知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-08-30
(54)【発明の名称】架橋基としてキレート化基を含むリガンド化合物
(51)【国際特許分類】
C07F 7/12 20060101AFI20240823BHJP
C07K 7/52 20060101ALI20240823BHJP
A61K 51/04 20060101ALI20240823BHJP
A61K 51/08 20060101ALI20240823BHJP
A61K 47/64 20170101ALI20240823BHJP
A61P 35/00 20060101ALN20240823BHJP
A61P 25/00 20060101ALN20240823BHJP
【ＦＩ】
C07F7/12 L
C07K7/52 ZNA
A61K51/04 200
A61K51/08 200
A61K51/04 100
A61K51/08 100
A61K47/64
A61P35/00
A61P25/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024506907
(86)(22)【出願日】2022-08-04
(85)【翻訳文提出日】2024-03-21
(86)【国際出願番号】 EP2022071964
(87)【国際公開番号】W WO2023012282
(87)【国際公開日】2023-02-09
(31)【優先権主張番号】21189855.6
(32)【優先日】2021-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504150162
【氏名又は名称】テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100135415
【弁理士】
【氏名又は名称】中濱 明子
(72)【発明者】
【氏名】パーツィンガー，マラ
(72)【発明者】
【氏名】ヴェンドリンガー，レナルト
(72)【発明者】
【氏名】ウェスター，ハンス－ユルゲン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
4H049
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076CC01
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C084AA12
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA021
4C084ZA022
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085HH03
4C085KA09
4C085KA29
4C085KA30
4C085KB07
4C085KB09
4C085KB11
4C085KB12
4C085KB15
4C085KB20
4C085KB45
4C085KB61
4C085KB82
4C085LL13
4C085LL18
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA15
4H045BA50
4H045BA51
4H045BA71
4H045CA40
4H045DA35
4H045EA20
4H045EA50
4H045EA51
4H045FA10
4H045FA20
4H045FA33
4H049VN01
4H049VP01
4H049VQ13
4H049VR23
4H049VR31
4H049VU06
4H049VW01
(57)【要約】
（ａ）式（Ｉ）の化合物：
（式中、ａは、０または１であり、ｍは、２または３であり、ｎは、２または３であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基は、エフェクター部分ＲＢを含む基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される別の基は、ケイ素系フッ化物アクセプター（ＳｉＦＡ）部分ＲＳを含む基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される残りの基は、式（Ｒ－１）
（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であり、Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される）；
（ｂ）それの塩、ならびに（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物から選択される化合物が提供される。本発明の化合物は、放射性核種治療または核診断イメージングなどの治療および診断目的に好適である。
（ｂ）それの塩、ならびに（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物から選択される化合物が提供される。本発明の化合物は、放射性核種治療または核診断イメージングなどの治療および診断目的に好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）式（Ｉ）【化1】
ａは、０または１であり、
ｍは、２または３であり、
ｎは、２または３であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基は、エフェクター部分ＲＢを含む基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される別の基は、ケイ素系フッ化物アクセプター（ＳｉＦＡ）部分ＲＳを含む基であり、部分はケイ素原子およびフッ素原子を含み、フッ素原子が、共有結合によってケイ素原子に直接連結されており、１８Ｆによる１９Ｆの同位体交換によって１８Ｆで標識され得るか、または１８Ｆで標識され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される残りの基は、式（Ｒ－１）
【化2】
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であり、
Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される）の化合物；
（ｂ）それの塩、ならびに
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物
から選択される化合物。
【請求項2】
ＳｉＦＡ部分ＲＳが、式（Ｓ－２）【化3】
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、Ｐｈｅは、フェニレン基であり、ｙは０～６の整数であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
ＳｉＦＡ部分ＲＳが、式（Ｓ－３）【化4】
ｒは１、２、または３、ｓは、１～６の整数であり、
Ｒは独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
エフェクター部分ＲＢが、受容体に結合することが可能なペプチド性結合モチーフである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
ＲＢが、ソマトスタチン受容体に結合することが可能なペプチド性結合モチーフである、請求項４に記載の化合物。
【請求項6】
ＲＢが、Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＴＡＴＥ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、Ｐｈｅ１－Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－１－ＮａＩ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、１－ＮａＩ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１（Ｈ－Ｌ－Ｃｐａ－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、ＢＡＳＳ（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、およびＫＥ１２１（シクロ（Ｄ－Ｄａｂ－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｐｈｅ））から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに由来し得る部分である、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
エフェクター部分ＲＢを含む基が、式（Ｒ－２ａ）または（Ｒ－２ｂ）【化5】
ＲＢは、請求項１から６のいずれか一項において定義されるとおりであり、
Ｒ６は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ７は－ＣＯＯＨであり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の、好ましくは式（Ｒ－２ａ）の基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
ＳｉＦＡ部分ＲＳを含む基が、式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、または（Ｒ－３ｄ）【化6】
ＲＳは、請求項１から７のいずれか一項において定義されるとおりであり、
Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は－ＣＯＯＨであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基であり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の、好ましくは式（Ｒ－３ａ）または（Ｒ－３ｂ）の基である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）【化7】
ｉ）Ｒ１Ａは、請求項７で定義されるような式（Ｒ－２ａ）の基であり、Ｒ３Ａは、請求項８で定義されるような式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、および（Ｒ－３ｄ）の基から選択される、または
ｉｉ）Ｒ１Ａは、請求項７で定義されるような式（Ｒ－２ａ）および（Ｒ－２ｂ）の基から選択され、Ｒ３Ａは、請求項８で定義されるような式（Ｒ－３ａ）および（Ｒ－３ｂ）の基から選択される）
の化合物である、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項10】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）または（ＩＥ）【化8】
ＲＢおよびＲＳは、請求項１から９のいずれか一項において定義されるとおりであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基である）
の化合物である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
ＲＢが、Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＴＡＴＥ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、Ｐｈｅ１－Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－１－ＮａＩ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、１－ＮａＩ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１（Ｈ－Ｌ－Ｃｐａ－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、ＢＡＳＳ（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、およびＫＥ１２１（シクロ（Ｄ－Ｄａｂ－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｐｈｅ））から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに由来し得る部分であり、ＲＳは、式（Ｓ－３）
【化9】
（式中、
ｒは１、２、または３、ｓは、１～６の整数であり、
Ｒは独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓはともにｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項12】
二価の連結基ＬＤが、式（Ｌ－２）【化10】
ｅは１～６の整数、好ましくは１～４であり、
ｆは０～５の整数、好ましくは０または１であり、
ＡＨ１は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
破線は、基を隣接する基に付着させる結合を記し、アステリスクによって追加で示される結合はそれぞれ、ＲＳまたはＲＴに付着される）
の基である、請求項８から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
親水性修飾基－ＲＨが、式（Ｈ－１）【化11】
ｇは、０～５の整数、好ましくは１～３であり、
ＡＨ２は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
ＲＨ１は、アミノ酸単位ＡＨ２に付着された末端水素原子、アセチル基、または、炭水化物基、多価アルコール単位、および多価カルボン酸単位から選択される親水性単位から選択され、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、請求項８から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
キレート化合物の放射性または非放射性カチオンが、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８６ｇＲｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈ、および２２７Ｔｈのカチオンから、ならびにその非放射性同位体のカチオンから選択されるか、または１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋などの１８Ｆもしくは１９Ｆを含むカチオン性分子であり、好ましくは、６８Ｇａ、９０Ｙ、または１７７Ｌｕのカチオンから、およびＧａ、ＹまたはＬｕの非放射性同位体のカチオンから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
１種または複数の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を含むか、またはそれからなる医薬組成物または診断用組成物。【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、神経内分泌系に起源を持つ悪性腫瘍の異種起源の群である。この系は、内分泌腺（下垂体（ｐｉｔｕａｒｙ）、副甲状腺、副腎）、膵臓組織、または消化器および呼吸器系（びまん性内分泌系：肺、胃腸管）に位置する内分泌細胞などの様々な異なる組織における神経内分泌細胞で構成される。［１］ＮＥＴは、患者の（人種的な）系統（ｄｅｃｅｎｔ）に応じて、発生率が２～５／１０００００（毎年新たに診断される悪性腫瘍の０．５％）である希少なエンティティである。胃腸管の腫瘍は６７％で最も一般的であり、続いて呼吸器系におけるＮＥＴが２５％である。発生率は低いかもしれないが、診断における至適化された方法に起因して、過去３０年にわたって診断されるエンティティの数は増大してきている［１～４］。
【0002】
ＮＥＴの診断および治療の目的で、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴ）、より正確にはその５つのサブタイプＳＳＴ１～５が検討される［５、６］。それらのＧタンパク質共役型受容体は、異なる組織における神経内分泌細胞上で自然に発現されるが、様々なタイプのＮＥＴおよびそれらの転移上で過剰発現される［５、７、８］。そのため、ＳＳＴ受容体は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を適用する診断の明確化に関して魅力的な対象である［６］。それにもかかわらず、腫瘍の起源およびタイプに応じて、各サブタイプの発現レベルは様々であるため、適用はささいなことではない。その上、多数のリガンドは、１つまたは２つのサブタイプに対して非常に密接な関係にあり得るが、十分な親和性を有してＳＳＴ受容体すべてを標的とすることは可能ではない。しかしながら、ＳＳＴ２は特に、様々なＮＥＴ上で過剰発現され、したがって、それは、新しい放射性医薬の開発に関して非常に関心を持たれている［５、６］。
【0003】
１８Ｆ系ＳＳＴトレーサーの中で、特に［１８Ｆ］ＳｉＦＡｌｉｎＴＡＴＥが、近年関心を得ている。［９、１０］恒久的な正電荷を含有するＳｉＦＡ系の基礎的要素ＳｉＦＡｌｉｎ－アルデヒドによって、１８Ｆで標識することが達成されている。そのインビトロおよびインビボパラメーターは有望であり、ヒト臨床試験において最初となった［１１、１２］。
【0004】
マルチモーダル手法、単一のペプチドまたは小分子内で１つより多い標識技法を組み合わせる可能性が、種々の方法で調査されてきた。
近年、ミュンヘン工科大学医薬放射化学の教授が、生体分子の放射性ハイブリッド（ｒｈ）標識法の方法論を開発し、これにより、１８Ｆフッ化物（ＰＥＴのため）または三価の放射性金属（ＰＥＴのための６８Ｇａ３＋、ＰＲＲＴのための１７７Ｌｕ３＋など）のいずれかでの、汎用的な前駆体分子の標識が可能となった。ｒｈリガンドが１８Ｆフッ化物で標識される場合、低温金属は分子中で錯体化され得、放射性金属で標識される場合、低温１９Ｆフッ素が存在する。そのため、１８Ｆ標識ペプチド、および対応する放射性金属標識類似体は、同じ化学的構造を、したがって同一のインビトロおよびインビボ特性を持っており、それにより、まったく同じの、診断および治療トレーサー（たとえば、１８Ｆ／１７７Ｌｕ類似体）のインビボ特性を有する、構造的に同一のセラノスティックトレーサーを生成することが可能となる。
近年、ミュンヘン工科大学医薬放射化学の教授が、生体分子の放射性ハイブリッド（ｒｈ）標識法の方法論を開発し、これにより、１８Ｆフッ化物（ＰＥＴのため）または三価の放射性金属（ＰＥＴのための６８Ｇａ３＋、ＰＲＲＴのための１７７Ｌｕ３＋など）のいずれかでの、汎用的な前駆体分子の標識が可能となった。ｒｈリガンドが１８Ｆフッ化物で標識される場合、低温金属は分子中で錯体化され得、放射性金属で標識される場合、低温１９Ｆフッ素が存在する。そのため、１８Ｆ標識ペプチド、および対応する放射性金属標識類似体は、同じ化学的構造を、したがって同一のインビトロおよびインビボ特性を持っており、それにより、まったく同じの、診断および治療トレーサー（たとえば、１８Ｆ／１７７Ｌｕ類似体）のインビボ特性を有する、構造的に同一のセラノスティックトレーサーを生成することが可能となる。
【0005】
キレート化剤と、異なる標識手法のための別のモダリティとの組合せは多くの方法で適用することができ、したがって、異なるマルチモーダル手法がこれまでに調査されてきた。Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓらは、すでに確立されているＰＳＭＡリガンドＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを蛍光色素スルホ－Ｃｙ５と組み合わせ、蛍光－放射性ハイブリッド構造（ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｆ）を得た［１３］。Ｒｏｘｉｎらは、彼らの見解による放射性ハイブリッドの概念、キレート化剤ＤＯＴＡおよびＢＦ３系構造で構成されるＶＬＡ－４標的ペプチド（ＤＯＴＡ－ＡＭＢＦ３－ＬＬＰ２Ａ）を設計した。すでに導入されている放射性ハイブリッドの概念と同様に、ＤＯＴＡ－ＡＭＢＦ３－ＬＬＰ２Ａは、１８Ｆおよび三価の放射性金属で標識することもできる（最初の調査は非錯体化化合物に限定された）［１４］。
【0006】
頻繁に、２つのモダリティは、三価の単位、たとえばジアミノプロプリオン酸（ｒｈＰＳＭＡ７）、またはリジン単位（ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｆ、ＤＯＴＡ－ＡＭＢＦ３－ＬＬＰ２Ａ）を介してコンジュゲートされ、通常、立体的にかさ高い放射性ハイブリッドまたは蛍光－放射性ハイブリッド部分が生じる。
【0007】
Ｇａｉらによって異なる手法が選ばれた。彼らは、より複雑なＤＯＴＡ系およびＮＯＴＡ系の基礎的要素を設計したのであり、それらは、標準的なペプチドケミストリーを介して、またはペプチドケミストリーとクリックケミストリーとの組合せの適用によって、ペプチド骨格に直接導入可能である［１５］。
【0008】
キレート化剤ＤＯＴＰＩは、対称四量体ＰＳＭＡリガンドＤＯＴＰＩ（Ｔｒｚ－ＫｕＥ）４およびＤＯＴＰＩ（ＤＢＣＯ－ＫｕＥ）４を生成するために、または四量体ＤＯＴＰＩ（ＲＧＤ）４に対処するαｖβ３インテグリンにおける架橋単位として、使用されてきた［１６、１７］。多価ＴＲＡＰペプチドに関して類似の例が説明されている。さらに、二量体ＴＲＡＰコンジュゲートが、蛍光用途のためのフルオロフォアローダミン６Ｇも備えている、マルチモーダル手法が公開されている［１８］。
【0009】
親和力の一般的概念に起因して、多量体架橋としてのＴＲＡＰおよびＤＯＴＰＩなどのキレート化剤の適用は通常、高親和性のペプチドをもたらす［１９］。ペプチドに対処する標的とのコンジュゲーションのためのカルボン酸と、放射性金属の錯体化のための親水性ホスフィナートとの組合せは、全体的に高親水性のペプチドをもたらす［１６、１８］。
【発明の概要】
【0010】
標的の親和性および親油性としての典型的なパラメーターは概して有望であるが、キレート化剤そのものおよび多量体／マルチモーダルペプチドの合成のしやすさは、複雑であり、多くの場合不都合である。
【0011】
本発明は、キレート化剤系放射性ハイブリッドリガンド化合物の開発のための新規の手法を提供する。これらの化合物において、キレート化剤のヘテロ環構造は、結合モチーフと第２の標識構造としてのＳｉＦＡ基との架橋構造として機能する。キレート化構造がリンカーとして働くため、結合モチーフとキレート化剤との間のスペーサーとして作用する追加のリンカー構造は必要とされず、結果としてリガンド化合物の全体的な構造は単純化される。得られる化合物は、親和性が高く、親水性が高く、かつヒト血清アルブミンへの結合が弱く、マウスモデルにおいて好都合なインビボ結果をもたらす。
【0012】
具体的には、本発明は、
以下の式（Ｉ）
以下の式（Ｉ）
【0013】
【化1】
【0014】
（式中、
ａは、０または１、好ましくは１であり、
ｍは、２または３、好ましくは２であり、
ｎは、２または３、好ましくは２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基は、エフェクター部分ＲＢを含む基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される別の基は、ケイ素系フッ化物アクセプター（ＳｉＦＡ）部分ＲＳを含む基であり、部分はケイ素原子およびフッ素原子を含み、フッ素原子が、共有結合によってケイ素原子に直接連結されており、１８Ｆによる１９Ｆの同位体交換によって１８Ｆで標識され得るか、または１８Ｆで標識され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される残りの基は、式（Ｒ－１）
ａは、０または１、好ましくは１であり、
ｍは、２または３、好ましくは２であり、
ｎは、２または３、好ましくは２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基は、エフェクター部分ＲＢを含む基であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される別の基は、ケイ素系フッ化物アクセプター（ＳｉＦＡ）部分ＲＳを含む基であり、部分はケイ素原子およびフッ素原子を含み、フッ素原子が、共有結合によってケイ素原子に直接連結されており、１８Ｆによる１９Ｆの同位体交換によって１８Ｆで標識され得るか、または１８Ｆで標識され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される残りの基は、式（Ｒ－１）
【0015】
【化2】
【0016】
（式中、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であり、
Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈである）の化合物、
それの塩、
ならびに式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物
から選択される化合物を提供する。
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であり、
Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈである）の化合物、
それの塩、
ならびに式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物
から選択される化合物を提供する。
【0017】
上に説明されるように、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（すなわち、式（Ｉ）の化合物の塩、典型的に医薬的に許容される塩）、ならびに式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物から選択される。したがって、反対の指示がない限り、本明細書における本発明の化合物への言及はいずれも、式（Ｉ）の化合物（および本明細書で開示されるこの式の好ましい実施形態）、それの塩、およびキレート化合物を包含する。同様に、考慮中の化合物の特定の立体化学が特定の文脈において示されない限り、式（Ｉ）の任意のキラル化合物の任意のラセミ化合物、エナンチオマー、またはジアステレオマー、およびそれらの塩が包含される。本明細書において、本発明の化合物は、本発明のリガンド化合物、または簡潔にリガンドとも呼ばれることがある。
【0018】
以下で、本発明の化合物の構造要素がさらに論じられる。当業の読者によって理解されるように、式（Ｉ）の化合物の（好ましい）構造についてこの文脈において提供される情報は、式（Ｉ）の化合物の塩、ならびに式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物にも当てはまる。
【0019】
式（Ｉ）において、ａは、０または１であり、好ましくは１である。したがって、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）
【0020】
【化3】
【0021】
（式中、変数ｍ、ｎ、およびＲ１～Ｒ５は上述のとおり定義される）の化合物であることが好ましい。
式（Ｉ）によって例示されるように、本発明の化合物は、環員として３個の窒素原子（ａが０である場合）または４個の窒素原子（ａが１である場合）を含む、置換されたヘテロ環を含む。ヘテロ環において環員として存在する窒素原子は、エタンジイル基－ＣＨ２－ＣＨ２－（ｍが２でありｎが２である場合）によって、または、エタンジイル基、および１個または２個のプロパンジイル基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－（ｍが３でありｎが３であるか、またはｍおよびｎの両方が３である場合）によって連結されている。窒素原子およびエタンジイル基、またはエタンジイル基およびプロパンジイル基によって形成されたヘテロ環は、本明細書において窒素含有大員環とも呼ばれる。
式（Ｉ）によって例示されるように、本発明の化合物は、環員として３個の窒素原子（ａが０である場合）または４個の窒素原子（ａが１である場合）を含む、置換されたヘテロ環を含む。ヘテロ環において環員として存在する窒素原子は、エタンジイル基－ＣＨ２－ＣＨ２－（ｍが２でありｎが２である場合）によって、または、エタンジイル基、および１個または２個のプロパンジイル基－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－（ｍが３でありｎが３であるか、またはｍおよびｎの両方が３である場合）によって連結されている。窒素原子およびエタンジイル基、またはエタンジイル基およびプロパンジイル基によって形成されたヘテロ環は、本明細書において窒素含有大員環とも呼ばれる。
【0022】
当業の読者によって理解されるように、ａが０である場合、式（Ｉ）において指標ａを担持する括弧にはさまれた部分［．．．．］はなく、置換基－Ｒ１を担持する窒素原子と、式における括弧内の部分の２つの側に示される－ＣＨ２－ＣＨ２－基との間に直接結合が形成されている。
【0023】
上に示されるａ、ｍ、およびｎに関する選好に関して、以下の好ましい式（ＩＢ）において例示されるように、ａ＝１、ｍ＝２、およびｎ＝２という組合せが、式（Ｉ）の化合物のためにさらに好ましい組合せであることが理解されるであろう：
【0024】
【化4】
【0025】
（式中、変数Ｒ１～Ｒ３およびＲ５は上述のとおり定義される）。
式（Ｉ）およびその好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基（すなわち、Ｒ１またはＲ２またはＲ３のいずれか）は、エフェクター部分ＲＢを含む。そのようなエフェクター部分ＲＢの好ましい例は、リガンド／受容体相互作用が、本発明に従う化合物と、治療および／または診断目的の受容体との間で生じることを可能にする結合モチーフである。そのような受容体の好ましい例はソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体である。そのような結合モチーフは、受容体に対する化合物のための基本的な親和性アンカーとして働くことができる。より好ましくは、ＲＢは、少なくともソマトスタチン受容体２もしくはＳＳＴ２に、またはより多くのソマトスタチン受容体サブタイプに、またはソマトスタチン受容体サブタイプすべてにさえ結合することが可能な結合モチーフであり、後者はいわゆるＳＳＴ汎受容体リガンドをもたらす。
式（Ｉ）およびその好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基（すなわち、Ｒ１またはＲ２またはＲ３のいずれか）は、エフェクター部分ＲＢを含む。そのようなエフェクター部分ＲＢの好ましい例は、リガンド／受容体相互作用が、本発明に従う化合物と、治療および／または診断目的の受容体との間で生じることを可能にする結合モチーフである。そのような受容体の好ましい例はソマトスタチン（ＳＳＴ）受容体である。そのような結合モチーフは、受容体に対する化合物のための基本的な親和性アンカーとして働くことができる。より好ましくは、ＲＢは、少なくともソマトスタチン受容体２もしくはＳＳＴ２に、またはより多くのソマトスタチン受容体サブタイプに、またはソマトスタチン受容体サブタイプすべてにさえ結合することが可能な結合モチーフであり、後者はいわゆるＳＳＴ汎受容体リガンドをもたらす。
【0026】
ＲＢが上述と一致した結合モチーフを表す場合、一般に、高親和性を有して受容体と結合することが可能である。この文脈において、高親和性結合は好ましくは、結合モチーフを含む化合物が、低いナノモル範囲、好ましくは５０ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下、さらにより好ましくは５ｎＭ以下でのＩＣ５０を示すことを意味する。明確さのために、最大半数阻害濃度（ＩＣ５０）はここで、インビトロでの放射性参照リガンドの受容体への結合を５０％阻害するために必要である、結合モチーフＲＢまたはそれを含む本発明による化合物のモル濃度の定量的尺度と定義される。たとえば、ＳＳＴ受容体への結合のための参照リガンドとして、［１２５Ｉ］Ｔｙｒ３－オクトレオチドが信頼されてもよい。
【0027】
