知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルング デア ヴィッセンシャフテン エー． ファオ．の特許一覧
特表2024-532229数秒以内での磁気共鳴造影剤の信号増幅のための広帯域方法及び磁気共鳴造影剤の精製
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】数秒以内での磁気共鳴造影剤の信号増幅のための広帯域方法及び磁気共鳴造影剤の精製
(51)【国際特許分類】
G01N 24/00 20060101AFI20240829BHJP
G01N 24/08 20060101ALI20240829BHJP
A61B 5/055 20060101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
G01N24/00 100B
G01N24/08 510D
G01N24/08 510Y
A61B5/055 383
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024510628
(86)(22)【出願日】2022-08-26
(85)【翻訳文提出日】2024-04-02
(86)【国際出願番号】 EP2022073818
(87)【国際公開番号】W WO2023025950
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】21193361.9
(32)【優先日】2021-08-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】505119966
【氏名又は名称】マックス－プランク－ゲゼルシャフト ツール フェルデルング デア ヴィッセンシャフテン エー． ファオ．
【氏名又は名称原語表記】ＭＡＸ－ＰＬＡＮＣＫ－ＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ＺＵＲ ＦＯＥＲＤＥＲＵＮＧ ＤＥＲ ＷＩＳＳＥＮＳＣＨＡＦＴＥＮ Ｅ．Ｖ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】グレッグラー、ステファン
(72)【発明者】
【氏名】コルチャク、セルゲイ
(72)【発明者】
【氏名】マモネ、サルヴァトーレ
【テーマコード（参考）】
4C096
【Ｆターム（参考）】
4C096AA11
4C096AD06
4C096FC14
(57)【要約】
本発明は、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に分子（例えば、パラ水素）の２スピン秩序を移動させる方法であって、２つのプロトン含む分子（例えば、パラ水素ｐＨ２）と少なくとも１つのヘテロ核Ｓ３、Ｓ４とを用意するステップであって、プロトンは、核スピンが少なくとも１つのヘテロ核の核スピンに結合されている、用意するステップと、ｚ方向における例えば均一な磁場（Ｂ０）にプロトン及び少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップであって、ｚ方向は、ｘ方向及びｙ方向とともに右手系直交座標系を形成する、曝露するステップと、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に上記２スピン秩序を移動させるために、プロトン及び少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加するステップであって、高周波パルスのシーケンスは、第１の群ＮＡ、第２の群ＮＢ、及び第３の群ＮＣの１８０°高周波パルスを含み、第１の群ＮＡの１８０°高周波パルスは、第１の時間間隔τＡ中にｎＡ回連続して印加され、第２の群ＮＢの１８０°高周波パルスは、最後の第１の群の後、第２の時間間隔中にｎＢ回連続して印加され、第３の群ＮＣの１８０°高周波パルスは、最後の第２の群の後、第３の時間間隔τＣ中にｎＣ回連続して印加され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、印加するステップと、を含む、方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の過分極に分子の２スピン秩序を移動させる方法であって、２つのプロトン（Ｈ１、Ｈ２）を含む分子と前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、前記プロトンは、核スピンが前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の核スピンに結合されている、用意するステップと、
ｚ方向における磁場（Ｂ０）に前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップであって、前記ｚ方向は、ｘ方向及びｙ方向とともに右手系直交座標系を形成する、曝露するステップと、
前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極に前記２スピン秩序を移動させるために、前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に高周波パルスのシーケンスを印加するステップであって、前記高周波パルスのシーケンスは、第１の群（ＮＡ）、第２の群（ＮＢ）、及び第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスを含み、前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、第１の時間間隔（τＡ）中にｎＡ回連続して印加され、前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、最後の前記第１の群の後、第２の時間間隔（τＢ）中にｎＢ回連続して印加され、前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、最後の前記第２の群の後、第３の時間間隔（τＣ）中にｎＣ回連続して印加され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、印加するステップと、
を含む、方法。
【請求項2】
前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１１を有するとともに前記プロトンに作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ１）と、位相Ψ２１を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第２の１８０°高周波パルス（Ｐ２）とを含み、前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１２を有するとともに前記プロトンに作用する第３の１８０°高周波パルス（Ｐ３）と、位相Ψ２２を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第４の１８０°高周波パルス（Ｐ４）とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１３を有するとともに前記プロトンに作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ５）と、位相Ψ１４を有するとともに前記プロトンに作用する後続の第２の１８０°高周波パルス（Ｐ６）とを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ２３を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ１１）と、位相Ψ１３を有するとともに前記プロトンに作用する後続の第２の１８０°高周波パルス（Ｐ５）とを含み、前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ２４を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第３の１８０°高周波パルス（Ｐ１２）と、位相Ψ１４を有するとともに前記プロトンに作用する後続の第４の１８０°高周波パルス（Ｐ６）とを含み、前記第２の群（ＮＢ）の前記第３の１８０°高周波パルス（Ｐ１２）及び前記第４の１８０°高周波パルス（Ｐ６）は、前記第２の群（ＮＢ）の前記第２の１８０°高周波パルス（Ｐ５）の後に印加される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項5】
前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１５を有するとともに前記プロトンに作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ７）と、位相Ψ２５を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第２の１８０°高周波パルス（Ｐ８）とを含み、前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１６を有するとともに前記プロトンに作用する第３の１８０°高周波パルス（Ｐ９）と、位相Ψ２６を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第４の１８０°高周波パルス（Ｐ１０）とを含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１１を有するとともに前記プロトンに作用する第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）をさらに含み、前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の後、前記第１の時間間隔（τＡ）中にｎＡ回連続して印加され、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１２を有するとともに前記プロトンに作用する第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）をさらに含み、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）は、前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の後に続き、前記第１の時間間隔（τＡ）の終わりに前記プロトンに印加され、前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の後、前記第２の時間間隔（τＢ）中にｎＢ回連続して印加され、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１３を有するとともに前記プロトンに作用する第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）をさらに含み、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）は、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の後に続き、前記第２の時間間隔（τＢ）の終わりに前記プロトンに印加され、前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）の後、前記第３の時間間隔（τＣ）中にｎＣ回連続して印加される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２２を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第４の９０°高周波パルス（ＲＦ４）と、位相φ２３を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する後続の第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）とをさらに含み、特に前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）は、前記第４の９０°高周波パルス（Ｒ４）と同時である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の前記位相φ１１、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の前記位相φ１２、及び前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）の前記位相φ１３は、共線的であり、及び／又は、前記第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）の前記位相（φ２３）は、前記第４の９０°高周波パルス（ＲＦ４）の前記位相（φ２２）に対して直交し、特に、φ１１＝φ１２＝φ１３＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙである、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項9】
前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１４を有するとともに前記プロトンに作用する第６の９０°高周波パルス（ＲＦ６）をさらに含み、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２１を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第７の９０°高周波パルス（ＲＦ７）をさらに含み、特に前記第６の９０°高周波パルス（ＲＦ６）は、前記第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）と同時であり、特に前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ７）は、前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）と同時である、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項10】
前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の前記位相φ１１、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の前記位相φ１２、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）の前記位相φ１３、及び前記第６の９０°高周波パルス（ＲＦ６）の前記位相φ１４は、共線的であり、前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ７）の前記位相φ２１は、φ２１＝φ２３＋πに対応し、特に、φ１１＝φ１２＝φ１３＝φ１４＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙ、及びφ２１＝－ｙである、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
分子と少なくとも１つのヘテロ核とを用意する前記ステップはまた、さらなるヘテロ核（Ｓ４）を用意することであって、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）の前記核スピンが前記さらなるヘテロ核（Ｓ４）の核スピンに結合されている、用意することを含み、前記ｚ方向における磁場（Ｂ０）に前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核を曝露する前記ステップはまた、前記磁場（Ｂ０）に前記さらなるヘテロ核（Ｓ４）を曝露することを含み、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）の前記過分極に前記２スピン秩序を移動させるために前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に高周波パルスのシーケンスを印加する前記ステップはまた、前記さらなるヘテロ核（Ｓ４）の過分極への前記２スピン秩序の移動を含み、特に、前記ヘテロ核及び前記さらなるヘテロ核は、同じ種とすることができるか又は異なる種に属することができる、請求項１から８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２４を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する、角度θの第６の高周波パルス（ＲＦ８）であって、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）から第４の時間間隔（τＤ）だけ離間している、角度θの第６の高周波パルス（ＲＦ８）をさらに含み、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２５を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する第７の９０°高周波パルス（ＲＦ９）を含み、前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ９）は、角度θの前記第６の高周波パルス（ＲＦ８）から第５の時間間隔（τＥ）だけ離間している、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記高周波パルスのシーケンスは、前記第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）の後及び角度θの前記第６の高周波パルス（ＲＦ８）の前に、位相Ψ２７を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する１８０°高周波パルス（Ｐ１３）をさらに含み、前記高周波パルスのシーケンスは、角度θの前記第６の高周波パルス（ＲＦ８）の後及び前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ９）の前に、位相Ψ２８を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する１８０°高周波パルス（Ｐ１４）をさらに含む、請求項７及び１２に記載の方法。
