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▶ ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラックの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】単環式β－ラクタムとシデロフォア模倣体との結合体
(51)【国際特許分類】
C07D 417/12 20060101AFI20240829BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20240829BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240829BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
C07D417/12
A61K31/427
A61P31/04
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024510423
(86)(22)【出願日】2022-08-22
(85)【翻訳文提出日】2024-04-01
(86)【国際出願番号】 US2022041051
(87)【国際公開番号】W WO2023023393
(87)【国際公開日】2023-02-23
(31)【優先権主張番号】63/235,536
(32)【優先日】2021-08-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518161352
【氏名又は名称】ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＮＯＴＲＥ ＤＡＭＥ ＤＵ ＬＡＣ
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100188433
【弁理士】
【氏名又は名称】梅村 幸輔
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100214396
【弁理士】
【氏名又は名称】塩田 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(74)【代理人】
【識別番号】100221741
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 直子
(74)【代理人】
【識別番号】100114926
【弁理士】
【氏名又は名称】枝松 義恵
(72)【発明者】
【氏名】ミラー マービン
(72)【発明者】
【氏名】リュー ルイ
(72)【発明者】
【氏名】ミラー パトリシア
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB35
4C086ZC75
(57)【要約】
抗生物質活性を有する単環式β-ラクタムが40年以上前に合成された。初期の広範な構造活性相関（SAR）試験、特に1980年代の試験は、単環式β-ラクタムのヘテロ原子活性化の必要性を強調して、様々な側鎖および末端置換を有するオキサマジン、モノバクタム、モノスルファクタム、およびモノカルバムの試験につながり、グラム陰性菌の選択された株に対する強力な活性が明らかになった。いまだに唯一の臨床使用されているモノバクタムであるアズトレオナムは、多くのグラム陰性菌に対して顕著な活性を有するが、緑膿菌およびアシネトバクター・バウマンニの最も問題となる多剤耐性（MDR）株のいくつかに対する活性は限定的である。本発明は、単環式β-ラクタム、特にアズトレオナムの側鎖の延長が耐容性を示すこと、および特に側鎖遊離酸とビス-カテコールシデロフォア模倣体とのカップリングが、最も懸念される多剤耐性かつβ-ラクタマーゼを産生する株を含むグラム陰性菌のMDR株に対する活性を著しく改善することを報告する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン：Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2は-CH2C(=O)W、-Q-C(=O)W、-CHR4C(=O)W、-C(R4)2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W、-Q-C(=O)NHO-Q-C(=O)W、-Q-C(=O)NHO-Q-C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wであり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって、-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
WはSidまたはリンカー-Sidであり、
Sidはシデロフォア部分であり、
リンカーは-NH-Q-C(=O)O-、-NH-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-NH-、-O-Q-O-、-O-Q-、-NH-Q-、-NH-Q-NH-、-NH-Q-O-、-NH-O-Q-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンである。
【請求項2】
Sid-OH、Sid-NH2、Sid-COOH、または-リンカー-Sidが式（II）で表され、R8-U1-R9 （II）
式中
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8は独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであり、
R9はH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであるか、あるいはR8とR9とが共有結合として一緒になって環を形成し、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、-N(OH)-C(=O)-リンカー、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH2、-リンカー-H、または-C(=O)-リンカー-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである、
請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項3】
U1が-U11-U12-U13-U14-U15-U16- （II-1）
であり、
式中
U11、U12、U13、U14、U15、およびU16は独立して共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、もしくは-R11-である、
請求項1～2のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項4】
GがO-CH2-COOH、S(=O)2OH、OS(=O)2OH、またはC(=O)NH-S(=O)2G'である、請求項1～3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項5】
GがS(=O)2OHである、請求項1～4のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項6】
R1が-(C1-C12)アルキルである、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項7】
R1が-CH3である、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項8】
R2が-C(R4)2C(=O)W、C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wである、請求項1～7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項9】
R4が-CH3である、請求項1～8のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項10】
R3が-NH2である、請求項1～9のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項11】
式（I）が【請求項12】
式（I）が【請求項13】
Vが【請求項14】
リンカーが-NH-Q-NH-、-NH-O-Q、またはそれらの組み合わせである、請求項1～13のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項15】
リンカーが-NH-CH2CH2-NH-、-NH-O-CH2CH2-、-NH-O-CH2C(=O)-、またはそれらの組み合わせである、請求項1～14のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項16】
R8またはR9がCOOHである、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項17】
R8およびR9の1つがCOOHであり、かつR8およびR9の他の1つが-NH-C(=O)-Vである、請求項1～16のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項18】
Wが-C(=O)-U1-R8または-NH-U1-R8で表される、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項19】
U1が-Q-NR8-Q-であり、かつ各Qが独立して、-OH、-COOH、=O、および-NH2からなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい-(C1-C12)アルキレンである、
請求項1～18のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項20】
WがSidであり、かつSid-COOHまたはSid-OHがR8-U1-R9で表され、式中
R8は-NH-C(=O)-Vであり、
R9は-COOHであり、
U1は-Q-NR8-Q-であり、
Vは
R5はClであり、かつ
mは0または1である、
請求項1～19のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項21】
Wが-C(=O)-U1-R8または-NH-U1-R8で表され、式中
R8は-NH-C(=O)-Vであり、
U1は-Q-NR8-Q-であり、
Vは
R5はClであり、かつ
mは0または1である、
請求項1～16のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項22】
Sidが、カテコレート、ヒドロキサメート、カルボキシレート、フェリクロム、デフェロキサミン、デスフェリオキサミン、フサリニンC、オルニバクチン、ロドトルル酸、エンテロバクチン、バシリバクチン、ビブリオバクチン、アゾトバクチン、ピオベルジン、エルシニアバクチン、エアロバクチン、シモケリン、アルカリギン、マイコバクチン、スタフィロフェリンA、またはペトロバクチンから誘導される、請求項1記載の化合物。
【請求項23】
Sidが、アクロモバクチン、アシネトバクチン、アシネトフェリン、エアロバクチン、アエルギン酸、アグロバクチン、アグロバクチンA、アルボマイシン271、アルカリギン230、アルテロバクチンA、アルテロバクチンB、アミノケリン262、アモナバクチンP693、アモナバクチンP750、アモナバクチンT732、アモナバクチンT789、アンフィバクチンB、アンフィバクチンC、アンフィバクチンD、アンフィバクチンE、アンフィバクチンF、アンフィバクチンG、アンフィバクチンH、アンフィバクチンI、アミコラクロム235、アナケリン1、アナケリン2、アンギバクチン247、アクアケリンA、アクアケリンB、アクアケリンC、2、アクアケリンD、アルスロバクチン、アルスロバクチン199、アスペルクロムA、アスペルクロムB1、アスペルクロムB2、アスペルクロムB3、アスペルクロムC、アスペルクロムD1、アスペルクロムD2、アスペルクロムD3、アスペルクロムE、アスペルクロムF1、アスペルクロムF2、アスペルクロムF3、アスペルギリン酸、アベニック酸、アウェイチンA、アウェイチンB、アウェイチンC、アゾトバクチン236、アゾトバクチンD、アゾトバクチン87、アゾトケリン、アゾトケリン236、アゾベルジン174、バシリバクチン85、バシディオクロム46、ビスカテコール、ビスカベリン232、カルボキシマイコバクチン107、カルボキシマイコバクチン1、カルボキシマイコバクチン2、カルボキシマイコバクチン3、カルボキシマイコバクチン4、セパバクチン266、クリソバクチン261、クエン酸260、コエリケリン72、3、コプロゲン51、コプロゲンB、コリネバクチン84、ダノキサミン、デオキシジスチコン酸、2'-デオキシムギネ酸、デオキシシゾキネン251、デス(ジセリルグリシル)フェリロジン45、デスアセチルコプロゲン52、デスフェリオキサミンA1、デスフェリオキサミンA2、デスフェリオキサミンB、デスフェリオキサミンD1、デスフェリオキサミンD2、デスフェリオキサミンE、デスフェリオキサミンEt1 21A、デスフェリオキサミンEt2 21B、デスフェリオキサミンEt3 21C、デスフェリオキサミンG1、デスフェリオキサミンG2A、デスフェリオキサミンG2B、デスフェリオキサミンG2C、デスフェリオキサミンH、デスフェリオキサミンP1、デスフェリオキサミンT1、デスフェリオキサミンT2、デスフェリオキサミンT3、デスフェリオキサミンT7、デスフェリオキサミンT8、デスフェリオキサミンTe1 21D、デスフェリオキサミンTe2 21EデスフェリオキサミンTe3 21F、デスフェリオキサミンX1、デスフェリオキサミンX2、4、デスフェリオキサミンX3、デスフェリオキサミンX4、デスフェリチオシン、ジアミンビスカテコール、ジヒドロベンゾレート、2,3-ジヒドロキシベンゾイルセリン、ジメルム酸、ジメチルコプロゲン、ジメチルネオコプロゲンI、ジメチルトリオルニシン、ジスチコン酸、エナンチオリゾフェリン、エナンチオピオケリン、エンテロバクチン、エンテロケリン、エキソケリンMN、エキソケリンMS、フェリクロム、フェリクロムA、フェリクロムC、フェリクリシン、フェリクロシン、フェリオキサミン、フェリマイシンA、フェリロジン、フェリルビン、フェロシンA、フィムスバクチンA、フルビバクチン、ホルモバクチン、ホロキシミチン、フサリニンA、フサリニンB、フサリニンC、ヘテロバクチンA、ヘテロバクチンB、ヒドロキシコプロペン、ヒドロキシピリドン、ヒドロキシイソネオコプロゲンI、3-ヒドロキシムギネ酸、5、ヒドロキシネオコプロゲンI、イソネオコプロゲンI、イソピオベルジンBTP1、イソピオベルジン6.7、イソピオベルジン7.13、イソピオベルジン90-33、イソピオベルジン90-44、イソピオベルジン10.7、イソトリオルニシン、イト酸、ロイヒケリンA、ロイヒケリンB、ロイヒケリンC、ロイヒケリンD、ロイヒケリンE、ロイヒケリンF、マデュラフェリン、マロニクロム、マリノバクチンA、マリノバクチンB、マリノバクチンC、マリノバクチンD1、マリノバクチンD2、マリノバクチンE、ミカコシジン、ムギネ酸、マイコバクチン、マイコバクチンA、マイコバクチンAv、マイコバクチンF、マイコバクチンH、マイコバクチンJ、マイコバクチンM、マイコバクチンN、6、マイコバクチンNA、マイコバクチンP、マイコバクチンR、マイコバクチンS、マイコバクチンT、ミクソケリン、ω-N-アセチル-ω-N-ヒドロキシル-α-アミノアルカン、ε-N-アセチル-ε-N-ヒドロキシルL-リジン、δ-N-アセチル-δ-N-ヒドロキシルL-オルニチン、ナンノケリンA、ナンノケリンB、ナンノケリンC、ネオコプロゲンI、ネオコプロゲンII、ニューロスポリン、ノコバクチン、ノコバクチンNA、オクロバクチンA、オクロバクチンB、オクロバクチンC、オルニバクチン-C4、オルニバクチン-C6、オルニバクチン-C8、オルニコルガチン、パルミトイルコプロゲン、パラバクチン、パラバクチンA、ペトロバクチン、ペトロバクチンジスルホネート、ペトロバクチンスルホネート、ピスティラリン、ポリアミンビスカテコール、プロトケリン、プソイドアルテロバクチンA、プソイドアルテロバクチンB、プソイドバクチン112、プソイドバクチン589A、7、プトレバクチン、ピオケリン、ピオベルジンA214、ピオベルジンBTP2、ピオベルジンC、ピオベルジンCHAO、ピオベルジンD-TR133、ピオベルジンE、ピオベルジンG RピオベルジンGM、ピオベルジンI-III、ピオベルジンP19、ピオベルジンPau、ピオベルジンPL8、ピオベルジンPVD、ピオベルジンR'、ピオベルジンThai、ピオベルジンTII、ピオベルジン1、ピオベルジン11370、ピオベルジン13525、ピオベルジン1547、ピオベルジン17400、ピオベルジン18-1、ピオベルジン19310、ピオベルジン2192、ピオベルジン2392、ピオベルジン2461、ピオベルジン2798、ピオベルジン51W、ピオベルジン9AW、ピオベルジン90-51、ピオベルジン95-275、ピオベルジン96-312、ピオベルジン96-318、ピオベルジン、ピオベルジン6.1、ピオベルジン6.2、ピオベルジン6.3、ピオベルジン6.4、ピオベルジン6.5、ピオベルジン6.6、ピオベルジン6.8、ピオベルジン7.1、ピオベルジン7.2、ピオベルジン7.3、ピオベルジン7.4、ピオベルジン7.5、ピオベルジン7.6、ピオベルジン7.7、ピオベルジン7.8、ピオベルジン7.9、ピオベルジン7.10、ピオベルジン7.11、ピオベルジン7.12、ピオベルジン7.14、ピオベルジン7.15、ピオベルジン7.16、ピオベルジン7.17、ピオベルジン7.18、ピオベルジン7.19、ピオベルジン8.1、ピオベルジン8.2、ピオベルジン8.3、ピオベルジン8.4、ピオベルジン8.5、ピオベルジン8.6、ピオベルジン8.7、ピオベルジン8.8、ピオベルジン8.9、ピオベルジン9.1、ピオベルジン9.2、ピオベルジン9.3、ピオベルジン9.4、ピオベルジン9.5、ピオベルジン9.6、ピオベルジン9.7、ピオベルジン9.8、ピオベルジン9.9、ピオベルジン9.10、ピオベルジン9.11、ピオベルジン9.12、ピオベルジン10.1、ピオベルジン10.2、ピオベルジン10.3、ピオベルジン10.4、ピオベルジン10.5、ピオベルジン10.6、ピオベルジン10.8、ピオベルジン10.9、ピオベルジン10.10、ピオベルジン11.1、ピオベルジン11.2、ピオベルジン12、ピオベルジン12.1、ピオベルジン12.2、ピオベルジン（Pyoverdine）、ピリドキサチン、キノロバクチン、リゾバクチン、10、リゾバクチン、リゾフェリン、リゾフェリン類縁体88A～88E、ロドトルル酸、サルモケリンS1、サルモケリンS2、サルモケリンS4、サルモケリンSX、サルマイシンA、シゾキネン、セラチオケリン、シデロケリンA、スニコバクチンA、スニコバクチンB、スニコバクチンC、スタフィロフェリンA、スタフィロフェリンB、テトラグリシンフェリクロム、チアゾスタチン、トリアセチルフサリニン、トリカテコール、トリオルニシン、ビブリオバクチン、ビブリオフェリン、ビシバクチン、バルニバクチン、またはエルシニアバクチンから誘導される、請求項1記載の化合物。
【請求項24】
Sidがエアロバクチン、アグロバクチン、アルスロバクチン、アウェイチンA、アウェイチンB、アウェイチンC、アゾトケリン、ビスカテコール、ダノキサミン、ジヒドロベンゾレート、エンテロバクチン、フェリクロシン、フェリオキサミン、フィムスバクチンA、フォロキシミチン、ヒドロキシピリドン、マイコバクチン、ω-N-アセチル-ω-N-ヒドロキシル-α-アミノアルカン、ε-N-アセチル-ε-N-ヒドロキシルL-リジン、δ-N-アセチル-δ-N-ヒドロキシルL-オルニチン、パラバクチン、ピオベルジン、ロドトルル酸、シゾキネン、またはトリカテコールから誘導される、請求項1～23のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン。
【請求項25】
化合物が、【請求項26】
請求項1～25のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項27】
それを必要としている対象における細菌感染症を処置する方法であって、請求項1～25のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンの治療的有効量あるいは請求項26記載の薬学的組成物の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項28】
細菌感染症がグラム陰性菌感染症である、請求項27記載の方法。
【請求項29】
細菌感染症がグラム陽性菌感染症である、請求項27記載の方法。
【請求項30】
β-ラクタムを投与する段階を含む、請求項27～29のいずれか一項記載の方法。
【請求項31】
細菌感染症が緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、大腸菌（Escherichia coli）、および肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）によって引き起こされる、請求項27～30のいずれか一項記載の方法。
【請求項32】
前記対象がヒト対象である、請求項27～31のいずれか一項記載の方法。
【請求項33】
前記対象が動物対象である、請求項27～31のいずれか一項記載の方法。
