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特表2024-532156トリカプリリンを使用する片頭痛および関連頭痛症状の処置のための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】トリカプリリンを使用する片頭痛および関連頭痛症状の処置のための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/23 20060101AFI20240829BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240829BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240829BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240829BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240829BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240829BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20240829BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20240829BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
A61K31/23
A61K9/14
A61K47/14
A61K47/12
A61K47/10
A61P25/06
A61K9/10
A61K47/24
A61K47/44
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024509406
(86)(22)【出願日】2022-08-15
(85)【翻訳文提出日】2024-04-15
(86)【国際出願番号】 US2022040340
(87)【国際公開番号】W WO2023022984
(87)【国際公開日】2023-02-23
(31)【優先権主張番号】63/233,552
(32)【優先日】2021-08-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/343,893
(32)【優先日】2022-05-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/351,684
(32)【優先日】2022-06-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】502398171
【氏名又は名称】セレシン・インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100107386
【弁理士】
【氏名又は名称】泉谷 玲子
(72)【発明者】
【氏名】ヘンダーソン，サミュエル・ティー
(72)【発明者】
【氏名】ウォーカー，ジュディス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076AA16
4C076AA29
4C076BB01
4C076CC01
4C076DD07
4C076DD26
4C076DD27
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41
4C076DD46
4C076DD47
4C076DD61
4C076DD63
4C076DD67
4C076DD69
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE58
4C206AA01
4C206AA02
4C206DB06
4C206DB48
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA42
4C206MA63
4C206MA72
4C206NA14
4C206ZA08
4C206ZA24
(57)【要約】
本開示は、片頭痛および関連頭痛のような頭痛の処置または予防のための方法に関する。本方法は、片頭痛および関連頭痛のような頭痛の処置または予防に有用な量で投与される、それを必要とする対象においてケトン体濃度を上昇させることを可能にする少なくとも１つのコンパウンド（例えば、ケト原性コンパウンド）を含む組成物を投与するステップを含む。一態様では、組成物は、トリカプリリンのような中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む。
【選択図】図６
【選択図】図６
【特許請求の範囲】
【請求項1】
頭痛の処置または予防を必要とする対象における頭痛の処置または予防のための方法であって、少なくとも９５％の純粋なトリカプリリンを含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、
方法。
【請求項2】
前記頭痛が、三叉神経・自律神経性頭痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記頭痛が、片頭痛である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
対象における慢性片頭痛の処置または予防のための方法であって、前記対象が、ベースラインで継続する３０日間の期間、少なくとも１５回の片頭痛性頭痛を経験する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
少なくとも２か月間の処置の後、ベースラインから月に少なくとも２日、片頭痛性頭痛の日数の低減をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
少なくとも２か月間の処置の後、ベースラインから月に少なくとも４日、片頭痛性頭痛の日数の低減をもたらす、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
少なくとも２か月間の処置の後、ベースラインから月に少なくとも２日、片頭痛性頭痛の日数の低減をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項8】
少なくとも２か月間の処置の後、ベースラインから月に少なくとも４日、片頭痛性頭痛の日数の低減をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項9】
少なくとも２か月間の処置の後、ベースラインから月に少なくとも８日、片頭痛性頭痛の日数の低減をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項10】
少なくとも２か月間の処置の後、ベースラインから月に少なくとも１０日、片頭痛性頭痛の日数の低減をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項11】
処置月１、２、または３の間の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の中程度から重度の強度の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの５０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの７５％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの９０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３の間の月に１回の急性片頭痛薬の使用におけるベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の急性片頭痛薬の第１の使用に対する時間へのベースラインからの変化；月１、２、または３の終了時のベースラインの頭痛インパクト試験（ＨＩＴ－６）スコアからの変化；前兆、悪心、嘔吐を含む片頭痛関連有害事象の発生から選択される片頭痛の１つまたは複数の症状の改善または寛解を提供する、請求項３に記載の方法。
【請求項12】
処置月１、２、または３の間の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の中程度から重度の強度の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの５０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの７５％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの９０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３の間の月に１回の急性片頭痛薬の使用におけるベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の急性片頭痛薬の第１の使用に対する時間へのベースラインからの変化；月１、２、または３の終了時のベースラインの頭痛インパクト試験（ＨＩＴ－６）スコアからの変化；前兆、悪心、嘔吐を含む片頭痛関連有害事象の発生から選択される片頭痛の１つまたは複数の症状の改善または寛解を提供する、請求項４に記載の方法。
【請求項13】
