特表 2024-532015 徐放性クロマカリム療法用の組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-09-04

(54)【発明の名称】徐放性クロマカリム療法用の組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4025 20060101AFI20240828BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20240828BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20240828BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240828BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240828BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20240828BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20240828BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240828BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4025

A61K9/51

A61K9/50

A61K47/34

A61K9/14

A61K47/42

A61K47/36

A61P27/02

A61P29/00

A61P9/00

A61P35/00

A61P15/10

A61P15/00

A61P9/12

A61P11/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024508325

(86)(22)【出願日】2022-08-12

(85)【翻訳文提出日】2024-04-02

(86)【国際出願番号】 US2022040197

(87)【国際公開番号】W WO2023018958

(87)【国際公開日】2023-02-16

(31)【優先権主張番号】63/232,603

(32)【優先日】2021-08-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522230015

【氏名又は名称】クラリス バイオ インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】501083115

【氏名又は名称】メイヨ・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】トゥー トゥレイン エム．

(72)【発明者】

【氏名】ヴィロストコ バーバラ エム．

(72)【発明者】

【氏名】フォーシュ マイケル ピー．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA61

4C076AA65

4C076CC10

4C076CC11

4C076EE23

4C076EE24

4C076EE26

4C076EE30

4C076EE37

4C076EE41

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC08

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA13

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA38

4C086MA41

4C086NA12

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA81

4C086ZB11

(57)【要約】

送達を必要とする患者へのｉｎ ｖｉｖｏでの送達に有利な特性を有する式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物が提供される。上記徐放性製剤は、レブクロマカリムを含むクロマカリムの送達における旧来からの障害を克服する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化1】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物。

【請求項2】

前記式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、生分解性マイクロ粒子中に製剤化される、請求項１に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項3】

前記式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、生分解性ナノ粒子中に製剤化される、請求項１に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項4】

前記式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、生分解性ポリマー中に製剤化される、請求項１に記載の徐放性医薬製剤。

【請求項5】

前記生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、他の脂肪族ポリエステル、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリ（エステルアミド）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（オルトエステル）、ヒアルロン酸、プルロニックポリマー、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン）、ポリ（セバシン酸無水物）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項6】

前記生分解性ポリマーは、ポリアルキレングリコール、炭水化物、及び／又は多糖類由来の非環式ポリアセタールで末端封鎖されている、請求項５に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項7】

前記生分解性ポリマーは、ＰＥＧではないが、ＰＥＧで末端封鎖されている、請求項５に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項8】

式Ｉは、式ＩＡ、式ＩＢ、又は式ＩＣ：

【化2】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、かつＺ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンである）から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項9】

前記Ｘ^＋カチオンは、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、亜鉛、アルギニン、クロロプロカイン、セシウム、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、リジン、ヒスチジン、メグルミン、プロカイン、ヒドロキシエチルピロリジン、アンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、メチルジエタンアミン、トリエチルアミン、式：

【化3】

のアンモニウムイオン、又は式：

【化4】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アリールであり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールである）のアンモニウムイオンから選択される、請求項８に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項10】

Ｍ^２＋は、アルカリ土類金属カチオン、金属カチオン、又はアンモニウムイオンである、請求項８に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項11】

治療を必要とする宿主におけるグレーブス眼症、海綿静脈洞血栓症、眼窩静脈血管炎、頸動脈海綿静脈洞瘻、眼窩静脈瘤、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、及び非動脈炎性前部虚血性視神経症から選択される眼障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化5】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法。

【請求項12】

前記眼障害は、非動脈炎性前部虚血性視神経症である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

治療を必要とする宿主におけるレイノー病、末梢動脈疾患、慢性下肢虚血、血栓性静脈炎、肺動脈性肺高血圧症、及び慢性静脈不全症から選択される血管障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化6】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法。

【請求項14】

前記血管障害は、レイノー病である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記血管障害は、肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

治療を必要とする宿主における慢性又は急性の心筋虚血、微小血管機能不全、冠動脈疾患、不整脈、高血圧、内皮機能不全、及び心臓発作から選択される心血管疾患を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化7】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法。

【請求項17】

治療を必要とする宿主における勃起不全又は女性の性的興奮障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化8】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法。

【請求項18】

勃起不全を治療する、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

治療を必要とする宿主におけるリンパ節腫脹、リンパ管炎、リンパ管拡張症、リンパ節炎、及びリンパ管腫症から選択されるリンパ疾患を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化9】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法。

【請求項20】

治療を必要とする宿主における結膜粘液腫、ドライアイ、結膜リンパ管拡張症、結膜浮腫、マスタードガス角膜炎、角膜炎症、眼窩蜂窩織炎、霰粒腫、皮膚弛緩症、及び眼瞼弛緩症から選択される眼リンパ障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化10】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法。

【請求項21】

前記有効量の式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、顕著な充血を引き起こさない、請求項１０～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記化合物の徐放性製剤は、式ＩＡ、式ＩＢ、又は式ＩＣ：

【化11】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、かつＺ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンである）から選択される式Ｉの薬学的に許容可能な塩である、請求項１０～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記式ＩＡの化合物は、

【化12】

から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記式ＩＢの化合物は、

【化13】

から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記式ＩＣの化合物は、

【化14】

から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

前記化合物は、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、又は式ＩＩＣ：

【化15】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、
Ｚ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンであり、かつ、
ｘは、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）から選択される式ＩＩの薬学的に許容可能な塩である、請求項１０～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、又は式ＩＩＩＣ：

【化16】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、
Ｚ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンであり、かつ、
ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつＣ－ＯＨ結合は、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）から選択される式ＩＩＩの薬学的に許容可能な塩である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記宿主は、ヒトである、請求項１１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

治療を必要とする宿主におけるグレーブス眼症、海綿静脈洞血栓症、眼窩静脈血管炎、頸動脈海綿静脈洞瘻、眼窩静脈瘤、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、又は非動脈炎性前部虚血性視神経症から選択される眼障害を治療するのに使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化17】

、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物。

【請求項30】

前記眼障害は、非動脈炎性前部虚血性視神経症である、請求項２９に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項31】

治療を必要とする宿主におけるレイノー病、末梢動脈疾患、慢性下肢虚血、血栓性静脈炎、肺動脈性肺高血圧症、及び慢性静脈不全症から選択される血管障害を治療するのに使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化18】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物。

【請求項32】

前記血管障害は、レイノー病である、請求項３１に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項33】

前記血管障害は、肺動脈性肺高血圧症である、請求項３１に記載の徐放性医薬組成物。

【請求項34】

治療を必要とする宿主における本明細書に記載される障害又は疾患を治療するのに使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化19】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物。

【請求項35】

治療を必要とする宿主におけるグレーブス眼症、海綿静脈洞血栓症、眼窩静脈血管炎、頸動脈海綿静脈洞瘻、眼窩静脈瘤、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、及び非動脈炎性前部虚血性視神経症から選択される眼障害の治療用の医薬の製造における、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化20】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の使用。

【請求項36】

前記眼障害は、非動脈炎性前部虚血性視神経症である、請求項３５に記載の使用。

【請求項37】

治療を必要とする宿主におけるレイノー病、末梢動脈疾患、慢性下肢虚血、血栓性静脈炎、肺動脈性肺高血圧症、及び慢性静脈不全症から選択される血管障害の治療用の医薬の製造における、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化21】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤の使用。

【請求項38】

前記血管障害は、レイノー病である、請求項３７に記載の使用。

【請求項39】

前記血管障害は、肺動脈性肺高血圧症である、請求項３７に記載の使用。

【請求項40】

治療を必要とする宿主における本明細書に記載される障害又は疾患の治療用の医薬の製造における、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化22】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤の使用。

【請求項41】

本明細書に記載される方法を使用して宿主を治療する有効量において式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化23】

、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２１年８月１２日付けで出願された米国仮特許出願第６３／２３２，６０３号の利益を主張するものである。この出願の全体があらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。

【0002】

本出願は、医学療法の分野にあり、レブクロマカリムを含むクロマカリム及びそれらの薬学的に許容可能な塩の或る特定の徐放性製剤を含む新しい医薬組成物及び使用方法を提供する。

【背景技術】

【0003】

クロマカリム及びその降圧薬としての使用は、Beecham Group, Inc.に譲渡された特許文献１に最初に記載された。眼内圧及び緑内障に対するクロマカリムの効果についての開示は、特許文献２、非特許文献１、及び非特許文献２において報告された。

【0004】

クロマカリム及びジアゾキシドは、非特許文献３において血圧を下げることが報告された。加えて、Chowdhuryら及びRoy Chowdhuryらによる出版物は、ジアゾキシド及びニコランジルの使用を記載している（非特許文献４、及び非特許文献５）。ウサギ腸間膜動脈平滑筋細胞からの膜パッチに配置されたクロマカリムは、ＡＴＰの存在下で単一のＫ_ＡＴＰチャネルの開口状態確率（Ｐ_ｏｐｅｎ）を９倍超増加させる（非特許文献６）。他のＡＴＰ感受性カリウムチャネル開口薬としては、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏで血管拡張薬として作用するピナシジル及びミノキシジル硫酸塩が挙げられる。

【0005】

クロマカリムは、トランス配置におけるジアステレオマーの混合物（（３Ｒ，４Ｓ）ジアステレオマー及び（３Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマーの混合物）として存在する。

【0006】

【化1】

【0007】

（３Ｓ，４Ｒ）－ジアステレオマーは、（－）－クロマカリム又はレブクロマカリムとも呼ばれ、（３Ｒ，４Ｓ）－ジアステレオマーは、（＋）－クロマカリム又はデクスクロマカリム（dexcromakalim）とも呼ばれる。

【0008】

【化2】

【0009】

クロマカリムの報告された活性の大部分は、（３Ｓ，４Ｒ）－ジアステレオマーであるレブクロマカリムに由来する（非特許文献７、及び非特許文献８）。

【0010】

医学的障害の治療用のクロマカリムプロドラッグ及びレブクロマカリムプロドラッグの使用を記載した追加の出版物としては、Qlaris Bio, Inc.及びメイヨー・ファウンデーション・フォー・メディカル・エデュケーション・アンド・リサーチ（Mayo Foundation for Medical Education and Research）に譲渡された特許文献３及び特許文献４が挙げられる。

【0011】

クロマカリムはカリウムチャネル開口薬及び血管拡張薬としての確立した活性を有する一方で、これは水中に実質的に不溶性である。クロマカリムの親油性は、或る特定のｉｎ ｖｉｖｏ用途についての有用性を制限している。クロマカリムはしばしばＤＭＳＯ又はクレモフォールで可溶化され、これは非水溶性薬物のタキソールにも使用される。クレモフォールは特に中毒性副作用を有する。

【0012】

クロマカリムはヒト臨床試験において試験されているが、これらは活性の欠如、最も高い可能性として生物学的利用能の不良が原因で中止された。例えば、非特許文献９を参照されたい。

【0013】

クロマカリムのまだ認識されていない潜在的な治療的有用性を踏まえると、追加の医学療法を可能にするｉｎ ｖｉｖｏでのクロマカリム、特にレブクロマカリムの生物学的利用能及び活性を高める追加の方法、組成物、及び製剤を得ることが有益であると考えられる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】欧州特許第０１２０４２８号

【特許文献2】国際公開第８９／１０７５７号

【特許文献3】国際公開第２０２１／１５８９９２号

【特許文献4】国際公開第２０２１／１１９５０３号

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Lin et al., "Effects of Cromakalim and Nicorandil on Intraocular Pressure after Topical Administration in Rabbit Eyes" Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, 1995, 11, 195

【非特許文献2】Roy Chowdhury et al., "Ocular Hypotensive Effects of the ATP-Sensitive Potassium Channel Opener Cromakalim in Human and Murine Experimental Model Systems" PLOS One, 2015, 10, e0141783

【非特許文献3】Quast, U. et al. J Pharmacol Exp Ther 1989, 250, 261

【非特許文献4】"ATP-Sensitive Potassium (KATP) Channel Openers Diazoxide and Nicorandil Lower Intraocular Pressure" IOVS, 2013, 54, 4894

【非特許文献5】"ATP-Sensitive Potassium (KATP) Channel Activation Decreases Intraocular Pressure in the Anterior Chamber of the Eye" IOVS, 2011, 52, 6435

【非特許文献6】Brayden, J.E. et al., Blood Vessels, 1991, 28, 147

【非特許文献7】Ashwood et al. Synthesis and Antihypertensive Activity of 4-(Cyclic Amido)-2H-1-benzopyrans" J. Med. Chem. 1986, 29, 2194

【非特許文献8】Attwood et al. "Synthesis of Homochiral Potassium Channel Openers: Role of the Benzopyranyl 3-Hydroxyl Group in Cromakalim and Pyridine N-Oxides in Determining the Biological Activities of Enantiomers" Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 229

【非特許文献9】Donnelly, et. al. "Clinical studies with the potassium channel activator cromakalim in normotensive and hypertensive subjects", Journal of Cardiovascular Pharmacology, Nov. 1990; 16(5) 790-795

【発明の概要】

【0016】

本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩ：

【化3】

のクロマカリム、クロマカリムのプロドラッグ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩についての新しい医学的使用及び徐放性製剤を提供する。

【0017】

クロマカリム（式Ｉ）の薬学的に許容可能な塩としては、

【化4】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、所望の結果を達成するあらゆる薬学的に許容可能なカチオンであり得て、Ｚ^＋は、Ｘ^＋の混合塩を表す）が挙げられる。

【0018】

或る特定の実施の形態においては、クロマカリムを、徐放性生分解性ポリマー製剤においてエナンチオマーの混合物及び／又は塩の混合物として投与することができる。例えば、アデロールは、承認薬物のエナンチオマーの混合物及び混合塩の代表的な例である。この混合物は、等部のラセミ体のアンフェタミン及びデキストロアンフェタミンの塩混合物（硫酸塩、アスパラギン酸塩、及び糖酸塩）を有し、デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミンとの間のおよそ３：１の比率をもたらす。２つのエナンチオマーは、アデロールにラセミ体又はｄ－エナンチオマーとは異なる効果プロファイルを与えるのに十分に相違している。同様に、本発明において、クロマカリムを、レブクロマカリムとデクスクロマカリムとのあらゆる混合物、又はラセミ体クロマカリムとして、及び或る比率の塩として使用することができる。式ＩＢにおいて、Ｚ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンを表すことが意図される。

【0019】

Ｃ－ＯＨ位に立体化学を伴わずに描かれることもあるが、示された式のいずれかのクロマカリムは、典型的には、レブクロマカリムの立体化学を有する。代替的な実施の形態においては、クロマカリムを、ラセミ形を含むエナンチオマーの混合物として使用してもよい。

【0020】

【化5】

【0021】

或る特定の実施の形態においては、カチオンは、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、亜鉛、アルギニン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、リジン、ヒスチジン、メグルミン、プロカイン、ヒドロキシエチルピロリジン、アンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、メチルジエタナミン、及びトリエチルアミンから選択される。

【0022】

一実施の形態においては、Ｘ^＋は、Ｎａ^＋又はＫ^＋である。一実施の形態においては、Ｘ^＋は、Ｌｉ^＋である。一実施の形態においては、Ｘ^＋は、Ｃｓ^＋である。一実施の形態においては、Ｘ^＋は、１の正味正電荷を有するアンモニウムイオンである。１の正味正電荷を有するアンモニウムイオンの非限定的な例としては、

【化6】

が挙げられる。

【0023】

代替的な実施の形態においては、１の正味正電荷を有するアンモニウムイオンは、以下の式：

【化7】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、ＣＨ_２－シクロプロピル、シクロブチル、及びＣＨ_２－シクロブチル、又はアリール、例えば、フェニル若しくはナフチルであり、ここで、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールは、例えばヒドロキシル基で任意に置換されている場合がある）を有する。一実施の形態においては、アンモニウムイオンは、

【化8】

である。

【0024】

Ｍ^２＋は、例えば、限定されるものではないが、アルカリ土類金属カチオン（マグネシウム、カルシウム、又はストロンチウム）、＋２の酸化状態を有する金属カチオン（例えば、亜鉛又は鉄）、又は２の正味正電荷を有するアンモニウムイオン（例えば、ベンザチン、ヘキサメチルジアンモニウム、及びエチレンジアミン）であり得る。一実施の形態においては、Ｍ^２＋は、Ｍｇ^２＋である。一実施の形態においては、Ｍ^２＋は、Ｃａ^２＋である。一実施の形態においては、Ｍ^２＋は、Ｓｒ^２＋である。一実施の形態においては、Ｍ^２＋は、Ｚｎ^２＋である。一実施の形態においては、Ｍ^２＋は、Ｆｅ^２＋である。一実施の形態においては、Ｍ^２＋は、２の正味正電荷を有するアンモニウムイオンである。２の正味正電荷を有するアンモニウムイオンの非限定的な例としては、

【化9】

が挙げられる。

【0025】

代替的な実施の形態においては、２の正味正電荷を有するアンモニウムイオンは、以下の式：

【化10】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、ＣＨ_２－シクロプロピル、シクロブチル、及びＣＨ_２－シクロブチル、又はアリール、例えば、フェニル若しくはナフチルであり、ここで、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールは、例えばヒドロキシル基で任意に置換されている場合があり、かつ、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、及び８から選択される整数である）を有する。

【0026】

本発明は、本明細書に記載される選択された化合物を、限定されるものではないが、更に本明細書に記載されるポリマー制御送達製剤、一般に、例えばマイクロ粒子若しくはナノ粒子、又は代替的にはヒドロゲル若しくはリポソームを含む徐放性製剤において投与することによって、クロマカリム療法、例えばレブクロマカリム療法を可能にするという長年にわたる切実な要求を解決することを含む。クロマカリムが親油性であるという事実は直接投与には非常に不利であり、かつ肯定的な臨床試験結果を妨げてきたが、マイクロ粒子、ナノ粒子、又はリポソーム等の親油性徐放性製剤に製剤化されると、本発明において利点に変わる。これにより、クロマカリムは更に記載される重篤な疾患用の療法として使用可能となり得る。

【0027】

或る特定の実施の形態においては、徐放性製剤は、限定されるものではないが、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、他の脂肪族ポリエステル、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリ（エステルアミド）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（オルトエステル）、ヒアルロン酸、又はポリジオキサノンを含む生分解性ポリマーを含む。幾つかの実施の形態においては、生分解性ポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で末端封鎖されている。

【0028】

本明細書において使用される「マイクロ粒子」という用語は、マイクロメートル（μｍ）尺度のサイズの粒子を意味する。典型的には、マイクロ粒子は、約１μｍ～約１００μｍの平均直径を有する。幾つかの実施の形態においては、マイクロ粒子は、約０．５μｍ～８０μｍ、例えば約１μｍ～７５μｍ、約１０μｍ～７５μｍ、約２０μｍ～６０μｍ、約２５μｍ～５０μｍ、より一般的には少なくとも約０．５μｍ、１μｍ、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、又は１００μｍの平均直径を有する。本明細書において使用される場合、「マイクロスフェア」という用語は、実質的に球形のマイクロ粒子を意味する。

【0029】

ナノ粒子という用語は、限定されるものではないが、０．５ナノメートル～１００ナノメートルを含み、かつ少なくとも約０．５ｎｍ、１ｎｍ、１０ｎｍ、２０ｎｍ、３０ｎｍ、４０ｎｍ、５０ｎｍ、６０ｎｍ、７０ｎｍ、８０ｎｍ、９０ｎｍ、又は１００ｎｍを含むナノメートル尺度のサイズの粒子を指す。

【0030】

幾つかの実施の形態においては、徐放性クロマカリム製剤は送達されて眼組織を含む組織中に貯留され、時間をかけて緩徐放出される。組織からのこの緩徐放出により、徐放性製剤の投与後に、活性クロマカリム、及び一実施の形態においてはレブクロマカリムの長期的で連続的な制御された投薬がもたらされる。

【0031】

したがって、一実施の形態においては、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、制御送達を必要とするヒトを含む宿主に投与することによる、レブクロマカリムの制御送達を提供する。一実施の形態においては、レブクロマカリムの眼への制御送達は、本発明の化合物の徐放性製剤の局所投与によって達成される。本発明の選択された実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、例えば局所滴剤として眼に投与され、眼において、例えば、強膜、視神経、角膜、虹彩、毛様体、線維柱帯網、及び／又は網膜においてレブクロマカリムを送達する。

【0032】

活性化合物の長期的な送達につながる徐放性送達では、必要な投与頻度がより少なく、これは、患者のコンプライアンス、アドヒアランス、及びより良い転帰にとって重要である。

【0033】

さらに、充血及び血管完全性への撹乱用に選択されたバイオマーカーに対するレブクロマカリムの効果が確立された。レブクロマカリムは、組織及び血管の完全性の指標となる測定されたタンパク質の発現に対して有意な影響を及ぼさなかった。レブクロマカリムの効果を、血管の完全性の撹乱によって引き起こされる重大な副作用（例えば、充血を引き起こす漏出及び血管拡張、並びに点状出血及び結膜下出血につながる血管破裂）を有することが分かっている（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａにより例示される）薬物のクラスであるＲｈｏキナーゼ阻害剤のＹ－２７６３２と比較した。Ｙ－２７６３２とは異なり、レブクロマカリムはこれらのタンパク質のタンパク質発現又は分布を有意に変化させなかった。したがって、一実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の使用は、本明細書において更に記載される療法の間に、幾つかの実施の形態においては、例えば、少なくとも１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、又はそれ以上の長期的な療法にわたって使用した場合に、使用を必要とする患者において顕著な充血を引き起こさない。あるいは、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤の投与は、ＣＤ３１及びＶＥ－カドヘリンから独立して選択される少なくとも１つのタンパク質の発現を大幅に誘導しない。

【0034】

式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの徐放性クロマカリム製剤又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、（－）（３Ｓ，４Ｒ）－エナンチオマー（レブクロマカリム）若しくは（＋）（３Ｒ，４Ｓ）－エナンチオマー（デクスクロマカリム）のいずれかであるクロマカリム部分、又はそれらのあらゆる混合物を含み得る。徐放性クロマカリム製剤は、遊離酸として、又は完全に若しくは部分的に中和された酸としてクロマカリムで製剤化され得る。一実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの徐放性クロマカリム製剤又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤のｐＨは、薬学的に許容可能な塩基を使用して、医薬投与に望ましいｐＨレベル、しばしば約５．５又は６．５から８．５の間、より典型的には６．５から８の間に調整される。

【0035】

本発明はまた、血管障害、心血管障害、リンパ疾患、及び勃起不全を含む、徐放性クロマカリム製剤についての新しい医学的使用を提供する。徐放性クロマカリム製剤は全身投与すると、末梢血管拡張を誘発し得る。これは、レイノー病、虚血肢症候群（ischemic limb syndrome）、肺動脈性肺高血圧症等の血管障害、又は勃起不全等の性的障害を治療することができる有益な副作用である。したがって、一実施の形態においては、徐放性クロマカリム製剤を、投与を必要とする宿主、例えばヒトに投与して、レイノー病を治療する。別の実施の形態においては、徐放性クロマカリム製剤を、投与を必要とする宿主、例えばヒトに投与して、勃起不全を治療する。