本明細書で言及されるようなＳＳＴ受容体への高親和性結合が可能であるエフェクター部分として好ましい結合モチーフは、１つより多いＳＳＴ受容体タイプへの高親和性を示し得ることが理解されるであろう。好ましくは、結合部分ＲＢは、ＳＳＴ受容体サブタイプの中で最も高いＳＳＴ２への結合親和性を示すものである。
【0028】
好適な結合モチーフは、ＳＳＴ受容体のアゴニストおよびアンタゴニストを含む。
エフェクター分子ＲＢは一般に、カップリング基、すなわち、ＲＢが共有結合によって本発明の化合物の残部に付着されることを可能にする官能基を含む。カップリング基は、１個または複数の原子からなっていてもよい。例示的なカップリング基は、－ＮＨ－、－ＮＲ－から選択され得、Ｒ基はＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、第四級アンモニウム基、およびチオウレア架橋、または、ＲＢが付着された相補基と一緒にそのようなチオウレア架橋を形成する基である。この文脈において、本明細書において可能なカップリング基として第四級アンモニウム基に言及される他の事例においても、第四級アンモニウム基は好ましくは、式－Ｎ（Ｒ）２ ＋－のカップリング基であり、Ｒ基は独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。理解されるように、ＲＢによって含まれるカップリング基は、本発明に従う化合物によって含まれるさらなる相補的なカップリング基に共有結合されていてもよく、その結果、２個のカップリング基が組み合わさって、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、アルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）、またはチオウレア架橋（－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－）などの結合単位を形成する。本明細書で言及されるように、また下記のさらなる事例において、アルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－における置換基Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである。ＲＢがカップリング基－ＮＨ－を含むこと、およびカップリング基が、本発明に従う化合物において含有される基－Ｃ（Ｏ）－とアミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成することが好ましい。たとえば、本明細書で開示される式（Ｒ－２ａ）、（Ｒ－２ｂ）、（ＩＣ）、および（ＩＤ）において、ＲＢが、カップリング基－ＮＨ－または－ＮＲ－、好ましくは－ＮＨ－を含むこと、およびこれらの式において、カップリング基が、ＲＢが付着されている－Ｃ（Ｏ）－基に結合されて、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）、好ましくはアミド結合を形成することが好ましい。
エフェクター分子ＲＢは一般に、カップリング基、すなわち、ＲＢが共有結合によって本発明の化合物の残部に付着されることを可能にする官能基を含む。カップリング基は、１個または複数の原子からなっていてもよい。例示的なカップリング基は、－ＮＨ－、－ＮＲ－から選択され得、Ｒ基はＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、第四級アンモニウム基、およびチオウレア架橋、または、ＲＢが付着された相補基と一緒にそのようなチオウレア架橋を形成する基である。この文脈において、本明細書において可能なカップリング基として第四級アンモニウム基に言及される他の事例においても、第四級アンモニウム基は好ましくは、式－Ｎ（Ｒ）２ ＋－のカップリング基であり、Ｒ基は独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。理解されるように、ＲＢによって含まれるカップリング基は、本発明に従う化合物によって含まれるさらなる相補的なカップリング基に共有結合されていてもよく、その結果、２個のカップリング基が組み合わさって、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、アルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）、またはチオウレア架橋（－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－）などの結合単位を形成する。本明細書で言及されるように、また下記のさらなる事例において、アルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－における置換基Ｒは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである。ＲＢがカップリング基－ＮＨ－を含むこと、およびカップリング基が、本発明に従う化合物において含有される基－Ｃ（Ｏ）－とアミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－を形成することが好ましい。たとえば、本明細書で開示される式（Ｒ－２ａ）、（Ｒ－２ｂ）、（ＩＣ）、および（ＩＤ）において、ＲＢが、カップリング基－ＮＨ－または－ＮＲ－、好ましくは－ＮＨ－を含むこと、およびこれらの式において、カップリング基が、ＲＢが付着されている－Ｃ（Ｏ）－基に結合されて、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－）、好ましくはアミド結合を形成することが好ましい。
【0029】
好ましくは、エフェクター部分ＲＢは、ペプチド性結合モチーフ、すなわち、受容体に結合することが可能なペプチド構造を含む結合モチーフである。ペプチド性結合モチーフは好ましくは、環状ペプチド構造、またはジスルフィド架橋によって環化されたペプチドを含む。上に述べられるように、結合モチーフは好ましくは、ＳＳＴに結合することが可能なものである。ＳＳＴに結合することが可能な様々なペプチドが公知であり、文献において説明されている。それらを使用して、たとえば、ペプチドに含有されるカルボン酸基またはアミノ基を使用して化合物の残部とアミド結合を形成することによって、本発明の化合物においてＲＢ基を提供することができる。
【0030】
したがって、ＲＢは、基を含んでもよく、好ましくは、Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＴＡＴＥ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、Ｐｈｅ１－Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－１－ＮａＩ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、１－ＮａＩ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１（Ｈ－Ｌ－Ｃｐａ－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、ＢＡＳＳ（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、およびＫＥ１２１（シクロ（Ｄ－Ｄａｂ－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｐｈｅ））から、より好ましくはＴＡＴＥまたはＪＲ１１から、最も好ましくはＴＡＴＥから選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに由来し得る基である。当業の読者によって理解されるように、受容体アゴニストまたはアンタゴニストに含有されるカルボン酸基またはアミノ基などの官能基を使用して、ＲＢ基を化合物の残部に付着させるカップリング基を提供することによって、ＲＢ基は、上に列挙される受容体アゴニストまたはアンタゴニストに好都合に由来し得る。好ましくは、これらのペプチド性受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストは、その中に、たとえば、ペプチドに含有される任意選択で置換されたフェニルアラニン単位中に、含有されるアミノ基を使用して、本発明の化合物の残部とのアミド結合を形成することによって、ＲＢ基を提供する。たとえば、本明細書で開示される式（Ｒ－２ａ）、（Ｒ－２ｂ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、および（ＩＧ）において、ＲＢと、ＲＢが付着されているカルボニル基－Ｃ（Ｏ）－との共有結合は、上述の受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに含有されるアミノ基に由来する－ＮＨ－カップリング基を使用して形成されてもよい。
【0031】
代替的に、当業の読者によって理解されるように、アミンに連結してチオウレア架橋を形成することができるイソチオシアナートを有する部分などの、本発明の化合物の残部への化学結合が形成されることを可能にする官能基を提供する追加の官能性部分を、ＲＢ基に導入することによって、ＲＢ基は、上に列挙される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに好都合に由来し得る。当業の読者によって理解されるように、典型的に「バイオコンジュゲーション戦略」と要約される、他のコンジュゲーション戦略を使用して、本発明に従う化合物の残部に、本発明に従う化合物におけるＲＢ基を連結することもできる。
【0032】
上述と一致して、ＲＢは、式（Ｂ－１）
【0033】
【化5】
【0034】
（式中、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であることが好ましい。当業の読者によって理解されるように、式（Ｂ－１）において破線によって示される結合は、窒素原子の反対側のその終端にメチル基を担持していないが、式（Ｉ）の化合物の残部にＲＢ基を付着させる結合を表す。好ましくは、式（Ｂ－１）において破線によって示される結合は、本発明の化合物において、式（Ｂ－１）において示される－ＮＨ－基の窒素原子と、たとえば本明細書で開示される式（Ｒ－２ａ）、（Ｒ－２ｂ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、および（ＩＧ）におけるもののようなＲＢが付着されていてもよいカルボニル基の炭素原子との間に存在する共有結合を表す。このようにして、アミド結合は提供され得る。
【0035】
より好ましくは、ＲＢは、式（Ｂ－１ａ）
【0036】
【化6】
【0037】
（式中、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基である。
好ましくは、エフェクター部分ＲＢを含む基である、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される基は、式（Ｒ－２ａ）または（Ｒ－２ｂ）
好ましくは、エフェクター部分ＲＢを含む基である、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される基は、式（Ｒ－２ａ）または（Ｒ－２ｂ）
【0038】
【化7】
【0039】
（式中、
ＲＢは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むエフェクター部分であり、
Ｒ６は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ７は－ＣＯＯＨであり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の、より好ましくは式（Ｒ－２ａ）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、破線で示される結合は、ＣＨＲ６基およびＣＨＲ７基それぞれの反対側のその終端にメチル基を担持していないが、本発明の化合物において、ＣＨＲ６基またはＣＨＲ７基それぞれと、式（Ｉ）における窒素原子、または、エフェクター部分ＲＢを含む基であるＲ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される基が付着されているその好ましい実施形態との間に存在する共有結合を表す。
ＲＢは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むエフェクター部分であり、
Ｒ６は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ７は－ＣＯＯＨであり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の、より好ましくは式（Ｒ－２ａ）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、破線で示される結合は、ＣＨＲ６基およびＣＨＲ７基それぞれの反対側のその終端にメチル基を担持していないが、本発明の化合物において、ＣＨＲ６基またはＣＨＲ７基それぞれと、式（Ｉ）における窒素原子、または、エフェクター部分ＲＢを含む基であるＲ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される基が付着されているその好ましい実施形態との間に存在する共有結合を表す。
【0040】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される別の基、すなわち、上で論じられる部分ＲＢを含む基ではない２個の基のうちの１個は、ケイ素系フッ化物アクセプター（ＳｉＦＡ）部分ＲＳを含む基である。そのようなＳｉＦＡ部分は、ケイ素原子およびフッ素原子を含み、フッ素原子は、共有結合によってケイ素原子に直接連結されている。ＳｉＦＡ部分は、１８Ｆによる１９Ｆの同位体交換によって１８Ｆで標識され得るか、または１８Ｆで標識される。
【0041】
好ましくは、ＳｉＦＡ部分ＲＳは、式（Ｓ－１）
【0042】
【化8】
【0043】
（式中、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、
Ｒ３Ｓは、１個または複数の芳香族および／または脂肪族部分を含み、任意選択で、ＯおよびＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を含む二価のＣ１～Ｃ２０炭化水素基であり、好ましくはＲ３Ｓは、芳香族環を含み、１個または複数の脂肪族部分を含んでもよい二価のＣ６～Ｃ１２炭化水素基であり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基を含む。
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、
Ｒ３Ｓは、１個または複数の芳香族および／または脂肪族部分を含み、任意選択で、ＯおよびＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を含む二価のＣ１～Ｃ２０炭化水素基であり、好ましくはＲ３Ｓは、芳香族環を含み、１個または複数の脂肪族部分を含んでもよい二価のＣ６～Ｃ１２炭化水素基であり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基を含む。
【0044】
より好ましくは、ＳｉＦＡ部分ＲＳは、式（Ｓ－２）
【0045】
【化9】
【0046】
（式中、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｐｈｅは、フェニレン基であり、ｙは０～６、好ましくは０または１、より好ましくは１の整数であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基を含む。フェニレン基上の２個の置換基は好ましくは、互いに対してパラ位置にある。ＲＳ基は式（Ｓ－２）の基を含み、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、ｙは１であることが特に好ましい。
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｐｈｅは、フェニレン基であり、ｙは０～６、好ましくは０または１、より好ましくは１の整数であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基を含む。フェニレン基上の２個の置換基は好ましくは、互いに対してパラ位置にある。ＲＳ基は式（Ｓ－２）の基を含み、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、ｙは１であることが特に好ましい。
【0047】
ＳｉおよびＦ原子と一緒に、好ましくは上に示すような基の形態で、ＳｉＦＡ基ＲＳは、ＲＳが、ＲＳ基と式（Ｉ）におけるその付着点との間に形成される共有結合によって本発明の化合物の残部に付着されることを可能にするカップリング基を含んでもよい。カップリング基は、１個または複数の原子からなっていてもよい。例示的なカップリング基は、－ＮＨ－、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ）２
＋－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）－、およびチオウレア架橋、またはＲＳが付着されている相補基と一緒にそのようなチオウレア架橋を形成する基から選択される。上述の例示的な基において、ＲはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルであり、ｒは１、２、または３であり、好ましくは１である。カップリング基は、本発明の化合物において提供されるさらなる相補的なカップリング基にＲＳの付着点で共有結合されていてもよく、その結果、２個のカップリング基が組み合わさって、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、アルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、またはチオウレア架橋－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨ－などの結合単位、好ましくはアミド結合を形成する。カップリング基として好ましいのは、－Ｃ（Ｏ）－および－Ｎ（Ｒ）２
＋－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。同様に、ＲＳによって含まれるこれらのカップリング基は、ＲＳの付着点で本発明の化合物において提供される相補的なカップリング基とアミド結合を形成することが好ましい。
【0048】
代替的に、式（Ｉ）の化合物においてＲＳの付着点で提供されるカップリング基としての第四級アンモニウム基に対し形成された共有結合によって、ＲＳ基は、本発明の化合物の残部に付着されてもよい。上に述べられるように、第四級アンモニウム基は好ましくは、式－Ｎ（Ｒ）２
＋－のカップリング基であり、Ｒ基は独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。当業の読者によって理解されるように、これは、たとえば、ＳｉＦＡ基とのコンジュゲーションの際に第四級アミノ基に変換される第三級アミノ基を有する化合物を使用して、ＲＳを担持する単位が提供される場合、遂行され得る。
【0049】
上述と一致して、ＳｉＦＡ部分ＲＳは、式（Ｓ－３）
【0050】
【化10】
【0051】
（式中、
ｒは１、２、または３、好ましくは１であり、－（ＣＨ２）ｓ－におけるｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、その基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であることが特に好ましい。
ｒは１、２、または３、好ましくは１であり、－（ＣＨ２）ｓ－におけるｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、その基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であることが特に好ましい。
【0052】
さらに、上述と一致して、式（Ｓ－３）の基、したがってＳｉＦＡ部分ＲＳは最も好ましくは、式（Ｓ－４）
【0053】
【化11】
【0054】
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示し、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基である。
当業者によって理解されるように、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）において破線によって示される結合は、－Ｃ（Ｏ）－基の反対側のその終端にメチル基を担持しておらず、むしろ化合物の残部に基を付着させるように働く。好ましくは、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）において破線によって示される結合は、本発明の化合物において、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）において示される－Ｃ（Ｏ）－基の炭素原子と、本発明の化合物においてＲＳの付着点で提供されてもよい－ＮＨ－基、たとえば、下記に示される式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｃ）、もしくは（ＩＤ）（それぞれの式においてＲＳが付着されている）に存在する連結基ＬＤに含有されてもよい－ＮＨ－基、または下記に示される式（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｄ）、もしくは（ＩＥ）（それぞれの式においてＲＳが付着されている）に存在する連結基ＬＴに含有されてもよい－ＮＨ－基、またはＲＳ１が付着されている式（ＩＦ）または（ＩＧ）に含有される－ＮＨ－基の、窒素原子との間に存在する共有結合を表す。このようにして、アミド結合は、結合単位として提供され得る。
当業者によって理解されるように、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）において破線によって示される結合は、－Ｃ（Ｏ）－基の反対側のその終端にメチル基を担持しておらず、むしろ化合物の残部に基を付着させるように働く。好ましくは、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）において破線によって示される結合は、本発明の化合物において、式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）において示される－Ｃ（Ｏ）－基の炭素原子と、本発明の化合物においてＲＳの付着点で提供されてもよい－ＮＨ－基、たとえば、下記に示される式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｃ）、もしくは（ＩＤ）（それぞれの式においてＲＳが付着されている）に存在する連結基ＬＤに含有されてもよい－ＮＨ－基、または下記に示される式（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｄ）、もしくは（ＩＥ）（それぞれの式においてＲＳが付着されている）に存在する連結基ＬＴに含有されてもよい－ＮＨ－基、またはＲＳ１が付着されている式（ＩＦ）または（ＩＧ）に含有される－ＮＨ－基の、窒素原子との間に存在する共有結合を表す。このようにして、アミド結合は、結合単位として提供され得る。
【0055】
式（Ｓ－３）および（Ｓ－４）（それぞれ、２個の置換基Ｒ（式（Ｓ－３）において）または２個のメチル置換基（式（Ｓ－４）において）を担持する）において示される正に帯電した第四級アンモニウム基の例示的な対イオンは、式（Ｉ）の化合物の塩形態に関して本明細書で論じられるようにアニオンであり、たとえば、トリフルオロ酢酸アニオンまたは酢酸アニオンを含む。
【0056】
式（Ｓ－１）～（Ｓ－４）において示されるフッ素原子は、１８Ｆ原子、または、１８Ｆによる１９Ｆの同位体交換によって交換されて１８Ｆを提供することができる１９Ｆ原子であってもよい。
【0057】
好ましくは、ＳｉＦＡ部分ＲＳを含む基である、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される基は、式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、または（Ｒ－３ｄ）
【0058】
【化12】
【0059】
（式中、
ＲＳは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むＳｉＦＡ部分であり、
Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は－ＣＯＯＨであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基であり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の、より好ましくは式（Ｒ－３ａ）または（Ｒ－３ｂ）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、破線で示される結合は、ＣＨＲ８基、ＣＨＲ９基、ＣＨＲ１０基、およびＣＨＲ１１基それぞれの反対側のその終端にメチル基を担持していないが、本発明の化合物において、ＣＨＲ８基、ＣＨＲ９基、ＣＨＲ１０基、およびＣＨＲ１１基それぞれと、式（Ｉ）における窒素原子、または、ＳｉＦＡ部分ＲＳを含む基であるＲ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される基が付着されているその好ましい実施形態との間に存在する共有結合を表す。
ＲＳは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むＳｉＦＡ部分であり、
Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は－ＣＯＯＨであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基であり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の、より好ましくは式（Ｒ－３ａ）または（Ｒ－３ｂ）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、破線で示される結合は、ＣＨＲ８基、ＣＨＲ９基、ＣＨＲ１０基、およびＣＨＲ１１基それぞれの反対側のその終端にメチル基を担持していないが、本発明の化合物において、ＣＨＲ８基、ＣＨＲ９基、ＣＨＲ１０基、およびＣＨＲ１１基それぞれと、式（Ｉ）における窒素原子、または、ＳｉＦＡ部分ＲＳを含む基であるＲ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される基が付着されているその好ましい実施形態との間に存在する共有結合を表す。
【0060】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される残りの基（すなわち、エフェクター部分ＲＢを含む基でもＳｉＦＡ部分を含む基でもない基）は、式（Ｒ－１）
【0061】
【化13】
【0062】
（式中、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、式（Ｒ－１）において破線によって示される結合は、ＣＨＲ４基の反対側のその終端にメチル基を担持しておらず、むしろ式（Ｉ）において示される窒素原子に基を付着させるように働くか、または好ましい実施形態である。
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、式（Ｒ－１）において破線によって示される結合は、ＣＨＲ４基の反対側のその終端にメチル基を担持しておらず、むしろ式（Ｉ）において示される窒素原子に基を付着させるように働くか、または好ましい実施形態である。
【0063】
上述と一致して、以下の表に列挙されるように、式（Ｉ）、および（ＩＡ）によって、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の様々な例示的な組合せが包含される。
【0064】
【表A】
【0065】
表における「ＲＢを含む基」および「ＲＳを含む基」への言及は、これらの基の、ならびにＲＢおよびＲＳそれら自体の、好ましい変形を包含することが理解されるであろう。
これらの例示的な組合せの中で好ましいのは、組合せＮｏ．２およびＮｏ．５である。したがって、特に好ましいのは、ａが１である組合せＮｏ．２およびＮｏ．５である。
これらの例示的な組合せの中で好ましいのは、組合せＮｏ．２およびＮｏ．５である。したがって、特に好ましいのは、ａが１である組合せＮｏ．２およびＮｏ．５である。
【0066】
上述と一致して、式（Ｉ）の化合物は好ましくは、式（ＩＣ）
【0067】
【化14】
【0068】
（式中、
ｉ）Ｒ１Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－２ａ）の基であり、Ｒ３Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、および（Ｒ－３ｄ）の基から選択される、または
ｉｉ）Ｒ１Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－２ａ）および（Ｒ－２ｂ）の基から選択され、Ｒ３Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－３ａ）および（Ｒ－３ｂ）の基から選択される）の化合物である。
ｉ）Ｒ１Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－２ａ）の基であり、Ｒ３Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、および（Ｒ－３ｄ）の基から選択される、または
ｉｉ）Ｒ１Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－２ａ）および（Ｒ－２ｂ）の基から選択され、Ｒ３Ａは、本明細書で定義されるような式（Ｒ－３ａ）および（Ｒ－３ｂ）の基から選択される）の化合物である。
【0069】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、より好ましくは式（ＩＤ）または（ＩＥ）
【0070】
【化15】
【0071】
（式中、
ＲＢは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むエフェクター部分であり、ＲＳは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むＳｉＦＡ部分であり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基である）の化合物である。
ＲＢは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むエフェクター部分であり、ＲＳは、本明細書で定義されるような、それの任意の好ましい実施形態を含むＳｉＦＡ部分であり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基である）の化合物である。
【0072】
したがって、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）の化合物、または好ましくは式（ＩＤ）または（ＩＥ）の化合物である場合においても、
ＲＢは、Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＴＡＴＥ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、Ｐｈｅ１－Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－１－ＮａＩ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、１－ＮａＩ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１（Ｈ－Ｌ－Ｃｐａ－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、ＢＡＳＳ（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、およびＫＥ１２１（シクロ（Ｄ－Ｄａｂ－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｐｈｅ））から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに由来し得る部分であり、