【請求項34】
追加の抗生剤の有効量を投与する段階をさらに含む、請求項27～33のいずれか一項記載の方法。
【請求項35】
追加の抗生物質化合物が、ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファレキシン、セファロチン、CXA-101、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフィキシム、セフタジジム、セフトビプロールメドカリル、セフェピム、セフピロム、セフタロリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、スロペネム、ドリペネム、PZ-601（Protez Pharmaceuticals）、ME1036（Forest Labs）、BAL30072、MC-1、トモペネム、テビペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、およびタブトキシニン-β-ラクタム
からなる群より選択される、請求項34記載の方法。
【請求項36】
細菌感染症が1つまたは複数の抗生物質に耐性である、請求項27～35のいずれか一項記載の方法。
【請求項37】
細菌感染症が、尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染症、敗血症、ならびに腹腔内感染症からなる群より選択される疾患を引き起こす、請求項27～36のいずれか一項記載の方法。
【請求項38】
式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを調製するプロセスであって、該プロセスが、式（I'-1）の化合物
R8-U1-NH2 （II'-1）または
R8-U1-L'-NH2 （II'-2）
と、適切な条件下で接触させて、式（I）を有する化合物
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2aは-CH2C(=O)OH、-CHR4C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OHであり、
R2は-CH2C(=O)W'、-CHR4C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)W'であり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって、-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
W'は-NH-U1-R8または-NH-L'-U1-R8であり、
L'は-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-、-O-Q-、-Q-、-Q-NH-、-Q-O-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンであり、
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8はそれぞれ独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはL'-Hであり、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、N(OH)-C(=O)-L'、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH2、-L'-H、または-C(=O)-L'-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである、
プロセス。
【請求項39】
（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物とカップリングさせて式（I）の化合物を生成することを含む、請求項38記載のプロセス。
【請求項40】
カップリングを室温で行う、請求項38～39のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項41】
カップリングが、（I'-1）の化合物および式（II'-1）または式（II'-2）の化合物をカップリング試薬と接触させることを含む、請求項38～40のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項42】
以下の工程を含む、請求項38～41のいずれか一項記載のプロセス：（a）溶媒中の式（I'-1）の化合物をカップリング試薬と混合する工程、
（b）撹拌して溶液を得る工程、
（c）溶媒中の式（II'-1）または（II'-2）の化合物を工程（b）の溶液と混合し、任意で追加のカップリング試薬とさらに混合する工程、
（d）撹拌する工程、および
（e）式（I）の化合物を得る工程。
【請求項43】
工程（b）または工程（d）で撹拌を室温で行う、請求項42記載のプロセス。
【請求項44】
工程（e）が減圧蒸発を含む、請求項42～43のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項45】
工程（a）または工程（c）における溶媒が水、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、またはそれらの混合物である、請求項42～44のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項46】
以下の工程を含む、請求項38記載のプロセス：（a）溶媒中の式（I'-1）の化合物および式（II'-1）または式（II'-2）の化合物を混合して、溶液を形成する工程、
（b）溶液のpHを維持または調節する工程、
（c）溶媒中にカップリング試薬を溶解する工程、および
（d）工程（c）の溶液を工程（b）の溶液と、溶液のpHを維持または調節しながら混合する工程、および
（e）式（I）の化合物を得る工程。
【請求項47】
工程（b）または工程（d）における溶液のpHが約4.5である、請求項46記載のプロセス。
【請求項48】
カップリング試薬がHBTU、DIPEA、N-ヒドロキシスクシンイミド、EDC・HCl、またはそれらの混合物である、請求項38～47のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項49】
工程（a）または工程（c）における溶媒が水、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、またはそれらの混合物である、請求項38～48のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項50】
GがS(=O)2OHである、請求項38～49のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項51】
R1が-(C1-C12)アルキルである、請求項38～50のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項52】
R1が-CH3である、請求項38～51のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項53】
R4が-CH3である、請求項38～52のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項54】
R3が-NH2である、請求項38～53のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項55】
Vが【請求項56】
式（I'-1）が式（I'-2）
【請求項57】
式（I'-1）が式（I'-3）
【請求項58】
L'-NH2が-NH-Q-NH2もしくは-Q-O-NH2、またはそれらの組み合わせである、請求項38～57のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項59】
L'-NH2が-NH-CH2CH2-NH2、-CH2CH2-ONH2、-C(=O)CH2-ONH2、またはそれらの組み合わせである、請求項38～58のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項60】
R8が-NH-C(=O)-Vである、請求項38～59のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項61】
U1が-Q-NR8-Q-であり、かつ各Qが独立して、-OH、-COOH、=O、および-NH2からなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい-(C1-C12)アルキレンである、
請求項38～60のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項62】
R8が-NH-C(=O)-Vであり、U1が-Q-NR8-Q-であり、
Vが
R5がClであり、かつ
mが0または1である、
請求項38～61のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項63】
式（II'-1）または式（II'-2）が、【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、2021年8月20日提出の米国特許仮出願第63/235,536号に対する優先権を主張し、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は、2021年8月20日提出の米国特許仮出願第63/235,536号に対する優先権を主張し、その開示は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【0002】
政府の権利に関する言及
本発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号5R21AI098689の下で政府の支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、米国国立衛生研究所から授与された助成金番号5R21AI098689の下で政府の支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
【0003】
分野
本発明は、単環式β-ラクタムとシデロフォアとの新規結合体の設計、合成および抗菌試験について記載する。この化合物は、最も懸念される多剤耐性かつβ-ラクタマーゼを産生する株を含む、グラム陰性菌に対して増強された抗菌活性を示す。
本発明は、単環式β-ラクタムとシデロフォアとの新規結合体の設計、合成および抗菌試験について記載する。この化合物は、最も懸念される多剤耐性かつβ-ラクタマーゼを産生する株を含む、グラム陰性菌に対して増強された抗菌活性を示す。
【背景技術】
【0004】
発明の背景
古典的なペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムおよび関連抗生物質の反応性弾頭として、β-ラクタムコアは「魔法のリング」と呼ばれている。これらの抗生物質は生命にプラスの影響を与え、過去1世紀にわたり平均余命の大幅な延長に貢献してきた。図1に示すとおり、β-ラクタム抗生物質は、細菌の細胞壁破壊を誘導する際の認識に必要なペンダント官能基を有する縮合二環式化合物である。二環式環系統は、細菌の細胞壁合成を妨害しながら、β-ラクタム環の求核開環に対する固有の反応性を増強する。これらの重要な抗生物質の広範な有益使用および過剰使用は、二環式β-ラクタムの各世代に対する耐性の発生を促進し、同時に、主に、β-ラクタムをその標的に到達する前に破壊するβ-ラクタマーゼの広範な増殖により、有効性の損失を伴う。保健機関は、今後数十年の間に抗生物質の有効性が失われれば、数百万人が死亡し、さらに経済的負担は数兆ドルに上ると警告している。WHOは、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のβ-ラクタマーゼ産生株を含む、特に懸念される細菌の多剤耐性、かつさらには完全な薬物耐性株をいくつか同定している。二環式β-ラクタムの何千もの誘導体が調製されているが、そのほとんどは、その後の末端修飾のための二環式骨格を提供する発酵プロセスに依存している。
古典的なペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムおよび関連抗生物質の反応性弾頭として、β-ラクタムコアは「魔法のリング」と呼ばれている。これらの抗生物質は生命にプラスの影響を与え、過去1世紀にわたり平均余命の大幅な延長に貢献してきた。図1に示すとおり、β-ラクタム抗生物質は、細菌の細胞壁破壊を誘導する際の認識に必要なペンダント官能基を有する縮合二環式化合物である。二環式環系統は、細菌の細胞壁合成を妨害しながら、β-ラクタム環の求核開環に対する固有の反応性を増強する。これらの重要な抗生物質の広範な有益使用および過剰使用は、二環式β-ラクタムの各世代に対する耐性の発生を促進し、同時に、主に、β-ラクタムをその標的に到達する前に破壊するβ-ラクタマーゼの広範な増殖により、有効性の損失を伴う。保健機関は、今後数十年の間に抗生物質の有効性が失われれば、数百万人が死亡し、さらに経済的負担は数兆ドルに上ると警告している。WHOは、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のβ-ラクタマーゼ産生株を含む、特に懸念される細菌の多剤耐性、かつさらには完全な薬物耐性株をいくつか同定している。二環式β-ラクタムの何千もの誘導体が調製されているが、そのほとんどは、その後の末端修飾のための二環式骨格を提供する発酵プロセスに依存している。
【0005】
今日まで、ペニシリンまたはセファロスポリンの実用的な全化学合成はない。これに対し、40年以上前に、ヒドロキサメートを介したN-C4生物模倣環化プロセス（5～6、スキーム1）が開発され、末端官能基および立体化学を完全に制御しつつ、β-ヒドロキシカルボン酸（4）からβ-ラクタムコアを効率的に合成することが可能となった。このプロセスはまた、オキサマジン（7）、モノスルファクタム（8）、モノバクタム（9）、モノカルバム（10）および他の単環式β-ラクタムのその後の急速な開示によって明らかにされたとおり、魔法のリングの単なる二環式活性化ではなく、ヘテロ原子活性化の概念も導入した。この化学の発展は、天然のN-硫酸化β-ラクタム（モノバクタム）の発見とも一致する。
【0006】
スキーム1. ヒドロキサメートを介したN-C4生物模倣環化プロセス
【0007】
天然モノバクタムは高活性抗生物質ではなかったが、N-C4環化化学を用いることで、非常に活性の高い抗グラム陰性菌単環式β-ラクタム抗生物質の合成が可能となった。広範な構造活性相関（SAR）試験により、末端が最適化され（図2）、最初で、なお唯一の、市販モノバクタムであるアズトレオナム（9a）をもたらした。カルモナム（11）およびLYS228（12）を含む、多くの他の非常に活性の高いモノバクタムが報告されているが、主に販売上の制約により臨床使用されていない。アズトレオナムは、天然の容易に入手可能なアミノ酸であるL-スレオニンから、N-C4環化化学の改変によって誘導される。1986年にFDAにより承認され、β-ラクタマーゼを産生するいくつかを含むグラム陰性菌による感染症を処置するために、今もなお注射用抗生物質として使用されている。しかし、アズトレオナムは、最も懸念されるMDRグラム陰性菌株のいくつかに対して有効ではない。したがって、MDRグラム陰性菌株に対する有効性が改善された新しい化合物を開発する必要がある。MDRグラム陰性菌に対するモノバクタムの抗生物質活性を改善する必要性に対処するために、本明細書において提供するのは、アズトレオナム自体に耐性のものを含む、グラム陰性菌に対して増強された強力な活性を有する、単純なビスカテコールシデロフォア模倣体とアズトレオナム（9a）との結合体（27および30）を目的とする発明である。
【0008】
天然のシデロマイシンを模倣するシデロフォア-抗生物質結合体の設計、合成、および試験は、標的とする病原性細菌株に抗生物質を能動的に輸送するために必須の鉄隔離プロセスを利用している。ほとんどの活性合成シデロマイシンは、抗生物質（「弾頭」）成分としてβ-ラクタムを組み込んでいる。多くの場合、ペニシリン（13、図3）とセファロスポリン（14、15）とのシデロフォア結合体は、能動輸送と排出の回避とにより活性が増強されているが、β-ラクタマーゼによる非活性化を受けやすいものもある。しかし、現在では鉄輸送を介したトロイの木馬の概念に基づいてフェトロージャとも呼ばれるセフィデロコル（16）は、ほとんどのβ-ラクタマーゼに対して安定であり、FDAの承認を受けている。β-ラクタマーゼを利用して、合成シデロマイシンから抗生物質を放出することができる。例えば、合成シデロフォア-セファロスポリン-オキサゾリジノン結合体（17）は、A.バウマンニのセファロスポリナーゼ産生株に対して非常に活性であった。シデロフォアを用いて結合体を標的細菌に能動輸送することにより、β-ラクタマーゼはセファロスポリンを破壊し、通常グラム陽性菌に対する抗生物質を細胞内に放出し、グラム陰性菌を死滅させることができた。効果的ではあるが、この二重薬物結合体には大々的な合成が必要である。
【0009】
古典的なペニシリンとセファロスポリンとの結合体に関連する有害なβ-ラクタマーゼの問題を回避するために、ダプトムシン（daptomcyin）およびテイコプラニンのような大きく複雑な化合物を含む、非β-ラクタム抗生物質のシデロフォア結合体が試験されてきた。インビトロおよびインビボ試験では、通常グラム陽性菌のみに対する抗生物質をグラム陰性菌を標的とするよう再利用するシデロマイシンアプローチの有効性が示された。β-ラクタマーゼに対するモノバクタムの感受性低下も、シデロフォア結合のためのこの小さくて構造的により単純な化合物のクラスをさらに検討するきっかけとなった。第一の懸念は、モノバクタム末端部のより大規模な修飾が、以前に確立されたSAR（9a、図2）に悪影響を及ぼし得るということであった。しかし、数十年前に、U-78,608（18）およびピラズモナム（SQ-83,360、19）、ならびにカテコールSQ-83,280（20）などの鉄結合ヒドロキシピリドン置換モノカルバムが、元のモノバクタムSARの示唆を超える大規模な修飾を組み込んでも、グラム陰性菌に対する活性を有することが報告された（図4）。ジオール置換を有するヒドロキシピリドン含有モノカルバムである、MC-1（21）の合成および試験から、これは加水分解に安定であり、強力なグラム陰性菌に対する抗菌活性を示すことが明らかとなった。モノスルファクタムBAL 30072（22）および関連化合物も、通常のアミノチアゾキシムカルボン酸を置換ヒドロキシピリドンで置き換えたものである。ヒドロキシピリドンは一般的な天然シデロフォア鉄結合リガンドではないが、カテコールおよびその単環式β-ラクタム誘導体を模倣し、グラム陰性菌に対する活性を促進するためにシデロフォア輸送を利用する。当時、初期の販売制限および他の因子により、これらの化合物はいずれも臨床には使用されなかった。その活性から、単環式β-ラクタムコアのより大規模な末端修飾が耐容性を示すことが明らかとなった。対応するβ-ヒドロキシ-α-アミノ酸前駆体（4、R2が官能基化されている）は容易に入手できず、代替合成が必要であるため、C4-置換モノバクタムの公知の合成には時間がかかる。したがって、単純な代替合成経路を開発する必要がある。本明細書において提供するのは、ビス-カテコールシデロフォア模倣体を伴うC4-置換モノバクタムの単純な合成を目的とする発明である。この結合体（23）は、緑膿菌およびA.バウマンニのカルバペネマーゼおよびセファロスポリナーゼ産生株を含む、問題のあるグラム陰性菌に対して極めて活性であったが、アズトレオナムは活性でなかった。
【0010】
シデロフォア抗生物質結合体（シデロマイシン）の臨床における可能性については懐疑論もあったが、このいわゆるトロイの木馬アプローチが、通常グラム陽性菌に対する抗生物質および他の薬剤の活性を増強し、さらには再利用する可能性があることは、継続的な注目に値する。セフィデロコル（フェトロージャ、16）に対する最近のFDAの承認は、このアプローチの価値を強調している。また、アルボマイシンを含む天然シデロマイシンが、1950年代でも抗生物質耐性感染症を処置するために臨床で使用され、成功していたことも思い出すべきである。適切に設計された合成シデロマイシンは、必要とされる広域スペクトルおよび狭域標的抗生物質の両方の開発を可能にする潜在能力を有する。
【発明の概要】
【0011】
本明細書において提供するのは、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを目的とする発明である：
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2は-CH2C(=O)W、-CHR4C(=O)W、-C(R4)2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wであり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
WはSidまたはリンカー-Sidであり、
Sidはシデロフォア部分であり、
リンカーは-NH-Q-C(=O)O-、-NH-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-NH-、-O-Q-O-、-O-Q-、-NH-Q-、-NH-Q-NH-、-NH-Q-O-、またはそれらの組み合わせであり、