【0036】

本発明は、少なくとも以下の態様を含む：
（ｉ）式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の新しい徐放性組成物であって、或る特定の実施の形態においては、徐放性製剤は、マイクロ粒子若しくはナノ粒子、又は代替的にはヒドロゲル若しくはリポソームである、徐放性組成物、
（ｉｉ）有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、治療を必要とする宿主における障害を治療する新しい医学的使用、
（ｉｉｉ）顕著なタキフィラキシー（すなわち、時間の経過に伴う活性の喪失）を生じさせない又は代替的には耐性を誘発しない様式における、有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与を含む、限定されるものではないが、例えば正常眼圧緑内障の療法を必要とする宿主に対する眼療法を含む長期的な（すなわち、少なくとも６週間、７週間、又は少なくとも２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、若しくは６ヶ月間、又は療法の期間にわたり無期限の）医学療法、
（ｉｖ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を使用して、限定されるものではないが、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、原発性閉塞隅角緑内障（慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障、及び単純緑内障としても知られている）、小児緑内障、偽落屑性緑内障、色素性緑内障、外傷性緑内障、血管新生緑内障、虹彩角膜内皮緑内障（ＩＣＥ）、並びに代替的な実施の形態においては、ブドウ膜炎性緑内障、ステロイド誘発性緑内障、及び進行性白内障及び／又は硝子体内注射に起因する急性緑内障を含む、眼内圧上昇に関連する緑内障を治療する徐放性のヒトへの投薬、
（ｖ）顕著な充血（「赤目」、血管の鬱血、小さな出血、小さな点状出血、又は微小出血をもたらす可能性がある）をもたらさない有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、眼療法を必要とする宿主に使用する眼療法、
（ｖｉ）限定されるものではないが、小型形式の線維柱帯切除術（マイクロ線維柱帯切除術（microtrabeculectomies））、線維柱帯バイパス手術、完全な内シャント又は脈絡膜上シャント、より優しく穏やかな形式のレーザーシクロ光凝固術、並びに代替的な実施の形態においては、シュレム管を拡張するシュレム管ステント、ゴニオトミー、管形成術、及びレーザー線維柱帯形成術を含むＭＩＧＳ（低侵襲性緑内障手術）についてのプロトコルの一環としての一次治療又は二次治療又は補助治療のいずれかとしての、有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む治療方法、
（ｖｉｉ）眼療法についての有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む、眼療法を必要とする宿主への全身送達用の製剤、
（ｖｉｉｉ）眼療法についての有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む、眼療法を必要とする宿主への局所送達用の製剤、
（ｉｘ）眼療法についての有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む、眼療法を必要とする宿主への非経口送達用の製剤、
（ｘ）眼療法についての有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む、眼療法を必要とする宿主への限局的送達用の製剤、
（ｘｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む、塗布を必要とする宿主への外皮塗布用又は経皮塗布用の製剤、
（ｘｉｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、宿主における心血管障害、例えば、高血圧、鬱血性心不全、一過性虚血性発作、心臓発作、急性心筋梗塞、急性及び慢性の心筋虚血、不安定狭心症若しくは関連する胸部痛、不整脈、若しくは肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、心臓発作を経験している宿主若しくは心臓手術を受けている宿主における心臓保護剤、臓器提供前の心臓の保存用の心臓保護剤、微小血管機能不全、又は内皮機能不全の治療、
（ｘｉｉｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、治療を必要とする宿主における血管障害、例えば、レイノー病、慢性及び急性の下肢虚血並びに慢性の手及び／又は足の冷えを含む末梢動脈疾患の治療、
（ｘｉｖ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、宿主における低血糖症、高インスリン症、又は糖尿病等の内分泌障害の治療、
（ｘｖ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、宿主における骨格筋ミオパチー等の骨格筋障害の治療、
（ｘｖｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、勃起不全又は女性の性的興奮障害等の泌尿器科の障害の治療、
（ｘｖｉｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、治療を必要とする宿主における貧毛症（正常な睫毛の成長を示すことができない）又は禿頭症等の皮膚科の障害の治療、
（ｘｖｉｉｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、治療を必要とする宿主における神経因性疼痛又は神経変性疾患（例えば、パーキンソン病及びハンチントン病）等の神経科の障害の治療、
（ｘｉｘ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、治療を必要とする宿主におけるリンパ浮腫、リンパ管炎、リンパ節炎、リンパ管腫症、キャッスルマン病等のリンパ疾患、又はホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、若しくはリンパ管腫症を含むリンパ系の癌の治療、
（ｘｘ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、結膜粘液腫、ドライアイ、結膜リンパ管拡張症、結膜浮腫、マスタードガス角膜炎、角膜炎症、眼窩蜂窩織炎、霰粒腫、皮膚弛緩症、及び眼瞼弛緩症から選択される眼リンパ疾患の治療、
（ｘｘｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、治療を必要とする宿主における腫瘍低灌流又は低酸素症の治療、
（ｘｘｉｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、ミトコンドリア障害の治療、
（ｘｘｉｉｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、宿主における眼障害、例えば、グレーブス眼症、甲状腺関連眼窩症（ＴＡＯ）、グレーブス眼窩症（ＧＯ）、眼球後腫瘍、海綿静脈洞血栓症、眼窩静脈血栓症、上強膜／眼窩静脈血管炎、上大静脈閉塞、上大静脈血栓症、頸動脈海綿静脈洞瘻、硬膜海綿静脈洞部シャント、眼窩静脈瘤、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）、動脈閉塞性／塞栓性疾患及び／又は低灌流疾患、虚血による視神経損傷（後部及び前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ））の治療、
（ｘｘｉｖ）細胞保護及び／又は神経保護を提供する方法であって、提供を必要とする宿主に有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与することを含む、方法、
（ｘｘｖ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与による、治療を必要とする宿主における、限定されるものではないが、スタージ・ウェーバー症候群に誘発される緑内障を含むスタージ・ウェーバー症候群の治療、並びに、
（ｘｘｖｉ）実施の形態（ｉ）～実施の形態（ｘｘｉｉ）において記載される障害又は疾患のいずれか１つを治療する、有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む医薬組成物。

【発明を実施するための形態】

【0037】

Ｉ．本明細書において記載される医学的使用のための徐放性クロマカリム製剤及びそれらの薬学的に許容可能な塩
一態様において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩ：

【化11】

の化合物の徐放性クロマカリム製剤及びそれらの薬学的に許容可能な塩についての新しい医学的使用である。

【0038】

本発明は、クロマカリム、及び一実施形態においてはレブクロマカリムの長期の制御送達をもたらす改善された薬物動態特性を示す有利な徐放性製剤を含む。

【0039】

クロマカリム（式Ｉ）の薬学的に許容可能な塩としては、

【化12】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、所望の結果を達成するあらゆる薬学的に許容可能なカチオンであり得る）が挙げられる。

【0040】

或る特定の実施形態においては、カチオンは、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、亜鉛、アルギニン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、リジン、ヒスチジン、メグルミン、プロカイン、ヒドロキシエチルピロリジン、アンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、メチルジエタナミン、及びトリエチルアミンから選択される。

【0041】

一実施形態においては、Ｘ^＋は、Ｎａ^＋又はＫ^＋である。一実施形態においては、Ｘ^＋は、Ｌｉ^＋である。一実施形態においては、Ｘ^＋は、Ｃｓ^＋である。一実施形態においては、Ｘ^＋は、１の正味正電荷を有するアンモニウムイオンである。１の正味正電荷を有するアンモニウムイオンの非限定的な例としては、

【化13】

が挙げられる。

【0042】

代替的な実施形態においては、１の正味正電荷を有するアンモニウムイオンは、以下の式：

【化14】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、ＣＨ_２－シクロプロピル、シクロブチル、及びＣＨ_２－シクロブチル、又はアリール、例えば、フェニル若しくはナフチルであり、ここで、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールは、例えばヒドロキシル基で任意に置換されている場合がある）を有する。一実施形態においては、アンモニウムイオンは、

【化15】

である。

【0043】

Ｍ^２＋は、例えば、限定されるものではないが、アルカリ土類金属カチオン（マグネシウム、カルシウム、又はストロンチウム）、＋２の酸化状態を有する金属カチオン（例えば、亜鉛又は鉄）、又は２の正味正電荷を有するアンモニウムイオン（例えば、ベンザチン、ヘキサメチルジアンモニウム、及びエチレンジアミン）であり得る。一実施形態においては、Ｍ^２＋は、Ｍｇ^２＋である。一実施形態においては、Ｍ^２＋は、Ｃａ^２＋である。一実施形態においては、Ｍ^２＋は、Ｓｒ^２＋である。一実施形態においては、Ｍ^２＋は、Ｚｎ^２＋である。一実施形態においては、Ｍ^２＋は、Ｆｅ^２＋である。一実施形態においては、Ｍ^２＋は、２の正味正電荷を有するアンモニウムイオンである。２の正味正電荷を有するアンモニウムイオンの非限定的な例としては、

【化16】

が挙げられる。

【0044】

代替的な実施形態においては、２の正味正電荷を有するアンモニウムイオンは、以下の式：

【化17】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、ＣＨ_２－シクロプロピル、シクロブチル、及びＣＨ_２－シクロブチル、又はアリール、例えば、フェニル若しくはナフチルであり、ここで、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールは、例えばヒドロキシル基で任意に置換されている場合があり、かつ、
ｙは、１、２、３、４、５、６、７、及び８から選択される整数である）を有する。

【0045】

或る特定の実施形態においては、このカチオンは、金属カチオンよりも親油性徐放性製剤との適合性が高い親油性カチオンである。例は、コリンを含む第四級アミンである。

【0046】

式ＩＡの化合物の非限定的な例としては、

【化18】

が挙げられる。

【0047】

式ＩＢの化合物の非限定的な例としては、

【化19】

が挙げられる。

【0048】

式ＩＣの化合物の非限定的な例としては、

【化20】

が挙げられる。

【0049】

式ＩＩの薬学的に許容可能な塩としては、

【化21】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、上記で定義されており、かつ、
ｘは、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）が挙げられる。

【0050】

式ＩＩＡの化合物の非限定的な例としては、

【化22】

が挙げられる。

【0051】

式ＩＩＡの一実施形態においては、ｘは１である。

【0052】

式ＩＩＡの一実施形態においては、ｘは２である。

【0053】

式ＩＩＡの一実施形態においては、ｘは３である。

【0054】

式ＩＩＡの一実施形態においては、ｘは４である。

【0055】

式ＩＩＡの一実施形態においては、ｘは５である。

【0056】

式ＩＩＢの化合物の非限定的な例としては、

【化23】

が挙げられる。

【0057】

式ＩＩＢの一実施形態においては、ｘは１である。

【0058】

式ＩＩＢの一実施形態においては、ｘは２である。

【0059】

式ＩＩＢの一実施形態においては、ｘは３である。

【0060】

式ＩＩＢの一実施形態においては、ｘは４である。

【0061】

式ＩＩＢの一実施形態においては、ｘは５である。

【0062】

式ＩＩＣの化合物の非限定的な例としては、

【化24】

が挙げられる。

【0063】

或る特定の実施形態においては、ｘは１である。

【0064】

或る特定の実施形態においては、ｘは２である。

【0065】

或る特定の実施形態においては、ｘは３である。

【0066】

或る特定の実施形態においては、ｘは４である。

【0067】

或る特定の実施形態においては、ｘは５である。

【0068】

式ＩＩＣの一実施形態においては、ｘは１である。

【0069】

式ＩＩＣの一実施形態においては、ｘは２である。

【0070】

式ＩＩＣの一実施形態においては、ｘは３である。

【0071】

式ＩＩＣの一実施形態においては、ｘは４である。

【0072】

式ＩＩＣの一実施形態においては、ｘは５である。

【0073】

式ＩＩＩの薬学的に許容可能な塩としては、

【化25】

が挙げられる。

【0074】

式ＩＩＩＡの化合物の非限定的な例としては、

【化26】

が挙げられる。

【0075】

式ＩＩＩＡの一実施形態においては、ｘは１である。

【0076】

式ＩＩＩＡの一実施形態においては、ｘは２である。

【0077】

式ＩＩＩＡの一実施形態においては、ｘは３である。

【0078】

式ＩＩＩＡの一実施形態においては、ｘは４である。

【0079】

式ＩＩＩＡの一実施形態においては、ｘは５である。

【0080】

式ＩＩＩＢの化合物の非限定的な例としては、

【化27】

が挙げられる。

【0081】

式ＩＩＩＢの一実施形態においては、ｘは１である。

【0082】

式ＩＩＩＢの一実施形態においては、ｘは２である。

【0083】

式ＩＩＩＢの一実施形態においては、ｘは３である。

【0084】

式ＩＩＩＢの一実施形態においては、ｘは４である。

【0085】

式ＩＩＩＢの一実施形態においては、ｘは５である。

【0086】

式ＩＩＩＣの化合物の非限定的な例としては、

【化28】

が挙げられる。

【0087】

式ＩＩＩＣの一実施形態においては、ｘは１である。

【0088】

式ＩＩＩＣの一実施形態においては、ｘは２である。

【0089】

式ＩＩＩＣの一実施形態においては、ｘは３である。

【0090】

式ＩＩＩＣの一実施形態においては、ｘは４である。

【0091】

式ＩＩＩＣの一実施形態においては、ｘは５である。

【0092】

上記のような徐放性製剤における選択された薬学的に許容可能な塩の使用は、医学的治療において有用であり得る。概して、薬学的に許容可能な塩は、薬物の有効性若しくは毒性を増加若しくは減少させる場合があり、又は組織を通じた体内におけるその薬物動態若しくはその分布を変化させる場合がある。例えば、或る薬学的に許容可能な塩が器官内で濃縮し、別の塩が異なる器官内で濃縮する場合がある。別の例として、放出制御製剤からの放出後、水溶性の増加だけでは、化合物が眼に浸透し、関連する作用部位に到達し、十分なｉｎ ｖｉｖｏ濃度を達成し、又は有益な薬理学的効果を有することを保証することにはならない。眼への局所的な投与の場合に、薬物は、眼に浸透するのに十分に長く眼の表面上に留まる必要がある。これには、所望の部位に徐放性製剤を投与することか、又は細胞膜、細胞間結合、並びに涙液膜の水性成分、脂質成分、及びタンパク質成分のため全てが様々な程度の親水性及び疎水性を有する涙液膜、角膜、結膜、及び強膜を含む眼球表面の複数の層を横断することができるように薬物を放出させることのいずれかが必要である。局所的な投与は、鼻涙（涙）管を通って次々に排出される涙液による眼表面の絶え間ない更新及び洗浄によって、より複雑になる。化合物が眼内に入るには、洗い流される前に浸透できなければならない。

【0093】

本発明の一態様は、選択された開示された薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤における投与がより有用な薬学的効果を達成することができ、特に、この薬物が、例えば前眼房内に入り、線維柱帯網に到達し、硝子体液に入り、又は網膜に到達することによって、有効性を達成する有効量において関連する眼の組織又は眼房に入ることができることである。

【0094】

したがって、本発明の別の態様は、本発明の徐放性製剤が、本明細書に更に開示されるように、一般に局所送達、非経口送達、局部送達、又は全身送達のために多数の組織を通じた送達を、標的組織に薬理学的効果を与えて対象となる障害を緩和するのに十分な長さの時間にわたって一貫した様式で治療量にて可能にすることである。

【0095】

本発明の追加の実施形態
１．或る特定の実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化29】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物が提供される。

【0096】

２．式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、生分解性マイクロ粒子中に製剤化される、実施形態１に記載の徐放性医薬組成物。

【0097】

３．式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、生分解性ナノ粒子中に製剤化される、実施形態１に記載の徐放性医薬組成物。

【0098】

４．式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、生分解性ポリマー中に製剤化される、実施形態１に記載の徐放性医薬製剤。

【0099】

５．生分解性ポリマーは、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、他の脂肪族ポリエステル、ポリ（カプロラクトン）、ポリ無水物、ポリアミド、ポリアミノ酸、ポリ（エステルアミド）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（オルトエステル）、ヒアルロン酸、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン）、ポリ（セバシン酸無水物）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、実施形態１～４に記載の徐放性医薬組成物。

【0100】

６．生分解性ポリマーは、ポリアルキレングリコール、炭水化物、及び／又は多糖類由来の非環式ポリアセタールで末端封鎖されている、実施形態５に記載の徐放性医薬組成物。

【0101】

７．生分解性ポリマーは、ＰＥＧではないが、ＰＥＧで末端封鎖されている、実施形態５に記載の徐放性医薬組成物。

【0102】

８．式Ｉは、式ＩＡ、式ＩＢ、又は式ＩＣ：

【化30】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、かつＺ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンである）から選択される、実施形態１～７に記載の徐放性医薬組成物。

【0103】

９．Ｘ^＋カチオンは、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、鉄、亜鉛、アルギニン、クロロプロカイン、セシウム、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、リジン、ヒスチジン、メグルミン、プロカイン、ヒドロキシエチルピロリジン、アンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルホスホニウム、メチルジエタンアミン、トリエチルアミン、式：

【化31】

のアンモニウムイオン、又は式：

【化32】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アリールであり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はアリールである）のアンモニウムイオンから選択される、実施形態８に記載の徐放性医薬組成物。

【0104】

１０．Ｍ^２＋は、アルカリ土類金属カチオン、金属カチオン、又はアンモニウムイオンである、実施形態８に記載の徐放性医薬組成物。

【0105】

１１．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主におけるグレーブス眼症、海綿静脈洞血栓症、眼窩静脈血管炎、頸動脈海綿静脈洞瘻、眼窩静脈瘤、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、及び非動脈炎性前部虚血性視神経症から選択される眼障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化33】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法が提供される。

【0106】

１２．眼障害は、非動脈炎性前部虚血性視神経症である、実施形態１１に記載の方法。

【0107】

１３．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主におけるレイノー病、末梢動脈疾患、慢性下肢虚血、血栓性静脈炎、肺動脈性肺高血圧症、及び慢性静脈不全症から選択される血管障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化34】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法が提供される。

【0108】

１４．血管障害は、レイノー病である、実施形態１３に記載の方法。

【0109】

１５．血管障害は、肺動脈性肺高血圧症である、実施形態１３に記載の方法。

【0110】

１６．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主における慢性又は急性の心筋虚血、微小血管機能不全、冠動脈疾患、不整脈、高血圧、内皮機能不全、及び心臓発作から選択される心血管疾患を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化35】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法が提供される。

【0111】

１７．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主における勃起不全又は女性の性的興奮障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化36】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法が提供される。

【0112】

１８．勃起不全を治療する、実施形態１７に記載の方法。

【0113】

１９．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主におけるリンパ節腫脹、リンパ管炎、リンパ管拡張症、リンパ節炎、及びリンパ管腫症から選択されるリンパ疾患を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化37】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法が提供される。

【0114】

２０．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主における結膜粘液腫、ドライアイ、結膜リンパ管拡張症、結膜浮腫、マスタードガス角膜炎、角膜炎症、眼窩蜂窩織炎、霰粒腫、皮膚弛緩症、及び眼瞼弛緩症から選択される眼リンパ障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化38】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤を投与することを含む、方法が提供される。

【0115】

２１．有効量の式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、顕著な充血を引き起こさない、実施形態１０～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0116】

２２．化合物の徐放性製剤は、式ＩＡ、式ＩＢ、又は式ＩＣ：

【化39】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、かつＺ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンである）から選択される式Ｉの薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0117】

２３．式ＩＡの化合物は、

【化40】

から選択される、実施形態２２に記載の方法。

【0118】

２４．式ＩＢの化合物は、

【化41】

から選択される、実施形態２２に記載の方法。

【0119】

２５．式ＩＣの化合物は、

【化42】

から選択される、実施形態２２に記載の方法。

【0120】

２６．化合物は、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、又は式ＩＩＣ：

【化43】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、
Ｚ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンであり、かつ、
ｘは、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）から選択される式ＩＩの薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0121】

２７．化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、又は式ＩＩＩＣ：

【化44】

（式中、Ｘ^＋及びＭ^２＋は、薬学的に許容可能なカチオンであり、
Ｚ^＋は、Ｘ^＋の混合塩カチオンであり、かつ、
ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつＣ－ＯＨ結合は、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）から選択される式ＩＩＩの薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６に記載の方法。

【0122】

２８．宿主は、ヒトである、実施形態１１～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0123】

２９．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主におけるグレーブス眼症、海綿静脈洞血栓症、眼窩静脈血管炎、頸動脈海綿静脈洞瘻、眼窩静脈瘤、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、又は非動脈炎性前部虚血性視神経症から選択される眼障害を治療するのに使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化45】

、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物が提供される。

【0124】

３０．眼障害は、非動脈炎性前部虚血性視神経症である、実施形態２９に記載の徐放性医薬組成物。

【0125】

３１．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主におけるレイノー病、末梢動脈疾患、慢性下肢虚血、血栓性静脈炎、肺動脈性肺高血圧症、及び慢性静脈不全症から選択される血管障害を治療するのに使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化46】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物が提供される。

【0126】

３２．血管障害は、レイノー病である、実施形態３１に記載の徐放性医薬組成物。

【0127】

３３．血管障害は、肺動脈性肺高血圧症である、実施形態３１に記載の徐放性医薬組成物。

【0128】

３４．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主における本明細書に記載される障害又は疾患を治療するのに使用される、任意に薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化47】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物が提供される。

【0129】

３５．治療を必要とする宿主におけるグレーブス眼症、海綿静脈洞血栓症、眼窩静脈血管炎、頸動脈海綿静脈洞瘻、眼窩静脈瘤、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、及び非動脈炎性前部虚血性視神経症から選択される眼障害の治療用の医薬の製造における、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化48】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の使用。

【0130】

３６．眼障害は、非動脈炎性前部虚血性視神経症である、実施形態３５に記載の使用。

【0131】

３７．治療を必要とする宿主におけるレイノー病、末梢動脈疾患、慢性下肢虚血、血栓性静脈炎、肺動脈性肺高血圧症、及び慢性静脈不全症から選択される血管障害の治療用の医薬の製造における、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化49】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤の使用。

【0132】

３８．血管障害は、レイノー病である、実施形態３７に記載の使用。

【0133】

３９．血管障害は、肺動脈性肺高血圧症である、実施形態３７に記載の使用。

【0134】

４０．或る特定の実施形態においては、治療を必要とする宿主における本明細書に記載される障害又は疾患の治療用の医薬の製造における、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム化合物：

【化50】

（式中、ｘは、１、２、３、４、及び５から選択される整数であり、かつクロマカリムは、実質的に左旋性立体配置、又はラセミ混合物を含む左旋性配置と右旋性配置との混合物であり得る）、又は薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性製剤の使用が提供される。

【0135】

４１．或る特定の実施形態においては、本明細書に記載のいずれかの方法を使用して宿主を治療する有効量において式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩのクロマカリム：

【化51】

、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の生分解性のマイクロ粒子、ナノ粒子、又は他のポリマー製剤を含む徐放性医薬組成物が提供される。

【0136】

ＩＩ．式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物、特にレブクロマカリム、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の医学的使用
本発明は、有効量のレブクロマカリム又はその塩を含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を送達するための新しい使用方法及びこれらを送達する組成物を提供する。本発明は、少なくとも以下の態様を含む。

【0137】

本明細書において使用される「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、典型的にはヒトであり、上記方法はヒト療法用である。適切な状況においては、その範囲には、本明細書において具体的に記載されている障害のいずれかの治療又は予防を必要とする非ヒト動物、例えば、哺乳動物、霊長類（ヒト以外）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、鳥等が含まれ得る。

【0138】

顕著なタキフィラキシー又は耐性を伴わない長期療法
一実施形態においては、本発明は、限定されるものではないが、正常眼圧緑内障を含む顕著なタキフィラキシー（すなわち、時間の経過に伴う活性の喪失）又は耐性を生じさせない様式における、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を使用する、眼療法を含む長期の（すなわち、少なくとも６週間、７週間、又は少なくとも２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、若しくは６ヶ月間、又は療法の期間中無期限の）医学療法を含む。タキフィラキシーは、時間の経過に伴って発生する薬物に対する応答の低下である。タキフィラシーは、初回投薬後又は一連の投薬後に発生し得る。耐性は、所与の応答を生ずる薬物の用量を増やすことが必要になることである。

【0139】

本発明は、レブクロマカリム又はその塩を含む、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、顕著なタキフィラキシー又は代替的に耐性を誘発しない様式において長期療法に使用する方法を提供する。時間の経過に伴う活性の喪失は、眼療法薬を含む多くの薬物で注目されている。例えば、タキフィラキシーは、市販の眼アレルギー薬剤の一般的な効果であり、緑内障を含む他の眼状態用の幾つかの薬物を使用しても認められる。タキフィラキシーには、受容体又は酵素の発現の増加又は減少を含む多くの原因がある。この現象は、特にベータアドレナリン作動性アンタゴニスト及びヒスタミンに関して注目されている。