前記トリカプリリンが、前記組成物における約１０ｇ／ｋｇ／日～約６０ｇ／ｋｇ／日の範囲の量のコンパウンドで投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記組成物が、単回用量または分割用量で経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記組成物が、１日１回、２回、または３回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記組成物が、全組成物の少なくとも約３０重量％のトリカプリリン、および周囲条件下で少なくとも１か月間安定である乳剤を形成するのに十分な濃度で存在する１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
前記組成物の前記１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤が、レシチン、硬化ヒマシ油、カプリル酸エステル、オレイン酸ナトリウム、グリセロール、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノカプリル酸プロピレングリコールを含む脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記トリカプリリンが、全組成物の約３０重量％～約６０重量％の量で前記組成物に存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤が、全組成物の約１重量％～約１０重量％の量で前記組成物に存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
前記安定な乳剤が、周囲条件で少なくとも１か月間０．５μｍ未満、好ましくは周囲条件で少なくとも１か月間０．３μｍ未満、好ましくは周囲条件で少なくとも１か月間０．２μｍ未満の平均粒径を呈する、請求項１６に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２１年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２３３，５５２号、２０２２年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／３４３，８９３号、および２０２２年６月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／３５１，６８４号の利益を主張し、これらの開示の各々は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。
[0001]本出願は、２０２１年８月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／２３３，５５２号、２０２２年５月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／３４３，８９３号、および２０２２年６月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／３５１，６８４号の利益を主張し、これらの開示の各々は、その全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
[0002]本発明は、片頭痛の処置および予防の分野に関する。より具体的には、本発明は、片頭痛性頭痛の発生を処置および予防するケト原性薬剤の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
[0003]片頭痛は、極めて一般的で、障害を起こし、コストがかかる神経疾患である。その反復性型は、４～７２時間継続する再発性（月に０～１４日の頭痛日数）の中程度から重度の頭痛発作で特徴付けられる。頭痛は、身体活動により増悪され、羞明、音声恐怖症もしくは臭気恐怖症、悪心、またはこれらの組合せのいずれかを伴う。片頭痛は、人生の最も働き盛りの間の若年成人において最高発症率を有し、社会に実質的な損害を負わせる。現在の片頭痛の処置の選択肢は、一般に効能に限界があり、多くの場合、副作用を有する。
【0004】
[0004]片頭痛の主要な発症の機序は、いまだに広く知られていないが、ケト原性食が片頭痛を処置するのにいくつかの限定された効能を示している。ケト原性食（ＫＤ）は、薬物耐性てんかんの処置に対して１９２１年に導入された。ケト原性食は、断食を模倣し、対象においてケトン症の状態を誘発する高脂肪、低炭水化物、低タンパク質の食である。ケト原性食はまた、体重減少に有益であることが示され、他の神経学的状態において潜在性が示されている。
【0005】
[0005]片頭痛におけるＫＤの最初に知られている報告は、２３名の片頭痛患者でＫＤを試験したＳｃｈｎａｂｅｌにより１９２８年になされたようである。２３名の患者のうち９名がいくらかの改善を報告したが、３回再発した発作が食事および尿を中断したと認められた患者は、ケトン症を検出できなかった。著者らは、「我々の患者の群から判断して、ケト原性食を保持することは成人に対して難解な問題であるとみられ」、彼らが、「高脂肪の方法で継続するように十分に奨励された」と結論付けた。
【0006】
[0006]２０１０年、Ｋｏｓｓｏｆｆおよび共著者らは、頻発頭痛を伴う青年における修正Ａｔｋｉｎ食の効能を検査した。修正Ａｔｋｉｎｓ食は、伝統的なケト原性食に類似したケトン症を誘発するが、タンパク質制限を課さない。試験では、少なくとも３か月の期間、週に最低１５回の頭痛を伴う８名の対象を検査した。対象のうち３名は、頭痛の重症度および生活の質での改善を報告したが、毎日の片頭痛は継続し、薬理学的療法を必要とした。著者らは、「毎日の慢性片頭痛を伴う青年の処置において修正Ａｔｋｉｎｓ食に明らかな利点はないと思われる。加えて、改善がこのパイロット試験で言及されているが、この食事療法は制限が厳しすぎると認められ、多くの青年は試すことを拒否した」と結論付けた。
【0007】
[0007]２０１３年、Ｄｉ Ｌｏｒｅｎｚｏらは、体重減少のためにＫＤを各々開始した２組の双子姉妹を報告した。姉妹はまた、各々月に５～６回の発作を有する、高頻度の片頭痛に罹患していた。患者は、最大７２時間の期間の重度の拍動性頭痛を訴えた。重症度は動作により増加し、発作は蓄光恐怖症、悪心、時に嘔吐を伴った。患者は入念な片頭痛ダイアリーを継続し、片頭痛は慢性（１５か月よりも長い）と考えられず、頭痛の発作を処置するのに摂取された多数の症候性鎮静剤が疼痛の原因となる臨床状態である、薬物乱用頭痛（ＭＯＨ）に対する基準を満たしていない。患者はまた、２８．６５および２６．８１のＢＭＩを伴う過体重であった。体重を減らすために、患者は、１日３回の食事および１日１回の肉または魚の食事を含む１ｇ／ｋｇ／日未満の炭水化物、１．２～１．６ｇ／ｋｇ／日のタンパク質からなるＳＤＭ Ｇｅｎｏｌａにより製造された代替食製品を使用して、管理下の体重減少ＫＤを開始した。患者は、４週間、この食事療法を継続した後、２か月間、低カロリー、非ケト原性、低炭水化物の食事療法に移行した。このサイクルは、所望のＢＭＩ（約２１）に達するまで３回繰り返された。両方の場合、患者は、ケト原性食の期間の片頭痛の消失および移行食の間の再発を報告した。
【0008】
[0008]Ｄｉ Ｌｏｒｅｎｚｏらの、２０１３年の同じ報告で、著者らは、Ｉｔａｌｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｈｅａｄａｃｈｅｓで提示される予備データについて記載している。本研究では、１０８名の片頭痛患者（ＫＤで処置された５２名および低カロリー食で処置された５６名）は、「ケトン体生成は片頭痛を改善し、体重減少は改善しない：１か月のＫＤの期間、非常に高い応答者割合（約９０％）であった一方、ケトン体生成の４週の期間の後の２か月間、ＫＤ群は、頭痛軽減に関して標準食群と異なることはなかった」ことを示すと考えられる。
【0009】
[0009]Ｄｉ Ｌｏｒｅｎｚｏら２０１５年のフォローアップ試験では、ダイエット診療所に、９６名の過体重の女性の片頭痛患者を、１か月間のＫＤと続く低カロリーの標準食（ＳＤ）または６か月間のＳＤのいずれかを受けるように登録した。月の発作の平均頻度、頭痛日数および錠剤摂取が、食事療法の前、ならびに食事療法開始の１、２、３、および６か月後に評価された。ＫＤ群では、ベースラインでの発作頻度（月に２．９回の発作）、頭痛日数（月に５．１１日）および錠剤摂取（月に４．９１回の投薬）は、食事療法の最初の１か月後に著しく低下した（それぞれ０．７１、０．９１、０．５１；全体で、ＫＤ対ベースライン、Ｐ＜０．０００１）。
【0010】
[0010]移行期間の間（第１の月対第２の月）、ＫＤ群は、最大６か月間継続して改善しながら（それぞれ２．１６、２．７８、３．７１）、ベースラインと比較して改善されたにもかかわらず、臨床的な各頭痛変数の一時的な増悪を示した（それぞれ２．６０、３．６０、３．０７）。
【0011】
[0011]ＳＤ群では、頭痛および錠剤摂取の日数の著しい低減は、３か月目からのみ観察され（Ｐ＜０．０００１）、６か月目で発作頻度において観察された（Ｐ＜０．０００１）。
【0012】
[0012]２０１５年、Ｂｒａｃａｇｌｉａらは、片頭痛でのケト原性食の有効性に応答可能である潜在的な機序を調査した。著者らは、１６名の片頭痛患者においてＫＤでの介入前および介入の１か月後に、視覚性誘発電位（ＶＥＰ）および体感覚性誘発電位（ＳＳＥＰ）を記録した。ＫＤの１か月後、片頭痛の平均頻度の有意な低下（平均して４．１回の発作／月から１．４回の発作／月、ｐ＜０．００１）および期間の有意な低下（５１．９時間／月から１６．３時間／月、ｐ＜０．００１）が観察された。
【0013】
[0013]ＫＤは、１００回の掃引の第１のＳＳＥＰおよびＶＥＰブロックを変化させないが、その後のブロックの間、発作的に低下したＶＥＰ（＋０．０９から－０．１４、ｐ＝０．０１７）およびＳＳＥＰ（０．３８から－０．４８、ｐ＝０．００２）の習慣性の正規化を著しく誘発した。
【0014】
[0014]著者らは、「我々は、片頭痛の改善と並行して皮質レベルで、ＫＤで誘発された変化の証拠を見出した。ＫＤが、早期振幅応答を著しく変化させることなく、反復刺激の間、正常なＥＰ習慣性曲線を回復することができたので、我々は、ＫＤが後期ＧＡＢＡ阻害の向上を介して習慣性に作用すると仮定する」と結論付けた。