Qは、-OH、-COOH、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンである。
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2は-CH2C(=O)W、-CHR4C(=O)W、-C(R4)2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wであり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
WはSidまたはリンカー-Sidであり、
Sidはシデロフォア部分であり、
リンカーは-NH-Q-C(=O)O-、-NH-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-NH-、-O-Q-O-、-O-Q-、-NH-Q-、-NH-Q-NH-、-NH-Q-O-、またはそれらの組み合わせであり、
Qは、-OH、-COOH、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンである。
【0012】
本明細書において同様に提供するのは、それを必要としている対象における細菌感染症を処置する方法であって、前述の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンの治療的有効量あるいは前述の式（I）の化合物を含む薬学的組成物の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む方法である。
【0013】
本明細書においてさらに提供するのは、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを調製するプロセスであり、該プロセスが、
式（I'-1）の化合物
を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物
R8-U1-NH2 （II'-1）、または
R8-U1-L'-NH2 （II'-2）
と、適切な条件下で接触させて、式（I）を有する化合物
を生成することを含み、
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2aは-CH2C(=O)OH、-CHR4C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OHであり、
R2は-CH2C(=O)W'、-CHR4C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)W'であり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
W'は-NH-U1-R8または-NH-L'-U1-R8であり、
L'は-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-、-O-Q-、-Q-、-Q-NH-、-Q-O-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンであり、
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8はそれぞれ独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであり、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、N(OH)-C(=O)-リンカー、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
であり、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH2、-リンカー-H、または-C(=O)-リンカー-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである。
式（I'-1）の化合物
R8-U1-NH2 （II'-1）、または
R8-U1-L'-NH2 （II'-2）
と、適切な条件下で接触させて、式（I）を有する化合物
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2aは-CH2C(=O)OH、-CHR4C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OHであり、
R2は-CH2C(=O)W'、-CHR4C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)W'であり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
W'は-NH-U1-R8または-NH-L'-U1-R8であり、
L'は-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-、-O-Q-、-Q-、-Q-NH-、-Q-O-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンであり、
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8はそれぞれ独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであり、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、N(OH)-C(=O)-リンカー、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH2、-リンカー-H、または-C(=O)-リンカー-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【発明を実施するための形態】
【0015】
発明の詳細な説明
別段の定義がない限り、すべての技術および科学用語は、開示する態様が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用する用語に複数の定義がある場合、特に記載がない限り、本項の定義が優先する。本明細書で引用するすべての特許、出願、公開出願、および他の出版物は、参照によりその全体が組み込まれる。
別段の定義がない限り、すべての技術および科学用語は、開示する態様が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用する用語に複数の定義がある場合、特に記載がない限り、本項の定義が優先する。本明細書で引用するすべての特許、出願、公開出願、および他の出版物は、参照によりその全体が組み込まれる。
【0016】
本明細書において用いられる「a」または「an」なる用語は、文脈が明らかにそうでないと示さない限り、「少なくとも1つ」または「1つまたは複数」を意味する。
【0017】
本明細書において用いられる「約」なる用語は、数値が近似値であり、わずかな変動は開示する態様の実施に大きく影響しないことを意味する。数値の限定が使用される場合、文脈による別段の記載がない限り、「約」は、数値が±10％変動し、開示する態様の範囲内に留まり得ることを意味する。
【0018】
本明細書において用いられる「添加剤」または「カップリング添加剤」なる用語は、副反応を阻害し、ラセミ化を低減または排除するために、カップリング反応においてカップリング試薬との組み合わせで適切な試薬を意味する。いくつかの態様において、添加剤は、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル、N-ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン2,3-ジカルボキシイミド（HONB）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（6-Cl-HOBt）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（HOAt）または3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン（HODhbt）、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジンのアザ誘導体（HODhat）、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン)（DMAP）、N-ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド（HONB）、またはそれらの任意の組み合わせであるが、それらに限定されるわけではない。
【0019】
本明細書において用いられる「アルコール」なる用語は、ヒドロキシル基（-OH）が炭素原子に結合し、それが次いで他の水素および/または炭素原子に結合している、任意の有機化合物を意味する。例えば、「アルコール」なる用語は、1～20個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル-OH基を意味し、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、t-ブタノールなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、アルキル-OH鎖は、炭素原子1～10個の長さ、炭素原子1～8個の長さ、炭素原子1～6個の長さ、炭素原子1～4個の長さ、炭素原子2～10個の長さ、炭素原子2～8個の長さ、炭素原子2～6個の長さ、または炭素原子2～4個の長さである。
【0020】
本明細書において用いられる「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」なる用語はそれぞれ、酸素原子を通じて結合している、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニル基を指す。例えば、「アルコキシ」なる用語は、1～20個の炭素原子の直鎖または分枝-O-アルキル基を意味し、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、アルコキシ鎖は、炭素原子1～10個の長さ、炭素原子1～8個の長さ、炭素原子1～6個の長さ、炭素原子1～4個の長さ、炭素原子2～10個の長さ、炭素原子2～8個の長さ、炭素原子2～6個の長さ、または炭素原子2～4個の長さである。
【0021】
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、1～20個、2～20個、1～10個、2～10個、1～8個、2～8個、1～6個、2～6個、1～4個、2～4個、1～3個、または2個もしくは3個の炭素原子を含み得る。アルキル基の例には、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（例えば、n-プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2-メチル-1-ペンチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0022】
本明細書において用いられる「アルキレン」または「アルキレニル」なる用語は、2価のアルキル連結基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の例は、メチレンまたはメチレニル（-CH2-）である。
【0023】
本明細書において用いられる「アルキニル」なる用語は、1つまたは複数の三重炭素-炭素結合および2～20個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を意味し、アセチレン、1-プロピレン、2-プロピレンなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、アルキニル鎖は、炭素原子2～10個の長さ、炭素原子2～8個の長さ、炭素原子2～6個の長さ、または炭素原子2～4個の長さである。
【0024】
本明細書において用いられる「周囲温度」および「室温」または「RT」なる用語は、本明細書において用いられる場合、当技術分野において理解され、一般には反応を実施する部屋のおよその温度、例えば、約20℃～約30℃、例えば25℃または約25℃の温度である、温度、例えば、反応温度を指す。
【0025】
本明細書において用いられる「アミド」なる用語は、窒素原子に連結したカルボニル基を含む官能基、またはアミド官能基を含む任意の化合物を意味する。例えば、アミドはカルボン酸およびアミンから誘導される。
【0026】
本明細書において用いられる「アリール」なる用語は、単環式、二環式、または多環式（例えば、2、3または4つの縮合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。いくつかの態様において、アリール基は、6～20個の炭素原子または6～10個の炭素原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アリール基の例には、
が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0027】
本明細書において用いられる「炭素環」なる用語は、任意に環の一部としてS、またはN原子を含む、5～6員、または7員、飽和または不飽和環状環を意味する。炭素環の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ-1,3-ジエン、フェニル、および上に挙げる任意の複素環が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0028】
本明細書において用いられる「化合物」なる用語は、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、互変異性体、および同位体を意味する。
【0029】
本明細書において用いられる「含む（comprising）」（およびcomprisingの任意の形態、例えば「comprise」、「comprises」、および「comprised」）、「有する（having）」（およびhavingの任意の形態、例えば「have」および「has」）、「含む（including）」（およびincludingの任意の形態、例えば「includes」および「include」）、または「含む（containing）」（およびcontainingの任意の形態、例えば「contains」および「contain」）は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙していない要素または方法工程を除外するものではない。
【0030】
本明細書において用いられる「接触」または「混合」または「添加」なる用語は、2つの化合物/原子を一緒にまとめて、化合物または原子の間に少なくとも1つの共有結合を形成することを意味する。
【0031】
本明細書において用いられる「カップリング試薬」または「ペプチドカップリング試薬」なる用語は、アミンとカルボン酸との間にアミド結合を形成するのを促進する試薬を意味し、カルボジイミド、アミニウム/ウロニウムおよびホスホニウム塩、ならびにプロパンホスホン酸無水物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、カップリング試薬は、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDC、EDACまたはEDCI）、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1、2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（HATU）、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（HBTU）、O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートO-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HCTU）、ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、7-アザベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyAOP）、プロパンホスホン酸無水物（PPAA、T3P）、またはそれらの任意の組み合わせである。
【0032】
本明細書において用いられる「シアノ」なる用語は、-CNを意味する。
【0033】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、最大20個までの環形成炭素原子を含む非芳香族環状炭化水素を意味し、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が含まれる。シクロアルキル基は、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系などの、単環式または多環式環系を含み得る。いくつかの態様において、多環式環系は、2、3、または4つの縮合環を含む。シクロアルキル基は、3～15個、3～10個、3～8個、3～6個、4～6個、3～5個、または5個もしくは6個の環形成炭素原子を含み得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に、シクロアルキルの定義に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した（共通の結合を有する）1つまたは複数の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル、または1H-インデン-2(3H)-オン-1-イル）である。
【0034】
本明細書において用いられる「シクロヘテロアルキル」なる用語は、本明細書において単独で、または別の基の一部として用いられる場合、炭素原子またはヘテロ原子を通じて、可能であれば、任意にリンカー(CH2)n（ここで、nは0、1、2または3である）を介して連結される、窒素、酸素および/または硫黄などの1～2個のヘテロ原子を含む、5、6または7員飽和または部分不飽和環を意味する。上記の基は、アルキル、ハロ、オキソおよび/または本明細書で提示するアルキルもしくはアリールに対する任意の置換基などの、1～4つの置換基を含んでもよい。加えて、任意のシクロヘテロアルキル環は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合し得る。
【0035】
本明細書において用いられる「例えば」および「などの」なる用語、ならびにその文法的に等価なもの。
【0036】
本明細書において用いられる「ハロ」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むが、それらに限定されるわけではない、ハロゲン基を意味する。
【0037】
本明細書において用いられる「ハロアルコキシ」なる用語は、-O-ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【0038】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」なる用語は、1つまたは複数のハロゲン置換基を有するC1-6アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、CF3、C2F5、CH2F、CHF2、CCl3、CHCl2、CH2CF3などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0039】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、最大20個までの環形成原子（例えば、C）を有し、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも1つのヘテロ原子環構成員（環形成原子）を有する、芳香族複素環を意味する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、少なくとも1つまたは複数のヘテロ原子環形成原子を有し、そのそれぞれは独立して、硫黄、酸素、または窒素である。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、3～20個の環形成原子、3～10個の環形成原子、3～6個の環形成原子、または3～5個の環形成原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、2～14個の炭素原子、2～7個の炭素原子、または5個もしくは6個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、1～4個のヘテロ原子、1～3個のヘテロ原子、または1個もしくは2個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基には、単環式および多環式（例えば、2、3または4つの縮合環を有する）系が含まれる。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（例えば、インドル-3-イル）、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、3H-インドリル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フェノキサジニル基などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。適切なヘテロアリール基には、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、5-アミノ-1,2,4-トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、ピリジン、および2-アミノピリジンが含まれる。