【0140】

用量は、医師の最善の判断において、そして本明細書において更に説明されるように、１日１回又は１日数回であり得る。一態様においては、その用量は、正常眼圧緑内障を含む緑内障、又は本明細書において他に例として記載されるものを含むあらゆる形態の高圧緑内障のための局所滴剤として送達される。薬剤又は投薬強度を変更することを必要とせずに、長期間にわたって安定した用量の薬物を服用することができることは患者に有利である。一人として同じ患者はおらず、患者は遺伝学又は疾患に基づいて異なる結果を示す可能性があるが、一般に、治療される障害に適した送達システムにおいて有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を使用する長期療法が本発明に従って達成可能である。

【0141】

１日１回の投薬
別の実施形態においては、限定されるものではないが、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、原発性閉塞隅角緑内障、小児緑内障、偽落屑性緑内障、色素性緑内障、外傷性緑内障、血管新生緑内障、虹彩角膜内皮緑内障（原発性開放隅角緑内障は、慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障、及び単純緑内障としても知られている）を含む高ＩＯＰ緑内障を治療する１日１回（ＱＤ）のヒト投薬においても適切な徐放性製剤が提供される。代替的な実施形態においては、１日１回（ＱＤ）のヒト投薬を使用して、進行性白内障に起因する急性高圧緑内障を治療する。更なる代替的な実施形態においては、１日１回（ＱＤ）のヒト投薬を使用して、ステロイド誘発性緑内障、ブドウ膜炎性緑内障、又は硝子体内注射後に起因する急性高圧緑内障を治療する。本発明の一態様は、制御放出製剤（例えば、ゲル剤又はマイクロ粒子剤若しくはナノ粒子剤）を用いて、ヒトにおいて１日１回の投薬で緑内障を治療する能力である。典型的な実施形態においては、これは、制御放出製剤を用いて、例えば、任意に、限定されるものではないがマンニトール又は別の浸透圧剤を含む眼用賦形剤を含むリン酸緩衝生理食塩水又はクエン酸緩衝液等の単純な製剤において投与される。

【0142】

患者のコンプライアンス及びアドヒアランスは深刻な問題であり、１日当たりの投薬が必要とされる回数が少ないほど、コンプライアンスが達成される可能性が高くなる。緑内障のための１日１回のヒト徐放性投薬は、視神経損傷を最小限に抑えながらコンプライアンス及びアドヒアランスも最適化するのに望ましい範囲において眼圧を維持するのに有利である。レブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性クロマカリム製剤は、或る特定の実施形態において選択された有効投薬量で、局所滴剤又は他の簡便な様式において１日１回投与され得る。

【0143】

充血
更に別の実施形態においては、顕著な充血をもたらさない有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を使用する眼療法が提供される。充血は、器官に供給する血管内の過剰な及び／又は目立った血液である。「赤目」とも呼ばれる眼充血は、血管の鬱血、過度の血管拡張、小さな出血、小さな点状出血、及び／又は微小出血を含み得る又はそれらを引き起こし得る。眼充血は、限定されるものではないが、外因性の刺激物、コンタクトレンズ、炎症、血管破壊、結膜炎（感染性又はアレルギー性を含む）、外傷、内因性の眼傷害、結膜下出血、結膜出血、眼瞼炎、前部ブドウ膜炎、緑内障、又は刺激性薬物、及び環境刺激物（すなわち、日光及び風）を含む様々な原因を有し得る。

【0144】

或る特定の眼用薬物は充血に対応しないか、又は実際に充血を引き起こすかのいずれかである。本発明によれば、レブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の使用は、療法の間に使用される場合に、一実施形態においては、本明細書において記載される長期療法にわたって使用される場合に、患者において顕著な充血を引き起こさない。一実施形態における顕著な充血は、患者がそれを治療の有害効果と見なすのに十分な変色又は不快感を患者に引き起こす充血であり、これは、十分に顕著であれば、コンプライアンスの低下どころか、療法の中止につながる可能性さえある。本発明は、患者のコンプライアンス及び快適さを支援することにより、当該技術分野の進歩をもたらし得る。一実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤の投与は、ＣＤ３１及びＶＥ－カドヘリンから独立して選択される少なくとも１つのタンパク質の発現を大幅に誘導しない。

【0145】

一実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤の投与は、エンドセリン、フィブロネクチン、α－ＳＭＡ、ホスホ－ｅＮＯＳ、及び総ｅＮＯＳから独立して選択される少なくとも１つのタンパク質の発現を大幅に誘導しない。

【0146】

本発明の別の態様は、皮膚、神経系、及び時には眼を冒す先天性障害であるスタージ・ウェーバー症候群に関連する緑内障の徐放性治療である。スタージ・ウェーバー症候群は、神経皮膚障害と呼ばれることもある。スタージ・ウェーバー症候群は、スタージ・ウェーバー症候群に誘発される緑内障を引き起こす可能性があり、眼の改善を示す患者の３０％～７０％がこれに罹患する。スタージ・ウェーバー症候群に誘発される緑内障の管理は複雑になる可能性があり、多くの患者は手術又は排液装置を必要とする。本発明によれば、スタージ・ウェーバー症候群に誘発される緑内障は、任意に本明細書において記載される薬学的に許容可能な担体中の有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与することによって治療され得る。患者は医師のケアの下で長期療法を続けることができる。

【0147】

低血糖症、高インスリン症、及び糖尿病
低血糖症は、血液中の低いグルコースレベルによって引き起こされる病態である。グルコースは人体の主なエネルギー源であり、身体がそのエネルギー需要を支えるのに必要なレベルよりも血液中のグルコースレベルが低い場合に、多くの症状が発生する。例えば、患者の血糖値は１リットル当たり３．９ｍｍｏｌ以下に低下する場合がある。低血糖症の初期症状としては、不規則な心拍、倦怠感、青白い肌、震え、不安、発汗、空腹、過敏症、口の周りのうずき感、及び／又は睡眠中の呼号が挙げられる。血糖値が更に低くなると、これらの症状は錯乱、視覚障害、発作、及び意識喪失を含むほど悪化する。血糖値が下がりすぎると、死に至る可能性がある。

【0148】

低血糖症は、血糖値が身体により人為によらず適切に調節されない内分泌系の障害によって引き起こされ得る。レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤による治療は、内分泌系の安定化を助けるため、低血糖症の発症又は持続を減らすことができる。

【0149】

一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤によって治療される低血糖症を引き起こす内分泌系異常は、高インスリン症である。高インスリン症は、身体が、例えば空腹時に１リットル当たり１７５ｐｍｏｌ超又は食後に１リットル当たり１６００ｐｍｏｌ超の血液中の標準以上のインスリンレベルを有する場合に発生する。インスリンはグルコースを分解するので、そのレベルが高すぎると低血糖症及びその症状が発生する可能性がある。

【0150】

糖尿病は、身体の血糖値が高すぎる病態である。糖尿病は一般的に２つの型に分けられる。１型糖尿病は自己免疫疾患の一形態であり、患者の免疫系が膵臓のインスリン産生細胞を攻撃して破壊し、患者の天然インスリンが殆ど又は全くなくなる場合に発生する。２型糖尿病においては、患者の細胞がインスリンに対して抵抗性になり、膵臓はこの抵抗性に打ち勝つのに十分なインスリンを作ることができない。糖尿病の型に関係なく、可能性のある症状としては、渇感の増加、頻尿、極度の空腹、原因不明の体重減少、尿中のケトンの存在、倦怠感、過敏症、かすみ目、治癒の遅いただれ、及び頻繁な感染症が挙げられる。

【0151】

本発明の一態様は、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする患者に投与して、糖尿病を治療する能力である。一実施形態においては、この化合物を使用して１型糖尿病を治療する。別の実施形態においては、この化合物を使用して２型糖尿病を治療する。

【0152】

一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を有効量で非経口剤形において投与して、低血糖症、高インスリン症、又は糖尿病を治療する。一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、輸液及びポンプを介して一日中連続的に投与される。代替的な実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、丸剤、錠剤、又はカプセル剤等の経口剤形を介して投与される。一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、１日に少なくとも１回、２回、又は３回投与される。

【0153】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、メトホルミン、スルホニル尿素（グリブリド（ＤｉａＢｅｔａ、Ｇｌｙｎａｓｅ）、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）及びグリメピリド（Ａｍａｒｙｌ））、メグリチニド（レパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）及びナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ））、ＤＰＰ－４阻害剤（シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）、サクサグリプチン（Ｏｎｇｌｙｚａ）、及びリナグリプチン（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ））、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（Ｂｙｅｔｔａ、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ）及びセマグルチド（Ｏｚｅｍｐｉｃ））、ＳＧＬＴ２阻害剤（カナグリフロジン（Ｉｎｖｏｋａｎａ）、ダパグリフロジン（Ｆａｒｘｉｇａ）、及びエンパグリフロジン（Ｊａｒｄｉａｎｃｅ））、又はインスリンを含む糖尿病用の治療薬と組み合わせて又はそれと交互に投与される。

【0154】

骨格筋ミオパチー
骨格筋ミオパチー（筋原線維性ミオパチーとしても知られる）は、骨格筋線維に欠陥が含まれ、それが筋衰弱を引き起こす障害である。例えば、筋線維は、筋収縮に必要であり、通常はＺ帯と呼ばれる棒状の構造から構成されているサルコメアに欠陥を有する場合がある。Ｚ帯は、隣接するサルコメアをつなぎ合わせて、筋線維の基本単位である筋原線維を形成する。欠陥のあるサルコメアは、筋線維内に凝集塊を形成し、筋線維の強度を大幅に低下させる可能性がある。

【0155】

本発明の一態様は、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする患者に投与して、骨格筋ミオパチーを治療する能力である。一実施形態においては、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤を非経口投与、経口投与、又は局所投与して、骨格筋ミオパチーを治療する。一実施形態においては、徐放性製剤は静脈内投与される。一実施形態においては、徐放性製剤は、コルチコステロイド薬（プレドニゾン）、免疫抑制薬（アザチオプリン、メトトレキサート、シクロスポリンＡ、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、及びタクロリムス）、副腎皮質刺激ホルモン、又はリツキシマブ若しくは腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤（インフリキシマブ又はエタネルセプト）等の他の生物学的療法薬と組み合わせて又はそれと交互に投与される。

【0156】

一実施形態においては、患者は、デスミン（ＤＥＳ）遺伝子において突然変異を有する。別の実施形態においては、患者は、ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子において突然変異を有する。別の実施形態においては、患者は、ＬＩＭドメイン結合３（ＬＤＢ３）遺伝子において突然変異を有する。別の実施形態においては、患者は、ＤＥＳ、ＭＹＯＴ、又はＬＤＢ３において突然変異を有しない。

【0157】

一実施形態においては、ミオパチーは後天性である。後天性ミオパチーは、炎症性ミオパチー、中毒性ミオパチー、及び全身状態に関連するミオパチーとして更に細分類され得る。一実施形態においては、炎症性ミオパチーは、多発性筋炎、皮膚筋炎、及び封入体筋炎（ＩＢＭ）から選択される。中毒性ミオパチーは、薬物誘発性のミオパチーであり、コレステロール低下薬、ＨＩＶ療法薬、抗ウイルス療法薬、リウマチ薬、及び抗真菌剤の使用により観察される副作用である（Valiyil et al. Curr Rheumatol Rep. 2010, 12, 213）。したがって、一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、薬剤によって誘発される中毒性ミオパチーを治療する。中毒性ミオパチーを誘発する薬剤の非限定的な例としては、ステロイド、コレステロール低下薬剤（例えば、スタチン、フィブラート、ナイアシン、及びエゼチミブ）、プロポフォール、アミオダロン、コルヒチン、クロロキン、抗ウイルス薬及びプロテアーゼ阻害剤、オメプラゾール、並びにトリプトファンが挙げられる。

【0158】

代替的な実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、全身状態と関連するミオパチーを治療する。全身性疾患の非限定的な例としては、内分泌障害、全身性炎症性疾患、電解質平衡異常、重症疾患ミオパチー、及びアミロイドミオパチーが挙げられる。

【0159】

一実施形態においては、ミオパチーは遺伝性である。遺伝性ミオパチーは、筋ジストロフィー、先天性ミオパチー、ミトコンドリアミオパチー、及び代謝性ミオパチーとして更に細分類され得る。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ジストロフィノパチー（デュシェンヌ型筋ジストロフィー）、筋強直性ジストロフィー１型及び筋強直性ジストロフィー２型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、又は肢帯型筋ジストロフィーを含む筋ジストロフィーを治療する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ネマリンミオパチー又は中心コアミオパチーを含む先天性ミオパチーを治療する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、酸性マルターゼ欠損症又は酸性α－１，４－グルコシダーゼ欠損症（ポンペ病）、糖原病３型～１１型、カルニチン欠乏症、脂肪酸酸化異常症、又はカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症を含む代謝性ミオパチーを治療する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）、母系遺伝性難聴・糖尿病（ＭＩＤＤ）、ミトコンドリア神経胃腸管脳筋症（ＭＮＧＩＥ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、神経障害・運動失調症・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）、又はピアソン症候群を含むミトコンドリアミオパチーを治療する。

【0160】

血流による勃起不全及び女性の性的興奮障害
勃起不全は、勃起すること及び／又は勃起を維持することの持続的な困難を特徴とする障害である。勃起不全は、心理的、感情的、及び身体的な問題を含む様々な要因によって引き起こされ得る。本発明の一態様は、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする患者に投与して、勃起不全を治療することである。一実施形態においては、勃起不全を伴う患者は、陰部への血流が少ない。したがって、一態様においては、レブクロマカリム又はその薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、陰部への血流を増加させる。

【0161】

女性の性的興奮障害は、性的興奮すること及び／又は性的興奮を維持することの持続的な困難を特徴とする障害である。女性の性的興奮障害は、心理的、感情的、及び身体的な問題を含む様々な要因によって引き起こされ得る。本発明の一態様は、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする患者に投与して、女性の性的興奮障害を治療する能力である。一実施形態においては、女性の性的興奮障害を伴う患者は、陰部への血流が少ない。したがって、一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、陰部への血流を増加させる。

【0162】

一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、勃起不全又は女性の性的興奮障害の治療に必要とされる有効量で経口投与される。一実施形態においては、徐放性製剤を、頓用されるクリーム剤、ゲル剤、又は軟膏剤として有効量で局所投与して、勃起不全又は女性の性的興奮障害を治療することができる。或る特定の実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤、例えばクロマカリムは、勃起不全及び／又は女性の性的興奮障害の治療用の潤滑剤中の活性作用物質として製剤化される。

【0163】

或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、限定されるものではないが、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル、クエン酸ジルデナフィル、バルデナフィル、バルデナフィルＨＣｌ、タダラフィル、アバナフィル）、テストステロン療法、陰茎注射（例えば、ＩＣＩ又は海綿体内アルプロスタジル）、尿道内薬剤（例えば、ＩＵ又はアルプロスタジル）、陰茎インプラント、療法薬の組合せ（例えば、バイミックス又はトライミックス）、又は手術を含む勃起不全用の１つ以上の追加の治療と組み合わせて又はそれと交互に有効量で投与される。

【0164】

或る特定の実施形態においては、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤、例えばクロマカリムは、限定されるものではないが、エストロゲン療法、エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、オスペミフェン）、アンドロゲン療法、抗鬱薬（例えば、フリバンセリン）、又はメラノコルチンアゴニスト（例えば、ブレメラノチド）を含む女性の性的興奮障害用の１つ以上の追加の治療と組み合わせて投与される。

【0165】

貧毛症及び禿頭症
眉毛及び睫毛の貧毛症は、眉毛及び／又は眼瞼の端にある睫毛において毛の成長が殆どないし全くない、又は毛量が不十分である障害である。

【0166】

本発明の一態様は、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする患者に投与して、貧毛症を治療する能力である。一実施形態においては、患者は、貧毛症を引き起こす遺伝子突然変異を有する。別の実施形態においては、患者は、貧毛症を引き起こす遺伝子突然変異を有しない。

【0167】

一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、睫毛の根元の上眼瞼の縁に塗布される局所剤形として投与される。一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、少なくとも１日１回又は１日２回投与される。

【0168】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（例えば、ビマトプロスト）と組み合わせて又はそれと交互に有効量で提供される。

【0169】

禿頭症は、最も典型的には頭皮における脱毛又は無毛である。一般的な種類の禿頭症としては、男性型又は女性型の禿頭症、円形脱毛症、休止期脱毛症（ストレスの多い状況の後の脱毛）、及び成長期脱毛症（毛髪の成長サイクルの最初の段階での異常な脱毛）が挙げられる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする患者に投与して、禿頭症を治療する。一実施形態においては、禿頭症は、男性型又は女性型の禿頭症である。一実施形態においては、禿頭症は円形脱毛症である。一実施形態においては、禿頭症は休止期脱毛症である。一実施形態においては、禿頭症は成長期脱毛症である。

【0170】

神経因性疼痛及び神経変性疾患（例えば、パーキンソン病及びハンチントン病）
神経因性疼痛は、神経の損傷又は神経系の機能不全によって電撃痛又は灼熱痛が生じる障害である。神経因性疼痛は急性又は慢性である場合があり、アルコール依存症、切断術、化学療法、糖尿病、顔面神経の問題、ＡＩＤＳ、多発性骨髄腫、多発性硬化症、神経若しくは脊髄の圧迫、椎間板ヘルニア、関節炎、帯状疱疹、脊椎手術、梅毒、又は甲状腺の問題を含む様々な要因によって引き起こされる可能性がある。神経因性疼痛を伴う患者は、電撃痛及び灼熱痛、又はうずき感若しくはしびれ感を経験する場合がある。

【0171】

本発明の一態様は、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする患者に投与して、神経因性疼痛を治療する能力である。

【0172】

一実施形態においては、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を経口投与、経腸投与、又は非経口投与して、神経因性疼痛を治療する。徐放性製剤は、必要である限り、医療提供者の指示に従って、１日に１回、２回、又は３回投与され得る。

【0173】

一実施形態においては、神経因性疼痛を治療するために、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、カルシウムチャネルα２デルタリガンド（例えば、プレガバリン又はガバペンチン）、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、又はデシプラミン）、ＳＮＲＩ抗鬱薬（例えば、デュロキセチン又はベンラファキシン）、又はオピオイド（例えば、トラマドール又はタペンタドール）と組み合わせて又はそれと交互に使用される。

【0174】

神経変性疾患は、患者の神経の変性を引き起こす又はそれに起因するものである。この細胞過程としては、ミクログリア及び星状細胞を含むグリア細胞の活性化を伴う神経炎症反応が挙げられる。神経変性疾患により、患者はバランスをとる、動く、話す、呼吸する、又は記憶することが困難になる場合がある。神経変性疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、フリードライヒ運動失調症、ハンチントン病、レビー小体病、パーキンソン病、及び脊髄性筋萎縮症が挙げられる。

【0175】

本発明の一態様は、有効量の本発明の化合物の徐放性製剤、例えばクロマカリム又はその薬学的に許容可能な塩を、投与を必要とする患者に投与して、神経変性疾患を治療することである。一実施形態においては、神経変性疾患はパーキンソン病である。別の実施形態においては、神経変性疾患はハンチントン病である。代替的な実施形態においては、神経変性疾患はアルツハイマー病である。

【0176】

神経変性疾患用の療法としては、有効量の本明細書において開示される化合物との併用療法又は交互療法が挙げられる。パーキンソン病用の薬物としては、アマンタジン、ニロチニブ、ゾニサミド、セレギリン、メチルフェニデート、及びサルブタモールが挙げられる。ハンチントン病用の薬物としては、テトラベナジン、チアプリド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、及びメマンチンが挙げられる。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）用の薬物としては、マスチニブ、ドルテグラビル、アバカビル、ラミブジン、レチガビン、及びタモキシフェンが挙げられる。レビー小体病用の薬物としては、ドネペジル、ガランタミン、及びリバスチグミンが挙げられる。脊髄性筋萎縮症用の薬物としては、ヌシネルセン及びオナセムノゲンアベパルボベクが挙げられる。

【0177】

虚血、脳卒中、痙攣、又は外傷の後に、脳及び／又は脊髄への損傷を防ぐために神経保護薬がしばしば投与される。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は神経保護剤として投与される。一実施形態においては、この徐放性化合物は、虚血、脳卒中、痙攣、又は外傷の後に投与される。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は細胞保護剤として投与される。

【0178】

腫瘍の低灌流及び低酸素
一態様においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を患者に投与して、腫瘍の低灌流又は腫瘍の低酸素を治療する。腫瘍の低灌流とは、腫瘍内の血流の低下を指す。腫瘍の低酸素とは、腫瘍細胞内の酸素レベルの低下を指す。２つの間には重複がある場合がある。

【0179】

腫瘍が低灌流の状態にあるとき、恐らく腫瘍は急速に成長しているため、腫瘍治療薬が腫瘍細胞に到達し得るのに十分な血流を有しない。これは、化学療法薬による治療に対する耐性をもたらす可能性がある。一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を腫瘍の低灌流を伴う患者に投与することで、こうして、腫瘍は化学療法薬等の抗腫瘍薬剤でより容易に治療される。

【0180】

別の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、例えば、外傷の結果としての非腫瘍細胞の低灌流を伴う患者に投与される。

【0181】

腫瘍が低酸素である場合に、細胞内の酸素が欠乏しているため、腫瘍は低酸素状態になっている。低酸素である腫瘍は、転移挙動を示す可能性がより高くなり得る。したがって、一態様においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を有効量、任意に化学療法薬又は他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて又はそれらと交互に患者に投与して、腫瘍の低酸素を治療する。

【0182】

別の実施形態においては、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、任意に血管内皮増殖因子（ＶＥＦＧ）治療薬と組み合わせて投与して、低酸素又は低灌流を治療する。

【0183】

代替的な実施形態においては、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、酸素療法（例えば、酸素マスク又は鼻の下に取り付けられて酸素補給する小さなチューブ）又は喘息薬剤（例えば、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、シクレソニド、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、ホルモテロール、ビランテロール、アルブテロール、レバルブテロール、プレドニゾン、メチルプレドニゾン、オマリズマブ、メポリズマブ、ベンラリズマブ、又はレスリズマブ）と組み合わせて又はそれらと交互に使用される。

【0184】

選択された心血管障害
不安定狭心症は、冠状動脈の狭窄のため心臓に十分な血液及び酸素が届かず、予期せぬ胸部痛及び不快感を引き起こす病態である。この病態の最も一般的な原因は、アテローム性動脈硬化による冠動脈疾患である。狭心症は、血管形成術及びステント留置、又は強化体外式カウンターパルセーションで治療され得る。幾つかの薬剤により症状が改善される場合もあり、これらの薬剤としては、アスピリン、硝酸塩、ベータ遮断薬、スタチン、及びカルシウムチャネル遮断薬が挙げられる。これらの薬物の多くは、望ましくない副作用を有する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、不安定狭心症及び関連する胸部痛を伴う患者に投与される。

【0185】

一実施形態においては、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤、例えばクロマカリムは、血管形成術、ステント留置、及び／又は強化体外式カウンターパルセーションと組み合わせて投与される。別の実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤、例えばクロマカリムは、アスピリン、硝酸塩、ベータ遮断薬、スタチン、又はカルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて又はそれと交互に投与される。

【0186】

鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、心臓の心室が身体の残部に十分な血液容量を送り出すことができない慢性の進行性の病態である。ＣＨＦの最も典型的な形態は、左心室が適切に血液を送り出さない左側ＣＨＦであり、これは右側に進行することが多い。ＣＨＦの４つの段階は、この疾患の重症度の指標であり、更に様々な治療オプションを決定する。治療しないままでいると、血液及びその他の液が肺、腹部、肝臓、及び下半身の内部に滞留する場合があり、生命を脅かす可能性がある。ＣＨＦ用の薬剤としては、ＡＣＥ阻害薬、ベータ遮断薬、及び利尿薬が挙げられる。これらの薬剤はそれぞれ関連する副作用を有する。例えば、ＡＣＥ阻害薬は血液中のカリウム濃度を上昇させる可能性があり、一部の患者においては忍容性が認められない場合がある。このため、一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、ＣＨＦを伴う患者に投与される。心不全は、ステージ１、ステージ２、ステージ３、又はステージ４であり得る。

