特表 2024-531985 メマンチンエナント酸塩を含む認知症治療用経皮吸収製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-03

(54)【発明の名称】メマンチンエナント酸塩を含む認知症治療用経皮吸収製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/13 20060101AFI20240827BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240827BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20240827BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240827BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240827BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240827BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240827BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240827BHJP

【ＦＩ】

A61K31/13

A61P25/28

A61K9/70 401

A61K47/14

A61K47/12

A61K47/10

A61K47/44

A61K47/32

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024514107

(86)(22)【出願日】2022-09-01

(85)【翻訳文提出日】2024-03-01

(86)【国際出願番号】 KR2022013084

(87)【国際公開番号】W WO2023033557

(87)【国際公開日】2023-03-09

(31)【優先権主張番号】10-2021-0116832

(32)【優先日】2021-09-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513131590

【氏名又は名称】ドン－ア エスティ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110003579

【氏名又は名称】弁理士法人山崎国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100118647

【弁理士】

【氏名又は名称】赤松 利昭

(74)【代理人】

【識別番号】100123892

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 忠雄

(74)【代理人】

【識別番号】100169993

【弁理士】

【氏名又は名称】今井 千裕

(74)【代理人】

【識別番号】100173978

【弁理士】

【氏名又は名称】朴 志恩

(72)【発明者】

【氏名】ジャン、スン－ウー

(72)【発明者】

【氏名】シン、チャン－イェル

(72)【発明者】

【氏名】キム、ヘ－スン

(72)【発明者】

【氏名】ヒュン、サン－ミン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ヨン－ジク

(72)【発明者】

【氏名】シン、チャン－ヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ジェ－ハン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA72

4C076AA73

4C076BB31

4C076CC01

4C076DD37E

4C076DD41E

4C076DD46E

4C076EE03G

4C076EE09G

4C076EE49G

4C076EE53E

4C076FF34

4C076GG00

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA29

4C206KA09

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA52

4C206MA83

4C206NA05

4C206NA10

4C206NA11

4C206ZA15

(57)【要約】

本発明は、支持層、薬物含有層および剥離層から構成されたメマンチン含有経皮吸収製剤において、薬物含有層はメマンチンエナント酸塩、可溶化剤および粘着剤を含有する、認知症治療用経皮吸収製剤を提供する。本発明による認知症治療用経皮吸収製剤は、結晶析出がなく、高い皮膚透過度を示し、臨床的に使用可能なパッチ面積を容易に調節するだけでなく、同時に放出速度を調節して皮膚の吸収速度を制御することにより、薬物によって現れる皮膚刺激を最小限に抑えることができ、薬物の損失を最小限に抑えて経済的利点を実現するとともに薬物の過剰投与を防ぐことができる。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

支持層、薬物含有層および剥離層を含むメマンチン含有経皮吸収製剤において、
前記薬物含有層はメマンチンエナント酸塩、可溶化剤および粘着剤を含有する、認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項2】

前記メマンチンエナント酸塩は、前記薬物含有層の全重量に対して１～２０重量％含有されることを特徴とする、請求項１に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項3】

前記可溶化剤は、前記メマンチンエナント酸塩に対して３０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有することを特徴とする、請求項１に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項4】

前記可溶化剤は、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、オレイン酸、イソプロピルパルミテート、グリセリルモノカプリレート、イソステアレート、ココイルカプリロカプレート、セチル２－エチルヘキサノエート、オレオイルマクロゴール－６－グリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプロレート／ジカプレート、グリセリルモノオレエート、１－ドデシル－２－ピロリジノン、リノレオイルマクロゴール－６グリセリド、ポリグリセリル－３ジオレエート、エチルオレエート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルミリステート、中鎖トリグリセリド、イソセチルミリステート、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ピナッツオイル、およびジエチレングリコールモノエチルエーテルの中から１種以上選択されることを特徴とする、請求項３に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項5】

前記可溶化剤は、プロピレングリコールモノカプリレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、オレオイルマクロゴール－６－グリセリド、イソプロピルイソステアレート、およびオレイルアルコールの中から１種以上選択されることを特徴とする、請求項４に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項6】

前記可溶化剤は、前記薬物含有層の全重量に対して１～４０重量％の量で存在する、請求項１に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項7】

前記粘着剤は、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、アクリル系ポリマー、およびポリイソブチレンポリマーの中から選択される粘着剤であることを特徴とする、請求項１に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項8】

前記粘着剤はスチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーである、請求項７に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項9】

前記スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマーは、薬物含有層の全重量に対して１０～７０重量％含有されることを特徴とする、請求項８に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項10】

前記粘着剤はアクリル系ポリマーである、請求項７に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項11】

前記アクリル系ポリマーは、前記薬物含有層の全重量に対して５０～９０重量％含有されることを特報とする、請求項１０に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項12】

前記粘着剤はポリイソブチレンポリマーである、請求項７に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項13】

前記ポリイソブチレンポリマーは、前記薬物含有層の全重量に対して１０～９０重量％含有されることを特徴とする、請求項１２に記載の認知症治療用経皮吸収製剤。

【請求項14】

前記薬物含有層は可塑剤をさらに含有する、請求項１に記載の経皮吸収製剤。

【請求項15】

（ａ）有機溶媒に可溶化剤、粘着剤およびメマンチンエナント酸塩を溶解させるステップと、
（ｂ）前記（ａ）ステップで製造された溶液を剥離層に塗布し、乾燥させて薬物含有層を形成するステップと、
（ｃ）前記薬物含有層を支持層とラミネートするステップと、を含む、メマンチンエナント酸塩含有経皮吸収製剤の製造方法。

【請求項16】

前記有機溶媒は、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２－プロパノール、メタノール、エタノール、塩化メチレン、およびテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の経皮吸収製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、メマンチンの改善された薬学的塩、および、これを含む、皮膚透過度に優れ、持続的に長時間放出され且つ皮膚低刺激性を有する認知症治療用経皮吸収製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

アルツハイマー認知症は、皮質または脳領域の細胞喪失と共に神経変性過程によって引き起こされる。このような原因としては、脳の神経伝達物質であるアセチルコリンが減少するか、或いは他の神経伝達物質であるグルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）が過剰活性化されて神経の死滅が誘導されることが知られている。特に、グルタミン酸塩は、記憶と学習に非常に重要な役割を果たす神経伝達物質であって、グルタミン酸塩がＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸塩（Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ、以下「ＮＭＤＡ」という）受容体を刺激し続けると、過剰なカルシウムがニューロンに流入して、細胞骨格、細胞膜およびＤＮＡなどの細胞構成要素が分解されるアポトーシス過程が進行し、これは、長期的に神経変性を引き起こすことが知られている。

【0003】

メマンチン（Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであり、代表的な市販製品としては、２００３年にアメリカ食品医薬品局の許可を受けた経口用錠剤であるＥｂｉｘａ（登録商標）がある。メマンチンのＮＭＤＡ受容体遮断は、認知症患者に発生しうる神経細胞損傷を防ぎ、残っている神経細胞の生理的機能を復元して症状を好転させることが報告されている。これは、軽度のアルツハイマー患者よりは、中等度或いは重度のアルツハイマー患者に対して効能を示し、アセチルコリン分解酵素阻害剤を使用しても明らかな症状の改善がない場合、中等度以上のアルツハイマー病において単独で投与するか或いはアセチルコリン分解酵素阻害剤と併用して使用される。メマンチンの初期用量は５ｍｇであり、１週目には１日５ｍｇ、２週目には１日１０ｍｇ（１／２錠ずつ１日２回）、３週目には１日１５ｍｇ（朝１錠、夕方１／２錠）を服用し、４週目からは１日２０ｍｇを維持用量とし、１０ｍｇの錠を１日２回服用する。メマンチン経口用錠剤の服用は、急激な血中濃度上昇によりめまい、頭痛、便秘、眠気、血圧増加、呼吸困難などの副作用を誘発し、嚥下能力が低下した高齢患者の場合、服薬便宜性に問題となっている実情である。

【0004】

また、現在、経口用製剤として市販されるメマンチンは、水溶性の塩酸塩形態であり、経皮吸収製剤に用いられるアクリル粘着剤およびゴム粘着剤などの油性粘着剤に溶解することは非常に困難であり、時間経過に伴ってメマンチン塩酸塩が結晶化して沈殿するという問題があり、これは、皮膚透過度の低下および粘着力の低下などにつながる。メマンチン塩酸塩の代わりにメマンチン遊離塩基に対する経皮吸収製剤に関する研究が行われたが、メマンチン遊離塩基の場合、薬物の分配係数であるｌｏｇＰが３．２８であって、親油性が強くて皮膚透過が容易であるが、強い皮膚刺激を誘発し、融点１０℃以下の物理的特性により揮発性が高いため、経皮吸収製剤の製造及び保管時に有効薬物の減少及び安定性の問題等が発生することがある。

【0005】

前記メマンチン含有薬物の服薬に伴う問題、薬物の副作用などおよびメマンチン塩の物理化学的特性に起因する問題点を解決するために、メマンチンまたはその塩を含有する認知症治療用経皮吸収製剤に関する様々な研究が国内外で行われたが、経皮吸収製剤の低い皮膚透過度と皮膚刺激性、および結晶析出による物理化学的安定性の問題により未だ市販のメマンチン含有経皮吸収製剤はない実情である。

【0006】

メマンチン含有経皮吸収製剤の低い皮膚透過度および皮膚刺激安全性を克服しようとする研究が、米国公開特許公報第２０１９－０１８３８１０号、韓国公開特許公報第２０１９－００３２５５１号、韓国登録特許公報第１０－１９６４２９５号、米国特許公報第８，８８２，７２９号およびＷＯ２０１４／１７４５６４号などの様々な先行文献に開示されている。