【請求項14】
前記高周波パルスのシーケンスは、２つの前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する単一連続波照射であって、特に２つの前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に対する分極を調節するように２つの前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）間の化学シフト差よりも大きいパワーを含む単一連続波照射をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）を含む過分極造影剤を得るため、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）の前記過分極に前記２スピン秩序を移動させるために、前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加する前記ステップの前に、前記分子は、最終的に前記過分極造影剤の一部ではない伝達物質、
前記過分極造影剤の前駆体であって、前記前駆体は最終的に前記過分極造影剤の一部であり、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）は、前記前駆体によって構成される、前記過分極造影剤の前駆体、
前記過分極造影剤の前駆体であって、その後、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）を含む前記造影剤を得るように分離される、前記過分極造影剤の前駆体、
造影剤であって、前記少なくとも１つのヘテロ核が前記造影剤によって構成される、造影剤
のうちの１つに添加される、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
それぞれの前記高周波パルスは、矩形パルス、周波数選択パルス、矩形形状から逸脱した形状を有する整形パルスのうちの１つである、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ヘテロ核に対する最後の高周波パルスは、特に、前記磁化の一部分を直接観察するため、及び、前記磁化の残りを保存するため、前記ｚ軸に沿って前記磁化を傾けるのに用いられるか、又は、任意の方向に前記磁化を傾けるのに用いられる、
前記磁化をすべて直接観察することを可能にするように前記ｚ軸に沿って前記磁化を傾ける場合には省略される
のうちの一方である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の過分極に分子の２スピン秩序を移動させる方法であって、２つのプロトン（Ｈ１、Ｈ２）を含む分子と前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、前記プロトンは、核スピンが前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の核スピンに結合されており、１つのプロトンと前記少なくとも１つのヘテロ核との間のＪ結合が、２つの前記プロトン間のＪ結合よりも大きい、用意するステップと、
高周波パルスを用いて、前記少なくとも１つのヘテロ核に前記２スピン秩序を移動させるステップと、
を含む、方法。
【請求項19】
前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極は、有機溶媒中で触媒の助けにより行われ、前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極の後、水溶液が前記有機溶媒に添加され、前記水溶液は、過分極した前記少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含み得、前記触媒を捕捉するため、前記水溶液を前記有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤を前記有機溶媒に添加することができ、前記有機溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した副産物及び／又は不純物を除去し、或いは
造影剤の一部を形成する前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つであり、前記溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記過分極造影剤を特に固体形態で残し、前記造影剤は、前記造影剤が溶解しない溶媒で洗浄され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記造影剤は溶液に添加される、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
造影剤を含む注射液を得る方法であって、少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、有機溶媒中で触媒の助けにより行われ、前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極の後、水溶液が前記有機溶媒に添加され、前記水溶液は、過分極した前記少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含み得、前記触媒を捕捉するため、前記水溶液を前記有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤を前記有機溶媒に添加することができ、前記有機溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した副産物及び／又は不純物を除去し、
或いは
造影剤の一部を形成する少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つであり、前記溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記過分極造影剤を特に固体形態で残し、前記造影剤は、前記造影剤が溶解しない溶媒で洗浄され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記造影剤は溶液に添加される、方法。
【請求項21】
前記有機溶媒の前記蒸発は、真空を適用することによって促され、特に前記有機溶媒の前記蒸発は、前記溶液を通るストリッピング・ガス流によって促される、請求項１９又は２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に例えばパラ水素分子のスピン秩序を移動させる方法に関する。
【背景技術】
【0002】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ：Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）は、疾患パターンを検査及び診断するために研究機関及びクリニックにおいて広く用いられている技術である。
【0003】
しかしながら、ＭＲＩの主な欠点は、核磁気共鳴（ＮＭＲ：ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）信号の強度がイメージング核の核スピン状態集団間の差異に応じることに関する。ボルツマン方程式（ΔＮ＝γｈＢ０／（２πｋＴ））によれば、この差異は、温度及び印加された磁場の関数であり、熱平衡において（１０－５のオーダで）比較的低い。
【0004】
疾患をより目に見えるようにするために、種々の組織における水緩和の差を高める造影剤が生物体内に注入される。造影剤を用いた約３千万の検査が、毎年世界中のクリニックにおいて行われている。代謝などの化学プロセスが直接観察されることを可能にする特殊な形態の造影剤は、過分極のプロセスに基づく。
【0005】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）の分野において、ＭＲＩが基づく事象である、過分極法は、造影剤の信号を数桁の大きさ増加させる。過分極は例えば、代謝産物の信号を増加させるのに用いられ、これら信号が次いで、腫瘍における代謝を視覚化するために導入される。これは既に、ヒトでの臨床試験において示されている。特に、そのような方法を用いて腫瘍を特定するとともに治療の有効性を評価することができることが示されている。
【0006】
過分極によって信号を増幅させる一般的な方法は、動的核分極（ＤＮＰ：ｄｙｎａｍｉｃ ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）技術に基づく。可能な限り最大の信号増幅を達成するために、造影剤は通常、マイクロ波放射を用いてラジカルの存在下で極低温で（すなわち、２Ｋ未満の温度で）過分極される。このプロセスは数十分から数時間かかり、したがって、非常に時間のかかるものであり、このため、この方法の使用が著しく限定される。信号増幅の後、造影剤は加熱され、注入することができるように溶解される。
【0007】
数秒以内に増幅信号を送達する別の過分極方法は、パラ水素又は重水素に基づく。パラ水素の使用は、過分極のより一般的な形態である。パラ水素は、対応するガスを低温で触媒（通常は酸化鉄又は活性炭）に通すことによって濃縮した水素ガスのスピン異性体である。７７Ｋで、約５０％の濃縮度が達成され、２５Ｋで、濃縮度は約１００％である。濃縮後に触媒が除去されると、ガスをボトルに充填し、室温で数日から数週間貯蔵することができる。パラ水素は、ＳＯ＝ｌ１ｘｌ２ｘ＋ｌ１ｙｌ２ｙ＋ｌ１ｚｌ２ｚとして積演算子形式で示される一重項スピン秩序を有し、式中、ｘ、ｙ、ｚは直交枠の軸である。一重項スピン秩序は、２つの直交成分、すなわち、横方向２スピン秩序成分ＺＱｘ＝ｌ１ｘｌ２ｘ＋ｌ１ｙｌ２ｙ及び縦方向２スピン秩序成分ｌ１ｚｌ２ｚに分解することができ、式中、ｚは通常、印加される磁場の方向として選択される。パラ水素に基づいた過分極プロセスにおいて、パラ水素の濃縮によってつくり出されたスピン秩序は、分子から増幅信号に変換され、これら増幅信号が次いで造影剤として使用される。
【0008】
過分極信号を達成するためにパラ水素が基質と結合することができる２つのモダリティがある。一方で、パラ水素は、触媒によって分子に添加することができ、これにより基質の化学構造が変化する（水素化パラ水素誘起分極法（ＰＨＩＰ：ｐａｒａ－ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ））。添加プロセスの後、スピン秩序が、増幅された観察可能な信号に変換される。他方で、パラ水素は、触媒及び対象の化合物（例えば、代謝産物）と一時的に安定な錯体を形成することができ、そこでスピン秩序が対象の化合物の増幅信号に変換される（次いで、レービル錯体は再びその成分が分離し、不変の信号増幅された造影剤が得られる。この非水素化ＰＨＩＰ法は、ＳＡＢＲＥ（可逆的交換による信号増幅（ＳＡＢＲＥ：Ｓｉｇｎａｌ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｅｘｃｈａｎｇｅ））と呼ばれる。
【0009】
両方のパラ水素に基づいた方法において、目的は、造影剤にパラ水素の最大スピン秩序を移動させることである。原則として、いわゆるヘテロ核、すなわち、水素以外の核を過分極するものとする。これは、造影剤におけるヘテロ核（例えば、１３Ｃ及び１５Ｎ）は通常、生物体内であっても、非常に長い間（分）追従することができることによる。最も関連があるのは、炭素１３（１３Ｃ）同位体の信号増幅であるが、その理由は、炭素１３（１３Ｃ）同位体が多くの代謝産物に含まれているからである。
【0010】
これらのヘテロ核にスピン秩序を移動させるために、いくつかの方法が既に開発されてきている。それらの方法は、関係する個々のスピン間、すなわち、パラ水素のスピンと、過分極されるべき核のスピンと、場合によっては他の既存の核のスピンとの間に、移動に用いることができる結合（Ｊ結合）が存在することに基づいている。加えて、分子における個々の核種が種々の分光周波数（化学シフト）で観察されることが関係している。これらの周波数差もまた、効率的な移動に用いることができる。
【0011】
造影剤が変更されないパラ水素プロセス（ＳＡＢＲＥ）に関して、最も効率的なプロセスは、スピン秩序が低磁場で造影剤の増幅信号に変換される磁場循環法である。この技法は、プロトン及び選択された化合物の１５Ｎ核に効率的に機能するが、重要な１３Ｃ化合物の医学的に関連する過分極を生じさせない。
【0012】
不飽和化合物へのパラ水素の添加（ＰＨＩＰ）及び１３Ｃ核へのその後の移動は、ＳＡＢＲＥよりも最大で１桁高い信号増幅をもたらす。近年、不飽和代謝産物前駆体が開発されてきているため、１３Ｃ核を過分極し、その後の化学変換後、代謝造影剤に変換させることができる、ＰＨＩＰ法は、特に関連性が高くなってきている。多数のパラ水素法が既に開発されており、これらを用いて、１３Ｃ核、特に造影剤にスピン秩序を移動させることができる。しかしながら、全般的に、これらの方法は高い過分極値を達成するほど効果的ではなく、このことが、広く利用可能な方法としてパラ水素がそれ自体まだ確立されていない理由である。一方で、磁場循環による移動があるが、これは強い信号増幅を達成せず、他方、高周波（ＲＦ：ｒａｄｉｏ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）パルスに基づいた方法（ＲＦ法）がある。
【0013】
ＲＦ法は、ヘテロ核の信号に変換されるパラ水素スピン秩序に基づいて分類することができる。ＲＦ法は、関係する個々のスピン間、すなわち、パラ水素のスピンと、過分極されるべき核のスピンと、場合によっては他の既存の核のスピンとの間の、移動に用いることができる結合（Ｊ結合）に基づいている。
【0014】
ＲＦ法のサブセットは、十分に分離された周波数（化学シフト）で、場合によっては、その周波数分離に比して狭い周波数窓内で、プロトンスピンが共鳴することを用いる。このようにして、スピンを選択ＲＦパルスによって独立して操作することができ、及び／又は、化学シフト差を分極移動に効果的に用いることができる。これらの方法は、低磁場磁石における使用には不適当であり、コンパクトで費用効果の高いシステムは通常、均一性が低い。
【0015】
高周波パルスによって、９０％超のスピン秩序を理論上、移動させることができる。しかしながら、これまで開発された方法は、あまりロバストではないか又は特定のＪ結合スキームに最適化されていない。特に、ＰＨＩＰ又はＳＡＢＲＥにおいてパラ水素の一重項スピン秩序を維持しようと試みる方法が主として用いられている。効率的な移動を確実にするために、ここでは非常に正確なパルスが使用されねばならず、これは実験的に実現することが困難である。他の方法は、いわゆる２スピン秩序又は縦秩序を用い、この２スピン秩序又は縦秩序は、ＰＨＩＰ又はＳＡＢＲＥにおいて使用されるパラ水素が錯体を形成すると生じることができ、錯体では２つの核が弱結合の状態にある。ＰＨＩＰにおける弱結合は、排他的ではないが主として、高磁場（＞０．５テスラ）で生じる。このため、以下のこと
１．結合されたパラ水素又はヘテロ核に対するＪ結合を有するＨ核以外、論じたようなスピン・ダイナミクスに対するその影響が取り除かれる又は無視される又はリフォーカスされる可能性がある場合を除き、分極移動を妨げるものは、何も存在しないこと
２．２つの核間の化学シフト差がプロトン－プロトンＪ結合よりも大きいこと、及び／又は
３．ヘテロ核に対するＪ結合差がＨＨ Ｊ結合よりも大きいこと
が当てはまることが必要である。
１．結合されたパラ水素又はヘテロ核に対するＪ結合を有するＨ核以外、論じたようなスピン・ダイナミクスに対するその影響が取り除かれる又は無視される又はリフォーカスされる可能性がある場合を除き、分極移動を妨げるものは、何も存在しないこと
２．２つの核間の化学シフト差がプロトン－プロトンＪ結合よりも大きいこと、及び／又は
３．ヘテロ核に対するＪ結合差がＨＨ Ｊ結合よりも大きいこと
が当てはまることが必要である。
【0016】
したがって、特定の結合スキームによる分子であって、多くの場合、弱結合を達成するのに高磁場の使用に限定される分子に利用可能な実験のみが、この手法のために設計され得る。