ＲＳは、上に定義されるような式（Ｓ－３）の基であるが、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓはともにｔｅｒｔ－ブチルであることが、
式（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）においてさらに好ましいことが理解されるであろう。
ＲＢは、Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＴＡＴＥ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、Ｐｈｅ１－Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－１－ＮａＩ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、１－ＮａＩ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１（Ｈ－Ｌ－Ｃｐａ－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、ＢＡＳＳ（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、およびＫＥ１２１（シクロ（Ｄ－Ｄａｂ－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｐｈｅ））から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに由来し得る部分であり、
ＲＳは、上に定義されるような式（Ｓ－３）の基であるが、Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓはともにｔｅｒｔ－ブチルであることが、
式（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）においてさらに好ましいことが理解されるであろう。
【0073】
さらにより好ましくは、式（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）において、ＲＢは、上に定義されるような式（Ｂ－１ａ）の基であり、ＲＳは、上に定義されるような式（Ｓ－４）の基である。
【0074】
上述の式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、（Ｒ－３ｄ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）において示されるＬＤ基は、二価の連結基である。二価の連結基ＬＤは、その２個の末端のそれぞれに、隣接する基への付着のためのカップリング基として、たとえば、－ＮＨ－基または－ＮＲ－基（式中、ＲはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである）を含んでもよい。より好ましくは、ＮＨ－基または－ＮＲ－基のそれぞれは、隣接する基としてのカルボニル基（－Ｃ（Ｏ）－）と組み合わさって、アミド結合－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－またはアルキル化アミド結合－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－を形成する。－ＮＨ－基および－ＮＲ－基の中で、選好は－ＮＨ－に与えられる。たとえば、連結基ＬＤは、－ＮＨ－ＲＬ１－ＮＨ－基を含んでもよいか、またはそれからなっていてもよく、ＲＬ１は、Ｃ１～Ｃ６アルカンジイル基などのアルカンジイル基であり、アルカンジイル基は、－ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、または－ＮＨ２から選択される、１個、２個、または３個などの１個または複数の置換基を担持してもよい。
【0075】
好ましくは、二価の連結基ＬＤは、（Ｌ－１）基
【0076】
【化16】
【0077】
（式中、ｅは１～６、好ましくは１～４の整数であり、破線は、基を隣接する基に付着させる結合を記し、好ましくは、アステリスクによって追加で示される結合はそれぞれ、ＲＳまたはＬＴに付着される）を含むか、またはそれからなる。そのような（Ｌ－１）基は、好都合には、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、およびリジン（Ｌｙｓ）から選択されるアミノ酸に由来し得、それは、これらのアミノ酸に含有される－ＮＨ２基を使用してカップリング基－ＮＨ－を提供することによるものであり、ここで、－ＮＨ２基における１個の水素原子への結合は、別の隣接する原子または基への結合によって置き換えられる。（Ｌ－１）基が存在し、かつ上に言及されるアミノ酸に由来する場合、アミノ酸は好ましくは、Ｄ配置である。
【0078】
二価の連結基ＬＤはまた、炭水化物単位、多価アルコール単位、多価カルボン酸単位、および、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位から選択される１個または複数の親水性単位を含んでもよいか、またはそれからなっていてもよい。当業者によって理解されるように、この文脈においても、単位は、それらが由来する化学構造によって命名される。たとえば、これらの１個または複数の親水性単位は、式（Ｌ－１）の基と組み合わされて連結基ＬＤを提供してもよい。
【0079】
上述と一致して、二価の連結基ＬＤの好ましい構造は、式（Ｌ－２）
【0080】
【化17】
【0081】
（式中、
ｅは１～６の整数、好ましくは１～４であり、
ｆは０～５の整数、好ましくは０または１であり、
ＡＨ１は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
破線は、基を隣接する基に付着させる結合を記し、アステリスクによって追加で示される結合はそれぞれ、ＲＳまたはＲＴに付着される）の基である。
ｅは１～６の整数、好ましくは１～４であり、
ｆは０～５の整数、好ましくは０または１であり、
ＡＨ１は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
破線は、基を隣接する基に付着させる結合を記し、アステリスクによって追加で示される結合はそれぞれ、ＲＳまたはＲＴに付着される）の基である。
【0082】
ＡＨ１はアミノ酸単位である。当業者によって理解されるように、アミノ酸単位は、アミノ酸に、すなわち、同じ分子中にアミノ基およびカルボン酸基を含む化合物に、由来し得る基である。特定のアミノ酸単位は典型的に、それが由来し得る、たとえば、オルニチン単位、リジン単位などのようなアミノ酸の名称によって識別される。特定の文脈において別段に示されない限り、アミノ酸単位が由来し得るアミノ酸は好ましくは、α－アミノ酸である。アミノ酸単位がキラルアミノ酸に由来し得る場合、選好はＤ配置に与えられる。
【0083】
さらに理解されるように、アミノ酸単位は、アミノ酸に由来し得、それは、その官能基のうちの１個または複数を使用してカップリング基を提供し、それが、アミノ酸単位が付着されている隣接する原子または基への結合を形成することによる。たとえば、アミノ酸のアミノ基を使用してカップリング基－ＮＨ－を提供してもよく、ここで、アミノ基中の１個の水素原子への結合は、別の隣接する原子または基への結合によって置き換えられる。アミノ酸のカルボン酸基を使用してカップリング基－Ｃ（Ｏ）－を提供してもよく、ここで、－ＯＨ基への結合は、別の隣接する原子または基への結合によって置き換えられる。好ましくは、アミノ酸によって提供される任意のカップリング基は、本発明に従う化合物におけるさらなる相補的なカップリング基に共有結合されており、その結果、２個の相補的なカップリング基が組み合わさって、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、好ましくはアミド結合などの結合単位を形成する。ＲはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである。
【0084】
具体的には、式（Ｌ－２）において、ＡＨ１は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位である。そのような単位は、本明細書で簡潔に「親水性アミノ酸単位」と呼ばれることがある。
【0085】
たとえば、アミノ酸単位ＡＨ１のさらなる親水性官能基は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＯＨ、および－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択することができる。
【0086】
好ましくは、ｆ個のアミノ酸単位ＡＨ１のそれぞれは、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、側鎖が、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨ、および－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（式中、ｖは１～４である）から選択される末端親水性官能基を有する側鎖を含む。
【0087】
したがって、アミノ酸単位ＡＨ１は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、チオシトルリン単位、メチルイソチオシトルリン単位、カナバニン単位、チオカナバニン単位、α－アミノ－γ－（チオウレアオキシ）－ｎ－酪酸単位、α－アミノ－γ－（チオウレアチア）－ｎ－酪酸単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択されることが好ましい。それらは好ましくは、Ｄ配置のアミノ酸に由来し得る単位である。特に好ましいのは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される単位である。したがって、たとえば、好ましい基［ＡＨ１］ｆ（式中、ｆは１である）は、Ａｓｐ単位によって、またはＧｌｕ単位によって、提供されてもよい。
【0088】
好ましくは、－［ＡＨ１］ｆ－基は、式（Ｌ－２）において－［ＡＨ１］ｆ－基が付着されているＮＨ基とアミド結合を形成するＣ末端、およびＬＴまたはＲＳとそれぞれアミド結合を形成するＮ末端を提供する。
【0089】
上述と一致して、－［ＡＨ１］ｆ－単位は好ましくは、式
【0090】
【化18】
【0091】
（式中、ｆは上に定義されるとおりであり、ｆ個のＲＨ１基のそれぞれは、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、
－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨ、および－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（式中、ｖは１～４である）
から選択される）の単位である。
－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨ、および－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（式中、ｖは１～４である）
から選択される）の単位である。
【0092】
上述の式のアミノ酸単位－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ１）－ＮＨ－は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択されることがより好ましい。それらは好ましくは、Ｄ配置のアミノ酸に由来し得る単位である。したがって、たとえば、好ましい基－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ１）－ＮＨ］ｆ－（式中、ｆは１である）は、Ａｓｐ単位によって、またはＧｌｕ単位によって、提供されてもよい。
【0093】
－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ１）－ＮＨ］ｆ－基のＣ末端は一般に、式（Ｌ－２）において－［ＡＨ１］ｆ－基が付着されているＮＨ基とアミド結合を形成し、Ｎ末端は好ましくは、ＬＴまたはＲＳとそれぞれアミド結合を形成する。
【0094】
上述の式（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｄ）、および（ＩＥ）において示されるＬＴ基は、三価の連結基である。
好ましくは、ＬＴは三価のアミノ酸単位、すなわち、アミノ酸に必要とされるアミノ基、およびカルボン酸基に加えて、さらなる官能基を含むアミノ酸に由来する単位である。さらなる官能基もアミノ基またはカルボン酸基であること、および本発明の化合物において、アミノ基、カルボン酸基、および、アミノ酸単位が由来するアミノ酸によって提供されるさらなる官能基を使用して形成された３個のアミド結合が、単位に付着されていることが好ましい。
好ましくは、ＬＴは三価のアミノ酸単位、すなわち、アミノ酸に必要とされるアミノ基、およびカルボン酸基に加えて、さらなる官能基を含むアミノ酸に由来する単位である。さらなる官能基もアミノ基またはカルボン酸基であること、および本発明の化合物において、アミノ基、カルボン酸基、および、アミノ酸単位が由来するアミノ酸によって提供されるさらなる官能基を使用して形成された３個のアミド結合が、単位に付着されていることが好ましい。
【0095】
より好ましくは、ＬＴは、以下の（ｉ）、および（ｉｉ）
（ｉ）カルボン酸基およびアミノ基と一緒にカルボン酸基およびアミノ基から選択されるさらなる官能基を含むアミノ酸に由来し得る三価のアミノ酸単位、
（ｉｉ）、－Ｎ（Ｒ）２ ＋－基（式中、Ｒは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである）を含み、自身の－ＮＨ２基、および－ＣＯＯＨ基に加えて第３の官能基として第三級アミノ基を含む三官能性アミノ酸に由来し得る、三価のアミノ酸単位
から選択される三価のアミノ酸単位であり、（ｉ）が好ましい。
（ｉ）カルボン酸基およびアミノ基と一緒にカルボン酸基およびアミノ基から選択されるさらなる官能基を含むアミノ酸に由来し得る三価のアミノ酸単位、
（ｉｉ）、－Ｎ（Ｒ）２ ＋－基（式中、Ｒは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである）を含み、自身の－ＮＨ２基、および－ＣＯＯＨ基に加えて第３の官能基として第三級アミノ基を含む三官能性アミノ酸に由来し得る、三価のアミノ酸単位
から選択される三価のアミノ酸単位であり、（ｉ）が好ましい。
【0096】
たとえば、上述の（ｉ）と一致する、カルボン酸基およびアミノ基と一緒にカルボン酸基およびアミノ基から選択されるさらなる官能基を含むアミノ酸に由来し得る三価のアミノ酸単位は、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、およびリジン（Ｌｙｓ）単位、最も好ましくはＤａｐ単位から選択されるアミノ酸単位とすることができる。立体化学の観点から、これらの単位が由来するアミノ酸は好ましくは、Ｄ配置である。
【0097】
たとえば、上述の（ｉｉ）と一致する、－Ｎ（Ｒ）２
＋－基を含む三価のアミノ酸単位は、Ｎ－ジアルキル化２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｎ－ジジアルキル化２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、Ｎ－ジアルキル化オルニチン（Ｏｒｎ）、およびＮ－ジアルキル化リジン（Ｌｙｓ）に由来し得る。
【0098】
上述と一致して、三価の連結単位ＬＴの好ましい構造は、以下の式（Ｌ－３）
【0099】
【化19】
【0100】
（式中、ｈは０であり、かつｋは１～４の整数、より好ましくは１である、またはｋは０、かつｈは１～４の整数、より好ましくは１であるのいずれかであり、破線は、隣接する原子または単位に付着される結合を記し、カルボニル基－Ｃ（Ｏ）－で破線によって示される結合は、ＬＤと形成される）によって例示することができる。
【0101】
親水性修飾基－ＲＨは、炭水化物単位、多価アルコール単位、多価カルボン酸単位、および、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位から選択される１個または複数の親水性単位を含む。
【0102】
上述の式（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｄ）、および（ＩＥ）において示されるＲＨは、親水性修飾基、すなわち、本発明に従う化合物の親水特性を高める基である。
好ましくは、親水性修飾基－ＲＨは、式（Ｈ－１）
好ましくは、親水性修飾基－ＲＨは、式（Ｈ－１）
【0103】
【化20】
【0104】
（式中、
ｇは、０～５の整数、好ましくは１～３、さらにより好ましくは２または３であり、
ＡＨ２は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
ＲＨＴは、アミノ酸単位ＡＨ２に付着された末端水素原子、アセチル基、または、炭水化物基、多価アルコール単位、および多価カルボン酸単位から選択される親水性単位から選択され、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、破線で示される結合は、ＡＨ２の反対側にメチル基を担持しておらず、むしろ上述の式におけるＲＨ～ＬＴを付着させる共有結合を表す。
ｇは、０～５の整数、好ましくは１～３、さらにより好ましくは２または３であり、
ＡＨ２は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
ＲＨＴは、アミノ酸単位ＡＨ２に付着された末端水素原子、アセチル基、または、炭水化物基、多価アルコール単位、および多価カルボン酸単位から選択される親水性単位から選択され、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基である。したがって、当業者によって理解されるように、破線で示される結合は、ＡＨ２の反対側にメチル基を担持しておらず、むしろ上述の式におけるＲＨ～ＬＴを付着させる共有結合を表す。
【0105】
上述から理解されるように、ｇが１以上である場合、ＲＨＴは、末端水素原子、アセチル基、または、炭水化物基、多価アルコール単位（たとえば、キナ酸に由来するアシル基によって提供される）、および多価カルボン酸単位から選択される親水性単位のうちのいずれかとすることができる。ｇが０である場合、ＲＨＴは好ましくは、炭水化物基、多価アルコール単位、および多価カルボン酸単位から選択される親水性単位である。
【0106】
ＡＨ２は、アミノ酸単位、すなわち、アミノ酸に由来し得る基である。特定の文脈において別段に示されない限り、アミノ酸単位が由来し得るアミノ酸は好ましくは、α－アミノ酸である。アミノ酸単位がキラルアミノ酸に由来し得る場合、選好はＤ配置に与えられる。
【0107】
さらに理解されるように、アミノ酸単位は、アミノ酸に由来し得、それは、その官能基のうちの１個または複数を使用してカップリング基を提供し、それが、アミノ酸単位が付着されている隣接する原子または基への結合を形成することによる。たとえば、アミノ酸のアミノ基を使用してカップリング基－ＮＨ－を提供してもよく、ここで、アミノ基中の１個の水素原子への結合は、別の隣接する原子または基への結合によって置き換えられる。アミノ酸のカルボン酸基を使用してカップリング基－Ｃ（Ｏ）－を提供してもよく、ここで、－ＯＨ基への結合は、別の隣接する原子または基への結合によって置き換えられる。好ましくは、アミノ酸によって提供される任意のカップリング基は、本発明に従う化合物におけるさらなる相補的なカップリング基に共有結合されており、その結果、２個の相補的なカップリング基が組み合わさって、アミド結合（－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）またはアルキル化アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－、好ましくはアミド結合などの結合単位を形成する。ＲはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである。
【0108】
具体的には、式（Ｈ－１）において、ＡＨ２は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位である。
【0109】
たとえば、アミノ酸単位ＡＨ２のさらなる親水性官能基は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＯＨ、および－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２から選択することができる。
【0110】
好ましくは、ｇ個のアミノ酸単位ＡＨ２のそれぞれは、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、側鎖が、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨ、および－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（式中、ｖは１～４である）から選択される末端親水性官能基を有する側鎖を含む。
【0111】
したがって、アミノ酸単位ＡＨ２は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、チオシトルリン単位、メチルイソチオシトルリン単位、カナバニン単位、チオカナバニン単位、α－アミノ－γ－（チオウレアオキシ）－ｎ－酪酸単位、α－アミノ－γ－（チオウレアチア）－ｎ－酪酸単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択されることが好ましい。それらは好ましくは、Ｄ配置のアミノ酸に由来し得る単位である。特に好ましいのは、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される単位である。したがって、たとえば、好ましい基［ＡＨ２］ｇ（式中、ｆは１である）は、Ａｓｐ単位によって、またはＧｌｕ単位によって、提供されてもよい。
【0112】
好ましくは、－［ＡＨ２］ｇ－基は、式（Ｈ－１）において－［ＡＨ２］ｇ－基が付着されているＮＨ基とアミド結合を形成するＣ末端、およびＬＴまたはＲＳとそれぞれアミド結合を形成するＮ末端を提供する。
【0113】
上述と一致して、－ＲＨ基は好ましくは、式
【0114】
【化21】
【0115】
（式中、ｇは上に定義されるとおりである。ｇ個のＲＨ２基のそれぞれは、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、
－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨ、および－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（式中、ｖは１～４である）
から選択される）の基である。
－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｖ－ＯＨ、および－（ＣＨ２）ｖ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２（式中、ｖは１～４である）
から選択される）の基である。
【0116】
上述の式のアミノ酸単位－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ２）－ＮＨ－は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択されることが好ましい。それらは好ましくは、Ｄ配置のアミノ酸に由来し得る単位である。したがって、たとえば、好ましい基－［Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＲＨ２）－ＮＨ］ｇ－は、２個のＧｌｕ単位または２個のＣｉｔ単位、ならびにＣｉｔ単位、Ｇｌｕ単位、Ｄａｐ単位、およびＬｙｓ単位から選択される第３の単位を含む３個の親水性アミノ酸単位によって提供されてもよい。
【0117】
さらに上述と一致して、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＦ）および（ＩＧ）
【0118】
【化22】
【0119】
（式中、変数は、本明細書の任意の好ましい実施形態を含む本明細書で定義されるような意味を有し、ＲＳ１は、本明細書で定義されるような式（Ｓ－３）の、好ましくは本明細書で定義されるような式（Ｓ－４）のＳｉＦＡ基である）によって例示することができる。
【0120】
上に述べられるように、本発明に従う化合物は、式（Ｉ）の化合物、それらの塩、ならびに式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物を包含する。塩は好ましくは、医薬的に許容される、すなわち、医薬的に許容されるアニオンまたはカチオンと形成された、塩である。塩は、たとえば、無機酸または有機酸を用いて、窒素原子などのプロトン化されやすい孤立電子対を担持する原子をプロトン化することによって、または、たとえば、塩基を用いた中和によって、カルボン酸基などの酸性基からプロトンを分離することによって、形成されてもよい。本発明に従う化合物に存在してもよく、塩の形態での化合物を提供し得る他の帯電した基は、アンモニウムカチオンを含む第四級アンモニウム基（ここで、４個のオルガニル基によって窒素が置換されている）などの常に帯電している基、または帯電したキレート錯体を含む。
【0121】
本発明の化合物の塩形態で対イオンとして存在してもよい例示的なアニオンとしては、たとえば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（たとえば、リン酸、リン酸水素、またはリン酸二水素の塩など）、炭酸、炭酸水素、または過塩素酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、またはアスコルビン酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩、３－フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩などのスルホン酸塩から選択されるアニオンが言及され得る。本願において提供される例に例示されるように、本発明に従う化合物の合成中、トリフルオロ酢酸を使用することができ、その結果、トリフルオロ酢酸の塩が、好都合に提供され得るか、または、所望であれば好都合に酢酸の塩に変換され得、トリフルオロ酢酸の塩および酢酸の塩は、好ましい塩の形態として言及され得るようになる。
【0122】
塩形態が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の負に帯電した形態を含む場合、本発明の化合物の塩形態で対イオンとして存在してもよい例示的なカチオンとしては、たとえば、リチウム、ナトリウム、またはカリウムなどのアルカリ金属カチオン、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属カチオン；およびアンモニウム（有機基によって置換されたアンモニウムイオンを含む）から選択されるカチオンが言及され得る。
【0123】
上に述べられるように、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物も含む。
式（Ｉ）によって（または、（ＩＡ）～（ＩＦ）などの、それの好ましい実施形態によって）例示されるように、本発明の化合物は、置換された窒素含有ヘテロ環を含み、置換された窒素含有ヘテロ環は、カチオンのためのキレート化リガンドを好適に提供することができることが当業の読者によって認識されるであろう。したがって、本発明の化合物において、キレート化合物は、式（Ｉ）に（または、（ＩＡ）～（ＩＦ）などの、それの好ましい実施形態に）含まれる、置換された窒素含有ヘテロ環を使用してキレートリガンドを提供することによって好都合に得ることができる。キレート化合物は、キレート化されたカチオンとして、放射性または非放射性カチオンを含む。理解されるように、キレートリガンドは、キレート化合物における放射性または非放射性カチオンのためのリガンドとして作用する。
式（Ｉ）によって（または、（ＩＡ）～（ＩＦ）などの、それの好ましい実施形態によって）例示されるように、本発明の化合物は、置換された窒素含有ヘテロ環を含み、置換された窒素含有ヘテロ環は、カチオンのためのキレート化リガンドを好適に提供することができることが当業の読者によって認識されるであろう。したがって、本発明の化合物において、キレート化合物は、式（Ｉ）に（または、（ＩＡ）～（ＩＦ）などの、それの好ましい実施形態に）含まれる、置換された窒素含有ヘテロ環を使用してキレートリガンドを提供することによって好都合に得ることができる。キレート化合物は、キレート化されたカチオンとして、放射性または非放射性カチオンを含む。理解されるように、キレートリガンドは、キレート化合物における放射性または非放射性カチオンのためのリガンドとして作用する。
【0124】
本発明の化合物は、エフェクター部分ＲＢ（または、それぞれそのような部分を含む基）と、ＳｉＦＡ部分ＲＳ（または、それぞれそのような部分を含む基）との架橋基として、キレート化リガンドとして好適な、置換された窒素含有ヘテロ環を含むため、本発明の化合物は、架橋基としてキレート化基を含む化合物であると考えることができる。
【0125】
そのようなキレート化合物によってキレート化されたカチオンとして含まれてもよい例示的な放射性または非放射性カチオンとしては、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８６ｇＲｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈ、および２２７Ｔｈのカチオン、これらの金属の非放射性同位体のカチオン、または１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋などの１８Ｆもしくは１９Ｆを含むカチオン性分子を挙げることができる。
【0126】
好ましくは、放射性または非放射性カチオンは、１７７Ｌｕの、もしくはＬｕの非放射性同位体の、カチオンなどのＬｕのカチオン、９０Ｙの、もしくはＹの非放射性同位体の、カチオンなどのＹのカチオン、または６８Ｇａの、もしくはＧａの非放射性同位体の、カチオンなどのＧａのカチオンである。特に好ましいのは、６８Ｇａの、またはＧａの非放射性同位体の、カチオンなどのＧａのカチオンである。
【0127】
本発明に従う化合物は好ましくは、－１．０以下、より好ましくは－２．０以下の、オクタノール－水分配係数（ｌｏｇＤ７．４またはｌｏｇＰ値とも呼ばれる）を示す。それは一般に、－４．０を下回らない。
【0128】
この分配係数は、１．００ｍｌずつなどの等しい量のｎ－オクタノールおよびＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）を含有する２相系において、たとえば室温（２０℃）で、本発明に従う化合物の平衡分配を測定すること、およびｌｏｇ１０としてｌｏｇＤ７．４値を算出することによって決定されてもよい（オクタノール中の濃度／ＰＢＳ中の濃度）。オクタノールおよびＰＢＳ中の本発明に従う化合物の（絶対）濃度の代わりに、化合物が、放射性部分、たとえば放射性キレートを含む場合の放射線活性などの、各相における化合物の濃度に比例したパラメーターも、算出のために使用されてもよい。
【0129】
本発明の化合物は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への有利な結合特性を提供することができる。見かけの分子量としてｋＤａで表され、下記の実施例の項において説明されるように放射性逆親和性クロマトグラフィー（ＲＩＡＣ）によって決定される中から低のＨＳＡ結合値が、達成され得る。好ましくは、ＨＳＡ結合値は、２２ｋＤａ未満、より好ましくは１０ｋＤａを下回る。