【0007】

米国公開特許公報第２０１９－０１８３８１０号は、揮発性液体であるか、或いは接着性マトリックスにおいて低い融点を有するメマンチン遊離塩基と、グリコール酸塩、乳酸塩、アルファヒドロキシ酪酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩およびレブリン酸塩の反対アニオンを含有する経皮吸収製剤に関するものであり、メマンチン遊離塩基の主成分の損失を防止し、約３～７日間メマンチンの治療血中濃度を達成するために、多重層の薬物含有層を含む経皮薬物送達システムが開示されているが、ヒト死体皮膚（Ｈｕｍａｎ ｃａｄａｖｅｒ ｓｋｉｎ）における最大皮膚透過度が１０μｇ／ｃｍ^２／ｈｒと不十分なレベルであり、十分な皮膚透過度および安全性について教示するものではない。

【0008】

韓国公開特許公報第２０１９－００３２５５１号は、薬物貯蔵層内でメマンチン塩酸塩を重炭酸ナトリウムまたは重炭酸塩カリウムなどのアルカリ塩と反応させて生成されたメマンチン塩基を含む多重層の経皮薬物送達システムに関するものであり、経口製剤として使用されるメマンチン塩酸塩を経皮吸収製剤として適用する際に発生する問題である低い溶解度による結晶析出を防止し、低い皮膚透過度を改善しようとし、ヒト死体皮膚で７日間一定に１５μｇ／ｃｍ^２／ｈｒのレベルで皮膚透過を示したが、これは、十分な皮膚透過度と薬物の血中曝露および皮膚刺激の安全性について教示するものではない。

【0009】

韓国登録特許公報第１０－１９６４２９５号は、メマンチン遊離塩基の高い皮膚透過に対する放出速度を調節して経皮投与時の皮膚刺激を最小限に抑えるために、放出調節剤としてステアリン酸塩、ポリメタクリレート、分子量４００，０００～３，０００，０００のポリビニルピロリドン高分子またはこれらの混合物を含有した経皮吸収製剤に関する。これは、ヒト死体皮膚における皮膚吸収率が２４時間２０μｇ／ｃｍ^２／ｈレベル以下である場合、ヒト皮膚刺激に対する紅斑および浮腫が最小限に抑えられることを開示しているが、長期間経皮吸収製剤付着時の薬物の持続的な皮膚透過及び安全性について教示するものではない。

【0010】

米国特許公報第８，８８２，７２９号は、メマンチンまたは生理学的に適した塩のうちの１つを含む経皮治療システムに関するものであり、薬物貯蔵層内でメマンチン塩酸塩を塩化カルシウム、ナトリウムエタノラートなどのアルカリ塩と反応させて生成されたメマンチン遊離塩基を含む多重層の経皮薬物送達システムが開示されている。この従来技術は、ウサギ動物モデルにおいて投与３日後、メマンチンの血漿濃度が維持できることを開示しており、臨床試験を介して２４時間投与間隔時の薬物動態学的研究を通じて、３００時間後、６５ｎｇ／ｍＬ以上の最小血漿濃度を推測したが、これは、皮膚透過性に関連して、先行技術には実験データが開示されていないため、実際の長期的な経皮吸収製剤付着時の持続的な皮膚透過及び安全性について教示するものではない。

【0011】

ＷＯ２０１４／１７４５６４号は、薬物含有層に有機酸を含む、メマンチンまたはその薬学的に許容される塩を含む接着パッチ薬物製剤に関するものであり、このような有機酸としては、シュウ酸およびアゼライン酸などのジカルボン酸；グリコール酸及び乳酸などのヒドロキシカルボン酸；安息香酸およびサリチル酸などの芳香族カルボン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデセン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸およびイソステアリン酸が挙げられる。この従来技術は、パッチの製造または貯蔵時にメマンチン結晶化およびメマンチン揮発を抑制して含有量が維持されることを開示しているが、皮膚透過性に関連して実験データが開示されておらず、実際の長期的な経皮吸収製剤付着時の持続的な皮膚透過および安全性について教示するものではない。

【0012】

そこで、本発明者らは、低い皮膚透過度或いは強い皮膚刺激性を示すメマンチン含有経皮吸収製剤の問題点を克服するために、メマンチン遊離塩基に対して薬理学的に使用可能な様々な新規塩を合成し、可溶化剤（吸収促進剤または皮膚透過増進剤）に対する溶解度評価、皮膚透過度評価、結晶析出評価、無毛マウスとウサギにおける皮膚刺激評価及び薬物動態学的評価を介して、公知のメマンチンの塩だけでなく他の新規塩を含有する経皮吸収製剤に比べて、メマンチンエナント酸塩を含有する経皮吸収製剤が、様々な可溶化剤に対して結晶析出がなくかつ高い皮膚透過度を示し、長期間一定の放出形態を示す経皮吸収製剤を製造することができることを見出した。また、メマンチン遊離塩基を含有する経皮吸収製剤は、深刻な紅斑や浮腫などの中等度以上の皮膚刺激を示すのに対し、メマンチンエナント酸塩を含有する経皮吸収製剤は、７日間付着時には弱い皮膚刺激を示して皮膚刺激性を改善することを見出し、本発明に至った。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明は、メマンチンの薬物結晶析出がなく、高い皮膚透過度を示し、長期間一定の放出パターンを有し、且つ皮膚刺激安全性が改善されたメマンチンの塩を含有する経皮吸収製剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0014】

本発明は、メマンチンのエナント酸塩を提供する。

【0015】

本発明の薬物含有層に用いられる前記メマンチンは、脳の興奮性神経伝達物質であるグルタメートの受容体であるＮＭＤＡ物質に選択的に結合して、脳の神経損傷を保護するＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであって、メマンチンエナント酸塩を用いる。

【0016】

メマンチンの塩が経皮吸収製剤の目的に符合できるようにするためには、（１）可溶化剤への高い溶解度、（２）優れた皮膚透過度、（３）結晶析出最小化、および（４）皮膚刺激極小化などの４つの物理化学的基準を満たさなければならない。

【0017】

本発明のメマンチンエナント酸塩は、下記の実施例および実験例から分かるように、メマンチンの経皮吸収製剤を特に適切にする優れた剤形特性の独特な組み合わせを有する。すなわち、本発明のメマンチンエナント酸塩は、上記の４つの条件を全て満たす特性を示した。ところが、本発明で比較実験した様々な塩は、いずれのものも上記の４つの基準を全て満たしておらず、特に市販のメマンチン塩酸塩は、パッチ内の低い溶解度、低い皮膚透過度を示した。

【0018】

したがって、本発明によるメマンチンエナント酸塩は、メマンチン含有経皮吸収製剤の製造において、非常に適した優れた溶解度、優れた皮膚透過度、結晶析出最小化および皮膚刺激極小化の独特な組み合わせを提供する。

【0019】

本発明の別の態様は、支持層、薬物含有層および剥離層から構成されたメマンチン含有経皮吸収製剤において、薬物含有層は、メマンチンエナント酸塩、可溶化剤および粘着剤を含有する認知症治療用経皮吸収製剤を提供する。

【0020】

本発明の薬物含有層に含有されるメマンチンエナント酸塩は、薬物含有層の全重量に対して１～２０重量％、好ましくは１．５～１５重量％、より好ましくは２～１０重量％含有できる。

【0021】

本発明の可溶化剤は、メマンチンエナント酸塩に対して３０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する可溶化剤を用いることができる。例えば、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、オレイン酸、イソプロピルパルミテート、グリセリルモノカプリレート、イソステアレート、ココイルカプリロカプレート、セチル２－エチルヘキサノエート、オレオイルマクロゴール－６－グリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプロレート／ジカプレート、グリセリルモノオレエート、１－ドデシル－２－ピロリジノン、リノレオイルマクロゴール－６グリセリド、ポリグリセリル－３ジオレエート、エチルオレエート、イソプロピルイソステアレート、イソプロピルミリステート、中鎖トリグリセリド、イソセチルミリステート、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ピナッツオイル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、メマンチンエナント酸塩に対して３０ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有し、好ましくは、プロピレングリコールモノカプリレート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、オレオイルマクロゴール－６－グリセリド、イソプロピルイソステアレート、およびオレイルアルコールの中から１種以上選択できる。

【0022】

このような可溶化剤の含有量は、経皮吸収製剤の十分な皮膚透過増進効果を考慮して、薬物含有層の全重量に対して１重量％以上４０重量％以下、好ましくは２重量％以上３０重量％以下、より好ましくは３重量％以上２０重量％以下、さらに好ましくは５重量％以上１５重量％以下である。

【0023】

本発明の粘着剤は、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、アクリル系ポリマー、またはポリイソブチレンポリマーの中から選択できる。

【0024】

本発明に用いられるアクリル系ポリマーとは、アクリルエステルをアクリル酸またはその誘導体と共重合させて得ることができる高分子を意味する。例えば、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－９３０１、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２５１０、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－４２８７、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２５１６、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２３５Ａ、Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ ８７－２０５１などがあるが、これに限定されない。このようなアクリル系ポリマーの含有量は、薬物含有層の全重量に対して５０重量％以上９０重量％以下、好ましくは５５重量％以上８５重量％以下、より好ましくは６５重量％以上７５重量％以下、さらに好ましくは７０重量％以上８０重量％以下である。

【0025】

本発明に使用されるポリイソブチレンポリマーは、イソブチレンを重合して製造されたポリマーであって、５００～１，０００，０００またはそれ以上の分子量の範囲であり得る。ポリイソブチレンポリマーの含有量は、薬物含有層の全重量に対して、通常１０重量％以上、好ましくは２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上、さらに好ましくは４０重量％以上であり、通常９０重量％以下、好ましくは８０重量％以下、より好ましくは７０重量％以下、さらに好ましくは６０重量％以下である。