【0017】
過分極を生じさせ、造影剤を維持した後、必要な触媒を分離し、造影剤を水溶液中に入れて、健康上のリスクを最小限にすることが、依然として困難である。
【0018】
これまでのところ、最良のプロセスは、造影剤を有機（通常、塩素化された）溶媒中で生成し、次いで水相に抽出する、相分離手法からなる。しかしながら、このプロセスは、水から分離する溶媒中で最適な過分極の結果を達成することに依存する。加えて、代謝産物前駆体を信号増幅代謝産物に変換する場合、反応がまた、有機溶媒中で十分に迅速でなければならないか又は抽出中に界面で十分に迅速でなければならない。これら２つの点は、変換することが困難であり、用途を制限する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0019】
【非特許文献1】「Ｐｕｌｓｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｔｏ Ｓｉｇｎａｌ－Ｅｎｈａｎｃｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｌｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ Ｓｅｃｏｎｄｓ ｂｙ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｐａｒａ－Ｈｙｄｒｏｇｅｎ」、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＯｐｅｎ ２０１８年、７，３４４－３４８、Ｓｅｒｇｅｙ Ｋｏｒｃｈａｋ、Ｓｈｅｎｇｊｕｎ Ｙａｎｇ、Ｓａｌｖａｔｏｒｅ Ｍａｍｏｎｅ、及びＳｔｅｆａｎ Ｇｌｏｇｇｌｅｒ著
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0020】
上記に基づき、本発明の基礎となる課題は、ＭＲＩにおいて使用される様々な異なる造影剤に適用することができるヘテロ核の過分極にパラ水素の２スピン秩序を移動させる迅速で効率的な方法を提供することである。さらに、特に、過分極造影剤を含む注射液を最終的に得るために過分極造影剤の精製方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【0021】
本発明の主な目的は、請求項１の特徴を含む方法によって解決される。本発明のこの態様の好ましい実施例を、対応する従属請求項において述べ、以下で説明する。さらに、本発明の他の態様も以下で詳細に述べる。
【0022】
請求項１によれば、少なくとも１つのヘテロ核の過分極にパラ水素分子の２スピン秩序を移動させる方法であって、
特にパラ水素（ｐＨ２）の形態の分子と少なくとも１つのヘテロ核とを用意するステップであって、分子は、分子の一組の２つのプロトンにおいて、２スピン秩序、特に２スピン縦秩序ｌ１ｚｌ２ｚの形成を可能にし、プロトンは、核スピンが少なくとも１つのヘテロ核の核スピンに結合されている、用意するステップと、
ｚ方向における磁場（Ｂ０）（磁場は均一な磁場とすることができる）にプロトン及び少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップであって、ｚ方向は、ｘ方向及びｙ方向とともに右手系直交座標系を形成する、曝露するステップと、
少なくとも１つのヘテロ核の過分極に上記２スピン秩序を移動させるために、プロトン及び少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加するステップであって、上記高周波パルスのシーケンスは、第１の群、第２の群、及び第３の群の１８０°高周波パルスを含み、第１の群の１８０°高周波パルスは、第１の時間間隔τＡ中にｎＡ回連続して印加され、第２の群の１８０°高周波パルスは、最後の第１の群の後、第２の時間間隔τＢ中にｎＢ回連続して印加され、第３の群の１８０°高周波パルスは、最後の第２の群の後、第３の時間間隔τＣ中にｎＣ回連続して印加され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、印加するステップと、
を含む、方法が開示される。
特にパラ水素（ｐＨ２）の形態の分子と少なくとも１つのヘテロ核とを用意するステップであって、分子は、分子の一組の２つのプロトンにおいて、２スピン秩序、特に２スピン縦秩序ｌ１ｚｌ２ｚの形成を可能にし、プロトンは、核スピンが少なくとも１つのヘテロ核の核スピンに結合されている、用意するステップと、
ｚ方向における磁場（Ｂ０）（磁場は均一な磁場とすることができる）にプロトン及び少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップであって、ｚ方向は、ｘ方向及びｙ方向とともに右手系直交座標系を形成する、曝露するステップと、
少なくとも１つのヘテロ核の過分極に上記２スピン秩序を移動させるために、プロトン及び少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加するステップであって、上記高周波パルスのシーケンスは、第１の群、第２の群、及び第３の群の１８０°高周波パルスを含み、第１の群の１８０°高周波パルスは、第１の時間間隔τＡ中にｎＡ回連続して印加され、第２の群の１８０°高周波パルスは、最後の第１の群の後、第２の時間間隔τＢ中にｎＢ回連続して印加され、第３の群の１８０°高周波パルスは、最後の第２の群の後、第３の時間間隔τＣ中にｎＣ回連続して印加され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、印加するステップと、
を含む、方法が開示される。
【0023】
分子（例えば、パラ水素）のスピン秩序を、例えば水素化反応により又は遷移金属系触媒におけるパラ水素及び基質の一時的な会合によって種々の分子に移動させることができる（ＳＡＢＲＥ）。水素化ＰＨＩＰを用いることは、パラ水素スピン配向を非常に効率的に用いることを可能にするが、その理由は、２つの初期プロトンが標的分子（例えば、造影剤）の一部であり、その結果、非常に高い増大因子を得ることができるからである。他方、ＳＡＢＲＥ手法は、不飽和前駆体を必要とせず、Ｊ結合によりスピン秩序を移動させることを可能にし、したがって、不飽和前駆体を使用する必要なく異なる組の分子の過分極を可能にする。
【0024】
一実施例によれば、磁場Ｂ０は均一な磁場である。しかしながら、本発明による方法は、不均一な磁場の場合にも、特に、均一性によって導入された分散よりもはるかに大きく拡散による位相分散（ｄｅｐｈａｓｉｎｇ）が僅かである帯域幅をＲＦパルスが含む場合にも機能する。
【0025】
本発明による方法の好ましい実施例によれば、第１の群の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１１を有するとともにプロトンに作用する第１の１８０°高周波パルスと、位相Ψ２１を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する好ましくは同時の第２の１８０°高周波パルスとを含み、第１の群の１８０°高周波パルスは好ましくは、位相Ψ１２を有するとともにプロトンに作用する第３の１８０°高周波パルスと、位相Ψ２２を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する好ましくは同時の第４の１８０°高周波パルスとをさらに含む。
【0026】
好ましくは、プロトンに作用するすべての群の１８０°高周波パルスは、時間が等間隔とすることができる。さらに、特に、少なくとも１つのヘテロ核に作用するすべての群の１８０°高周波パルスは、時間が等間隔とすることができる。
【0027】
本発明のさらなる実施例によれば、第２の群の１８０°高周波パルスもまた、位相Ψ１３を有するとともにプロトンに作用する第１の１８０°高周波パルスと、位相Ψ１４を有するとともにプロトンに作用する後続の第２の１８０°高周波パルスとを含む。
【0028】
ＳＡＢＲＥの設定において用いることができる代替的な実施例によれば、第２の群の１８０°高周波パルスは、位相Ψ２３を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する第１の１８０°高周波パルスと、位相Ψ１３を有するとともにプロトンに作用する後続の第２の１８０°高周波パルスとを含み、第２の群の１８０°高周波パルスは、位相Ψ２４を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する第３の１８０°高周波パルスと、位相Ψ１４を有するとともにプロトンに作用する後続の第４の１８０°高周波パルスとを含み、第２の群の第３の１８０°高周波パルス及び第４の１８０°高周波パルスは、第１の群の１８０°高周波パルスの後に印加される。
【0029】
さらに、本発明の一実施例によれば、第３の群の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１５を有するとともにプロトンに作用する第１の１８０°高周波パルスと、位相Ψ２５を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する好ましくは同時の第２の１８０°高周波パルスとを含み、第３の群の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１６を有するとともにプロトンに作用する第３の１８０°高周波パルスと、位相Ψ２６を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する好ましくは同時の第４の１８０°高周波パルスとを含む。
【0030】
さらに、一実施例によれば、第１の時間間隔τＡは、第２の時間間隔τＢとは異なり、及び／又は、第１の時間間隔τＡは、第３の時間間隔τＣに等しい。さらなる実施例によれば、すべての時間間隔τＡ、τＢ、τＣは、互いとは異なる。
【0031】
さらに、本発明による方法の好ましい実施例によれば、上記整数ｎＡ、ｎＢ、ｎＣは、ｎＡ＝１、ｎＢ＝１、及びｎＣ＝１であるように選択される。
【0032】
さらに、好ましい実施例によれば、整数ｎＡ、ｎＢ、ｎＣは、以下の三つ組、すなわち、ｎＡ＝２、ｎＢ＝９、ｎＣ＝５；ｎＡ＝６、ｎＢ＝３、ｎＣ＝３；ｎＡ＝５、ｎＢ＝１０、ｎＣ＝１；ｎＡ＝１、ｎＢ＝２、ｎＣ＝１１；ｎＡ＝３、ｎＢ＝１、ｎＣ＝１５；ｎＡ＝１１、ｎＢ＝６、ｎＣ＝１５のうちの１つとして選択することができる。
【0033】
さらに、好ましい実施例によれば、第１の時間間隔τＡ、第２の時間間隔τＢ、第３の時間間隔τＣは、以下の三つ組、すなわち、τＡ＝１３５．１ｍｓ、τＢ＝７１．１ｍｓ、τＣ＝１３５．１ｍｓ；τＡ＝１３５．１ｍｓ、τＢ＝７６．７ｍｓ、τＣ＝１３５．１ｍｓ；τＡ＝１２１６ｍｓ、τＢ＝７７４ｍｓ、τＣ＝１４８６ｍｓ；τＡ＝４５．０ｍｓ、τＢ＝４６．０ｍｓ、τＣ＝４５．０ｍｓ；τＡ＝４５．０ｍｓ、τＢ＝４５．２ｍｓ、τＣ＝４５．０ｍｓ；τＡ＝４９５ｍｓ、τＢ＝４７８ｍｓ、τＣ＝４５ｍｓ；τＡ＝３．０ｍｓ、τＢ＝４４．３ｍｓ、τＣ＝３．０ｍｓ；τＡ＝３．０ｍｓ、τＢ＝４４．８ｍｓ、τＣ＝３．０ｍｓ；τＡ＝１７０９ｍｓ、τＢ＝３６０ｍｓ、τＣ＝１７０９ｍｓ；τＡ＝１７０９ｍｓ、τＢ＝５０４ｍｓ、τＣ＝１７０９ｍｓ；τＡ＝２２１５ｍｓ、τＢ＝１５２１ｍｓ、τＣ＝２０８８ｍｓ；τＡ＝１３５ｍｓ、τＢ＝７３．９ｍｓ、τＣ＝５８．１ｍｓ；τＡ＝５８．１ｍｓ、τＢ＝６８．１ｍｓ、τＣ＝５８．１ｍｓ；τＡ＝１７４ｍｓ、τＢ＝６５７ｍｓ、τＣ＝５８．１ｍｓ；τＡ＝９６．１ｍｓ、τＢ＝３０９．４ｍｓ、τＣ＝１９．２ｍｓ；τＡ＝１９．２ｍｓ、τＢ＝１０４０ｍｓ、τＣ＝１９．２ｍｓ；τＡ＝１９．２ｍｓ、τＢ＝７８７ｍｓ、τＣ＝１９．２ｍｓのうちの１つとして選択することができる。
【0034】
さらなる実施例では、上記の三つ組におけるそれぞれの第１の時間間隔τＡについて提示した特定の時間値の代わりに、それぞれの第１の時間間隔τＡは、Ａｍｓ～Ｂｍｓの範囲内にあるものとすることができ、Ａは、τＡについて示したそれぞれの値マイナス２５％、好ましくはマイナス１０％、より好ましくはマイナス５％であり、Ｂは、τＡについて示されたそれぞれの値プラス２５％、好ましくはプラス１０％、より好ましくはプラス５％である（すなわち、例えばτＡ＝１３５．１ｍｓの場合、さらなる実施例によれば、τＡは代替的に、１０１．３２５ｍｓ～１６８．８７５ｍｓの範囲内、好ましくは１２１．５９ｍｓ～１４８．６１ｍｓの範囲内、より好ましくは１２８．３４５ｍｓ～１４１．８５５ｍｓの範囲内にあってもよい）。
【0035】
同様に、上記の三つ組におけるそれぞれの第２の時間間隔τＢについて提示した特定の時間値の代わりに、それぞれの第２の時間間隔τＢは、Ｃｍｓ～Ｄｍｓの範囲内にあるものとすることができ、Ｃは、τＢについて示したそれぞれの値マイナス２５％、好ましくはマイナス１０％、より好ましくはマイナス５％であり、Ｄは、τＢについて示されたそれぞれの値プラス２５％、好ましくはプラス１０％、より好ましくはプラス５％である。
【0036】
同様に、上記の三つ組におけるそれぞれの第３の時間間隔τｃについて提示した特定の時間値の代わりに、それぞれの第３の時間間隔τｃは、Ｅｍｓ～Ｆｍｓの範囲内にあるものとすることができ、Ｅは、τＣについて示したそれぞれの値マイナス２５％、好ましくはマイナス１０％、より好ましくはマイナス５％であり、Ｆは、τＣについて示されたそれぞれの値プラス２５％、好ましくはプラス１０％、より好ましくはプラス５％である。
【0037】
さらなる特定の実施例を表１～表３に提示する。特に、時間間隔τＡ、τＢ、τＣ及び整数ｎＡ、ｎＢ、ｎＣに関連する上述した実施例に関して適切な磁場及びヘテロ核を、以下で表１～表３に提示する。
【0038】
さらに、磁場Ｂ０がｚ方向と位置合わせされる上記で定義した座標系におけるそれぞれの１８０°高周波パルスの方向（すなわち、スピンがそれぞれの１８０°高周波パルスによって１８０°反転する方向）に対応する、１８０°高周波パルスの位相Ψ１１、Ψ１２、Ψ１３、Ψ１４、Ψ１５、Ψ１６、Ψ２１、Ψ２２、Ψ２５、Ψ２６に関して、本発明の一実施例は、各群において、プロトンに作用する１８０°高周波パルスの位相（例えば、Ψ１１及びΨ１２など）が互いに対して１８０°シフトすることを提供する。同様に、一実施例では、各群において、少なくとも１つのヘテロ核に作用する１８０°高周波パルスの位相（例えば、Ψ２１及びΨ２２など）が互いに対して１８０°シフトする。特定の実施例によれば、プロトンに作用する１８０°高周波パルスの位相は、各群においてｘと－ｘとで交互となることができる。同様にして、少なくとも１つのヘテロ核に作用する１８０°高周波パルスの位相は、各群においてｘと－ｘとの間で交互となることができる。
【0039】
さらなる実施例によれば、
回目に印加される第１の群において、第３の１８０°高周波パルス及び第４の１８０°高周波パルスが省略され、及び／又は、
回目に印加される第２の群において、第２の１８０°高周波パルス又は第４の１８０°高周波パルスが省略され、及び／又は、
回目に印加される第３の群において、第３の１８０°高周波パルス及び第４の１８０°高周波パルスが省略される。特に、これらの省略される１８０°ＲＦパルスは、９０°ＲＦパルスの直前にある１８０°ＲＦパルスに対応する。
【数1】
回目に印加される第１の群において、第３の１８０°高周波パルス及び第４の１８０°高周波パルスが省略され、及び／又は、
【数2】
回目に印加される第２の群において、第２の１８０°高周波パルス又は第４の１８０°高周波パルスが省略され、及び／又は、
【数3】
回目に印加される第３の群において、第３の１８０°高周波パルス及び第４の１８０°高周波パルスが省略される。特に、これらの省略される１８０°ＲＦパルスは、９０°ＲＦパルスの直前にある１８０°ＲＦパルスに対応する。
【0040】
本発明による方法のさらに別の実施例によれば、上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１１を有するとともにプロトンに作用する第１の９０°高周波パルスをさらに含み、第１の群の１８０°高周波パルスは、上記第１の９０°高周波パルスの後、上記第１の時間間隔τＡ中にｎＡ回連続して印加され、上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１２を有するとともにプロトンに作用する第２の９０°高周波パルスをさらに含み、第２の９０°高周波パルスは、第１の９０°高周波パルスの後に続き、第１の時間間隔τＡの終わりにプロトンに印加され、第２の群の１８０°高周波パルスは、上記第２の９０°高周波パルスの後、上記第２の時間間隔τＢ中にｎＢ回連続して印加され、上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１３を有するとともにプロトンに作用する第３の９０°高周波パルスをさらに含み、第３の９０°高周波パルスは、第２の９０°高周波パルスの後に続き、第２の時間間隔τＢの終わりにプロトンに印加され、第３の群の１８０°高周波パルスは、上記第３の９０°高周波パルスの後、上記第３の時間間隔τＣ中にＮＣ回連続して印加される。
【0041】
特に、第２の９０°高周波パルスは、第１の９０°高周波パルスから第１の時間間隔τＡだけ離間し、第３の９０°高周波パルスは、第２の９０°高周波パルスから第２の時間間隔τＢだけ離間している。
【0042】