【0187】

慢性又は急性の心筋虚血は、血流が心臓に到達することができず、心臓に十分な酸素が届くのが妨げられることである。心筋虚血は、アテローム性動脈硬化症、凝血塊、又は冠状動脈痙攣によって引き起こされ得る。心筋虚血は、深刻な異常心拍を引き起こす場合があるどころか、心臓発作につながる場合さえもある。心筋虚血の現在の治療としては、アスピリン、硝酸塩、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、又はコレステロール低下薬剤の投与が挙げられる場合があり、それぞれは様々な程度の副作用及び効力を有する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、慢性又は急性の心筋虚血を伴う患者に投与される。

【0188】

微小血管機能不全（又は冠状動脈微小血管疾患）は、心筋に栄養補給する小血管が機能しなくなる原因となる非閉塞性冠状動脈疾患の一種である。微小血管機能不全を伴う患者は冠状動脈血管にプラークの蓄積を有しないが、血管の内壁に損傷を有し、それが痙攣を引き起こし、心筋への血流を減少させる可能性がある。本発明の代替的な実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、微小血管機能不全の治療に有効な量で提供される。

【0189】

冠状動脈疾患は、心臓に血液を供給する血管である冠状動脈の壁におけるプラークの蓄積である。このプラークは動脈を狭窄し、血流を遅くし、プラークの一部が剥がれ落ちて動脈に詰まると、これが血流を完全に遮断する可能性がある。プラーク及び／又は凝血塊による心臓への血流の遮断は急性心筋梗塞と呼ばれ、これはしばしば心臓発作と呼ばれる。症状には様々あるが、しばしば、胸及び腕における圧迫感又は絞扼感、息切れ、及び／又は突然のめまいが挙げられる。典型的には、緊急医療援助が必要とされる。患者には、アスピリン、血栓溶解薬、抗血小板薬、血液希釈薬剤、ニトログリセリン、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、又はスタチンを含む１つ又は様々な薬物が投与される場合がある。可能性のある外科的処置としては、血管形成術又はバイパス手術が挙げられる。心臓発作の後には、新たな心臓発作とその後の合併症を防ぐ薬物療法を含む心臓リハビリテーションが必要とされる。

【0190】

心臓発作の生命を脅かす性質を考慮すると、可能な治療オプションとして多くの潜在的な療法剤があることが有利である。したがって、一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、心臓発作を経験している患者に、及び／又は心臓リハビリテーションにおける療法薬として投与される。薬物は、限定されるものではないが、少なくとも２週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、又はそれ以上を含む医療提供者によって決定された期間にわたって投与される。一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、心臓発作の間に心臓保護剤として作用する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、心臓手術を受ける宿主において心臓保護剤として使用される。一実施形態においては、宿主は焼灼処置を受けている。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）又は心臓発作後の左心室不全を治療する。本発明の代替的な実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、冠状動脈疾患を治療する。

【0191】

一実施形態においては、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤、例えばクロマカリムは、ＡＣＥ阻害薬、ベータ遮断薬、アスピリン、硝酸塩、コレステロール低下薬剤、スタチン、又は利尿薬と組み合わせて又はそれと交互に投与される。

【0192】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、臓器提供前の心臓の保存に有効な量で提供される。

【0193】

不整脈は、心臓の不適切な（速すぎる、遅すぎる、又は不規則な）鼓動であり、これは、冠状動脈疾患、高血圧、電解質の不均衡、又は心臓発作による損傷を含む様々な病状によって引き起こされる可能性がある。不整脈は非常に一般的であり、米国では毎年３００万人が罹患している。不整脈の大部分は無害である場合もあるが、非常に異常な不整脈は深刻な又は致命的な症状を引き起こす可能性がある。治療しないままでいると、不整脈は、十分な血液が臓器に到達することができないため、心臓、脳、及び他の臓器を冒す可能性がある。不整脈の治療用の埋め込み型デバイスとしては、ペースメーカー又は埋め込み型除細動器（ＩＣＤ）が挙げられる。一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、不整脈を伴う患者に投与される。一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、治療又は予防を必要とする宿主におけるＡＭＩに関連する不整脈及び／又は心室細動を治療又は予防するのに有効な量で提供される。

【0194】

一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤、例えばクロマカリムは、ペースメーカー又はＩＣＤと組み合わせて投与される。

【0195】

内皮層は、全ての血管を裏打ちする細胞の層であり、血管の適切な拡張及び収縮を司る。内皮の緊張は、収縮と拡張との間のバランスであり、主として身体の血圧を決定する。内皮機能不全は、内皮層が拡張／収縮を調節することの不全である。内皮機能不全は、心血管リスク要因に対する十分に確立された応答であり、更にアテローム性動脈硬化の発症に先行することが多い。治療薬としては、ＡＣＥ阻害薬及びスタチン薬が挙げられるが、追加の薬物についての研究が進行中である。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、内皮機能不全を伴う患者に投与する。

【0196】

一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）は脳卒中に類似しているが、数分間持続するだけで、永久的な損傷を残さない。脳卒中のように、血液供給中の血塊が脳に移動する。ＴＩＡの徴候としては、衰弱、しびれ、麻痺、不明瞭な発語、めまい、失明、及び／又は突然の激しい頭痛が挙げられる。ＴＩＡの診断後には、新たなＴＩＡ又は脳卒中を予防する試みが重要である。典型的な薬剤としては、抗血小板薬、抗凝固薬、及び血栓溶解剤が挙げられる。代替的には、しばしば血管形成術が推奨される。抗血小板薬及び抗凝固薬は、出血のリスクを高めるため、慎重に服用する必要がある。このため、血管拡張薬はＴＩＡの代替的な薬剤となる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、一過性脳虚血発作と診断された患者に投与される。

【0197】

頸動脈疾患は、首の両側に沿って延びており、脳、顔、及び首に血液を供給する頸動脈におけるプラークの蓄積である。プラークの一部が剥がれ落ちて脳につながる血管において血塊が生じると、その血塊が脳卒中を引き起こす可能性がある。本発明の代替的な実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、脳卒中と診断された患者に投与される。

【0198】

一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤、例えばクロマカリムは、抗血小板薬、抗凝固薬、又は血栓溶解剤と組み合わせて又はそれと交互に投与される。

【0199】

高血圧は、血管内を流れる血液の力が一貫して高い病態である。これは、本明細書において論じられる心臓病態及び脳卒中を含む多くの病態につながり得ることが多い。本発明の代替的な実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、高血圧を伴う患者に血圧を下げる治療薬として投与される。

【0200】

血管障害
レイノー病は、低温又はストレスに応答して手足の指がしびれる血管の希少な障害である。これは、しびれ感を伴う手足の指の変色（通常は白色、次に青色）を誘発する場合がある。これは、寒さ又はストレスに曝されたときに血管痙攣を起こしている手足の指の動脈によって引き起こされ、これにより後に血管が狭窄して、一時的に血液供給が制限される。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を患者に投与して、レイノー病を治療する。これは、局所送達、経腸送達、又は非経口送達によるものであり得る。

【0201】

末梢動脈疾患（ＰＡＤ）は、四肢、心臓、及び他の器官に血液を運ぶ動脈においてプラークが蓄積する疾患である。これにより動脈が狭窄して、心臓からの血流が減少する。ＰＡＤは塞栓症又は血栓症を引き起こす場合があり、これは急性手足病につながる可能性がある。急性手足病は治療可能であるが、治療しないままでいると（６時間～１２時間の遅れ）、切断術及び／又は死に至る可能性がある。症状としては、痛み、蒼白、及び／又は麻痺が挙げられる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、急性下肢虚血を治療する。

【0202】

慢性下肢虚血は、時間の経過とともに進展する進行性ＰＡＤの一種であり、筋肉痛、膝蓋大腿疼痛、並びに灌流不良及び低酸素症による最終的な組織喪失を含む。慢性下肢虚血は、糖尿病、喫煙、及び高血圧に関連している。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、慢性下肢虚血を治療する。

【0203】

血栓性静脈炎は、静脈内に凝血塊が生じ、静脈内の血流が遅くなる場合である。血栓性静脈炎は、脚を冒すことが最も多く、腕又は体内の他の静脈に起こる場合もある。血栓性静脈炎は、脚又は腕において皮膚の直下で又はより深部で起こる場合がある。血栓性静脈炎の種類としては、皮膚の表面のすぐ下で発生する表在性静脈炎又は表在性血栓性静脈炎、体内の深部で発生する深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、及び血塊が身体の異なる部分に戻る場合の移動性血栓性静脈炎（トルーソー症候群又は移行性血栓性静脈炎）が挙げられる。本発明の代替的な実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、血栓性静脈炎を治療する。一実施形態においては、血栓性静脈炎は表在性血栓性静脈炎である。一実施形態においては、血栓性静脈炎は深部静脈血栓症である。一実施形態においては、血栓性静脈炎は移動性血栓性静脈炎である。

【0204】

慢性静脈不全症（ＣＶＩ）は、脚の静脈内の静脈壁及び／又は弁が効果的に機能しておらず、血液が脚から心臓に戻ることが困難となる場合に発生する病態である。ＣＶＩは、これらの静脈内に血液を「溜める」又は集める原因となり、この溜まりが鬱血と呼ばれる。ＣＶＩが治療されないと、脚の最も小さな血管（毛細血管）が破裂するまで圧迫及び腫脹が増加する。これが起こると、上にある皮膚は帯赤褐色になり、ぶつかったり又は引っ掻いたりすると非常に壊れやすい。本発明の代替的な実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、慢性静脈不全症を治療する。

【0205】

肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）は、通常は若年成人期において、主として女性に現れる希少な疾患である。ＰＡＨは、肺につながる肺動脈の進行性障害であり、現在利用可能な療法があるにもかかわらず致死性である。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を患者に投与して、肺動脈性肺高血圧症を治療する。一実施形態においては、式Ｉ～ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、ＰＤＥ－５阻害剤（例えば、シルデナフィル又はタダラフィル）、プロスタノイド血管拡張薬（例えば、エポプロステノール、トレプロスチニル、又はイロプロスト）、グアニル酸シクラーゼ刺激薬（例えば、リオシグアト）、又はエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ボセンタン、アンブリセンタン、又はマシテンタン）と組み合わせて投与される。

【0206】

本発明の態様は、本明細書において記載される薬物を、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、アフェジタブ、プロカルジア、アムロジピン、フェロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニソルジピン、ベラパミル、及びイスラジピン）又は別の血管拡張薬（例えば、ヒドララジン、ニトログリセリン、アルプロスタジル、リオシグアト、ネシリチド、ニトロプルシド、シルデナフィル、及びミノキシジル）と組み合わせて又はそれと交互に投与することを含む。

【0207】

リンパ疾患
リンパ系は、体の毒素及び老廃物を取り除く働きをし、その主な役割は、白血球を含む液であるリンパ液を体全体に運び、感染症と戦うことである。この系は主に、リンパ液を濾過するリンパ節に接続されたリンパ管から構成されている。Ｋ_ＡＴＰチャネルはリンパ筋細胞によって発現され、或る特定のＫ_ＡＴＰチャネル開口薬がリンパ管を拡張することが研究により分かっている。

【0208】

例えば、Garnerらによる最近の研究（"KATP Channel Openers Inhibit Lymphatic Contractions and Lymph Flow as a Possible Mechanism of Peripheral Edema", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, October 25, 2020）において論じられているように、摘出されたラット腸間膜リンパ管の律動収縮は、クロマカリム、硫酸ミノキシジル、及びジアゾキシド等のＫ_ＡＴＰチャネル開口薬に曝されると次第に減退する。クロマカリムの濃度を高めると、収縮の周波数及び振幅の減衰により、最終的に血管の収縮がなくなり、血管を通る流れが損なわれた。臨床的に関連する濃度で投与した場合に、硫酸ミノキシジル及びジアゾキシドで同様の効果が観察された。

【0209】

リンパ管の炎症はリンパ管炎として知られており、症状としては一般に、感染部位の腫れ、発赤、及び／又は痛みが挙げられる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、リンパ管炎を治療する。

【0210】

リンパ節もウイルス、細菌、及び／又は真菌に感染する場合があり、これはリンパ節炎と呼ばれる。リンパ節炎の症状としてはまた、リンパ節周辺の発赤又は腫れが挙げられる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、リンパ管炎を治療し、一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、抗生物質又は抗真菌薬剤と組み合わせて投与される。

【0211】

リンパ系の一般的な癌は、リンパ球と呼ばれる白血球に由来する癌のホジキンリンパ腫である。この癌は体のあらゆる部分で発生する可能性があり、症状としては、頸部、腋下、又は鼠径部における痛みを伴わないリンパ節の腫大が挙げられる。古典的ホジキンリンパ腫及び結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫という２つの主要な種類のホジキンリンパ腫がある。ホジキンリンパ腫用の治療としては、化学療法及び／又は放射線が挙げられ、最も一般的な治療薬はモノクローナル抗体のリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）である。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を化学療法及び／又は放射線と組み合わせて投与して、ホジキンリンパ腫を治療する。一実施形態においては、化学療法薬はリツキシマブである。

【0212】

非ホジキンリンパ腫は、体がリンパ球と呼ばれる異常な白血球を大量に産生しすぎて、それが腫瘍につながる場合に発生する。非ホジキンリンパ腫の一般的な亜型は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫である。症状としては、リンパ節の腫れ、発熱、及び／又は胸部痛が挙げられる。非ホジキンリンパ腫は、化学療法及び／又は放射線で治療される。一般的な治療は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾンに加えて、モノクローナル抗体のリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）からなるＲ－ＣＨＯＰとして知られるレジメンである。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を化学療法及び／又は放射線と組み合わせて投与して、非ホジキンリンパ腫を治療する。一実施形態においては、化学療法薬は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、及びリツキシマブからなる。

【0213】

キャッスルマン病は、リンパ節腫大を特徴とするリンパ増殖性障害の群であり、単中心性キャッスルマン病（ＵＣＤ）、ヒトヘルペスウイルス８関連多中心性キャッスルマン病（ＨＨＶ－８関連ＭＣＤ）、及び特発性多中心性キャッスルマン病（ｉＭＣＤ）という少なくとも３つの異なる亜型がある。ＵＣＤにおいては、単一の領域にリンパ節の腫大が見られ、ｉＭＣＤにおいては、複数の領域にリンパ節の腫大が見られる。ＨＨＶ－８関連ＭＣＤは、複数の領域にリンパ節の腫大が見られるという点でｉＭＣＤに類似しているが、その患者はヒトヘルペスウイルス８にも感染している。

【0214】

一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、単中心性キャッスルマン病（ＵＣＤ）、ヒトヘルペスウイルス８関連多中心性キャッスルマン病（ＨＨＶ－８関連ＭＣＤ）、及び特発性多中心性キャッスルマン病（ｉＭＣＤ）を含むキャッスルマン病を治療する。

【0215】

リンパ管腫症は、嚢胞及び／又は病変がリンパ管から形成される疾患である。腫瘤は単一の局在性腫瘤で存在せずに広範囲に及ぶ。リンパ管腫症は、異常に増殖するリンパ流路が拡大し、周囲の組織、骨、及び器官に浸潤する多系統障害である。リンパ管腫症は、小児及び１０代の若者において最も蔓延している希少疾患である。標準的な治療はなく、多くの場合、治療は症状を軽減することのみを目的とする。一実施形態においては、有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、リンパ管腫症に関連する症状を治療又は軽減する。

【0216】

「リンパ管拡張症」としても知られるリンパ管拡張は、リンパ管の病的な拡張である。リンパ管拡張が腸内で発生すると、これは、リンパ管の拡張、慢性的な下痢、並びに血清アルブミン及びグロブリン等のタンパク質の喪失を特徴とする「腸リンパ管拡張」として知られる疾患を引き起こす。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、リンパ管拡張に関連する症状を治療又は軽減する。

【0217】

眼の或る特定の部分ではリンパ管が豊富であるのに対して、眼の他の部分にはリンパ管がないという点で、眼は独特である。眼瞼、涙腺、結膜、角膜縁、視神経鞘、外眼筋、外眼筋錐の結合組織を含む眼の部分にはリンパ管が豊富であるのに対して、角膜及び網膜にはリンパ管がない。眼には多くのリンパ障害が確認されている。眼リンパ障害としては、限定されるものではないが、結膜粘液腫、ドライアイ、結膜リンパ管拡張症、結膜浮腫、マスタードガス角膜炎、角膜炎症、眼窩蜂窩織炎、霰粒腫、皮膚弛緩症、及び眼瞼弛緩症が挙げられる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、眼リンパ障害を治療する。一実施形態においては、眼リンパ障害は、結膜粘液腫、ドライアイ、結膜リンパ管拡張症、結膜浮腫、マスタードガス角膜炎、角膜炎症、眼窩蜂窩織炎、霰粒腫、皮膚弛緩症、及び眼瞼弛緩症から選択される。

【0218】

また、角膜移植後の免疫拒絶には、新生血管ではなくリンパ管が重要であるという証拠もある（T. Dietrich et al., Journal of Immunology, 2010, 184, 2, 535-539）。したがって、一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を角膜移植後に投与して、免疫拒絶のリスクを低減する。

【0219】

ミトコンドリア障害
ミトコンドリア疾患は長期的な遺伝性の疾患であり、しばしば遺伝する。これらの疾患は、ミトコンドリア呼吸鎖の機能不全に起因する障害の臨床的に異質な群である。ミトコンドリア呼吸鎖は、好気性代謝に不可欠な最終共通経路であり、好気性代謝に対して依存性が高い組織及び器官がミトコンドリア障害に優先的に影響される。一部のミトコンドリア障害は単一の器官のみを冒すが、多くは複数の器官系に影響し、顕著な神経学的特徴及び筋障害性の特徴を示すことが多い。ミトコンドリアは、ＡＴＰに感受性のあるカリウム特異的チャネル（ｍｉｔｏＫＡＴＰチャネル）を含む。ミトコンドリアのＫＡＴＰチャネルは、ミトコンドリア量の制御及びプロトン原動力の成分の調節において重要な役割を担う。

【0220】

ミトコンドリアＤＮＡ又はｍｔＤＮＡと呼ばれる独自のＤＮＡを有するという点で、ミトコンドリアは独特である。このｍｔＤＮＡにおける突然変異又は核ＤＮＡ（細胞の核に見られるＤＮＡ）の突然変異は、ミトコンドリア障害を引き起こす可能性がある。環境毒素がミトコンドリア疾患を惹起する場合もある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ミトコンドリア障害を治療する。

【0221】

ミトコンドリアの内部には、４つの連鎖反応に沿って電子を運び、エネルギー生成をもたらすタンパク質の群（複合体Ｉ～複合体ＩＶ）がある。この鎖は、電子伝達鎖として知られている。５番目の群（複合体Ｖ）はＡＴＰを大量生産する。電子伝達鎖とＡＴＰ合成酵素とが一緒になって呼吸鎖を形成し、このプロセスは酸化的リン酸化又はＯＸＰＨＯＳとして知られている。この鎖における第１段階である複合体Ｉは、ミトコンドリア異常にとって最も一般的な部位であり、これが呼吸鎖欠損症全体の３分の１をも占める。出生時又は小児期に現れることが多い複合体Ｉ欠損症は、通常、進行性の神経変性障害であり、特に脳、心臓、肝臓、及び骨格筋等の高いエネルギーレベルを必要とする器官及び組織において、様々な臨床症状の一因となる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、複合体Ｉ欠損症を治療する。

【0222】

多くの特定のミトコンドリア障害は、レーベル遺伝性視神経症、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）、並びにリー症候群を含む複合体Ｉ欠損症と関連している。

【0223】

ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）は、２歳から１５歳の間に典型的に発症する進行性の神経変性疾患であるが、これは乳児期又は成人期になって発生する場合もある。初期症状としては、脳卒中様エピソード、発作、片頭痛、及び反復性嘔吐が挙げられ得る。しばしば発作を伴う脳卒中様エピソードは、ＭＥＬＡＳの特徴的な症状であり、部分的な麻痺、視力喪失、及び局所神経障害を引き起こす。これらのエピソードの段階的な蓄積効果により、運動能力の喪失（発話、運動、及び摂食）、感覚障害（視力喪失及び身体感覚の喪失）、及び精神障害（認知症）の様々な組合せがもたらされることが多い。ＭＥＬＡＳ患者はまた、筋衰弱、末梢神経機能不全、糖尿病、難聴、心臓及び腎臓の問題、並びに消化器異常を含む追加の症状に苦しむ場合もある。乳酸は通常、血液、脳脊髄液、又はその両方に高いレベルで蓄積する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様エピソード（ＭＥＬＡＳ）を治療する。

【0224】

赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）は、多くの場合に最初の症状であるミオクローヌスを特徴とする多系統障害の後に、全般性癲癇、運動失調、衰弱、及び認知症が続く。症状は通常、正常な早期発達の後に小児期又は思春期に最初に現れる。８０％を上回る症例において、ＭＥＲＲＦは、ＭＴ－ＴＫと呼ばれるミトコンドリア遺伝子における突然変異によって引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌス癲癇（ＭＥＲＲＦ）を治療する。

【0225】

リー症候群は、希少な遺伝性の神経変性病態である。リー症候群は通常、乳児期に、多くの場合ウイルス感染後に現れ、症状は通常急速に進行する。初期症状としては、不十分な吸啜能、頭部制御及び運動能力の喪失、食欲不振、嘔吐、並びに発作が挙げられ得る。病態が進行するにつれて、筋緊張の衰弱及び欠如、痙縮、運動障害、小脳性運動失調、並びに末梢神経障害が症状に含まれる場合がある。リー症候群は、ミトコンドリアＤＮＡ又は核ＤＮＡのいずれかにおける突然変異が原因である可能性がある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、リー症候群を治療する。

【0226】

乳児期における重度の生命を脅かす症状から成人期に始まる筋肉疾患まで広範に及ぶ場合がある複合体ＩＩ欠損症は、ＳＤＨＡ遺伝子、ＳＤＨＢ遺伝子、ＳＤＨＤ遺伝子、又はＳＤＨＡＦ１遺伝子における突然変異によって引き起こされる可能性がある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、複合体ＩＩ欠損症を治療する。

【0227】

複合体ＩＩＩ欠損症は、乳酸アシドーシス、筋緊張低下、低血糖症、成長不良、脳症、及び精神運動発達の遅延等の特徴を含む重度の多系統障害である。肝臓疾患及び腎尿細管症を含む内臓への影響が起こる場合もある。これは一般に、核ＤＮＡにおけるＢＣＳ１Ｌ遺伝子、ＵＱＣＲＢ遺伝子、及びＵＱＣＲＱ遺伝子の突然変異によって引き起こされ、常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。しかしながら、複合体ＩＩＩ欠損症は、母方から伝わる又は散発性に発生するミトコンドリアＤＮＡにおけるＭＴＣＹＢ遺伝子の突然変異によって引き起こされる場合もあり、より軽度の形の病態をもたらし得る。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、複合体ＩＩＩ欠損症を治療する。

【0228】

シトクロムＣオキシダーゼ欠損症（ＣＯＸ欠損症）としても知られる複合体ＩＶ欠損症は、骨格筋、心臓、脳、及び肝臓を含む身体の幾つかの部分を冒す可能性がある病態である。ＣＯＸ欠損症には、症状及び発症年齢によって区別される、良性乳児ミトコンドリア型、フランス・カナダ型、乳児ミトコンドリアミオパチー型、及びリー症候群の４種類がある。複合体ＩＶ欠損症は、少なくとも１４個の遺伝子のいずれかの突然変異によって引き起こされ、遺伝パターンは関係する遺伝子に依存する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、複合体ＩＶ欠損症を治療する。

【0229】

ミトコンドリア疾患には他に多くの種類がある。例えば、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）は、典型的には生後１０年間に始まる視神経の変性を特徴とする遺伝性の視神経障害である。罹患者は通常、中等度の視力喪失及び色覚欠陥を発症する。重症度は様々であり、視力は正常から法的盲までの範囲に及ぶ場合がある。常染色体優性視神経萎縮症プラス症候群（ＡＤＯＡプラス）は、視力喪失、難聴、及び筋肉を冒す症状を引き起こす希少な症候群である。この症候群は、視神経萎縮に関連している。ＡＤＯＡプラスのその他の症状としては、感音難聴並びに筋肉痛及び筋衰弱等の筋肉を冒す症状が挙げられる。ＡＤＯＡプラスは、ＯＰＡ１遺伝子における突然変異によって引き起こされる。ＤＯＡ及びＡＤＯＡは両者とも常染色体優性遺伝形式で遺伝する。或る特定の実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、優性視神経萎縮症（ＤＯＡ）又は常染色体優性視神経萎縮症プラス症候群（ＡＤＯＡプラス）を治療する。