【0130】
例示的な本発明に従う化合物として、以下がさらに言及される。
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０１もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０１もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0131】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０２もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0132】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０３もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0133】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０４もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0134】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０５もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0135】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０６もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0136】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０７もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0137】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０８もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0138】
下記の実施例の項において示される式を有するリガンド化合物０９もしくはそれの塩、またはリガンド化合物もしくはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物。
【0139】
リガンド化合物０１～０９またはそれらの塩から形成された例示的なキレート化合物においてキレート化された例示的な放射性または非放射性カチオンそれぞれとしては、６８ＧａのカチオンまたはＧａの非放射性同位体のカチオンなどのＧａのカチオン、および１７７ＬｕのカチオンまたはＬｕの非放射性同位体のカチオンなどのＬｕのカチオンが言及され得る。
【0140】
さらなる態様において、本発明は、本発明に従う化合物の１つまたは複数のタイプ、好ましくは１つのタイプを含むか、またはそれからなる医薬組成物（治療組成物とも呼ばれる）を提供する。上に述べられるように、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で開示されるその好ましい実施形態、式（Ｉ）の化合物の塩、またはその好ましい実施形態、または式（Ｉ）の化合物もしくはその好ましい実施形態から、もしくはそれの塩から形成されたキレート化合物であってもよい。関連する態様において、本発明に従う化合物は、治療における使用のために、または薬剤としての使用のために提供される。したがって、本発明の化合物は、治療法において使用することができ、方法は、被験体にリガンド化合物を投与することを含んでもよい。被験体は、ヒトであっても動物であってもよく、好ましくはヒトである。好ましくは、本発明の化合物は、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用のために提供され、治療は放射性核種治療である。
【0141】
上で言及される治療または治療法は、ヒトまたは動物の体の疾患または障害、たとえばがんの処置または予防を目標とする。
式（Ｉ）によって含まれるエフェクター部分ＲＢが、ソマトスタチン受容体に結合することが可能である結合モチーフである場合、疾患または障害は、ソマトスタチン受容体の増大した、または異常な発現と関連付けられる疾患または障害であってもよい。たとえば、そのような疾患または障害は、ＳＳＴ２などの、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍であってもよい。たとえば、そのような腫瘍は、神経内分泌腫瘍であってもよい。
式（Ｉ）によって含まれるエフェクター部分ＲＢが、ソマトスタチン受容体に結合することが可能である結合モチーフである場合、疾患または障害は、ソマトスタチン受容体の増大した、または異常な発現と関連付けられる疾患または障害であってもよい。たとえば、そのような疾患または障害は、ＳＳＴ２などの、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍であってもよい。たとえば、そのような腫瘍は、神経内分泌腫瘍であってもよい。
【0142】
たとえば、１７７Ｌｕカチオンまたは９０Ｙカチオンなどの、キレート化された放射性カチオンを含むキレート化合物である本発明に従う化合物は、有利には、上で論じられるような疾患または障害の放射性核種治療などの放射性核種治療において使用することができる。
【0143】
別の態様において、本発明は、本発明に従う化合物の１つまたは複数のタイプ、好ましくは１つのタイプを含むか、またはそれからなる診断用組成物を提供する。上に述べられるように、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で開示されるその好ましい実施形態、式（Ｉ）の化合物の塩、またはその好ましい実施形態、または式（Ｉ）の化合物もしくはその好ましい実施形態から、もしくはそれの塩から形成されたキレート化合物であってもよい。関連する態様において、本発明に従う化合物は、疾患または障害のインビボでの診断の方法における使用のために提供される。したがって、本発明に従う化合物は、診断の方法において使用することができ、方法は、被験体にリガンド化合物を投与すること、および、被験体において化合物を検出すること、または被験体における化合物の分布を監視し、それにより診断されるべき疾患を検出すること、または監視することを含んでもよい。たとえば、本発明に従う化合物を検出する、または監視するために、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）それぞれを用いる核イメージングを使用することができる。被験体は、ヒトまたは動物であってもよく、好ましくはヒトである。代替的に、診断の方法はまた、試料、たとえば、インビトロまたはエクスビボで被験体から得られる生理学的試料に化合物を加えること、および試料中の化合物を検出することを含んでもよい。
【0144】
上で言及される診断の方法は、がんなどの、ヒトまたは動物の体の疾患または障害の特定を目標とする。したがって、診断用途の観点から、本発明の化合物は好ましくは、がんのインビボでの診断の方法における使用のために提供される。
【0145】
式（Ｉ）によって含まれるエフェクター部分ＲＢが、ソマトスタチン受容体に結合することが可能である結合モチーフである場合、疾患または障害は、ソマトスタチン受容体の増大した、または異常な発現と関連付けられる疾患または障害であってもよい。たとえば、そのような疾患または障害は、ＳＳＴ２などの、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍であってもよい。たとえば、そのような腫瘍は、神経内分泌腫瘍であってもよい。
【0146】
たとえば、ＳｉＦＡ基が１８Ｆフッ化物を含む、または本発明の化合物がキレート化された放射性カチオン、たとえば６８Ｇａカチオンを含むキレート化合物である、本発明の化合物は、有利には、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）による、または単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）による診断などの核診断イメージングのために使用することができる。
【0147】
治療および診断用途への好適性は相互排他的ではない、すなわち、本発明に従う化合物は、両方の用途に好適であり得ることが理解されるであろう。たとえば、キレート化された１７７Ｌｕカチオンを含む化合物は、治療および診断イメージング用途両方のために使用することができる。さらに、キレート化基およびＳｉＦＡ基の存在に起因して、本発明の化合物は、放射性ハイブリッド（ｒｈ）リガンドとして好適である。そのようなｒｈリガンドは、代替的に、［１８Ｆ］フッ化物（たとえばＰＥＴのため）または放射性金属（ＰＥＴのための６８Ｇａカチオン、または放射線治療のための１７７Ｌｕカチオンなど）で標識することができる。［１８Ｆ］フッ化物でｒｈリガンドが標識される場合、低温（非放射性）金属カチオンは、分子の他の箇所で錯体化され得るが必ずしも錯体化されなければならないことはなく、それが対応する放射性金属カチオンで標識される場合、低温［１９Ｆ］フッ素が含まれ得る。そのため、１８Ｆ標識化合物、および対応する放射性金属標識類似体は、同じ化学的構造を、したがって同一のインビトロおよびインビボ特性を持ち得、それにより、まったく同じの、診断および治療トレーサー（たとえば、１８Ｆ／１７７Ｌｕ類似体）のインビボ特性を有する、構造的に同一のセラノスティックトレーサーを生成することを可能にする［２０］。
【0148】
したがって、この手法と一致して、本発明の化合物は、ケイ素系フッ化物アクセプター基が１８Ｆで標識されており、キレート化基が、キレート化された非放射性カチオン（ｎａｔＬｕまたはｎａｔＧａなど）を含有する化合物、およびキレート化基が、キレート化された放射性カチオン（１７７Ｌｕまたは６８Ｇａなど）を含有し、ケイ素系フッ化物アクセプター基が、１８Ｆで標識されていない（したがって、１９Ｆを担持する）化合物を含む。同様に、本発明は、上で論じられるような、ソマトスタチン受容体の増大した、または異常な発現と関連付けられる疾患または障害のインビボでの診断および治療のハイブリッドな方法における使用のための本発明の化合物を提供し、方法は、最初に、ケイ素－フッ化物アクセプター基が１８Ｆで標識されており、キレート化基がキレート化された非放射性カチオン（ｎａｔＬｕまたはｎａｔＧａなど）を含有する本発明の化合物の、その次に、キレート化基が、キレート化された放射性カチオンを含有し、ケイ素－フッ化物アクセプター基が１８Ｆで標識されていない化合物の、投与を包含する。
【0149】
したがって、別の態様において、本発明は、疾患または障害のインビボイメージングの方法における使用のための、本発明に従う化合物の１つまたは複数のタイプ、好ましくは１つのタイプを含むか、またはそれからなる、専用の組成物を提供する。上に述べられるように、化合物は、式（Ｉ）の化合物、または本明細書で開示されるその好ましい実施形態、式（Ｉ）の化合物の塩、またはその好ましい実施形態、または、式（Ｉ）の化合物もしくはその好ましい実施形態から、もしくはそれの塩から形成されたキレート化合物であってもよい。本発明に従う化合物は、イメージング法において使用することができ、方法は、被験体にリガンド化合物を投与すること、および被験体においてリガンド化合物を検出すること、および、治療処置前または治療処置中に用量測定を算出することを目的として、注入後の異なる時間点でインビボでのリガンド化合物の分布を監視することを含んでもよい。被験体は、ヒトまたは動物であってもよく、好ましくはヒトである。イメージング法は、がんなどの、ヒトまたは動物の体の疾患または障害の治療処置前または治療処置中の用量測定の算出のために使用されてもよい。式（Ｉ）によって含まれるエフェクター部分ＲＢが、ソマトスタチン受容体に結合することが可能である結合モチーフである場合、疾患または障害は、ソマトスタチン受容体の増大した、または異常な発現と関連付けられる疾患または障害であってもよい。たとえば、そのような疾患または障害は、ＳＳＴ２などの、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍であってもよい。たとえば、そのような腫瘍は、神経内分泌腫瘍であってもよい。
【0150】
たとえば、ＳｉＦＡ基が、１８Ｆフッ化物および非放射性ｎａｔＬｕを含む本発明の化合物、または、キレート化基が、キレート化された放射性カチオン、たとえば１７７Ｌｕカチオンを含むのに対し、ＳｉＦＡが非放射性である本発明の化合物は、有利には、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）それぞれを用いた核イメージングのために使用して、適用された化合物の分布を監視し、その後、定量的分布速度論を用いて個別の用量測定を算出することができる。
【0151】
医薬または診断用組成物は、１種または複数の医薬的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤をさらに含んでもよい。好適な医薬担体、賦形剤、および／または希釈剤の例は、当技術分野で周知であり、リン酸緩衝生理食塩水、アミノ酸緩衝液（生理食塩水の有無は問わない）、注入用水、油／水エマルションなどのエマルション、各種の湿潤剤、無菌溶液などを含む。そのような担体を含む組成物は、周知の従来方法によって製剤化することができる。これらの組成物は、好適な用量で被験体に投与することができる。好適な組成物の投与は、異なる方法で、たとえば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与によって遂行されてもよい。前記投与が、静脈内注入および／または送達によって行われることが、特に好ましい。組成物は、標的部位に直接投与されてもよい。投与計画は、担当医および臨床学的因子によって決定されることになる。医療分野で周知であるように、任意の１人の患者のための投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与されることになる特定の化合物、用量測定、性別、投与時間および経路、健康全般、ならびに同時に投与される他の薬物を含む多くの因子に依存する。化合物は、たとえば、０，１ｎｇ～１０μｇ／ｋｇ体重の間の量で、投与されてもよい。たとえば、診断用途において、本発明の化合物またはそれらの塩の典型的な投与量は、＜１００μｇ／患者、たとえば、０．１～３０μｇ／患者の範囲であり、しかしながら、必要に応じて、より多いまたはより少ない投与量を想定することができる。放射線治療用途における本発明の化合物またはそれらの塩の典型的な投与量は、５０～２００μｇ／患者、好ましくは７５～１５０μｇ／患者の範囲であり、しかしながら、必要に応じて、より多いまたはより少ない投与量を想定することができる。
【0152】
以下の項目は、本発明の態様を要約する。これらの項目は、説明の上述部分に密接に関係付けられること、およびこれらの項目において提供される情報は、説明の上述部分を補足し得、逆も同様であることが理解されるであろう。
【0153】
１．（ａ）式（Ｉ）
【0154】
【化23】
【0155】
（式中、
ａは、０または１、好ましくは１であり、
ｍは、２または３、好ましくは２であり、
ｎは、２または３、好ましくは２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基は、エフェクター部分ＲＢを含む基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される別の基は、ケイ素系フッ化物アクセプター（ＳｉＦＡ）部分ＲＳを含む基であり、部分はケイ素原子およびフッ素原子を含み、フッ素原子が、共有結合によってケイ素原子に直接連結されており、１８Ｆによる１９Ｆの同位体交換によって１８Ｆで標識され得るか、または１８Ｆで標識され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される残りの基は、式（Ｒ－１）
ａは、０または１、好ましくは１であり、
ｍは、２または３、好ましくは２であり、
ｎは、２または３、好ましくは２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される１個の基は、エフェクター部分ＲＢを含む基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される別の基は、ケイ素系フッ化物アクセプター（ＳｉＦＡ）部分ＲＳを含む基であり、部分はケイ素原子およびフッ素原子を含み、フッ素原子が、共有結合によってケイ素原子に直接連結されており、１８Ｆによる１９Ｆの同位体交換によって１８Ｆで標識され得るか、または１８Ｆで標識され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３から選択される残りの基は、式（Ｒ－１）
【0156】
【化24】
【0157】
（式中、
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であり、
Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈである）の化合物、
（ｂ）それの塩、ならびに
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物
から選択される化合物。
Ｒ４は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）の基であり、
Ｒ５は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈである）の化合物、
（ｂ）それの塩、ならびに
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその塩および放射性または非放射性カチオンから形成されたキレート化合物
から選択される化合物。
【0158】
２．ＳｉＦＡ部分ＲＳが、式（Ｓ－１）
【0159】
【化25】
【0160】
（式中、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、
Ｒ３Ｓは、１個または複数の芳香族および／または脂肪族部分を含み、任意選択で、ＯおよびＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を含む二価のＣ１～Ｃ２０炭化水素基であり、好ましくはＲ３Ｓは、芳香族環を含み、１個または複数の脂肪族部分を含んでもよい二価のＣ６～Ｃ１２炭化水素基であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基を含む、項目１に記載の化合物。
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、
Ｒ３Ｓは、１個または複数の芳香族および／または脂肪族部分を含み、任意選択で、ＯおよびＳから選択される最大３個までのヘテロ原子を含む二価のＣ１～Ｃ２０炭化水素基であり、好ましくはＲ３Ｓは、芳香族環を含み、１個または複数の脂肪族部分を含んでもよい二価のＣ６～Ｃ１２炭化水素基であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基を含む、項目１に記載の化合物。
【0161】
３．ＳｉＦＡ部分ＲＳが、式（Ｓ－２）
【0162】
【化26】
【0163】
（式中、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｐｈｅは、フェニレン基であり、ｙは０～６、好ましくは１の整数であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基を含む、項目１または２に記載の化合物。
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、Ｐｈｅは、フェニレン基であり、ｙは０～６、好ましくは１の整数であり、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基を含む、項目１または２に記載の化合物。
【0164】
４．ＳｉＦＡ部分ＲＳが、式（Ｓ－３）
【0165】
【化27】
【0166】
（式中、
ｒは１、２、または３、好ましくは１であり、ｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、その基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、項目１から３のいずれか１つに記載の化合物。
ｒは１、２、または３、好ましくは１であり、ｓは、１～６の整数であり、好ましくは１であり、
Ｒは独立してＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルであり、
Ｒ１ＳおよびＲ２Ｓは互いから独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓは、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲ１ＳおよびＲ２Ｓはｔｅｒｔ－ブチルであり、破線は、その基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、項目１から３のいずれか１つに記載の化合物。
【0167】
５．ＳｉＦＡ部分ＲＳが、式（Ｓ－４）
【0168】
【化28】
【0169】
（式中、ｔＢｕはｔｅｒｔ－ブチル基を示し、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、項目１から４のいずれか１つに記載の化合物。
の基である、項目１から４のいずれか１つに記載の化合物。
【0170】
６．エフェクター部分ＲＢが、受容体に結合することが可能なペプチド性結合モチーフである、項目１から５のいずれか１つに記載の化合物。
７．ＲＢが、ソマトスタチン受容体に、好ましくはソマトスタチン受容体２（ＳＳＴ２）に、結合することが可能なペプチド性結合モチーフである、項目６に記載の化合物。
７．ＲＢが、ソマトスタチン受容体に、好ましくはソマトスタチン受容体２（ＳＳＴ２）に、結合することが可能なペプチド性結合モチーフである、項目６に記載の化合物。
【0171】
８．ＲＢが、Ｔｙｒ３－オクトレオタート（ＴＡＴＥ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ）、Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＡＴＥ）、Ｐｈｅ１－Ｔｙｒ３－オクトレオチド（ＴＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、ＮａＩ３－オクトレオチド（ＮＯＣ、Ｈ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ（Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－１－ＮａＩ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｌ－Ｔｈｒ－オール）、１－ＮａＩ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＮＯＣＡＴＥ）、ＢｚＴｈｉ３－オクトレオチド（ＢＯＣ）、ＢｚＴｈｉ３，Ｔｈｒ８－オクトレオチド（ＢＯＣＡＴＥ）、ＪＲ１１（Ｈ－Ｌ－Ｃｐａ－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、ＢＡＳＳ（Ｈ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ２）－シクロ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｃｙｓ）－Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、およびＫＥ１２１（シクロ（Ｄ－Ｄａｂ－Ｌ－Ａｒｇ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｌ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌ－Ｌｙｓ－Ｌ－Ｔｈｒ－Ｌ－Ｐｈｅ））から選択される受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストに由来し得る部分である、項目７に記載の化合物。
【0172】
９．ＲＢが、式（Ｂ－１）
【0173】
【化29】
【0174】
（式中、破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、項目８の化合物。
１０．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）
の基である、項目８の化合物。
１０．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）
【0175】
【化30】
【0176】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、先行する項目のいずれか１つにおいて定義される）
の化合物である、項目１から９のいずれか１つに記載の化合物。
の化合物である、項目１から９のいずれか１つに記載の化合物。
【0177】
１１．エフェクター部分ＲＢを含む基が、式（Ｒ－２ａ）または（Ｒ－２ｂ）
【0178】
【化31】
【0179】
（式中、
ＲＢは、先行する項目のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
Ｒ６は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ７は－ＣＯＯＨであり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の、好ましくは式（Ｒ－２ａ）の基である、項目１から１０のいずれか１つに記載の化合物。
ＲＢは、先行する項目のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
Ｒ６は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ７は－ＣＯＯＨであり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の、好ましくは式（Ｒ－２ａ）の基である、項目１から１０のいずれか１つに記載の化合物。
【0180】
１２．ＳｉＦＡ部分ＲＳを含む基が、式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、または（Ｒ－３ｄ）
【0181】
【化32】
【0182】
（式中、
ＲＳは、先行する項目のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は－ＣＯＯＨであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基であり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の、好ましくは式（Ｒ－３ａ）または（Ｒ－３ｂ）の基である、項目１から１１のいずれか１つに記載の化合物。
ＲＳは、先行する項目のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
Ｒ８およびＲ９は、－Ｈ、－ＯＨ、およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは－Ｈであり、
Ｒ１０およびＲ１１は－ＣＯＯＨであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基であり、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の、好ましくは式（Ｒ－３ａ）または（Ｒ－３ｂ）の基である、項目１から１１のいずれか１つに記載の化合物。
【0183】
１３．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）
【0184】
【化33】
【0185】
（式中、
ｉ）Ｒ１Ａは、項目１１で定義されるような式（Ｒ－２ａ）の基であり、Ｒ３Ａは、項目１２で定義されるような式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、および（Ｒ－３ｄ）の基から選択される、または
ｉｉ）Ｒ１Ａは、項目１１で定義されるような式（Ｒ－２ａ）および（Ｒ－２ｂ）の基から選択され、Ｒ３Ａは、項目１２で定義されるような式（Ｒ－３ａ）および（Ｒ－３ｂ）の基から選択される）
の化合物である、項目１１または１２のいずれか１つに記載の化合物。
ｉ）Ｒ１Ａは、項目１１で定義されるような式（Ｒ－２ａ）の基であり、Ｒ３Ａは、項目１２で定義されるような式（Ｒ－３ａ）、（Ｒ－３ｂ）、（Ｒ－３ｃ）、および（Ｒ－３ｄ）の基から選択される、または
ｉｉ）Ｒ１Ａは、項目１１で定義されるような式（Ｒ－２ａ）および（Ｒ－２ｂ）の基から選択され、Ｒ３Ａは、項目１２で定義されるような式（Ｒ－３ａ）および（Ｒ－３ｂ）の基から選択される）
の化合物である、項目１１または１２のいずれか１つに記載の化合物。
【0186】
１４．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＤ）または（ＩＥ）
【0187】
【化34】
【0188】
（式中、
ＲＢおよびＲＳは、先行する項目のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基である）
の化合物である、項目１から１３のいずれか１つに記載の化合物。
ＲＢおよびＲＳは、先行する項目のいずれか１つにおいて定義されるとおりであり、
ＬＤは二価の連結基であり、
ＬＴは三価の連結基であり、
ＲＨは親水性修飾基である）
の化合物である、項目１から１３のいずれか１つに記載の化合物。
【0189】
１５．二価の連結基ＬＤが、その２個の末端のそれぞれに、隣接する基への付着のための－ＮＨ－基を含む、項目１２から１４のいずれか１つに記載の化合物。
１６．二価の連結基ＬＤが、（Ｌ－１）基
１６．二価の連結基ＬＤが、（Ｌ－１）基
【0190】
【化35】
【0191】
（式中、ｅは１～６、好ましくは１～４の整数であり、破線は、基を隣接する基に付着させる結合を記し、好ましくは、アステリスクによって追加で示される結合はそれぞれ、ＲＳまたはＬＴに付着される）
を含むか、またはそれからなる、項目１２から１５のいずれか１つに記載の化合物。
を含むか、またはそれからなる、項目１２から１５のいずれか１つに記載の化合物。
【0192】
１７．二価の連結基ＬＤが、炭化水素単位、多価アルコール単位、多価カルボン酸単位、および、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位から選択される１個または複数の親水性単位を含む、項目１２から１６のいずれか１つに記載の化合物。
【0193】
１８．二価の連結基ＬＤが、式（Ｌ－２）
【0194】
【化36】
【0195】
（式中、
ｅは１～６の整数、好ましくは１～４であり、
ｆは０～５の整数、好ましくは０または１であり、
ＡＨ１は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
破線は、基を隣接する基に付着させる結合を記し、アステリスクによって追加で示される結合はそれぞれ、ＲＳまたはＲＴに付着される）
の基である、項目１２から１７のいずれか１つに記載の化合物。
ｅは１～６の整数、好ましくは１～４であり、
ｆは０～５の整数、好ましくは０または１であり、
ＡＨ１は、ｆが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
破線は、基を隣接する基に付着させる結合を記し、アステリスクによって追加で示される結合はそれぞれ、ＲＳまたはＲＴに付着される）
の基である、項目１２から１７のいずれか１つに記載の化合物。
【0196】
１９．親水性アミノ酸単位が、ＬＤにおいてこれらの単位のうちの１個より多くが存在する場合、各出現に関して独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される、項目１７または１８に記載の化合物。