【0026】

本発明において特に好ましい粘着剤としては、ゴム系粘着剤であるスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体である。スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体は、スチレンおよびイソプレンからなる熱可塑性エラストマーであり、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体ゴム中のスチレン含有量およびジブロック（ｄｉｂｌｏｃｋ）含有量に応じて融点や溶液粘度などの様々な性質が変化する。

【0027】

本発明に使用されるスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体は、特に限定されないが、好ましくは、日本医薬品添加物規格集２０１３年版に記載の「スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体の粘度測定方法」によってスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体の溶液粘度を測定したとき、溶液粘度の下限は、０．５Ｐａ＊ｓ以上、好ましくは０．７Ｐａ＊ｓ以上、さらに好ましくは０．９Ｐａ＊ｓ以上であり、溶液粘度の上限は、特に限定されないが、２．０Ｐａ・ｓ以下、好ましくは１．８Ｐａ・ｓ以下である。

【0028】

薬物含有層中の粘着剤の含有量があまり少ない場合には、薬物含有層の形状を維持することが難しく、過度に多い場合には、薬物の皮膚透過度減少の欠点がある。したがって、本発明のスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体の含有量は、薬物含有層の全重量に対して１０重量％以上７０重量％以下、より好ましくは１５重量％以上６５重量％以下、さらに好ましくは２０重量％以上６０重量％以下、特に好ましくは２５重量％以上５５重量％以下である。

【0029】

本発明が提供する経皮吸収型剤形における粘着物組成物には、可塑剤を含有させることができる。本発明に使用できる可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル、オリーブ油、ツバキ油、トール油、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、鉱油、オクチルドデシルミリステート、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノカプリレートなどがあるが、これらに限定されない。これらの成分は、２種以上混合して使用してもよく、このような可塑剤の含有量は、経皮吸収製剤の十分な凝集力の維持を考慮して、薬物含有層の全重量に対して１０重量％以上８０重量％以下、好ましくは２０重量％以上７５重量％以下、より好ましくは２５重量％以上７０重量％以下、さらに好ましくは３０重量％以上６５重量％以下である。

【0030】

本発明の薬物含有層には、経皮吸収製剤の粘着力を調整するために粘着付与樹脂を追加することができる。使用可能な粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂などが挙げられ、本発明ではテルペン樹脂を代表的に使用したが、これに限定されない。しかし、粘着付与剤が薬物含有層に含有される場合、薬物含有層中の粘着付与剤の含有量は、皮膚刺激などを減少させるために、好ましくは薬物含有層の全重量に対して２０重量％以下であり、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、さらに好ましくは８重量％以下であり、粘着付与剤がないことが最も好ましい。すなわち、パッチの皮膚接着力に関連して、粘着付与剤の含有量は、薬物含有層中のメマンチンエナント酸塩、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、可溶化剤及び可塑剤の種類及び配合比に応じて調整できる。また、粘着付与剤の添加なしに十分な皮膚粘着力を有する場合、粘着付与剤は不要である。

【0031】

本発明における支持層の「支持体」は、特に限定されず、経皮吸収製剤などに汎用されるものを用いることができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等の伸縮性又は非伸縮性織布又は不織布、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等のフィルムまたはポリオレフィン、ポリオレタンなどの発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、複数種が積層されたものを用いてもよい。また、支持体に静電気が蓄積されることを防止するために、支持体を構成する電気織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有してもよい。また、粘着剤層との良好な投錨性を得るために、支持体として不織布もしくは織布、またはフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムに対しては通常１０μｍ～１００μｍ、好ましくは１５μｍ～５０μｍであり、織布、不織布、発泡性支持体などの多孔性シートに対しては通常５０μｍ～２，０００μｍ、好ましくは１００μｍ～１，０００μｍである。

【0032】

また、本発明における剥離層は、経皮吸収製剤などに汎用される一般的な剥離ライナーを用いることができる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ポリスチレンなどの樹脂フィルム、アルミニウムフィルム、発泡ポリエチレンフィルムまたは発泡ポリプロピレンフィルムなどを用いることができ、さらにシリコン加工したものやフッ素樹脂で加工したもの、エンボス加工、親水性加工、疎水性加工などをしたものなどを用いることができる。当該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ～２００μｍ、好ましくは１５μｍ～１５０μｍである。

【0033】

さらに、本発明の経皮吸収製剤は、添加物、溶解剤、経皮吸収促進剤、香味剤、着色剤などを含むことができる。

【0034】

本発明において、経皮吸収製剤の製造方法は、粘着剤、メマンチンエナント酸塩、安定化剤及び可塑剤などを溶媒に溶解又は分散させて組み合わせ、得られた溶液又は分散液を剥離層の表面上に塗布し、乾燥させた後、支持体をラミネートさせることにより製造することができる。本発明の一つの実施形態として、（１）有機溶媒にメマンチンエナント酸塩および本発明による可溶化剤混合物を溶解させるステップ、（２）前記ステップで製造された溶液を剥離層に塗布し、乾燥させて薬物含有層を形成するステップ、および（３）前記薬物含有層を支持層とラミネートするステップを含んでメマンチン経皮吸収製剤を製造することができる。

【0035】

前記本発明による製造方法に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２－プロパノール、メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが挙げられ、粘着剤などを溶媒に溶解または分散させるときの温度は、特に限定されないが、温度が高いほど溶媒蒸発可能性が高まり、かつ温度に応じてメマンチンエナント酸塩が分解されて類縁物質が多量に生成されることができるため、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。

【0036】

また、本発明は、前記実施形態で得られた溶液または分散液を剥離層の表面上に塗布する方法、乾燥させる方法、および支持体ラミネート方法は、通常の経皮吸収製剤の製造方法によって製造することができる。

【0037】

本発明が提供する経皮吸収製剤は、必要に応じて抗酸化剤を用いることができる。抗酸化剤としては、一般的に知られている抗酸化剤またはその誘導体を用いることができ、その例としては、アスコルビン酸、そのエステル誘導体、重亜硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、システイン、グルタチオン、トリプトファン、メチオニン、メタスルホン酸、リンゴ酸、クエン酸、ベンゾトリアゾール、モノチオグリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【発明の効果】

【0038】

本発明によるメマンチンエナント酸塩を含有する経皮吸収製剤は、薬物結晶析出がなく、高い皮膚透過度を示し、長期間一定の放出パターンを有し、皮膚刺激が最小化されて安全性が改善された。

【0039】

したがって、本発明による経皮吸収製剤は、従来の認知症治療用経口剤に代えて有用に使用できる。

【図面の簡単な説明】

【0040】

【図1】メマンチンエナント酸塩とメマンチンレブリン酸塩の可溶化剤の種類による溶解度を示す。

【0041】

【図2】メマンチン塩の種類による経皮吸収製剤の皮膚透過度を示す。

【0042】

【図3】可溶化剤ジイソプロピルセバケートに対するメマンチン塩の種類による皮膚透過度を示す。

【0043】

【図4】可溶化剤ジイソプロピルアジペートに対するメマンチン塩の種類による皮膚透過度を示す。

【0044】

【図5】可溶化剤イソプロピルパルミテートに対するメマンチン塩の種類による皮膚透過度を示す。

【0045】

【図6】可溶化剤イソプロピルミリステートに対するメマンチン塩の種類による皮膚透過度を示す。

【0046】

【図7】可溶化剤オレオイルマクロゴール－６－グリセリドに対するメマンチン塩の種類による皮膚透過度を示す。

【0047】

【図8】可溶化剤イソプロピルイソステアレートに対するメマンチン塩の種類による皮膚透過度を示す。

【0048】

【図9】可溶化剤オレイルアルコールに対するメマンチン塩の種類による皮膚透過度を示す。

【0049】

【図10】メマンチンエナント酸経皮吸収製剤の可溶化剤の減量および粘着剤の変更による皮膚透過度を示す。

【0050】

【図11】ウサギにおける皮膚刺激性の評価を示す。

【0051】

【図12】ウサギにおけるメマンチンエナント酸塩含有経皮吸収製剤の血中濃度プロファイルを示す。

【0052】

【図13】無毛マウスにおけるメマンチンエナント酸塩含有経皮吸収製剤の血中濃度プロファイルを示す。

【0053】

【図14】無毛マウスにおけるメマンチンエナント酸塩含有経皮吸収製剤のサイズおよび用量による血中濃度プロファイルを示す。

【0054】

【図15】無毛マウスにおけるメマンチンエナント酸塩含有経皮吸収製剤のサイズおよび用量による血中最高濃度および血中薬物濃度－時間曲線下面積プロファイルを示す。

【0055】

【発明を実施するための形態】

【0056】

以下、実施例及び実験例によって本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例および実験例は本発明を具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらの実施例および実験例によって限定されるものではない。

【0057】

＜製造例１＞メマンチン塩の製造

【0058】

１．メマンチンエナント酸塩の製造

【0059】

メマンチン遊離塩基１７０．０ｇを反応部に投入した後、アセトニトリル３．４Ｌを投入した。エナント酸１２４．１ｇを投入した後、６０℃で１時間攪拌した。常温に冷却した後、一晩撹拌した。生成された固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２６９．５ｇ（９１％）を得た。

【0060】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、１０Ｈ）、１．０６（ｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、１Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、６Ｈ）

【0061】

２．メマンチン乳酸塩の製造

【0062】

メマンチン遊離塩基３０．０ｇを反応部に投入した後、イソプロピルエーテル６００ｍＬを投入した。乳酸１５．２ｇを投入した後、６０℃で１時間攪拌した。常温で３時間撹拌の後に生成された固体を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物４２．２ｇ（９３％）を得た。

【0063】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｄｄ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、６Ｈ）、０．８２（ｓ、６Ｈ）

