＶレジメンを受けた。彼女は、完全寛解に入り、これは３年続いた。
【0149】
実施例８．広範な転移性乳がんのためのＴＧＶ療法
患者は、未治療の乳がん並びに骨、脳、脊髄、肺、及び肝臓に広く転移性の疾患を有する４１歳の女性である。彼女は、臭い及び感染を制御するために左乳房への局所化学療法を受ける直前に、彼女の１４ｃｍの菌状乳房塊のサイトメトリー試験を受けることに最終的に同意した。サイトメトリー試験によりＴＧＶが最も活性な薬剤であることが示され、それを投与した。患者は、疾患の寛解に入り、血液脳関門の内側及び外側の両方でほぼ同等の応答を示した。寛解は、２年半続いた。
患者は、未治療の乳がん並びに骨、脳、脊髄、肺、及び肝臓に広く転移性の疾患を有する４１歳の女性である。彼女は、臭い及び感染を制御するために左乳房への局所化学療法を受ける直前に、彼女の１４ｃｍの菌状乳房塊のサイトメトリー試験を受けることに最終的に同意した。サイトメトリー試験によりＴＧＶが最も活性な薬剤であることが示され、それを投与した。患者は、疾患の寛解に入り、血液脳関門の内側及び外側の両方でほぼ同等の応答を示した。寛解は、２年半続いた。
【0150】
実施例９．肺がんのためのＴＧＶ療法
患者は、複数の浸出、複数の脳転移を伴う肺の右下肺葉腺がんを有する７１歳の男性である。患者は、４ヶ月間ＴＧＶで治療され、ほぼ完全寛解にあり、本明細書に開示される方法に従ってＴＧＶ治療を継続しており、血液脳関門の内側及び外側の両方で同等の応答がある。胸水及びがんの全徴候のおよそ９０％は治療され、患者には、ほとんど副作用がなかった。
患者は、複数の浸出、複数の脳転移を伴う肺の右下肺葉腺がんを有する７１歳の男性である。患者は、４ヶ月間ＴＧＶで治療され、ほぼ完全寛解にあり、本明細書に開示される方法に従ってＴＧＶ治療を継続しており、血液脳関門の内側及び外側の両方で同等の応答がある。胸水及びがんの全徴候のおよそ９０％は治療され、患者には、ほとんど副作用がなかった。
【0151】
実施例１０．再発性転移性腸がんのためのＴＧＶ療法
患者は、転移性の再発性大腸がんを有する７５歳の男性である。彼は、約１０年前に５－フルオロウラシル及びオキサリプラチンで治療されていた。彼は、下部骨盤で再発した。腫瘍を切除したが、腹膜腔には明らかに残存疾患があった。患者は、ＴＧＶで治療され、本開示による６ヶ月のＴＧＶ治療により２年の寛解に入った。
患者は、転移性の再発性大腸がんを有する７５歳の男性である。彼は、約１０年前に５－フルオロウラシル及びオキサリプラチンで治療されていた。彼は、下部骨盤で再発した。腫瘍を切除したが、腹膜腔には明らかに残存疾患があった。患者は、ＴＧＶで治療され、本開示による６ヶ月のＴＧＶ治療により２年の寛解に入った。
【0152】
実施例１１．乳房のトリプルネガティブ扁平上皮細胞がんのためのＴＧＶ療法
４４歳の女性は、乳房の扁平上皮細胞がんを示し、これは、シトキサン、アドリアマイシン、及びタキソテールで難治性であった。サイトメトリー試験により、最も活性な薬剤がＴＧＶであったことが示される。患者は、６サイクルのＴＧＶで治療された。彼女の腫瘍は、８ｃｍ超と測定されたが、治療の終わりには触知可能な疾患はなかった。彼女の劇的な完全寛解は、直視下生検によって確認された。患者はまた、乳房に放射線治療を受け、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療の２年半後に完全な臨床的寛解のままである。
４４歳の女性は、乳房の扁平上皮細胞がんを示し、これは、シトキサン、アドリアマイシン、及びタキソテールで難治性であった。サイトメトリー試験により、最も活性な薬剤がＴＧＶであったことが示される。患者は、６サイクルのＴＧＶで治療された。彼女の腫瘍は、８ｃｍ超と測定されたが、治療の終わりには触知可能な疾患はなかった。彼女の劇的な完全寛解は、直視下生検によって確認された。患者はまた、乳房に放射線治療を受け、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療の２年半後に完全な臨床的寛解のままである。
【0153】
実施例１２．乳房のトリプルネガティブ、小葉及び延性（Ductile）がんのためのＴＧＶ療法
３８歳の女性は、左乳房のダンベル型の大規模トリプルネガティブ混合小葉及び延性がんを示した。このがんの管成分及び小葉成分の両方に対してサイトメトリー試験を実施し、両方ともＴＧＶに対して非常に感受性であった。患者は、ＴＧＶ療法で治療され、本明細書に開示される方法に従って８サイクルにわたるＴＧＶ治療（４ヶ月）で全てのがんが消失し、患者は、再生検で病理学的に寛解が完了したので、彼女の乳房に対する放射線療法に進んだ。