【0197】
２０．ＬＴが三価のアミノ酸単位である、項目１２から１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．ＬＴが、以下の（ｉ）、および（ｉｉ）
（ｉ）カルボン酸基およびアミノ基と一緒にカルボン酸基およびアミノ基から選択されるさらなる官能基を含むアミノ酸に由来し得る三価のアミノ酸単位、
（ｉｉ）、－Ｎ（Ｒ）２ ＋－基（式中、Ｒは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである）を含み、自身の－ＮＨ２基および－ＣＯＯＨ基に加えて第３の官能基として第三級アミノ基を含む三官能性アミノ酸に由来し得る、三価のアミノ酸単位
から選択される三価のアミノ酸単位であり、（ｉ）が好ましい、項目２０に記載の化合物。
２１．ＬＴが、以下の（ｉ）、および（ｉｉ）
（ｉ）カルボン酸基およびアミノ基と一緒にカルボン酸基およびアミノ基から選択されるさらなる官能基を含むアミノ酸に由来し得る三価のアミノ酸単位、
（ｉｉ）、－Ｎ（Ｒ）２ ＋－基（式中、Ｒは独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルである）を含み、自身の－ＮＨ２基および－ＣＯＯＨ基に加えて第３の官能基として第三級アミノ基を含む三官能性アミノ酸に由来し得る、三価のアミノ酸単位
から選択される三価のアミノ酸単位であり、（ｉ）が好ましい、項目２０に記載の化合物。
【0198】
２２．カルボン酸基およびアミノ基と一緒にカルボン酸基およびアミノ基から選択されるさらなる官能基を含むアミノ酸に由来し得る三価のアミノ酸単位が、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、およびリジン（Ｌｙｓ）単位、より好ましくはＤａｐ単位から選択されるアミノ酸単位である、項目２１に記載の化合物。
【0199】
２３．－Ｎ（Ｒ）２
＋－基を含む三価のアミノ酸単位が、Ｎ－ジアルキル化２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｎ－ジアルキル化２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、Ｎ－ジアルキル化オルニチン（Ｏｒｎ）、およびＮ－ジアルキル化リジン（Ｌｙｓ）に由来する、項目２１に記載の化合物。
【0200】
２４．親水性修飾基－ＲＨが、炭化水素単位、多価アルコール単位、多価カルボン酸単位、および、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位から選択される１個または複数の親水性単位を含む、項目１２から２３のいずれか１つに記載の化合物。
【0201】
２５．親水性修飾基－ＲＨが、式（Ｈ－１）
【0202】
【化37】
【0203】
（式中、
ｇは、０～５の整数、好ましくは１～３であり、
ＡＨ２は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
ＲＨ１は、アミノ酸単位ＡＨ２に付着された末端水素原子、アセチル基、または、炭水化物基、多価アルコール単位、および多価カルボン酸単位から選択される親水性単位から選択され、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、項目１２から２４のいずれか１つに記載の化合物。
ｇは、０～５の整数、好ましくは１～３であり、
ＡＨ２は、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、自身の－ＮＨ２および－ＣＯＯＨ官能基に加えてさらなる親水性官能基を含む親水性アミノ酸に由来するアミノ酸単位であり、
ＲＨ１は、アミノ酸単位ＡＨ２に付着された末端水素原子、アセチル基、または、炭水化物基、多価アルコール単位、および多価カルボン酸単位から選択される親水性単位から選択され、
破線は、基を化合物の残部に付着させる結合を示す）
の基である、項目１２から２４のいずれか１つに記載の化合物。
【0204】
２６．親水性アミノ酸単位ＡＨ２が、ｇが１より大きい場合、各出現に関して独立して、２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）単位、２，４－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）単位、オルニチン（Ｏｒｎ）単位、リジン（Ｌｙｓ）単位、アルギニン（Ａｒｇ）単位、グルタミン酸（Ｇｌｕ）単位、アスパラギン酸（Ａｓｐ）単位、アスパラギン（Ａｓｎ）単位、グルタミン（Ｇｌｎ）単位、セリン（Ｓｅｒ）単位、シトルリン（Ｃｉｔ）単位、およびホスホノメチルアラニン（Ｐｍａ）単位から選択される、項目２５に記載の化合物。
【0205】
２７．キレート化合物の放射性または非放射性カチオンは、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、５２ｍＭｎ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５２Ｆｅ、５６Ｎｉ、５７Ｎｉ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６８Ｇａ、６７Ｇａ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、８６Ｙ、９４ｍＴｃ、９９ｍＴｃ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１１Ａｇ、１１０ｍＩｎ、１１１Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１４ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４７Ｎｄ、１４９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１５１Ｐｍ、１４９Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５３Ｓｍ、１５６Ｅｕ、１５７Ｇｄ、１５５Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６４Ｔｂ、１６１Ｈｏ、１６６Ｈｏ、１５７Ｄｙ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、１６０Ｅｒ、１６５Ｅｒ、１６９Ｅｒ、１７１Ｅｒ、１６６Ｙｂ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６７Ｔｍ、１７２Ｔｍ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８６ｇＲｅ、１８８Ｒｅ、１８８Ｗ、１９１Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、１９４Ｉｒ、１９７Ｈｇ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、２１２Ｐｂ、２０３Ｐｂ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２２４Ｒａ、２２５Ａｃ、２２６Ｔｈ、および２２７Ｔｈのカチオンから、ならびにその非放射性同位体のカチオンから選択されるか、または１８Ｆ－［ＡｌＦ］２＋などの１８Ｆもしくは１９Ｆを含むカチオン性分子であり、より好ましくは、６８Ｇａ、９０Ｙ、または１７７Ｌｕのカチオンから、およびＧａ、ＹまたはＬｕの非放射性同位体のカチオンから選択される、項目１から２６のいずれか１つに記載の化合物。
【0206】
２８．キレート化された放射性または非放射性ガリウムカチオンを含むキレート化合物である、項目１から２７のいずれか１つに記載の化合物。
２９．キレート化された放射性カチオンを含むキレート化合物であり、ＳｉＦＡ基が１８Ｆで標識されていない、項目１から２８のいずれか１つに記載の化合物。
２９．キレート化された放射性カチオンを含むキレート化合物であり、ＳｉＦＡ基が１８Ｆで標識されていない、項目１から２８のいずれか１つに記載の化合物。
【0207】
３０．キレート化された放射性カチオンが６８Ｇａのカチオンである、項目２９に記載の化合物。
３１．キレート化された非放射性カチオンを含むキレート化合物であるか、またはキレート化されたカチオンを含まず、ＳｉＦＡ基が１８Ｆで標識された、項目１から２８のいずれか１つに記載の化合物。
３１．キレート化された非放射性カチオンを含むキレート化合物であるか、またはキレート化されたカチオンを含まず、ＳｉＦＡ基が１８Ｆで標識された、項目１から２８のいずれか１つに記載の化合物。
【0208】
３２．項目１から３１のいずれか１つに記載の１種または複数の化合物を含むか、またはそれからなる医薬組成物。
３３．薬剤としての使用のための項目１から３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．薬剤としての使用のための項目１から３１のいずれか１つに記載の化合物。
【0209】
３４．治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用のための項目１から３１のいずれか１つに記載の化合物または項目３２に記載の医薬組成物であって、治療が放射性核種治療である、化合物または医薬組成物。
【0210】
３５．がんの処置における使用のための項目１から３１のいずれか１つに記載の化合物または項目３２に従う医薬組成物。
３６．がんが、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍である、項目３５に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
３６．がんが、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍である、項目３５に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【0211】
３７．１種または複数の項目１から３１のいずれか１つに記載の化合物を含むか、またはそれからなる診断用組成物。
３８．インビボで疾患または障害を診断する方法における使用のための項目１から３１のいずれか１つに記載の化合物または項目３６の診断用組成物。
３８．インビボで疾患または障害を診断する方法における使用のための項目１から３１のいずれか１つに記載の化合物または項目３６の診断用組成物。
【0212】
３９．疾患または障害ががんである、項目３７の使用のための化合物または診断用組成物。
４０．がんが、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍である、項目３８に記載の使用のための化合物または診断用組成物。
４０．がんが、ＳＳＴ１～ＳＳＴ５のうちの少なくとも１つを過剰発現する腫瘍である、項目３８に記載の使用のための化合物または診断用組成物。
【0213】
４１．診断する方法が核診断イメージングを包含し、核診断イメージングが好ましくは、陽電子放出断層撮影法または単光子放出コンピューター断層撮影法イメージングである、項目３７から３９のいずれか１つに記載の使用のための化合物または塩または診断用組成物。
【0214】
本明細書において、特許出願および製造者の取扱説明書を含む複数の文献が引用される。これらの文献の本開示は、本発明の特許性に関連するとは考えられないが、その全体が参照により本明細書において引用される。より具体的には、すべての参照される文献は、各個別の文献が参照により引用されることを具体的にかつ個別に示された場合と同じ程度に、参照により引用される。
【0215】
参考文献
1. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors [eng]. Endocr Rev. 2004; doi:10.1210/er.2003-0014.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors [eng]. Cancer. 2003; doi:10.1002/cncr.11105.
3. Taal BG, Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours [eng]. Neuroendocrinology. 2004; doi:10.1159/000080731.
4. Oronsky B, Ma PC, Morgensztern D, Carter CA. Nothing But NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas [eng]. Neoplasia. 2017; doi:10.1016/j.neo.2017.09.002.
5. Reubi JC, Waser B, Schaer JC, Laissue JA. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands [eng]. Eur J Nucl Med. 2001; doi:10.1007/s002590100541.
6. Xu C, Zhang H. Somatostatin receptor based imaging and radionuclide therapy [eng]. Biomed Res Int. 2015; doi:10.1155/2015/917968.
7. Taniyama Y, Suzuki T, Mikami Y, Moriya T, Satomi S, Sasano H. Systemic distribution of somatostatin receptor subtypes in human: an immunohistochemical study [eng]. Endocr J. 2005; doi:10.1507/endocrj.52.605.
8. Patel YC. Somatostatin and its receptor family [eng]. Front Neuroendocrinol. 1999; doi:10.1006/frne.1999.0183.
9. Goffin K. Al18F-NOTA-octreotide and 18F-SiFAlin-TATE: two 'new kids on the block' in somatostatin receptor imaging [eng]. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; doi:10.1007/s00259-019-04474-6.
10. Ilhan H, Todica A, Lindner S, Boening G, Gosewisch A, Wangler C, et al. First-in-human 18F-SiFAlin-TATE PET/CT for NET imaging and theranostics [eng]. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; doi:10.1007/s00259-019-04448-8.
11. Litau S, Niedermoser S, Vogler N, Roscher M, Schirrmacher R, Fricker G, et al. Next Generation of SiFAlin-Based TATE Derivatives for PET Imaging of SSTR-Positive Tumors: Influence of Molecular Design on In Vitro SSTR Binding and In Vivo Pharmacokinetics [eng]. Bioconjug Chem. 2015; doi:10.1021/acs.bioconjchem.5b00510.
12. Niedermoser S, Chin J, Wangler C, Kostikov A, Bernard-Gauthier V, Vogler N, et al. In Vivo Evaluation of 18F-SiFAlin-Modified TATE: A Potential Challenge for 68Ga-DOTATATE, the Clinical Gold Standard for Somatostatin Receptor Imaging with PET [eng]. J Nucl Med. 2015; doi:10.2967/jnumed.114.149583.
13. Schottelius M, Wurzer A, Wissmiller K, Beck R, Koch M, Gorpas D, et al. Synthesis and Preclinical Characterization of the PSMA-Targeted Hybrid Tracer PSMA-I&F for Nuclear and Fluorescence Imaging of Prostate Cancer [eng]. J Nucl Med. 2019; doi:10.2967/jnumed.118.212720.
14. Roxin A, Zhang C, Huh S, Lepage M, Zhang Z, Lin K-S, et al. A Metal-Free DOTA-Conjugated 18F-Labeled Radiotracer: 18FDOTA-AMBF3-LLP2A for Imaging VLA-4 Over-Expression in Murine Melanoma with Improved Tumor Uptake and Greatly Enhanced Renal Clearance [eng]. Bioconjug Chem. 2019; doi:10.1021/acs.bioconjchem.9b00146.
15. Gai Y, Xiang G, Ma X, Hui W, Ouyang Q, Sun L, et al. Universal Molecular Scaffold for Facile Construction of Multivalent and Multimodal Imaging Probes [eng]. Bioconjug Chem. 2016; doi:10.1021/acs.bioconjchem.6b00034.
16. Wurzer A, Vagner A, Horvath D, Fellegi F, Wester H-J, Kalman FK, et al. Synthesis of Symmetrical Tetrameric Conjugates of the Radiolanthanide Chelator DOTPI for Application in Endoradiotherapy by Means of Click Chemistry [eng]. Frontiers in chemistry. 2018; doi:10.3389/fchem.2018.00107.
17. Simecek J, Hermann P, Havlickova J, Herdtweck E, Kapp TG, Engelbogen N, et al. A cyclen-based tetraphosphinate chelator for the preparation of radiolabeled tetrameric bioconjugates [eng]. Chemistry. 2013; doi:10.1002/chem.201300338.
18. Notni J, Simecek J, Hermann P, Wester H-J. TRAP, a powerful and versatile framework for gallium-68 radiopharmaceuticals [eng]. Chemistry - A European Journal. 2011; doi:10.1002/chem.201103503.
19. Poethko T, Schottelius M, Thumshirn G, Herz M, Haubner R, Henriksen G, et al. Chemoselective pre-conjugate radiohalogenation of unprotected mono- and multimeric peptides via oxime formation. Radiochimica Acta. 2004; doi:10.1524/ract.92.4.317.35591.
20. Wurzer A, DiCarlo D, Schmidt A, Beck R, Eiber M, Schwaiger M, et al. Radiohybrid ligands: a novel tracer concept exemplified by 18F- or 68Ga-labeled rhPSMA-inhibitors [eng]. J Nucl Med. 2019; doi:10.2967/jnumed.119.234922.
21. Notni J, Pohle K, Wester H-J. Comparative gallium-68 labeling of TRAP-, NOTA-, and DOTA-peptides: practical consequences for the future of gallium-68-PET [eng]. EJNMMI Res. 2012; doi:10.1186/2191-219X-2-28.
22. Wangler C, Niedermoser S, Chin J, Orchowski K, Schirrmacher E, Jurkschat K, et al. One-step (18)F-labeling of peptides for positron emission tomography imaging using the SiFA methodology [eng]. Nat Protoc. 2012; doi:10.1038/nprot.2012.109.
1. Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors [eng]. Endocr Rev. 2004; doi:10.1210/er.2003-0014.
2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors [eng]. Cancer. 2003; doi:10.1002/cncr.11105.
3. Taal BG, Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours [eng]. Neuroendocrinology. 2004; doi:10.1159/000080731.
4. Oronsky B, Ma PC, Morgensztern D, Carter CA. Nothing But NET: A Review of Neuroendocrine Tumors and Carcinomas [eng]. Neoplasia. 2017; doi:10.1016/j.neo.2017.09.002.
5. Reubi JC, Waser B, Schaer JC, Laissue JA. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands [eng]. Eur J Nucl Med. 2001; doi:10.1007/s002590100541.
6. Xu C, Zhang H. Somatostatin receptor based imaging and radionuclide therapy [eng]. Biomed Res Int. 2015; doi:10.1155/2015/917968.
7. Taniyama Y, Suzuki T, Mikami Y, Moriya T, Satomi S, Sasano H. Systemic distribution of somatostatin receptor subtypes in human: an immunohistochemical study [eng]. Endocr J. 2005; doi:10.1507/endocrj.52.605.
8. Patel YC. Somatostatin and its receptor family [eng]. Front Neuroendocrinol. 1999; doi:10.1006/frne.1999.0183.
9. Goffin K. Al18F-NOTA-octreotide and 18F-SiFAlin-TATE: two 'new kids on the block' in somatostatin receptor imaging [eng]. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; doi:10.1007/s00259-019-04474-6.
10. Ilhan H, Todica A, Lindner S, Boening G, Gosewisch A, Wangler C, et al. First-in-human 18F-SiFAlin-TATE PET/CT for NET imaging and theranostics [eng]. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2019; doi:10.1007/s00259-019-04448-8.
11. Litau S, Niedermoser S, Vogler N, Roscher M, Schirrmacher R, Fricker G, et al. Next Generation of SiFAlin-Based TATE Derivatives for PET Imaging of SSTR-Positive Tumors: Influence of Molecular Design on In Vitro SSTR Binding and In Vivo Pharmacokinetics [eng]. Bioconjug Chem. 2015; doi:10.1021/acs.bioconjchem.5b00510.
12. Niedermoser S, Chin J, Wangler C, Kostikov A, Bernard-Gauthier V, Vogler N, et al. In Vivo Evaluation of 18F-SiFAlin-Modified TATE: A Potential Challenge for 68Ga-DOTATATE, the Clinical Gold Standard for Somatostatin Receptor Imaging with PET [eng]. J Nucl Med. 2015; doi:10.2967/jnumed.114.149583.
13. Schottelius M, Wurzer A, Wissmiller K, Beck R, Koch M, Gorpas D, et al. Synthesis and Preclinical Characterization of the PSMA-Targeted Hybrid Tracer PSMA-I&F for Nuclear and Fluorescence Imaging of Prostate Cancer [eng]. J Nucl Med. 2019; doi:10.2967/jnumed.118.212720.
14. Roxin A, Zhang C, Huh S, Lepage M, Zhang Z, Lin K-S, et al. A Metal-Free DOTA-Conjugated 18F-Labeled Radiotracer: 18FDOTA-AMBF3-LLP2A for Imaging VLA-4 Over-Expression in Murine Melanoma with Improved Tumor Uptake and Greatly Enhanced Renal Clearance [eng]. Bioconjug Chem. 2019; doi:10.1021/acs.bioconjchem.9b00146.
15. Gai Y, Xiang G, Ma X, Hui W, Ouyang Q, Sun L, et al. Universal Molecular Scaffold for Facile Construction of Multivalent and Multimodal Imaging Probes [eng]. Bioconjug Chem. 2016; doi:10.1021/acs.bioconjchem.6b00034.
16. Wurzer A, Vagner A, Horvath D, Fellegi F, Wester H-J, Kalman FK, et al. Synthesis of Symmetrical Tetrameric Conjugates of the Radiolanthanide Chelator DOTPI for Application in Endoradiotherapy by Means of Click Chemistry [eng]. Frontiers in chemistry. 2018; doi:10.3389/fchem.2018.00107.
17. Simecek J, Hermann P, Havlickova J, Herdtweck E, Kapp TG, Engelbogen N, et al. A cyclen-based tetraphosphinate chelator for the preparation of radiolabeled tetrameric bioconjugates [eng]. Chemistry. 2013; doi:10.1002/chem.201300338.
18. Notni J, Simecek J, Hermann P, Wester H-J. TRAP, a powerful and versatile framework for gallium-68 radiopharmaceuticals [eng]. Chemistry - A European Journal. 2011; doi:10.1002/chem.201103503.
19. Poethko T, Schottelius M, Thumshirn G, Herz M, Haubner R, Henriksen G, et al. Chemoselective pre-conjugate radiohalogenation of unprotected mono- and multimeric peptides via oxime formation. Radiochimica Acta. 2004; doi:10.1524/ract.92.4.317.35591.
20. Wurzer A, DiCarlo D, Schmidt A, Beck R, Eiber M, Schwaiger M, et al. Radiohybrid ligands: a novel tracer concept exemplified by 18F- or 68Ga-labeled rhPSMA-inhibitors [eng]. J Nucl Med. 2019; doi:10.2967/jnumed.119.234922.
21. Notni J, Pohle K, Wester H-J. Comparative gallium-68 labeling of TRAP-, NOTA-, and DOTA-peptides: practical consequences for the future of gallium-68-PET [eng]. EJNMMI Res. 2012; doi:10.1186/2191-219X-2-28.
22. Wangler C, Niedermoser S, Chin J, Orchowski K, Schirrmacher E, Jurkschat K, et al. One-step (18)F-labeling of peptides for positron emission tomography imaging using the SiFA methodology [eng]. Nat Protoc. 2012; doi:10.1038/nprot.2012.109.