【0040】
本明細書において用いられる「複素環」または「複素環式環」なる用語は、その任意の環は飽和または不飽和であってもよく、かつ炭素原子ならびにN、OおよびSから選択される1～3個のヘテロ原子からなる、5～7員単環式もしくは二環式または7～10員二環式複素環系を意味し、ここでNおよびSヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、かつNヘテロ原子は任意に4級化されていてもよく、上で定義した任意の複素環式環がベンゼン環に縮合している、任意の二環式基を含む。特に有用なのは、1個の酸素もしくは硫黄、1～3個の窒素原子、または1個の酸素もしくは硫黄と1個もしくは2個の窒素原子との組み合わせを含む環である。複素環式環は、安定な構造を作り出す任意のヘテロ原子または炭素原子で結合してもよい。複素環式基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。モルホリノはモルホリニルと同じである。
【0041】
本明細書において用いられる「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、最大20個までの環形成原子を有する非芳香族複素環を意味し、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、ここで環形成炭素原子の1つまたは複数はO、N、またはS原子などのヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ系）であり得る。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、1～20個の炭素原子、または3～20個の炭素原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、3～14個の環形成原子、3～7個の環形成原子、または5個もしくは6個の環形成原子を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、1～4個のヘテロ原子、1～3個のヘテロ原子、または1個もしくは2個のヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、0～3つの二重結合を含む。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキル基は、0～2つの三重結合を含む。ヘテロシクロアルキル基の例には、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン-2-オン-3-イルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。加えて、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。例えば、環形成S原子は1個または2個のオキソで置換され得る（S(O)またはS(O)2を形成する）。別の例では、環形成C原子はオキソで置換され得る（カルボニルを形成する）。同様に、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれるのは、非芳香族複素環式環に縮合した（共通の結合を有する）1つまたは複数の芳香環を有する部分であって、ピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、ならびにインドレン、イソインドレン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル、5,6-ジヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン-7(4H)-オン-5-イル、イソインドリン-1-オン-3-イル、および3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン-3-イル基などの複素環のベンゾ誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドで置換されていてもよい。
【0042】
本明細書において用いられる「ヘテロシクロアルキルアルキル」なる用語は、ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルを意味する。
【0043】
本明細書において用いられる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、-OH基を意味する。
【0044】
本明細書において用いられる「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」なる用語は、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例には、-CH2OHおよび-CH2CH2OHが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0045】
「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、婦人科感染症を指し得る。もう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、気道感染症（RTI）を指し得る。さらにもう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、性感染症を指し得る。さらにもう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、尿路感染症（UTI）を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、慢性気管支炎の急性増悪（ACEB）を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、急性中耳炎を指し得る。1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、急性副鼻腔炎を指し得る。もう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、薬物耐性菌が原因の感染症を指し得る。さらにもう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、カテーテル関連敗血症を指し得る。さらにもう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、軟性下疳を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、クラミジアを指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、市中肺炎（CAP）を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、複雑性皮膚および皮膚構造感染症を指し得る。1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、単純性皮膚および皮膚構造感染症を指し得る。もう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、心内膜炎を指し得る。さらにもう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、発熱性好中球減少症を指し得る。さらにもう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、淋菌性子宮頸管炎を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、淋菌性尿道炎を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、院内肺炎（HAP）を指し得る。さらにもう1つの局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、骨髄炎を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、敗血症を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、梅毒を指し得る。さらなる局面において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、腹腔内感染症（IAI）を指し得る。
【0046】
本発明の1つの態様において、「感染症」および「細菌感染症」なる用語は、グラム陰性菌が原因の感染症を指し、「グラム陰性感染症」とも呼ばれる。本態様の1つの局面において、グラム陰性感染症は、1つまたは複数の抗生物質に耐性の感染症である。本態様の1つの局面において、グラム陰性感染症は多剤耐性感染症である。
【0047】
本明細書において用いられる「患者」なる用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはヒトなどの霊長類などの、哺乳動物を含む任意の動物を意味する。
【0048】
本明細書において用いられる「単離」なる用語は、本明細書に記載の化合物を、ろ過などの通常の技術によって、合成有機化学反応混合物の他の成分から分離することを意味する。
【0049】
本明細書において用いられる「哺乳動物」なる用語は、げっ歯類（すなわち、マウス、ラット、またはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。いくつかの態様において、哺乳動物はヒトである。
【0050】
本明細書において用いられる「ニトロ」なる用語は、-NO2を意味する。
【0051】
本明細書において用いられる、nが整数である「n員」なる用語は、典型的には、部分の環形成原子の数を表し、ここで環形成原子の数はnである。例えば、ピリジンは6員ヘテロアリール環の例であり、チオフェンは5員ヘテロアリール環の例である。
【0052】
本明細書において用いられる「置換されていてもよい」なる語句は、置換が任意であることを意味し、したがって無置換の、および置換された両方の原子および部分を含む。「置換された」原子または部分は、指定された原子または部分の通常の原子価を超えないこと、および置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、指定された原子または部分上の任意の水素が、示された置換基から選択したもので置き換え得ることを示す。例えば、メチル基が置換されていてもよい場合、炭素原子上の3個の水素原子を置換基で置き換えることができる。
【0053】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる語句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、および/または剤形を意味する。いくつかの態様において、「薬学的に許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されるか、または動物、より具体的にはヒトにおける使用について米国薬局方もしくは他の一般に認められる薬局方に記載されていることを意味する。
【0054】
本明細書において用いられる「双性イオン」なる用語は、少なくとも1つが正の電荷を有し、1つが負の電荷を有する官能基分子を指す。本明細書において提供するのは、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンの発明である。本発明の化合物は、化合物の薬学的に許容される塩または双性イオン形態を対象とする。
【0055】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物の塩は、その薬学的に許容される塩である。本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」なる語句は、酸性または塩基性基の塩を含むが、それらに限定されるわけではない。本質的に塩基性である化合物は、様々な無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用し得る酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものであり、塩には硫酸塩、チオ硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩 炭酸水素塩、マロン酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、ナプシジシレート（napsydisylate）、トシル酸塩、ベシル酸塩、オルトリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)）塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。アミノ部分を含む化合物は、前述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成し得る。本質的に酸性である化合物は、様々な薬学的に許容されるカチオンと塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、および鉄塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本態様には、本明細書に記載の化合物の4級アンモニウム塩も含まれ、ここで化合物は1つまたは複数の3級アミン部分を有する。本明細書において提供するのは、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンの発明である。本発明の化合物は、化合物の薬学的に許容される塩または双性イオン形態を対象とする。
【0056】
本明細書において用いられる「フェニル」なる用語は、-C6H5を意味する。フェニル基は、無置換であるか、または1、2、もしくは3つの適切な置換基で置換され得る。
【0057】
本明細書において用いられる「シデロフォア」なる用語は、第二鉄を結合し得る低分子量部分である。一旦結合すると、これらの「鉄担体」は、細菌細胞内への分子の輸送を促進することができる。「シデロフォア」なる用語は、その一般的な意味に従って使用され、微生物（例えば、細菌、真菌、草）によって分泌され得る高親和性鉄キレート化合物を指す。本明細書において定義するとおり、シデロフォア化合物は合成化合物または天然化合物であり得る。合成シデロフォア化合物には、天然シデロフォア化合物の合成類縁体および誘導体が含まれる。「シデロフォア部分」または「Sid」なる用語は、遊離シデロフォア化合物から末端の-COOH、-NH2、または-OH基を除去して生じる部分構造である。いくつかの態様において、シデロフォア部分は、指向する化合物の残りの部分に、またはSid-CO-、Sid-COO-、Sid-NH-、もしくはSid-O-の形で連結する。いくつかの態様において、「シデロフォア部分」が誘導される遊離シデロフォア化合物は、Sid-COOH、Sid-NH2、またはSid-OHで表される。
【0058】
本明細書において用いられる「溶液」なる用語は、液体マトリックス中の懸濁液中に、活性剤の第1の部分が溶液で存在し、活性剤の第2の部分が粒子状で存在する、液体組成物を意味する。
【0059】
本明細書において用いられる「溶媒」なる用語は、1つまたは複数の他の物質を溶解または分散させることができる、通常は液体の物質を意味し、水、無機非水溶媒、および有機溶媒が含まれる。「無機非水溶媒」なる用語は、水以外の溶媒であって、有機化合物でないものを意味する。「無機非水溶媒」の例には：液体アンモニア、液体二酸化硫黄、塩化スルフリルおよび塩化フッ化スルフリル、塩化ホスホリル、四酸化二窒素、三塩化アンチモン、五フッ化臭素、フッ化水素、純粋硫酸および他の無機酸が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「有機溶媒」なる用語は、炭素系溶媒を意味する。「有機溶媒」の例には：芳香族化合物、例えば、ベンゼンおよびトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、およびプロパノール、エステルおよびエーテル、ケトン、例えばアセトン、アミン、ニトロ化およびハロゲン化炭化水素が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「有機溶媒」には、極性および非極性の両方の有機溶媒が含まれる。「極性有機溶媒」とは、大きい双極子モーメント（別名「部分電荷」）を有する有機溶媒を意味し、一般には誘電率が約5より大きい有機溶媒は「極性有機溶媒」とみなされるが、誘電率が5より小さいものは「非極性有機溶媒」とみなされる。「極性有機溶媒」の例には、酢酸、メタノール、アセトン、およびアセトニトリル、DMSO、およびDMFが含まれるが、それらに限定されるわけではない。非極性有機溶媒の例には、ベンゼン、四塩化炭素、およびn-ヘキサンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。「有機溶媒」には、プロトン性および非プロトン性の両方の有機溶媒が含まれる。「プロトン性有機溶媒」なる用語は、酸素または窒素に結合した水素原子（酸性水素原子）を有する有機溶媒を意味する。「プロトン性有機溶媒」の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、フェノール、酢酸、安息香酸、およびそれらの部分的フッ化化合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。「非プロトン性有機溶媒」の例には：エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールメチルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、1,3-ジメトキシプロパン、1,2-ジメトキシプロパン、プロピレングリコールジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、炭酸ジメチル、炭酸エチルメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸2,3-ジメチルエチレン、炭酸ブチレン、アセトニトリル、メトキシアセトニトリル、プロピオンニトリル、ブチロラクトン、バレロラクトン、ジメトキシエタン、スルホラン（sulforane）、メチルスルホラン（methylsulforane）、スルホレン、ジメチルスルホン、エチルメチルスルホン、およびイソプロピルメチルスルホンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0060】
本明細書において用いられる「適切な置換基」または「置換基」なる語句は、本明細書に記載の化合物またはそれらを調製するのに有用な中間体の合成的または薬学的有用性を無効にしない基を意味する。適切な置換基の例には：C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルキニル、C5-C6アリール、C1-C6アルコキシ、C3-C5ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、C5-C6アリールオキシ、-CN、-OH、オキソ、ハロ、ハロアルキル、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C8アルキル)、-N(C1-C8アルキル)2、-NH(C6アリール)、-N(C5-C6アリール)2、-CHO、-CO(C1-C6アルキル)、-CO((C5-C6)アリール)、-CO2((C1-C6)アルキル)、-CO2((C5-C6)アリール)が含まれるが、それらに限定されるわけではない。当業者であれば、本明細書に記載の化合物の安定性ならびに薬理活性および合成活性に基づいて、適切な置換基を容易に選択することができる。
【0061】
本明細書において用いられる「および制限なく」なる用語は、明白に別段の記載がない限り続くと理解される。
【0062】
本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基は、基または範囲として開示され得る。態様は、そのような基および範囲のメンバーのそれぞれおよびあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、「C1-C6アルキル」なる用語は、メチル、エチル、プロピル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを個々に開示することが特に意図される。
【0063】