【0015】
[0015]Ｄｉ Ｌｏｒｅｎｚｏら２０１８年のさらなる研究では、薬物耐性群発頭痛において３か月の修正Ａｔｋｉｎｓ食（ＭＡＤ）の効果を検査した。１８名の薬物耐性群発頭痛患者に、１２週間ＭＡＤが与えられた。１８名の患者のうち、１５名が応答者と考えられ、１１名が頭痛の完全な解決を経験した。頭痛の月の平均回数は、１２週の終わりに１０８．７１から３１．４４に低下した。
【0016】
[0016]ＫＤによる片頭痛および群発頭痛の軽減に対する作用機序（ＭＯＡ）は完全には明らかにされていない。しかし、数名の著者らは、ＭＯＡについて推測し、２つの主要な経路であるドーパミン作動性刺激およびＧＡＢＡ作動性活性での増加に注目している。
【0017】
[0017]Ｄｉ Ｌｏｒｅｎｚｏらは、２０１８年、片頭痛および群発頭痛での改善を媒介する２つの機序について推測した。第１に、ＫＤは、マウスにおける脳のドーパミン作動性活性での増加を誘発することができ、これが、群発頭痛および片頭痛に関連するドーパミン作動性刺激の障害を補正する。第２に、ケトン体は、ラットの脳においてＧＡＢＡ作動性活性を増加させることができ、ＧＨＢが、ＧＡＢＡアゴニストであり、ＣＨ発作を予防することが示されている。ＧＡＢＡおよびグルタミン酸は、中枢神経系の主要な阻害性神経伝達物質および興奮性神経伝達物質である。他の機能の中で、これらはＣＮＳにおける疼痛閾値を調節する。このため、ＧＡＢＡおよびグルタメート代謝回転の異常が、片頭痛の病因に役割を担う場合があると仮定されている。炎症の軽減、酸化ストレスの阻害、ＡＴＰレベルでの改善、および脳血流での改善を含む、さらなるＭＯＡもまた可能である。
【0018】
[0018]米国特許出願公開第２０１８／０２００２２０号は、以下の通り、ケト原性中鎖トリグリセリド（ＫＭＣＴ）の使用を開示する：「本発明者らは、ケト原性中鎖トリグリセリド（ＫＭＣＴ）を頻発片頭痛の発作に罹患している患者に提供することが、本目的に現在使用される薬の副作用を伴わずに、片頭痛の発症の頻度を軽減し、片頭痛の症状を軽減することができることを驚くべきことに発見した。ＫＭＣＴは、肝臓で代謝されて、ケトン体の豊富な供給源を提供し、これは、身体、とりわけ脳に対して炭素源およびエネルギー源として代謝され得る」。しかし、本出願は、ＫＭＣＴの開示される混合物の効能に関する推論に限定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0019】
[0019]ケト原性食およびケト原性薬剤の使用に関するさらなる調査および処置の選択肢が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【0020】
[0020]一側面では、本開示は、それを必要とする対象における頭痛の処置または予防のための方法であって、少なくとも９５％の純粋なトリカプリリンを含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法に関する。
【0021】
[0021]ある特定の側面では、方法は、片頭痛および関連頭痛（例えば、三叉神経・自律神経性頭痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｃｅｐｈａｌｇｉａ））の処置または予防のためのものである。一部の態様では、方法は、対象における慢性片頭痛の処置または予防のためのものであり、対象は、ベースラインで継続する３０日間、少なくとも１５回の片頭痛性頭痛を経験する。
【0022】
[0022]本開示の方法によると、処置または予防は、頭痛の１つまたは複数の症状の処置、予防または寛解、頭痛日数の低減、頭痛薬使用の使用削減などを含み得る。
[0023]一部の態様では、方法は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月などの処置の後、１か月（継続する３０日間）に、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも２．５日、少なくとも３日、少なくとも３．５日、少なくとも４日、少なくとも４．５日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日の片頭痛性頭痛の日数の低減を提供する。
[0023]一部の態様では、方法は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月などの処置の後、１か月（継続する３０日間）に、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも２．５日、少なくとも３日、少なくとも３．５日、少なくとも４日、少なくとも４．５日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日の片頭痛性頭痛の日数の低減を提供する。
【0023】
[0024]他の態様では、方法は、処置月１、２、または３の間の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の中程度から重度の強度の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの５０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの７５％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの９０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３の間の月に１回の急性片頭痛薬の使用におけるベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の急性片頭痛薬の第１の使用に対する時間へのベースラインからの変化；月１、２、または３の終了時のベースラインの頭痛インパクト試験（ＨＩＴ－６）スコアからの変化（例えば、Ｙａｎｇ Ｍ、Ｒｅｎｄａｓ－Ｂａｕｍ Ｒ、Ｖａｒｏｎ ＳＦ、Ｋｏｓｉｎｓｋｉ Ｍ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｉｍｐａｃｔ Ｔｅｓｔ（ＨＩＴ－６（商標））ａｃｒｏｓｓ ｅｐｉｓｏｄｉｃ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｉｇｒａｉｎｅ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０１１年２月；３１（３）：３５７～６７頁を参照のこと、この開示はその全体として本明細書に組み込まれる）；前兆、悪心、嘔吐を含む片頭痛関連有害事象の発生から選択される片頭痛の１つまたは複数の症状の改善または寛解を提供する。
【0024】
[0025]一部の側面では、トリカプリリンは、単回用量または分割用量で経口投与される、組成物における約１０ｇ／ｋｇ／日～約６０ｇ／ｋｇ／日の範囲の量のコンパウンドで投与される。一部の態様では、組成物は、１日１回、２回または３回投与される。
【0025】
[0026]一部の側面では、組成物は、全組成物の少なくとも約３０重量％のトリカプリリン、および周囲条件下で少なくとも１か月間安定である乳剤を形成するのに十分な濃度で存在する１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤を含む。
【0026】
[0027]一部の態様では、組成物の１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤は、レシチン、硬化ヒマシ油、カプリル酸エステル、オレイン酸ナトリウム、グリセロール、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、モノカプリル酸プロピレングリコールを含む脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにその組合せからなる群から選択される。
【0027】
[0028]一部の態様では、トリカプリリンは、全組成物の約３０重量％～約６０重量％の量で組成物に存在する。一部の態様では、１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤は、全組成物の約１重量％～約１０重量％の量で組成物に存在する。一部の態様では、安定な乳剤は、周囲条件で少なくとも１か月間０．５μｍ未満、好ましくは周囲条件で少なくとも１か月間０．３μｍ未満、好ましくは周囲条件で少なくとも１か月間０．２μｍ未満の平均粒径を呈する。
【0028】
[0029]多数の態様が開示されるが、本開示のさらに他の態様は、本開示の例示的な態様を示し、記載する以下の詳細な記載から当業者には明らかになろう。理解されるように、本発明は、本開示の精神および範囲から全て逸脱せずに、様々な側面において修正が可能である。したがって、詳細な記載は、本質的に例示であるとみなされるべきであり、制限するものではない。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【発明を実施するための形態】
【0030】
[0042]一側面では、本開示は、それを必要とする対象における頭痛の処置または予防のための方法であって、それを必要とする対象の身体においてケトン体濃度を上昇させることを可能にするコンパウンドを含む有効量の組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【0031】
[0043]一部の態様では、方法は、片頭痛または関連頭痛（例えば、三叉神経・自律神経性頭痛）の処置または予防のためのものである。
[0044]一部の態様では、方法は、対象における慢性片頭痛の処置のためのものであり、対象は、ベースラインで継続する３０日間、少なくとも１５回の片頭痛性頭痛（または１４回より多い片頭痛性頭痛）を経験する。