【0216】
【表B-1】
【0217】
【表B-2】
【発明を実施するための形態】
【0218】
以下の実施例は、本発明をさらに例示することを目的とする。
【実施例】
【0219】
Ｉ．材料および方法
１．有機合成：ＳｉＦＡ－Ｂｒの合成
１．有機合成：ＳｉＦＡ－Ｂｒの合成
【0220】
【化38】
【0221】
（（４－ブロモベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（Ｂ２）
【0222】
【化39】
【0223】
丸底フラスコに、４．６８ｇの４－ブロモベンジルアルコール（Ｂ１、２５．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を７０ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、撹拌する。２．０４ｇのイミダゾール（３０．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、および４．５２ｇのＴＢＤＭＳ塩化物（３０．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を撹拌下加える。混合物を放置して室温で２０ｈの間、反応させる。次いで、反応を２５０ｍＬの氷温のＨ２Ｏに注ぎ、有機相をＥｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。減圧下、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（５％の石油エーテル中のＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製する。減圧下、溶媒を除去した後、７．２４ｇの生成物Ｂ２（２４．１ｍｍｏｌ、９６％）を無色の油状物として得る。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）：Ｒｆ＝０．９７［ＵＶ］
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ[ppm] = 7.45 (d, 3J = 8 Hz, 2 H, HAr), 7.20 (d, 3J = 8 Hz, 2 H, HAr), 4.68 (s, 2 H, Ar-CH2), 0.94 (s, 9 H, C-CH3), 0.10 (s, 6 H, Si-CH3)。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 140.3 (s, Ci), 130.1 (s, Cm), 127.5 (s, Co) 120.4 (s, Cp), 64.2, (s, CH2), 25.8 (s, C-CH3), 18.2, (s, C-CH3) 5.4 (s, Si-CH3)。
ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）：Ｒｆ＝０．９７［ＵＶ］
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ[ppm] = 7.45 (d, 3J = 8 Hz, 2 H, HAr), 7.20 (d, 3J = 8 Hz, 2 H, HAr), 4.68 (s, 2 H, Ar-CH2), 0.94 (s, 9 H, C-CH3), 0.10 (s, 6 H, Si-CH3)。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 140.3 (s, Ci), 130.1 (s, Cm), 127.5 (s, Co) 120.4 (s, Cp), 64.2, (s, CH2), 25.8 (s, C-CH3), 18.2, (s, C-CH3) 5.4 (s, Si-CH3)。
【0224】
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）フルオロシラン（Ｂ３）
【0225】
【化40】
【0226】
アルゴン雰囲気において、７．２４ｇのＢ２（２４．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を６７ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、－７８℃に冷却する（ドライアイスおよびアセトン）。１．５ｈの間にわたり、３２．６ｍＬの、ペンタン中のｔＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液（５５．４ｍｍｏｌ、２．３０当量）をＴＨＦ中のＢ２の溶液にゆっくりと滴下する。混合物を、追加の３０ｍｉｎの間－７８℃で、撹拌するために放置する。別の丸底フラスコ中で、５．００ｇのジ－ｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシラン（２７．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を４４ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、同様に－７８℃に冷却する。２ｈの間にわたって、一定の撹拌下、ＴＨＦ中のＢ２とｔＢｕＬｉとの混合物を、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジフルオロシランの溶液にゆっくりと滴下する。反応を室温に温め、さらに１５ｈの間、撹拌下、放置する。１２０ｍＬのブラインを加えることにより反応を終了し、有機相を分離する。水相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下、溶媒を除去する。生成物Ｂ３を、帯黄色の油状物（９．１４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、９９％）として得る。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 143.0 (s, Ci), 134.1 (d, 3J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 132.0 (d, 2J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.3 (s, Co), 65.0 (s, CH2), 27.5 (s, CH3), 26.8 (s, C-CH3), 26.1 (s, CH3), 20.4 (d, 2J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3), 5.11 (s, Si-CH3)。
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 143.0 (s, Ci), 134.1 (d, 3J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 132.0 (d, 2J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.3 (s, Co), 65.0 (s, CH2), 27.5 (s, CH3), 26.8 (s, C-CH3), 26.1 (s, CH3), 20.4 (d, 2J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3), 5.11 (s, Si-CH3)。
【0227】
（４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシリル）フェニル）メタノール（Ｂ４）
【0228】
【化41】
【0229】
化合物Ｂ３（９．１４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。溶液を、３．００ｍＬの濃縮ＨＣｌ（９７．９ｍｍｏｌ、４．１０当量）を加えた後、反応のために、室温で１８ｈの間、放置する。減圧下、混合物を濃縮し、析出物を５０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解し、５０ｍＬの、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で有機相を洗浄する。水相をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。減圧下、溶媒を除去し、生成物Ｂ４（５．９０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、９２％）を帯黄色の油状物として得る。
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 7.61 (d, 2 H, 3J = 8 Hz, HAr), 7.38 (d, 2 H, 3J = 8 Hz, HAr), 4.72 (s, 2 H, Ar-CH2), 1.06 (s, 18 H, C-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 142.3 (s, Ci), 134.4 (d, 3J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 133.1 (d, 2J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.6 (s, Co), 65.4 (s, CH2), 27.4 (s, CH3), 20.4 (d, 2J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3).
ＨＰＬＣ（１５ｍｉｎで５０～１００％のＢ）ｔＲ＝１０．７ｍｉｎ。
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 7.61 (d, 2 H, 3J = 8 Hz, HAr), 7.38 (d, 2 H, 3J = 8 Hz, HAr), 4.72 (s, 2 H, Ar-CH2), 1.06 (s, 18 H, C-CH3).
13C-NMR (CDCl3): δ [ppm] = 142.3 (s, Ci), 134.4 (d, 3J (13C, 19F) = 12 Hz, Cm), 133.1 (d, 2J (13C, 19F) = 56 Hz, Cp), 125.6 (s, Co), 65.4 (s, CH2), 27.4 (s, CH3), 20.4 (d, 2J (13C, 19F) = 8 Hz, C-CH3).
ＨＰＬＣ（１５ｍｉｎで５０～１００％のＢ）ｔＲ＝１０．７ｍｉｎ。
【0230】
（４－（ブロモメチル）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシラン（ＳｉＦＡ－Ｂｒ）
【0231】
【化42】
【0232】
０℃に冷却したＢ４の溶液（３．０８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および１００ｍＬのＤＣＭ中のテトラブロモメタン（４．１８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）に、トリフェニルホスフィン（３．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、３０ｍｉｎの間にわたって少量に分けて加えた。溶液を室温で２ｈの間、撹拌した。真空で溶媒を除去し、残留物を低温のｎ－ヘキサン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ろ過によって白色の析出物を除去し、真空で溶液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５％の、石油中のＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）によって精製を行った。化合物ＳｉＦＡ－Ｂｒを無色の油状物（３．０６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、８０％）として分離した。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５ｍｉｎで５０～１００％のＢ）：ｔＲ＝９．２ｍｉｎ、Ｋ’＝３．７３。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.58 (2 H, d, C6H4), 7.40 (2 H, d, C6H4), 4.49 (2 H, s, CH2OSi), 1.05 (18 H, s, Si(tBu)2)。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５ｍｉｎで５０～１００％のＢ）：ｔＲ＝９．２ｍｉｎ、Ｋ’＝３．７３。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.58 (2 H, d, C6H4), 7.40 (2 H, d, C6H4), 4.49 (2 H, s, CH2OSi), 1.05 (18 H, s, Si(tBu)2)。
【0233】
２．一般方法
２．１ 溶媒および試薬
溶媒
さらなる精製をせずにすべての溶媒を使用した。それらは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）またはＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ（Ｂｒｕｃｈｓａｌ、ドイツ）から購入する。使用の前に、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）からのＢａｒｎｓｔｅａｄ ＭｉｃｒｏＰｕｒｅシステムによって、Ｈ２Ｏを精製する。品質管理またはｎａｔＧａとの錯体化のための生成物の最終精製を、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）からのトレース純水中で行う。
２．１ 溶媒および試薬
溶媒
さらなる精製をせずにすべての溶媒を使用した。それらは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）またはＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ（Ｂｒｕｃｈｓａｌ、ドイツ）から購入する。使用の前に、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）からのＢａｒｎｓｔｅａｄ ＭｉｃｒｏＰｕｒｅシステムによって、Ｈ２Ｏを精製する。品質管理またはｎａｔＧａとの錯体化のための生成物の最終精製を、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）からのトレース純水中で行う。
【0234】
ペプチド合成のための試薬
ＡＡは、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、ドイツ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）、またはＭｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入する。カップリング試薬および化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ）、Ｍｏｌｅｋｕｌａ ＧｍｂＨ（Ｇａｒｃｈｉｎｇ、ドイツ）、およびＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ、ＵＳＡ）から購入する。
ＡＡは、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＧｍｂＨ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、ドイツ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）、またはＭｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入する。カップリング試薬および化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ）、Ｍｏｌｅｋｕｌａ ＧｍｂＨ（Ｇａｒｃｈｉｎｇ、ドイツ）、およびＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ、ＵＳＡ）から購入する。
【0235】
一般合成のための試薬
一般合成のための化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ）、およびＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入する。別段に言及されない限り、試薬はさらなる精製をせずに使用される。
一般合成のための化学物質は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ）、およびＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）から購入する。別段に言及されない限り、試薬はさらなる精製をせずに使用される。
【0236】
キレート化剤
キレート化剤ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２は、ＣｈｅＭａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ、フランス）から購入する。
キレート化剤ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２は、ＣｈｅＭａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ、フランス）から購入する。
【0237】
生化学物質
【0238】
【表1】
【0239】
２．２ 機器およびソフトウェア
高速液体クロマトグラフィー
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、１５ｍｉｎでのＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを有する）中のＭｅＣＮ（２％のＨ２Ｏおよび０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ｖ／ｖを有する）、およびそれに続く完了まで（標準：５ｍｉｎ）のＨ２Ｏ中の９５％のＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）のイソクラティック溶媒混合物の直線勾配で、分析的逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣを使用して行う。検出は、λ＝２２０ｎｍ（ペプチド結合）またはλ＝２５４ｎｍ（芳香族系）で行う。株式会社島津製作所（京都）からのＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用してＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムを分析する。分析的調査のために、２つの異なるシステム：
１）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＳＰＤ－２０Ａ紫外線／可視光（ＵＶ／ＶＩＳ）検出器、および１ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８カラム（１２５×４．６ｍｍ、５μｍ粒径、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
２）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、工学博士Ｈｅｒｂｅｒｔ Ｋｎａｕｅｒ ＧｍｂＨ社（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）からのＳｍａｒｔｌｉｎｅ ＵＶ検出器２５００、および１ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８カラム（１２５×４．６ｍｍ、５μｍ粒径、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）
を使用する。
高速液体クロマトグラフィー
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、１５ｍｉｎでのＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを有する）中のＭｅＣＮ（２％のＨ２Ｏおよび０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ｖ／ｖを有する）、およびそれに続く完了まで（標準：５ｍｉｎ）のＨ２Ｏ中の９５％のＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）のイソクラティック溶媒混合物の直線勾配で、分析的逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣを使用して行う。検出は、λ＝２２０ｎｍ（ペプチド結合）またはλ＝２５４ｎｍ（芳香族系）で行う。株式会社島津製作所（京都）からのＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用してＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムを分析する。分析的調査のために、２つの異なるシステム：
１）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＳＰＤ－２０Ａ紫外線／可視光（ＵＶ／ＶＩＳ）検出器、および１ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８カラム（１２５×４．６ｍｍ、５μｍ粒径、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
２）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、工学博士Ｈｅｒｂｅｒｔ Ｋｎａｕｅｒ ＧｍｂＨ社（Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）からのＳｍａｒｔｌｉｎｅ ＵＶ検出器２５００、および１ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８カラム（１２５×４．６ｍｍ、５μｍ粒径、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）
を使用する。
【0240】
最終生成物の精製を、１５または２０ｍｉｎでのＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ；ｖ／ｖを有する）中のＭｅＣＮ（５％のＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡ；ｖ／ｖを有する）、および、それに続く完了まで（標準：５ｍｉｎ）のＨ２Ｏ中の９５％のＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）のイソクラティック溶媒混合物の直線勾配で、分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して行う。検出は、λ＝２２０ｎｍ（ペプチド結合）またはλ＝２５４ｎｍ（芳香族系）で行う。株式会社島津製作所（京都）からのＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用してＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラムを分析する。準備の精製のために、３つの分離システム
１）２つのＬＣ－２０ＡＰ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、および８ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ１００ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
２）２つのＬＣ－２０ＡＴ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、および５ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ１００ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０×１０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
３）２つのＬＣ－２０ＡＰ勾配ポンプ、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、ＳＩＬ－１０ＡＰオートサンプラ、ＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクタ、および８ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ１００ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）
が使用される。
１）２つのＬＣ－２０ＡＰ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＣＴＯ－２０Ａカラムオーブン、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、および８ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ１００ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
２）２つのＬＣ－２０ＡＴ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、および５ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ１００ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０×１０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
３）２つのＬＣ－２０ＡＰ勾配ポンプ、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、ＳＩＬ－１０ＡＰオートサンプラ、ＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクタ、および８ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ１００ Ｃ１８カラム（５μｍ、２５０×２０ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）
が使用される。
【0241】
放射性物質の調査は、１５ｍｉｎでのＨ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ；ｖ／ｖを有する）中のＭｅＣＮ（２％のＨ２Ｏおよび０．１％のＴＦＡ；ｖ／ｖを有する）、続いて完了まで（標準：５ｍｉｎ）のＨ２Ｏ中の９５％のＭｅＣＮ（ｖ／ｖ）のイソクラティック溶媒混合物の直線勾配で、２つの異なる分析的放射性ＲＰ－ＨＰＬＣシステムを使用して行う。検出は、λ＝２２０ｎｍ（ペプチド結合）またはλ＝２５４ｎｍ（芳香族系）で、または放射線検出器を使用して行う。２つのシステムは、
１）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＳＩＬ－２０Ａオートサンプラ、ＣＴＯ－１０ＡＳカラムオーブン、ＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクタ、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ社（Ｂａｄ Ｗｉｌｂａｄ、ドイツ）からのＨＥＲＭ ＬＢ５００（ＮａＩシンチレーション結晶）放射線検出器、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、およびＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ（登録商標）１００ ＲＰ１８カラム（５μｍ、１２５×４．６ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
２）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ社（Ｂａｄ Ｗｉｌｂａｄ、ドイツ）からのＨＥＲＭ ＬＢ５００（ＮａＩシンチレーション結晶）放射線検出器、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、およびＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８カラム（１２５×４．６ｍｍ、５μｍ粒径、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）
で構成される。
１）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、ＳＩＬ－２０Ａオートサンプラ、ＣＴＯ－１０ＡＳカラムオーブン、ＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクタ、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ社（Ｂａｄ Ｗｉｌｂａｄ、ドイツ）からのＨＥＲＭ ＬＢ５００（ＮａＩシンチレーション結晶）放射線検出器、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、およびＭｕｌｔｏｓｐｈｅｒ（登録商標）１００ ＲＰ１８カラム（５μｍ、１２５×４．６ｍｍ、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）、
２）２つのＬＣ－２０ＡＤ勾配ポンプ、ＳＰＤ－２０Ａ ＵＶ／ＶＩＳ検出器、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ社（Ｂａｄ Ｗｉｌｂａｄ、ドイツ）からのＨＥＲＭ ＬＢ５００（ＮａＩシンチレーション結晶）放射線検出器、ＣＢＭ－２０Ａ通信モジュール、およびＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８カラム（１２５×４．６ｍｍ、５μｍ粒径、ＣＳ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ ＧｍｂＨ）で構成される、株式会社島津製作所（京都）
で構成される。
【0242】
容量因子（Ｋ’）は、以下の、それぞれのカラムの実験的に決定される保持時間（ｔＲ）、および実験的に決定されるデッドタイム（ｔ０）を用いる、
【0243】
【数1】
【0244】
のとおり算出される。
ＨＳＡ結合の決定
百分率でのＨＳＡ結合の決定のために、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐａ ＳＡＳ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈｅｎ－Ｇｒａｆｆｅｎｓｔａｄｅｎ、フランス）からの０．５ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するキラルＨＳＡカラム（５μｍ、５０×３ｍｍ）との組合せで島津製作所の分析的クロマトグラフィーシステム１を使用する。溶媒を５０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝６．９）、およびｉＰｒＯＨと交換する。勾配：０～３ｍｉｎ：ｉＰｒＯＨ中の０～１００％のＮＨ４ＯＡｃ；次いで定組成で、ｉＰｒＯＨ中の８０％のＮＨ４ＯＡｃ。
ＨＳＡ結合の決定
百分率でのＨＳＡ結合の決定のために、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐａ ＳＡＳ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈｅｎ－Ｇｒａｆｆｅｎｓｔａｄｅｎ、フランス）からの０．５ｍｌ／ｍｉｎの流量を有するキラルＨＳＡカラム（５μｍ、５０×３ｍｍ）との組合せで島津製作所の分析的クロマトグラフィーシステム１を使用する。溶媒を５０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝６．９）、およびｉＰｒＯＨと交換する。勾配：０～３ｍｉｎ：ｉＰｒＯＨ中の０～１００％のＮＨ４ＯＡｃ；次いで定組成で、ｉＰｒＯＨ中の８０％のＮＨ４ＯＡｃ。
【0245】
エレクトロスプレーイオン化－質量分析
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を有するＶａｒｉａｎ５００－ＭＳ ＩＴ質量分析計、およびＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）からのイオントラップ検出器を使用して、質量分析（ＭＳ）を行う。
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を有するＶａｒｉａｎ５００－ＭＳ ＩＴ質量分析計、およびＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）からのイオントラップ検出器を使用して、質量分析（ＭＳ）を行う。
【0246】
放射性ＲＰ薄層クロマトグラフィー
Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）からのシリカゲル６０ＲＰ－１８Ｆ２５４ｓ ＴＬＣ細片（１×１０ｃｍ）上で、放射性ＲＰ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、ＬａｂＬｏｇｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫ）からのＳｃａｎ－ＲＡＭ Ｒａｄｉｏ ＴＬＣ検出器、およびＬａｕｒａソフトウェアを使用して分析する。
Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）からのシリカゲル６０ＲＰ－１８Ｆ２５４ｓ ＴＬＣ細片（１×１０ｃｍ）上で、放射性ＲＰ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、ＬａｂＬｏｇｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔｄ（Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ、ＵＫ）からのＳｃａｎ－ＲＡＭ Ｒａｄｉｏ ＴＬＣ検出器、およびＬａｕｒａソフトウェアを使用して分析する。
【0247】
γカウンター
放射性試料を定量化するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．社（Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）からのモデル２４８０Ｗｉｚａｒｄ２γカウンターを使用する。
放射性試料を定量化するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．社（Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）からのモデル２４８０Ｗｉｚａｒｄ２γカウンターを使用する。
【0248】
線量校正器
放射性試料の活性を推定するために、Ｍｉｒｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＵＳＡ）からのＣＲＣ（登録商標）－５５ｔＷ線量校正器／ウェルカウンターを使用する。
放射性試料の活性を推定するために、Ｍｉｒｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ、ＵＳＡ）からのＣＲＣ（登録商標）－５５ｔＷ線量校正器／ウェルカウンターを使用する。
【0249】
インキュベーター
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞およびＡＲ４２Ｊ細胞の培養およびインキュベーションは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）からのＨＥＲＡｃｅｌｌ １５０ｉ－インキュベーターにおいて、５％ＣＯ２を含有する雰囲気中、３７℃で行う。
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞およびＡＲ４２Ｊ細胞の培養およびインキュベーションは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．（Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）からのＨＥＲＡｃｅｌｌ １５０ｉ－インキュベーターにおいて、５％ＣＯ２を含有する雰囲気中、３７℃で行う。
【0250】
凍結乾燥機
Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｈｉｌｌ、ＵＫ）からのＥｄｗａｒｄｓ ｎＸＤＳ１０ｉ真空ポンプに連結されたＣｈｒｉｓｔ社（Ｏｓｔｅｒｏｄｅ ａｍ Ｈａｒｚ、ドイツ）からのＡｌｐｈａ１－２凍結乾燥機で、中間および最終生成物の凍結乾燥を行う。
Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｈｉｌｌ、ＵＫ）からのＥｄｗａｒｄｓ ｎＸＤＳ１０ｉ真空ポンプに連結されたＣｈｒｉｓｔ社（Ｏｓｔｅｒｏｄｅ ａｍ Ｈａｒｚ、ドイツ）からのＡｌｐｈａ１－２凍結乾燥機で、中間および最終生成物の凍結乾燥を行う。
【0251】
１．３ 放射性核種
１８Ｆ
放射性［１８Ｆ］Ｆは、Ｒｅｃｈｔｓ ｄｅｒ Ｉｓａｒ診療所（Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）から購入し、２．５ｍｌ水溶液（約４－１０ＧＢｑ）で配達された。
１８Ｆ
放射性［１８Ｆ］Ｆは、Ｒｅｃｈｔｓ ｄｅｒ Ｉｓａｒ診療所（Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）から購入し、２．５ｍｌ水溶液（約４－１０ＧＢｑ）で配達された。
【0252】
１２５Ｉ
ＨＡＲＴＭＡＮＮ ＡＮＡＬＹＴＩＣ ＧｍｂＨ社（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）からの、４０ｍＭのＮａＯＨ（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）中の［１２５Ｉ］ＮａＩ溶液を用いて、１２５Ｉでの放射性ヨウ素化を行った。
ＨＡＲＴＭＡＮＮ ＡＮＡＬＹＴＩＣ ＧｍｂＨ社（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）からの、４０ｍＭのＮａＯＨ（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）中の［１２５Ｉ］ＮａＩ溶液を用いて、１２５Ｉでの放射性ヨウ素化を行った。
【0253】
３ 一般合成手順（ＧＳＰ）
ＧＳＰ１ ２－ＣＴＣ樹脂の樹脂充填
２－クロロトリチルクロリド樹脂（２－ＣＴＣ；最大占有率：１．６ｍｍｏｌ／ｇ）（１当量（ｅｑ．）、１ｇ）を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．２５当量）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、総体積：約１５ｍｌ）中のＦｍｏｃ保護されたＡＡとの溶液に加え、３ｈの間、室温（ＲＴ）で撹拌する。ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を溶液に加え、ＲＴで１５ｍｉｎの間、撹拌する。百分率が増大する（２５％、５０％、７５％、１００％）ＤＭＦ中のＭｅＯＨを有する溶液、およびジクロロメタン（ＤＣＭ、５×１５ｍｌ）中で樹脂を洗浄する。デシケーターにおいて一晩、樹脂を乾燥させる。
樹脂占有率は、以下の方程式：
ＧＳＰ１ ２－ＣＴＣ樹脂の樹脂充填
２－クロロトリチルクロリド樹脂（２－ＣＴＣ；最大占有率：１．６ｍｍｏｌ／ｇ）（１当量（ｅｑ．）、１ｇ）を、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．２５当量）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、総体積：約１５ｍｌ）中のＦｍｏｃ保護されたＡＡとの溶液に加え、３ｈの間、室温（ＲＴ）で撹拌する。ＭｅＯＨ（４ｍｌ）を溶液に加え、ＲＴで１５ｍｉｎの間、撹拌する。百分率が増大する（２５％、５０％、７５％、１００％）ＤＭＦ中のＭｅＯＨを有する溶液、およびジクロロメタン（ＤＣＭ、５×１５ｍｌ）中で樹脂を洗浄する。デシケーターにおいて一晩、樹脂を乾燥させる。
樹脂占有率は、以下の方程式：
【0254】
【数2】
【0255】
に従って決定され、
【0256】
【数3】
【0257】
を用いる。
ＧＳＰ２ Ｆｍｏｃ脱保護
１０ｍｌのピペリジン（ＤＭＦ中で２０％；ｖ／ｖ）を加えることによって、Ｆｍｏｃ保護されたアミンのＮ末端脱保護を行う。溶液を２回（１×１５ｍｉｎ、１×５ｍｉｎ）加え、それに続いて樹脂を洗浄する（６×５ｍｌのＤＭＦ、４×５ｍｌのＤＣＭ）。次いで、樹脂を、以下の反応において使用するか、またはデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
ＧＳＰ２ Ｆｍｏｃ脱保護
１０ｍｌのピペリジン（ＤＭＦ中で２０％；ｖ／ｖ）を加えることによって、Ｆｍｏｃ保護されたアミンのＮ末端脱保護を行う。溶液を２回（１×１５ｍｉｎ、１×５ｍｉｎ）加え、それに続いて樹脂を洗浄する（６×５ｍｌのＤＭＦ、４×５ｍｌのＤＣＭ）。次いで、樹脂を、以下の反応において使用するか、またはデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
【0258】
ＳｉＦＡｌｉｎ含有分子における脱離反応を阻止するために、Ｆｍｏｃ保護されたアミンの最終の脱保護は、先に説明したピペリジン（ＤＭＦ中で２０％；ｖ／ｖ）を使用する方法を用いて、５ｍｉｎ未満の間で行う。