変数が複数回現れる化合物の場合、各変数は、変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2つのR基を有する構造が記載される場合、2つのR基は、Rについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表し得る。もう1つの例では、任意に複数の置換基が、例えば、なる形態で指定される場合、置換基Rは環上にs回出現し得、Rは各出現において異なる部分であり得ることが理解される。
【0064】
さらに、本明細書に記載の一定の特徴を、明確にするために、別々の態様の文脈で記載するが、単一の態様において組み合わせて提供することもできることが理解される。反対に、簡潔にするために、単一の態様の文脈で記載される様々な特徴を、別々に、または任意の適切な部分的組み合わせで提供することもできる。
【0065】
本態様は、該当する場合、化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学的立体異性体、ならびにそれらの混合物のプロセスを包含することが理解される。加えて、化合物の立体異性体、ジアステレオマー、および光学的立体異性体、ならびにそれらの混合物は、態様の範囲内であることが理解される。非限定例として、混合物はラセミ体であってもよく、または混合物は1つの特定の立体異性体を他の立体異性体に対して等しくない割合で含んでもよい。加えて、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマーおよび光学的立体異性体（例えば、エピマー）として提供し得る。
【0066】
本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、1つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。鏡像異性体およびジアステレオマーなどのすべての立体異性体は、別段の指示がない限り、態様の範囲内に含まれることが意図される。不斉置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによる、光学活性な出発原料からの光学活性体の調製法は、当技術分野において公知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物中に存在し得、すべてのそのような安定異性体を本明細書において提供する。化合物のシスおよびトランス幾何異性体も本態様に含まれ、異性体の混合物として、または別々の異性体として単離することができる。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のR/Sまたはシス/トランス配置に言及することなく、その構造または名称で示される場合、すべてのそのような異性体が企図されることが意図される。
【0067】
いくつかの態様において、組成物は、鏡像異性的に少なくとも90％、少なくとも95％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％、または100％の純度である化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、これは組成物中の一方の鏡像異性体の他方に対する比が少なくとも90：1、少なくとも95：1、少なくとも98：1、もしくは少なくとも99：1であるか、または他方に対して完全に一方の鏡像異性体の形態であることを意味する。
【0068】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野において公知の多くの方法のいずれかによって実施することができ、例えば、キラルHPLC、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いての分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に適した分割剤には、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、およびβ-カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のD体およびL体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。分別再結晶法に適した他の分割剤には、α-メチルベンジルアミン（例えば、SおよびR体、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性体的に純粋な形態が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によっても行うことができる。適切な溶出溶媒組成は当業者が決定し得る。
【0069】
化合物には互変異性体も含まれ得る。互変異性体は、一重結合と隣接する二重結合の交換により、同時に起きるプロトンの移動と一緒に生じる。互変異性体には、同じ実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン-エノール対、アミド-イミド酸対、ラクタム-ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、ならびに1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H-および4H-1,2,4-トリアゾール、1H-および2H-イソインドールと、1H-および2H-ピラゾールを含むが、それらに限定されるわけではない、プロトンが複素環系の複数の位置を占め得る環状体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。互変異性体は平衡状態にあるか、または適切な置換によって立体的に1つの形に固定され得る。
【0070】
化合物には双性イオン型も含まれ得る。
【0071】
化合物には、水和物および溶媒和物、ならびに無水形態および非溶媒和形態も含まれる。
【0072】
化合物は、中間体または最終化合物に出現する原子のすべての同位体も含み得る。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【0073】
いくつかの態様において、化合物、またはその塩を、実質的に単離する。部分的分離は、例えば、化合物が濃縮された組成を含み得る。実質的分離は、少なくとも約50重量％、少なくとも約60重量％、少なくとも約70重量％、少なくとも約80重量％、少なくとも約90重量％、少なくとも約95重量％、少なくとも約97重量％、または少なくとも約99重量％の化合物、またはその塩を含む組成を含み得る。化合物およびそれらの塩を単離する方法は、当技術分野において日常的に行われている。
【0074】
開示する化合物は適切であるが、同様の結果を予期して他の官能基を化合物に組み込むこともできる。特に、チオアミドおよびチオエステルは非常に類似した特性を有すると予想される。芳香環の間の距離は化合物の幾何学的パターンに影響をおよぼす可能性があり、この距離は、置換されていてもよく、またはアミノ酸、ジカルボン酸もしくはジアミンを含み得る、様々な長さの脂肪族鎖を組み込むことによって変化させることができる。化合物内のモノマーの間の距離およびモノマーの相対的配向を、アミド結合を追加の原子を有する代用物で置き換えることによって変えることもできる。したがって、カルボニル基をジカルボニルで置き換えることにより、モノマーの間の距離、およびジカルボニル単位が2つのカルボニル部分の逆の配置（anti-arrangement）をとる傾向が変化し、化合物の周期性が変化する。ピロメリト酸無水物は、化合物の高次構造および物理的性質を変化させることができる、単純なアミド結合に対するさらにもう一つの代替物である。固相有機化学の現在の方法（E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989）は、現在では分子量5,000ダルトンに近い均一分散化合物の合成を可能にしている。他の置換パターンも等しく有効である。
【0075】
式（I）の化合物およびその塩を調製する様々なプロセスの態様を提供する。変数が具体的に記載されていない場合、文脈によって別段の記述または指示がない限り、変数は本明細書に記載の任意の選択肢であり得る。
【0076】
いくつかの態様において、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、添付の例示的、非限定的な特許請求の範囲に記載するとおりである。
【0077】
本明細書において提供するのは、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを目的とする発明である：
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2は-CH2C(=O)W、-CHR4C(=O)W、-C(R4)2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wであり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって、-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
WはSidまたはリンカー-Sidであり、
Sidはシデロフォア部分であり、
リンカーは-NH-Q-C(=O)O-、-NH-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-NH-、-O-Q-O-、-O-Q-、-NH-Q-、-NH-Q-NH-、-NH-Q-O-、-NH-O-Q-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンである。
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2は-CH2C(=O)W、-CHR4C(=O)W、-C(R4)2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wであり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって、-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
WはSidまたはリンカー-Sidであり、
Sidはシデロフォア部分であり、
リンカーは-NH-Q-C(=O)O-、-NH-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-NH-、-O-Q-O-、-O-Q-、-NH-Q-、-NH-Q-NH-、-NH-Q-O-、-NH-O-Q-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンである。
【0078】
いくつかの態様において、Sid-OH、Sid-NH2、Sid-COOH、または-リンカー-Sidは、式（II）で表される：
R8-U1-R9 （II）
式中
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8は独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであり、
R9はH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであり、
あるいはR8とR9とが共有結合として一緒になって環を形成し、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、-N(OH)-C(=O)-リンカー、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
であり、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH、-リンカー-H、または-C(=O)-リンカー-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである。
R8-U1-R9 （II）
式中
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8は独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであり、
R9はH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはリンカー-Hであり、
あるいはR8とR9とが共有結合として一緒になって環を形成し、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、-N(OH)-C(=O)-リンカー、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH、-リンカー-H、または-C(=O)-リンカー-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである。
【0079】
いくつかの態様において、式（I）の化合物は、
またはその塩もしくは双性イオンで表され、
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-P(=O)X2または-P(=O)X2であり、ここでXは-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
Zは-ORA、-SRA、または-N(RA)2であり、
R2はCH2C(=O)W、CHR4C(=O)W、C(R4)2C(=O)W；C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W、C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wであり、
R4はZまたはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであり、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニルであり、
Wはシデロフォア（Sid）またはリンカー-シデロフォアであり、
R3はH、Z、またはR4であり、かつ
リンカーはNH-R1-NH、O-R1-NH、またはO-R1-Oである。
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-P(=O)X2または-P(=O)X2であり、ここでXは-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
Zは-ORA、-SRA、または-N(RA)2であり、
R2はCH2C(=O)W、CHR4C(=O)W、C(R4)2C(=O)W；C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W、C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wであり、
R4はZまたはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであり、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり；
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニルであり、
Wはシデロフォア（Sid）またはリンカー-シデロフォアであり、
R3はH、Z、またはR4であり、かつ
リンカーはNH-R1-NH、O-R1-NH、またはO-R1-Oである。
【0080】
いくつかの態様において、式（I）の化合物は、オキサマジン（7）、モノスルファクタム（8）、モノバクタム（9）およびモノカルバム（10）の部分である構造の一部を有する。
【0081】
いくつかの態様において、U1は
-U11-U12-U13-U14-U15-U16- （II-1）
であり、
式中
U11、U12、U13、U14、U15、およびU16は独立して共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、もしくは-R11-である。
-U11-U12-U13-U14-U15-U16- （II-1）
であり、
式中
U11、U12、U13、U14、U15、およびU16は独立して共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、もしくは-R11-である。
【0082】
いくつかの態様において、GはO-CH2-COOH、S(=O)2OH、OS(=O)2OH、またはC(=O)NH-S(=O)2G'である。
【0083】
いくつかの態様において、GはS(=O)2OHである。
【0084】
いくつかの態様において、R1は-(C1-C12)アルキルである。
【0085】
いくつかの態様において、R1は-CH3である。
【0086】
いくつかの態様において、R2は-C(R4)2C(=O)W、C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)Wである。
【0087】
いくつかの態様において、R4は-CH3である。
【0088】
いくつかの態様において、R3は-NH2である。
【0089】
いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0090】
いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0091】
いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0092】
いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0093】
いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0094】
いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0095】
いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0096】
いくつかの態様において、Vは
である。
【0097】
いくつかの態様において、リンカーは-NH-Q-NH-もしくは-NH-O-Q、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、リンカーは-NH-CH2CH2-NH-もしくは-NH-O-CH2CH2-、-NH-O-CH2C(=O)-、またはそれらの組み合わせである。
【0098】
いくつかの態様において、R8またはR9はCOOHである。いくつかの態様において、R8およびR9の1つはCOOHであり、R8およびR9の他の1つは-NH-C(=O)-Vである。
【0099】
いくつかの態様において、Wは-C(=O)-U1-R8または-NH-U1-R8で表される。いくつかの態様において、Wは-リンカー-U1-R8で表される。いくつかの態様において、Wは-リンカー-C(=O)-U1-R8で表される。いくつかの態様において、Wは-NH-U1-R8で表される。
【0100】
いくつかの態様において、U1は-Q-NR8-Q-であり、各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、および-NH2からなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい-(C1-C12)アルキレンである。
【0101】
いくつかの態様において、WはSidであり、Sid-COOHまたはSid-OHはR8-U1-R9で表され、
式中
R8は-NH-C(=O)-Vであり、
R9は-COOHであり、
U1は-Q-NR8-Q-であり、
Vは
であり、
R5はClであり、かつ
mは0または1である。
式中
R8は-NH-C(=O)-Vであり、
R9は-COOHであり、
U1は-Q-NR8-Q-であり、
Vは
R5はClであり、かつ
mは0または1である。
【0102】
いくつかの態様において、Wは-C(=O)-U1-R8または-NH-U1-R8で表され、
式中
R8は-NH-C(=O)-Vであり、
U1は-Q-NR8-Q-であり、
Vは
であり、
R5はClであり、かつ
mは0または1である。
式中
R8は-NH-C(=O)-Vであり、
U1は-Q-NR8-Q-であり、
Vは
R5はClであり、かつ
mは0または1である。
【0103】