【0064】

３．メマンチンカプリル酸塩の製造

【0065】

メマンチン遊離塩基３．０ｇを反応部に投入した後、アセトン３０ｍＬを投入した。カプリル酸２．７ｍＬを投入した後、６０℃で３０分間攪拌した。常温に冷却した後、一晩撹拌した。生成された固体を濾過し、アセトンで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物４．６ｇ（８５％）を得た。

【0066】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｔ、２Ｈ）、１．４２－１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．２２－１．２８（ｍ、１６Ｈ）、１．０８（ｄｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄｄ、１Ｈ）、０．８４（ｔ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、６Ｈ）

【0067】

４．メマンチンレブリン酸塩の製造

【0068】

メマンチン遊離塩基１８０．０ｇを反応部に投入した後、アセトン４５０ｍＬと酢酸エチル４５０ｍＬを投入した。レブリン酸１１７．２ｇを投入した後、常温で１時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、濃縮残余物にｎ－ヘキサン９００ｍＬを投入した。常温で３時間攪拌した後、固体を濾過し、ｎ－ヘキサンで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２７７．５ｇ（９３％）を得た。

【0069】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．４９（ｔ、２Ｈ）、２．１８（ｔ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）

【0070】

５．メマンチン吉草酸塩の製造

【0071】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトニトリル４０ｍＬを投入して溶解させた。吉草酸１．３ｇを投入した後、常温で５時間攪拌した。生成された固体を濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．８０ｇ（８９％）を得た。

【0072】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｔ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、１Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、６Ｈ）

【0073】

６．メマンチンキシナホ酸塩の製造

【0074】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、メタノール２０ｍＬを投入して溶解させた。１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸ン２．３ｇを投入した後、常温で３時間攪拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えた後、さらに２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、少量の水で洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物３．９４ｇ（９６％）を得た。

【0075】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、６Ｈ）

【0076】

７．メマンチン（＋）－カンファースルホン酸塩の製造

【0077】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン１０ｍＬを投入した。カンファースルホン酸２．９ｇを投入した後、室温で３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトンで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物４．３ｇ（９３％）を得た。

【0078】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．４４（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｔ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｑ、４Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．５６（ｄ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、０．８４（ｓ、６Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）

【0079】

８．メマンチンヘミアジピン酸塩の製造

【0080】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。アジピン酸０．８２ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．７５ｇ（７６％）を得た。

【0081】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、１Ｈ）、０．７９（ｓ、６Ｈ）

【0082】

９．メマンチンヘミエジシル酸塩の製造

【0083】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトニトリル６０ｍＬを投入して溶解させた。エジシル酸１．０６ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトニトリル１０ｍＬを洗浄した後、濾過の後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．５０ｇ（８２％）を得た。

【0084】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、６Ｈ）

【0085】

１０．メマンチンヘミフマル酸塩の製造

【0086】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。フマル酸０．６５ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．５８ｇ（９８％）を得た。

【0087】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、２Ｈ）

【0088】

１１．メマンチンヘミグルタミン酸塩の製造

【0089】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。グルタル酸０．７４ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．７１ｇ（９９％）を得た。

【0090】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．１２（ｄ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）

【0091】

１２．メマンチンヘミリンゴ酸塩の製造

【0092】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、酢酸エチル６０ｍＬを投入して溶解させた。Ｌ－リンゴ酸０．７５ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．５５ｇ（９３％）を得た。

【0093】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．８０（ｄ、０．５Ｈ）、２．４３（ｄ、０．５Ｈ）、２．２１（ｄ、０．５Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｄ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、６Ｈ）

【0094】

１３．メマンチンヘミマレイン酸塩の製造

【0095】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトニトリル６０ｍＬを投入して溶解させた。マレイン酸０．６５ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトニトリル１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．５６ｇ（９７％）を得た。

【0096】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．０１（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）

【0097】

１４．メマンチンヘミマロン酸塩の製造

【0098】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。マロン酸０．５８ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．５７ｇ（９９％）を得た。

【0099】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．６７（ｓ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）

【0100】

１５．メマンチンヘミムチン酸塩の製造

【0101】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、ジメチルスルホキシド２０ｍＬ、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。ムチン酸１．１７ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．９７ｇ（９４％）を得た。

【0102】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．５３（ｓ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、６Ｈ）

【0103】

１６．メマンチンヘミナフタレンジスルホン酸塩の製造

【0104】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン２０ｍＬを投入して溶解させた。１，５－ナフタレンジスルホン酸４．４ｇを投入した後、常温で３時間攪拌した。反応混合物に水２０ｍＬを加えた後、さらに２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、少量の水で洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．５０ｇ（４８％）を得た。

【0105】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．８５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、６Ｈ）

【0106】

１７．メマンチンオロト酸塩の製造

【0107】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトニトリル６０ｍＬを投入して溶解させた。オロチン酸１．９４ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトニトリル１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．７８ｇ（７１％）を得た。

【0108】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：１１．１０（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、１Ｈ）、１．６０（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、１Ｈ）、１，０７（ｄ、１Ｈ）、０．８２（ｓ、６Ｈ）

【0109】

１８．メマンチンヘミシュウ酸塩の製造

【0110】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。シュウ酸０．５０ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．４０ｇ（９６％）を得た。

【0111】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）

【0112】

１９．メマンチンヘミピメリン酸塩の製造

【0113】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。ピメリン酸０．８９ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．８５ｇ（９９％）を得た。

【0114】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、１．１９（ｓ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、１Ｈ）、０．７９（ｓ、６Ｈ）

【0115】

２０．メマンチンヘミセバシン酸塩の製造

【0116】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。セバシン酸１．１３ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物３．０６ｇ（９８％）を得た。

【0117】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０７（ｍ、２Ｈ）、２０．４（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、２Ｈ）、１．０５（ｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、６Ｈ）

【0118】

２１．メマンチンヘミスベリン酸塩の製造

【0119】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。スベリン酸０．９７ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．９２ｇ（９８％）を得た。

【0120】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、２Ｈ）、１．１４（ｄ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、１Ｈ）、０．７８（ｓ、６Ｈ）

【0121】

２２．メマンチンヘミコハク酸塩の製造

【0122】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、酢酸エチル６０ｍＬを投入して溶解させた。コハク酸０．６６ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、酢酸エチル１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．６０ｇ（９８％）を得た。

【0123】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．２１（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、０．８０（ｓ、６Ｈ）

【0124】

２３．メマンチンヘミ－Ｌ－酒石酸塩の製造

【0125】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトン６０ｍＬを投入して溶解させた。Ｌ－酒石酸０．８４ｇを投入した後、６０℃に昇温して１時間攪拌し、常温に冷却して３時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトン１０ｍＬで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．７９ｇ（９８％）を得た。

【0126】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．７８（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４１（ｄ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、６Ｈ）

【0127】

２４．メマンチンテレフタル酸塩の製造

【0128】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、ジメチルスルホキシド２０ｍＬを投入して溶解させた。テレフタル酸２．０ｇを投入した後、常温で３時間攪拌した。反応混合物に水２０ｍＬを加えた後、さらに２時間撹拌した。生成された固体を濾過し、少量の水で洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物３．６４ｇ（９４％）を得た。

【0129】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９０（ｓ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、６Ｈ）

【0130】

２５．メマンチンＬ－アスパラギン酸塩の製造

【0131】

メマンチン遊離塩基１０．０ｇを反応部に投入した後、メタノール１００ｍＬを投入した。Ｌ－アスパラギン酸７．４ｇを投入した後、６０℃で１時間攪拌した。常温に冷却した後、一晩撹拌した。生成された固体を濾過し、メタノールで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物９．０ｇ（５２％）を得た。

【0132】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．９６（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３２（ｔ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄｄ、２Ｈ）、１．３１（ｄｄ、２Ｈ）、１．２２－１．２６（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｄｄ、１Ｈ）、１．０６（ｄｄ、１Ｈ）、０．８（ｓ、６Ｈ）

【0133】

２６．メマンチンヘミパモ酸塩の製造

【0134】

メマンチン塩酸塩５．０ｇを反応部に投入した後、エタノール５０ｍＬを投入した。パモ酸二ナトリウム９．０ｇをエタノール５０ｍＬに溶解して反応部に投入した。常温で１．５時間攪拌した後、５℃に冷却して一晩攪拌した。生成された固体を濾過し、エタノールで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物１．７ｇ（１４％）を得た。

【0135】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｔ、１Ｈ）、６．９９（ｄｔ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｄｄ、２Ｈ）、１．４０（ｄｄ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、４Ｈ）、１．１５（ｄｄ、１Ｈ）、１．０９（ｄｄ、１Ｈ）、０．８４（ｓ、６Ｈ）

【0136】

２７．メマンチンシピオン酸塩の製造

【0137】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトニトリル１５ｍＬを投入した。シピオン酸１．８ｍＬを投入した後、室温で３時間撹拌した。生成された固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物３．５ｇ（９６％）を得た。

【0138】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）、１．０６（ｍ、４Ｈ）、０．７９（ｓ、６Ｈ）

【0139】

２８．メマンチンＤ－グルクロン酸塩の製造

【0140】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、エタノール６０ｍＬを投入した。グルクロン酸２．２ｇを投入した後、６０℃で１時間攪拌した。常温で３時間攪拌した後、生成された固体を濾過し、エタノールで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物３．９ｇ（９１％）を得た。

【0141】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｂｓ、１Ｈ）、４．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、１Ｈ）、１．２８（ｓ、２Ｈ）、１．１４（ｑ、２Ｈ）、０．８４（ｓ、３Ｈ）

【0142】

２９．メマンチン馬尿酸塩の製造

【0143】

メマンチン遊離塩基２．０ｇを反応部に投入した後、アセトニトリル８０ｍＬを投入した。馬尿酸２．０ｇを投入した後、６０℃で１時間攪拌した。常温で３時間攪拌した後、生成された固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物３．９ｇ（９８％）を得た。