【0259】
ＧＳＰ３ Ｄｄｅ脱保護
Ｄｄｅ基の脱保護のために、Ｎ－メチル－２－ピロリジン（ＮＭＰ；５ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ）およびイミダゾール（０．９２ｇ）の溶液を調製する。樹脂を、ＤＭＦ中で膨潤させ、混合物中で３ｈの間、振盪させた。樹脂を、ＮＭＰ（４×５ｍｌ）、ＤＭＦ（４×５ｍｌ）、ＤＣＭ（４×５ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて一晩乾燥させた。
Ｄｄｅ基の脱保護のために、Ｎ－メチル－２－ピロリジン（ＮＭＰ；５ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ）およびイミダゾール（０．９２ｇ）の溶液を調製する。樹脂を、ＤＭＦ中で膨潤させ、混合物中で３ｈの間、振盪させた。樹脂を、ＮＭＰ（４×５ｍｌ）、ＤＭＦ（４×５ｍｌ）、ＤＣＭ（４×５ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて一晩乾燥させた。
【0260】
ＧＳＰ４ 標準的な固相ペプチドのカップリング
充填した樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中の、Ｆｍｏｃ保護されたＡＡ（１．５当量）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ；１．５当量）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を前活性化し（１０ｍｉｎ）、樹脂に加える。２ｈの間、溶液を振盪させ、ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
充填した樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中の、Ｆｍｏｃ保護されたＡＡ（１．５当量）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ；１．５当量）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を前活性化し（１０ｍｉｎ）、樹脂に加える。２ｈの間、溶液を振盪させ、ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
【0261】
ＧＳＰ５ Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨ ＡＡのカップリング
充填した樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中の、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨ（２．０当量）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、４．０当量）、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）（２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．８当量）の溶液を前活性化し（２ｍｉｎ）、樹脂に加える。２ｈの間、溶液を振盪させ、ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
充填した樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中の、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨ（２．０当量）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、４．０当量）、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）（２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．８当量）の溶液を前活性化し（２ｍｉｎ）、樹脂に加える。２ｈの間、溶液を振盪させ、ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
【0262】
ＧＳＰ６ Ｄａｐ ＡＡのカップリング
充填した樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中の、Ｆｍｏｃ保護されたＤａｐ ＡＡ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびｓｙｍ－コリジン（５．０当量）の溶液を前活性化し（２ｍｉｎ）、樹脂に加える。２ｈの間、溶液を振盪させ、ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
充填した樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中の、Ｆｍｏｃ保護されたＤａｐ ＡＡ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびｓｙｍ－コリジン（５．０当量）の溶液を前活性化し（２ｍｉｎ）、樹脂に加える。２ｈの間、溶液を振盪させ、ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて一晩乾燥させる。
【0263】
ＧＳＰ７ ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２のカップリング
トランス－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２）のカップリングのために、ＤＭＦ中のＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２（３．０当量）、ＨＯＡｔ（３．０当量）、およびＴＢＴＵ（３．０当量）の、ｓｙｍ－コリジン（１１．０当量）を加えた溶液を調製し、１０ｍｉｎの間、前活性化する。Ｆｍｏｃ脱保護し膨潤させた樹脂に溶液を加え、一晩撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて乾燥させる。
トランス－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２）のカップリングのために、ＤＭＦ中のＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２（３．０当量）、ＨＯＡｔ（３．０当量）、およびＴＢＴＵ（３．０当量）の、ｓｙｍ－コリジン（１１．０当量）を加えた溶液を調製し、１０ｍｉｎの間、前活性化する。Ｆｍｏｃ脱保護し膨潤させた樹脂に溶液を加え、一晩撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）およびＤＣＭ（４×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。樹脂を含有するシリンジをデシケーターにおいて乾燥させる。
【0264】
ＧＳＰ８ ＳｉＦＡ－Ｂｒのカップリング
（４－（ブロモメチル）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシラン（ＳｉＦＡ－Ｂｒ）とのカップリングのために、ＤＣＭ中で樹脂を膨潤させた。ＤＣＭ中の溶液（２ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６当量）とＳｉＦＡ－Ｂｒ（３当量）との溶液を加え、一晩撹拌した。樹脂を、ＤＣＭ（５×５ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥させる。
（４－（ブロモメチル）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフルオロシラン（ＳｉＦＡ－Ｂｒ）とのカップリングのために、ＤＣＭ中で樹脂を膨潤させた。ＤＣＭ中の溶液（２ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（６当量）とＳｉＦＡ－Ｂｒ（３当量）との溶液を加え、一晩撹拌した。樹脂を、ＤＣＭ（５×５ｍｌ）で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥させる。
【0265】
ＧＳＰ９ トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）を用いた環化
樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中のトリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）（ＴＴＦＡ）（２当量）とグリセロール（４当量）（８ｍｌ＋２ｍｌ）との溶液を調製し、膨潤させた樹脂に加える。１ｈの間、懸濁液を撹拌する。次いで、溶液を新鮮な溶液と交換し、１ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（１０×８ｍｌ）およびＤＣＭ（５×８ｍｌ）で樹脂を洗浄し、デシケーターにおいて一晩乾燥させる。
樹脂をＤＭＦ中で３０ｍｉｎの間、膨潤させる。ＤＭＦ中のトリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）（ＴＴＦＡ）（２当量）とグリセロール（４当量）（８ｍｌ＋２ｍｌ）との溶液を調製し、膨潤させた樹脂に加える。１ｈの間、懸濁液を撹拌する。次いで、溶液を新鮮な溶液と交換し、１ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（１０×８ｍｌ）およびＤＣＭ（５×８ｍｌ）で樹脂を洗浄し、デシケーターにおいて一晩乾燥させる。
【0266】
ＧＳＰ１０ 酸に不安定な保護基の保持下での樹脂切断
乾燥させた樹脂に、１０ｍｌのヘキサフルオロイソプロパノール（ＤＣＭ中のＨＦＩＰ；２０％；ｖ／ｖ）の溶液を加え、４５ｍｉｎの間、振盪させる。手順を繰り返し、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。合わせた溶液を丸底フラスコに収集し、減圧下、揮発性成分を蒸発させる。
乾燥させた樹脂に、１０ｍｌのヘキサフルオロイソプロパノール（ＤＣＭ中のＨＦＩＰ；２０％；ｖ／ｖ）の溶液を加え、４５ｍｉｎの間、振盪させる。手順を繰り返し、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で樹脂を洗浄する。合わせた溶液を丸底フラスコに収集し、減圧下、揮発性成分を蒸発させる。
【0267】
ＧＳＰ１１ 酸に不安定な保護基の切断下での樹脂切断
ＴＦＡ（８７．５％）、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ；２．５％）、およびＨ２Ｏ（１０％）の溶液を樹脂に加える。インキュベーション（２×４５ｍｉｎ）後、ＴＦＡ（５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、丸底フラスコにすべてのフラクションを収集する。Ｎ２流中で揮発性成分を蒸発させ、粗生成物を得る。
ＴＦＡ（８７．５％）、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ；２．５％）、およびＨ２Ｏ（１０％）の溶液を樹脂に加える。インキュベーション（２×４５ｍｉｎ）後、ＴＦＡ（５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、丸底フラスコにすべてのフラクションを収集する。Ｎ２流中で揮発性成分を蒸発させ、粗生成物を得る。
【0268】
ＧＳＰ１２ ｎａｔＧａとの錯体化
ｎａｔＧａのキレート化剤への組み込みのために、２ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の溶液を、Ｇａ（ＮＯ３）３の溶液（Ｈ２Ｏ中で２０ｍＭ、１．５当量）と合わせ、ＤＭＳＯを加えることによって、１ｍＭに溶解する。混合物を、１ｈの間、７０℃でインキュベートし、生成物を得る。
ｎａｔＧａのキレート化剤への組み込みのために、２ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の溶液を、Ｇａ（ＮＯ３）３の溶液（Ｈ２Ｏ中で２０ｍＭ、１．５当量）と合わせ、ＤＭＳＯを加えることによって、１ｍＭに溶解する。混合物を、１ｈの間、７０℃でインキュベートし、生成物を得る。
【0269】
ＧＳＰ１３ 凍結乾燥
乾燥させた生成物を少量のｔＢｕＯＨおよびＨ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結させる。減圧下、揮発性成分を完全に除去する（凍結乾燥させる）。
乾燥させた生成物を少量のｔＢｕＯＨおよびＨ２Ｏに溶解し、－８０℃で凍結させる。減圧下、揮発性成分を完全に除去する（凍結乾燥させる）。
【0270】
ＧＳＰ１４ ｎａｔＬｕとの錯体化
ｎａｔＬｕのキレート化剤への組み込みのために、２ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の溶液を、ＬｕＣｌ３の溶液（Ｈ２Ｏ中で２０ｍＭ、１．５当量）と合わせ、ＤＭＳＯを加えることによって、１ｍＭに溶解する。混合物を、１ｈの間、９０℃でインキュベートし、生成物を得る。
ｎａｔＬｕのキレート化剤への組み込みのために、２ｍＭのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物の溶液を、ＬｕＣｌ３の溶液（Ｈ２Ｏ中で２０ｍＭ、１．５当量）と合わせ、ＤＭＳＯを加えることによって、１ｍＭに溶解する。混合物を、１ｈの間、９０℃でインキュベートし、生成物を得る。
【0271】
４．Ｆｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴの合成
【0272】
【化43】
【0273】
樹脂に結合したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴの合成を、Ｎｉｅｄｅｒｍｏｓｅｒら［２３］による手順に従って行う。ＧＳＰ１に従って、２－ＣＴＣ樹脂にＦｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを充填する（樹脂占有率：０．５～０．７ｍｍｏｌ／ｇ）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨ（ＧＳＰ５）、続いて、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ（Ａｃｍ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ５）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）をカップリングする。ＧＳＰ９に従って、Ａｃｍ保護基の同時脱保護を伴う、得られたペプチド鎖の酸化的環化を行い、樹脂に結合したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴを得る。ＴＦＡを用いた酸性条件下、試験切断を行う（１０ｍｉｎ、ＲＴ）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、適切な生成物の形成を確認する。
【0274】
Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ－シクロ［Ｌ－Ｃｙｓ－Ｌ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－Ｌ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－Ｌ－Ｃｙｓ］－Ｌ－Ｔｈｒ－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１０．８ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．１。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ６４Ｈ７４Ｎ１０Ｏ１４Ｓ２に関して算出されたｍ／ｚ：１２７０．４８、実際：１３１５．１［Ｍ＋ＣＯ２＋Ｈ］＋。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１０．８ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．１。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ６４Ｈ７４Ｎ１０Ｏ１４Ｓ２に関して算出されたｍ／ｚ：１２７０．４８、実際：１３１５．１［Ｍ＋ＣＯ２＋Ｈ］＋。
【0275】
５．リガンドの合成
５．１ ０１の合成
５．１ ０１の合成
【0276】
【化44】
【0277】
０１は、４章で説明した２－ＣＴ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－Ｆｍｏｃ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で樹脂を洗浄する。ジメチルグリシン塩酸塩（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、続いてＳｉＦＡ－Ｂｒ（ＧＳＰ８）をカップリングする。生成物を、酸に不安定な基すべての同時脱保護とともに樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0278】
０１ （Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１２．７ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．０。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１２．７ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．０。
【0279】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３３～５０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１８．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．５。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ９０Ｈ１３３ＦＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１８９８．９１、実際：６３４．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９５０．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１８９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ９０Ｈ１３３ＦＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１８９８．９１、実際：６３４．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９５０．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１８９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0280】
５．２ ０２の合成
【0281】
【化45】
【0282】
リガンド０２は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（５×１０ｍｌ）で樹脂を洗浄する。ジメチルグリシン塩酸塩（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、続いてＳｉＦＡ－Ｂｒ（ＧＳＰ８）をカップリングする。生成物を、酸に不安定な基すべての同時脱保護とともに樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、品質管理（ＱＣ）によって、適切な生成物の形成を確認する。
【0283】
０２ （Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｄａｐ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１２．６ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．０。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１２．６ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．０。
【0284】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３５～４７％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１７．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．２。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ８７Ｈ１２７ＦＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１８５６．８６、実際：６１９．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９２９．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ８７Ｈ１２７ＦＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１８５６．８６、実際：６１９．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９２９．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0285】
５．３ ０３の合成
【0286】
【化46】
【0287】
０３は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨをカップリングする（ＧＳＰ６）。Ｄｄｅ基を切断し（ＧＳＰ３）、ジメチルグリシン塩酸塩をカップリングする（ＧＳＰ４）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ（ＧＳＰ４）、続いて、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）をカップリングする。ＳｉＦＡ－Ｂｒをカップリングし（ＧＳＰ８）、最後のＦｍｏｃ基を除去する（ＧＳＰ２）。生成物を、酸に不安定な基すべての同時脱保護とともに樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0288】
０３ （Ｈ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
【0289】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３３～４１％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１５．９ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．１。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１１Ｈ１７２ＦＮ２８Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４５６．２１、実際：８１９．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２９．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６３９．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８４３．９［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１１Ｈ１７２ＦＮ２８Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４５６．２１、実際：８１９．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２９．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６３９．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８４３．９［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
【0290】
５．４ ０４の合成
【0291】
【化47】
【0292】
０４は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨをカップリングする（ＧＳＰ６）。Ｄｄｅ基を切断し（ＧＳＰ３）、ジメチルグリシン塩酸塩をカップリングする（ＧＳＰ４）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ（ＧＳＰ４）、続いて、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｃｉｔ－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）をカップリングする。ＳｉＦＡ－Ｂｒをカップリングし（ＧＳＰ８）、最後のＦｍｏｃ基を除去する（ＧＳＰ２）。生成物を、酸に不安定な基すべての同時脱保護とともに樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0293】
０４ （Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．３ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．４。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．３ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．４。
【0294】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３３～４０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１７．１ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．４。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１０Ｈ１６８ＦＮ２６Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４２８．１７、実際：８１０．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１５．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６１９．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１０Ｈ１６８ＦＮ２６Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４２８．１７、実際：８１０．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１５．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６１９．９［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0295】
５．５ ０５の合成
【0296】
【化48】
【0297】
０５は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨをカップリングする（ＧＳＰ６）。Ｄｄｅ基を切断し（ＧＳＰ３）、ジメチルグリシン塩酸塩をカップリングする（ＧＳＰ４）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＧＳＰ６）、続いて、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）をカップリングする。ＳｉＦＡ－Ｂｒをカップリングし（ＧＳＰ８）、最後のＦｍｏｃ基を除去する（ＧＳＰ２）。生成物を、酸に不安定な基すべての同時脱保護とともに樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0298】
０５ （Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
【0299】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３０～４３％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１７．６ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．８。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０６Ｈ１５９ＦＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３２９．０９、実際：５８３．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７７７．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６５．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５５３．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７４８．９［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０６Ｈ１５９ＦＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３２９．０９、実際：５８３．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７７７．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１６５．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５５３．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７４８．９［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
【0300】
５．６ ０６の合成
【0301】
【化49】
【0302】
０６は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨをカップリングする（ＧＳＰ６）。Ｄｄｅ基を切断し（ＧＳＰ３）、ジメチルグリシン塩酸塩をカップリングする（ＧＳＰ４）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ（ＧＳＰ４）、続いて、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）をカップリングする。ＳｉＦＡ－Ｂｒをカップリングし（ＧＳＰ８）、最後のＦｍｏｃ基を除去する（ＧＳＰ２）。生成物を、酸に不安定な基すべての同時脱保護とともに樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0303】
０６ （Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．１ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．１ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
【0304】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３０～４７％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１５．７ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．７。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０９Ｈ１６５ＦＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３７１．１３、実際：７９１．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１８６．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５８２．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０９Ｈ１６５ＦＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３７１．１３、実際：７９１．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１８６．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５８２．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0305】
５．７ ０７の合成
【0306】
【化50】
【0307】
０７は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨをカップリングする（ＧＳＰ６）。Ｄｄｅ基を切断し（ＧＳＰ３）、ジメチルグリシン塩酸塩をカップリングする（ＧＳＰ４）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ４）、続いて、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）をカップリングする。ＳｉＦＡ－Ｂｒをカップリングし（ＧＳＰ８）、最後のＦｍｏｃ基を除去する（ＧＳＰ２）。生成物を、酸に不安定な基すべての同時脱保護とともに樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0308】
０７ （Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
【0309】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３０～４３％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１７．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．３。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０８Ｈ１６０ＦＮ２２Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３７２．０８、実際：５９３．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７９１．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１８５．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５８１．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７７９．２［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０８Ｈ１６０ＦＮ２２Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３７２．０８、実際：５９３．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７９１．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１８５．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５８１．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１７７９．２［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
【0310】
５．８ ０８の合成
【0311】
【化51】
【0312】
０８は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）での洗浄後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ６）に化合物をカップリングする。Ｄｄｅ基を切断し（ＧＳＰ３）、ジメチルグリシン塩酸塩をカップリングする（ＧＳＰ４）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、間欠的なＦｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）とともに、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨを３回カップリングする（ＧＳＰ４）。ＳｉＦＡ－Ｂｒ（ＧＳＰ８）のカップリング後、最後のＦｍｏｃ基を除去する（ＧＳＰ２）。生成物を、酸に不安定な保護基の同時切断を用いて樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0313】
０８ （Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
【0314】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、２０ｍｉｎ）：ｔＲ＝１８．１ｍｉｎ；Ｋ‘＝２．１。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１３Ｈ１６７ＦＮ２３Ｏ３４Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５０１．１２、実際：６２５．８［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８３４．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２５０．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６６７．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８７５．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１３Ｈ１６７ＦＮ２３Ｏ３４Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５０１．１２、実際：６２５．８［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８３４．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２５０．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６６７．１［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８７５．３［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
【0315】
５．９ ０９の合成
【0316】
【化52】
【0317】
０９は、４章で説明したＦｍｏｃ－ＴＡＴＥ（ＰＧ）－２－ＣＴ前駆体から出発して合成する。前駆体を、Ｆｍｏｃ脱保護し（ＧＳＰ２）、ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）２にカップリングする（ＧＳＰ７）。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の、ＴＢＴＵ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４．５当量）の溶液を樹脂に加え、１０ｍｉｎの間、前活性化する。ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ（１．５当量）の溶液を、前活性化した樹脂に加え、２ｈの間、撹拌する。ＤＭＦ（６×５ｍｌ）で樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨをカップリングする（ＧＳＰ６）。Ｄｄｅ基を切断し（ＧＳＰ３）、ジメチルグリシン塩酸塩をカップリングする（ＧＳＰ４）。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ４）、続いて、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）、およびＦｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－ＯＨ（ＧＳＰ２、ＧＳＰ４）をカップリングする。Ｆｍｏｃ脱保護（ＧＳＰ２）後、キナ酸を２回（２×ＧＳＰ４）、続いてＳｉＦＡ－Ｂｒ（ＧＳＰ８）をカップリングする。化合物を、酸に不安定な保護基すべての切断を用いて樹脂から切断し（ＧＳＰ１１）、分取ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥する（ＧＳＰ１３）。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0318】