さらなる実施例によれば、上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２２を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する第４の９０°高周波パルスと、位相φ２３を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する後続の任意選択的な第５の９０°高周波パルスとをさらに含み、特に第３の９０°高周波パルスは、上記第４の９０°高周波パルスと同時である。全般的に、すべての実施例では、第５の高周波パルスも省略することができる。したがって、それに応じて、後に続くパルスは番号変更することができる。
【0043】
さらに、特に、上記第５の９０°高周波パルスは、第３の９０°高周波パルス及び上記第４の９０°高周波パルスから第３の時間間隔τＣだけ離間している。
【0044】
本発明による方法の好ましい実施例によれば、第１の９０°高周波パルスの位相φ１１、第２の９０°高周波パルスの位相φ１２及び第３の９０°高周波パルスの位相φ１３は、共線的である。さらに、好ましくは、第５の９０°高周波パルスの位相φ２３は、第４の９０°高周波パルスの位相φ２２に対して直交する。特定の実施例によれば、個々の位相は、φ１１＝φ１２＝φ１３＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙに従い、つまり、位相φ１１、φ１２、φ１３は、ｘ方向に対応し、位相φ２２は、ｘ方向に対応し、位相φ２３は、ｙ方向に対応する。
【0045】
さらに、特に、過分極がＳＡＢＲＥの設定において達成される場合では、本発明の一実施例によれば、上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１４を有するとともにプロトンに作用する第６の９０°高周波パルスをさらに含み、上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２１を有するとともに少なくとも１つのヘテロ核に作用する第７の９０°高周波パルスをさらに含み、一実施例では、第６の９０°高周波パルスは、第５の９０°高周波パルス（存在する場合）と同時であり、一実施例では、第７の９０°高周波パルスは、第１の９０°高周波パルスと同時であることが想定される。
【0046】
特に、これに関して、本発明の一実施例によれば、第１の９０°高周波パルスの位相φ１１、第２の９０°高周波パルスの位相φ１２、第３の９０°高周波パルスの位相φ１３及び第６の９０°高周波パルスの位相φ１４は、共線的であり、第７の９０°高周波パルスの位相φ２１は、φ２１＝φ２３＋πに対応することが想定される。特定の実施例では、個々の位相は、φ１１＝φ１２＝φ１３＝φ１４＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙ、及びφ２１＝－ｙに従う。
【0047】
さらに、好ましい実施例によれば、高周波パルスのシーケンスは、上記第５の９０°高周波パルス及び／又は第６の９０°高周波パルスを印加した後、第４の時間間隔τＤの経過後に繰り返され、特に、上記高周波パルスのシーケンスは、ｎ回繰り返され、ｎは整数であり、好ましくは、上記整数ｎＡ、ｎＢ、ｎＣは、ｎＡ＝１、ｎＢ＝１、及びｎＣ＝１であるように選択される。
【0048】
本発明による方法のさらなる実施例によれば、分子（例えば、パラ水素）と少なくとも１つのヘテロ核とを用意するステップはまた、さらなるヘテロ核を用意することであって、少なくとも１つのヘテロ核の核スピンがさらなるヘテロ核の核スピンに結合されている、用意することを含み、ｚ方向における均一な磁場Ｂ０にプロトン及び少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップはまた、上記磁場Ｂ０にさらなるヘテロ核を曝露することを含み、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に上記２スピン秩序を移動させるためにプロトン及び少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加するステップはまた、さらなるヘテロ核の過分極への２スピン秩序の移動を含む。
【0049】
一実施例によれば、ヘテロ核及びさらなるヘテロ核は、同じ種とすることができる（すなわち、互いに同一とすることができる）。しかしながら、一実施例では、ヘテロ核及びさらなるヘテロ核はまた、互いとは異なるものとすることができ、すなわち、異なる種に属することができる。
【0050】
方法のさらなる実施例によれば、（２つのヘテロ核の過分極を達成するための）上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２４を有するとともにヘテロ核に作用する、角度θの第６の高周波パルス（つまり、パルスがそれぞれのスピンをこの角度θだけ反転させる）であって、第３の９０°高周波パルスから第４の時間間隔τＤだけ離間している、角度θの第６の高周波パルスをさらに含み、上記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２５を有するとともにヘテロ核に作用する第７の９０°高周波パルスを含み、第７の９０°高周波パルスは、角度θの上記第６の高周波パルスから第５の時間間隔τＥだけ離間している、特に、一実施例では、τＤ及びτＥは、
、及び
に従って選択することができ、式中、ｎは、自由に選択することができる整数であり、Ｊ３４は、２つのヘテロ核（Ｓ３及びＳ４）間のＪ結合である。
【数4】
、及び
【数5】
に従って選択することができ、式中、ｎは、自由に選択することができる整数であり、Ｊ３４は、２つのヘテロ核（Ｓ３及びＳ４）間のＪ結合である。
【0051】
特に、ヘテロ核についての効率（ｆ１）及びさらなるヘテロ核についての効率（ｆ２）は、ｆ１＝ｃｏｓ２θ、及びｆ２＝ｓｉｎ２θとして示される。これは、ヘテロ核又はさらなるヘテロ核を過分極する場合の最大効率を決定するのに用いることができる（０°がｃｏｓ２項を最大にし、９０°がｓｉｎ２項を最大にする）。両方の核において分極を等しく分布させるには、４５°パルスが最良の結果を示す。したがって、一実施例によれば、θ＝４５°である。しかしながら、θについて他の値も考えられる。
【0052】
方法の好ましい実施例によれば、高周波パルスのシーケンスは、特に上記第５の９０°高周波パルス（存在する場合）の後及び特に角度θの上記第６の高周波パルスの前に、位相Ψ２７を有するとともにヘテロ核に作用する１８０°高周波パルスをさらに含み、上記高周波パルスのシーケンスは、角度θの第６の高周波パルスの後及び上記第７の９０°高周波パルスの前に、位相Ψ２８を有するとともにヘテロ核に作用する１８０°高周波パルスをさらに含む。
【0053】
特に、一実施例では、２つの１８０°高周波パルスの位相は、Ψ２２＝Ψ２８＝ｘであり、位相φ２４＝ｘ及び位相φ２５＝ｙである。
【0054】
少なくとも１つのヘテロ核にスピン秩序を移動させる上述の方法は、過分極（つまり信号増幅）造影剤をもたらすために様々な異なる手順で適用することができる。
【0055】
特に、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に上記２スピン秩序を移動させるために、プロトン及び少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加する上記ステップの前に、上記分子（例えば、パラ水素ｐＨ２）は、
最終的に過分極造影剤の一部ではない伝達物質（例えば、ＳＡＢＲＥでは、ヘテロ核は触媒、例えばＩＲ－ｌｍｅｓに一時的に結合される）であって、特に、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に上記２スピン秩序を移動させた後で、伝達物質、上記分子（例えば、パラ水素）、及び造影剤として用いられる分子によって形成された中間状態が、崩壊又は分解し、過分極造影剤を放出する、伝達物質、
過分極造影剤の前駆体（例えば、ホスホ－エノール－ラクテート）であって、前駆体は最終的に過分極造影剤の一部であり、少なくとも１つのヘテロ核は、前駆体によって構成される、過分極造影剤の前駆体、
過分極造影剤の前駆体であって、その後、少なくとも１つのヘテロ核を含む造影剤（例えば、ピルビン酸塩、酢酸塩、乳酸塩のような代謝産物）を得るように分離される、過分極造影剤の前駆体。特に、前駆体は、代謝産物と、不飽和二重結合又は不飽和三重結合とを含む分子とすることができる。そのような不飽和結合パラ水素に添加される。したがって、水素化ステップ（すなわち、パラ水素の添加）の後、前駆体は例えば、酢酸エチル、乳酸エチル、ピルビン酸エチル、酢酸シンナミル、乳酸シンナミル、ピルビン酸シンナミルとすることができる。
造影剤であって、少なくとも１つのヘテロ核が造影剤によって構成される、造影剤
のうちの１つに添加される。
最終的に過分極造影剤の一部ではない伝達物質（例えば、ＳＡＢＲＥでは、ヘテロ核は触媒、例えばＩＲ－ｌｍｅｓに一時的に結合される）であって、特に、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に上記２スピン秩序を移動させた後で、伝達物質、上記分子（例えば、パラ水素）、及び造影剤として用いられる分子によって形成された中間状態が、崩壊又は分解し、過分極造影剤を放出する、伝達物質、
過分極造影剤の前駆体（例えば、ホスホ－エノール－ラクテート）であって、前駆体は最終的に過分極造影剤の一部であり、少なくとも１つのヘテロ核は、前駆体によって構成される、過分極造影剤の前駆体、
過分極造影剤の前駆体であって、その後、少なくとも１つのヘテロ核を含む造影剤（例えば、ピルビン酸塩、酢酸塩、乳酸塩のような代謝産物）を得るように分離される、過分極造影剤の前駆体。特に、前駆体は、代謝産物と、不飽和二重結合又は不飽和三重結合とを含む分子とすることができる。そのような不飽和結合パラ水素に添加される。したがって、水素化ステップ（すなわち、パラ水素の添加）の後、前駆体は例えば、酢酸エチル、乳酸エチル、ピルビン酸エチル、酢酸シンナミル、乳酸シンナミル、ピルビン酸シンナミルとすることができる。
造影剤であって、少なくとも１つのヘテロ核が造影剤によって構成される、造影剤
のうちの１つに添加される。
【0056】
さらに、本発明による方法の一実施例では、上記少なくとも１つのヘテロ核は、ピルビン酸塩中に含まれる１３Ｃ、酢酸塩中に含まれる１３Ｃ、酢酸エチル中に含まれる１３Ｃ、酢酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ（シンナミル部分の１－１３Ｃ）、酢酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ（シンナミル部分の２－１３Ｃ）、乳酸塩中に含まれる１３Ｃ、ホスホラクテート中に含まれる３１Ｐ、ホスホ－エノール－ラクテート中に含まれる１３Ｃ、ホスホ－エノール－ラクテート中に含まれる３１Ｐ、アセト酢酸中に含まれる１３Ｃ、３－ヒドロキシ酪酸中に含まれる１３Ｃ、アミノ酸中に含まれる１３Ｃ、脂肪酸中に含まれる１３Ｃ、ピルビン酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ、乳酸シンナミル中に含まれる１３Ｃのうちの１つである、
【0057】
特に、ホスホ－エノール－ラクテートに関して、２スピン秩序をプロトン（例えば、パラ水素）から３１Ｐに移動させることができるが、１３Ｃも関係する可能性がある（２つのヘテロ核への２スピン秩序の移動）。特に、２スピン秩序をプロトンからヘテロ核に、次いでさらなるヘテロ核に移動させることができ、２つのヘテロ核は、ＲＦパルスの印加によって別個に処理可能である。特に、上記移動は、中間スピン状態により実現することができる。特に、この状況は、ヘテロ核及びさらなるヘテロ核が、同じ種（例えば、１３Ｃ）であるとともに大きな化学シフトによって分離されるか又は異なる（例えば、ヘテロ核が３１Ｐに対応し、さらなるヘテロ核が１３Ｃに対応する）場合に当てはまる。特に、ホスホラクテートの場合、３１Ｐと１３Ｃとの間のスピン状態である、中間スピン状態は、最終的に１３Ｃの信号を増幅させるのに必要とされる。
【0058】
方法のさらなる実施例によれば、少なくとも１つのヘテロ核の上記過分極は、有機溶媒中で触媒の存在下で達成される。理想的には、溶媒は、水と共沸混合物を形成するのではなく、１つの位相を形成する。そのような溶媒は例えば、アセトン及びメタノールである。
【0059】
方法のさらなる実施例によれば、少なくとも１つのヘテロ核の過分極の後、水溶液が有機溶媒に添加される。
【0060】
好ましくは、一実施例では、水溶液は、過分極した少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含み、特に、前駆体は、代謝産物前駆体であり、特に、造影剤は、代謝産物造影剤である。好ましくは、開裂剤は、酸、塩基、酵素のうちの１つである。特に、実例は、金属水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨなど）、金属炭酸塩（ＮＡ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）、アミン（トリメチルアミンなど）、ピリジンによる塩基性加水分解である。さらなる実例は、蒸発によって除去することができる、強酸、特に無機酸及び有機酸、特にトリフルオロ酢酸による酸加水分解である。さらに別の実例によれば、エステラーゼ（加水分解酵素）などの酵素を使用することができる。
【0061】
方法のさらなる実施例によれば、触媒を捕捉するため、水溶液を有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤が有機溶媒に添加される。例えば、有機溶媒に可溶性であるのは、ジチゾン、１－（２－ピリジルアゾ）－２－ナフトールなどである。錯化剤は、より容易な濾過のためにマイクロビーズ上に固定化することができる。特に、一実施例によれば、錯化剤は、金属又は他のリガンドを結合するチオール基を有する微粒子を含む。
【0062】
方法のさらなる実施例によれば、有機溶媒は蒸発される。
【0063】
方法のさらなる実施例によれば、有機溶媒の蒸発は、真空を適用することによって促される。
【0064】
方法のさらなる実施例によれば、有機溶媒の蒸発は、溶液を通るストリッピング・ガス流によって促される。ストリッピング・ガスは、任意のガス又は蒸気、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、水素とすることができる。ストリッピング・ガスは、真空と組み合わせられるとより効率的である。ストリッピング・ガスは、意図的に添加することができるか、又は、設定において残留ガス圧（例えば、水素）が溶液を通って流れる際に真空を適用する結果とすることができる。
【0065】
方法のさらなる実施例によれば、過分極造影剤を含む注射液を得るため、水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した少なくとも１つの副産物（例えば、触媒、開裂後の側鎖など）を除去する。特に、造影剤が水中で難溶性である場合、有機溶媒が注射液に添加され、有機溶媒は、例えばエタノールである。
【0066】
本発明による方法の代替的な実施例によれば、造影剤の一部を形成する少なくとも１つのヘテロ核の上記過分極は、溶媒中で達成され、溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つである。
【0067】
ここで、一実施例では、溶媒は蒸発され、過分極造影剤を例えば固体形態で残す。
【0068】
方法のさらなる実施例によれば、造影剤は、造影剤が溶解しない溶媒で洗浄される。特に、溶媒は、クロロホルム、ジエチル・エーテル、ヘプタン、非極性溶媒のうちの１つとすることができる。
【0069】
さらに、本発明による方法の一実施例によれば、それぞれの高周波パルスは、矩形パルス、周波数選択パルス、矩形形状から逸脱した形状を有する整形パルスのうちの１つである。特に、周波数選択パルスは、分子のほんの僅かな共鳴（すなわち、信号）に作用するパルスであり、全スペクトルを励起しない。さらに、整形パルスは、矩形（すなわち、ハード）パルスから逸脱する。整形パルスを用いると、スペクトルにおける共鳴の励起を高めることができるだけでなく、励起時により良好な選択性が達成され得る。したがって、整形パルスは、周波数選択パルスとしても働く。
【0070】
一実施例では、本発明によるシーケンスでは、各パルスは矩形パルスとすることができる。しかしながら、各矩形パルスの代わりに周波数選択パルス又は整形パルスを用いることができる。さらなる実施例では、特に、１８０°高周波パルスのそれぞれは、周波数選択パルス又は整形パルスとすることができ、その一方、残りのパルスは、例えば矩形パルスとすることができる。
【0071】
さらに、一実施例によれば、本明細書において説明するシーケンスにおける、ヘテロ核に対するそれぞれの最後の高周波パルスは、特に、磁化の一部分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を直接観察するため、及び、磁化の残りを保存するため、ｚ軸に沿って磁化を傾けるのに用いることができるか、又は、任意の方向に磁化を傾けるのに用いることができる。代替的に、この最後のパルスは、ｚ軸に沿って磁化を傾けてすべての磁化を直接観察することを可能にする場合には省略することもできる。
【0072】
特に、ｚ成分を、後での取得のために磁化が保存される方向と呼ぶことができる。もっぱら信号の一部及び後でその残りを取得することを望む場合、磁化全体をｚ方向に反転させなくてもよい。