[0044]一部の態様では、方法は、対象における慢性片頭痛の処置のためのものであり、対象は、ベースラインで継続する３０日間、少なくとも１５回の片頭痛性頭痛（または１４回より多い片頭痛性頭痛）を経験する。
【0032】
[0045]本開示の方法によると、処置または予防は、頭痛の１つまたは複数の症状の処置、予防または寛解、頭痛日数の低減、頭痛薬使用の使用削減などを含み得る。
[0046]一部の態様では、方法は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月などの処置の後、１か月（継続する３０日間）に、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも２．５日、少なくとも３日、少なくとも３．５日、少なくとも４日、少なくとも４．５日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日の片頭痛性頭痛の日数の低減を提供する。
[0046]一部の態様では、方法は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月などの処置の後、１か月（継続する３０日間）に、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも２．５日、少なくとも３日、少なくとも３．５日、少なくとも４日、少なくとも４．５日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日の片頭痛性頭痛の日数の低減を提供する。
【0033】
[0047]一部の態様では、方法は、処置月１、２、または３の間の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の中程度から重度の強度の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの５０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの７５％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの９０％の減少を伴う参加者の割合；処置月１、２、または３の間の月に１回の急性片頭痛薬の使用におけるベースラインからの変化；処置月１、２、または３の間の急性片頭痛薬の第１の使用に対する時間へのベースラインからの変化；月１、２、または３の終了時のベースラインの頭痛インパクト試験（ＨＩＴ－６）スコアからの変化；前兆、悪心、嘔吐などを含む片頭痛関連有害事象の発生から選択される片頭痛の１つまたは複数の症状の改善または寛解を提供する。
【0034】
[0048]一部の態様では、本開示の方法と関連して有用な組成物はトリカプリリンを含み得る。トリカプリリンは、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）として知られているコンパウンドのファミリーに属する。ＭＣＴはトリアシルグリセロールであり、脂肪酸は６～１２の炭素長である。トリカプリリンの場合、脂肪酸の９５％超、９７％、９８％、９９％などは、８個の炭素（Ｃ８）からなるオクタン酸である。残りの脂肪酸は、Ｃ６、Ｃ１０などであり得る。ある特定の態様では、脂肪酸の５％未満、４％、３％、２％、または１％はＣ１０である。
【0035】
[0049]本開示のＭＣＴは、直接エステル化、再配列、分割法、エステル交換反応などのような当該技術分野で知られている任意のプロセスにより調製され得る。ＭＣＴの供給源は、任意の好適な供給源である半合成、合成または天然を含む。トリカプリリンの例示的な供給源は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８０８またはＮＥＯＢＥＥ（登録商標）８９５を含む。ＭＣＴの天然供給源の例は、ココヤシおよびココヤシ油、パーム核およびパーム核油のような植物供給源、ならびに様々な種のいずれか、例えばヤギの乳のような動物供給源を含む。例えば、脂質は、ココヤシ油のような植物油の再配列により調製され得る。長さおよび鎖長分布は供給源の油によって変化し得る。例えば、１～１０％のＣ６、３０～６０％のＣ８、３０～６０％のＣ１０、１～１０％のＣ１０を含有するＭＣＴは、パーム油およびココヤシ油に通常由来する。トリカプリリンの例示的な供給源は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８０８またはＮＥＯＢＥＥ（登録商標）８９５を含む。
【0036】
[0050]ある特定の態様では、トリカプリリンは、医薬組成物として投与され得る。ある特定の側面では、トリカプリリンは、高い薬物充填量のトリカプリリンおよび少なくとも１つの界面活性剤を含む医薬組成物として投与され得る。一部の態様では、医薬組成物は、高い薬物充填量のトリカプリリンおよび少なくとも２つの界面活性剤を含み得る。一部の態様では、医薬組成物は、周囲条件で少なくとも約４時間、周囲条件で少なくとも２４時間、周囲条件で少なくとも２週間、周囲条件で少なくとも１か月などで安定である乳剤を形成する。
【0037】
[0051]ある特定の態様では、乳剤は、約１０００ｎｍ未満であるが約１００ｎｍよりも大きい、例えば約１００ｎｍ～５００ｎｍ、約２００ｎｍ～約３００ｎｍ、約１６０ｎｍ～約１９０ｎｍなどの液滴の平均直径を有し得る。一部の態様では、安定な乳剤は、周囲条件で少なくとも１か月間０．５μｍ未満、好ましくは周囲条件で少なくとも１か月間０．３μｍ未満、好ましくは周囲条件で少なくとも１か月間０．２μｍ未満の平均粒径を呈する。他の側面では、乳剤は、約１０００ｎｍ未満であるが約１００ｎｍよりも大きい、例えば約１００ｎｍ～５００ｎｍ、約２００ｎｍ～約３００ｎｍ、約１６０ｎｍ～約１９０ｎｍなどの平均粒径を有し得る。
【0038】
[0052]ある特定の態様では、本開示の医薬組成物は、約５μｍ～約５０μｍの直径、約５μｍ～約３０μｍの直径、約５μｍ～約２０μｍの直径、約５μｍ～約１０μｍの直径などの平均直径を有する噴霧乾燥粒子を含み得る。
【0039】
[0053]ある特定の態様では、医薬組成物は、全組成物の少なくとも約２０％、全組成物の少なくとも約２５％、全組成物の少なくとも約３０重量％、全組成物の少なくとも約４０重量％、全組成物の約３０重量％～全組成物の約６５重量％、全組成物の約３０重量％～全組成物の約６０重量％、全組成物の約４０重量％～全組成物の約５０重量％、全組成物の約４０重量％～全組成物の約４５重量％などの高い薬物負荷のトリカプリリンを含み得る。
【0040】
[0054]本明細書で使用される場合、他に指定されない限り、「重量％」とは「全組成物の重量％」を指す。
[0055]ある特定の態様では、トリカプリリンおよび／または医薬組成物は、経口投与され得る。トリカプリリンの治療有効量は、所望の効果をもたらすのに十分な任意の量または用量であり、状態の重症度および段階、患者の体格および状態、ならびに当業者に容易に知られている他の因子に部分的に依存し得る。投与量は、本明細書の他のところで説明される通り、単回用量または数回用量として、例えば１日１回、１日２回、１日３回などで投与され得る。
[0055]ある特定の態様では、トリカプリリンおよび／または医薬組成物は、経口投与され得る。トリカプリリンの治療有効量は、所望の効果をもたらすのに十分な任意の量または用量であり、状態の重症度および段階、患者の体格および状態、ならびに当業者に容易に知られている他の因子に部分的に依存し得る。投与量は、本明細書の他のところで説明される通り、単回用量または数回用量として、例えば１日１回、１日２回、１日３回などで投与され得る。
【0041】
[0056]ある特定の側面では、トリカプリリンは、高い薬物充填量のトリカプリリン、および室温で乳剤を形成するのに十分な濃度で存在する１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤を含む医薬組成物で投与され得る。医薬組成物は、本明細書に記載される量で成分を含み得る。一部の態様では、医薬組成物は、安定な液体乳剤を形成することができる。
【0042】
[0057]本明細書に記載される通り、本開示の医薬組成物は液体乳剤を形成し得る。乳剤とは、水または他の水性培地で希釈され、穏やかに混合される場合、約５μｍ未満であるが、約１００ｎｍよりも大きい（例えば、０．３５～１．２μｍ）の液滴の平均直径の安定な油／水乳剤を与え、一般に多分散である組成物を指す。このような乳剤は安定し、視覚的に検出可能な相分離がなく、視覚的に検出可能な結晶がないことを意味する。
【0043】
[0058]「穏やかに混合される」は、本明細書で使用される場合、穏やかに手（または機械）で混合することにより、例えば標準的な実験用混合機での反復反転により乳剤の形成を指すと当該技術分野で理解される。高剪断混合は、乳剤を形成するために必要ない。このような乳剤組成物は、一般に、水性使用環境に導入される場合、ほぼ自発的に乳化する。
【0044】
[0059]上記で説明される通り、本開示の医薬組成物は、水性使用環境、例えば水、薬学的に好適な水溶液において、またはｉｎ ｖｉｖｏで投与される場合、安定な乳剤を形成することができる。例として、乳剤は、周囲条件で、少なくとも約２４時間、少なくとも約１日間、少なくとも約５日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１か月間など安定であり得る。ある特定の態様では、形成された乳剤は、安定性の期間、相分離されない。ある特定の態様では、乳剤は、約５μｍ未満であるが、約１００ｎｍよりも大きい（例えば、０．３５～１．２μｍ）の液滴の平均直径を有し得る。
【0045】