【0230】

アルパーズ症候群は、小児期の間に始まる進行性の神経障害であり、多くの場合に、重度の肝臓疾患を合併する。症状としては、反射亢進（痙縮）、発作、及び認知症を伴う筋緊張の増加が挙げられる。最も多くの場合に、アルパーズ症候群はＰＯＬＧ遺伝子における突然変異によって引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、アルパーズ症候群を治療する。

【0231】

バース症候群は、主に心臓、免疫系、筋肉、及び成長に影響を与える、ほぼ男性にのみ発生する代謝及び神経筋障害である。バース症候群は典型的には、乳児期又は小児期早期の間に現れることになる。この病態の主な特質としては、心臓及び骨格筋の異常（心筋症及び骨格筋ミオパチー）、細菌感染症と戦うのに役立つ好中球と呼ばれる或る特定の白血球の低いレベル（好中球減少症）、及び低身長につながる可能性がある成長遅延が挙げられる。その他の徴候及び症状としては、尿及び血液中の或る特定の有機酸（３－メチルグルタコン酸等）のレベルの上昇、並びに心不全を引き起こし得る可能性がある心内膜線維弾性症による心臓の左心室の厚さの増加が挙げられ得る。バース症候群は、ＴＡＺ遺伝子における突然変異によって引き起こされ、Ｘ連鎖劣性遺伝形式で遺伝する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、バース症候群を治療する。

【0232】

ミトコンドリア脂肪酸β酸化障害（ＦＡＯＤ）は、脂肪酸輸送及びミトコンドリアβ酸化における異常の異質な群である。これらは、常染色体劣性障害として遺伝し、幅広い臨床所見を有する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ミトコンドリア脂肪酸β酸化障害（ＦＡＯＤ）を治療する。ＦＡＯＤとしては、ＣＰＴ Ｉ欠損症、ＣＡＣＴ欠損症、ＣＰＴ ＩＩ欠損症、ＬＣＡＤ欠損症、ＬＣＨＡＤ欠損症、ＶＬＣＡＤ欠損症、ＭＣＡＤ欠損症、ＳＣＨＡＤ欠損症、及びＳＣＡＤ欠損症が挙げられる。

【0233】

原発性カルニチン欠乏症は、特に絶食期間中に、身体が或る特定の脂肪をエネルギーに使用するのを妨げる遺伝的病態である。徴候及び症状の性質及び重症度は様々であるが、乳児期又は小児期早期に現れることが最も多く、重度の脳機能障害（脳症）、心筋症、錯乱、嘔吐、筋衰弱、及び低血糖症が挙げられ得る。この病態はＳＬＣ２２Ａ５遺伝子における突然変異によって引き起こされ、常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、原発性カルニチン欠乏症を治療する。

【0234】

グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ欠損症は、脳及び筋肉を冒す遺伝性疾患である。この疾患の患者は、小児期早期から３歳までに症状を示し始める可能性がある。徴候及び症状は様々であるが、軽度から重度の知的障害、再発性の発作、言語障害、及び不随意運動が挙げられ得る。ＧＡＭＴ欠損症は、ＧＡＭＴ遺伝子における突然変異によって引き起こされる。この疾患は、常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、グアニジノ酢酸メチルトランスフェラーゼ欠損症を治療する。

【0235】

原発性コエンザイムＱ１０欠乏症はコエンザイムＱ１０の欠乏を伴い、身体の多くの部分、特に脳、筋肉、及び腎臓を冒す可能性がある。原発性コエンザイムＱ１０欠乏症の最も軽度の症例は、人の６０代の年齢になって始まり、多くの場合、小脳における欠陥による協調及びバランスの障害を指す小脳性運動失調を引き起こす。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、原発性コエンザイムＱ１０欠乏症を治療する。

【0236】

慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）は、眼及び眼瞼の運動に関与する筋肉機能の喪失を主な特徴とする病態である。徴候及び症状は、成人期早期に始まる傾向があり、最も一般的には、眼を動かす筋肉の衰弱又は麻痺（眼筋麻痺）及び眼瞼の垂れ下がり（眼瞼下垂）が挙げられる。一部の罹患者はミオパチーも伴い、これは運動中に特に顕著になり得る。ＣＰＥＯは、ミトコンドリアＤＮＡ又は核ＤＮＡに位置し得る幾つかの遺伝子のいずれかにおける突然変異によって引き起こされる可能性がある。ＣＰＥＯは、運動失調ニューロパチースペクトラム及びカーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）等の他の基礎病態の一部として発生する可能性がある。ＫＳＳは、眼瞼下垂から始まることが多い緩徐進行性の多系統ミトコンドリア疾患である。最終的に他の眼筋が影響を受けることとなり、眼球運動の麻痺が引き起こされる。網膜の変性により、通常、薄暗い環境での見えづらさが引き起こされる。或る特定の実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、慢性進行性外眼筋麻痺又はカーンズ・セイヤー症候群を治療する。

【0237】

先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）は、体内に過剰な乳酸の蓄積、つまり乳酸アシドーシスと呼ばれる病態を引き起こすミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）における突然変異によって引き起こされる。ＣＬＡの重度の症例は新生児期に現れるが、ｍｔＤＮＡ突然変異によって引き起こされるより軽度の症例は成人期早期になるまで現れない場合がある。新生児期における症状としては、筋緊張低下、嗜眠、嘔吐、及び多呼吸が挙げられる。疾患が進行するにつれ、発達の遅れ、認知障害、顔及び頭の異常な発達、並びに臓器不全が引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、先天性乳酸アシドーシス（ＣＬＡ）を治療する。

【0238】

脳幹及び脊髄への影響と乳酸の上昇とを伴う白血球脳症（ＬＢＳＬ）は、殆どの患者において緩徐進行性の小脳性運動失調（運動の制御の欠如）及び後柱機能障害を伴う痙縮（位置感覚及び振動感覚の低下）を特徴とする希少な神経疾患である。この疾患は通常、小児期又は思春期に始まるが、成人期まで発症しない場合もある。症状としては、発話困難、癲癇、学習障害、認知機能低下、及び意識低下、神経学的憎悪、並びに軽度の頭部外傷後の発熱が挙げられ得る。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、脳幹及び脊髄への影響と乳酸の上昇とを伴う白血球脳症（ＬＢＳＬ）を治療する。

【0239】

レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）は、視力喪失を特徴とする病態である。一部の罹患者は、多発性硬化症に類似した特徴を顕出する。ＬＨＯＮは、ＭＴ－ＮＤ１遺伝子、ＭＴ－ＮＤ４遺伝子、ＭＴ－ＮＤ４Ｌ遺伝子、及びＭＴ－ＮＤ６遺伝子における突然変異によって引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、レーベル遺伝性視神経症を治療する。

【0240】

グルタル酸血症ＩＩ型（ＧＡ２）は、身体がタンパク質及び脂肪を分解してエネルギーを生成する能力を妨げる障害である。殆どの場合、ＧＡ２は、乳児期又は小児期早期に衰弱、行動変化（摂食不良及び活動の低下等）及び嘔吐を引き起こす可能性のある代謝危機の突然のエピソードとして最初に現れる。ＧＡ２は常染色体劣性遺伝形式で遺伝し、ＥＴＦＡ遺伝子、ＥＴＦＢ遺伝子、又はＥＴＦＤＨ遺伝子における突然変異によって引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、グルタル酸血症ＩＩ型（ＧＡ２）を治療する。

【0241】

ミトコンドリアエノイルＣｏＡレダクターゼタンパク質関連神経変性（Mitochondrial enoyl CoA reductase protein associated neurodegeneration）（ＭＥＰＡＮ）は、遺伝子ＭＥＣＲ（ミトコンドリアトランス－２－エノイル－コエンザイムＡ－レダクターゼのタンパク質をコードする）における２つの突然変異によって引き起こされる。ＭＥＰＡＮの特質としては、視神経萎縮及び小児期発症ジストニアが挙げられる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ミトコンドリアエノイルＣｏＡレダクターゼタンパク質関連神経変性（ＭＥＰＡＮ）を治療する。

【0242】

ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）枯渇症候群（ＭＤＳ）は、ｍｔＤＮＡにおける突然変異又は再構成なしに罹患組織においてｍｔＤＮＡコピー数が減少することを特徴とするミトコンドリア障害の臨床的に異質な群である。ＭＤＳは表現型が不均一であり、特定の器官又は器官の組合せを冒す可能性があり、その際、記載される主な所見は、肝脳性（すなわち、肝機能不全、精神運動遅延）、筋障害性（すなわち、筋緊張低下、筋衰弱、眼球衰弱（bulbar weakness））、脳筋障害性（すなわち、筋緊張低下、筋衰弱、精神運動遅延）、又は神経胃腸性（すなわち、胃腸運動障害、末梢神経障害）である。一般に、ＭＤＤＳには、１）ＴＫ２遺伝子における突然変異に関連する主に筋肉を冒す形態、２）ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、又はＲＲＭ２Ｂの遺伝子における突然変異に関連する主に脳及び筋肉を冒す形態、３）ＤＧＵＯＫ、ＭＰＶ１７、ＰＯＬＧ、又はＴＷＮＫ（ＰＥＯ１とも呼ばれる）における突然変異に関連する主に脳及び肝臓を冒す形態、並びに４）ＥＣＧＦ１（ＴＹＭＰとも呼ばれる）における突然変異に関連する主に脳及び胃腸管を冒す形態の４つのクラスがある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）枯渇症候群（ＭＤＳ）を治療する。

【0243】

ミトコンドリア神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）疾患は、身体の幾つかの部分、特に消化器系及び神経系を冒す病態である。ＭＮＧＩＥ疾患の主な特徴は、乳児期から成人期までのあらゆる時点で現れる可能性があるが、殆どの場合、徴候及び症状は２０歳までに始まる。ＭＮＧＩＥ疾患は神経系の異常も特徴としているが、これらは胃腸の問題よりも軽度である傾向がある。罹患者は、四肢、特に手足におけるうずき、しびれ、及び衰弱（末梢神経障害）を経験する。追加の神経学的徴候及び症状としては、眼瞼の垂れ下がり（眼瞼下垂）、眼球運動を制御する筋肉の衰弱（眼筋麻痺）、及び難聴が挙げられる。白質として知られる脳組織の一種の変質である白質脳症は、ＭＮＧＩＥ疾患の特徴である。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ミトコンドリア神経胃腸脳症（ＭＮＧＩＥ）を治療する。

【0244】

神経障害・運動失調症・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）症候群は、主に神経系を冒す様々な徴候及び症状を特徴としている。小児期又は成人期早期に始まって、殆どのＮＡＲＰ患者は、腕及び脚におけるしびれ、うずき、又は痛み（感覚神経障害）、筋衰弱、並びにバランス及び協調の障害（運動失調）を経験する。罹患者は、網膜色素変性症と呼ばれる病態によって引き起こされる視力喪失を伴う場合もある。ＭＴ－ＡＴＰ６遺伝子における突然変異により、ＮＡＲＰ症候群が引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、神経障害・運動失調症・網膜色素変性（ＮＡＲＰ）症候群を治療する。

【0245】

ピアソン症候群は身体の多くの部分を冒すが、特に骨髄及び膵臓を冒す。ピアソン症候群は、赤血球、白血球、及び血小板を産生する骨髄内の細胞（造血幹細胞）を冒す。ピアソン症候群はまた膵臓を冒し、頻繁な下痢及び胃痛、体重増加の問題、並びに糖尿病を引き起こす可能性がある。ピアソン症候群を伴う小児の一部は、肝臓、腎臓、心臓、眼、耳、及び／又は脳に障害を有する場合もある。ピアソン症候群は、ミトコンドリアＤＮＡにおける突然変異によって引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ピアソン症候群を治療する。

【0246】

ＰＯＬＧ関連障害は、乳児期から成人期後期までに発症する一連の重複する表現型を含む。ＰＯＬＧにおける突然変異は、小児期早期のミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）枯渇症候群又はｍｔＤＮＡ欠失に起因する遅発性症候群を引き起こす可能性がある。ＰＯＬＧ突然変異が遺伝性ミトコンドリア障害の最も一般的な原因であり、人口の２％もがこれらの突然変異を保有している。ＰＯＬＧ突然変異によって引き起こされる６つの主要な障害は、最も重篤な表現型の１つであるアルパーズ・ハッテンロッカー症候群、生後３年以内に現れる小児筋脳肝障害スペクトラム、ミオクローヌス癲癇・ミオパチー・感覚性運動失調、運動失調ニューロパチースペクトラム（以前はミトコンドリア劣性運動失調症候群（ＭＩＲＡＳ）及び感覚性運動失調型ニューロパチー・構音障害・眼筋麻痺（ＳＡＮＤＯ）と呼ばれていた表現型を含む）、常染色体劣性進行性外眼筋麻痺、及び常染色体優性進行性外眼筋麻痺である。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ＰＯＬＧ関連障害を治療する。

【0247】

ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症は、乳酸及びその他の潜在的に毒性のある化合物が血中に蓄積する原因となる遺伝性障害である。高レベルのこれらの物質は、身体の器官及び組織、特に神経系に損傷を与える可能性がある。ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症にはＡ型、Ｂ型、及びＣ型の少なくとも３種類があり、これらは徴候及び症状の重症度によって分類される。この病態はＰＣ遺伝子における突然変異によって引き起こされ、常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症を治療する。

【0248】

ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ）欠損症は、エネルギーに使用される食物中の栄養素を身体が効率的に分解することができない一種の代謝疾患である。ＰＤＣ欠損症の症状としては、極度の疲労（嗜眠）、摂食不良、及び呼吸促迫（多呼吸）等の代謝機能不全の徴候が挙げられる。その他の症状としては、発達遅延、制御不能な運動の期間（運動失調）、低筋緊張（筋緊張低下）、異常な眼球運動、及び発作等の神経機能不全の徴候が挙げられ得る。症状は通常、乳児期に始まるが、徴候は出生時又はその後の小児期に最初に現れる場合がある。最も一般的なＰＤＣ欠損症は、ＰＤＨＡ１遺伝子における遺伝的突然変異又は病的バリアントによって引き起こされる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症を治療する。

【0249】

ＴＫ２関連ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群のミオパチー型（ＴＫ２－ＭＤＳ）は、進行性ミオパチーを引き起こす遺伝性病態である。ＴＫ２－ＭＤＳの徴候及び症状は典型的には、小児期早期に始まる。通常、発育は幼い頃には正常であるが、筋衰弱が進行するにつれて、ＴＫ２－ＭＤＳ患者は、立つ、歩く、食べる、話す等の運動能力を失う。一部の罹患者では、眼球運動を制御する筋肉の衰弱が増して、眼瞼の垂れ下がりが引き起こされる（進行性外眼筋麻痺）。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、ＴＫ２関連ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群のミオパチー型（ＴＫ２－ＭＤＳ）を治療する。

【0250】

選択された眼障害
本発明の追加の態様においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を使用して、以下に記載される選択された眼障害を治療する。

【0251】

グレーブス眼症又はグレーブス眼窩症（又は甲状腺眼疾患若しくは甲状腺関連眼窩症）は、眼窩及び眼窩周囲組織の自己免疫性炎症性障害であり、疾患の典型的な徴候としては、上眼瞼後退、眼瞼遅滞、腫れ、及び眼球突出が挙げられる。これらの障害は、甲状腺機能亢進によって引き起こされる眼窩自己免疫障害である。有効量の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤を投与して、グレーブス眼症、グレーブス眼窩症、又は甲状腺関連眼窩症を治療することができる。この化合物は、腫れ及び発赤を軽減するのに頓用される局所滴剤としての形式を含む所望の効果を達成するあらゆる形式で投与され得る。一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、コルチコステロイド薬又は免疫抑制薬剤（リツキシマブ又はミコフェノール酸塩）と組み合わせて服用される。

【0252】

眼窩腫瘍は、良性又は悪性の眼窩の空間占有病変であり、多くの場合、眼球の異所症、運動障害、複視、視野欠損、及び時には完全な視力喪失を引き起こす。多くの場合、眼窩腫瘍は手術によって除去されるため、薬物療法が有利な治療オプションとなる。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、眼窩腫瘍を治療又は軽減する。一実施形態においては、化合物は、１日に１回、２回、３回、又はそれ以上局所的に投与される。一実施形態においては、化合物は、眼窩腫瘍を除去又は軽減する手術の前又は後に投与される。

【0253】

海綿静脈洞血栓症は、脱酸素化された血液を脳から排出して心臓へと戻す脳の基部にある空洞である海綿静脈洞内での凝血塊の形成である。これは希少な障害であり、敗血症性海綿状血栓症及び無菌性海綿状血栓症の２種類があり得る。その原因は、多くの場合、鼻、副鼻腔、耳、又は歯における感染症に続発するものである。海綿静脈洞病変に続発する一般的な障害は、上眼静脈血栓症であり、これは希少な眼窩病理であり、突然発症する眼球突出、結膜充血、及び視覚障害を呈する可能性がある。

【0254】

一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、海綿静脈洞血栓症又は上眼静脈血栓症を治療する。一実施形態においては、有効量は、抗生物質、ヘパリン、又はステロイドと組み合わせて又はそれと交互に投与される。一態様においては、化合物は経口投与され、必要に応じて少なくとも１日に１回、２回、３回、又はそれ以上与えられる。

【0255】

上強膜／眼窩静脈血管炎は、血管壁の炎症である。眼血管炎の臨床的特徴は、関係する血管の部位及び分布に応じて、結膜炎、上強膜炎、強膜炎、辺縁潰瘍性角膜炎、眼球突出、網膜血管炎、眼窩炎からブドウ膜炎まで様々であり得る。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、上強膜／眼窩静脈血管炎を治療する。一実施形態においては、プロドラッグは局所滴剤として投与される。

【0256】

頸動脈海綿静脈洞瘻は、頸部の動脈と眼底にある静脈網との間の異常な接続である。瘻が海綿静脈洞内の圧力を上昇させることにより、海綿静脈洞の周囲に位置する脳神経を圧迫する可能性がある。この圧迫により、眼球運動を制御する神経機能が損なわれる可能性がある。頸動脈海綿静脈洞瘻は、直接的又は間接的なものであり得る。直接頸動脈海綿静脈洞瘻は、頸動脈壁を引き裂く事故又は創傷によって引き起こされることが多いのに対して、間接頸動脈海綿静脈洞瘻は、何の前触れもなく発生することが多く、高血圧、動脈硬化、妊娠、及び結合組織障害に関連している。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、頸動脈海綿静脈洞瘻を治療する。一実施形態においては、徐放性製剤は経口剤形として投与される。

【0257】

硬膜海綿静脈洞部シャントは、血液が頸動脈の小さな髄膜枝を通って流れ、海綿静脈洞近くの静脈循環に入る血管連絡である。多くの場合、この障害は先天性であり、臨床的異常の発症は頭蓋内静脈血栓症の発生に関連している場合がある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、硬膜海綿静脈洞部シャントを治療する。一実施形態においては、プロドラッグは経口剤形として投与される。

【0258】

眼窩静脈瘤は、正常な眼窩血管と混ざり合う低圧で低流量の薄壁で膨張性の血管叢に代表される血管過誤腫である。殆どの患者は、頭を下に向けた姿勢での体位性眼球突出、及び咳、いきみ、バルサルバ手技、又は頸静脈の圧迫によって悪化する間欠性眼球突出を経験することになる。一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、眼窩静脈瘤を治療する。一実施形態においては、プロドラッグは経口剤形として投与される。

【0259】

スタージ・ウェーバー症候群は、或る特定の血管の発達に影響を及ぼし、出生時から脳、皮膚、及び眼に異常を引き起こす病態である。スタージ・ウェーバー症候群は、ポートワイン血管腫と呼ばれる赤色又はピンク色の血管腫、脳軟膜血管腫と呼ばれる脳の異常、及び眼内のＩＯＰの増加（緑内障）の３つの主要な特徴を有する。スタージ・ウェーバー症候群の患者においては、典型的には乳児期又は成人期早期のいずれかで緑内障が発症し、視力障害を引き起こす可能性がある。一部の罹患した乳児においては、眼圧が非常に高くなり、眼球が肥大して膨らんだように見える場合がある（牛眼症）。スタージ・ウェーバー症候群の患者は、眼の様々な部分に異常な血管叢（血管腫）を有する場合がある。これらの異常な血管が眼底にある血管網（脈絡膜）に発達すると、これはびまん性脈絡膜血管腫と呼ばれ、スタージ・ウェーバー症候群の患者の約３分の１に発生する。びまん性脈絡膜血管腫は、視力喪失を引き起こす可能性がある。存在する場合に、眼の異常は、典型的にはポートワイン血管腫と同じ頭側部に発生する。

【0260】

一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、スタージ・ウェーバー症候群を治療する。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、スタージ・ウェーバー症候群に誘発される緑内障を治療する。一実施形態においては、化合物は経口製剤として、１日に１回、２回、３回、又はそれ以上投与される。一実施形態においては、徐放性製剤は局所眼用製剤として投与され、本明細書において定義されるように、長期療法のために１日１回投与される。

【0261】

ＣＲＶＯとしても知られる網膜中心静脈閉塞症は、網膜から血液を排出する主な静脈が部分的又は完全に閉塞する病態である。これにより、かすみ目及びその他の眼の障害が引き起こされる可能性がある。ＣＲＶＯについての危険因子としては、糖尿病、ＩＯＰの上昇、及び高血圧が挙げられる。この液により黄斑が腫大し、中心視に影響を及ぼす可能性がある。最終的に、血液循環がなくなると、眼の神経細胞が死滅し、視力喪失が発生する可能性がある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、網膜中心静脈閉塞症を治療する。一実施形態においては、化合物は、１日に１回、２回、又は３回与えられる局所滴剤として投与される。一実施形態においては、プロドラッグは、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（商標））、及びブロルシズマブ（Ｂｅｏｖｕ（商標））等の抗ＶＥＧＦ阻害剤と組み合わせて与えられる。

【0262】

網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）は、網膜静脈の分枝が閉塞して、血液及び液の網膜への流出が引き起こされることである。ＢＲＶＯについての危険因子としては、糖尿病、ＩＯＰの上昇、及び高血圧が挙げられる。この液により黄斑が腫大し、中心視に影響を及ぼす可能性がある。最終的に、血液循環がなくなると、眼の神経細胞が死滅し、視力喪失が発生する可能性がある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）を治療する。一実施形態においては、プロドラッグは、１日に１回、２回、３回、又はそれ以上与えられる局所滴剤として投与される。

【0263】

非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）は、視神経への血流の喪失を指し、視神経乳頭での血液循環障害によるものである。非動脈炎性前部虚血性視神経症は、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化症、小視神経、ＩＯＰの上昇、及び睡眠時無呼吸に関連している。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を投与して、非動脈炎性前部虚血性視神経症を治療する。一実施形態においては、プロドラッグは、１日に１回、２回、３回、又はそれ以上与えられる局所滴剤として投与される。

【0264】

幾つかの実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、ラタノプロストに対する二次治療薬として使用して、本明細書において記載される眼障害を治療する。