【0073】
特に本明細書において説明するそれぞれのシーケンスの全般的な目標は、磁化を生じさせることであり、これはパルス・シーケンスの最後に達成される。最後の９０°パルスが、保存のためにｚ方向に磁化をもたらす。このパルスが印加されない場合、信号は、直接観察することができる。
【0074】
さらに、方法の一実施例では、造影剤を含む注射液を得るため、造影剤が溶液、例えば生理学的緩衝液（例えばＰＢＳ又はＨＥＰＥＳ）に添加される。
【0075】
本発明のさらに別の態様によれば、過分極造影剤を得る方法が開示される。これによれば、方法は、
２スピン秩序を形成する２つのプロトンを含む分子（例えば、パラ水素）を過分極造影剤の前駆体に添加するステップと、
造影剤を得るように前駆体を分離するステップと、
過分極造影剤を得るように造影剤の少なくとも１つのヘテロ核の過分極に２つのスピン秩序を移動させるステップと、
を含む。
２スピン秩序を形成する２つのプロトンを含む分子（例えば、パラ水素）を過分極造影剤の前駆体に添加するステップと、
造影剤を得るように前駆体を分離するステップと、
過分極造影剤を得るように造影剤の少なくとも１つのヘテロ核の過分極に２つのスピン秩序を移動させるステップと、
を含む。
【0076】
上述したように、前駆体を分離することは必須ではない。特に、造影剤は、水素化後に直接得ることもできる。
【0077】
特に、この方法の一実施例では、少なくとも１つのヘテロ核の過分極に２スピン秩序を移動させることは、本明細書において説明するような本発明による方法を用いて行われる。
【0078】
本発明のさらに別の態様によれば、少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の過分極に分子の２スピン秩序を移動させる方法であって、
２つのプロトン（Ｈ１、Ｈ２）を含む分子と少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、プロトンは、核スピンが少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の核スピンに結合されており、プロトンと少なくとも１つのヘテロ核との間のＪ結合が、２つのプロトン間のＪ結合よりも大きい（例えば、図１及び図５を参照）、用意するステップと、
高周波パルスを用いて少なくとも１つのヘテロ核に２スピン秩序を移動させるステップと、
を含む、方法が開示される。
２つのプロトン（Ｈ１、Ｈ２）を含む分子と少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、プロトンは、核スピンが少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の核スピンに結合されており、プロトンと少なくとも１つのヘテロ核との間のＪ結合が、２つのプロトン間のＪ結合よりも大きい（例えば、図１及び図５を参照）、用意するステップと、
高周波パルスを用いて少なくとも１つのヘテロ核に２スピン秩序を移動させるステップと、
を含む、方法が開示される。
【0079】
特に、プロトン及び少なくとも１つのヘテロ核は、（例えば、ｚ方向における）（例えば、静）磁場（Ｂ０）に曝露することができる。代替的に、高周波パルス以外、ヘテロ核及びプロトンはまた、別個の（例えば、静）磁場に全く曝露されなくてもよい。つまり、本発明のこの態様による方法は、磁場に関して磁場に関係なく用いる／行うことができる。
【0080】
概して、本発明は特に、縦又は２スピン秩序を生成することができる場合（上記も参照）に外部磁場とは関係ないパルス伝達方法を最適に適用することを可能にする。これは通常、ほぼ例外なく高磁場で達成される。しかしながら、このスピン状態はまた、上記で示した初期条件が満たされる場合、すなわち、プロトンと少なくとも１つのヘテロ核との間のＪ結合が２つのプロトン間のＪ結合よりも大きい場合、低磁場で達成される。本明細書において提示するパルス・シーケンスは、本発明のこの態様の特定の実例である。本発明によるパルス・シーケンスの特定の実施を、例えば、表２及び表３における分子酢酸シンナミル（２）について述べ、パルス・シーケンスの条件が磁場に関係ないことを示す。さらに、請求項１８に特許請求される本発明の上述のさらなる態様は、本明細書において開示する本発明による方法の個々の特徴及び実施例によってさらに明記することができる。
【0081】
本発明のさらに別の態様によれば、造影剤を含む注射液を得る方法であって、
少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、有機溶媒中で触媒の助けにより行われ、少なくとも１つのヘテロ核の過分極の後、水溶液が有機溶媒に添加され、水溶液は、過分極した少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含むことができ、触媒を捕捉するため、水溶液を有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤を有機溶媒に添加することができ、有機溶媒は、ストリッピング・ガスによって蒸発又は除去することができ、造影剤を含む注射液を得るため、水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した副産物及び／又は不純物を除去することができ、
或いは
造影剤の一部を形成する少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、溶媒中で行われ、溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つであり、溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、過分極造影剤を特に固体形態で残し、造影剤は、造影剤が溶解しない溶媒で洗浄され、造影剤を含む注射液を得るため、造影剤は溶液に添加される、方法が開示される。
少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、有機溶媒中で触媒の助けにより行われ、少なくとも１つのヘテロ核の過分極の後、水溶液が有機溶媒に添加され、水溶液は、過分極した少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含むことができ、触媒を捕捉するため、水溶液を有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤を有機溶媒に添加することができ、有機溶媒は、ストリッピング・ガスによって蒸発又は除去することができ、造影剤を含む注射液を得るため、水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した副産物及び／又は不純物を除去することができ、
或いは
造影剤の一部を形成する少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、溶媒中で行われ、溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つであり、溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、過分極造影剤を特に固体形態で残し、造影剤は、造影剤が溶解しない溶媒で洗浄され、造影剤を含む注射液を得るため、造影剤は溶液に添加される、方法が開示される。
【0082】
特に、この方法は、本明細書において説明する様々な過分極方法に関する特徴及び実施例に基づいてさらに明記することができる。
【0083】
本発明のさらなる実施例、特徴及び利点を、図を参照しながら以下で説明する。
【図面の簡単な説明】
【0084】
【図1】Ｊ１２：パラ水素の２つのプロトン間のＪ結合、δＨＨ：２つのプロトン間の化学シフト、Ｊ１３：一方のプロトンとヘテロ核Ｓ３との間の結合、及びＪ２３：他方のプロトンとヘテロ核Ｓ３との結合である、関連する結合を有する、核スピン・ネットワークを示す。
【図2】３つの（特に異なる）時間間隔τＡ、τＢ及びτＣ並びに１８０°パルスの３つの繰り返し可能な群（ブロックとしても示される）ＮＡ、ＮＢ及びＮＣを含む、効率的な分極移動のための本発明による方法の一実施例の図を示す。
【図3】強い非等価レジーム（ｓｔｒｏｎｇ ｎｏｎ－ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｒｅｇｉｍｅ）における結合及び時間間隔τＡに関した、本発明による方法の移動効率を示す。
【図4】広帯域移動効率の描写（左側）と、強い非等価レジームにおける固定時間についての一例とを示す。
【図5】さらなるヘテロ核を有する拡張スピン系を用いた方法の一実施例を示す。
【図6】図５に示したような２つのヘテロ核にスピン秩序を移動させるパルス・シーケンスを示す。かぎとなるのは角度Θを有するパルスであり、複数のヘテロ核（例えば、図５のＳ３及びＳ４）間にスピン秩序を分離することを可能にする。
【図7】τＤが、シーケンスの最後でＨ２－触媒錯体に結合された基質の放出を可能にする遅延である、ＳＡＢＲＥに関して適用されるシーケンスの一例を示す。
【発明を実施するための形態】
【0085】
図２に示すように、本発明は、数秒以内に多数の造影剤を増幅するのに使用することができる効率的な広帯域方法を提供する。有利には、方法は、ＰＨＩＰ及びＳＡＢＲＥの両方に用いることができる。方法は、パラ水素ｐＨ２（図１を参照）のプロトンＨ１、Ｈ２によって生じるロバストな２スピン秩序を用いるが、個々のＪ結合間に僅かな差（＞０．１Ｈｚ）しかない場合でも高い効率（＞９０％）を達成する。この秩序をヘテロ核スピンの過分極に効率的に転換するのに高周波パルスが使用される。このスピン秩序移動を達成するための例示的なＮＭＲパルス・シーケンスが図２に示されている。
【0086】
特に、一実施例（図１及び図２を参照）によれば、方法は、２つのプロトンを含むパラ水素（ｐＨ２）などの分子系と少なくとも１つのヘテロ核Ｓ３とを用意するステップであって、プロトンＨ１及びＨ２（図１を参照）は、核スピンが少なくとも１つのヘテロ核Ｓ３の核スピンに結合されている（パラ水素は、以下でさらに説明する種々のやり方で造影剤を製造する際に関係する前駆体又は伝達物質に添加することができる）、用意するステップと、ｚ方向における磁場Ｂ０（特に、磁場Ｂ０は均一な磁場とすることができる）にプロトン及び少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップであって、ｚ方向は、ｘ方向及びｙ方向とともに右手系直交座標系を形成する、曝露するステップと、上記２スピン秩序を少なくとも１つのヘテロ核Ｓ３の過分極に移動させるために、高周波（ＲＦ）パルスのシーケンスをプロトンＨ１及びＨ２並びに少なくとも１つのヘテロ核Ｓ３に印加するステップであって、上記高周波パルスのシーケンスは、３つの繰り返し可能な群（ブロックとしても示される）ＮＡ、ＮＢ、ＮＣでの１８０°ＲＦパルスを含み、整数ｎＡ、ｎＢ、ｎＣは、それぞれの群の繰り返し数を示す、印加するステップと、を含む。第１の時間間隔τＡは、第１の群ＮＡのすべての繰り返しの持続時間を示す。同様に、第２の時間間隔τＢ及び第３の時間間隔τｃは、第２の群ＮＢ及び第３の群ＮＣについてのこれらの持続時間を示す。
【0087】
特に、図２における実例は、ｎＡ＝ｎＢ＝ｎＣ＝１及びτＡ＝τＣに対応する。
【0088】
第１の群ＮＡ及び第３の群ＮＣはそれぞれ、プロトン１Ｈチャネルにおいて、位相Ψ１１、Ψ１２及びΨ１５、Ψ１６有する２つの１８０°高周波パルスＰ１、Ｐ３及びＰ７、Ｐ９と、ヘテロ核Ｓチャネルにおいて、位相Ψ２１、Ψ２２及びΨ２５、Ψ２６有する２つの１８０°高周波パルスＰ２、Ｐ４及びＰ８、Ｐ１０とを含み、パルスＰ１はパルスＰ２と同時であり、パルスＰ３はパルス４と同時であり、パルスＰ７はパルスＰ８と同時であり、パルスＰ９はパルスＰ１０と同時である。しかしながら、それぞれの同時性は厳密ではなく、パルス対であるＰ１及びＰ２、Ｐ３及びＰ４、Ｐ７及びＰ８、並びにＰ９及びＰ１０はそれぞれ、或る時間間隔だけ時間的な隔たりがあり得る。示唆されることは、化学シフト、Ｊ結合及びＲＦオフセットによって引き起こされる展開が、１Ｈチャネル及びＳチャネルにおけるパルス間の時間的隔たりの間ごく僅かであることである。特に、好ましい同時ＲＦパルス（例えば、Ｐ１及びＰ２、Ｐ３及びＰ４、Ｐ７及びＰ８、並びにＰ９及びＰ１０）に対する間の時間間隔は、１００ｍｓ未満、特に１０ｍｓ未満、特に１ｍｓ未満である。
【0089】
特に、第２の群ＮＢは単に、プロトン・チャネルにおいて、位相Ψ１３、Ψ１４を有する２つの後続の１８０°パルスＰ５、Ｐ６を含むにすぎない。
【0090】
さらに、高周波パルスのシーケンスは、図２に示すように、プロトン・チャネルにおいて、プロトン・チャネルにおいて続けて作用する、位相φ１１を有する第１の９０°高周波パルスＲＦ１、位相φ１２を有する第２の９０°高周波パルスＲＦ２、及び位相φ１３を有する第３の９０°高周波パルスＲＦ３と、ヘテロ核Ｓ３チャネルにおいて続けて作用する、位相φ２２を有する９０°高周波パルスＲＦ４及び位相φ２３を有する９０°高周波パルスＲＦ５とをさらに含む。
【0091】
図２に示すように、それぞれの群ＮＡ、ＮＢ、ＮＣの１８０°パルスは、後続の９０°パルスＲＦ１、ＲＦ２；Ｒ２、ＲＦ３／ＲＦ４；ＲＦ３／ＲＦ４、ＲＦ５の間に印加される。
【0092】
特に、９０°高周波パルスＲＦ３は、上記９０°高周波パルスＲＦ４が少なくとも１つのヘテロ核Ｓ３に印加される同じ時間Ｔ３においてプロトンＨ１、Ｈ２に印加される。さらに、特に、２つのチャネルにおける９０°パルスは、図示のパルス・シーケンスにおいて上記時間間隔τＡ、τＢ、及びτＣだけ互いから隔てられている。さらに、図２に示すように、各群の最後の繰り返しのそれぞれの第２の１８０°パルスＰ３、Ｐ４、Ｐ６、Ｐ９、Ｐ１０は、後続の９０°パルスＲＦ２、ＲＦ３／ＲＦ４、ＲＦ５の直前にある。
【0093】
特に、後続の９０°パルスＲＦ２、ＲＦ３／ＲＦ４、ＲＦ５の直前にある、各群ＮＡ、ＮＢ、ＮＣの最後の繰り返しのこれらの１８０°パルスＰ３、Ｐ４、Ｐ６、Ｐ９、Ｐ１０は、一実施例では省略され、それに応じて９０°ＲＦパルスの位相が調整される。
【0094】
さらに、任意選択で、第２の群ＮＢは、ヘテロ核チャネルにおいて、位相Ψ２３及びΨ２４を有するさらなる１８０°ＲＦパルスＰ１１、Ｐ１２を含むことができる。これらの任意選択的なＲＦパルスＰ１１、Ｐ１２はまた、本発明による方法の他の実施例（図６及び図７を参照）において存在することができる。低磁場において、これらの任意選択的な１８０°ＲＦパルスＰ１１、Ｐ１２は、条件がプロトンの等価へ向かう場合にシーケンスの効率を高めることに役立つ。
【0095】
ｚ方向が磁場Ｂ０と位置合わせされる座標系に関してそれぞれのＲＦパルスの方向に対応する、個々のＲＦパルスの位相の特定の選択は例えば、
第１の９０°高周波パルスＲＦ１の位相φ１１、第２の９０°高周波パルスＲＦ２の位相φ１２、及び第３の９０°高周波パルスＲＦ３の位相φ１３がすべて共線的であり、
第５の９０°高周波パルスＲＦ５の位相φ２３が、第４の９０°高周波パルスＲＦ４の位相φ２２に対して直交する
ことによって示される。
第１の９０°高周波パルスＲＦ１の位相φ１１、第２の９０°高周波パルスＲＦ２の位相φ１２、及び第３の９０°高周波パルスＲＦ３の位相φ１３がすべて共線的であり、
第５の９０°高周波パルスＲＦ５の位相φ２３が、第４の９０°高周波パルスＲＦ４の位相φ２２に対して直交する
ことによって示される。
【0096】
特定の実施例では、φ１１＝φ１２＝φ１３＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙ、すなわち、第１の９０°ＲＦパルスＲＦ１、第２の９０°ＲＦパルスＲＦ２、第３の９０°ＲＦパルスＲＦ３がｘ方向にあり、第４の９０°ＲＦパルスがｘ方向にあり、第５の９０°ＲＦパルスがｙ方向にあるように選択することができる。
【0097】
さらに、各群の各チャネルにおける１８０°パルスの位相は、１８０°だけ互いに対してシフトすることができる。特に、各群の各チャネルにおける１８０°パルスの位相は、ｘと－ｘとで交互となることができる。
【0098】
特に、一実施例では、１８０°ＲＦパルスの位相は、Ψ１１＝Ψ１３＝Ψ１３＝ｘ、Ψ１２＝Ψ１４＝Ψ１６＝－ｘ、Ψ２１＝Ψ２５＝ｘ、及びΨ２２＝Ψ２６＝－ｘとすることができる。特に、１８０°ＲＦパルスＰ１１及びＰ１２が存在する場合、Ψ２３＝Ψ２１及びΨ２４＝Ψ２６を選択することができる。
【0099】
一般に、上述した移動メカニズムを利用することができる、所望の造影剤を得るための以下の３つのプロセスを認めることができる。
１）パラ水素を、最終的に信号増幅分子の一部ではない伝達物質に添加する。この伝達物質は、造影剤前駆体の不飽和結合（ＰＨＩＰ）又は一時的に安定しているにすぎない金属錯体（ＳＡＢＲＥ）のどちらかである。その後、スピン秩序を所望の化合物内でパラ水素からヘテロ核へ移動させる。その後、一時的に安定な分子が崩壊するか又は前駆体が分解されて、所望の造影剤を得る。
２）パラ水素を造影剤前駆体（又は造影剤）に添加し、造影剤前駆体は最終的に造影剤の一部である。スピン秩序を同じくヘテロ核に移動させて増幅信号を生成する。ここで、例えば、水素化のために不飽和前駆体を安定させるように保護基を使用することもできる。これらを次いで分離して造影剤を得る。