[0060]ある特定の態様では、形成された乳剤は、胃のｐＨ、例えば約１～約３、約１．２～２．９などのｐＨで安定であり得る。ある特定の態様では、形成された乳剤は、腸および／または結腸のｐＨ、例えば約５～約７、約５．５～約６．９などのｐＨで安定であり得る。ある特定の態様では、形成された乳剤は、約０．５時間～約１時間後、胃のｐＨで分解または相分離し始め得るが、腸または結腸のｐＨまで被包性トリカプリリンを放出しない。これに関して、理論に束縛されることを意図しないが、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの消化アッセイは、被包性トリカプリリンが、脂質消化酵素の主要な位置である、腸および／または結腸のｐＨで乳剤から放出されることを示す。本開示のある特定の側面によると、胃ではなく腸および／または結腸でのトリカプリリンの優先的な放出は、これらの領域での脂質消化酵素の位置で与えられるトリカプリリンの生物学的利用能を高めることができる。
【0046】
[0061]本開示のある特定の側面では、医薬組成物は、使用者の下部消化管における高い薬物充填量のトリカプリリンの優先的な放出を提供する。理論に束縛されることを意図しないが、結腸を含む下部消化管におけるトリカプリリンの優先的な放出は、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して、胃不調および関連する有害事象の低下をもたらし得る。さらに、トリカプリリンの改善した生物学的利用能は、一般に、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでのケトン体産生の増加をもたらし得る。
【0047】
[0062]ある特定の側面では、本開示の医薬組成物は、１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤を含む。ある特定の態様では、１つまたは複数の乳剤を形成する賦形剤は、ＭＣＴ油を含む乳剤を形成することが可能である任意の乳化剤であり得る。例として、レシチン（例えば、ホスフォリポン９０Ｇ）、ポリオキシル４０ヒマシ油を含む硬化ヒマシ油（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）、カプリル酸エステル、オレイン酸ナトリウム、グリセロール、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル（例えば、Ｃｉｔｒｅｍ）、モノカプリル酸プロピレングリコールを含む脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド（例えばＣａｐｍｕｌ ＰＧ－８）、ならびにそれらの組合せである。乳剤を形成する賦形剤は、所望の乳剤の形成をもたらすのに十分な量で存在し得る。例えば、ある特定の態様では、乳剤を形成する賦形剤は、全組成物の約１重量％～約１０重量％、約１．３重量％～約１０重量％などの量で存在し得る。
【0048】
[0063]ある特定の態様では、乳剤を形成する賦形剤は、レシチン、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、およびカプリル酸エステル乳化剤の組合せを含み得る。他の態様では、乳剤を形成する賦形剤は、レシチン、オレイン酸ナトリウム、およびグリセロールの組合せを含み得る。また他の態様では、乳剤を形成する賦形剤は、Ｃｉｔｒｅｍを単独で、または脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの組合せを含み得る。
【0049】
[0064]非限定例として、以下の表１は、例示的な液体の医薬製剤の属性および特性を示す。
【0050】
【表1】
【0051】
[0065]非限定例として、本開示の乳剤を形成する賦形剤として有用である好適なレシチンは、任意の好適な供給源、例えば卵またはダイズに由来し得る。非限定例として、好適なレシチンは、Ｓｏｙ ＰＣ、９５％、Ａｖａｎｔｉ番号４４１６０１；Ｅｇｇ ＰＣ、９５％、Ａｖａｎｔｉ番号１３１６０１などから選択され得る。
【0052】
[0066]脂肪酸の任意の好適なモノグリセリドまたはジグリセリドは、本開示の乳剤形成剤として、例えば脂肪酸（Ｃｉｔｒｅｍ）Ｅ４７２Ｃのモノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；脂肪酸Ｅ４７１のモノおよびジグリセリドなどとして使用され得る。
【0053】
[0067]他の態様では、医薬組成物は、高い薬物充填量のトリカプリリン；少なくとも１つの界面活性剤；吸着剤、および膜形成ポリマーを含み得る。医薬組成物は、補助界面活性剤をさらに含み得る。一部の態様では、医薬組成物は、少なくとも２つの界面活性剤を含む。ある特定の態様では、組成物は、自己乳化型噴霧乾燥組成物である。
【0054】
[0068]他の側面では、少なくとも１つの界面活性剤は、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびそれらの組合せから選択される。ある特定の態様では、固体組成物は、少なくとも２つの界面活性剤を含み、少なくとも２つの界面活性剤は、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびそれらの組合せから選択され得る。ある特定の態様では、少なくとも２つの界面活性剤の少なくとも１つは、ポリオキシル硬化ヒマシ油またはステアリン酸ポリオキシル界面活性剤である。少なくとも２つの界面活性剤は、互いに対して２：１～１：１比で存在することができる。
【0055】
[0069]ある特定の側面では、吸着剤は、シリカコンパウンド、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標））、非晶質シリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＳＹＬＹＳＩＡ（登録商標））、顆粒状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標））、シリカエーロゲル、マグネシウムアルミノメタシリケート（ＮＥＵＩＬＩＮ（登録商標））、ケイ酸カルシウム（ＦＬＯＲＩＴＥ（登録商標））、および規則性メソポーラスシリケートである。
【0056】
[0070]ある特定の側面では、膜形成ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、様々な分子量（例えば、１００００、４００００、７００００、５０００００など）のデキストランなどであり得る。ある特定の態様では、膜形成ポリマーはＰＶＰまたはＰＶＰ－ＶＡであり、他の態様では、膜形成ポリマーはＰＶＰ－ＶＡである。
【0057】
[0071]本開示の医薬組成物を作製するための任意の好適な方法が使用され得る。
[0072]本開示の医薬組成物は、一態様では、片頭痛および関連頭痛（例えば、三叉神経・自律神経性頭痛）ならびに頭痛の症状を処置するのに必要な投与量で投与される。適切な投与量は、当業者により決定され得る。一態様では、本開示の医薬組成物の経口投与は、高ケトン血症をもたらす。高ケトン血症は、一態様では、片頭痛および関連頭痛（例えば、三叉神経・自律神経性頭痛）ならびに頭痛の症状を処置するのに利用されるケトン体をもたらす。
[0072]本開示の医薬組成物は、一態様では、片頭痛および関連頭痛（例えば、三叉神経・自律神経性頭痛）ならびに頭痛の症状を処置するのに必要な投与量で投与される。適切な投与量は、当業者により決定され得る。一態様では、本開示の医薬組成物の経口投与は、高ケトン血症をもたらす。高ケトン血症は、一態様では、片頭痛および関連頭痛（例えば、三叉神経・自律神経性頭痛）ならびに頭痛の症状を処置するのに利用されるケトン体をもたらす。
【0058】
[0073]投与は、必要に応じて、または要望に応じて、例えば月に１回、週に１回、毎日、または１日２回以上でよい。同様に、投与は、１日おき、１週おき、または１か月おき、３日おき、３週おき、または３か月おき、４日おき、４週おき、または４か月おきなどであり得る。投与は、１日複数回であってよい。投与は、食事を伴い、または食事を伴わずに提供され得る。
【0059】
[0074]本明細書で提供される医薬組成物は、一態様では、「長期」消費を意図しており、時には、本明細書で「長」期間と呼ばれる。「長期」投与とは、本明細書で使用される場合、一般に１か月を超える期間を指す。２、３、または４か月より長い期間は、本発明の一態様を含む。また含まれるのは、５、６、７、８、９、または１０か月より長い期間を含む、より長期間を含む態様である。１１か月または１年を超える期間もまた含まれる。１、２、３年、またはそれより長い期間にわたるより長期的な使用もまた本明細書で考慮されている。「定期的」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも週に１回の組成物での投薬または組成物の消費を指す。より頻繁な投薬または消費、例えば週に２回または３回が含まれる。また含まれるのは、少なくとも１日１回の消費を含むレジメンである。当業者は、達成されたケトン体の血中レベルまたは特定のケトン体が、投薬頻度の有益な測定であり得ることを理解するであろう。本明細書に特に例示されているか否かにかかわらず、許容される範囲内の測定されたコンパウンドの血中レベルの維持を可能にするあらゆる頻度が、本明細書で有用であると考えられ得る。当業者は、投薬頻度が、消費または投与される組成物の関数であり、一部の組成物が、測定されたコンパウンド（例えば、ケトン体）の所望の血中レベルを維持するためにより頻度の高い投与またはより低い投与を必要とし得ることを理解するであろう。
【0060】
[0075]投与は、例えば、患者の処置レジメンの一部として、定期的に実行され得る。処置レジメンは、患者の認知機能、記憶、および行動を向上させるのに効果的な量で本開示の医薬組成物の患者による定期的な摂取を生じさせることを含み得る。定期的な摂取は、日毎または週毎に、１日１回、または１日２、３、４回もしくはそれより多くてもよい。同様に、定期的な投与は、１日おきもしくは１週おき、３日おきもしくは３週おき、４日おきもしくは４週おき、５日おきもしくは５週おき、または６日おきもしくは６週おきであってもよく、このようなレジメンでは、投与は、１日複数回であってもよい。定期的な投与の目標は、本明細書に例示される通り、本開示の医薬組成物の最適用量を患者に提供することである。