いくつかの態様において、Sidは、カテコレート、ヒドロキサメート、カルボキシレート、フェリクロム、デフェロキサミン、デスフェリオキサミン、フサリニンC、オルニバクチン、ロドトルル酸、エンテロバクチン、バシリバクチン、ビブリオバクチン、アゾトバクチン、ピオベルジン、エルシニアバクチン、エアロバクチン、シモケリン、アルカリギン、マイコバクチン、スタフィロフェリンA、またはペトロバクチンから誘導される。いくつかの態様において、Sidは、アクロモバクチン、アシネトバクチン、アシネトフェリン、エアロバクチン、アエルギン酸、アグロバクチン、アグロバクチンA、アルボマイシン271、アルカリギン230、アルテロバクチンA、アルテロバクチンB、アミノケリン262、アモナバクチンP693、アモナバクチンP750、アモナバクチンT732、アモナバクチンT789、アンフィバクチンB、アンフィバクチンC、アンフィバクチンD、アンフィバクチンE、アンフィバクチンF、アンフィバクチンG、アンフィバクチンH、アンフィバクチンI、アミコラクロム235、アナケリン1、アナケリン2、アンギバクチン247、アクアケリンA、アクアケリンB、アクアケリンC、2、アクアケリンD、アルスロバクチン、アルスロバクチン199、アスペルクロムA、アスペルクロムB1、アスペルクロムB2、アスペルクロムB3、アスペルクロムC、アスペルクロムD1、アスペルクロムD2、アスペルクロムD3、アスペルクロムE、アスペルクロムF1、アスペルクロムF2、アスペルクロムF3、アスペルギリン酸、アベニック酸、アウェイチンA、アウェイチンB、アウェイチンC、アゾトバクチン236、アゾトバクチンD、アゾトバクチン87、アゾトケリン、アゾトケリン236、アゾベルジン174、バシリバクチン85、バシディオクロム46、ビスカテコール、ビスカベリン232、カルボキシマイコバクチン107、カルボキシマイコバクチン1、カルボキシマイコバクチン2、カルボキシマイコバクチン3、カルボキシマイコバクチン4、セパバクチン266、クリソバクチン261、クエン酸260、コエリケリン72、3、コプロゲン51、コプロゲンB、コリネバクチン84、ダノキサミン、デオキシジスチコン酸、2'-デオキシムギネ酸、デオキシシゾキネン251、デス(ジセリルグリシル)-フェリロジン45、デスアセチルコプロゲン52、デスフェリオキサミンA1、デスフェリオキサミンA2、デスフェリオキサミンB、デスフェリオキサミンD1、デスフェリオキサミンD2、デスフェリオキサミンE、デスフェリオキサミンEt1 21A、デスフェリオキサミンEt2 21B、デスフェリオキサミンEt3 21C、デスフェリオキサミンG1、デスフェリオキサミンG2A、デスフェリオキサミンG2B、デスフェリオキサミンG2C、デスフェリオキサミンH、デスフェリオキサミンP1、デスフェリオキサミンT1、デスフェリオキサミンT2、デスフェリオキサミンT3、デスフェリオキサミンT7、デスフェリオキサミンT8、デスフェリオキサミンTe1 21D、デスフェリオキサミンTe2 21EデスフェリオキサミンTe3 21F、デスフェリオキサミンX1、デスフェリオキサミンX2、4、デスフェリオキサミンX3、デスフェリオキサミンX4、デスフェリチオシン、ジアミンビスカテコール、ジヒドロベンゾレート、2,3-ジヒドロキシベンゾイルセリン、ジメルム酸、ジメチルコプロゲン、ジメチルネオコプロゲンI、ジメチルトリオルニシン、ジスチコン酸、エナンチオリゾフェリン、エナンチオピオケリン、エンテロバクチン、エンテロケリン、エキソケリンMN、エキソケリンMS、フェリクロム、フェリクロムA、フェリクロムC、フェリクリシン、フェリクロシン、フェリオキサミン、フェリマイシンA、フェリロジン、フェリルビン、フェロシンA、フィムスバクチンA、フルビバクチン、ホルモバクチン、ホロキシミチン、フサリニンA、フサリニンB、フサリニンC、ヘテロバクチンA、ヘテロバクチンB、ヒドロキシコプロペン、ヒドロキシピリドン、ヒドロキシイソネオコプロゲンI、3-ヒドロキシムギネ酸、5、ヒドロキシネオコプロゲンI、イソネオコプロゲンI、イソピオベルジンBTP1、イソピオベルジン6.7、イソピオベルジン7.13、イソピオベルジン90-33、イソピオベルジン90-44、イソピオベルジン10.7、イソトリオルニシン、イト酸、ロイヒケリンA、ロイヒケリンB、ロイヒケリンC、ロイヒケリンD、ロイヒケリンE、ロイヒケリンF、マデュラフェリン、マロニクロム、マリノバクチンA、マリノバクチンB、マリノバクチンC、マリノバクチンD1、マリノバクチンD2、マリノバクチンE、ミカコシジン、ムギネ酸、マイコバクチン、マイコバクチンA、マイコバクチンAv、マイコバクチンF、マイコバクチンH、マイコバクチンJ、マイコバクチンM、マイコバクチンN、6、マイコバクチンNA、マイコバクチンP、マイコバクチンR、マイコバクチンS、マイコバクチンT、ミクソケリン、ω-N-アセチル-ω-N-ヒドロキシル-α-アミノアルカン、ε-N-アセチル-ε-N-ヒドロキシルL-リジン、δ-N-アセチル-δ-N-ヒドロキシルL-オルニチン、ナンノケリンA、ナンノケリンB、ナンノケリンC、ネオコプロゲンI、ネオコプロゲンII、ニューロスポリン、ノコバクチン、ノコバクチンNA、オクロバクチンA、オクロバクチンB、オクロバクチンC、オルニバクチン-C4、オルニバクチン-C6、オルニバクチン-C8、オルニコルガチン、パルミトイルコプロゲン、パラバクチン、パラバクチンA、ペトロバクチン、ペトロバクチンジスルホネート、ペトロバクチンスルホネート、ピスティラリン、ポリアミンビスカテコール、プロトケリン、プソイドアルテロバクチンA、プソイドアルテロバクチンB、プソイドバクチン112、プソイドバクチン589A、7、プトレバクチン、ピオケリン、ピオベルジンA214、ピオベルジンBTP2、ピオベルジンC、ピオベルジンCHAO、ピオベルジンD-TR133、ピオベルジンE、ピオベルジンG RピオベルジンGM、ピオベルジンI-III、ピオベルジンP19、ピオベルジンPau、ピオベルジンPL8、ピオベルジンPVD、ピオベルジンR'、ピオベルジンThai、ピオベルジンTII、ピオベルジン1、ピオベルジン11370、ピオベルジン13525、ピオベルジン1547、ピオベルジン17400、ピオベルジン18-1、ピオベルジン19310、ピオベルジン2192、ピオベルジン2392、ピオベルジン2461、ピオベルジン2798、ピオベルジン51W、ピオベルジン9AW、ピオベルジン90-51、ピオベルジン95-275、ピオベルジン96-312、ピオベルジン96-318、ピオベルジン、ピオベルジン6.1、ピオベルジン6.2、ピオベルジン6.3、ピオベルジン6.4、ピオベルジン6.5、ピオベルジン6.6、ピオベルジン6.8、ピオベルジン7.1、ピオベルジン7.2、ピオベルジン7.3、ピオベルジン7.4、ピオベルジン7.5、ピオベルジン7.6、ピオベルジン7.7、ピオベルジン7.8、ピオベルジン7.9、ピオベルジン7.10、ピオベルジン7.11、ピオベルジン7.12、ピオベルジン7.14、ピオベルジン7.15、ピオベルジン7.16、ピオベルジン7.17、ピオベルジン7.18、ピオベルジン7.19、ピオベルジン8.1、ピオベルジン8.2、ピオベルジン8.3、ピオベルジン8.4、ピオベルジン8.5、ピオベルジン8.6、ピオベルジン8.7、ピオベルジン8.8、ピオベルジン8.9、ピオベルジン9.1、ピオベルジン9.2、ピオベルジン9.3、ピオベルジン9.4、ピオベルジン9.5、ピオベルジン9.6、ピオベルジン9.7、ピオベルジン9.8、ピオベルジン9.9、ピオベルジン9.10、ピオベルジン9.11、ピオベルジン9.12、ピオベルジン10.1、ピオベルジン10.2、ピオベルジン10.3、ピオベルジン10.4、ピオベルジン10.5、ピオベルジン10.6、ピオベルジン10.8、ピオベルジン10.9、ピオベルジン10.10、ピオベルジン11.1、ピオベルジン11.2、ピオベルジン12、ピオベルジン12.1、ピオベルジン12.2、ピオベルジン（Pyoverdine）、ピリドキサチン、キノロバクチン、リゾバクチン、10、リゾバクチン、リゾフェリン、リゾフェリン類縁体88A～88E、ロドトルル酸、サルモケリンS1、サルモケリンS2、サルモケリンS4、サルモケリンSX、サルマイシンA、シゾキネン、セラチオケリン、シデロケリンA、スニコバクチンA、スニコバクチンB、スニコバクチンC、スタフィロフェリンA、スタフィロフェリンB、テトラグリシンフェリクロム、チアゾスタチン、トリアセチルフサリニン、トリカテコール、トリオルニシン、ビブリオバクチン、ビブリオフェリン、ビシバクチン、バルニバクチン、またはエルシニアバクチンから誘導される。いくつかの態様において、Sidはエアロバクチン、アグロバクチン、アルスロバクチン、アウェイチンA、アウェイチンB、アウェイチンC、アゾトケリン、ビスカテコール、ダノキサミン、ジヒドロベンゾレート、エンテロバクチン、フェリクロシン、フェリオキサミン、フィムスバクチンA、フォロキシミチン、ヒドロキシピリドン、マイコバクチン、ω-N-アセチル-ω-N-ヒドロキシル-α-アミノアルカン、ε-N-アセチル-ε-N-ヒドロキシルL-リジン、δ-N-アセチル-δ-N-ヒドロキシルL-オルニチン、パラバクチン、ピオベルジン、ロドトルル酸、シゾキネン、またはトリカテコールから誘導される。
【0104】
同様に本明細書において提供するのは、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオン、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、薬学的組成物を目的とする発明である。
【0105】
いくつかの態様において、式（I）の化合物は、
からなる群より選択される。
【0106】
さらに本明細書において提供するのは、それを必要としている対象における細菌感染症を処置する方法であって、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンの治療的有効量あるいは式（I）の化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物の治療的有効量を該対象に投与する段階を含む方法である。
【0107】
いくつかの態様において、細菌感染症はグラム陰性菌感染症である。いくつかの態様において、細菌感染症は緑膿菌、アシネトバクター・バウマンニ、大腸菌（Escherichia coli）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）によって引き起こされる。
【0108】
いくつかの態様において、対象はヒト対象である。いくつかの態様において、対象は動物対象である。いくつかの態様において、対象は哺乳動物対象である。
【0109】
いくつかの態様において、細菌感染症を処置する方法は、追加の抗生剤の有効量を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様において、追加の抗生物質化合物は、ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コアモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、セファレキシン、セファロチン、CXA-101、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフィキシム、セフタジジム、セフトビプロールメドカリル、セフェピム、セフピロム、セフタロリン、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、スロペネム、ドリペネム、PZ-601（Protez Pharmaceuticals）、ME1036（Forest Labs）、BAL30072、MC-1、トモペネム、テビペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、またはタブトキシニン-β-ラクタムからなる群より選択される。
【0110】
いくつかの態様において、細菌感染症は1つまたは複数の抗生物質に耐性である。
【0111】
いくつかの態様において、細菌感染症は、尿路感染症、肺炎、前立腺炎、皮膚および軟部組織感染症、敗血症、ならびに腹腔内感染症からなる群から選択される疾患を引き起こす。
【0112】
本明細書においてさらに提供するのは、式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは双性イオンを調製するプロセスを目的とする発明であり、該プロセスは、
式（I'-1）の化合物
を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物
R8-U1-NH2 （II'-1）、または
R8-U1-L'-NH2 （II'-2）
と、適切な条件下で接触させて、式（I）を有する化合物
を生成することを含み、
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2aは-CH2C(=O)OH、-CHR4C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OHであり、
R2は-CH2C(=O)W'、-CHR4C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)W'であり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって、-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、または-(C1-C8)N(RA)RBであり、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
W'は-NH-U1-R8または-NH-L'-U1-R8であり、
L'は-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-、-O-Q-、-Q-、-Q-NH-、-Q-O-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンであり、
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8はそれぞれ独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはL'-Hであり、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、N(OH)-C(=O)-L'、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
であり、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH2、-L'-H、または-C(=O)-L'-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである。
式（I'-1）の化合物
R8-U1-NH2 （II'-1）、または
R8-U1-L'-NH2 （II'-2）
と、適切な条件下で接触させて、式（I）を有する化合物
式中
Gは-ORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、-C(=O)NH-S(=O)2G'、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
G'はORA、-OCH2C(=O)X、OCHRC(=O)X、-C(=O)X、-S(=O)2X、-OS(=O)2X、P(=O)Xまたは-P(=O)Xであり、
XはH、-ORAまたは-N(RA)2であり、
R1はHであるか、またはXもしくはZで置換されていてもよい-(C1-C12)アルキルであり、
ZはRA、-ORA、-SRA、-C(=O)N(RA)2、または-N(RA)2であり、
R2aは-CH2C(=O)OH、-CHR4C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OHであり、
R2は-CH2C(=O)W'、-CHR4C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)W'、-C(R4)2C(=O)NHOCH2C(=O)OH、-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)OH、または-C(R4)2C(=O)NHOC(R4)2C(=O)W'であり、
R3はH、Z、またはR4であり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、もしくは-(C1-C8)N(RA)RBであるか、または2つのR4は両方が結合している炭素原子と一緒になって、-(C3-C8)シクロアルキルもしくは-(C3-C6)ヘテロシクロアルキルを形成し、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
各R4は独立してH、Z、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C3-C6)ヘテロシクロアルキル、または-(C1-C8)N(RA)RBであり、
各RAは独立してH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RBはH、-(C1-C12)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、またはフェニルであり、
W'は-NH-U1-R8または-NH-L'-U1-R8であり、
L'は-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-C(=O)O-、-C(=O)-Q-、-C(=O)O-Q-、-C(=O)-Q-C(=O)-、-O-Q-、-Q-、-Q-NH-、-Q-O-、またはそれらの組み合わせであり、
各Qは独立して、-OH、-COOH、=O、-NH2、-(C1-C12)アルキル、-(C1-C12)アルケニル、-(C1-C12)アルキレン-OH、-(C1-C12)アルキレン-NH2、-NH-(C1-C12)アルキレン-COOH、-NH-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-COOH、-C(=O)-(C1-C12)アルキレン-C(=O)-NH2、-O-(C1-C12)アルキレン-OH、-NH-(C1-C12)アルキレン-NH2、および-NH-(C1-C12)アルキレン-OHからなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい、-(C1-C12)アルキレンであり、
U1は共有結合であるか、または置換されていてもよい-Q-、-C(=O)-、-O-C(=O)-、-CHR8-、-CR10R8-、-C(=O)-NH-、-C(=O)-NR8-、-C(=O)-N(OH)-、-NH-、-NR8-、-NR10-、-NH-CHR8-C(=O)-、-R11-、もしくはそれらの組み合わせであり、
各R8はそれぞれ独立してH、-OH、-COOH、-NH2、-Q-OH、-V、-Q-V、-NH-C(=O)-V、-Q-NH-C(=O)-V、-NR10-C(=O)-V、-NR10-V、-C(=O)-V、-O-C(=O)-V、-C(=O)-R11-V、-NH-C(=O)-R11-V、-C(=O)-R11-アリール、またはL'-Hであり、
R10は-NH-C(O)-Q-COOH、-C(O)-Q-COOH、-Q-COOH、または-COOHであり、
R11は、フェニル、3～7員飽和または部分不飽和カルボシクリル、NとOとSから独立して選択される1～2個のヘテロ原子を有する4～7員飽和または部分不飽和ヘテロシクリル、およびNとOとSから独立して選択される1～4個のヘテロ原子を有する5～6員ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい環であり、
Vは-N(OH)-C(=O)-NH2、-N(OH)-C(=O)H、N(OH)-C(=O)-L'、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルキル、-N(OH)-C(=O)-(C1-C12)アルケニル、-N(OH)-C(=O)-Q-OH、-N(OH)-C(=O)-Q-COOH、
mは0～3から選択される整数であり、
nは0～10から選択される整数であり、
各R5は独立して-(C1-C12)アルキル、ハロゲン、-OH、-COOH、-NH2、-L'-H、または-C(=O)-L'-Hであり、かつ
R6およびR7は独立してH、-COOH、または-ORAである。
【0113】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物とカップリングさせて式（I）の化合物を生成することを含む。
【0114】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、室温でカップリングさせることを含む。
【0115】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、（I'-1）の化合物および式（II'-1）または式（II'-2）の化合物をカップリング試薬と接触させることを含む、カップリングさせることを含む。
【0116】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、以下の工程を含む：
（a）溶媒中の式（I'-1）の化合物をカップリング試薬と混合する工程、
（b）撹拌して溶液を得る工程、
（c）溶媒中の式（II'-1）または（II'-2）の化合物を工程（b）の溶液と混合し、任意に追加のカップリング試薬を加える工程、
（d）撹拌する工程、および
（e）溶媒を除去して、式（I）の化合物を得る工程。
（a）溶媒中の式（I'-1）の化合物をカップリング試薬と混合する工程、
（b）撹拌して溶液を得る工程、
（c）溶媒中の式（II'-1）または（II'-2）の化合物を工程（b）の溶液と混合し、任意に追加のカップリング試薬を加える工程、
（d）撹拌する工程、および
（e）溶媒を除去して、式（I）の化合物を得る工程。
【0117】
前述の式（I）の化合物を調製するプロセスのいくつかの態様において、工程（b）または工程（d）の撹拌を室温で行う。いくつかの態様において、工程（e）は減圧蒸発を含む。いくつかの態様において、工程（a）または工程（c）における溶媒は水、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、またはそれらの混合物である。