３）パラ水素を前駆体に添加し、この前駆体を次いで分離して造影剤を得る。分離の後にのみ、スピン秩序がヘテロ核に移動する。このプロセスは、添加後のプロトン分極が長寿命を有する場合に特に有用である。さらに、このプロセスは、移動にとってより好適な結合ネットワークをつくり出すのに有用とすることができる。
１）パラ水素を、最終的に信号増幅分子の一部ではない伝達物質に添加する。この伝達物質は、造影剤前駆体の不飽和結合（ＰＨＩＰ）又は一時的に安定しているにすぎない金属錯体（ＳＡＢＲＥ）のどちらかである。その後、スピン秩序を所望の化合物内でパラ水素からヘテロ核へ移動させる。その後、一時的に安定な分子が崩壊するか又は前駆体が分解されて、所望の造影剤を得る。
２）パラ水素を造影剤前駆体（又は造影剤）に添加し、造影剤前駆体は最終的に造影剤の一部である。スピン秩序を同じくヘテロ核に移動させて増幅信号を生成する。ここで、例えば、水素化のために不飽和前駆体を安定させるように保護基を使用することもできる。これらを次いで分離して造影剤を得る。
３）パラ水素を前駆体に添加し、この前駆体を次いで分離して造影剤を得る。分離の後にのみ、スピン秩序がヘテロ核に移動する。このプロセスは、添加後のプロトン分極が長寿命を有する場合に特に有用である。さらに、このプロセスは、移動にとってより好適な結合ネットワークをつくり出すのに有用とすることができる。
【0100】
細目１）～３）で挙げた一般的な手順のそれぞれは、本発明によるロバストで効率的な広帯域スピン秩序移動方法から大いに恩恵を受ける。
【0101】
さらに、特に、本発明による方法は、以下の少なくとも３つのシナリオのうちの１つにおいて用いることができる。
Ａ）考慮されるスピンはすべて、２スピン秩序の生成の必須条件として弱結合される（化学シフトはすべてＪ結合よりも大きい）。以下、これを高磁場例と呼ぶ。
Ｂ）水素化反応は、Ａ）で述べた条件下で、高磁場で行われ、その条件が当てはまらない、移動の試みについて、より低い磁場Ｂ０に至らしめられる。本発明による方法によって、ヘテロ核の所望の分極を生じさせることが依然として可能である。以下、これを低磁場例と呼ぶ。
Ｃ）方法は、プロトン－ヘテロ核結合がすべての他の結合よりもはるかに大きい、特に、少なくとも３倍大きい、特に少なくとも５倍大きい、特に少なくとも１０倍大きい場合、磁場に関係なく用いることができる。
Ａ）考慮されるスピンはすべて、２スピン秩序の生成の必須条件として弱結合される（化学シフトはすべてＪ結合よりも大きい）。以下、これを高磁場例と呼ぶ。
Ｂ）水素化反応は、Ａ）で述べた条件下で、高磁場で行われ、その条件が当てはまらない、移動の試みについて、より低い磁場Ｂ０に至らしめられる。本発明による方法によって、ヘテロ核の所望の分極を生じさせることが依然として可能である。以下、これを低磁場例と呼ぶ。
Ｃ）方法は、プロトン－ヘテロ核結合がすべての他の結合よりもはるかに大きい、特に、少なくとも３倍大きい、特に少なくとも５倍大きい、特に少なくとも１０倍大きい場合、磁場に関係なく用いることができる。
【0102】
高磁場例
高磁場例では、ｎＡ＝ｎＢ＝ｎＣ＝１及びτＡ＝τＣという条件は好ましくは、一実施例に従って用いられる。スピン秩序の移動効率｜ｆＷＣ｜を評価するために、以下の略記が導入される。
ΔＪ＝｜｜Ｊ１３｜－｜Ｊ２３｜｜
ΣＪ＝｜Ｊ１３｜＋｜Ｊ２３｜
高磁場例では、ｎＡ＝ｎＢ＝ｎＣ＝１及びτＡ＝τＣという条件は好ましくは、一実施例に従って用いられる。スピン秩序の移動効率｜ｆＷＣ｜を評価するために、以下の略記が導入される。
ΔＪ＝｜｜Ｊ１３｜－｜Ｊ２３｜｜
ΣＪ＝｜Ｊ１３｜＋｜Ｊ２３｜
【0103】
これらの関係によって、種々の時間間隔τＡ、τＢ、τＣに関して、最適な移動条件を選択することが可能である。移動効率を図３に示す。
【0104】
【0105】
特に、効率の表現は、方法を広帯域で用いることができること、したがって、方法が先行技術を超えることを示す。
【0106】
Ｃ）で上述した例、より詳しくは、非常に大きなプロトン－ヘテロ核結合に、図２の同じシーケンスを使用することができる。
【0107】
以下の表１、２及び３は、関連する分子及びその最適化パラメータの実例を提示する。最も関連する分子は、ピルビン酸塩、酢酸塩及び乳酸塩、並びに他のカルボン酸であり、これらはすべて、同様の結合ネットワークを有する。
【0108】
特に、以下の表では、酢酸エチル及び酢酸シンナミルがそれぞれ、造影剤の前駆体を形成し、その一方、ホスホラクテートが造影剤に対応する。
【0109】
【表1】
【0110】
【表2】
【0111】
【表3】
【0112】
低磁場例
上述の例Ｂ）では、最も高い可能な効率は、ｎＡ、ｎＢ及びｎＣ、並びに時間τＡ、τＢ及びτＣが互いにそれぞれに考慮され、結合に関して最適化される場合に、図２の図示のパルス・シーケンスで達成される。
上述の例Ｂ）では、最も高い可能な効率は、ｎＡ、ｎＢ及びｎＣ、並びに時間τＡ、τＢ及びτＣが互いにそれぞれに考慮され、結合に関して最適化される場合に、図２の図示のパルス・シーケンスで達成される。
【0113】
複数のヘテロ核の信号増幅器
１つだけのヘテロ核の信号を増幅することに加え、複数のヘテロ核を過分極する、例えば、種々の代謝経路を観察することが有用であり得る。これはまた、図２に示すシーケンスを拡張することによって可能である。考慮されるスピン系が図５に示されており、別のヘテロ核Ｓ４によって拡張されている。これは、２つのヘテロ核間に別の化学シフトδＳＳ及びＪ３４を加える。前述のシーケンスの拡張を図６に示す。
１つだけのヘテロ核の信号を増幅することに加え、複数のヘテロ核を過分極する、例えば、種々の代謝経路を観察することが有用であり得る。これはまた、図２に示すシーケンスを拡張することによって可能である。考慮されるスピン系が図５に示されており、別のヘテロ核Ｓ４によって拡張されている。これは、２つのヘテロ核間に別の化学シフトδＳＳ及びＪ３４を加える。前述のシーケンスの拡張を図６に示す。
【0114】
それによれば、スピン秩序の移動を達成するのに使用される高周波パルスのシーケンスは、位相φ２４を有する（例えば、このパルスはｘ方向にあるものとすることができる）とともにヘテロ核Ｓチャネルに作用する、９０°高周波パルスＲＦ３から第４の時間間隔τＤだけ離間している、角度θの高周波パルスＲＦ８をさらに含む。さらに、シーケンスは、位相φ２５（例えば、ｙ方向）を有するとともに、ヘテロ核Ｓチャネルに作用するさらなる９０°高周波パルスＲＦ９を含み、このさらなる９０°高周波パルスＲＦ９は、角度θの上記高周波パルスＲＦ８から第５の時間間隔τＥだけ離間している。
【0115】
【0116】
さらに、上記９０°高周波パルスＲＦ５の後及び角度θの上記高周波パルスＲＦ７の前に、位相Ψ２７（例えば、ｘ方向）を有する別の１８０°高周波パルスＰ１３が、ヘテロ核チャネルＳにおいて印加される。さらに、角度θの高周波数ＲＦ７の後及び９０°高周波パルスＲＦ９の前に、位相Ψ２８（例えば、ｘ方向）を有する１８０°高周波パルスＰ１４が、ヘテロ核Ｓチャネルにおいて印加される。
【0117】
さらに、Ｓ３及びＳ４への移動を表す、図６のシーケンスについて、時点Ｔ４で開始する、１Ｈのデカップリングを加えることができ、ＲＦパルスＰ１３、ＲＦ８及びＰ１４は、Ｓ３及びＳ４に対する分極を調節するように、Ｓ３とＳ４との間の化学シフト差よりもはるかに大きいパワーを含む単一連続波（ＣＷ）照射によって交換することができる。
【0118】
さらに、図６によるシーケンスではまた、第２の群ＮＢが、ヘテロ核チャネルにおいて、位相Ψ２３及びΨ２４を有する任意選択的なさらなる１８０°ＲＦパルスＰ１１、Ｐ１２を含むことができる。
【0119】
さらに、図６に示すシーケンスのさらに別の変更によれば、高周波パルスＲＦ５を省略することができる。
【0120】
さらに、図７は、ＳＡＢＲＥシーケンスに関する、本発明による方法のさらなる実施例を示す。特に、ＳＡＢＲＥは、パラ水素分子、触媒及び基質（並びに溶媒を含む他の支援用共リガンド）が合わさってレービル錯体を形成するＰＨＩＰ法を指す。錯体は、パラ水素から基質の標的ヘテロ核への移動分極に十分に長い間存続する。基質が次いで、化学的非修飾形態で放出され、水素分子も放出される場合、触媒は、別の移動サイクルの準備完了状態のままとなる。
【0121】
水素化ＰＨＩＰに関して、ＳＡＢＲＥにおいて標的ヘテロ核にパラ水素の秩序を移動させる２つのやり方、すなわち、第１の方式が、種々の磁場においてサンプルを通すことを必須にし（磁場循環法）、第２の方式が、１つの固定磁場において高周波パルス及び遅延を利用する（ＲＦ法）、という２つのやり方がある。
【0122】
適切な変更によって、既知のＥＳＯＴＨＥＲＩＣパルス・シーケンス（「Ｐｕｌｓｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｔｏ Ｓｉｇｎａｌ－Ｅｎｈａｎｃｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｗｉｔｈｉｎ Ｓｅｃｏｎｄｓ ｂｙ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｐａｒａ－Ｈｙｄｒｏｇｅｎ」、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＯｐｅｎ ２０１８年、７，３４４－３４８、Ｓｅｒｇｅｙ Ｋｏｒｃｈａｋ、Ｓｈｅｎｇｊｕｎ Ｙａｎｇ、Ｓａｌｖａｔｏｒｅ Ｍａｍｏｎｅ、及びＳｔｅｆａｎ Ｇｌｏｇｇｌｅｒ著を参照）を、ＰＨＩＰ－ＳＡＢＲＥにおいてスピン秩序を移動させるように適合させることができる。ＳＡＢＲＥ分極移動において、２つの基質プール、すなわち、一方は、基質が触媒－Ｈ２錯体に結合された状態であり、他方は、基質が自由である、２つの基質プールの存在を考慮する必要がある。
【0123】
以下、
結合される水素－触媒－基質におけるＨ２を除き、基質の重水素化を必要とする可能性がある、ヘテロ核に直接ｊ結合される核スピンは存在しないこと、又は
ヘテロ核に直接ｊ結合されたプロトンが存在する場合、プロトンを選択的にデカップリングすることができるか、又は誘起発生をタイミングの適切な選択によってリフォーカスすることができること、
が想定される。
結合される水素－触媒－基質におけるＨ２を除き、基質の重水素化を必要とする可能性がある、ヘテロ核に直接ｊ結合される核スピンは存在しないこと、又は
ヘテロ核に直接ｊ結合されたプロトンが存在する場合、プロトンを選択的にデカップリングすることができるか、又は誘起発生をタイミングの適切な選択によってリフォーカスすることができること、
が想定される。
【0124】
本来のＥＳＯＴＨＥＲＩＣと比較すると、変更は特に、以下にある。
Ｈ２－触媒－基質錯体が形成され、シーケンス
の持続時間すべてにわたって維持され、式中、ｆは移動の効率である、分子に対する
遅延τＤ後、錯体が解離する、すなわち、
であり、
ヘテロ核チャネルにおいて、９０°パルスが第１のブロックに印加され、２つの１８０°パルスが第２のブロックの約１／４及び３／４においてそれぞれ印加される。自由な基質プールの磁化について全体として
であり、
１Ｈチャネルにおいて、最後のブロックの終わりにおける９０°パルスは、自由であるか又は（Ｈ２－触媒－基質なし錯体）にあるかのどちらかであるＨ２分子すべてについてＩ１ＺＩ１Ｚ→Ｉ１ＺＩ１Ｚであることを確実にする。このパルスは任意選択である。
最後に、ループは、結合された基質のプールから自由な基質のプールへのポンプ分極に適用される。
Ｈ２－触媒－基質錯体が形成され、シーケンス
【数8】
の持続時間すべてにわたって維持され、式中、ｆは移動の効率である、分子に対する
遅延τＤ後、錯体が解離する、すなわち、
【数9】
であり、
ヘテロ核チャネルにおいて、９０°パルスが第１のブロックに印加され、２つの１８０°パルスが第２のブロックの約１／４及び３／４においてそれぞれ印加される。自由な基質プールの磁化について全体として
【数10】
であり、
１Ｈチャネルにおいて、最後のブロックの終わりにおける９０°パルスは、自由であるか又は（Ｈ２－触媒－基質なし錯体）にあるかのどちらかであるＨ２分子すべてについてＩ１ＺＩ１Ｚ→Ｉ１ＺＩ１Ｚであることを確実にする。このパルスは任意選択である。
最後に、ループは、結合された基質のプールから自由な基質のプールへのポンプ分極に適用される。
【0125】
ループにおけるサイクル毎に、最大スピン秩序Ｉ１ＺＩ２ＺがＨ２－触媒－基質錯体に存在することが重要である。これは、ループ・サイクルの開始において発泡時間を導入することによって、又はパラＨ２の連続発泡によって達成することができる。
【0126】
この簡略化されたモデルでは、自由な基質において到達可能な最大分極は、
であると示すことが可能であり、
その際、繰り返されるシーケンスの適用時、
の緩和はごく僅かである。ｆ＝１の場合、最大の５０％分極が自由な基質に移動することができる。
【数11】
であると示すことが可能であり、
その際、繰り返されるシーケンスの適用時、
【数12】
の緩和はごく僅かである。ｆ＝１の場合、最大の５０％分極が自由な基質に移動することができる。
【0127】
特に、図７に示すように、シーケンスは、３つの群の１８０°ＲＦパルスを含み、第１の群ＮＡが、プロトン・チャネルにおいて１８０°ＲＦパルスＰ１、Ｐ３及びヘテロ核チャネルにおいて１８０°ＲＦパルスＰ２、Ｐ４を含み、パルスＰ１、Ｐ３、Ｐ２、Ｐ４は、位相Ψ１１、Ψ１２、Ψ２１、Ψ２２を有する。さらに、第２の群ＮＢが、プロトン・チャネルにおいて１８０°ＲＦパルスＰ５、Ｐ６及びヘテロ核チャネルにおいて１８０°ＲＦパルスＰ１１、Ｐ１２を含み、パルスＰ５、Ｐ６、Ｐ１１、Ｐ１２は、位相Ψ１３、Ψ１４、Ψ２３、Ψ２４を有する。さらに、第３の群ＮＣが、プロトン・チャネルにおいて１８０°ＲＦパルスＰ７、Ｐ９及びヘテロ核チャネルにおいて１８０°ＲＦパルスＰ８、Ｐ１０を含み、パルスＰ７、Ｐ９、Ｐ８、Ｐ１０は、位相Ψ１５、Ψ１６、Ψ２５、Ψ２６を有する。
【0128】
各群において、１８０°ＲＦパルスは、第１の時間間隔τＡ、第２の時間間隔τＢ及び第３の時間間隔τＣ中に印加される。特に、一実例として、それぞれの時間間隔は、３秒以下とすることができる。
【0129】
特に、第４の時間間隔τＤは、シーケンスの最後でＨ２－触媒錯体に結合された基質の放出を可能にする遅延である。シーケンスの特定の実施例では、ＲＦパルスの位相（方向）について以下の値を選択することができる。
サブブロック毎に、同じチャネルにおける２つの１８０°パルスの位相を互いに対して１８０度だけシフトさせる。
１Ｈチャネルにおける９０°パルスの位相（φ１１、φ１２、φ１３、φ１４）が共線的である。
位相φ２２は自由に選択することができる。
位相φ２３はφ２２に対して直交する。
位相φ２１＝φ２３＋π。特定の選択は、ｘと－ｘとで交互となる、各サブブロックにおけるすべての位相であり、φ１１＝φ１２＝φ１３＝φ１４＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙ、φ２１＝－ｙである。
サブブロック毎に、同じチャネルにおける２つの１８０°パルスの位相を互いに対して１８０度だけシフトさせる。
１Ｈチャネルにおける９０°パルスの位相（φ１１、φ１２、φ１３、φ１４）が共線的である。
位相φ２２は自由に選択することができる。
位相φ２３はφ２２に対して直交する。
位相φ２１＝φ２３＋π。特定の選択は、ｘと－ｘとで交互となる、各サブブロックにおけるすべての位相であり、φ１１＝φ１２＝φ１３＝φ１４＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙ、φ２１＝－ｙである。
【0130】
シーケンスの他の実用的な実施例では、９０°パルスに先立つ１８０°パルスのいずれも、後続の９０°パルスの位相の適切な調整により、遅らせる（ｄｒｏｐｐｅｄ）ことができる。
【0131】
同様に、任意選択で、第２の群ＮＢは、ヘテロ核チャネルにおいて、位相Ψ２３及びΨ２４を有するさらなる１８０°ＲＦパルスＰ１１、Ｐ１２を含むことができる。
【0132】
特に、１８０°ＲＦパルスＰ１１及びＰ１２が存在する場合、Ψ２３＝Ψ２１及びΨ２４＝Ψ２６を選択することができる。
【0133】
造影剤の精製
信号増幅のための反応及び造影剤の処理を以下に説明する実例に従って導くことができる。
信号増幅のための反応及び造影剤の処理を以下に説明する実例に従って導くことができる。
【0134】
特に、過分極を有機溶媒中の触媒によって達成する。理想的には、溶媒は、水と共沸混合物を形成するのではなく、位相を形成する。そのような溶媒は例えば、アセトン及びメタノールである。ヘテロ核の信号増幅（例えば、本明細書において説明するような）の後、水溶液を反応混合物に添加する。水溶液は、信号増幅された代謝産物を得るために代謝産物前駆体を分解する基質（例えば、酸又は塩基又は酵素）を含有し得る。加えて、使用した触媒を捕捉するために溶液に錯化試薬を添加してもよい。錯化剤は例えば、錯体中で貧溶性である金属又は他のリガンドと結合するチオール基を有する微粒子である。このステップは、有機溶媒中への水の添加の前に既に予め実行することができる。次いで、有機溶媒を蒸発させ、蒸発は、ストリッピング・ガスにより溶媒を除去することも意味し得る。蒸発は、ストリッピング・ガスの有無を問わず、真空を適用することによって促すことができる。ストリッピング・ガスは、意図的に添加することができるか、又は、真空を適用した後での設定におけるガス（例えば、水素）の残圧の結果とすることができる。
【0135】
このプロセス中、副産物及び不純物（触媒、分解後の側鎖など）が沈殿する可能性があり、これらは次いで、水溶液を濾過することによって除去される。最後に、造影剤を有する純粋な注射液が得られる。水中で難溶性である造影剤については、例えばエタノールの形態の有機溶媒を注射液に添加することができる。
【0136】