【0144】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．０４（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、６Ｈ）

【0145】

３０．メマンチンＤ－グルコン酸塩の製造

【0146】

メマンチン遊離塩基１０．０ｇを反応部に投入した後、アセトン１００ｍＬを投入した。グルコン酸３．４ｍＬを投入した後、６０℃で１時間攪拌した。常温で３時間攪拌した後、生成された固体を濾過し、アセトンで洗浄した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．８ｇ（１３％）を得た。

【0147】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：３．７４（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、１Ｈ）、０．８３（ｓ、６Ｈ）

【0148】

３１．メマンチンラウリン酸塩の製造

【0149】

メマンチン遊離塩基１ｇを反応部に投入した後、ｎ－ヘキサン１５ｍＬを投入した。ラウリン酸１．１２ｇを投入した後、常温で１時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．１２ｇ（１００％）を得た。

【0150】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：４．９７（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、４Ｈ）、１．２４－１．３２（ｍ、１７Ｈ）、１．１９（ｄ、１Ｈ）、０．８９－０．９２（ｍ、９Ｈ）

【0151】

３２．メマンチンパルミチン酸塩の製造

【0152】

メマンチン遊離塩基１ｇを反応部に投入した後、ｎ－ヘキサン１５ｍＬを投入した。パルミチン酸１．４３ｇを投入した後、常温で１時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．４３ｇ（１００％）を得た。

【0153】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：４．９６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、４Ｈ）、１．２４－１．３２（ｍ、２５Ｈ）、１．１９（ｄ、１Ｈ）、０．８９－０．９２（ｍ、９Ｈ）

【0154】

３３．メマンチンデカン酸塩の製造

【0155】

メマンチン遊離塩基１ｇを反応部に投入した後、ｎ－ヘキサン１５ｍＬを投入した。デカン酸０．９６ｇを投入した後、常温で１時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物１．９６ｇ（１００％）を得た。

【0156】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：５．０１（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、２Ｈ）、１．４７（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、４Ｈ）、１．２３－１．３２（ｍ、１３Ｈ）、１．１９（ｄ、１Ｈ）、０．８９－０．９２（ｍ、９Ｈ）

【0157】

３４．メマンチンミリスチン酸塩の製造

【0158】

メマンチン遊離塩基１ｇを反応部に投入した後、ｎ－ヘキサン１５ｍＬを投入した。ミリスチン酸１．２７ｇを投入した後、常温で１時間攪拌した。反応物を減圧濃縮した後、常温で一晩真空乾燥して表題の化合物２．２７ｇ（１００％）を得た。

【0159】

１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：４．９５（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、２Ｈ）、１．４６（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、４Ｈ）、１．２４－１．３２（ｍ、２１Ｈ）、１．１９（ｄ、１Ｈ）、０．８９－０．９２（ｍ、９Ｈ）

【0160】

＜実験例１＞可溶化剤プロピレングリコールモノカプリレートに対する溶解度の評価

【0161】

前記製造例１の１～３４で製造された様々なメマンチン塩の可溶化剤に対する溶解度を評価し、経皮吸収製剤として使用可能なメマンチン塩を選定しようとした。

【0162】

メマンチン塩の可溶化剤に対する溶解度を評価するために、プロピレングリコールモノカプリレートに対して溶解度評価を行った。溶解度評価は、プロピレングリコールモノカプリレート１ｍＬに、製造例１の１～３４で製造されたメマンチン塩に対してメマンチン遊離塩基として５０ｍｇに相当する量を添加して、２４時間２５℃の振盪恒温水槽に処理した後、上澄み液を分離して２５℃、１３０００ｒｐｍで２５分間遠心分離した後、上澄み液を０．４５μｍのフィルターに通した。この濾液を適正の比率でエタノールに希釈し、容量５０ｍＬのフラスコに希釈液５ｍＬまたは標準液（メマンチン塩酸塩１ｇ／Ｌ）５ｍＬ、０．０１５Ｍ ＦＭＯＣ（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）溶液４ｍＬ、０．０５Ｍ ｐＨ８．５のホウ酸塩バッファ４ｍＬを加えて混合し、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）（０．０５Ｍ、ｐＨ８．５のホウ酸塩バッファ：アセトニトリル＝１：１）を入れて５０ｍＬに合わせて２０分間常温に置いた。

【0163】

この液のメマンチン溶解度を液体クロマトグラフィー法で算出し、その範囲を表１に示した。

【0164】

＜液体クロマトグラフィーの条件＞

【0165】

カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ

【0166】

移動相：ｐＨ３．０のリン酸カリウム緩衝液：アセトニトリル＝２０：８０

【0167】

カラム温度：３０℃

【0168】

流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ

【0169】

サンプル注入量：２０μＬ

【0170】

紫外部吸光光度計：２６５ｎｍ

【0171】

下記表１から分かるように、可溶化剤プロピレングリコールモノカプリレートに対する製造例１の１～３４で製造されたメマンチン塩の溶解度評価結果、エナント酸塩、乳酸塩、シピオン酸塩、カプリル酸塩、ラウリン酸塩、レブリン酸塩、パルミチン酸塩、吉草酸塩、デカン酸塩およびミリスチン酸塩は、３０ｍｇ／ｍＬ以上の高い可溶化剤溶解度を示すため、経皮吸収製剤は製剤の設計が可能であることを確認した。

【0172】

【表1】

【0173】

＜実験例２＞可溶化剤に対する油相皮膚透過度のスクリーニング評価

【0174】

前記実験例１で評価された様々なメマンチン塩の溶解度試験結果に基づいて、メマンチン塩に対して可溶化剤プロピレングリコールモノカプリレートの溶解度が３０ｍｇ／ｍＬ以上のメマンチン塩を選定して、インビトロ（ｉｎ－ｖｉｔｒｏ）透過度評価を行った。薬物透過実験用拡散装置（Ｆｒａｎｚ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ）のレセプターチャンバー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｍｂｅｒ）に水溶液として、１０％エタノール及び０．０２％アジドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ）が添加されたｐＨ７．４のリン酸緩衝液を入れ、温度を３２±０．５℃に維持し、６００ｒｐｍで撹拌した。ｐＨ７．４のリン酸緩衝液を加え、温度を３２±０．５℃に維持し、６００ｒｐｍで撹拌した。薬物透過実験用拡散装置に、ヒト死体皮膚（Ｈｕｍａｎ Ｃａｄａｖｅｒ Ｓｋｉｎ）をドナーチャンバー（Ｄｏｎｏｒ Ｃｈａｍｂｅｒ）とレセプターチャンバー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃｈａｍｂｅｒ）との間に固定した。５０ｍｇ／ｍＬ濃度のメマンチン塩－可溶化剤溶液２００μｌを皮膚上に均一に適用させ、７日透過させた後、メマンチン透過量を液体クロマトグラフィー法で測定し、その結果を下記表２に示す。

【0175】

下記表２から分かるように、それぞれメマンチン塩をプロピレングリコールモノカプリレートに溶解した油相皮膚透過度を評価した結果、レブリン酸塩、乳酸塩及びエナント酸塩は、７日間の皮膚透過量が約３０００μｇ／ｃｍ^２以上、７日間の皮膚透過速度が１８μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ以上であって、遊離塩基に比べて１．４～１．７倍ほど高いのに対し、カプリル酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、シピオン酸塩、デカン酸塩及びミリスト酸塩は、遊離塩基に比べて低い皮膚透過量を示した。これにより、レブリン酸塩、乳酸塩およびエナント酸塩は経皮吸収製剤の設計時に十分な皮膚透過度を示すため、経皮吸収製剤は製剤の設計が可能であることを確認した。

【0176】

【表2】

【0177】

＜実験例３＞可溶化剤の種類によるメマンチンの溶解度評価

【0178】

前記実験例２で選定されたメマンチンエナント酸塩の経皮吸収製剤の設計のために、様々な可溶化剤に対する溶解度評価を行った。また、実験例２で経皮吸収製剤の設計が可能であると評価されたが、先行文献に公知になっているレブリン酸塩を比較実験群として進行した。溶解度評価は、それぞれの可溶化剤１ｍＬにメマンチンエナント酸塩とメマンチンレブリン酸塩を過量添加して２４時間２５℃の振盪恒温水槽に処理した後、上澄み液を分離して２５℃、１３０００ｒｐｍで２５分間遠心分離した後、上澄み液を０．４５μｍのフィルターに通した。この濾液を適正の比率でエタノールに希釈して、容量５０ｍＬのフラスコに希釈液５ｍＬまたは標準液（メマンチン塩酸塩１ｇ／Ｌ）５ｍＬ、０．０１５Ｍ ＦＭＯＣ溶液４ｍＬ、０．０５Ｍ ｐＨ８．５のホウ酸塩バッファ４ｍＬを入れて混合し、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）（０．０５Ｍ ｐＨ８．５のホウ酸塩バッファ：アセトニトリル＝１：１）を加えて５０ｍＬに合わせて２０分間常温にした。

【0179】

この液のメマンチン溶解度を液体クロマトグラフィー法で測定して図１に示した。

【0180】

図１から分かるように、溶解度評価の結果、メマンチンエナント酸塩がメマンチンレブリン酸塩に比べて全般的に高い可溶化剤の溶解度を示した。一般に、経皮吸収製剤において、薬物の可溶化剤に対する溶解度が低い場合、結晶析出により薬物が十分に放出されないという問題が発生するおそれがあり、薬物を十分に溶解させるための大量の可溶化剤を使用する場合には、製剤の性状が適さないおそれがある。したがって、可溶化剤に対する溶解度の高いメマンチンエナント酸塩を含有する経皮吸収製剤は、製剤の設計が容易であるという利点があるといえる。