【0118】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは以下の工程を含む：
（a）溶媒中の式（I'-1）の化合物および式（II'-1）または式（II'-2）の化合物を混合して、溶液を形成する工程、
（b）溶液のpHを維持または調節する工程、
（c）溶媒中にカップリング試薬を溶解する工程、および
（d）工程（c）の溶液および工程（b）の溶液を、溶液のpHを維持または調節しながら混合する工程、および
（e）式（I）の化合物を得る工程。
（a）溶媒中の式（I'-1）の化合物および式（II'-1）または式（II'-2）の化合物を混合して、溶液を形成する工程、
（b）溶液のpHを維持または調節する工程、
（c）溶媒中にカップリング試薬を溶解する工程、および
（d）工程（c）の溶液および工程（b）の溶液を、溶液のpHを維持または調節しながら混合する工程、および
（e）式（I）の化合物を得る工程。
【0119】
前述の式（I）の化合物を調製するプロセスのいくつかの態様において、工程（b）または工程（d）の溶液のpHは約4.5である。いくつかの態様において、カップリング試薬はHBTU、DIPEA、N-ヒドロキシスクシンイミド、EDC・HCl、またはそれらの混合物である。いくつかの態様において。
【0120】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を接触させることを含み、ここで式（I'-1）の化合物において、GはS(=O)2OHである。
【0121】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を接触させることを含み、ここで式（I'-1）の化合物において、R1は-(C1-C12)アルキルである。いくつかの態様において、R1は-CH3である。
【0122】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物と接触させることを含み、ここで式（II'-1）または式（II'-2）の化合物において、Vは
である。
【0123】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物と接触させることを含み、ここで式（II'-1）または式（II'-2）の化合物において、L'-NH2は-NH-Q-NH2もしくは-Q-O-NH2、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様において、L'-NH2は-NH-CH2CH2-NH2、-CH2CH2-ONH2、-C(=O)CH2-ONH2、またはそれらの組み合わせである。
【0124】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物と接触させることを含み、ここで式（II'-1）または式（II'-2）の化合物において、R8は-NH-C(=O)-Vである。
【0125】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物と接触させることを含み、ここで式（II'-1）または式（II'-2）の化合物において、U1は-Q-NR8-Q-であり、かつ各Qは独立して-OH、-COOH、=O、および-NH2からなる群より選択される1つまたは複数で置換されていてもよい-(C1-C12)アルキレンである。
【0126】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物と接触させることを含み、ここで式（II'-1）または式（II'-2）の化合物において、
R8は-NH-C(=O)-Vであり、U1は-Q-NR8-Q-であり
Vは
であり、
R5はClであり、かつ
mは0または1である。
R8は-NH-C(=O)-Vであり、U1は-Q-NR8-Q-であり
Vは
R5はClであり、かつ
mは0または1である。
【0127】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を式（II'-1）または式（II'-2）の化合物と接触させることを含み、ここで式（I）の化合物は
で表される。いくつかの態様において、式（I）は
で表される。いくつかの態様において、式（I）は
で表される。
【0128】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を接触させることを含み、ここで式（I'-1）は
で表される。
【0129】
いくつかの態様において、式（I）の化合物を調製するプロセスは、式（I'-1）の化合物を接触させることを含み、ここで式（I'-1）は式（I'-2）
で表される。
【0130】
いくつかの態様において、式（I'-1）は式（I'-3）
で表される。
【0131】
いくつかの態様において、式（II'-1）または式（II'-2）は、
からなる群より選択される。
【0132】
本明細書に記載の化合物は、一定の原子の周りの特定の立体化学、例えばシスまたはトランスで示し得るが、化合物を、反対の配向またはラセミ混合物で作製することもできる。そのような異性体またはラセミ混合物は、本開示に包含される。加えて、化合物をまとめて表に示すが、任意の化合物、またはその薬学的に許容される塩を表から選択し、本明細書において提供する態様で使用することができる。
【0133】
いくつかの態様において、本明細書に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。
【0134】
本明細書に記載の化合物は、本明細書および実施例に記載の方法に従って作製することができる。本明細書に記載の方法は、所望のおよび本明細書に記載の化合物に基づいて適合させることができる。いくつかの態様において、本方法は、本明細書に記載の1つまたは複数の化合物を作製するために使用し得、本明細書に記載の方法に従ってどの化合物を作製し得るかは、当業者には明らかであろう。
【0135】
条件および温度は、本明細書に記載の実施例に示すように、変化させることができる。これらのスキームは非限定的な合成スキームであり、合成経路は、当業者には本明細書を読めば明らかであるとおりに改変することができる。化合物は実施例に記載のスキームに従って調製することもできる。
【0136】
上記の表または実施例の項の化合物は、一定の原子の周りの特定の立体化学、例えばシスまたはトランスで示しているが、化合物を、反対の配向またはラセミ混合物で作製することもできる。
【0137】
いくつかの態様において、本態様は、本明細書に記載の任意の化合物またはその薬学的塩を含む薬学的組成物を提供する。
【0138】
いくつかの態様において、化合物は実施例に記載のスキームに従って作製する。スキームは、本明細書に記載の化合物および組成物を調製するために使用することができる。条件および温度は変化させることができ、または合成を、本明細書に記載の実施例に従い、合成している化合物に基づき容易に明らかな改変を加えて行うことができる。
【0139】
条件および温度は、本明細書に記載の実施例に示すように、変化させることができる。これらのスキームは非限定的な合成スキームであり、合成経路は、当業者には本明細書を読めば明らかであるとおりに改変することができる。
【0140】
本開示は、以下の非限定的な態様も提供する。
【0141】
本明細書に開示する態様をより効率的に理解するために、実施例を以下に提供する。これらの実施例は、例示を目的とするにすぎず、いかなる様式でも態様を限定すると解釈されるべきではないことを理解されたい。
【0142】
以下の実施例は、本明細書に記載のプロセスを例示するものであり、限定するものではない。本明細書に開示する治療、合成、および他の態様において通常遭遇する様々な条件およびパラメータの他の適切な改変および適応は、態様の精神および範囲の範囲内である。
【実施例】
【0143】
ビス-カテコールシデロフォアを市販のアズトレオナム（9a）の側鎖アミノチアゾロキシム（ATMO）カルボン酸に直接連結させた、新しい結合体（27および30）を合成した。別の新しい結合体ヒドロキサム酸（32）もアミノオキシ酢酸から誘導して合成した。ビス-カテコール結合体（30）に対応する新しい結合体も合成した。ビス-カテコール抗生物質結合体（13～15）は活性で、ビス-カテコールが通常はMDR耐性であるグラム陰性菌による取り込みを促進することを示している。遊離カルボン酸を含まないSQ83,280（20）およびBAL30072（22）は強力なin vitro活性を保持していた。ヒドロキサム酸（pKa約8.5～9.5）はカルボン酸ほど酸性ではない。誘導体32の活性をアズトレオナムならびに対応するアミド（27）およびヒドロキサム酸（30）結合体と比較した。合成は、シデロフォア模倣体の容易に入手可能な誘導体（26および29）と市販のアズトレオナム（9a）とのカップリングだけを必要とする、単純で有利な経路を提供する。
【0144】
いくつかの態様において、シデロフォア部分の例には、以下に示すものおよびHider, R. C., and Kong, X. L. Chemistry and biology of siderophores. Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 637-657にさらに記載されるものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0145】
代表的なシデロフォア、類縁体および模倣体（図5a～d）には、ヒドロキサム酸、カテコール、α-ヒドロキシ酸、オキサゾリン、オキサゾール、ヒドロキシピリジンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【0146】
実施例1. 新しい結合体の合成
スキーム2aおよび2bは、それぞれジヒドロキシベンゾエートビスカテコール結合体およびクロロジヒドロキシベンゾエートビスカテコール結合体の両方の合成経路を提供する。ジヒドロキシベンゾエート結合体の場合、化学反応をエタン1,2-ジアミンとCbzClの反応から始め、モノCbz保護ジアミン24を得た。テトラベンジルビス-カテコール（25）の活性エステルの形成により、アストレオナム(9a)とのカップリングに適したアミンを有するシデロフォア誘導体（26）が生じ、結合体27を得た。または、シデロフォアアミン26とBoc保護アミノオキシ酢酸（28）との事前のカップリングにより、ヒドロキシルアミン29を得た。ヒドロキシルアミン29およびアズトレオナム（9a）の水溶液を、水性THF中pH4.5でEDCにより処理することで、ヒドロキサメート連結を有する最終結合体、30を得た。対照のアミノオキシ酢酸誘導体32を、アズトレオナムのEDC/NHS活性化と、続くアミノオキシ酢酸（31）との反応により調製した。クロロジヒドロキシベンゾエート結合体の場合、保護ビスカテコールメチルエステル33をまずケン化して遊離酸34を生成した。この遊離酸をジアミン24にカップリングさせて、Cbz保護リンカーを有する保護クロロジヒドロキシベンゾエート（35）を得た。水素分解完全脱保護により遊離アミン36が生成し、これを次いでアズトレオナム（9a）とカップリングさせて最終結合体（37）を得た。
スキーム2aおよび2bは、それぞれジヒドロキシベンゾエートビスカテコール結合体およびクロロジヒドロキシベンゾエートビスカテコール結合体の両方の合成経路を提供する。ジヒドロキシベンゾエート結合体の場合、化学反応をエタン1,2-ジアミンとCbzClの反応から始め、モノCbz保護ジアミン24を得た。テトラベンジルビス-カテコール（25）の活性エステルの形成により、アストレオナム(9a)とのカップリングに適したアミンを有するシデロフォア誘導体（26）が生じ、結合体27を得た。または、シデロフォアアミン26とBoc保護アミノオキシ酢酸（28）との事前のカップリングにより、ヒドロキシルアミン29を得た。ヒドロキシルアミン29およびアズトレオナム（9a）の水溶液を、水性THF中pH4.5でEDCにより処理することで、ヒドロキサメート連結を有する最終結合体、30を得た。対照のアミノオキシ酢酸誘導体32を、アズトレオナムのEDC/NHS活性化と、続くアミノオキシ酢酸（31）との反応により調製した。クロロジヒドロキシベンゾエート結合体の場合、保護ビスカテコールメチルエステル33をまずケン化して遊離酸34を生成した。この遊離酸をジアミン24にカップリングさせて、Cbz保護リンカーを有する保護クロロジヒドロキシベンゾエート（35）を得た。水素分解完全脱保護により遊離アミン36が生成し、これを次いでアズトレオナム（9a）とカップリングさせて最終結合体（37）を得た。
【0147】
スキーム2a. ジヒドロキシベンゾエートビスカテコール結合体の合成
【0148】
スキーム.2b クロロジヒドロキシベンゾエートビスカテコール結合体の合成
【0149】
実施例2. 抗菌検定
新しいアズトレオナム誘導体（27、30、32および37）、アズトレオナム（9a）の抗菌検定結果および結合体23の以前のデータを表1に示す。検定は、シデロフォア結合体のスクリーニングに適した鉄欠乏培地を用いて、以前に記載したとおりに実施した。アミノオキシ酢酸誘導体32は、アズトレオナム（9a）自体に匹敵する活性を示した。予想通り、いずれの化合物もグラム陽性黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対して活性を示さなかった。しかし、結合体（27、30および37）は、アズトレオナムに耐性のグラム陰性菌に対して、顕著で予想外の活性を示した。特に興味深いのは、セファロスポリナーゼおよびカルバペネマーゼ産生菌（それぞれA.バウマンニTCC 17978 pNT320およびATCC 17978 pNT165）を含む、A.バウマンニおよび緑膿菌の問題となる株に対する顕著な阻害活性であり、これらは最も懸念される多剤耐性（MDR）病原体の世界保健機関（WHO）リストに掲載されている。注目すべきことに、新しい結合体（27、30および37）の活性は、以前に記載された、より合成的に複雑なビスカテコール結合体23の活性にも匹敵するか、またはそれ以上であった。
新しいアズトレオナム誘導体（27、30、32および37）、アズトレオナム（9a）の抗菌検定結果および結合体23の以前のデータを表1に示す。検定は、シデロフォア結合体のスクリーニングに適した鉄欠乏培地を用いて、以前に記載したとおりに実施した。アミノオキシ酢酸誘導体32は、アズトレオナム（9a）自体に匹敵する活性を示した。予想通り、いずれの化合物もグラム陽性黄色ブドウ球菌（S. aureus）に対して活性を示さなかった。しかし、結合体（27、30および37）は、アズトレオナムに耐性のグラム陰性菌に対して、顕著で予想外の活性を示した。特に興味深いのは、セファロスポリナーゼおよびカルバペネマーゼ産生菌（それぞれA.バウマンニTCC 17978 pNT320およびATCC 17978 pNT165）を含む、A.バウマンニおよび緑膿菌の問題となる株に対する顕著な阻害活性であり、これらは最も懸念される多剤耐性（MDR）病原体の世界保健機関（WHO）リストに掲載されている。注目すべきことに、新しい結合体（27、30および37）の活性は、以前に記載された、より合成的に複雑なビスカテコール結合体23の活性にも匹敵するか、またはそれ以上であった。
【0150】
（表１）新しい化合物27、30、32および37の二つ組インビトロ抗菌検定結果と、アズトレオナム（9a）およびビスカテコールモノバクタム誘導体23との比較。
a セファロスポリナーゼ産生株
b カルバペネマーゼ産生株
NT＝試験していない
b カルバペネマーゼ産生株
NT＝試験していない
【0151】
上記の実施例は、市販のモノバクタム、アズトレオナム（9a）の遊離カルボン酸へのシデロフォア様化合物の直接カップリングを示した。本発明は、MDR株に対する活性を含む、抗菌活性が著しく増強された結合体を迅速に得る方法を提供する。
【0152】
実施例3. 合成の詳細な記載
3.1 方法と材料
特に記載がない限り、溶媒および試薬はすべて商業的供給源から入手し、それ以上精製せずに使用した。シリカゲル（230～400メッシュ）はSilicycle, Quebec City, Canadaから購入した。すべての化合物はHPLC分析により純度＞98％である。すべての化合物をHPLCで純度を分析し、Bruker 500 MHz NMR分光計を用いて1Hおよび13C NMRで特徴づけた。質量スペクトルの値はm/zとして報告し、HRMS分析はBruker MicroOTOF-Q II、エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析計を用いて行った。液体クロマトグラフィ質量スペクトル（LC/MS）分析は、クロマトグラフィモジュールAlliance HT、フォトダイオードアレイ検出器2996、および質量分析計Micromass ZQで構成されるWaters ZQ装置で、3×50mm Pro C18 YMC逆相カラムを用いて行った。移動相：HPLC等級の水中10mM酢酸アンモニウム（A）およびHPLC等級のアセトニトリル（B）。勾配は0.7mL/分で10分間に5％～80％Bで形成した。MSエレクトロスプレー源はキャピラリー電圧3.5kVおよび脱溶媒温度300℃で作動した。
3.1 方法と材料
特に記載がない限り、溶媒および試薬はすべて商業的供給源から入手し、それ以上精製せずに使用した。シリカゲル（230～400メッシュ）はSilicycle, Quebec City, Canadaから購入した。すべての化合物はHPLC分析により純度＞98％である。すべての化合物をHPLCで純度を分析し、Bruker 500 MHz NMR分光計を用いて1Hおよび13C NMRで特徴づけた。質量スペクトルの値はm/zとして報告し、HRMS分析はBruker MicroOTOF-Q II、エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析計を用いて行った。液体クロマトグラフィ質量スペクトル（LC/MS）分析は、クロマトグラフィモジュールAlliance HT、フォトダイオードアレイ検出器2996、および質量分析計Micromass ZQで構成されるWaters ZQ装置で、3×50mm Pro C18 YMC逆相カラムを用いて行った。移動相：HPLC等級の水中10mM酢酸アンモニウム（A）およびHPLC等級のアセトニトリル（B）。勾配は0.7mL/分で10分間に5％～80％Bで形成した。MSエレクトロスプレー源はキャピラリー電圧3.5kVおよび脱溶媒温度300℃で作動した。
【0153】
3.2 (2-アミノエチル)カルバミン酸ベンジル（24）
無水DCM（25mL）中のクロロギ酸ベンジル（1.3mL、9mmol）の溶液を、無水DCM（90mL）中のエチレンジアミン（6mL、90mmol）の溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下で1.5時間かけて加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで食塩水（30mL×3回）で洗浄した。DCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物24を白色固体として得、精製せずに次の工程で直接使用した。
無水DCM（25mL）中のクロロギ酸ベンジル（1.3mL、9mmol）の溶液を、無水DCM（90mL）中のエチレンジアミン（6mL、90mmol）の溶液に、0℃、アルゴン雰囲気下で1.5時間かけて加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで食塩水（30mL×3回）で洗浄した。DCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物24を白色固体として得、精製せずに次の工程で直接使用した。
【0154】
3.3 N-(2-((2-アミノエチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(4-(2,3-ジヒドロキシベンズアミド)ブチル)-2,3-ジ-ヒドロキシベンズアミド（26）
無水DMF 10mL中の化合物25（1mmol、779mg）の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド（1.5mmol、172mg）およびEDC.HCl（2mmol、382mg）を加えた。混合物を室温で撹拌し、TLCでモニターした。出発原料25が完全に消費されれば、化合物24（1.2mmol、233mg）を反応混合物に加え、数時間撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶液をH2Oで希釈し、EtOAc（30mL×3回）で抽出した。EtOAc層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、DCMおよび2-プロパノール（100：3）で溶出して精製し、(2-(2-(2,3-ビス(ベンジルオキシ)-N-(4-(2,3-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアミド)ブチル)ベンズアミド)アセトアミド)エチル)カルバミン酸ベンジルを無色油状物として収率79％で得た（753mg、0.79mmol）。