【0265】

幾つかの実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする宿主に、例えば、
（１）プロスタグランジン類似体、例えば、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ）、ビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ）、トラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ又はＴｒａｖａｔａｎ Ｚ）、若しくはタフルプロスト（Ｚｉｏｐｔａｎ）、
（２）α２アドレナリン作動性アゴニスト、例えば、ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（商標））、エピネフリン、ジピベフリン（Ｐｒｏｐｉｎｅ（商標））、若しくはアプラクロニジン（Ｌｏｐｉｄｉｎｅ（商標））、
（３）ベータ遮断薬、例えば、チモロール、レボブノロール、メチプラノロール、若しくはカルテオロール、
（４）ＲＯＣＫ阻害剤、例えば、リパスジル、ネタルスジル（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ）、ファスジル、ＲＫＩ－１４４７、ＧＳＫ４２９２８６Ａ、若しくはＹ－３０１４１、
（５）第２のカリウムチャネル開口薬、例えば、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニコランジル、若しくはピナシジル、
（６）炭酸脱水酵素阻害剤、例えば、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｏｐｔ（商標））、ブリンゾラミド（Ａｚｏｐｔ（商標））、アセタゾラミド（Ｄｉａｍｏｘ（商標））、若しくはメタゾラミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（商標））、
（７）ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ－９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－００３２（タセリシブ）、（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ－３１７、ＰＩ－３０６５、ＰＩ－１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ－５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００－１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ－７５、ＰＩＫ－９３、ＡＳ－６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ－８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ－４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９３、ＰＩＫ－２９４、３－ＭＡ（３－メチルアデニン）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ７４２２）、
（８）ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす））、ダサチニブ（Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド）、ＬＦＭ－Ａ１３（α－シアノ－β－ヒドロキシ－β－メチル－Ｎ－（２，５－ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、又は、
（９）Ｓｙｋ阻害剤、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ピセアタンノール（３－ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９、ＰＲＴ０６０３１８、ルテオリン、アピゲニン、ケルセチン、フィセチン、ミリセチン、モリン、
と組み合わせて投与することが有用であり得る。

【0266】

代替的な実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、投与を必要とする宿主に、限定されるものではないが、ＮＣＸ－４７０、ＮＣＸ－１７２８、ＮＣＸ－４２５１、ＮＣＸ－４０１６、ＮＣＸ－４３４、ＮＣＸ－６６７、Ｖｙｚｕｌｔａ（ラタノプロステンブノド点眼液）、又はニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）を含む一酸化窒素ドナーと組み合わせて投与される。

【0267】

眼神経保護
神経保護は、神経細胞の回復を最大化し、損傷による神経細胞死を最小限に抑えることを目標とする治療戦略である。損傷は、機械的、虚血性、変性、又は放射線によるものであり得る。多くの神経変性障害は老化に関連しており、高齢者にとって有害である場合がある。例えば、緑内障は、多くの場合、網膜神経節細胞の喪失を特徴としており、高齢者における視力喪失及び失明の主な原因である。

【0268】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、投与を必要とする宿主に投与して、眼関連神経変性障害を治療する。眼関連神経変性障害は、ニューロン又は網膜神経節細胞等の神経細胞を含む細胞の機能不全又は変性に関連するあらゆる障害である。

【0269】

本発明の一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、軽減を必要とする宿主の眼における神経損傷又は細胞損傷を軽減する方法として投与される。一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、軽減を必要とする宿主の緑内障の眼における神経損傷又は細胞損傷を軽減する方法として投与される。

【0270】

別の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、網膜神経節細胞の生存、成長、再生、及び／又は神経突起伸長を促進する。別の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、損傷した神経細胞の死を予防する。

【0271】

神経細胞死は網膜虚血の結果である可能性もあるため、一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、軽減を必要とする宿主における網膜虚血後の眼における神経損傷又は細胞損傷を軽減する方法として投与される。

【0272】

視力喪失を特徴とすることが多い視神経への損傷である視神経症は、網膜神経節細胞の喪失をもたらす。虚血性視神経症、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、及び外傷性視神経症を含む多くの種類の視神経症がある。栄養不足及び／又はビタミンＢ_１２欠乏によって、栄養障害性視神経症が生じる場合もある。エチレングリコール、メタノール、エタンブトール、アミオダロン、タバコ、又はクロラムフェニコール若しくはジギタリス等の或る特定の薬物への曝露によって、中毒性視神経症が生じる場合がある。レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、優性視神経萎縮症、ベール症候群、及びベルク・タバツニック（Berk-Tabatznik）症候群を含む或る特定の形態の視神経症は遺伝する可能性がある。一実施形態においては、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、視神経症を伴う軽減を必要とする宿主の眼における神経損傷又は細胞損傷を軽減する方法として投与される。

【0273】

眼に関連する神経変性疾患の追加の非限定的な例としては、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性（滲出型又は萎縮型）、滲出型加齢黄斑変性又は萎縮型加齢黄斑変性に関連する光受容体変性、及び視神経ドルーゼンが挙げられる。

【0274】

低侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）による統合療法又は補助療法
最小（又は低）侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）は、緑内障手術の進化において革新的な手法となった。緑内障は主にＩＯＰの上昇により視神経が損傷する疾患であるため、緑内障手術の目標は、ＩＯＰを下げて視神経への損傷を防止又は軽減することである。

【0275】

標準的な緑内障手術は依然として大手術と見なされており、線維柱帯切除術、ＥｘＰＲＥＳＳシャント、又はＡｈｍｅｄスタイル、Ｍｏｌｔｅｎｏスタイル、及びＢａｅｒｖｅｌｄｔスタイルのバルブインプラント等の外部チューブシャントを要する。このような手法はしばしば、眼圧を下げ、緑内障の進行を妨げるのに有効であるが、複視、酷い眼の感染症、排液インプラントの露出、角膜の腫れ、及び過度に低いＩＯＰ等の多くの潜在的な合併症を伴う。

【0276】

Saheb及びAhmedによれば、最小（又は低）侵襲緑内障手術は、５つの好ましい性質：
１．結膜切開なしで済ます場合がある透明角膜切開を介したａｂ ｉｎｔｅｒｎｏアプローチ及び／又はａｂ ｅｘｔｅｒｎｏアプローチ、
２．標的組織への最小限の外傷的処置、
３．アプローチを正当化するＩＯＰ低下効果、
４．他の緑内障手術と比較して深刻な合併症を回避する高い安全性プロファイル、及び所与のより低い低眼圧症の可能性、並びに、
５．患者の生活の質への影響を最小限に抑えた素早い回復、
を共有する外科的処置の群を指す。

【0277】

ＭＩＧＳ群の手術は、殆どの標準的な緑内障手術の合併症の一部を軽減するのに近年開発された。したがって、一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、低侵襲性緑内障手術（ＭＩＧＳ）と組み合わせて添加剤として使用される。

【0278】

ＭＩＧＳは、緑内障を伴う患者におけるより低いＩＯＰをより低侵襲性の外科的処置で達成し、理想的には薬剤節約効果を達成することを目的としている。ＭＩＧＳ処置は、微視的大きさの機器及び小さな切開を使用することによって機能し、流出の制御を可能にし、白内障手術時に行われることが多い。これらは合併症の発生率を低下させるが、或る程度の有効性が安全性の向上と引き換えとなる（Pillunat, L.E., et al., Clin Ophthalmol. 2017; 11: 1583-1600）。

【0279】

ＭＩＧＳ群の手術は、幾つかのカテゴリー：
１．線維柱帯バイパス手術（すなわち、角度ベースのデバイス及び／又は結膜下シャント術デバイス）、
２．マイクロ線維柱帯切除術（microtrabeculectomies）（小型化された形式の線維柱帯切除術）、
３．完全な内シャント又は脈絡膜上シャント、及び、
４．より優しく穏やかな形式のレーザー光凝固術、
に分類される。

【0280】

線維柱帯手術（線維柱帯切除術）は、眼に特殊なコンタクトレンズを使用し、高出力顕微鏡制御下で小さなデバイスを用いて線維柱帯網を切り開くことを伴う。これは、眼内排液経路における他の組織に損傷を与えずに行われる。線維柱帯網を破壊するか（Ｔｒａｂｅｃｔｏｍｅ又はＴｒａｂ３６０）、又は小さなシュノーケル様デバイス（ｉＳｔｅｎｔ）若しくはプラグ形状のステントデバイス（ｉＳｔｅｎｔ Ｉｎｊｅｃｔ）を使用してバイパスする場合がある。どちらの手法もＦＤＡの承認を受けているが、一般的に眼圧をそれほど低く下げないため、緑内障の初期段階から中等度の段階において有用である。これらのデバイスを用いると、線維柱帯網の抵抗は未然に防がれるため、主に遠位流出能及び上強膜静脈圧が更なる房水排液に対する制限として残る。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤をＴｒａｂｅｃｔｏｍｅ又はＴｒａｂ３６０及び／又はｉＳｔｅｎｔ／ｉＳｔｅｎｔ Ｉｎｊｅｃｔと組み合わせて添加剤として使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0281】

マイクロ線維柱帯切除術は、小さな微視的大きさのチューブを眼に挿入し、眼の内側から眼の外膜（結膜）の下に排液することによって機能する。Ｘｅｎ Ｇｅｌ Ｓｔｅｎｔ及びＰＲＥＳＥＲＦＬＯは、線維柱帯切除術の手術をより安全なものにし得る２つの新しいデバイスである。結果は、米国外で行われた研究において、線維柱帯切除術よりも安全性の改善を伴って優れた圧力低下を示した。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物をＸｅｎ Ｇｅｌ Ｓｔｅｎｔ及び／又はＰｒｅｓｅｒｆｌｏを用いたプロトコルの部分として使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0282】

Ｇｏｌｄ Ｍｉｃｒｏシャント、ｉＳｔｅｎｔ Ｓｕｐｒａ、Ａｑｕａｓｈｕｎｔ、及びＳＴＡＲｆｌｏを含む脈絡膜上シャントは、非常に小さな内部開口部を有する小さいチューブを使用し、前眼部を網膜と眼球壁との間の脈絡膜上腔に接続して、眼からの排液を増やすことによって機能する。この手術は深刻な合併症が比較的少なく、中等度の緑内障でさえも有用であるほど十分に圧力を下げる。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を脈絡膜上シャント手法と組み合わせて使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0283】

線維柱帯バイパスステント及びシャントは、シュレム管を拡張する機能を有する治験用デバイスである。これらの手法は、シャント挿入（Ｅｙｅｐａｓｓ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｉｍｐｌａｎｔ、GMP Companies, Inc.、フロリダ州フォート・ローダデール）又はシュレム管自体へのステント挿入（ｉＳｔｅｎｔ、Glaukos Corp.、カリフォルニア州ラグーナヒルズ）によってシュレム管への房水の流入を促進する。Ｓｏｌｘ Ｇｏｌｄ Ｍｉｃｒｏ－Ｓｈｕｎｔ（OccuLogix, Inc.、カナダのオンタリオ州ミシサガ）等の他のデバイスは、房水を脈絡膜上腔へと迂回させる。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を線維柱帯バイパスステント又はシャント手法と組み合わせて使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0284】

選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）は、ＩＯＰの低下を助けるあらゆる管理の間に使用される。ＬｉＧＨＴ研究の実施以来、ＳＬＴは、目下、線維柱帯網のレベルで効果的に作用して流出を改善する、ＩＯＰの低下を助ける第一選択治療としてより頻繁に使用されている。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、ＳＬＴと一緒に又はそれに加えて使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加及び／又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0285】

レーザー光凝固術は、以前は線維柱帯切除術又はチューブシャントにもかかわらず抑えることができなかった進行性緑内障に限定されていた。内視鏡的毛様体光凝固術及びマイクロパルスダイオード毛様体光凝固術は、レーザー光凝固術の使用に対する２つの最近の進展であり、緑内障がまだ進行していない症例において有用であることが証明されている。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を内視鏡的毛様体光凝固術及びマイクロパルス毛様体光凝固術のプロトコルにおいて使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加及び／又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0286】

近年の内視鏡的毛様体光凝固術は、医学的に抑えられる緑内障と抑えられない緑内障との両方における白内障手術の補助として、眼内レンズの配置を伴う水晶体超音波乳化吸引術と組み合わせて、難治性緑内障、小児緑内障の広く受け入れられた人気のある治療法になっている。内視鏡的毛様体光凝固術は、レンズの除去及び眼内レンズの移植に続いて、白内障の切開部を通り、前眼部を横切って眼の鼻側の後眼房へとエンドレーザーユニットを挿入することによって行われる。レーザーエネルギーを毛様体突起に適用して、房水を産生する毛様体上皮細胞を破壊する。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を内視鏡的毛様体光凝固術プロトコルにおいて使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加及び／又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0287】

マイクロパルス毛様体光凝固術は、レーザーを短いバーストで伝送して、外科医が毛様体の特定領域を標的とすることができるようにすると同時に、バーストの間に冷える時間を組織に与え、損傷を最小限に抑える。ＭｉｃｒｏＰｕｌｓｅ Ｐ３プローブ及び新しいＣｙｃｌｏ Ｇ６緑内障レーザーシステム（Iridex）は両者とも網膜疾患において使用に成功しており、優れた安全性及び有効率を示している。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤をマイクロパルス毛様体光凝固術の手術プロトコルにおいて使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加及び／又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0288】

その他のデバイスとしては、ゴニオスコピー支援経管的線維柱帯切開術（Gonioscopy-assisted transluminal trabeculotomy）（ＧＡＴＴ）、カフークデュアルブレード、Ａｂ ｉｎｔｅｒｎｏ管形成術及びＨｙｄｒｕｓ Ｍｉｃｒｏｓｔｅｎｔ、ｉＳｔｅｎｔ Ｓｕｐｒａ、Ｘｅｎ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ、並びにＩｎｎＦｏｃｕｓ ＭｉｃｒｏＳｈｕｎｔが挙げられる。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤をこれらのデバイスの手術プロトコルにおいて使用して、上記の緑内障を治療する。

【0289】

選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）、アルゴンレーザー線維柱帯形成術（ＡＬＴ）、エキシマレーザー線維柱帯形成術、及びマイクロパルスレーザー線維柱帯形成術（ＭＬＴ）を含むレーザー線維柱帯形成術は、線維柱帯網の細胞を切除し、他の形態の線維柱帯形成術及び或る特定のＭＩＧＳデバイスと同様にして流出を改善することによって線維柱帯網での抵抗を減らすのに役立つ外科的レーザー手術である。或る特定の実施形態においては、エキシマレーザー線維柱帯形成術をレーザー線維柱帯形成術と組み合わせて添加剤として使用して、急性又は慢性の使用設定における処置の前又は後の遠位流出の増加又は上強膜静脈圧の低下を介したＩＯＰの相加的な低下により緑内障を治療する。

【0290】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ）、ビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ）、トラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ又はＴｒａｖａｔａｎ Ｚ）、ラタノプロステンブノド（Ｖｙｚｕｌｔａ）、又はタフルプロスト（Ｚｉｏｐｔａｎ）等のプロスタグランジン類似体に対する二次療法薬として、そして本明細書において記載される最小（又は低）侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）への添加剤として使用される。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。

【0291】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ）に対する二次療法薬として、そして本明細書において記載される最小（又は低）侵襲緑内障手術への添加剤として使用される。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。

【0292】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、ブリモニジン（Ａｌｐｈａｇａｎ（商標））、エピネフリン、ジピベフリン（Ｐｒｏｐｉｎｅ（商標））、又はアプラクロニジン（Ｌｏｐｉｄｉｎｅ（商標））等のα２アドレナリン作動性アゴニストに対する二次療法薬として、そして本明細書において記載される最小（又は低）侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）への添加剤として使用される。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。

【0293】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、チモロール、レボブノロール、メチプラノロール、又はカルテオロール等のベータ遮断薬に対する二次療法薬として、そして本明細書において記載される最小（又は低）侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）への添加剤として使用される。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。

【0294】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、リパスジル、ネタルスジル（Ｒｈｏｐｒｅｓｓａ）、ファスジル、ＲＫＩ－１４４７、ＧＳＫ４２９２８６Ａ、又はＹ－３０１４１等のＲＯＣＫ阻害剤に対する二次療法薬として、そして本明細書において記載される最小（又は低）侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）への添加剤として使用される。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。

【0295】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニコランジル、又はピナシジル等の第２のカリウムチャネル開口薬に対する二次療法薬として、そして本明細書において記載される最小（又は低）侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）への添加剤として使用される。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。

【0296】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、ドルゾラミド（Ｔｒｕｓｏｐｔ（商標））、ブリンゾラミド（Ａｚｏｐｔ（商標））、アセタゾラミド（Ｄｉａｍｏｘ（商標））、又はメタゾラミド（Ｎｅｐｔａｚａｎｅ（商標））等の炭酸脱水酵素阻害剤に対する二次療法薬として、そして本明細書において記載される最小（又は低）侵襲緑内障手術（ＭＩＧＳ）への添加剤として使用される。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯切開術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはマイクロ線維柱帯切除術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは脈絡膜上シャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは線維柱帯バイパスステント又はシャントである。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは選択的レーザー線維柱帯形成術（ＳＬＴ）である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳは毛様体光凝固術である。更なる実施形態においては、ＭＩＧＳはレーザー線維柱帯切開術である。

【0297】

ＩＩＩ．医薬組成物及び剤形
徐放性製剤
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載される本発明の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、例えばレブクロマカリム、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤、例えばマイクロ粒子又はナノ粒子は、限定されるものではないが、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））、ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））、ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）、ポリウレタン、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、及びポリシアノアクリレートを含む選択された化合物の制御送達用の生分解性ポリマーを含み得る。幾つかの実施形態においては、選択されたポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、及び／又は多糖類由来の非環式ポリアセタールで変性、例えば末端封鎖されていてもよい。例えば、Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。

【0298】

マイクロ粒子及びナノ粒子を製造する技術はよく知られている。これらの技術としては、限定されるものではないが、溶媒蒸発、溶媒除去、噴霧乾燥、転相、コアセルベーション、及び低温キャスティングが挙げられる。粒子製剤化の適切な方法を以下に簡単に説明する。ｐＨ調整剤、崩壊剤、保存剤、及び酸化防止剤を含む薬学的に許容可能な賦形剤を、任意に、粒子の形成中に粒子中へと組み込むことができる。

【0299】

幾つかの実施形態においては、粒子は溶媒蒸発法によって得られる。この方法においては、本明細書に記載される化合物（又はポリマーマトリックス及び本明細書に記載される１種以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に溶解する。次いで、本明細書に記載される化合物を含む有機溶液を、ポリ（ビニルアルコール）等の表面活性剤を含む水溶液中に懸濁する。得られたエマルジョンを、有機溶媒の大部分が蒸発して固体のナノ粒子又はマイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られたナノ粒子又はマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥機において一晩乾燥させる。この方法によって、様々なサイズ及び形態を有するマイクロ粒子又はナノ粒子を得ることができる。

【0300】

或る特定のポリ無水物等の不安定なポリマーを含む医薬組成物は、製造プロセス中に水の存在により分解する可能性がある。これらのポリマーについては、完全に又は実質的に無水の有機溶媒中で実施される方法を使用して粒子を作製することができる。

【0301】

溶媒除去を使用して、加水分解に不安定な化合物から粒子を調製することもできる。この方法においては、化合物（又はポリマーマトリックス及び１種以上の化合物）を塩化メチレン等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解する。次いで、この混合物を有機油（シリコン油（silicon oil）等）中で撹拌することによって懸濁して、エマルジョンを形成する。エマルジョンから固体粒子を形成し、引き続きこれらを上清から分離することができる。この技術を用いて製造される球体の外部形態は、薬物の個性に大きく依存する。

【0302】

或る特定の実施形態においては、本明細書に記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容可能な塩を、溶媒除去によって形成された粒子として、投与を必要とする患者に投与する。別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物と、本明細書において定義される１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、溶媒除去によって形成された粒子を提供する。別の実施形態においては、溶媒除去によって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤とを含む。更なる実施形態においては、溶媒除去によって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態においては、溶媒除去によって形成された記載された粒子のいずれかを錠剤へと製剤化した後に、コーティングしてコーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態においては、溶媒除去によって形成された粒子は錠剤に製剤化されるが、この錠剤はコーティングされない。

【0303】

或る特定の実施形態においては、粒子は噴霧乾燥によって得られる。この方法においては、化合物（又はポリマーマトリックス及び１種以上の化合物）を塩化メチレン等の有機溶媒中に溶解する。この溶液を圧縮ガス流によって駆動される微細化ノズルを通してポンプ圧送し、得られたエアロゾルを加熱された空気のサイクロン内に懸濁し、マイクロ液滴から溶媒を蒸発させて粒子を形成する。この方法を使用して、マイクロ粒子及びナノ粒子を得ることができる。

【0304】

他の実施形態においては、本明細書に記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容可能な塩を、分散液噴霧乾燥物（ＳＤＤ）として、投与を必要とする患者に投与する。別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物と、本明細書において定義される１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、分散液噴霧乾燥物（ＳＤＤ）を提供する。別の実施形態においては、ＳＤＤは、本発明の化合物と、追加の療法剤とを含む。更なる実施形態においては、ＳＤＤは、本発明の化合物と、追加の療法剤と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態においては、記載された分散液噴霧乾燥物のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態においては、分散液噴霧乾燥物は錠剤に製剤化されるが、コーティングされない。

【0305】

転相法を使用して、本明細書に記載される活性化合物から粒子を形成することができる。この方法においては、化合物（又はポリマーマトリックス及び１種以上の活性化合物）を適切な溶媒中に溶解し、この溶液を化合物に対する強力な非溶媒中に注ぐことで、好ましい条件下で自発的にマイクロ粒子又はナノ粒子を生成させる。この方法を使用して、例えば、ナノ粒子からマイクロ粒子までを含む、典型的には狭い粒度分布を有する広範囲のサイズのナノ粒子を製造することができる。

【0306】

幾つかの実施形態においては、本明細書に記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、転相によって形成された粒子として、投与を必要とする患者に投与する。別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物と、本明細書において定義される１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、転相によって形成された粒子を提供する。別の実施形態においては、転相によって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤とを含む。更なる実施形態においては、転相によって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態においては、転相によって形成された記載された粒子のいずれかを錠剤へと製剤化した後に、コーティングしてコーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態においては、転相によって形成された粒子は錠剤に製剤化されるが、この錠剤はコーティングされない。

【0307】

コアセルベーションを使用して粒子形成する技術は、例えば英国特許第９２９４０６号、英国特許第９２９４０１号、並びに米国特許第３，２６６，９８７号、同第４，７９４，０００号、及び同第４，４６０，５６３号に記載されるように当該技術分野において知られている。コアセルベーションは、化合物（又はポリマーマトリックス及び１種以上の化合物）溶液を２つの非混和性液相へと分離することを含む。一方の相は高濃度の化合物を含む高密度コアセルベート相であるのに対し、もう一方の相は低濃度の化合物を含む。高密度コアセルベート相内で、化合物はナノスケール又はマイクロスケールの液滴を形成し、これらが硬化して粒子となる。コアセルベーションを、温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩（micro-salt）の添加（単純コアセルベーション）によって、又はポリマー間複合体を形成する別のポリマーの添加（複合コアセルベーション）によって誘導することができる。

【0308】

一実施形態においては、本明細書に記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又は薬学的に許容可能な塩を、コアセルベーションによって形成された徐放性粒子として、投与を必要とする患者に投与する。別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物と、本明細書において定義される１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、コアセルベーションによって形成された粒子を提供する。別の実施形態においては、コアセルベーションによって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤とを含む。更なる実施形態においては、コアセルベーションによって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態においては、コアセルベーションによって形成された記載された粒子のいずれかを錠剤へと製剤化した後に、コーティングしてコーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態においては、コアセルベーションによって形成された粒子は錠剤に製剤化されるが、この錠剤はコーティングされない。

【0309】

制御放出マイクロスフェアの極低温キャスティング方法は、Gombotz et al.の米国特許第５，０１９，４００号に記載されている。この方法においては、化合物を溶媒中に溶解する。次いで、この混合物を、化合物の液滴を凍結させる薬物溶液の凝固点よりも低い温度で、液体の非溶媒が入った容器内に噴霧する。液滴及び化合物に対する非溶媒を温めると、液滴内の溶媒が溶けて非溶媒中に抽出され、マイクロスフェアが硬化する。

【0310】

一実施形態においては、本明細書に記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの選択された化合物、又は薬学的に許容可能な塩を、低温キャスティングによって形成された粒子として、投与を必要とする患者に投与する。別の実施形態においては、本発明は、本発明の化合物と、本明細書において定義される１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、低温キャスティングによって形成された粒子を提供する。別の実施形態においては、低温キャスティングによって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤とを含む。更なる実施形態においては、低温キャスティングによって形成された粒子は、本発明の化合物と、追加の療法剤と、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。別の実施形態においては、低温キャスティングによって形成された記載された粒子のいずれかを錠剤へと製剤化した後に、コーティングしてコーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態においては、低温キャスティングによって形成された粒子は錠剤に製剤化されるが、この錠剤はコーティングされない。