【0181】

さらに、メマンチンエナント酸塩、遊離塩基および他の塩の性質による経皮透過性を比較するために、様々な溶解度を有する可溶化剤８種を選定し、下記実施例および比較例のメマンチンおよびその塩含有経皮吸収製剤を製造した。

【0182】

＜実施例１＞本発明によるメマンチン経皮吸収製剤の製造

【0183】

本発明のメマンチンエナント酸塩を含有する経皮吸収製剤を次のように製造して実施例１とした。下記表３に記載の組成でスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体１７．６ｇ、オクチルドデシルミリステート７ｇ及びプロピレングリコールモノカプリレート６．５ｇを酢酸エチル３２ｇに溶かした後、メマンチンエナント酸塩３．４５ｇを加えて均一に溶かした。得られた溶液を、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに単位面積当たりの薬物含有量がメマンチンとして３．０ｍｇ／ｃｍ^２となるように塗布して、８０℃のオーブンで３０分間乾燥させた後、支持フィルム（Ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍ）とラミネートして経皮吸収製剤を製造した。

【0184】

【表3】

【0185】

＜実施例２～８＞可溶化剤種類別メマンチン経皮吸収製剤の製造

【0186】

前記実験例３で記述したように、溶解度の結果に基づいて、様々なメマンチン溶解度を有する８種の可溶化剤を選定した。前記実施例１とは可溶化剤のみを異ならせた実施例２～８を、下記表４に記載の組成で実施例１と同様の方法によってメマンチン含有経皮吸収製剤を製造した。

【0187】

【表4】

【0188】

＜実施例９～１１＞本発明の可溶化剤の減量及び粘着剤の変更によるメマンチン経皮吸収製剤の製造

【0189】

本発明の実施例１とは可溶化剤の量を異ならせた実施例９、実施例３とは可溶化剤の量を異ならせた実施例１０、及び実施例３とは粘着剤を変えた実施例１１を、下記表５に記載の組成で前記実施例１と同様の方法によってメマンチン含有経皮吸収製剤を製造した。

【0190】

【表5】

【0191】

＜実施例１２＞本発明の可溶化剤及び粘着剤の変更によるメマンチン経皮吸収製剤の製造

【0192】

米国公開特許公報第２０１９－０１８３８１０号に記載された例として、メマンチンレブリン酸塩に代えてメマンチンエナント酸塩を添加し、下記表６のような成分と含有量で製造した。

【0193】

メマンチンエナント酸塩５．６１ｇ、プロピレングリコール３ｇをトルエン２６．９ｇ及びイソプロピルアルコール０．６ｇに溶解させ、ヒュームドシリカ１．７５ｇを加えて分散させた後、ポリイソブチレン２４．８ｇ（固体として１４．９ｇ）を添加及び攪拌して薬物混合液を製造した。得られた溶液を、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して６０℃のオーブンで３０分間乾燥させた後、支持フィルム（Ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍ）とラミネートして薬物層を製造した。同様の方法で粘着層混合液を製造した後、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して乾燥させた後、粘着層上にＰＥＴフィルムを除去した薬物層を積層して実施例１２を製造した。

【0194】

【表6】

【0195】

＜比較例１～４＞メマンチン遊離塩基及び塩変更した経皮吸収製剤の製造

【0196】

メマンチンエナント酸塩の特徴を他の塩と比較するために、メマンチン遊離塩基、市販品に用いられているメマンチン塩酸塩、及び実験例２における経皮吸収製剤は、製剤の設計が可能であると評価されたメマンチンレブリン酸塩、メマンチン乳酸塩を下記表７に記載の組成に実施例１と同様の方法で経皮吸収製剤を製造してそれぞれ比較例１～４とした。さらに比較例１と同様の組成にし、有効成分の量だけ異ならせた（２ｍｇ／ｃｍ^２）経皮吸収製剤を製造して比較例１－１とした。

【0197】

【表7】

【0198】

＜比較例５＞メマンチン遊離塩基およびレブリン酸含有経皮吸収製剤の製造

【0199】

米国公開特許公報第２０１９－０１８３８１０号に記載された例として、メマンチン遊離塩基にレブリン酸を添加して塩を形成したパッチを下記表８の成分と含有量で製造した。具体的に、比較例５は、次の通りに製造した。メマンチン遊離塩基３．２５ｇ、レブリン酸２．１ｇおよびプロピレングリコール３ｇをトルエン２６．９ｇおよびイソプロピルアルコール０．６ｇに溶解させ、ヒュームドシリカ１．７５ｇを加えて分散させた後、ポリイソブチレン２４．８ｇ（固体として１４．９）を添加および撹拌して薬物混合液を製造した。得られた溶液をシリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して６０℃のオーブンで３０分間乾燥させた後、支持フィルム（Ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍ）とラミネートして薬物層を製造した。同様の方法で粘着層混合液を製造し、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して乾燥させた後、粘着層上に、ＰＥＴフィルムを除去した薬物層を積層して比較例５を製造した。

【0200】

【表8】

【0201】

＜比較例６＞メマンチン塩酸および重炭酸ナトリウムを含有した二重層インサイチュ（ｉｎ－ｓｉｔｕ）経皮吸収製剤の製造

【0202】

韓国公開特許公報第２０１９－００３２５５１号に記載された例として、メマンチン塩酸塩インサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）経皮吸収製剤を下記表９のような成分と含有量で製造して比較例６とした。具体的には、オクチルドデカノール３ｇ及びグリセロール３ｇを酢酸エチル４４ｇ及びイソプロピルアルコール２．７９ｇに溶解させ、メマンチン塩酸塩７．５ｇ、重炭酸ナトリウム２．９ｇを加えて攪拌した後、Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＣＬ－Ｍ４．５ｇを入れて分散させ、Ｄｕｒｏｔａｋ ８７－４２８７（固体として９．１ｇ）２３．３ｇを添加および撹拌して薬物混合液を製造した。得られた溶液を、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して６０℃のオーブンで３０分間乾燥させた後、支持フィルム（Ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍ）とラミネートして薬物層を製造した。同様の方法で粘着層混合液を製造した後、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して乾燥させた後、粘着層上にＰＥＴフィルムを除去した薬物層を積層して比較例６を製造した。

【0203】

【表9】

【0204】

＜比較例７＞放出調節剤の含まれたメマンチン遊離塩基含有経皮吸収製剤の製造

【0205】

韓国登録特許公報第１０－１９６４２９５号に記載された例として、放出調節剤の含まれたメマンチン遊離塩基含有パッチを下記表１０のような成分と含有量で製造した。具体的に、比較例７は次のとおりに製造した。ジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇ、ＰＶＰ９０Ｆ１ｇ、及びステアリン酸１ｇをエタノール２ｇに溶解させ、メマンチン遊離塩基２ｇ、アクリレートポリマー（８７－９３０１）４３．７８ｇ（固体として１５．９８ｇに相当する混合液の量）を添加して粘着型アクリレート薬物混合液を製造した。得られた溶液を、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して室温で１０分間乾燥させ、７０℃のオーブンで２０分間乾燥させた後、支持フィルム（Ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍ）とラミネートして薬物層を製造した。同様の方法で放出調節層混合液を製造し、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して乾燥させた後、放出調節層上にＰＥＴフィルムを除去した薬物層を積層して比較例７を製造した。

【0206】

【表10】

【0207】

＜比較例８＞メマンチン塩酸塩とナトリウムエタノラートを含有した単層インサイチュ（ＩｎーＳｉｔｕ）経皮吸収製剤の製造

【0208】

米国特許公報第８，８８２，７２９号に記載された例として、メマンチン塩酸インサイチュ（Ｉｎ－ｓｉｔｕ）経皮吸収製剤を下記表１１のような成分と含有量で製造して比較例８とした。具体的には、メマンチン塩酸塩２ｇを酢酸エチル０．６６ｇに懸濁させ、Ｄｕｒｏｔａｋ ８７－２５１６（固体として１６．６ｇ）４１ｇを添加及び撹拌した後、ナトリウムエタノラート１．４ｇを入れて撹拌することにより薬物混合液を製造した。得られた溶液を、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して８０℃のオーブンで３０分間乾燥させた後、支持フィルム（Ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍ）とラミネートして比較例８を製造した。

【0209】

【表11】

【0210】

＜比較例９＞メマンチンカプリル酸塩およびアクリル系粘着剤経皮吸収製剤の製造

【0211】

ＷＯ２０１４／１７４５６４号に記載された例として、メマンチンカプリル酸塩を含有する経皮吸収製剤を下記表１２のような成分と含有量で製造して比較例９とした。具体的には、ＮａＯＨ０．４６ｇをメタノール７．７１ｍＬに溶解させ、メマンチン塩酸塩２．５ｇを加えて混合した後、カプリル酸２．００ｇを入れて混合し、トルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）１７．５ｇおよびＤｕｒｏｔａｋ ８７－４２８７（固体として２０．０４ｇ）５１．３９ｇ添加及び攪拌した混合液を、シリコーンコーティングされたＰＥＴフィルムに塗布して８０℃のオーブンで３０分間乾燥させた後、支持フィルム（Ｂａｃｋｉｎｇ ｆｉｌｍ）とラミネートして比較例９を製造した。

【0212】

【表12】

【0213】

＜比較例１０～１５＞可溶化剤ジイソプロピルセバケートおよびジイソプロピルアジペートに対するメマンチン遊離塩基および塩変更した経皮吸収製剤の製造

【0214】

メマンチンエナント酸塩の特徴を他の塩と比較するために、本発明の実施例２とは有効成分の塩を異ならせた比較例１０～１２、実施例３とは有効成分の塩を異ならせた比較例１３～１５を、下記表１３に記載の組成で実施例１と同様の方法によって経皮吸収製剤を製造した。