３８歳の女性は、左乳房のダンベル型の大規模トリプルネガティブ混合小葉及び延性がんを示した。このがんの管成分及び小葉成分の両方に対してサイトメトリー試験を実施し、両方ともＴＧＶに対して非常に感受性であった。患者は、ＴＧＶ療法で治療され、本明細書に開示される方法に従って８サイクルにわたるＴＧＶ治療（４ヶ月）で全てのがんが消失し、患者は、再生検で病理学的に寛解が完了したので、彼女の乳房に対する放射線療法に進んだ。
【0154】
実施例１３．小細胞肺がんのためのＴＧＶ療法
肺の小細胞がんからの大規模な肥大肝を有する７２歳の女性について、サイトメトリー試験を行った。彼女の小細胞肺がんは、いずれの標準薬物にも感受性ではないが、ＴＧＶに感受性であることが示された。余命が約１ヶ月の患者は、本明細書に開示される方法に従ってＴＧＶ治療で治療され、寛解に入り、１８ヶ月間生存した。
肺の小細胞がんからの大規模な肥大肝を有する７２歳の女性について、サイトメトリー試験を行った。彼女の小細胞肺がんは、いずれの標準薬物にも感受性ではないが、ＴＧＶに感受性であることが示された。余命が約１ヶ月の患者は、本明細書に開示される方法に従ってＴＧＶ治療で治療され、寛解に入り、１８ヶ月間生存した。
【0155】
実施例１４．膵臓がんのためのＴＧＶ療法
５１歳の患者は、膵臓がんを示した。不完全に切除されたがんに対してサイトメトリー試験を行った。この分析からの患者の最も活性な治療はＴＧＶであり、この疾患の標準的な薬剤である５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、オキサリプラチン、又はタキソテールに対する応答の証拠はなかった。患者は、６ヶ月間ＴＧＶを受け、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療の３年半後に無病であり、疾患の証拠はなかった。
５１歳の患者は、膵臓がんを示した。不完全に切除されたがんに対してサイトメトリー試験を行った。この分析からの患者の最も活性な治療はＴＧＶであり、この疾患の標準的な薬剤である５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、オキサリプラチン、又はタキソテールに対する応答の証拠はなかった。患者は、６ヶ月間ＴＧＶを受け、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療の３年半後に無病であり、疾患の証拠はなかった。
【0156】
実施例１５．急性骨髄性白血病のためのＴＧＶ療法
有害な分子マーカーを伴う急性骨髄性白血病の標準的な導入化学療法に失敗し、２つの他の実験的療法に失敗した５４歳の男性は、ホスピスで１立方ミリメートル当たりの細胞（ｃｍｍ）が２３４，０００の白血球数を示した。サイトメトリー試験を実施したところ、彼がＴＧＶに感受性であることが示され、ＴＧＶ治療を開始した。本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療による患者の治療から１週間以内に、白血病細胞を表す彼の白血球数は、２３４，０００から１０００に減少した。
有害な分子マーカーを伴う急性骨髄性白血病の標準的な導入化学療法に失敗し、２つの他の実験的療法に失敗した５４歳の男性は、ホスピスで１立方ミリメートル当たりの細胞（ｃｍｍ）が２３４，０００の白血球数を示した。サイトメトリー試験を実施したところ、彼がＴＧＶに感受性であることが示され、ＴＧＶ治療を開始した。本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療による患者の治療から１週間以内に、白血病細胞を表す彼の白血球数は、２３４，０００から１０００に減少した。
【0157】
実施例１６．鼻腔神経芽細胞腫のためのＴＧＶ療法
患者は、成長の遅い鼻腔神経芽細胞腫を発症した５８歳の元プロホッケー選手である。疾患は、１２年間の治療である、手術、放射線療法、及び複数の化学療法には応答しなかった。患者は、ＴＧＶ療法の目的で来て、サイトメトリー試験後、ＴＧＶが示された。患者は、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療を継続しており、ＭＲＩで示される部分寛解を有する。患者は、彼が実質的に良くなっていると感じ続けており、著しい毒性を伴わずに治療に耐えている。
患者は、成長の遅い鼻腔神経芽細胞腫を発症した５８歳の元プロホッケー選手である。疾患は、１２年間の治療である、手術、放射線療法、及び複数の化学療法には応答しなかった。患者は、ＴＧＶ療法の目的で来て、サイトメトリー試験後、ＴＧＶが示された。患者は、本明細書に開示される方法によるＴＧＶ治療を継続しており、ＭＲＩで示される部分寛解を有する。患者は、彼が実質的に良くなっていると感じ続けており、著しい毒性を伴わずに治療に耐えている。