【0311】

本発明の一態様においては、本明細書に記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの選択された化合物、又は薬学的に許容可能な塩を、例えば、送達及び／又は徐放性送達の便宜のために、ナノ粒子中に組み込む。ナノスケールの材料を使用することにより、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬物放出特質、及び／又は免疫原性等の基本的な物理的特性を変更する能力が与えられる。多くのナノ粒子ベースの療法剤及び診断剤が、癌、糖尿病、疼痛、喘息、アレルギー、及び感染症の治療に有用であることが実証されている。これらのナノスケール剤は、より効果的及び／又はより簡便な投与経路をもたらし、治療毒性を低下させ、製品ライフサイクルを延長し、最終的には医療費を削減する可能性がある。治療用送達システムとして、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能にし得る。

【0312】

さらに、ナノ粒子ベースの化合物送達を使用すると、化合物を持続的な速度で放出するため、投与頻度を少なくしたり、標的を絞って薬物を送達して全身性副作用を最小限に抑えたり、又は併用療法で２種以上の薬物を同時に送達して相乗効果を起こし、薬物耐性を抑制したりすることができる。ナノテクノロジーベースの多くの治療製品が臨床的使用について承認されている。これらの製品の中で、リポソーム薬物及びポリマーベースのコンジュゲートが製品の大部分を占めている。Zhang, L., et al. "Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments）", Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008を参照されたい。

【0313】

ナノ粒子を作製する方法は当該技術分野で既知である。例えば、Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000；Consien et al.に対する米国特許第８，６９１，７５０号；Kanwar.に対する国際公開第２０１２／１４５８０１号；Armes, S. et al.に対する米国特許第８，５８０，３１１号；Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010；米国特許第８，４６５，７７５号；米国特許第８，４４４，８９９号；米国特許第８，４２０，１２４号；米国特許第８，２６３，１２９号；米国特許第８，１５８，７２８号；同第８，２６８，４４６号；Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48；Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；及びTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843（全て引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。付加的な方法は文献中に記載されている（例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13；Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275；並びにMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；米国特許第５，５７８，３２５号及び同第６，００７，８４５号；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010))、Gref et al.に対する米国特許第５，５４３，１５８号、又はVon Andrian et al.による国際公開第２００９／０５１８３７号；Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97；並びにKabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)、並びにポリ（アミドアミン）デンドリマー（Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703；並びにHaensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372；Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010；Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250；Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；並びにZhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399を参照されたい）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－Ｌ－リシン）（Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010）、ポリ（セリンエステル）（Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）、ポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；及びLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633）及びポリ（４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658；並びにLim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；米国特許第６，１２３，７２７号；米国特許第５，８０４，１７８号；米国特許第５，７７０，４１７号；米国特許第５，７３６，３７２号；米国特許第５，７１６，４０４号；米国特許第６，０９５，１４８号；米国特許第５，８３７，７５２号；米国特許第５，９０２，５９９号；米国特許第５，６９６，１７５号；米国特許第５，５１４，３７８号；米国特許第５，５１２，６００号；米国特許第５，３９９，６６５号；米国特許第５，０１９，３７９号；米国特許第５，０１０，１６７号；米国特許第４，８０６，６２１号；米国特許第４，６３８，０４５号；並びに米国特許第４，９４６，９２９号；Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；並びにUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181；Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980；Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004；Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981；Deming et al., 1997, Nature, 390:386；並びに米国特許第６，５０６，５７７号、同第６，６３２，９２２号、同第６，６８６，４４６号及び同第６，８１８，７３２号；C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)；K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)；Ungerに対する米国特許第６，６３２，６７１号（２００３年１０月１４日）（全て引用することにより本明細書の一部をなす））が挙げられる。

【0314】

幾つかの態様においては、ポリマー粒子は、約０．１ｎｍから約１００００ｎｍの間、約１ｎｍから約１０００ｎｍの間、約１０ｎｍから１０００ｎｍの間、約１ｎｍから１００ｎｍの間、約１ｎｍから１０ｎｍの間、約１ｎｍから５０ｎｍの間、約１００ｎｍから８００ｎｍの間、約４００ｎｍから６００ｎｍの間、又は約５００ｎｍである。一実施形態においては、マイクロ粒子は、約０．１ｎｍ以下、０．５ｎｍ以下、１．０ｎｍ以下、５．０ｎｍ以下、１０ｎｍ以下、２５ｎｍ以下、５０ｎｍ以下、７５ｎｍ以下、１００ｎｍ以下、１５０ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、２５０ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、４５０ｎｍ以下、５００ｎｍ以下、５５０ｎｍ以下、６００ｎｍ以下、６５０ｎｍ以下、７００ｎｍ以下、７５０ｎｍ以下、８００ｎｍ以下、８５０ｎｍ以下、９００ｎｍ以下、９５０ｎｍ以下、１０００ｎｍ以下、１２５０ｎｍ以下、１５００ｎｍ以下、１７５０ｎｍ以下、又は２０００ｎｍ以下である。

【0315】

幾つかの実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、ナノ粒子、例えばＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子において使用されるポリマー、ＰＧＡ、又は式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物中のヒドロキシルに共有結合する他のポリマーに共有結合によりカップリングされていてもよい。活性化合物を生分解性ポリマーに共有結合させる方法はよく知られており、公開されている。

【0316】

投与方法
本明細書に記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの選択された化合物、又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、本明細書に記載される適応症のいずれかのために、投与を必要とする宿主、典型的にはヒトに有効量で投与され得る。徐放性製剤は担体なしで提供され得るが、これらは、より典型的には、薬学的に許容可能な担体中のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、そのような治療を必要とする宿主、典型的にはヒトにとっての有効量で含む医薬組成物として投与される。したがって、一実施形態においては、本開示は、有効量のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤とともに、本明細書に記載される使用のいずれかのための少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の活性作用物質として化合物若しくはその塩を含み得るか、又は代替的な実施形態においては、化合物若しくはその塩及び少なくとも１つの追加の活性作用物質を含み得る。

【0317】

送達を必要とする宿主、典型的にはヒトに送達される本明細書において記載される徐放性製剤中における活性化合物又は医薬組成物の正確な量は、所望の臨床的利益を達成するように医療提供者によって決定されることになる。

【0318】

ここで企図される医薬組成物は、典型的には下で更に説明する担体を含む。担体は、治療される患者への投与に適しているように十分に高い純度及び十分に低い毒性を有する必要がある。担体は不活性であっても、又は独自の薬効を有していてもよい。化合物と共に用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たり実用的な量の投与される物質を提供するのに十分である。代表的な担体としては、溶媒、希釈剤、ｐＨ調整剤、保存剤、酸化防止剤、懸濁化剤、湿潤剤、粘性剤、等張化剤、安定剤及びそれらの組合せが挙げられる。幾つかの実施形態では、担体は水性担体である。

【0319】

１つ以上の粘性剤を、所望に応じて組成物の粘度を増大させるために医薬組成物に添加することができる。有用な粘性剤の例としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマー、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、多糖類、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む）、ポリ酢酸ビニル、それらの誘導体及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0320】

投与のための液剤、懸濁剤又はエマルジョン剤は、選択された投与に適したｐＨを維持するのに必要とされる有効量の緩衝剤で緩衝化してもよい。好適な緩衝剤は当業者に既知である。有用な緩衝剤の幾つかの例は、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩緩衝剤である。

【0321】

本明細書において記載される本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくはＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、所望の結果を達成し、更に投与経路に依存するあらゆる投薬強度において提供され得る。或る特定の例示の非限定的な実施形態においては、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約２０００ｍｇ、最大（from up to）約１ｍｇ、５ｍｇ、又は１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、最大約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は最大約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に最大約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、最大約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、最大約１００ｍｇ～最大約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の活性作用物質とを単位剤形において含む剤形で存在する。例は、少なくとも約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。或る特定の実施形態においては、剤形は、少なくとも約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、１０００ｍｇ、１２００ｍｇ、又は１６００ｍｇの活性化合物又はその塩を有する。剤形中の活性化合物の量は、塩を参照せずに計算される。

【0322】

代替的な実施形態においては、医薬組成物は、約０．００５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約３ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０３ｍｇ～約０．３ｍｇ、又は約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇ、又は約０．０１ｍｇ～約０．０５ｍｇのレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の化合物を含む剤形で存在する。一実施形態においては、剤形は、少なくとも約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０２５ｍｇ、又は０．０５ｍｇの活性化合物又はその塩を有する。

【0323】

非限定的な実施形態として、医薬剤形中の本化合物の治療的有効量は、例えば、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、例えば、非限定的な実施形態においては、患者における作用物質の薬物動態に応じて、１日当たり患者１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～患者１ｋｇ当たり約３５ｍｇの範囲の量で投与され得る。代替的な実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、患者における作用物質の薬物動態に応じて、１日当たり患者１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ～患者１ｋｇ当たり約３．５ｍｇの範囲の量で投与され得る。

【0324】

或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、療法中無期限を含む、少なくとも約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、２週間、３週間、１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも５ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、又はそれ以上投与される。或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、１日に１回、２回、３回、又はそれ以上投与される。

【0325】

本明細書において記載される適切な適応症用の薬学的に許容可能な製剤として使用され得る、追加の賦形剤又は他の添加剤を含む又は含まない緩衝液の非限定的な例としては、例えば（例示的であるが、非限定的な濃度及びｐＨで）、酢酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５．０）、ＢＥＳ緩衝生理食塩水（２×）（０．０５Ｍ、ｐＨ６．９５）、ビシン（１Ｍ、ｐＨ８．２６）、ＣＡＰＳ（１Ｍ、ｐＨ１０．４）、ＣＨＥＳ（１Ｍ、ｐＨ９．５）、クエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．０）、クエン酸リン酸緩衝液（０．１５Ｍ、ｐＨ５．０）、ジエタノールアミン（１Ｍ、ｐＨ９．８）、ＥＢＳＳ（マグネシウム、カルシウム、フェノールレッド）（ｐＨ７．０）、グリシン－ＨＣｌ緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ３．０）、グリシン－水酸化ナトリウム緩衝液（０．０８Ｍ、ｐＨ１０）、ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）、ＨＥＰＰＳＯ（１Ｍ、ｐＨ７．８５）、ＨＨＢＳ（Ｈｅｐｅｓを含むハンクス緩衝液）、塩酸－塩化カリウム緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ２．０）、イミダゾール－ＨＣｌ緩衝液（０．０５Ｍ、ｐＨ７．０）、ＭＥＳ（０．５Ｍ、ｐＨ６）、ＭＯＰＳ緩衝液（１０×）（０．２Ｍ、ｐＨ７）、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）（１×、ｐＨ７．４）、ホウ酸ナトリウム緩衝液（１Ｍ、ｐＨ８．５）、ＴＡＥ（１Ｍ、ｐＨ８．６）、ＴＡＥ緩衝液（５０×）（０．０４Ｍ、ｐＨ８．５）、ＴＢＳ（１Ｍ、ｐＨ７．４）、ＴＥ緩衝液（１０×）；トリシン（１Ｍ、ｐＨ８．０５）、Ｔｒｉｓ緩衝液（１Ｍ、ｐＨ７．２）、酢酸緩衝液（ｐＨ３．６～５．６）、炭酸塩－重炭酸塩緩衝液（ｐＨ９．２～１０．６）、クエン酸緩衝液（ｐＨ３．０～６．２）、リン酸緩衝液（ｐＨ５．８～８．０）、リン酸カリウム（ｐＨ５．８～８．０）、及びＴｒｉｚｍａ（商標）緩衝液（ｐＨ７．０～９．２）が挙げられる。

【0326】

眼送達、局所送達、経腸送達、及び非経口送達用の製剤を以下でより詳細に説明する。

【0327】

眼送達
眼治療に使用する場合に、有効量の本明細書における本発明のレブクロマカリムを含む式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、例えば、液剤、懸濁液剤、又はエマルジョン剤等の局所製剤として投与され得る。局所製剤は、典型的には、水性担体又は非水性担体であり得る薬学的に許容可能な担体を含む。

【0328】

水性担体の例としては、限定されるものではないが、水溶液又は水性懸濁液、例えば生理食塩水、血漿、骨髄穿刺液、緩衝液、例えばハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、リンガー緩衝液、ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、希釈ＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、ＰＢＳで希釈したＰｒｏＶｉｓｃ（商標）、クレブス緩衝液、ダルベッコＰＢＳ、標準ＰＢＳ、ヒアルロン酸ナトリウム溶液（ＨＡ、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬ）、擬似房水、擬似涙液を含む擬似体液、濃縮血小板血漿及び組織培養培地、又は有機溶媒を含む水溶液若しくは水性懸濁液が挙げられる。眼投与用の医薬製剤は、好ましくは滅菌水溶液の形態で存在する。許容可能な溶液としては、例えば、水、リンガー液、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、クエン酸緩衝生理食塩水、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。製剤はまた、１，３－ブタンジオール等の非毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌液剤、滅菌懸濁液剤、又は滅菌エマルジョン剤であり得る。一実施形態においては、担体はＰＢＳである。一実施形態においては、担体は、クエン酸緩衝生理食塩水を含むクエン酸緩衝液である。適切な適応症用の薬学的に許容可能な眼用製剤において使用され得る緩衝液の更なる例は上記に記載されている。

【0329】

適切な非水性の薬学的に許容可能な担体としては、限定されるものではないが、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルポリエチレングリコールグリセリド、ラウロイルポリエチレングリコールグリセリド、流動パラフィン（Paraffinum liquidum、鉱油）、軽質流動パラフィン（低粘度パラフィン、Paraffinum perliquidum、軽質鉱油）、軟パラフィン（ワセリン）、硬パラフィンのような炭化水素ビヒクル、ヒマシ油、ラッカセイ油、若しくはゴマ油のような植物性脂肪油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ、飽和脂肪酸、好ましくはオクタン酸及びデカン酸とのトリグリセリド）、イソプロピルミリステート、カプリロカプロイルマクロゴール－８グリセリド、カプリロカプロイルポリオキシル－８グリセリドのような合成脂肪油、セチルステアリルアルコール等の羊毛アルコール、羊毛脂、グリセロール、プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸のプロピレングリコールジエステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、半フッ素化アルカン（例えば、国際公開第２０１１／１１３８５５号に記載される）、又はそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶液に使用される非水性の薬学的に許容可能なビヒクルは疎水性である。

【0330】

本発明による局所眼科用医薬組成物において使用される薬学的に許容可能な賦形剤としては、限定されるものではないが、安定剤、界面活性剤、ゲル化剤のようなポリマーベースの担体、有機共溶媒、ｐＨ活性成分、浸透圧活性成分、及び保存剤が挙げられる。

【0331】

本発明による局所眼科用医薬組成物において使用される界面活性剤としては、限定されるものではないが、リン脂質、ホスファチジルコリン、レシチン、カルジオリピン、脂肪酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチド、チロキサポール等の脂質、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０のようなポリエチレングリコール及び誘導体、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、又はそれらの混合物、好ましくはポリソルベート８０が挙げられる。本発明による局所眼科用医薬組成物において使用されるゲル化剤のような適切なポリマーベースの担体としては、限定されるものではないが、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、アミラーゼ（amylase）及び誘導体、アミロペクチン及び誘導体、デキストラン及び誘導体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、並びにＨＥＭＡ、カルボポールのようなポリアクリル酸若しくはポリメタクリル酸の誘導体等のアクリルポリマー、並びに上述のものの誘導体、又はそれらの混合物が挙げられる。

【0332】

本発明による医薬組成物において使用される緩衝剤又はｐＨ調整剤等の適切なｐＨ活性成分としては、限定されるものではないが、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムを含む、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びリン酸緩衝液が挙げられる。ｐＨ活性成分は、一般にｐＨ４～９の範囲である組成物についての目標ｐＨに基づいて選択される。或る特定の実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む徐放性製剤は、およそ５から８の間、５．５から７．４の間、６から７．５の間、又は６．５から７の間のｐＨを有する。一実施形態においては、製剤は、およそ６．５から７のｐＨのクエン酸緩衝液を含む。別の実施形態においては、製剤は、およそ６．５から７のｐＨのリン酸緩衝液を含む。本発明による医薬組成物において使用される適切な浸透圧活性成分としては、限定されるものではないが、塩化ナトリウム、マンニトール、及びグリセロールが挙げられる。

【0333】

本発明による医薬組成物において使用される有機共溶媒としては、限定されるものではないが、エチレングリコール、プロピレングリコール、Ｎ－メチルピロリドン、２－ピロリドン、３－ピロリジノール、１，４－ブタンジオール、ジメチルグリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ソルケタール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールが挙げられる。

【0334】

本発明による医薬組成物において使用される保存剤としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム、チオメルサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、メチルパラベン及びプロピルパラベン、クロルヘキシジンジグルコネート、ＥＤＴＡ、又はそれらの混合物が挙げられる。

【0335】

所望であれば、組成物の粘度を高めるために、医薬組成物に粘性剤を加えることができる。有用な粘性剤の例としては、限定されるものではないが、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマー、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、多糖類、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール（部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む）、ポリ酢酸ビニル、それらの誘導体、及びそれらの混合物が挙げられる。一実施形態においては、粘性剤はヒアルロン酸であり、ヒアルロン酸は架橋されている。一実施形態においては、粘性剤はヒアルロン酸であり、ヒアルロン酸は線状である。

【0336】

局所剤形は、例えば、必要に応じて、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、２日ごとに１回（Ｑ２ｄ）、３日ごとに１回（Ｑ３ｄ）、又は本明細書において記載される障害の治療をもたらすあらゆる投薬スケジュールで投与され得る。代替的には、徐放性製剤を、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１１週間ごと、若しくは１２週間以上ごと、又は１ヶ月間ごと、２ヶ月間ごと、３ヶ月間ごと、４ヶ月間ごと、５ヶ月間ごと、若しくは６ヶ月間以上若しくは以下ごと等の長期送達用に調製することができる。

【0337】

或る特定の非限定的な実施形態においては、医薬組成物は、約０．００５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約３ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約０．５ｍｇ、約０．０３ｍｇ～約０．３ｍｇ、又は約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇ、又は約０．０１ｍｇ～約０．０５ｍｇのレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む眼用剤形で存在する。

【0338】

或る特定の実施形態においては、眼用液剤は、ｍｇ／ｍＬにおいて測定されて、およそ０．１％～５．０％の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む。或る特定の実施形態においては、眼用液剤は、ｍｇ／ｍＬにおいて測定されて、およそ５％～３０％の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物を含む。或る特定の実施形態においては、該液剤は、ｍｇ／ｍＬにおいて測定されて、およそ０．２％～４．５％、０．３％～３．０％、０．４％～２．０％、又は０．５％～１．５％の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物を含む。或る特定の実施形態においては、該液剤は、少なくとも１０％、少なくとも８％、少なくとも５％、少なくとも４％、少なくとも３％、少なくとも２％、少なくとも１％、少なくとも０．９％、少なくとも０．７％、少なくとも０．５％、少なくとも０．３％、又は少なくとも０．１％の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤を含む。他の実施形態においては、該液剤は、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％、又は少なくとも１５％の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物を含む。或る特定の実施形態においては、該液剤は、およそ０．２％、０．４％、又は０．８％のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの塩の徐放性製剤を含む。或る特定の実施形態においては、該液剤は、少なくともおよそ０．５％、１％、又は２％の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの塩の徐放性製剤を含む。

【0339】

代替的な実施形態においては、眼用液剤は、ｍｇ／ｍＬにおいて測定されて、およそ０．０１％～５．０％のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を含む。或る特定の実施形態においては、液剤は、ｍｇ／ｍＬにおいて測定されて、およそ０．０１％～３％、０．０１％～１．０％、０．０１％～０．５％、０．０１％～０．１％、０．０１％～０．０８％、又は０．０１％～０．０５％の式Ｉ～式ＩＩＩの化合物を含む。

【0340】

他の実施形態においては、該液剤は、約２．５ｍＭ～５００ｍＭの範囲のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の濃度を有する。或る特定の実施形態においては、その濃度は、約５５０ｍＭ、５００ｍＭ、４５０ｍＭ、４００ｍＭ、３５０ｍＭ、３００ｍＭ、２５０ｍＭ、２００ｍＭ、１５０ｍＭ、１００ｍＭ、５０ｍＭ、４５ｍＭ、４０ｍＭ、３５ｍＭ、３０ｍＭ、２５ｍＭ、２０ｍＭ、１５ｍＭ、１０ｍＭ、８ｍＭ、６ｍＭ、５ｍＭ、４ｍＭ、３ｍＭ、２．５ｍＭ、２．０ｍＭ、１．５ｍＭ、又は１．０ｍＭを超えない。

【0341】

代替的な実施形態においては、該液剤は、約０．１ｍＭ～２．５ｍＭの範囲のレブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の濃度を有する。或る特定の実施形態においては、その濃度は、約１．０ｍＭ、０．９ｍＭ、０．８ｍＭ、０．７ｍＭ、０．６ｍＭ、０．５ｍＭ、０．４ｍＭ、０．３ｍＭ、０．２ｍＭ、又は０．１ｍＭを超えない。

【0342】

或る特定の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の濃度は、およそ０．２％～２％（５ｍＭ～５２ｍＭの溶液に相当）の範囲である。或る特定の実施形態においては、その濃度は、少なくとも０．２％（５Ｍに相当）、少なくとも０．４％（１０ｍＭに相当）、少なくとも０．５％（１２．５ｍＭに相当）、少なくとも０．８％（２０ｍＭに相当）、少なくとも１％（およそ２５ｍＭに相当）、又は少なくとも２％（およそ５０ｍＭに相当）である。

【0343】

代替的な実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の濃度は、およそ０．０２％～０．２％の範囲である。一実施形態においては、この濃度は、少なくとも０．０２％、少なくとも０．０４％、少なくとも０．０５％、少なくとも０．０８％、少なくとも０．１％、又は少なくとも０．２％である。

【0344】

レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を、代替的な経路、すなわち、硝子体内注射、角膜実質内注射、前房内注射、テノン嚢下注射、網膜下注射、眼球後注射、眼球周囲注射、脈絡膜上注射、脈絡膜下注射、脈絡膜注射、結膜注射、結膜下注射、上強膜注射、眼周囲注射、経強膜注射、後部強膜近傍注射、角膜周囲注射、若しくは涙管注射を使用して、又は粘液、ムチン、若しくは粘膜バリアを通じて、即時放出若しくは制御放出の方式で、又は眼デバイス、若しくは注射を介して、眼療法に使用することもできる。一実施形態においては、眼用デバイスは、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤を放出するコンタクトレンズである。

【0345】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、脈絡膜上注射を介して投与される。脈絡膜上送達は、米国特許第９，６３６，３３２号、米国特許第９，５３９，１３９号、米国特許第１０，１８８，５５０号、米国特許第９，９５６，１１４号、米国特許第８，１９７，４３５号、米国特許第７，９１８，８１４号、並びに国際公開第２０１２／０５１５７５号、国際公開第２０１５／０９５７７２号、国際公開第２０１８／０３１９１３号、国際公開第２０１７／１９２５６５号、国際公開第２０１７／１９０１４２号、国際公開第２０１７／１２０６０１号、及び国際公開第２０１７／１２０６００号に記載されている。

【0346】

脈絡膜上腔への薬物の低侵襲的送達のためのデバイスは、薬物又は薬物含有材料を脈絡膜上腔に直接注射する針を含み得る。このデバイスはまた、内側脈絡膜層への穿孔又は外傷なしに、結膜及び強膜組織を通って脈絡膜上腔に又は脈絡膜上腔のすぐ隣に針を前進させる要素を備え得る。送達デバイスの先端突先の位置は、超音波若しくは光コヒーレンストモグラフィー等の非侵襲的イメージング、デバイスの組織接触部分にある外部深さマーカー若しくは止め具、デバイスに組み込まれた深さセンサー若しくは位置センサーによって、又はそのようなセンサーの組合せによって確認され得る。例えば、送達デバイスは、脈絡膜の深さ及び位置を測定する光導体若しくは超音波センサー等の先端突先にあるセンサー、又は脈絡膜上腔への進入による局所的流体圧力の変化を測定する圧力トランスデューサーを含み得る。或る特定の実施形態においては、脈絡膜上注射は、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、又は３０ゲージの薄壁又はレギュラー壁の針を用いて行われる。代替的な実施形態においては、脈絡膜上注射は、３１ゲージ、３２ゲージ、又は３３ゲージの薄壁又はレギュラー壁の針を用いて行われる。更なる代替的な実施形態においては、脈絡膜上注射は、３４ゲージ又はそれより小さなゲージの薄壁又はレギュラー壁の針を用いて行われる。