無水DMF 10mL中の化合物25（1mmol、779mg）の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド（1.5mmol、172mg）およびEDC.HCl（2mmol、382mg）を加えた。混合物を室温で撹拌し、TLCでモニターした。出発原料25が完全に消費されれば、化合物24（1.2mmol、233mg）を反応混合物に加え、数時間撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶液をH2Oで希釈し、EtOAc（30mL×3回）で抽出した。EtOAc層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、DCMおよび2-プロパノール（100：3）で溶出して精製し、(2-(2-(2,3-ビス(ベンジルオキシ)-N-(4-(2,3-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアミド)ブチル)ベンズアミド)アセトアミド)エチル)カルバミン酸ベンジルを無色油状物として収率79％で得た（753mg、0.79mmol）。
【0155】
MeOH 15mL中の(2-(2-(2,3-ビス(ベンジルオキシ)-N-(4-(2,3-ビス(ベンジルオキシ)ベンズアミド)ブチル)ベンズアミド)アセトアミド)エチル)カルバミン酸ベンジル（0.5mmol、477mg）の溶液に、アルゴン雰囲気下で10％Pd/C（47mg、油状物の10重量％）を加えた。反応フラスコを脱気し、次いでH2を風船により再充填した。終夜撹拌した後、反応は完了し、したがって反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物26を淡紫色固体として収率76％で得、精製せずに次の工程で直接使用した。
【0156】
3.4 (2S,3S)-3-((Z)-18-(2-アミノチアゾル-4-イル)-7-(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)-1-(2,3-ジヒドロキシ-フェニル)-15,15-ジメチル-1,9,14-トリオキソ-16-オキサ-2,7,10,13,17-ペンタアザノナデカ-17-エン-19-アミド)-2-メチル-4-オキソアゼチジン-1-スルホン酸（27）
DMF 10mL中のアズトレオナム（9a、0.5mmol、217mg）の溶液に、HBTU（0.76mmol、288mg）およびDIPEA（2mmol、348μL）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMF 2mL中の化合物26（0.5mmol、230mg）を上記反応混合物に加えた。溶液を終夜撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発下で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、化合物27を白色固体として収率18.3％で得た（80mg、0.09mmol）。
DMF 10mL中のアズトレオナム（9a、0.5mmol、217mg）の溶液に、HBTU（0.76mmol、288mg）およびDIPEA（2mmol、348μL）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMF 2mL中の化合物26（0.5mmol、230mg）を上記反応混合物に加えた。溶液を終夜撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発下で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、化合物27を白色固体として収率18.3％で得た（80mg、0.09mmol）。
【0157】
3.5 2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキシ)酢酸（28）
丸底フラスコに、無水DCM 15mL中のカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（31、2mmol、220mg）を加えた。溶液を0℃まで冷却し、Et3N（6mmol、424μL）を加えた。混合物に、DCM 10mL中の(Boc)2O（3mmol、1.3g）の溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで加温した。反応が完了すれば、溶液を水で洗浄した。水性部分を20mLのEtOAcで抽出し、このEtOAcは廃棄した。次いで、水性部分のpH値を1N HClで3.5に調節し、EtOAc（30mL×3回）で抽出した。EtOAc層を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物28を白色固体として得、精製せずに直接使用した。
丸底フラスコに、無水DCM 15mL中のカルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（31、2mmol、220mg）を加えた。溶液を0℃まで冷却し、Et3N（6mmol、424μL）を加えた。混合物に、DCM 10mL中の(Boc)2O（3mmol、1.3g）の溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで加温した。反応が完了すれば、溶液を水で洗浄した。水性部分を20mLのEtOAcで抽出し、このEtOAcは廃棄した。次いで、水性部分のpH値を1N HClで3.5に調節し、EtOAc（30mL×3回）で抽出した。EtOAc層を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物28を白色固体として得、精製せずに直接使用した。
【0158】
3.6 N-(2-((2-(2-(アミノオキシ)アセトアミド)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(4-(2,3-ジヒドロキシ-ベンズアミド)ブチル)-2,3-ジヒドロキシベンズアミド（29）
DMF（5mL）中の28（0.98mmol、187mg）の溶液に、HBTU（1.34mmol、505mg）およびDIPEA（3.56mmol、656μL）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMF（2mL）中の化合物26（409mg、0.89mmol）を上記溶液に加え、反応を終夜継続した。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、DCMおよびMeOH（20：1）で溶出して精製し、((7-(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)-1-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-1,9,14-トリオキソ-2,7,10,13-テトラアザペンタデカン-15-イル)オキシ)カルバミン酸tert-ブチルを淡黄色固体として、収率45％で得た（170mg、0.27mmol）。
DMF（5mL）中の28（0.98mmol、187mg）の溶液に、HBTU（1.34mmol、505mg）およびDIPEA（3.56mmol、656μL）を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMF（2mL）中の化合物26（409mg、0.89mmol）を上記溶液に加え、反応を終夜継続した。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発により除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、DCMおよびMeOH（20：1）で溶出して精製し、((7-(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)-1-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-1,9,14-トリオキソ-2,7,10,13-テトラアザペンタデカン-15-イル)オキシ)カルバミン酸tert-ブチルを淡黄色固体として、収率45％で得た（170mg、0.27mmol）。
【0159】
((7-(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)-1-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-1,9,14-トリオキソ-2,7,10,13-テトラアザペンタデカン-15-イル)オキシ)カルバミン酸tert-ブチル（80mg、0.13mmol）を15mLの無水DCMに溶解し、続いて1mLのTFAを加えた。混合物を室温で撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、反応混合物を減圧蒸発下で濃縮して、化合物29を得、それ以上精製せずに次の工程で直接使用した。
【0160】
3.7 (2S,3S)-3-((Z)-22-(2-アミノチアゾル-4-イル)-7-(2,3-ジヒドロキシベンゾイル)-1-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-19,19-ジメチル-1,9,14,18-テトラオキソ-16,20-ジオキサ-2,7,10,13,17,21-ヘキサアザトリコス-21-エン-23-アミド)-2-メチル-4-オキソアゼチジン-1-スルホン酸（30）
化合物29（67mg、0.12mmol）およびアズトレオナム（9a、156mg、0.36mmol）をH2O/THF（2mL/2mL）に溶解して溶液を得た。溶液のpH値をNaOH（1N）の添加により4.5に調節した。EDC.HCl（46mg、0.24mmol）を2mLのH2Oに溶解し、次いで上記混合物に、pH値をHCl（1N）の添加により4.5に維持しながら、ゆっくり加えた。pHがEDC.HCl添加中に変化しなければ、反応は完了し、LC/MSで確認した。得られた溶液を分取HPLCにより直接精製し、後処理は行わなかった。化合物30を白色固体として収率35％で得た（40mg、0.04mmol）。
化合物29（67mg、0.12mmol）およびアズトレオナム（9a、156mg、0.36mmol）をH2O/THF（2mL/2mL）に溶解して溶液を得た。溶液のpH値をNaOH（1N）の添加により4.5に調節した。EDC.HCl（46mg、0.24mmol）を2mLのH2Oに溶解し、次いで上記混合物に、pH値をHCl（1N）の添加により4.5に維持しながら、ゆっくり加えた。pHがEDC.HCl添加中に変化しなければ、反応は完了し、LC/MSで確認した。得られた溶液を分取HPLCにより直接精製し、後処理は行わなかった。化合物30を白色固体として収率35％で得た（40mg、0.04mmol）。
【0161】
3.8 (Z)-2-(2-アミノチアゾル-4-イル)-5,5-ジメチル-1-(((2S,3S)-2-メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル)アミノ)-1,6-ジオキソ-4,8-ジオキサ-3,7-ジアザデカ-2-エン-10-酸DIPEA塩（32）
DMF 4mL中のアズトレオナム（9a、0.3mmol、130mg）の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド（1.2mmol、138mg）およびEDC.HCl（1.5mmol、287mg）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、LC/MSでモニターした。アズトレオナムがNHS活性エステルに完全に変換されたことがLC/MSにより示されれば、カルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（31、3mmol、327mg）を反応溶液に加え、続いてDIPEA（6mmol、1.1mL）を加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌し続け、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶液を減圧蒸発により濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。化合物32を無色油状物として収率75％で得た（115mg、0.23mmol）。
DMF 4mL中のアズトレオナム（9a、0.3mmol、130mg）の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド（1.2mmol、138mg）およびEDC.HCl（1.5mmol、287mg）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、LC/MSでモニターした。アズトレオナムがNHS活性エステルに完全に変換されたことがLC/MSにより示されれば、カルボキシメトキシルアミンヘミ塩酸塩（31、3mmol、327mg）を反応溶液に加え、続いてDIPEA（6mmol、1.1mL）を加えた。反応混合物を室温で数時間撹拌し続け、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶液を減圧蒸発により濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。化合物32を無色油状物として収率75％で得た（115mg、0.23mmol）。
【0162】
3.9 N-(4-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-2-クロロベンズアミド)ブチル)-N-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-2-クロロベンゾイル)グリシン（34）
THF/H2O（10mL/5mL）中の33（2mmol、1.72g）の溶液に、NaOH（2.8mmol、112mg）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。33が完全に消費されれば、1N HClを加えてpH値を5に調節した。溶液をEtOAc（30mL×3回）で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発下で濃縮した。生成物34を黄色固体として得（1.56g、収率92％）、それ以上精製せずに次の工程の反応で直接使用した。
THF/H2O（10mL/5mL）中の33（2mmol、1.72g）の溶液に、NaOH（2.8mmol、112mg）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。33が完全に消費されれば、1N HClを加えてpH値を5に調節した。溶液をEtOAc（30mL×3回）で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧蒸発下で濃縮した。生成物34を黄色固体として得（1.56g、収率92％）、それ以上精製せずに次の工程の反応で直接使用した。
【0163】
3.10 (2-(2-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N-(4-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-2-クロロベンズアミド)ブチル)-2-クロロベンズアミド)アセトアミド)エチル)カルバミン酸ベンジル（35）
無水DMF（20mL）中の34（1.84mmol、1.56g）の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド（2.76mmol、317mg）およびEDC.HCl（3.68mmol、705mg）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、LC/MSでモニターした。34が完全に消費されれば、(2-アミノエチル)カルバミン酸ベンジル（2mmol、388mg）およびDIPEA（4mmol、736mg）を反応混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、35を白色固体として得た（1.53g、収率81％）。
無水DMF（20mL）中の34（1.84mmol、1.56g）の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド（2.76mmol、317mg）およびEDC.HCl（3.68mmol、705mg）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、LC/MSでモニターした。34が完全に消費されれば、(2-アミノエチル)カルバミン酸ベンジル（2mmol、388mg）およびDIPEA（4mmol、736mg）を反応混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、35を白色固体として得た（1.53g、収率81％）。
【0164】
3.11 N-(2-((2-アミノエチル)アミノ)-2-オキソエチル)-2-クロロ-N-(4-(2-クロロ-3,4-ジヒドロキシベンズアミド)ブチル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド（36）
MeOH 20mL中の35（120mg、0.12mmol）に、アルゴン雰囲気下で10％Pd/C（24mg、35の10重量％）を加えた。反応フラスコを脱気し、次いでH2を風船により再充填した。終夜撹拌した後、反応は完了し、したがって反応混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸発下で濃縮して、36を無色油状物として得、精製せずに次の工程で直接使用した。
MeOH 20mL中の35（120mg、0.12mmol）に、アルゴン雰囲気下で10％Pd/C（24mg、35の10重量％）を加えた。反応フラスコを脱気し、次いでH2を風船により再充填した。終夜撹拌した後、反応は完了し、したがって反応混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸発下で濃縮して、36を無色油状物として得、精製せずに次の工程で直接使用した。
【0165】
3.12 2S,3S)-3-((Z)-18-(2-アミノチアゾル-4-イル)-7-(2-クロロ-3,4-ジヒドロキシベンゾイル)-1-(2-クロロ-3,4-ジヒドロキシフェニル)-15,15-ジメチル-1,9,14-トリオキソ-16-オキサ-2,7,10,13,17-ペンタアザノナデカ-17-エン-19-アミド)-2-メチル-4-オキソアゼチジン-1-スルホン酸（37）
DMF 6mL中のアズトレオナム（9a、68mg、0.13mmol）の溶液に、HBTU（0.17mmol、63mg）およびDIPEA（0.44mmol、81μL）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMF 2mL中の36（0.11mmol、53mg）を上記反応混合物に加えた。溶液を終夜撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発下で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、37aをオフホワイト固体として収率63.5％で得た（66mg、0.069mmol）。
DMF 6mL中のアズトレオナム（9a、68mg、0.13mmol）の溶液に、HBTU（0.17mmol、63mg）およびDIPEA（0.44mmol、81μL）を加えた。混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、DMF 2mL中の36（0.11mmol、53mg）を上記反応混合物に加えた。溶液を終夜撹拌し、LC/MSでモニターした。反応が完了すれば、溶媒を減圧蒸発下で除去し、残渣を分取HPLCで精製して、37aをオフホワイト固体として収率63.5％で得た（66mg、0.069mmol）。
【0166】
参照文献
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、以下に記載の主題に様々な変更を加え得るため、前述の記載に含まれる、または添付の特許請求の範囲において定義する主題はすべて、本発明の説明および例示として解釈されることが意図される。前述の教示に照らして、本発明の多くの改変および変形が可能である。したがって、本記載は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるそのような代替物、改変、および変形をすべて包含することが意図される。本明細書において引用するすべての特許、出願、出版物、試験方法、文献、および他の資料は、本明細書中に物理的に存在するかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の範囲および精神から逸脱することなく、以下に記載の主題に様々な変更を加え得るため、前述の記載に含まれる、または添付の特許請求の範囲において定義する主題はすべて、本発明の説明および例示として解釈されることが意図される。前述の教示に照らして、本発明の多くの改変および変形が可能である。したがって、本記載は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるそのような代替物、改変、および変形をすべて包含することが意図される。本明細書において引用するすべての特許、出願、出版物、試験方法、文献、および他の資料は、本明細書中に物理的に存在するかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図5d】
【国際調査報告】