【0061】
[0076]一態様では、組成物は、哺乳動物または患者において少なくとも１種のケトン体の循環濃度を上昇させる。一態様では、循環するケトン体はＤ－ベータ－ヒドロキシブチレートである。循環するケトン体の量は、投与後に複数回測定され得、一態様では、血液中の最高濃度近くであると予想される時点で測定されるが、予想される最高血中濃度レベルの前後でも測定され得る。次いで、これらのオフピーク時で測定した量は、予想されるピーク時での予想されるレベルを反映するように任意で調節される。一態様では、予想されるピーク時は約２時間である。最高循環血中レベルおよびタイミングは、当業者に知られている通り、個々の消化速度、食事、飲料などの同時摂取または前摂取もしくは後摂取を含む、当業者に知られている因子によって様々であり得る。一態様では、Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートの到達される最高血中レベルは、約０．０５ミリモル（ｍＭ）～約５０ｍＭである。Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートの血中レベルが約０．０５～約５０ｍＭに上昇するか否かを決定する別の方法は、約５ｍｇ／ｄＬ～約１６０ｍｇ／ｄＬの範囲でのＤ－ベータ－ヒドロキシブチレート尿中排出の測定によるものである。他の態様では、最高血中レベルは、約０．１～約５０ｍＭ、約０．１～約２０ｍＭ、約０．１～約１０ｍＭ、約０．１～約５ｍＭに上昇し、より好ましくは約０．１５～約２ｍＭ、約０．１５～約０．３ｍＭ、および約０．２～約５ｍＭに上昇するが、変形例は、例えば上記で説明される通り、組成物およびホストに依存して必然的に発生する。他の態様では、Ｄ－ベータ－ヒドロキシブチレートの達する最高血中レベルは、少なくとも約０．０５ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約０．１５ｍＭ、少なくとも約０．２ｍＭ、少なくとも約０．５ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、および少なくとも約５０ｍＭである。
【0062】
[0077]有効量の投与量の、本発明の組成物のためのコンパウンド、すなわち片頭痛および／または関連頭痛の症状の処置に有用な量でケトン体濃度を上昇させることを可能にするコンパウンドは、当業者には明らかである。上記で本明細書に説明される通り、このような有効量は、開示される血中ケトンレベルに照らして決定され得る。
【0063】
[0078]一態様では、投与されるトリカプリリンの量は、約０．０５ｇ／ｋｇ／日～約６０ｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の態様では、投与されるトリカプリリンの量は、少なくとも１０ｇ／日、１５ｇ／日、２０ｇ／日、３０ｇ／日、４０ｇ／日、５０ｇ／日、６０ｇ／日である。他の態様では、トリカプリリンの用量は、約０．２５ｇ／ｋｇ／日～約２０ｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の態様では、トリカプリリンの用量は、約０．５ｇ／ｋｇ／日～約２０ｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の態様では、用量は、約０．１ｇ／ｋｇ／日～約１０ｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の態様では、トリカプリリンの用量は、少なくとも約０．０５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４０ｇ／ｋｇ／日、および少なくとも約５０ｇ／ｋｇ／日である。投与は、単回用量または分割用量で、例えば１日１回、２回または３回であり得る。
【0064】
[0079]便利な単位投与量の容器および／または組成物は、中でも、サシェ剤または噴霧乾燥粒子の容器、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー、栄養バー、栄養ドリンク剤、計量噴霧剤、クリーム剤、および坐剤を含む。組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えばゼラチン、油、および／または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせられ得る。例えば、組成物は、有利に、対象コンパウンドとは異なる、他の治療剤もしくは予防剤と組み合わせられ得る、および／またはこれらと組み合わせて使用され得る。多くの場合、対象組成物と併用される投与は、このような薬剤の効能を向上させる。例えば、コンパウンドは、有利に、他の片頭痛もしくは頭痛薬（例えば、トリプタンもしくはＣＧＲＰアンタゴニスト）、またはグルコース利用の効率を向上させるコンパウンド、およびそれらの混合物と併用して使用され得る。
【0065】
[0080]トリカプリリンの１日用量はまた、対象の体重（ＢＷ）１ｋｇ当たりのトリカプリリンのグラムに関して測定され得る。トリカプリリンの１日用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ～約１０．０ｇ／ｋｇ（対象のＢＷ）の範囲であり得る。好ましくは、トリカプリリンの１日用量は、約０．１ｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇ（対象のＢＷ）である。より好ましくは、トリカプリリンの１日用量は、対象の約０．２ｇ／ｋｇ～約３ｇ／ｋｇである。さらにより好ましくは、トリカプリリンの１日用量は、対象の約０．５ｇ／ｋｇ～約２ｇ／ｋｇである。
【0066】
[0081]以下の例は、例示の目的のためだけに提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【0067】
[0082]したがって、本明細書に記載される本発明の態様は、本発明の原理の適用の説明に過ぎないことを理解されたい。例示の態様の詳細に対する本明細書における参照は、特許請求の範囲を限定することを意図せず、それ自体は、本発明に必須であるとみなされるその特徴を記載する。
【0068】
[0083]重要な定義：
[0084]業界基準に従って適合ＩＣＨＤ－３基準により定義した片頭痛：
[0085]片頭痛：以下の（ａ）および（ｂ）の両方を満たして、３０分以上続く、前兆を伴うまたは伴わない頭痛：
（ａ）以下の頭痛の特徴の２つ以上：
・片側性；
・拍動性（Ｔｈｒｏｂｂｉｎｇ／ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）；
・中程度から重度の疼痛強度；
・運動／身体活動による悪化、または日常的な身体活動の回避を引き起こす悪化；
（ｂ）頭痛の間、以下の関連する症状の１つ以上：
・悪心および／または嘔吐；
・羞明および音声恐怖症。
[0084]業界基準に従って適合ＩＣＨＤ－３基準により定義した片頭痛：
[0085]片頭痛：以下の（ａ）および（ｂ）の両方を満たして、３０分以上続く、前兆を伴うまたは伴わない頭痛：
（ａ）以下の頭痛の特徴の２つ以上：
・片側性；
・拍動性（Ｔｈｒｏｂｂｉｎｇ／ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）；
・中程度から重度の疼痛強度；
・運動／身体活動による悪化、または日常的な身体活動の回避を引き起こす悪化；
（ｂ）頭痛の間、以下の関連する症状の１つ以上：
・悪心および／または嘔吐；
・羞明および音声恐怖症。
【0069】
[0086]推定片頭痛：３０分以上続くが、片頭痛の特徴のうち１つを欠いている、前兆を伴うまたは伴わない頭痛。
[0087]片頭痛性頭痛日（ＭＨＤ）：片頭痛性頭痛または推定片頭痛性頭痛が起こる任意の暦日。
[0087]片頭痛性頭痛日（ＭＨＤ）：片頭痛性頭痛または推定片頭痛性頭痛が起こる任意の暦日。
【0070】
[0088]反復性片頭痛＝４～１４日のＭＨＤ／月；慢性片頭痛＝１５日以上のＭＨＤ／月。
[0089]
実施例１
片頭痛患者におけるトリカプリリン
[0090]これは、頻発片頭痛を伴う参加者における片頭痛の軽減に対して、プラセボと比較したＡＣ－ＳＤ－０３としてのトリカプリリンの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設試験である。
[0089]
実施例１
片頭痛患者におけるトリカプリリン
[0090]これは、頻発片頭痛を伴う参加者における片頭痛の軽減に対して、プラセボと比較したＡＣ－ＳＤ－０３としてのトリカプリリンの無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、多施設試験である。
【0071】
[0091]再構成用のトリカプリリン経口粉末の組成物、製剤ＡＣ－ＳＤ－０３、再構成用経口粉末
【0072】
【表2】
【0073】
[0092]あるいは、以下の液体製剤が与えられ、プラセボ（９０Ｇ：ホスフォリポン９０Ｇ；ＲＨ４０：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）と比較することができる：
【0074】
【表3-1】
【0075】
【表3-2】
【0076】
【表3-3】
【0077】
[0093]最大で２週間のスクリーニングに続いて、試験期間は、４週のベースラインの測定期間（その後に無作為化が起こる）、１２週の処置期間および１週の安全性フォローアップ期間を含む１７週間である。
【0078】