【0215】

【表13】

【0216】

＜比較例１６～２１＞可溶化剤イソプロピルパルミテートおよびイソプロピルミリステートに対するメマンチン遊離塩基および塩変更した経皮吸収製剤の製造

【0217】

メマンチンエナント酸塩の特徴を他の塩と比較するために、本発明の実施例４とは有効成分の塩を異ならせた比較例１６～１８、実施例５とは有効成分の塩を異ならせた比較例１９～２１を、下記表１４に記載の組成で実施例１と同様の方法によって経皮吸収製剤を製造した。

【0218】

【表14】

【0219】

＜比較例２２～２７＞可溶化剤オレオイルマクロゴール－６－グリセリドおよびイソプロピルイソステアレートに対するメマンチン遊離塩基および塩変更した経皮吸収製剤の製造

【0220】

メマンチンエナント酸塩の特徴を他の塩と比較するために、本発明の実施例６とは有効成分の塩を異ならせた比較例２２～２４、実施例７とは有効成分の塩を異ならせた比較例２５～２７を、下記表１５に記載の組成で実施例１と同様の方法によって経皮吸収製剤を製造した。

【0221】

【表15】

【0222】

＜比較例２８～３０＞可溶化剤オレイルアルコールに対するメマンチン遊離塩基および塩変更した経皮吸収製剤の製造

【0223】

メマンチンエナント酸塩の特徴を他の塩と比較するために、本発明の実施例８とは有効成分の塩を異ならせた比較例２８～３０を、下記表１６に記載の組成で実施例１と同様の方法によって経皮吸収製剤を製造した。

【0224】

【表16】

【0225】

＜実験例５＞メマンチン経皮吸収製剤の皮膚透過度評価

【0226】

実施例１～１０および比較例１～３０で製造されたそれぞれの経皮吸収製剤のインビトロ（ｉｎ－ｖｉｔｒｏ）透過度評価を、薬物透過実験用拡散装置（Ｆｒａｎｚ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ）を用いて行った。レセプターチャンバー（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈａｍｂｅｒ）に水溶液として、１０％エタノール及び０．０２％アジドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｚｉｄｅ）が添加されたｐＨ７．４のリン酸緩衝液を入れ、温度を３２±０．５℃に維持し、６００ｒｐｍで撹拌した。薬物透過実験用拡散装置に、ヒト死体皮膚をドナーチャンバーとレセプターチャンバーとの間に固定した。前記実施例１～１０および比較例１～３０で製造されたそれぞれの経皮吸収製剤をドナーセルのサイズに合わせて切断して皮膚上に適用させ、時間経過に伴うメマンチン透過量を液体クロマトグラフィー法で測定した。実施例１～１０および比較例１～３０で製造されたパッチの時間による薬物放出様相を図２～図１０に示した。

【0227】

１．メマンチン塩の種類による経皮吸収製剤の皮膚透過度比較評価

【0228】

図２に示すように、メマンチン塩酸塩を含有する比較例２は、７日間の皮膚透過度が１９９．３μｇ／ｃｍ^２であってメマンチンがほとんど透過されず、メマンチンレブリン酸塩を含有する比較例３とメマンチン乳酸塩を含有する比較例４は、比較例２よりは皮膚透過度が高いが、７日間の皮膚透過度がそれぞれ１２１７．９μｇ／ｃｍ^２、７１１．１μｇ／ｃｍ^２であって含有量の半分未満と確認されており、先行技術の例として記載された比較例５～９と比較しても、本発明の実施例１は少なくとも１．５６倍の皮膚透過度を示して依然として高い結果を示した。

【0229】

一方、メマンチンエナント酸塩を含有する実施例１は、７日間の皮膚透過度が１９７２．６μｇ／ｃｍ^２であって比較例２～４に比べて１．６倍～９．９倍を示すため、皮膚透過度が著しく高いことが分かった。

【0230】

また、メマンチン遊離塩基を含有する比較例１は、皮膚透過度が１８１４．８μｇ／ｃｍ^２を示したが、短時間で急激な皮膚透過を示して極度の皮膚刺激を引き起こすおそれがあるという問題がある。これに対し、メマンチンエナント酸塩を含有する実施例１は、長時間一定の皮膚透過放出パターンを示した。

【0231】

したがって、本発明のメマンチンエナント酸塩を用いた経皮吸収製剤は、徐放出剤形の設計が容易であるだけでなく、ヒトへの皮膚刺激を最小限に抑えることができるという利点があることが分かった。

【0232】

２．可溶化剤溶解度及びメマンチン塩による経皮吸収製剤の皮膚透過度評価

【0233】

前記実験例３の溶解度試験結果で述べたように、可溶化剤の溶解度を問わず、メマンチンエナント酸塩含有経皮吸収製剤が高い皮膚透過度および一定の放出パターンを示すことを確認するために、様々な溶解度を有する可溶化剤を添加して製造した実施例および比較例の皮膚透過度を評価した。

【0234】

可溶化剤は、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルアジペート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアレート、オレイルアルコールであって、溶解度５０ｍｇ／ｇ以上レベルの可溶化剤を選定した。

【0235】

図３に示すように、可溶化剤としてジイソプロピルセバケートを添加した実施例２は、可溶化剤としてプロピレングリコールモノカプリレートを添加した実施例１と同等の皮膚透過度結果を示しており、比較例１１（メマンチン塩酸塩含有）および比較例１２（メマンチンレブリン酸塩含有）に比べて高い皮膚透過度を維持した。また、実施例２は、比較例１０（メマンチン遊離塩基含有）に比べて長時間一定の皮膚透過放出パターンを示したが、これは図２の結果と同じ傾向であることが分かった。

【0236】

図４に示すように、可溶化剤としてジイソプロピルアジペートを添加した実施例３は、実施例１と同等の皮膚透過度結果を示しており、比較例１４（メマンチン塩酸塩含有）及び比較例１５（メマンチンレブリン酸塩含有）に比べて高い皮膚透過度を維持した。また、実施例３は、比較例１３（メマンチン遊離塩基含有）に比べて長時間一定の皮膚透過放出パターンを示した。

【0237】

図５に示すように、可溶化剤としてイソプロピルパルミテートを添加した実施例４は、実施例１と同等の皮膚透過度結果を示しており、比較例１７（メマンチン塩酸塩含有）及び比較例１８（メマンチンレブリン酸塩含有）に比べて高い皮膚透過度を維持した。また、実施例４は、比較例１６（メマンチン遊離塩基含有）に比べて長時間一定の皮膚透過放出パターンを示した。

【0238】

図６に示すように、可溶化剤としてイソプロピルミリステートを添加した実施例５は、実施例１と同等の皮膚透過度結果を示しており、比較例２０（メマンチン塩酸塩含有）及び比較例２１（メマンチンレブリン酸塩含有）に比べて高い皮膚透過度を維持した。また、実施例５は、比較例１９（メマンチン遊離塩基含有）に比べて長時間一定の皮膚透過放出パターンを示した。

【0239】

図７に示すように、可溶化剤としてオレオイルマクロゴール－６－グリセリドを添加した実施例６は、実施例１と同等の皮膚透過度結果を示しており、比較例２３（メマンチン塩酸塩含有）及び比較例２４（メマンチンレブリン酸塩含有）に比べて高い皮膚透過度を維持した。また、実施例６は、比較例２２（メマンチン遊離塩基含有）に比べて長時間一定の皮膚透過放出パターンを示した。

【0240】

図８に示すように、可溶化剤としてイソプロピルイソステアレートを添加した実施例７は、実施例１と同等の皮膚透過度結果を示しており、比較例２６（メマンチン塩酸塩含有）及び比較例２７（メマンチンレブリン酸塩含有）に比べて高い皮膚透過度を維持した。また、実施例７は、比較例２５（メマンチン遊離塩基含有）に比べて長時間一定の皮膚透過放出パターンを示した。

【0241】

図９に示すように、可溶化剤としてオレイルアルコールを添加した実施例８は、実施例１と同等の皮膚透過度結果を示しており、比較例２９（メマンチン塩酸塩含有）及び比較例３０（メマンチンレブリン酸塩含有）に比べて高い皮膚透過度を維持した。また、実施例８は、比較例２８（メマンチン遊離塩基含有）に比べて長時間一定の皮膚透過放出パターンを示した。

【0242】

３．メマンチンエナント酸経皮吸収製剤の可溶化剤の減量及び粘着剤の変更による皮膚透過度評価

【0243】

図１０に示すように、実施例１及び３の可溶化剤であるプロピレングリコールモノカプリレートとジイソプロピルアジペートを減量して製造した実施例９及び１０は、可溶化剤の減量に関係なく、実施例１及び３と同等の皮膚透過度を示した。実施例３の粘着剤の組成をアクリル系粘着剤に変更した実施例１１も、粘着剤の変更に関係なく、実施例１及び３と同等の皮膚透過度を示した。また、先行技術の例に記載した組成と同様の組成にし、有効成分のみメマンチンエナント酸塩に変更した実施例１２は、ポリイソブチレン系粘着剤を用いたにもかかわらず、実施例１及び３と同等の皮膚透過度結果を示しており、同じ組成にメマンチンレブリン酸塩を含有した比較例５に比べて１．８５倍の高い皮膚透過度結果を示している。これにより、可溶化剤の減量および様々な粘着剤の変更時にも、メマンチンエナント酸塩を含有した経皮吸収製剤は依然として皮膚透過度を示すことを確認した。

【0244】

＜実験例６＞薬物結晶析出の研究

【0245】

実施例１～１０及び比較例２によって製造された経皮吸収製剤の薬物結晶析出有無を評価した。結晶析出様相は、実施例１～１０によって製造された経皮吸収製剤を２５℃６０％ＲＨで１ヶ月間保管した後、結晶の生成を顕微鏡で観察した。その結果は下記表１７の通りである。