代替的に、造影剤を、水溶液若しくは有機溶液又はその混合物中で過分極させることができる。次いで、溶媒を蒸発させ、造影剤を残す。次いで、造影剤を、造影剤が溶解しない溶媒で洗浄することができる。溶液中での造影剤の吸収の結果、純粋な注射液が得られる。
【0137】
特定の実例（特にＰＨＩＰの文脈に関する）によれば、アセトンｄ６中の１００ｍＭピルビン酸フェニルアセチレン及び２ｍＭロジウム触媒の０．５ｍｌ溶液を７ｂａｒｓのｐ－Ｈ２を用いて５０Ｃで水素化して、ピルビン酸シンナミルを得る。圧力を解放する。０．１ｍｌの１０ｍＭキレート剤（ジチゾン又は別の水中で不溶性のもの）をアセトン溶液に添加した。水中で０．５ｍｌの１００ｍＭ炭酸ナトリウムを添加して前駆体を２秒で加水分解し、ピルビン酸塩及びシンナミル・アルコールを遊離（ｆｒｅｅ）する。アセトンを真空下で（残留水素ガスが溶液を通って流れ、溶液と混合し、したがって蒸発を促す）蒸発させ、０．２ｍｌ濃縮ＰＢＳバッファを添加する。溶液を濾過して、シンナミル・アルコール、錯化されたロジウム及び不溶性触媒残渣を除去し、生理学的ＰＢＳバッファ中に純粋なピルビン酸を残す。
【0138】
その上、さらに別の特定の実例（ＳＡＢＲＥの情況に関する）によれば、メタノールｄ３中の１００ｍＭ １５Ｎニコチン酸及び２ｍＭイリジウム触媒の０．５ｍｌ溶液に、２０秒間、７ｂａｒｓ ｐ－Ｈ２を用いて３０Ｃで水素を供給する。圧力を解放する。０．１ｍｌの１０ｍＭキレート剤（ジチゾン又は別の水中で不溶性のもの）をメタノール溶液に添加する。０．５ｍｌの生物学的ＰＢＳバッファを添加する。メタノールを真空下で蒸発させる。溶液を濾過して、錯化されたイリジウム及び不溶性触媒残渣を除去し、生理学的ＰＢＳバッファ中に純粋なニコチン酸を残す。
【0139】
さらに、一実施例によれば、本明細書において説明する又は図２、図６、図７に示すシーケンスすべてにおいて、ヘテロ核に対する最後の高周波パルスを用いて、ｚ軸に沿って磁化を傾ける。原則的に、この高周波パルスは、磁化の一部分を直接観察すること及び磁化の残りを保存することを望む場合、任意の値とすることができる。この高周波パルスは、磁化のすべてを直接観察することを望む場合、除くことができる。
【0140】
本発明は、以下の項目をさらに包含するがそれらに限定されない。したがって、各項目は、項目に述べる従属項に記載の他の請求項に関連することができる、本出願の特許請求の範囲としても明確に述べることができる。括弧内に記載される参照番号は上記の図に関連する。
【0141】
項目１：少なくとも１つのヘテロ核の過分極に分子の２スピン秩序を移動させる方法であって、
２つのプロトンを含む分子と少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、前記プロトンは、核スピンが前記少なくとも１つのヘテロ核の核スピンに結合されている、用意するステップと、
ｚ方向における磁場（Ｂ０）に前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップであって、前記ｚ方向は、ｘ方向及びｙ方向とともに右手系直交座標系を形成する、曝露するステップと、
前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極に前記２スピン秩序を移動させるために、前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加するステップであって、前記高周波パルスのシーケンスは、第１の群（ＮＡ）、第２の群（ＮＢ）、及び第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスを含み、前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、第１の時間間隔（τＡ）中にｎＡ回連続して印加され、前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、最後の前記第１の群の後、第２の時間間隔（τＢ）中にｎＢ回連続して印加され、前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、前記最後の第２の群の後、第３の時間間隔（τＣ）中にｎＣ回連続して印加され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、印加するステップと、
を含む、方法。
２つのプロトンを含む分子と少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、前記プロトンは、核スピンが前記少なくとも１つのヘテロ核の核スピンに結合されている、用意するステップと、
ｚ方向における磁場（Ｂ０）に前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核を曝露するステップであって、前記ｚ方向は、ｘ方向及びｙ方向とともに右手系直交座標系を形成する、曝露するステップと、
前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極に前記２スピン秩序を移動させるために、前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加するステップであって、前記高周波パルスのシーケンスは、第１の群（ＮＡ）、第２の群（ＮＢ）、及び第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスを含み、前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、第１の時間間隔（τＡ）中にｎＡ回連続して印加され、前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、最後の前記第１の群の後、第２の時間間隔（τＢ）中にｎＢ回連続して印加され、前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、前記最後の第２の群の後、第３の時間間隔（τＣ）中にｎＣ回連続して印加され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、印加するステップと、
を含む、方法。
【0142】
項目２：前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１１を有するとともに前記プロトンに作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ１）と、位相Ψ２１を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第２の１８０°高周波パルス（Ｐ２）とを含み、前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１２を有するとともに前記プロトンに作用する第３の１８０°高周波パルス（Ｐ３）と、位相Ψ２２を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第４の１８０°高周波パルス（Ｐ４）とを含む、項目１に記載の方法。
【0143】
項目３：前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１３を有するとともに前記プロトンに作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ５）と、位相Ψ１４を有するとともに前記プロトンに作用する後続の第２の１８０°高周波パルス（Ｐ６）とを含む、項目１又は２に記載の方法。
【0144】
項目４：前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ２３を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ１１）と、位相Ψ１３を有するとともに前記プロトンに作用する後続の第２の１８０°高周波パルス（Ｐ５）とを含み、前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ２４を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第３の１８０°高周波パルス（Ｐ１２）と、位相Ψ１４を有するとともに前記プロトンに作用する後続の第４の１８０°高周波パルス（Ｐ６）とを含み、前記第２の群（ＮＢ）の前記第３の１８０°高周波パルス（Ｐ１２）及び前記第４の１８０°高周波パルス（Ｐ６）は、前記第２の群（ＮＢ）の前記第２の１８０°高周波パルス（Ｐ５）の後に印加される、項目１又は２に記載の方法。
【0145】
項目５：前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１５を有するとともに前記プロトンに作用する第１の１８０°高周波パルス（Ｐ７）と、位相Ψ２５を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第２の１８０°高周波パルス（Ｐ８）とを含み、前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、位相Ψ１６を有するとともに前記プロトンに作用する第３の１８０°高周波パルス（Ｐ９）と、位相Ψ２６を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第４の１８０°高周波パルス（Ｐ１０）とを含む、項目１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【0146】
項目６：前記第１の時間間隔（τＡ）は、前記第２の時間間隔（τＢ）とは異なり、及び／又は、前記第１の時間間隔（τＡ）は、前記第３の時間間隔（τＣ）に等しい、項目１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【0147】
項目７：前記整数ｎＡ、ｎＢ、ｎＣは、ｎＡ＝１、ｎＢ＝１、及びｎＣ＝１になるように選択される、項目１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【0148】
項目８：各群（ＮＡ、ＮＢ、ＮＣ）において、前記プロトンに作用する前記１８０°高周波パルスの前記位相は、互いに対して１８０°だけシフトされ、及び／又は、各群（ＮＡ、ＮＢ、ＮＣ）において、前記少なくとも１つのヘテロ核に作用する前記１８０°高周波パルスの前記位相は、互いに対して１８０°だけシフトされる、項目１から７までのいずれか一項に記載の方法。
【0149】
項目９：前記ｎＡ回目に印加される第１の群（ＮＡ）において、前記第３の１８０°高周波パルス（Ｐ３）及び前記第４の高周波パルス（Ｐ４）は省略され、及び／又は、前記ｎＢ回目に印加される第２の群（ＮＢ）において、前記第２の１８０°高周波パルス（Ｐ６）又は前記第４の１８０°高周波パルス（Ｐ６）は省略され、及び／又は前記ｎＣ回目に印加される第３の群（ＮＣ）において、前記第３の１８０°高周波パルス（Ｐ９）及び前記第４の高周波パルス（Ｐ１０）は省略される、項目１から８までのいずれか一項に記載の方法。
【0150】
項目１０：前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１１を有するとともに前記プロトンに作用する第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）をさらに含み、前記第１の群（ＮＡ）の１８０°高周波パルスは、前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の後、前記第１の時間間隔（τＡ）中にｎＡ回連続して印加され、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１２を有するとともに前記プロトンに作用する第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）をさらに含み、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）は、前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の後に続き、前記第１の時間間隔（τＡ）の終わりに前記プロトンに印加され、前記第２の群（ＮＢ）の１８０°高周波パルスは、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の後、前記第２の時間間隔（τＢ）中にｎＢ回連続して印加され、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１３を有するとともに前記プロトンに作用する第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）をさらに含み、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）は、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の後に続き、前記第２の時間間隔（τＢ）の終わりに前記プロトンに印加され、前記第３の群（ＮＣ）の１８０°高周波パルスは、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）の後、前記第３の時間間隔（τＣ）中にｎＣ回連続して印加される、項目１から９までのいずれか一項に記載の方法。
【0151】
項目１１：前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２２を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第４の９０°高周波パルス（ＲＦ４）と、位相φ２３を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核に作用する後続の任意選択的な第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）とをさらに含み、特に前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）は、前記第４の９０°高周波パルス（Ｒ４）と同時である、項目１０に記載の方法。
【0152】
項目１２：前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の前記位相φ１１、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の前記位相φ１２、及び前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）の前記位相φ１３は、共線的であり、及び／又は、前記第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）の前記位相（φ２３）は、前記第４の９０°高周波パルス（ＲＦ４）の前記位相（φ２２）に対して直交し、特に、φ１１＝φ１２＝φ１３＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙである、項目１０又は１１に記載の方法。
【0153】
項目１３：前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ１４を有するとともに前記プロトンに作用する第６の９０°高周波パルス（ＲＦ６）をさらに含み、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２１を有するとともに前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に作用する第７の９０°高周波パルス（ＲＦ７）をさらに含み、特に前記第６の９０°高周波パルス（ＲＦ６）は、前記第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）と同時であり、特に前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ７）は、前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）と同時である、項目１１又は１２に記載の方法。
【0154】
項目１４：前記第１の９０°高周波パルス（ＲＦ１）の前記位相φ１１、前記第２の９０°高周波パルス（ＲＦ２）の前記位相φ１２、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）の前記位相φ１３、及び前記第６の９０°高周波パルス（ＲＦ６）の前記位相φ１４は、共線的であり、前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ７）の前記位相φ２１は、φ２１＝φ２３＋πに対応し、特に、φ１１＝φ１２＝φ１３＝φ１４＝ｘ、φ２２＝ｘ、φ２３＝ｙ、及びφ２１＝－ｙである、項目１３に記載の方法。
【0155】
項目１５：前記高周波パルスのシーケンスは、前記第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）及び／又は前記第６の９０°高周波パルス（ＲＦ６）を印加した後、第４の時間間隔（τＤ）の経過後に繰り返され、特に、前記高周波パルスのシーケンスは、ｎ回繰り返され、ｎは整数である、項目１３又は１４に記載の方法。
【0156】