[0094]本試験は、２つのパートで完了する。パート１では、５４名の参加者は無作為化されて、１：１の比でＡＣ－ＳＤ－０３としてのトリカプリリンまたはプラセボを受ける。５４名の参加者が無作為化されると、登録は、無作為化した参加者が試験を完了するまで休止される。パート１からの評価可能な全ての患者のデータの非盲検解析に基づいて、パート２に進む決定（追加の参加者の登録）が下される。パート２に継続する決定は、主要なエンドポイント、ΔＭＤＭｔｈ３、パート１の間に観察される安全性および忍容性プロファイル、観察された対象間のばらつき、ならびに治験実施可能性の解析に対する片側ｐ値を含むいくつかの因子に基づいて、スポンサーにより行われる。パート２のサイズは、パート１で観察された対象間のばらつきにより決定され、８０～１８０名の参加者である。
【0079】
[0095]参加者の数：パート１：およそ１３５名の参加者がスクリーニングされて、５４名の無作為化した参加者および４６名の評価可能な参加者（処置群当たりおよそ２３名の評価可能な参加者）を達成する。決定が下されてパート２に進む場合、およそ２００～４５０名の参加者がスクリーニングされて、パート２において７８～１８０名の無作為化した参加者および６６～１５２名の評価可能な参加者を達成する。パート２用のサンプルサイズは、パート１で観察された標準偏差（ＳＤ）に基づいて決定される。
【0080】
[0096]治験薬：製剤ＡＣ－ＳＤ－０３は、１：１．５の、活性コンパウンドであるトリカプリリンおよび賦形剤を含有する。したがって、７５ｇのＡＣ－ＳＤ－０３は、３０ｇのトリカプリリンならびに４５ｇの賦形剤（担体、乳化剤および着香剤）を含有する。プラセボ製剤であるＡＣ－ＳＤ－０３Ｐは、活性コンパウンドであるトリカプリリンの代わりに３０ｇのベニバナ油および活性製剤と同一の賦形剤を含有する。
【0081】
[0097]処置群および期間：ベースライン来診時、全ての参加者は、センチネル用量１２．５ｇのＡＣ－ＳＤ－０３（５ｇのトリカプリリンを含有する）を受ける。このセンチネル用量を許容しない参加者は、継続する資格がない。センチネル用量を許容し、他の資格基準を満たす参加者は、４週間のベースライン測定期間に入り、試験に対する片頭痛日の参加者資格を決定し、試験期間のエンドポイントの比較に対するベースラインデータを確立する。
【0082】
[0098]４週間のベースライン測定期間の後、月に４～２４日の片頭痛日数を記録する参加者は、ＡＣ－ＳＤ－０３またはプラセボ（ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ）に無作為化され、２週間の期間にわたって、１日２回１２．５ｇ～１日２回７５ｇ滴定する。ベース期間で月に４日未満または２４日超の頭痛日を有する参加者は、試験を中断させる。参加者は、バイアスがかかる報告を避けるために、資格が基づいている片頭痛性頭痛の日数を言うべきではない。
【0083】
[0099]滴定が完了すると、全ての参加者は、さらに１０週間の維持期間にわたって標的用量を継続する。
[00100]１２週間の、二重盲検、プラセボ対照処置相の完了次第、１週間の安全性フォローアップ期間がある。
[00100]１２週間の、二重盲検、プラセボ対照処置相の完了次第、１週間の安全性フォローアップ期間がある。
【0084】
[00101]主要なエンドポイントは、３か月目（ΔＭＤＭｔｈ３）の間の片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの変化である。
[00102]副次的なエンドポイントは、以下の通りである：
・１～３か月目からの、処置の１か月目（ΔＭＤＭｔｈ１）および２か月目（ΔＭＤＭｔｈ２）ならびに全体の間の片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３の間の中程度から重度の強度の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３の間の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの５０％の減少を伴う参加者の割合；
・処置月１、２、および３の間の、毎月の急性片頭痛薬の使用におけるベースラインからの変化；
・急性片頭痛薬の第１の使用に対する時間；
・１、２、および３か月目の終了時のベースラインの頭痛インパクト試験（ＨＩＴ－６）スコアからの変化；
・有害事象の発生率；
・安全性臨床検査試験；
・生命徴候、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ；
[00103]診査目的は以下の通りである：
・慢性片頭痛性頭痛対反復性片頭痛性頭痛の発作の処置の評価；
・処置月１、２、および３（ΔＨＤＭｔｈ１、ΔＨＤＭｔｈ２、およびΔＨＤＭｔｈ３）の間の頭痛（片頭痛性および非片頭痛性頭痛）の日数におけるベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３の間の片頭痛の重症度でのベースラインからの変化；
・１、２および、３か月目の終了時のＭＩＤＡＳスコアでのベースラインからの変化；
・血漿βＨＢおよび他の薬物動態パラメータ；
[00104]試験結果
[00105]トリカプリリン処置の３か月後、片頭痛の平均頻度の有意な低下（平均して４．１回の発作／月から１．４回の発作／月、ｐ＜０．００１）および期間の有意な低下（５１．９時間／月から１６．３時間／月、ｐ＜０．００１）が予想される。
[00102]副次的なエンドポイントは、以下の通りである：
・１～３か月目からの、処置の１か月目（ΔＭＤＭｔｈ１）および２か月目（ΔＭＤＭｔｈ２）ならびに全体の間の片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３の間の中程度から重度の強度の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３の間の片頭痛の期間でのベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３での片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの５０％の減少を伴う参加者の割合；
・処置月１、２、および３の間の、毎月の急性片頭痛薬の使用におけるベースラインからの変化；
・急性片頭痛薬の第１の使用に対する時間；
・１、２、および３か月目の終了時のベースラインの頭痛インパクト試験（ＨＩＴ－６）スコアからの変化；
・有害事象の発生率；
・安全性臨床検査試験；
・生命徴候、ＥＣＧ、Ｃ－ＳＳＲＳ；
[00103]診査目的は以下の通りである：
・慢性片頭痛性頭痛対反復性片頭痛性頭痛の発作の処置の評価；
・処置月１、２、および３（ΔＨＤＭｔｈ１、ΔＨＤＭｔｈ２、およびΔＨＤＭｔｈ３）の間の頭痛（片頭痛性および非片頭痛性頭痛）の日数におけるベースラインからの変化；
・処置月１、２、および３の間の片頭痛の重症度でのベースラインからの変化；
・１、２および、３か月目の終了時のＭＩＤＡＳスコアでのベースラインからの変化；
・血漿βＨＢおよび他の薬物動態パラメータ；
[00104]試験結果
[00105]トリカプリリン処置の３か月後、片頭痛の平均頻度の有意な低下（平均して４．１回の発作／月から１．４回の発作／月、ｐ＜０．００１）および期間の有意な低下（５１．９時間／月から１６．３時間／月、ｐ＜０．００１）が予想される。
【0085】
[00106]重要な選択基準：
・１８～７０歳；
・発症時の年齢が５０歳未満でなければならない、少なくとも１年間（ＩＣＨＤ－３－ベータ毎に）、前兆を伴うまたは伴わない頻発性（反復性または慢性）＊片頭痛；
・参加者は、ベースラインの測定期間により確認される通り、月に４～２４日の片頭痛性頭痛の日を有していなければならない；
・反復性片頭痛および慢性片頭痛の両方は、（４～２４のＭＨＤ）、反復性片頭痛、４～１４のＭＨＤ／月；慢性片頭痛、１５以上のＭＨＤ／月に含まれた；
・許容される１つの片頭痛の予防薬の使用は、参加者がスクリーニング前の少なくとも２か月間、安定して投薬されている場合は認められる；
・１～４つの分類の片頭痛の予防処置に失敗している必要がある（治療応答なし）；
・センチネル用量を許容する；
・ベースライン期間（２８日間）の間、最低８０％のｅダイアリーの遵守
[00107]重要な除外基準：
・片麻痺性片頭痛、群発頭痛、または他の三叉神経・自律神経性頭痛の病歴；
・線維筋痛のような慢性疼痛症候群（片頭痛以外）の存在；
・月に４日以上の片頭痛の急性の処置のためのバルビツレート（および／もしくはブタルビタールを含有する鎮静剤）またはオピオイド（および／もしくはオピオイドを含有する鎮静剤）の使用；
・効能に干渉し得る任意の種類の進行した、重度の、進行性もしくは不安定な疾患：または、薬により十分に制御されない任意の活性ＧＩの状態、例えば、憩室炎、クローン病、重度のＧＥＲＤ、消化性潰瘍疾患の存在または病歴；
・ＣＧＲＰ薬剤、Ｂｏｔｏｘ注射、ＴＥＮＳ、頭蓋神経ブロック、トリガーポイント注射、特に片頭痛のための刺鍼法、注入療法の最後の３か月での使用；
・ケト原性食、低炭水化物食、間欠性断食（５：２食事療法を含む）；
[00108]重要なプロトコルの逸脱：
・所期徴候（４～２４日の片頭痛性頭痛の日数）、試験中に５日を有しなかった対象；
・注：これらの対象は、ＳＡＰで定義した解析で除外されなかった。
・１８～７０歳；
・発症時の年齢が５０歳未満でなければならない、少なくとも１年間（ＩＣＨＤ－３－ベータ毎に）、前兆を伴うまたは伴わない頻発性（反復性または慢性）＊片頭痛；
・参加者は、ベースラインの測定期間により確認される通り、月に４～２４日の片頭痛性頭痛の日を有していなければならない；
・反復性片頭痛および慢性片頭痛の両方は、（４～２４のＭＨＤ）、反復性片頭痛、４～１４のＭＨＤ／月；慢性片頭痛、１５以上のＭＨＤ／月に含まれた；
・許容される１つの片頭痛の予防薬の使用は、参加者がスクリーニング前の少なくとも２か月間、安定して投薬されている場合は認められる；