【0246】

【表17】

【0247】

表１７に示すように、実施例１～８の可溶化剤種類別結晶生成を確認した結果、結晶析出様相がないことを確認したのに対し、メマンチン塩酸塩を含有した比較例２は結晶析出が確認された。また、メマンチンエナント酸塩と実施例９および実施例１０のプロピレングリコールモノカプリレートおよびジイソプロピルアジペートの可溶化剤を１：１で添加しても、結晶析出がないことを確認した。

【0248】

＜実験例７＞皮膚刺激性の評価

【0249】

本発明によるメマンチン経皮吸収製剤の皮膚刺激性の程度を評価した。上記評価のために、本発明のメマンチンエナント酸塩を含有した実施例９および実施例１０と同一用量のメマンチン遊離塩基を含有した比較例１、メマンチン遊離塩基の用量を７０％のレベルに減少した比較例１－１、遊離塩基換算の際に、同用量のメマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３と比較例５、及びメマンチン塩酸を含有した比較例６を比較評価した。

【0250】

１．ウサギにおける皮膚刺激性の評価

【0251】

試験方法は、白ウサギ５匹を用いて、きれいに除毛した後、実施例９～１０、比較例１－１、比較例３、比較例５及び比較例６を５ｃｍ^２切断して付着７日後に脱着した。評価は、経皮吸収製剤付着部位の紅斑と浮腫形成の有無を、パッチ脱着直後及び脱着後４８時間に目視で確認された皮膚反応に対して表１８に記載の方法で評点を付けて、表１９による皮膚刺激指数（ＰＩＩ、ｐｒｉｍａｒｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を評価し、その結果を表２０および図１１に示した。

【0252】

２．無毛マウスにおける皮膚刺激性の評価

【0253】

試験方法は、無毛マウス４匹を用いて、きれいに除毛した後、実施例９および１０、比較例１、比較例３、比較例５及び比較例６を１ｃｍ^２切断して付着７日後に脱着した。評価は、経皮吸収製剤付着部位の紅斑と浮腫形成の有無を、パッチ脱着直後及び脱着後４８時間に目視で確認された皮膚反応に対して表１８に記載の方法で評点を付けて、表１９による皮膚刺激指数（ＰＩＩ、ｐｒｉｍａｒｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）を評価し、その結果を表２０に示した。

【0254】

【表18】

【0255】

【表19】

【0256】

【表20】

【0257】

前記表２０及び図１１に示すように、ウサギにおける皮膚刺激性評価結果、本発明のメマンチンエナント酸塩を含有した実施例９及び実施例１０は、皮膚刺激指数がそれぞれ０．６及び１．５であって、弱い刺激物質であることが判明し、それぞれの残存量は１９．１％および１．９％と確認され、メマンチンの十分な皮膚吸収を示した。これに対し、メマンチン遊離塩基を含有した比較例１－１は、皮膚刺激指数が２．１であって、メマンチン遊離塩基の用量を減少したにもかかわらず、明らかな紅斑と浮腫によって中等度刺激物質であることが判明し、残存量は残っていない。また、メマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３と比較例５、及びメマンチン塩酸塩を含有した比較例６は、皮膚刺激指数が１以下であり、非刺激或いは弱い刺激物質であることが判明し、残存量が３１．８％～７２．９％レベルと確認されて、メマンチンエナント酸塩に比べて皮膚吸収が低いと確認された。

【0258】

前記表２０に示すように、無毛マウスにおける皮膚刺激性の評価結果、本発明のメマンチンエナント酸塩を含有した実施例９及び実施例１０は、皮膚刺激指数がそれぞれ０．７５及び０．３８であって、弱い刺激或いは非刺激物質であることが判明し、それぞれの残存量は１５．２％および１７．４％と確認されて、メマンチンの十分な皮膚吸収を示した。これに対し、メマンチン遊離塩基を含有した比較例１は、皮膚刺激指数が５．２５であり、重度の紅斑と痂皮及び重度の浮腫により強い刺激物質であることが判明し、残存量は１．５％未満と確認された。また、メマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３と比較例５、およびメマンチン塩酸塩を含有した比較例６は、皮膚刺激指数が１以下であり、非刺激或いは弱い刺激物質であることが判明し、残存量が６６．５％～７８．９％のレベルであって、メマンチンの皮膚吸収が低いと確認された。

【0259】

これにより、本発明のメマンチンエナント酸塩を含有した経皮吸収製剤は、メマンチンレブリン酸塩およびメマンチン塩酸塩を含有した経皮吸収製剤に比べて十分な皮膚吸収を示しながら、メマンチン遊離塩基を含有した経皮吸収製剤に比べて皮膚刺激性が著しく低いことが分かる。

【0260】

＜実験例８＞薬物動態学的評価

【0261】

本発明によるメマンチン経皮吸収製剤の薬物動態学的評価を行った。前記評価のために、本発明のメマンチンエナント酸塩を含有した実施例１０と、メマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３と、経口投与剤として参考例１（メマンチン塩酸塩１０ｍｇを含有している経口用製剤であるＥｂｉｘａ（登録商標）、遊離塩基８．３ｍｇ含有）を比較評価した。

【0262】

１．ウサギにおける薬物動態学的評価

【0263】

実施例１０は、経皮吸収製剤を、遊離塩基をそれぞれ１０６ｍｇと１６０ｍｇの用量で含有したサイズに成形し、比較例３は、メマンチンレブリン酸塩を除いては同じ組成を有する経皮吸収製剤であって、遊離塩基を１４０ｍｇの用量で含有したサイズに成形してウサギに付着させた後、７日後にパッチを脱着し、パッチ付着後０、４、８、２４、３０、４８、７２、９６、１４４、１６８時間に採血して血漿中のメマンチンの量を測定した。参考例１は、０．５％カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ）溶液にＥｂｉｘａ（登録商標）１錠を２ｍＬで懸濁させた後、懸濁液２ｍＬを経口投与し、投与後０、０．５、１、２、４、６、２４時間に採血して血漿中のメマンチン量を測定した。

【0264】

【表21】

【0265】

前記表２１から分かるように、ウサギにおいて本発明のメマンチンエナント酸塩を含有した実施例１０と、メマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３の７日間パッチ付着及び参考例１のＥｂｉｘａ（登録商標）錠１０ｍｇ経口投与との薬物動態学的比較の際に、実施例１０の１０６ｍｇパッチ付着の場合には、ＡＵＣが１０５１８．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、比較例３の１４０ｍｇパッチ付着の場合には、ＡＵＣが３３８１．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、参考例１の経口投与１日用量のＡＵＣは、１４８．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬと確認された。これは、同じ薬物投与用量に換算して計算したとき、参考例１に比べて、実施例１０はＡＵＣが約５５０％向上し、比較例３は１３０％向上して、本発明によるメマンチンエナント酸塩を含有した経皮吸収製剤は、メマンチン塩酸塩を含有した経口投与およびメマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３に比べて著しく高い薬物血中濃度を達成することを確認した。また、実施例１０の投与用量に応じてパッチのサイズを成形して評価した結果、経皮吸収製剤の面積を増量させることにより血中濃度が上昇することが分かり、パッチのサイズ調整に応じて経皮吸収製剤の用量を調節することが容易であることが分かる。

【0266】

２．無毛マウスにおける薬物動態学的評価

【0267】

実施例１０は、経皮吸収製剤を、遊離塩基をそれぞれ１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇの用量で含有したサイズに成形し、比較例３は、遊離塩基を９ｍｇの用量で含有したサイズに成形し、上記の１．ウサギにおける薬物動態学的評価と同様の方法で、参考例１を投与した後、投与後０、０．５、１、２、４、６、２４時間に採血して血漿中のメマンチン量を測定した。

【0268】

【表22】

【0269】

前記表２２から分かるように、無毛マウスにおいて本発明のメマンチンエナント酸塩を含有した実施例１０とメマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３の７日間パッチ付着、及び参考例１Ｅｂｉｘａ（登録商標）錠１０ｍｇ経口投与との薬物動態学的比較の際に、実施例１０の１０ｍｇパッチ付着の場合には、ＡＵＣが６３７４．７ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、比較例３の９ｍｇパッチ付着の場合には、ＡＵＣが３９９９．０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、参考例１の経口投与のＡＵＣは、２８６２．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬと確認された。これは、同じ薬物投与用量に換算して計算したとき、参考例１に比べて、実施例１０は約１８５％のＡＵＣが向上し、比較例３は１３０％のＡＵＣが向上して、本発明によるメマンチンエナント酸塩を含有した経皮吸収製剤は、メマンチン塩酸塩を含有した経口投与、およびメマンチンレブリン酸塩を含有した比較例３に比べて高い薬物血中濃度を達成することを確認した。

【0270】

【表23】

【0271】

また、前記表２３と図１５から分かるように、実施例１０のパッチ面積を、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び３０ｍｇを含有したサイズに増加させて成形して評価した結果、経皮吸収製剤の面積を増量させることにより、血中最高濃度および血中薬物濃度－時間曲線下面積が比例的に上昇することが分かり、パッチサイズの調節に応じて経皮吸収製剤の用量を調節することが容易であることが分かる。

【0272】

前記結果をまとめた本発明は、メマンチンエナント酸塩を含有した経皮吸収製剤が、メマンチンの他の塩を含有した経皮吸収製剤に比べて結晶析出がなく、高い皮膚透過度を示す特徴がある。これは、血中曝露が用量比例的な特性を示しており、これは、臨床的に使用可能なパッチ面積を容易に調節するだけでなく、面積を減少させるという利点がある。同時に放出速度を調節して皮膚の吸収速度を制御することにより、薬物によって現れる皮膚刺激を最小限に抑えることができるという利点がある。さらに、投与後のパッチ内の薬物の残存量が投与前の薬物の含有量に比べて約２０重量％以下であることを確認した。これは、残存薬物の損失を最小限に抑えて経済的利点を実現するとともに、薬物の過剰投与を防ぐことができるという利点がある。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】