項目１６：分子と少なくとも１つのヘテロ核とを用意する前記ステップはまた、さらなるヘテロ核（Ｓ４）を用意することであって、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）の前記核スピンが前記さらなるヘテロ核（Ｓ４）の核スピンに結合されている、用意することを含み、前記ｚ方向における磁場（Ｂ０）に前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核を曝露する前記ステップはまた、前記磁場（Ｂ０）に前記さらなるヘテロ核（Ｓ４）を曝露することを含み、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）の前記過分極に前記２スピン秩序を移動させるために前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）に高周波パルスのシーケンスを印加する前記ステップはまた、前記さらなるヘテロ核（Ｓ４）の過分極への前記２スピン秩序の移動を含む、項目１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
【0157】
項目１７：前記ヘテロ核及び前記さらなるヘテロ核は、同じ種とすることができるか又は異なる種に属することができる、請求項１６に記載の方法。
【0158】
項目１８：前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２４を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する、角度θの第６の高周波パルス（ＲＦ８）であって、前記第３の９０°高周波パルス（ＲＦ３）から第４の時間間隔（τＤ）だけ離間している、角度θの第６の高周波パルス（ＲＦ８）をさらに含み、前記高周波パルスのシーケンスは、位相φ２５を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する第７の９０°高周波パルス（ＲＦ９）を含み、前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ９）は、角度θの前記第６の高周波パルス（ＲＦ８）から第５の時間間隔（τＥ）だけ離間している、項目１６又は１７に記載の方法。
【0159】
項目１９：前記高周波パルスのシーケンスは、特に前記第５の９０°高周波パルス（ＲＦ５）の後及び／又は角度θの前記第６の高周波パルス（ＲＦ８）の前に、位相Ψ２７を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する１８０°高周波パルス（Ｐ１３）をさらに含み、前記高周波パルスのシーケンスは、角度θの前記第６の高周波パルス（ＲＦ８）の後及び前記第７の９０°高周波パルス（ＲＦ９）の前に、位相Ψ２８を有するとともに前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する１８０°高周波パルス（Ｐ１４）をさらに含む、項目１１及び１８に記載の方法。
【0160】
項目２０：前記高周波パルスのシーケンスは、２つの前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に作用する単一連続波照射であって、特に２つの前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）に対する分極を調節するように２つの前記ヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）間の化学シフト差よりも大きいパワーを含む単一連続波照射をさらに含む、項目１６に記載の方法。
【0161】
項目２１：前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）を含む過分極造影剤を得るため、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）の前記過分極に前記２スピン秩序を移動させるために、前記プロトン及び前記少なくとも１つのヘテロ核に高周波パルスのシーケンスを印加する前記ステップの前に、前記分子は、
最終的に前記過分極造影剤の一部ではない伝達物質、
前記過分極造影剤の前駆体であって、前記前駆体は最終的に前記過分極造影剤の一部であり、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）は、前記前駆体によって構成される、前記過分極造影剤の前駆体、
前記過分極造影剤の前駆体であって、その後、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）を含む前記造影剤を得るように分離される、前記過分極造影剤の前駆体、
造影剤であって、前記少なくとも１つのヘテロ核が前記造影剤によって構成される、造影剤
のうちの１つに添加される、項目１から２０までのいずれか一項に記載の方法
最終的に前記過分極造影剤の一部ではない伝達物質、
前記過分極造影剤の前駆体であって、前記前駆体は最終的に前記過分極造影剤の一部であり、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）は、前記前駆体によって構成される、前記過分極造影剤の前駆体、
前記過分極造影剤の前駆体であって、その後、前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３）を含む前記造影剤を得るように分離される、前記過分極造影剤の前駆体、
造影剤であって、前記少なくとも１つのヘテロ核が前記造影剤によって構成される、造影剤
のうちの１つに添加される、項目１から２０までのいずれか一項に記載の方法
【0162】
項目２２：前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）は、
ピルビン酸塩中に含まれる１３Ｃ、
酢酸塩中に含まれる１３Ｃ、
酢酸エチル中に含まれる１３Ｃ、
酢酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ（１）、
酢酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ（２）、
乳酸塩中に含まれる１３Ｃ、
ホスホラクテート中に含まれる３１Ｐ、
ホスホ－エノール－ラクテート中に含まれる１３Ｃ、
ホスホ－エノール－ラクテート中に含まれる３１Ｐ、
アセト酢酸中に含まれる１３Ｃ、
３－ヒドロキシ酪酸中に含まれる１３Ｃ、
アミノ酸中に含まれる１３Ｃ、
脂肪酸中に含まれる１３Ｃ、
ピルビン酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ、
乳酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ
のうちの１つである、項目１から２１までのいずれか一項に記載の方法。
ピルビン酸塩中に含まれる１３Ｃ、
酢酸塩中に含まれる１３Ｃ、
酢酸エチル中に含まれる１３Ｃ、
酢酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ（１）、
酢酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ（２）、
乳酸塩中に含まれる１３Ｃ、
ホスホラクテート中に含まれる３１Ｐ、
ホスホ－エノール－ラクテート中に含まれる１３Ｃ、
ホスホ－エノール－ラクテート中に含まれる３１Ｐ、
アセト酢酸中に含まれる１３Ｃ、
３－ヒドロキシ酪酸中に含まれる１３Ｃ、
アミノ酸中に含まれる１３Ｃ、
脂肪酸中に含まれる１３Ｃ、
ピルビン酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ、
乳酸シンナミル中に含まれる１３Ｃ
のうちの１つである、項目１から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【0163】
項目２３：それぞれの前記高周波パルスは、矩形パルス、周波数選択パルス、矩形形状から逸脱した形状を有する整形パルスのうちの１つである、項目１から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【0164】
項目２４：前記ヘテロ核に対する最後の高周波パルスは、
特に、前記磁化の一部分を直接観察するため、及び、前記磁化の残りを保存するため、前記ｚ軸に沿って前記磁化を傾けるのに用いられるか、又は、任意の方向に前記磁化を傾けるのに用いられる、
前記磁化をすべて直接観察することを可能にするように前記ｚ軸に沿って前記磁化を傾ける場合には省略される
のうちの一方である、項目１から２３までのいずれか一項に記載の方法。
特に、前記磁化の一部分を直接観察するため、及び、前記磁化の残りを保存するため、前記ｚ軸に沿って前記磁化を傾けるのに用いられるか、又は、任意の方向に前記磁化を傾けるのに用いられる、
前記磁化をすべて直接観察することを可能にするように前記ｚ軸に沿って前記磁化を傾ける場合には省略される
のうちの一方である、項目１から２３までのいずれか一項に記載の方法。
【0165】
項目２５：少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の過分極に分子の２スピン秩序を移動させる方法であって、
２つのプロトン（Ｈ１、Ｈ２）を含む分子と前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、前記プロトンは、核スピンが前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の核スピンに結合されており、１つのプロトンと前記少なくとも１つのヘテロ核との間のＪ結合が、２つの前記プロトン間のＪ結合よりも大きい、用意するステップと、
高周波パルスを用いて、前記少なくとも１つのヘテロ核に前記２スピン秩序を移動させるステップと、
を含む、方法。
２つのプロトン（Ｈ１、Ｈ２）を含む分子と前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）とを用意するステップであって、前記プロトンは、核スピンが前記少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）の核スピンに結合されており、１つのプロトンと前記少なくとも１つのヘテロ核との間のＪ結合が、２つの前記プロトン間のＪ結合よりも大きい、用意するステップと、
高周波パルスを用いて、前記少なくとも１つのヘテロ核に前記２スピン秩序を移動させるステップと、
を含む、方法。
【0166】
項目２６：前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極は、有機溶媒中で触媒の助けにより行われる、項目１から２５までのいずれか一項に記載の方法。
【0167】
項目２７：前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極の後、水溶液が前記有機溶媒に添加される、項目２６に記載の方法。
【0168】
項目２８：前記水溶液は、過分極した前記少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含む、項目２７に記載の方法。
【0169】
項目２９：前記触媒を捕捉するため、前記水溶液を前記有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤が前記有機溶媒に添加される、項目２６から２８までのいずれか一項に記載の方法。
【0170】
項目３０：前記有機溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去される、項目２９に記載の方法。特に、前記有機溶媒の前記蒸発は、真空を適用することによって促される。特に、前記有機溶媒の前記蒸発は、前記水溶液を通るストリッピング・ガス流によって促される。前記ストリッピング・ガスは、任意のガス又は蒸気、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、水素とすることができる。
【0171】
項目３１：前記造影剤を含む注射液を得るため、前記水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した副産物及び／又は不純物を除去する、項目３０に記載の方法。
【0172】
項目３２：造影剤の一部を形成する前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極は、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つである、項目１から２５までのいずれか一項に記載の方法。
【0173】
項目３３：前記溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記過分極造影剤を特に固体形態で残す、項目３２に記載の方法。特に、前記有機溶媒の前記蒸発は、真空を適用することによって促される。特に、前記有機溶媒の前記蒸発は、前記溶液を通るストリッピング・ガス流によって促される。前記ストリッピング・ガスは、任意のガス又は蒸気、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、水素とすることができる。
【0174】
項目３４：前記造影剤は、前記造影剤が溶解しない溶媒で洗浄される、項目３３に記載の方法。
【0175】
項目３５：前記造影剤を含む注射液を得るため、前記造影剤が溶液に添加される、項目３４に記載の方法。
【0176】
項目３６：過分極造影剤を得る方法であって、
２スピン秩序を形成する２つのプロトンを含む分子を前記造影剤の前駆体に添加するステップと、
前記造影剤を得るように前記前駆体を分離するステップと、
前記過分極造影剤を得るように前記造影剤の少なくとも１つのヘテロ核の過分極に前記２つのスピン秩序を移動させるステップと、
を含む、方法。
２スピン秩序を形成する２つのプロトンを含む分子を前記造影剤の前駆体に添加するステップと、
前記造影剤を得るように前記前駆体を分離するステップと、
前記過分極造影剤を得るように前記造影剤の少なくとも１つのヘテロ核の過分極に前記２つのスピン秩序を移動させるステップと、
を含む、方法。
【0177】
項目３７：前記少なくとも１つのヘテロ核の過分極に前記２つのスピン秩序を移動させることは、項目１から２０、２２から３５までのいずれか一項に記載の方法を用いて行われる、項目３６に記載の方法。
【0178】
項目３８：造影剤を含む注射液を得る方法であって、
少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、有機溶媒中で触媒の助けにより行われ、前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極の後、水溶液が前記有機溶媒に添加され、前記水溶液は、過分極した前記少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含み得、前記触媒を捕捉するため、前記水溶液を前記有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤を前記有機溶媒に添加することができ、前記有機溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した副産物及び／又は不純物を除去し、
或いは
造影剤の一部を形成する少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つであり、前記溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記過分極造影剤を特に固体形態で残し、前記造影剤は、前記造影剤が溶解しない溶媒で洗浄され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記造影剤は溶液に添加される、方法。
少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、有機溶媒中で触媒の助けにより行われ、前記少なくとも１つのヘテロ核の前記過分極の後、水溶液が前記有機溶媒に添加され、前記水溶液は、過分極した前記少なくとも１つのヘテロ核を含む前駆体を開裂して過分極造影剤を得るように構成された開裂剤を含み得、前記触媒を捕捉するため、前記水溶液を前記有機溶媒に添加する前又は添加した後に錯化剤を前記有機溶媒に添加することができ、前記有機溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記水溶液を濾過して、蒸発時に沈殿した副産物及び／又は不純物を除去し、
或いは
造影剤の一部を形成する少なくとも１つのヘテロ核の過分極が、溶媒中で行われ、前記溶媒は、水溶液、有機溶液、水溶液と有機溶液との混合物のうちの１つであり、前記溶媒は、ストリッピング・ガスを用いることによって蒸発又は除去され、前記過分極造影剤を特に固体形態で残し、前記造影剤は、前記造影剤が溶解しない溶媒で洗浄され、前記造影剤を含む注射液を得るため、前記造影剤は溶液に添加される、方法。
【0179】
項目３９：前記有機溶媒の前記蒸発は、真空を適用することによって促され、特に前記有機溶媒の前記蒸発は、前記溶液を通るストリッピング・ガス流によって促される、請求項３８に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】