・１～４つの分類の片頭痛の予防処置に失敗している必要がある（治療応答なし）；
・センチネル用量を許容する；
・ベースライン期間（２８日間）の間、最低８０％のｅダイアリーの遵守
[00107]重要な除外基準：
・片麻痺性片頭痛、群発頭痛、または他の三叉神経・自律神経性頭痛の病歴；
・線維筋痛のような慢性疼痛症候群（片頭痛以外）の存在；
・月に４日以上の片頭痛の急性の処置のためのバルビツレート（および／もしくはブタルビタールを含有する鎮静剤）またはオピオイド（および／もしくはオピオイドを含有する鎮静剤）の使用；
・効能に干渉し得る任意の種類の進行した、重度の、進行性もしくは不安定な疾患：または、薬により十分に制御されない任意の活性ＧＩの状態、例えば、憩室炎、クローン病、重度のＧＥＲＤ、消化性潰瘍疾患の存在または病歴；
・ＣＧＲＰ薬剤、Ｂｏｔｏｘ注射、ＴＥＮＳ、頭蓋神経ブロック、トリガーポイント注射、特に片頭痛のための刺鍼法、注入療法の最後の３か月での使用；
・ケト原性食、低炭水化物食、間欠性断食（５：２食事療法を含む）；
[00108]重要なプロトコルの逸脱：
・所期徴候（４～２４日の片頭痛性頭痛の日数）、試験中に５日を有しなかった対象；
・注：これらの対象は、ＳＡＰで定義した解析で除外されなかった。
【0086】
[00109]主要なエンドポイントおよび解析セット：
・主要なエンドポイント－３か月目の期間の片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの変化。
・主要なエンドポイント－３か月目の期間の片頭痛性頭痛の日数におけるベースラインからの変化。
【0087】
○注：１か月目および２か月目のΔＭＨＤは、同様に計算されており、１か月目および２か月目からのデータはまた、主要なエンドポイントの評価に統計モデルで使用される。
【0088】
・解析セット－
〇最大の解析セット（ＦＡＳ）：所期処置アームにより解析される、ＩＭＰの少なくとも１用量を受けた全ての無作為化した対象；
〇安全性セット（ＳＡＦ）：上記と同様であるが、受けた処置により解析された；
〇効能評価可能セット（ＥＥＳ）：任意のベースライン後の月における少なくとも１４／２８のダイアリーを伴うＦＡＳのサブセットエントリー；
〇所期滴定の効能評価可能セット（ＥＥＩＴＳ）：プロトコル改正３のためのプロトコルに従った感度解析セット。２１日の滴定を受け、１６～２１日間の最大１日用量４０ｇ以下のトリカプリリン／プラセボを達成したＥＥＳのサブセット。
〇最大の解析セット（ＦＡＳ）：所期処置アームにより解析される、ＩＭＰの少なくとも１用量を受けた全ての無作為化した対象；
〇安全性セット（ＳＡＦ）：上記と同様であるが、受けた処置により解析された；
〇効能評価可能セット（ＥＥＳ）：任意のベースライン後の月における少なくとも１４／２８のダイアリーを伴うＦＡＳのサブセットエントリー；
〇所期滴定の効能評価可能セット（ＥＥＩＴＳ）：プロトコル改正３のためのプロトコルに従った感度解析セット。２１日の滴定を受け、１６～２１日間の最大１日用量４０ｇ以下のトリカプリリン／プラセボを達成したＥＥＳのサブセット。
【0089】
〇注：重要なプロトコルの逸脱は、上記の解析セットから除外しなかった。
[00110]対象は、以下の通り、試験に登録された（ベースラインの人口統計に関しては図２～図３を、ベースラインのＭＭＤに関しては図４を、投薬および滴定プロトコルスキームに関しては図１を参照）：
[00110]対象は、以下の通り、試験に登録された（ベースラインの人口統計に関しては図２～図３を、ベースラインのＭＭＤに関しては図４を、投薬および滴定プロトコルスキームに関しては図１を参照）：
【0090】
【表4】
【0091】
[00111]２か月目の結果は、トリカプリリンの臨床的に関連性のある利点を示した（片側ｐ＝０．０６６対ｐ＜０．２の我々の標的）。３か月目に、ＥＥＩＴＳは、ｐ＜０．２（ｐ＝０．２６９）の標的に達する肯定的な臨床的に関連性のある傾向を示した。（図５～図７を参照）
[00112]ベースラインでの４～２４のＭＨＤの患者での感度解析は、ＥＥＩＴＳでは、予め指定されたＥＥＩＴＳ集団と一致する結果を示す。（図６を参照）
[00113]亜集団解析は、慢性／反復性の有意な相互作用を明らかにした（ｐ＝０．００７６）。（図８Ａ～図８Ｂを参照）
[00114]応答者解析、ＭＨＤ５０、ＭＨＤ７５、ＭＨＤ９０を含む副次的なエンドポイント解析は、一般に、図９～図１２に図示する通り、主要なエンドポイントの軌跡を追従する。
[00112]ベースラインでの４～２４のＭＨＤの患者での感度解析は、ＥＥＩＴＳでは、予め指定されたＥＥＩＴＳ集団と一致する結果を示す。（図６を参照）
[00113]亜集団解析は、慢性／反復性の有意な相互作用を明らかにした（ｐ＝０．００７６）。（図８Ａ～図８Ｂを参照）
[00114]応答者解析、ＭＨＤ５０、ＭＨＤ７５、ＭＨＤ９０を含む副次的なエンドポイント解析は、一般に、図９～図１２に図示する通り、主要なエンドポイントの軌跡を追従する。
【0092】
[00115]
実施例２
トリカプリリンに応答する三叉神経・自律神経性頭痛
[00116]６７歳の男性は、１０年にわたって一進一退する左片側頭痛の病歴を呈した。男性の病歴は、両側の聴覚障害（左よりも右が悪い）およびメニエール病の可能性の診断をもたらすめまいの過去のエピソードを含んだ。彼は、スタチンで制御した高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｄｅｍｉａ）を有した。彼は、いくらか過剰な体重（ＢＭＩ ３０．８）を有し、ベジタリアンであり、身体的に活発であった。
実施例２
トリカプリリンに応答する三叉神経・自律神経性頭痛
[00116]６７歳の男性は、１０年にわたって一進一退する左片側頭痛の病歴を呈した。男性の病歴は、両側の聴覚障害（左よりも右が悪い）およびメニエール病の可能性の診断をもたらすめまいの過去のエピソードを含んだ。彼は、スタチンで制御した高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｄｅｍｉａ）を有した。彼は、いくらか過剰な体重（ＢＭＩ ３０．８）を有し、ベジタリアンであり、身体的に活発であった。
【0093】
[00117]頭痛は、存在する場合、顔面の左側全体および左の頭皮にわたって継続する、鈍く痛む非拍動性の疼痛として記載されていた。疼痛は、眼の周りに集中して現れ、眼を突かれているようだと記載されていた。疼痛はまた、左頬および左の頭皮を含んだ。彼は、疼痛のいかなる具体的なトリガーも特定できなかったが、ヘアブラッシングに対する感度を含む、頭部の左側の頭皮の接触に対する痛みを伴ったことを注記した。疼痛があった場合、彼は、朝の起床時に疼痛を自覚し、疼痛は一日中持続した。
【0094】
[00118]彼は、他の種類の頭痛は有しておらず、鼻詰まりのエピソードまたは瞳孔の変化を経験していなかった。彼は、時に左眼の過剰な流涙に気付いた。ある時点で、彼は、「副鼻腔の障害」の可能性について調査され、副鼻腔の症状とは診断されなかった。全体として頭痛は軽度で、日常生活の活動に干渉せず、痛みよりも「不快な」ものとして記載した。彼は、パラセタモールを時に自己投薬し、それによりほどほどの軽減がもたらされた。彼は、ＮＳＡＩＤを許容せず、インドメタシンの治験は行わなかった。
【0095】
[00119]彼は、以前に脳のＭＲＩを行ったところ正常であり、部分的に不快感の程度を軽減するが、疲労をもたらすアミトリプチリン１０ｍｇで処置され、利点－危険度全体は、肯定的と感じられないので、継続しなかった。
【0096】
[00120]家族歴は、晩期発症型認知症（母親）および母方の姪に聴力損失を含んだ。対象は、認知症または認知障害に罹患していなかった。
[00121]対象は、有効成分トリカプリリンを含有する医療食であるＡｘｏｎａ（登録商標）を含む、毎日の処置レジメンを開始した。Ａｘｏｎａ（登録商標）を含む毎日の処置を開始した後すぐに、彼は、頭痛の改善に気付き、３か月の摂取後、不快感の完全な治癒に気付いた。処置を中断した後、不快感は１か月以内に再発した。
[00121]対象は、有効成分トリカプリリンを含有する医療食であるＡｘｏｎａ（登録商標）を含む、毎日の処置レジメンを開始した。Ａｘｏｎａ（登録商標）を含む毎日の処置を開始した後すぐに、彼は、頭痛の改善に気付き、３か月の摂取後、不快感の完全な治癒に気付いた。処置を中断した後、不快感は１か月以内に再発した。
【0097】
[00122]考察
[00123]身体的診察は、聴力損失および軽度の過体重以外に異常はなかった。ＥＳＲおよび他の炎症マーカーならびにスクリーニングの化学的および血液学的検査は正常だった。
[00123]身体的診察は、聴力損失および軽度の過体重以外に異常はなかった。ＥＳＲおよび他の炎症マーカーならびにスクリーニングの化学的および血液学的検査は正常だった。
【0098】
[00124]提示の時点で、頭痛は、４～６／１０の強度で再発し、彼は、一連のＡｘｏｎａ（登録商標）を再開始し、１日５ｇのトリカプリリンで開始して、１日２０ｇまで２週間にわたり増量した。
【0099】
[00125]Ａｘｏｎａ（登録商標）を開始した月内に、最大疼痛レベルは、３～４／１０に軽減し、何日間も疼痛は存在しなくなったが、疼痛が以前に起こった領域で「しびれた感覚」を自覚した。
【0100】
[00126]Ａｘｏｎａ（登録商標）を開始した２か月以内に、頭皮の感度を含む全ての異常な感覚は治癒していた。
[00127]Ａｘｏｎａ（登録商標）は、３か月後に中断した。６週間以内に、疼痛は再発した。Ａｘｏｎａ（登録商標）の３度目の過程により、緩やかな軽減および疼痛の治癒を伴って同じ効果が生じた。
[00127]Ａｘｏｎａ（登録商標）は、３か月後に中断した。６週間以内に、疼痛は再発した。Ａｘｏｎａ（登録商標）の３度目の過程により、緩やかな軽減および疼痛の治癒を伴って同じ効果が生じた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】