０９ （Ｄ－（－）－キナ酸－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ）：
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．６ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．６ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
【0319】
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分取）：（０．１％のＴＦＡを用いた３８～４２％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、３０ｍｉｎ）：ｔＲ＝２４．４ｍｉｎ；Ｋ‘＝３．４。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１５Ｈ１７０ＦＮ２２Ｏ３６Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５４６．１３、実際：８４９．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２７２．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６９６．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１５Ｈ１７０ＦＮ２２Ｏ３６Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５４６．１３、実際：８４９．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２７２．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６９６．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0320】
５．ｎａｔＧａまたはｎａｔＬｕとの錯体化
ＧＳＰ１２またはＧＳＰ１４に従って、ｎａｔＧａまたはｎａｔＬｕとの錯体化を行う。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを適用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
ＧＳＰ１２またはＧＳＰ１４に従って、ｎａｔＧａまたはｎａｔＬｕとの錯体化を行う。分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを適用して、ＱＣによって、適切な生成物の形成を確認する。
【0321】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０１：
Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１３．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．３。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ９０Ｈ１３１ＦＧａＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１９６５．８２、実際：６５６．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９８３．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１３１１．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１３．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．３。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ９０Ｈ１３１ＦＧａＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１９６５．８２、実際：６５６．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９８３．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１３１１．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0322】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０２：
Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｄａｐ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１３．１ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．２。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ８７Ｈ１２５ＦＧａＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１９２３．７７、実際：６４２．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９６２．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１２８３．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ－Ｄ－Ｄａｐ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１３．１ｍｉｎ；Ｋ‘＝５．２。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ８７Ｈ１２５ＦＧａＮ１７Ｏ２１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：１９２３．７７、実際：６４２．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、９６２．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１２８３．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0323】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０３：
Ｈ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１１Ｈ１７０ＦＧａＮ２８Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５２３．１２、実際：８４１．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２６２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６８２．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｈ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１１Ｈ１７０ＦＧａＮ２８Ｏ２８Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５２３．１２、実際：８４１．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２６２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６８２．８［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0324】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０４：
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１０Ｈ１６６ＦＧａＮ２６Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４９５．０８、実際：８３２．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２４８．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６６４．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｃｉｔ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１０Ｈ１６６ＦＧａＮ２６Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４９５．０８、実際：８３２．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２４８．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６６４．２［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0325】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０５：
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．３ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．４。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０６Ｈ１５７ＦＧａＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３９６．００、実際：６００．３［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７９９．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９９．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９８．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．３ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．４。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０６Ｈ１５７ＦＧａＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２３９６．００、実際：６００．３［Ｍ＋４Ｈ］４＋、７９９．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１１９９．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１５９８．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0326】
［
ｎａｔ
Ｌｕ］０５：
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝８．１０ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．４。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０６Ｈ１５７ＦＬｕＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５０２．０１、実際：８３４．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、８６１．０［Ｍ＋ＤＭＳＯ＋３Ｈ］３＋ １２５１．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝８．１０ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．４。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０６Ｈ１５７ＦＬｕＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５０２．０１、実際：８３４．６［Ｍ＋３Ｈ］３＋、８６１．０［Ｍ＋ＤＭＳＯ＋３Ｈ］３＋ １２５１．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【0327】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０６：
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０９Ｈ１６３ＦＧａＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４３８．０４、実際：６１０．６［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８１３．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２０．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６２６．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ ｎａｔ Ｇａ］０７：
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．７ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．６。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０８Ｈ１５８ＦＧａＮ２２Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４３８．９９、実際：６１０．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８１３．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１９．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６２５．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８２８．７［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｌｙｓ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．２ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．３。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０９Ｈ１６３ＦＧａＮ２３Ｏ２９Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４３８．０４、実際：６１０．６［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８１３．９［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２２０．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６２６．７［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［ ｎａｔ Ｇａ］０７：
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．７ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．６。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１０８Ｈ１５８ＦＧａＮ２２Ｏ３１Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２４３８．９９、実際：６１０．２［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８１３．２［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２１９．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１６２５．４［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１８２８．７［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
【0328】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０８：
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１３Ｈ１６５ＦＧａＮ２３Ｏ３４Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５６８．０３、実際：８５６．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２８３．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７１１．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｈ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．５ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．５。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１３Ｈ１６５ＦＧａＮ２３Ｏ３４Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２５６８．０３、実際：８５６．４［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１２８３．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７１１．６［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0329】
［
ｎａｔ
Ｇａ］０９：
Ｄ－（－）－キナ酸－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．９ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．７。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１５Ｈ１６８ＦＧａＮ２２Ｏ３６Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２６１３．０４、実際：８７１．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１３０６．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７４２．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１９６０．５［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１７Ｈ１７６ＦＧａＮ２６Ｏ３４Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２６６９．１３、実際：８９０．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１３３４．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７７９．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
Ｄ－（－）－キナ酸－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ｄ－Ｄａｐ（Ｎ－ＳｉＦＡｌｉｎ－Ｎ，Ｎ－Ｍｅ２－Ｇｌｙ）－Ｄ－Ｌｙｓ（トランス－［ｎａｔＧａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）－ＯＨ
ＲＰ－ＨＰＬＣ（分析的）：（０．１％のＴＦＡを用いた１０～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ｖ／ｖ、１５ｍｉｎ）：ｔＲ＝１１．９ｍｉｎ；Ｋ‘＝４．７。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１５Ｈ１６８ＦＧａＮ２２Ｏ３６Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２６１３．０４、実際：８７１．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１３０６．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７４２．３［２Ｍ＋３Ｈ］３＋、１９６０．５［３Ｍ＋４Ｈ］４＋。
ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：Ｃ１１７Ｈ１７６ＦＧａＮ２６Ｏ３４Ｓ２Ｓｉ＋に関して算出されたｍ／ｚ：２６６９．１３、実際：８９０．３［Ｍ＋３Ｈ］３＋、１３３４．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１７７９．５［２Ｍ＋３Ｈ］３＋。
【0330】
６．放射性リガンドの合成
６．１ ［１２５Ｉ］ＴＯＣの合成
６．１ ［１２５Ｉ］ＴＯＣの合成
【0331】
【化53】
【0332】
先に公開されている手順に従って、インビトロ研究のための参照リガンド［１２５Ｉ］ＴＯＣを調製した。［２１］簡潔には、２０μＬのＤＭＳＯおよび２８０μＬのトリスヨウ素化緩衝液（２５ｍＭのトリス－ＨＣｌ、０．４ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝７．５）に、５０～１５０μｇの非ヨウ素化された前駆体ＴＯＣを溶解した。５．００μＬ（１５～２０ＭＢｑ）の［１２５Ｉ］ＮａＩ（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、３．１ＧＢｑ／ｍＬ、４０ｍＭのＮａＯＨ、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、ドイツ）を加えた後、１５０μｇのＩｏｄｏＧｅｎ（登録商標）でコーティングした反応バイアルに溶液を移した。ＲＴで１５ｍｉｎの間、反応を、インキュベートし、酸化物質から溶液を分離させることによって停止した。ＲＰ－ＨＰＬＣ［（１５ｍｉｎで２０％～５０％のＢ）：ｔＲ＝９．４ｍｉｎ］によって、［１２５Ｉ］Ｉ－ＴＯＣの粗生成物を精製し、Ｈ２Ｏ中の、１０Ｖｏｌ－％の１００ｍＭのＮａ－アスコルバート溶液で、最終の溶解した生成物を処理して放射線分解を阻止した。
【0333】
６．２ イオン交換反応による１８Ｆフッ素化
１８Ｆ標識のために、先に公開されている手順を適用した［２２］。
７．インビトロ実験
７．１細胞培養
ＡＲ４２Ｊ細胞またはＣＨＯ－ＳＳＴ２細胞の培養前に、すべての使用される生化学物質を３７℃に加熱する。
１８Ｆ標識のために、先に公開されている手順を適用した［２２］。
７．インビトロ実験
７．１細胞培養
ＡＲ４２Ｊ細胞またはＣＨＯ－ＳＳＴ２細胞の培養前に、すべての使用される生化学物質を３７℃に加熱する。
【0334】
ＡＲ４２Ｊ細胞の培養
ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）において、ＡＲ４２Ｊ細胞を培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。一定速度の細胞成長を確実にするために、３～４日毎に細胞を分割した。
ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）において、ＡＲ４２Ｊ細胞を培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。一定速度の細胞成長を確実にするために、３～４日毎に細胞を分割した。
【0335】
枯渇した培地を廃棄し、ＰＢＳ（１０ｍｌ）で接着細胞を洗浄した。次いで、ＰＢＳ中の０．１％のＥＤＴＡでの処理（５ｍｌ、１０ｍｉｎ、３７℃）によって、細胞培養フラスコから細胞を取り除き、５ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）を加えることで再懸濁した。懸濁液を遠心分離にかけ（１３００毎分回転数（ｒｐｍ）、３ｍｉｎ、ＲＴ）、上清を廃棄し、新鮮なＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地に、細胞ペレットを再懸濁した。新しい細胞培養フラスコに１０～５０％の懸濁液を移し、新鮮なＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地で、体積を２５ｍｌにする。
【0336】
内在化評価のために、２０ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）に細胞ペレットを再懸濁する。１０μｌのトリパンブルー溶液で１０μｌの懸濁液を混合する。１０μｌの得られた混合物をＮｅｕｂａｕｅｒ血球計算盤（０．１ｍｍ深さ、０．００２５ｍｍ２面積）に加える。光学顕微鏡下で細胞を計数し、２０ｍｌの懸濁液の細胞濃度を、以下の式：
【0337】
【数4】
【0338】
に従って決定する。
次いで、細胞を２４ウェルポリＬ－リジンプレートに播種し（２．０×１０５個の細胞）、１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）中で、２４±２ｈの間、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。
次いで、細胞を２４ウェルポリＬ－リジンプレートに播種し（２．０×１０５個の細胞）、１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）中で、２４±２ｈの間、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。
【0339】
ＣＨＯ－ＳＳＴ２細胞の培養
ＳＳＴ２トランスフェクトＣＨＯ－ＳＳＴ２細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）中で培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。一定速度の細胞成長を確実にするために、２～３日毎に細胞を分割した。
ＳＳＴ２トランスフェクトＣＨＯ－ＳＳＴ２細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）中で培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。一定速度の細胞成長を確実にするために、２～３日毎に細胞を分割した。
【0340】
枯渇した培地を廃棄し、ＰＢＳ（１０ｍｌ）で接着細胞を洗浄した。次いで、トリプシン／ＥＤＴＡでの処理（５ｍｌ、５ｍｉｎ、３７℃）によって、細胞培養フラスコから細胞を取り除き、５ｍｌのＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地を加えることで再懸濁した。懸濁液を遠心分離にかけ（１３００ｒｐｍ、３ｍｉｎ、ＲＴ）、上清を廃棄し、２０ｍｌの新鮮なＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地に、細胞ペレットを再懸濁した。新しい細胞培養フラスコに懸濁液の一部を移し、新鮮なＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地で、体積を２５ｍｌにする。
【0341】
ＩＣ５０値の決定のために、２０ｍｌのＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地に、細胞ペレットを再懸濁する。１０μｌのトリパンブルー溶液で１０μｌの懸濁液を混合する。１０μｌの得られた混合物をＮｅｕｂａｕｅｒ血球計算盤（０．１ｍｍ深さ、０．００２５ｍｍ２面積）に加える。光学顕微鏡下で細胞を計数し、２０ｍｌの懸濁液の細胞濃度を、以下の式：
【0342】
【数5】
【0343】
に従って決定する。
次いで、細胞を２４ウェルプレートに播種し（１．０×１０５個の細胞）、１ｍｌのＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地中で、２４±２ｈの間、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。
次いで、細胞を２４ウェルプレートに播種し（１．０×１０５個の細胞）、１ｍｌのＤＭＥＭ／Ｆ－１２（１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）培地中で、２４±２ｈの間、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。
【0344】
７．２ ＩＣ５０評価
ＳＳＴ２トランスフェクトＣＨＯ細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１０％のＦＣＳを有する）中で培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。ＩＣ５０の決定のために、細胞を、実験の２４±２ｈ前に採取し、２４ウェルプレートに播種し（１．０×１０５個の細胞）、１ｍｌ／ウェルの培養培地中でインキュベートした。
ＳＳＴ２トランスフェクトＣＨＯ細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１０％のＦＣＳを有する）中で培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。ＩＣ５０の決定のために、細胞を、実験の２４±２ｈ前に採取し、２４ウェルプレートに播種し（１．０×１０５個の細胞）、１ｍｌ／ウェルの培養培地中でインキュベートした。
【0345】
培養培地を除去した後、細胞を４００μｌのＨＢＳＡで１回洗浄し、２００μｌの新鮮なＨＢＳＡを加える。次に、２５μｌの、それぞれのリガンドのいずれかのＨＢＳＡ（対照）を、濃度を増大させながら（１０－１０～１０－４ＭのＨＢＳＡ）加え、それに続いてウェル当たり２５μｌの［１２５Ｉ］ＴＯＣ（ＨＢＳＡ中の１．０ｎＭ）を加えた。各濃度を３連で調査する。ＲＴでの６０ｍｉｎのインキュベーション後、アッセイ培地を除去し、それに続いて３００μｌの低温のＰＢＳで洗浄することによって、実験を終了した。両方のステップの培地を１つのフラクションに合わせ、結合されていない放射性リガンドの量とする。その後、細胞を３００μｌの１ＭのＮａＯＨ（１５ｍｉｎ、ＲＴ）で溶解し、後に続く洗浄ステップの３００μｌの１ＭのＮａＯＨで一体にした。
【0346】
結合された、および結合されていない放射性リガンドの定量化をγカウンターにおいて遂行した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して、数学的分析を行った。
【0347】
７．３ 内在化研究
ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）において、ＡＲ４２Ｊ細胞を培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。内在化の定量化のために、細胞を、実験の２４±２ｈ前に採取し、２４ウェルポリＬ－リジンプレートに播種し（２．０×１０５個の細胞）、１ｍｌ／ウェルの培養培地中でインキュベートした。
ＲＰＭＩ１６４０培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、１０％のＦＣＳ；ｖ／ｖを有する）において、ＡＲ４２Ｊ細胞を培養し、加湿された５％ＣＯ２雰囲気で、３７℃でインキュベートした。内在化の定量化のために、細胞を、実験の２４±２ｈ前に採取し、２４ウェルポリＬ－リジンプレートに播種し（２．０×１０５個の細胞）、１ｍｌ／ウェルの培養培地中でインキュベートした。
【0348】
培養培地を除去した後、細胞を、３００μｌのアッセイ培地（２ｍＭのＬ－Ｇｌｕ、５％のＢＳＡ；ｖ／ｖを有するＲＰＭＩ１６４０培地）で洗浄し、２００μｌのアッセイ培地中で少なくとも１５ｍｉｎの間、３７℃でプレインキュベートした。アッセイ培地中の１８Ｆ標識リガンド（２０ｎＭ）と１２５Ｉ－ＴＯＣ（１ｎＭ）との２５μｌの混合物、続いて、２５μｌの、アッセイ培地中のＴＯＣ（１００μＭ、競合実験）または２５μｌのアッセイ培地（内在化実験）のいずれかを、ウェルに加える。調査時間（１５、３０、および６０ｍｉｎ）当たり１つの２４ウェルプレートを、それぞれの時間の間、インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ２）。プレートを氷上で冷却し、上清を回収し、３００μｌの氷温の洗浄液（ＲＰＭＩ１６４０培地）でウェルを洗浄し、上清と合わせる。３００μｌの酸性洗浄液（０．９％ＮａＣｌ、５０ｍＭの酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液、ｐＨ＝４．６）を加え、１５ｍｉｎの間、氷上でインキュベートする。上清を回収し、３００μｌの氷温の酸性洗浄液で細胞を洗浄する。３００μｌのＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を細胞に加え、少なくとも１５ｍｉｎの間、ＲＴでインキュベートする。溶液を回収し、３００μｌのＮａＯＨ溶液でウェルを洗浄する。
【0349】
γカウンターにおいて、１８Ｆ活性、続いて、同じ試料の１２５Ｉ活性を定量化する。
８．インビボ実験
８．１ マウスモデルおよび腫瘍モデル
すべての動物実験は、ドイツの一般的な動物福祉規制、および動物の世話と使用に関する規定のガイドラインに従って行った。腫瘍異種移植片を確立するために、ＡＲ４２Ｊ細胞（５×１０６個の細胞／１００μＬ）をダルベッコ改変イーグル培地／Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉを有するＮｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２（１：１）に懸濁させ８週齢の雌ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）の右肩に皮下的に接種した。腫瘍が５～９ｍｍの直径に成長したとき（接種７～１５日後）、マウスを実験のために使用した。
８．インビボ実験
８．１ マウスモデルおよび腫瘍モデル
すべての動物実験は、ドイツの一般的な動物福祉規制、および動物の世話と使用に関する規定のガイドラインに従って行った。腫瘍異種移植片を確立するために、ＡＲ４２Ｊ細胞（５×１０６個の細胞／１００μＬ）をダルベッコ改変イーグル培地／Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉを有するＮｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｍｉｘｔｕｒｅ Ｆ－１２（１：１）に懸濁させ８週齢の雌ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、ドイツ）の右肩に皮下的に接種した。腫瘍が５～９ｍｍの直径に成長したとき（接種７～１５日後）、マウスを実験のために使用した。
【0350】
８．２ 生体内分布
約０．５～２．０ＭＢｑ（０．０５～０．２０ｎｍｏｌ）の１８Ｆ標識ＳＳＴ２リガンドを、ＡＲ４２Ｊ担腫瘍雌ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスの尾静脈に注入した。注入後１ｈでマウスを犠牲にした（ｎ＝３～５）。選択された器官を取り出し、秤量し、γカウンターにおいて測定した。
約０．５～２．０ＭＢｑ（０．０５～０．２０ｎｍｏｌ）の１８Ｆ標識ＳＳＴ２リガンドを、ＡＲ４２Ｊ担腫瘍雌ＣＤ１ ｎｕ／ｎｕマウスの尾静脈に注入した。注入後１ｈでマウスを犠牲にした（ｎ＝３～５）。選択された器官を取り出し、秤量し、γカウンターにおいて測定した。
【0351】
９．さらなる調査
９．１ ＨＳＡ結合研究
ＲＩＡＣ法
分子量既知の参照タンパク質としてコンアルブミン（ＭＷ：７５ｋＤａ）、オボアルブミン（４４ｋＤａ）、炭酸脱水酵素（２９ｋＤａ）、リボヌクレアーゼＡ（１３．７ｋＤａ）、およびアプロチニン（６．５ｋＤａ）を含む市販されているゲルろ過校正キット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を用いて、生産者の推奨に従って、ゲルろ過カラムＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅ １０／３００ＧＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を予め校正した。ｒｔで０．８ｍＬ／ｍｉｎの一定流量を使用してＡＭＳＥＣ実験を行った。移動相として、生理的濃度（７００μＭ）のＰＢＳ中のＨＳＡの溶液を使用した。説明したように、ＰＳＭＡリガンドを１０～２０ＧＢｑ／μｍｏｌのモル活性で標識した。１．０ＭＢｑの放射性リガンドのプローブを標識化溶液から直接注入した。決定された校正曲線を使用して放射性リガンドの保持時間から算出した見かけの分子量ＭＷとして、ＨＳＡ結合を表した。
９．１ ＨＳＡ結合研究
ＲＩＡＣ法
分子量既知の参照タンパク質としてコンアルブミン（ＭＷ：７５ｋＤａ）、オボアルブミン（４４ｋＤａ）、炭酸脱水酵素（２９ｋＤａ）、リボヌクレアーゼＡ（１３．７ｋＤａ）、およびアプロチニン（６．５ｋＤａ）を含む市販されているゲルろ過校正キット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、ＵＫ）を用いて、生産者の推奨に従って、ゲルろ過カラムＳｕｐｅｒｄｅｘ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅ １０／３００ＧＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）を予め校正した。ｒｔで０．８ｍＬ／ｍｉｎの一定流量を使用してＡＭＳＥＣ実験を行った。移動相として、生理的濃度（７００μＭ）のＰＢＳ中のＨＳＡの溶液を使用した。説明したように、ＰＳＭＡリガンドを１０～２０ＧＢｑ／μｍｏｌのモル活性で標識した。１．０ＭＢｑの放射性リガンドのプローブを標識化溶液から直接注入した。決定された校正曲線を使用して放射性リガンドの保持時間から算出した見かけの分子量ＭＷとして、ＨＳＡ結合を表した。
【0352】
図１は、低分子量ゲルろ過校正キットを使用した、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ７５ Ｉｎｃｒｅａｓｅゲルろ過カラムの校正グラフを示す。ＭＷ：分子量。ｔＲ：実験的に決定された保持時間。Ｖ：溶出体積。Ｋａｖ：分配係数。
【0353】
評価のために、実験的に決定された保持時間ｔＲを、最初に、流量を乗ずることによって溶出体積Ｖｅに変換し、その後、以下の方程式に従って分配係数Ｋａｖに変換する
【0354】
【数6】
【0355】
式中、Ｖ０はカラムの空いた体積であり（８．０２７ｍＬ）、Ｖｃは形状のカラム体積（２４ｍＬである）。カラム校正の傾向線グラフによって与えられる方程式
Ｋａｖ＝－０．１８ｌｎ（ＭＷ）＋２．０９６７
を使用して、
見かけの分子量ＭＷを、
Ｋａｖ＝－０．１８ｌｎ（ＭＷ）＋２．０９６７
を使用して、
見かけの分子量ＭＷを、
【0356】
【数7】
【0357】
に応じて算出する。
９．２ オクタノール－水分配係数
目的の放射性リガンド（０．７～１．０ＭＢｑ）を、１．５ｍｌ反応管中のｎ－オクタノールと、ＰＢＳ（１ｍｌ、１／１；ｖ／ｖ）との混合物に加え、３ｍｉｎの間、激しく振盪させる。得られた混合物を遠心分離にかけ（９０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、ＲＴ）、１００μｌのオクタノール相およびＰＢＳ相を別々に分離する。
９．２ オクタノール－水分配係数
目的の放射性リガンド（０．７～１．０ＭＢｑ）を、１．５ｍｌ反応管中のｎ－オクタノールと、ＰＢＳ（１ｍｌ、１／１；ｖ／ｖ）との混合物に加え、３ｍｉｎの間、激しく振盪させる。得られた混合物を遠心分離にかけ（９０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、ＲＴ）、１００μｌのオクタノール相およびＰＢＳ相を別々に分離する。
【0358】
定量化は、γカウンターにおいて、各分離したプローブの活性の決定によって行う。以下の方程式：
【0359】
【数8】
【0360】
によって、ＬｏｇＤｐＨ＝７．４値を決定する。
最終のＬｏｇＤｐＨ＝７．４値の決定はオクテットにおいて行う。外れ値を除去した後、平均値および標準偏差を決定する。
最終のＬｏｇＤｐＨ＝７．４値の決定はオクテットにおいて行う。外れ値を除去した後、平均値および標準偏差を決定する。
【0361】
ＩＩ．結果
【0362】
【表2】
【0363】
生体内分布研究の結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【0364】
【図1】
【図2】
【配列表】
【国際調査報告】