【0158】
実施例１７．尿路上皮がんのためのＴＧＶ療法。
局所的に進行した膀胱がんを有する７６歳の男性は、彼の膀胱の三角部に尿路上皮がんを示した。患者は、放射線療法及び高用量ＭＶＡＣ（Ｍ－メトトレキサート、Ｖ－ビンブラスチン、Ａ－ドキソルビシン、Ｃ－シスプラチン）で治療された。患者は、リンパ節症の形態で後腹膜疾患が発見された６ヶ月後まで完全に寛解していた。次いで、患者は、ゲムシタビン及びシスプラチンで治療され、これに対しては応答しなかった。次いで、患者は、完全な応答まで後腹膜リンパ節を照射された。患者を毎月経過観察し、肺及び縦隔に再発疾患が発見されたとき、Ｐａｄｃｅｖ（登録商標）（エンホルツマブベドチン）を開始したが、これに対する応答はなかった。次いで、患者にＴＧＶを提供した。患者は重度の前治療を受けていたので、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチム）をＴＧＶとともに与えた。患者は、５日以内に好中球減少症を有し、入院した。繰り返しＰＥＴ－ＣＴスキャンは、どこにも疾患の証拠を示さなかった。患者は、彼の骨髄が回復するまで繰り返しの化学療法を受けるべきではないと結論付けられた。
局所的に進行した膀胱がんを有する７６歳の男性は、彼の膀胱の三角部に尿路上皮がんを示した。患者は、放射線療法及び高用量ＭＶＡＣ（Ｍ－メトトレキサート、Ｖ－ビンブラスチン、Ａ－ドキソルビシン、Ｃ－シスプラチン）で治療された。患者は、リンパ節症の形態で後腹膜疾患が発見された６ヶ月後まで完全に寛解していた。次いで、患者は、ゲムシタビン及びシスプラチンで治療され、これに対しては応答しなかった。次いで、患者は、完全な応答まで後腹膜リンパ節を照射された。患者を毎月経過観察し、肺及び縦隔に再発疾患が発見されたとき、Ｐａｄｃｅｖ（登録商標）（エンホルツマブベドチン）を開始したが、これに対する応答はなかった。次いで、患者にＴＧＶを提供した。患者は重度の前治療を受けていたので、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）（ペグフィルグラスチム）をＴＧＶとともに与えた。患者は、５日以内に好中球減少症を有し、入院した。繰り返しＰＥＴ－ＣＴスキャンは、どこにも疾患の証拠を示さなかった。患者は、彼の骨髄が回復するまで繰り返しの化学療法を受けるべきではないと結論付けられた。
【0159】
実施例１８．処方された治療に対するアジュバントとしてのＴＧ。
【0160】
３８歳の女性は、尿膜管の転移性がんの１年の病歴を示した。彼女は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（ＦＯＬ－ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、Ｆ－フルオロウラシル、ＩＲＩＮ－イリノテカン塩酸塩、及びＯＸ－オキサリプラチン）で治療されていたが、応答はなかった。次いで、患者は、緩和ケアのために紹介された。
【0161】
彼女は、大量の腹水を有しており、これを除去しサイトメトリー試験に送った。試験により、患者は、５－フルオロウラシルに対する感受性並びにゲムシタビン及びオキサリプラチンに対する過感受性を有することが明らかになった。患者は、高用量様式で２週間毎に与えられるゲムシタビン及びオキサリプラチンとともに、経口カペシタビンを開始した。
【0162】
彼女の最初のがん胎児性抗原（carcinoembryonic antigen、ＣＥＡ）抗原は、３５０であった。８ヶ月の期間で、これは２１のＣＥＡに低下し、患者は、全てのがん症状の消失にもかかわらず、更なる用量の化学療法に耐えることが困難であると感じた。患者を手術について評価した。患者の外科的介入により壊死破片のみを切除したが、そのいずれも顕微鏡的に又はサイトメトリー的に通用しなかった。
【0163】
患者は化学療法を停止した。彼女のＣＥＡは６００に上昇し、症状は増加した。彼女は、カペシタビン、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンで再び治療された。彼女のＣＥＡは、６００から１２１になり、その後、化学療法にもかかわらず、２３６まで再び急上昇した。患者は、カペシタビン、ゲムシタビン、及びオキサリプラチン治療に対して耐性になっていた。サイトメトリー分析から他の治療選択肢がないので、患者は、Ｐ糖タンパク質を阻害するためにタモキシフェン及びゲフィチニブを開始し、同じ療法で彼女のＣＥＡは６２に達するまで減少した。
【国際調査報告】