【0347】

活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を調節する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のための組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。

【0348】

一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、組織内にデポーとして貯留された後に、時間をかけて緩徐放出され、そこでレブクロマカリムに転化されて、ＩＯＰ低下効果を誘発する。一実施形態においては、式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤は、線維柱帯網において貯留された後に、近位遠位流出経路に緩徐放出される。一実施形態においては、ヒトを含む復帰を必要とする宿主における式Ｉ～式ＩＩＩの化合物の徐放性製剤の剤形に続くベースラインのＩＯＰへの復帰は、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約６０時間、又は少なくとも約７２時間である。

【0349】

局所皮膚送達又は経皮送達
レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又は薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤の投与としては、局所投与又は経皮投与を挙げることもできる。皮膚への局所適用に適した医薬組成物は、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤の形態を取ることができ、任意に、石油ゼリー、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、又はそれらの組合せを含み得る。

【0350】

経皮投与に適した医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間密接に接触を保つように適合された別個のパッチとして提供され得る。経皮投与に適した医薬組成物はまた、イオントフォレシス（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照）によって送達される場合もあり、典型的には、活性化合物の任意に緩衝された水溶液の形態を取る。一実施形態においては、生物学的組織、特に皮膚を横切って又はその中に薬物を送達するのに、マイクロニードルパッチ又はマイクロニードルデバイスが提供される。マイクロニードルパッチ又はマイクロニードルデバイスは、組織への損傷、痛み、又は刺激を最小限に抑えるか、又はそれらを伴わずに、皮膚又は他の組織バリアを越えて又はその中に臨床的に関連する速度で薬物送達を可能にする。

【0351】

有利には、限定されるものではないが、コンディショニング剤、皮膚保護剤、他の酸化防止剤、ＵＶ吸収剤、日焼け止め活性剤、クレンジング剤、粘度調整剤、皮膜形成剤、エモリエント剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤、芳香剤、キレート剤、発泡剤又は消泡剤、乳白剤、安定剤、ｐＨ調整剤、吸収剤、固化防止剤、スリップ改良剤、様々な溶媒、可溶化剤、変性剤、研磨剤、増量剤、乳化安定剤、懸濁剤、着色剤、結合剤、コンディショニング剤－エモリエント、界面活性乳化剤、生物由来物質、抗ニキビ活性剤、抗しわ及び抗皮膚萎縮活性剤、皮膚バリア修復補助剤、化粧用緩和助剤（cosmetic soothing aids）、局所麻酔薬、人工日焼け剤及び促進剤、皮膚美白活性剤、抗微生物及び抗真菌活性剤、皮脂刺激剤、皮脂阻害剤、保湿剤、及び／又はそれらの組合せを含む多種多様なスキンケア活性成分及び不活性成分を、本発明による本化合物と組み合わせることができる。

【0352】

一般に、コンディショニング剤を使用して、局所適用時及び局所適用後に保湿、水分補給、可塑化、潤滑、及び閉塞、又はそれらの組合せを介して、皮膚の外観及び／又は感触を改善することができる。コンディショニング成分の非限定的な例としては、限定されるものではないが、鉱油、ペトロラタム、Ｃ_７～Ｃ_４０分岐鎖状炭化水素、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のＣ_１～Ｃ_３０アルコールエステル、Ｃ_２～Ｃ_３０ジカルボン酸のＣ_１～Ｃ_３０アルコールエステル、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のモノグリセリド、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のジグリセリド、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のトリグリセリド、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のエチレングリコールモノエステル、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のエチレングリコールジエステル、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のプロピレングリコールモノエステル、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のプロピレングリコールジエステル、糖類のＣ_１～Ｃ_３０カルボン酸モノエステル及びポリエステル、ポリジアルキルシロキサン、ポリジアリールシロキサン、ポリアルカリールシロキサン、３個～９個のケイ素原子を有するシクロメチコン、植物油、水素化植物油、ポリプロピレングリコールＣ_４～Ｃ_２０アルキルエーテル、ジＣ_８～Ｃ_３０アルキルエーテル、及びそれらの混合物が挙げられる。約７個～約４０個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐鎖状の炭化水素の非限定的な例としては、限定されるものではないが、ドデカン、イソドデカン、スクアラン、コレステロール、水素化ポリイソブチレン、ドコサン、ヘキサデカン、イソヘキサデカン、Ｃ_７～Ｃ_４０イソパラフィン、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のモノグリセリド、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のジグリセリド、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のトリグリセリド、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のエチレングリコールモノエステル、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のエチレングリコールジエステル、Ｃ_１～Ｃ_３０カルボン酸のプロピレングリコールモノエステル、及びＣ_１～Ｃ_３０カルボン酸（直鎖状カルボン酸、分岐鎖状カルボン酸、及びアリールカルボン酸を含む）のプロピレングリコールジエステル、並びにこれらの材料のプロポキシル化誘導体及びエトキシル化誘導体が挙げられる。

【0353】

糖類の非限定的な例としては、スクロース、マンニトール、トレハロース、グルコース、アラビノース、フコース、マンノース、ラムノース、キシロース、Ｄ－キシロース、グルコース、フルクトース、リボース、Ｄ－リボース、ガラクトース、デキストロース、デキストラン、ラクトース、マルトデキストリン、マルトース、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、ポリグリシトール、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、スクラロース、アセスルファムカリウム、アドバンテーム、アリテーム、ネオテーム、及びスクラロースが挙げられる。

【0354】

組成物において有用な日焼け止め剤の非限定的な例としては、２，４－ジヒドロキシベンゾフェノンの４－Ｎ，Ｎ－（２－エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４－ヒドロキシジベンゾイルメタンとの４－Ｎ，Ｎ－（２－エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、２－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４－Ｎ，Ｎ－（２－エチルヘキシル）－メチルアミノ安息香酸エステル、４－（２－ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４－Ｎ，Ｎ－（２－エチルヘキシル）－メチルアミノ安息香酸エステル、２－エチルヘキシルｐ－メトキシシンナメート、２－エチルヘキシルＮ，Ｎ－ジメチル－ｐ－アミノベンゾエート、ｐ－アミノ安息香酸、２－フェニルベンズイミダゾール－５－スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸オクチル、４，４’－メトキシ－ｔ－ブチルジベンゾイルメタン、４－イソプロピルジベンゾイルメタン、３－ベンジリデンカンファー、３－（４－メチルベンジリデン）カンファー、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、酸化鉄、及びそれらの混合物が挙げられる。他の有用な日焼け止め剤としては、４－アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ベンジリデンカンファー、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ジエタノールアミンｐ－メトキシシンナメート、５ジオキシベンゾン（5 dioxybenzone）、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、アミノ安息香酸グリセリル、サリチル酸ホモメンチル、イソプロピルジベンゾイルメタン、ローソン及びジヒドロキシアセトン、アントラニル酸メンチル、アントラニル酸メチル、メチルベンジリデンカンファー、オクトクリレン、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オクチルメトキシシンナメート、オキシベンゾン、２－フェニルベンズイミダゾール－５－スルホン酸、レッドペトロラタム、スリソベンゾン、二酸化チタン、サリチル酸トリエタノールアミン、酸化亜鉛、並びにそれらの混合物が挙げられる。

【0355】

使用することができる日焼け止め剤の正確な量は、選択した日焼け止め剤と、達成が望まれる紫外線防御指数（ＳＰＦ）とに応じて変動することになる。

【0356】

所望であれば、組成物の粘度を高めるために、局所製剤に粘性剤を加えることができる。有用な粘性剤の例としては、限定されるものではないが、Ｃａｒｂｏｐｏｌ及びＰｅｍｕｌｅｎ等の水溶性ポリアクリル樹脂及び疎水変性されたポリアクリル樹脂、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びタピオカ等のデンプン、グアーガム及びアラビアガム等のガム、並びにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロースエーテルが挙げられる。

【0357】

多種多様な乳化剤も有用であり、限定されるものではないが、ソルビタンエステル、グリセリルエステル、ポリグリセリルエステル、メチルグルコースエステル、スクロースエステル、エトキシル化脂肪アルコール、硬化ヒマシ油エトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレート、高分子乳化剤、シリコーン乳化剤、グリセリルモノエステル、好ましくは、Ｃ_１６～Ｃ_２２飽和、不飽和、及び分岐鎖状の脂肪酸のグリセリルモノエステル、例えば、オレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノベヘン酸グリセリル、及びそれらの混合物、Ｃ_１６～Ｃ_２２飽和、不飽和、及び分岐鎖状の脂肪酸のポリグリセリルエステル、例えば、イソステアリン酸ポリグリセリル－４、オレイン酸ポリグリセリル－３、モノオレイン酸ジグリセロール、モノオレイン酸テトラグリセロール、及びそれらの混合物、メチルグルコースエステル、好ましくは、Ｃ_１６～Ｃ_２２飽和、不飽和、及び分岐鎖状の脂肪酸のメチルグルコースエステル、例えば、ジオレイン酸メチルグルコース、セスキイソステアリン酸メチルグルコース、及びそれらの混合物、スクロース脂肪酸エステル、好ましくは、Ｃ_１２～Ｃ_２２飽和、不飽和、及び分岐鎖状の脂肪酸のスクロースエステル、例えば、ステアリン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、ジステアリン酸スクロース（例えば、ＣＲＯＤＥＳＴＡ（商標）Ｆ１０）、及びそれらの混合物、Ｃ_１２～Ｃ_２２エトキシル化脂肪５アルコール、例えば、オレス－２、オレス－３、ステアレス－２、及びそれらの混合物、硬化ヒマシ油エトキシレート、例えば、ＰＥＧ－７硬化ヒマシ油、ソルビタンエステルエトキシレート、例えば、ペルオレイン酸ＰＥＧ－４０ソルビタン、ポリソルベート－８０、及びそれらの混合物、高分子乳化剤、例えば、エトキシル化ドデシルグリコールコポリマー、並びにシリコーン乳化剤、例えば、ラウリルメチコンコポリオール、セチルジメチコン、ジメチコンコポリオール、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0358】

全身送達
別の実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、有効量において所望の効果を達成するあらゆる全身経路を介して投与される。例は、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、又は凍結乾燥粉末剤を含む、経口送達、頬側送達、舌下送達、静脈内送達、皮下送達、筋肉内送達、髄腔内送達、又は鼻腔内送達を含む経腸投与又は非経口投与である。場合によっては、組成物は液体形態において分配又は包装される。代替的には、製剤は、例えば、適切な液体製剤の凍結乾燥によって得られる固体として包装され得る。固体は、投与前に適切な担体又は希釈剤で再構成され得る。一実施形態においては、化合物は、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、又は軟膏剤を介して経膣投与される。

【0359】

他の投与形態としては、経口、直腸、舌下、唇下、又は頬側が挙げられ、これらの経路に典型的な剤形としては、丸剤、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、又は坐剤が挙げられる。

【0360】

一実施形態においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、吸入肺経路を介して投与される。肺薬物送達用の剤形としては、噴射剤、非水性吸入器、乾燥粉末吸入器、及びジェットネブライザー又は超音波ネブライザーが挙げられる。

【0361】

経口送達
一態様においては、レブクロマカリムを含む式Ｉ～式ＩＩＩの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩の徐放性製剤は、経口投与される。徐放性製剤は、徐放性製剤を無溶媒の化学物質（例えば、粉末、無定形態、非晶質形態、又は油）として製剤化すること、又は徐放性製剤を薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含むあらゆる所望の技術を使用して製剤化され得る。経口送達用の得られる薬学的に許容可能な組成物は、有効量の徐放性製剤又はその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。

【0362】

賦形剤
薬学的に許容可能な賦形剤は、治療される患者への投与に適したものにするのに十分に高い純度及び十分に低い毒性を有するべきである。賦形剤は不活性である場合もあり、又はそれ自体の医薬的利益を有する場合もある。化合物と組み合わせて使用される賦形剤の量は、化合物の単位用量当たりの投与される材料の実用的な量を提供するのに十分である。賦形剤の部類としては、限定されるものではないが、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、充填剤、着香剤、滑剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤、及び湿潤剤が挙げられる。例示的な薬学的に許容可能な賦形剤としては、糖類、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、及び植物油が挙げられる。他のマトリックス材料、充填剤、又は希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム、及びデンプンが挙げられる。表面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポリソルベート８０が挙げられる。薬物錯化剤（drug complexing agents）又は可溶化剤の例としては、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸、及びシクロデキストリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。結合剤の例としては、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ガム、及びトラガカントが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸カルシウムが挙げられる。ｐＨ調節剤の例としては、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、リン酸等の酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の塩基、及び概して酸と該酸の塩との混合物を含む緩衝剤が挙げられる。任意に、本発明の化合物の活性を実質的に妨げない限り、医薬組成物中には他の活性作用物質が含まれていてもよい。

【0363】

或る特定の実施形態においては、賦形剤は、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール（hexanedecanol）；脂肪アルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（ケファリン）；カルジオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００－ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００－モノステアレート；リン脂質；高い界面活性特性を有する合成及び／又は天然洗剤；デオキシコール酸塩；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対形成剤（ion pairing agent）；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストリン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン（glycon）、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ－カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、プスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトール、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えば、ポリ（１，３－ジオキサン－２－オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－コ－グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（β－ヒドロキシアルカノエート））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン及びポリアミン、ポリリシン、ポリリシン－ＰＥＧコポリマー及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）－ＰＥＧコポリマー、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）から選択される。

【0364】

経口剤形
経口投与用の典型的な剤形としては、丸剤、錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、液剤、懸濁液剤、又はエマルジョン剤が挙げられる。剤形はまた、区画化を特徴とし得る。例えば、剤形が丸剤、錠剤、又はカプセル剤である場合に、これは、異なる賦形剤又は異なる濃度の賦形剤を有する異なる材料の層を有し得る。例えば、腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路についての化合物の生物学的利用能を高めることができる。腸溶コーティングは、錠剤が胃酸に耐えることを可能にする賦形剤の層であることになる。最も有効な剤形は、選択された特定の作用物質の生物学的利用能／薬物動態だけでなく、患者における疾患の重症度にも依存することになる。投与し易く、有利な患者のコンプライアンスが見込まれるため、経口剤形が特に好ましい。

【0365】

或る特定の実施形態においては、経口剤形は、本明細書において記載される１つ以上の追加の活性作用物質を含む。或る特定の実施形態においては、第２の活性作用物質は、本発明の化合物とは別個に投与される。

【0366】

別の実施形態においては、或る剤形を別の剤形に変換して、特性を有利に改善することができる。例えば、固体の薬学的に許容可能な組成物を作る場合に、適切な液体の製剤化は凍結乾燥であり得る。固体は、投与前に適切な担体又は希釈剤で再構成され得る。

【0367】

経口医薬組成物は、所望の結果を達成するあらゆる量の活性化合物、例えば、０．１重量％から９９重量％の化合物、通常は少なくとも約５重量％の化合物を含み得る。幾つかの実施形態は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５重量％～約５０重量％、又は約５重量％～約７５重量％の化合物を含む。

【0368】

経口剤形は、例えば、必要に応じて、１日１回（ｑ．ｄ．）、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１日４回（ｑ．ｉ．ｄ．）、２日ごとに１回（Ｑ２ｄ）、３日ごとに１回（Ｑ３ｄ）、又は本明細書において記載される障害の治療をもたらすあらゆる投薬スケジュールで投与され得る。

【0369】

本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩の一般的な合成
本発明の記載される薬学的に許容可能な塩を、既知の方法に従って調製することができる。

【0370】

【化52】

【0371】

相間移動触媒下での４－シアノフェノール（４－ヒドロキシベンゾニトリル）と２－ヒドロキシ－２－メチル－３－ブチンとの反応は、ほぼ確実にプロパルギルカルボカチオンの初期形成に進む。これが次に芳香族環を攻撃した後、結果として生じるアリル性カチオンが隣接するフェノール酸素を捕捉し得るため、観察される生成物（３）が形成されると仮定することにより反応の経過を予見することができる。その生成物をＮ－ブロモスクシンイミド水溶液で処理すると、次亜臭素酸の要素が付加され、トランスエナンチオマーの混合物としてブロモヒドリン（４）が形成される。これは水酸化ナトリウムの存在下で環化してエポキシド５になる（５）。アンモニアを用いてオキシランを開環すると、トランスアミノアルコール（６）の混合物が得られる。これらをほぼ確実にこの段階で分割させ、３Ｓ，４Ｒ－エナンチオマーを次の段階で使用する。次に、その異性体を塩化４－クロロブチルでアシル化して、クロロアミド（７）を得る。次いで、このアミドと水素化ナトリウムとの反応から生ずるアニオンが鎖の末端にある塩素を置換して、ピロリジン環を形成する。こうしてレブクロマカリム（８）が得られる。

【0372】

薬学的に許容可能な塩
多くの既知の方法によって、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物の塩を調製することができる。これらの方法は、限定されるものではないが、該化合物をアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコキシド、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、又はＮａＯＣＨ_３と、例えば、低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びｎ－メチルピロリジノン等から選択され得る様々な溶媒中で反応させることが挙げられる。一実施形態においては、溶媒は水である。別の実施形態においては、溶媒はＴＨＦである。

【0373】

本明細書において記載される化合物は、少なくとも１つの第三級アミン又はアンモニウムカチオンを含む有機カチオンと塩を形成することもできる。有機カチオン化合物は、化合物内にそれぞれ１つ、２つ、３つ、又は４つの第三級アミン又はアンモニウムイオンを含めることによって、１分子当たり＋１、＋２、＋３、又は＋４の電荷を有することができる。多電荷化合物が使用される場合に、第三級アミン部分又は第四級アンモニウム部分は、好ましくは、少なくとも４個の原子の鎖によって、より好ましくは、例えば、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムジヒドロキシドのように、少なくとも６個の原子の鎖によって分離され、その際、第四級アンモニウム部分は－（ＣＨ_２）_６－によって分離されている。

【0374】

本明細書において記載される化合物の塩は、該化合物を、少なくとも１つの第三級アミン又は第四級アンモニウムイオンを含む化合物（例えば、水酸化コリン、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムジヒドロキシド）と、低分子量ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びｎ－メチルピロリジノンから選択される溶媒中で反応させることによって調製され得る。アルカリ金属水酸化物からの塩の調製と同様に、溶媒がアルコールである場合に、アミン含有化合物及びアンモニウム含有化合物は典型的には、塩を形成しない。

【0375】

典型的には、本明細書において記載される化合物の塩基性付加塩（basic addition of salts）としては、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウム、コリン、ナトリウム、カリウム、メチルジエチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミノエタノール、ヒドロキシエチルピロリジン、テトラプロピルアンモニウム、及びテトラブチルホスホニウムイオンを含むものが挙げられ得る。

【0376】

典型的には、本明細書において記載される化合物の塩基性付加塩は、あらゆる適切な試薬、例えば、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムジヒドロキシド、水酸化コリン、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化アンモニウム、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、又はテトラブチルホスホニウムヒドロキシドを使用して調製され得る。塩基性付加塩は、無機塩（例えば、ナトリウム、カリウム等）と、有機塩（例えば、コリン、ヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウムヒドロキシド等）とに分けられ得る。

【0377】

本明細書において記載される化合物の塩は、限定されるものではないが、カルシウム、ジメグルミン、二カリウム、二ナトリウム、メグルミン、ポリスチレックス、又はトロメタミンを含む有機又は無機の対イオンを含み得る。適切な有機カチオンとしては、第三級アミン又は第四級アンモニウム基を有する化合物が挙げられる。

【0378】

本明細書において記載される化合物の薬学的に許容可能な塩としては、クロロプロカイン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、及びアルキルアミンを含む塩等の塩基性付加塩も挙げられ得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., Vol. 2, p. 1457, 1995を参照のこと。

【0379】

本明細書において記載される化合物の塩は、例えば、遊離塩基形の化合物を、適切な酸を含む水溶液又は水性アルコール溶液等の適切な溶媒中に溶解することによって調製され、次に、溶液を蒸発させることによって単離され得る。別の例においては、塩は、有機溶媒中で遊離塩基及び酸を反応させることによって調製される。

【0380】

本明細書において記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の調製に有用な溶媒としては、例えば、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール）、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の有機溶媒が挙げられる。一実施形態においては、溶媒はアセトニトリル及びＭＥＫから選択される。

【0381】

或る特定の実施形態においては、本明細書に記載される塩を、イオン交換クロマトグラフィーを介して形成することができる。イオン交換クロマトグラフィーを使用する場合に、生ずるカチオンは、イオン交換洗浄溶液中に存在していたカチオンである。

【0382】

例えば、ＮａＨＣＯ_３、又はＫ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、若しくはＫＯＨを使用して塩を得ることによってナトリウム塩又はカリウム塩（以下に示される）を生成することができる。

【0383】

【化53】

【0384】

例えば、（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３又はＮＨ_４ＯＨを使用して塩を得ることによって、アンモニウム塩を生成することができる。

【0385】

【化54】

【0386】

例えば、ＣａＣＯ_３又はＣａ（ＯＨ）_２を使用して塩を得ることによって、カルシウム塩を生成することができる。

【0387】

【化55】

【0388】

例えば、１ＭのＮａＨＣＯ_３を１ＭのＬｉ_２ＣＯ_３又はＬｉＯＨに置き換えて、塩を得ることによって、カルシウム塩を生成することができる。

【0389】

【化56】

【0390】

所望であれば、他のカラム材料、塩洗浄、及び濃度を利用することができる。

【0391】

合成的な塩形成
或る特定の実施形態においては、本明細書において記載されるリン酸エステルを、イオン交換の代替として直接的な化学反応によって形成することができる。例えば、本明細書において記載される化合物のナトリウム塩を生成するために、酸形式の化合物を、反応容器内でＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、又は酢酸ナトリウム等の水溶液又は塩基溶液と反応させることができる。或る特定の実施形態においては、他の水溶液を使用することができる。例えば、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。

【0392】

或る特定の実施形態においては、当量比が同じ、例えば１：１の比であるときに、又は当量比が異なる、例えば１：１０、１：５、１：３、１：２、若しくは１：１．５のＣＫＬＰ１対カチオン源の比であるときに、化学反応が起こり得る。溶液中の塩の濃度は様々であり得る。例えば、試料を１ＭのＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄したときに化学反応が起こり得るが、試料を所望であれば１Ｍ未満又は１Ｍ超のＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄したときにも、化学反応が起こり得る。この当量の変化を、所望であれば他の塩又は塩基溶液を含む化学反応に適用して、本発明の塩を得ることもできる。

【0393】

代替的には、その他の塩を以下のものから調製することができる：（ａ）金属水酸化物、例えば、あらゆるアルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ及びＫＯＨ）、二価金属（マグネシウム、カルシウム等）、及び（ｂ）有機水酸化物、例えば、少なくとも１つの第三級アミン、アンモニウム基、又は少なくとも１つの第四級アンモニウムイオンを含む有機化合物（例えば、ジエチルアミノエタノール、トリエチルアミン、ヒドロキシエチルピロリジン、コリン、及びヘキサメチルヘキサメチレンジアンモニウム等）。

【0394】

本明細書は、本発明の実施形態を参照して記載された。しかしながら、当業者であれば、本明細書に記載された本発明の範囲を逸脱することなく、様々な変形形態及び変更形態をなすことができることが理解されるであろう。したがって、本明細書は限定的というよりは例示的なものとして見なされるべきであり、かかる変形形態は本発明の範囲に含まれることが意図される。

【国際調査報告】