▶ マックス−プランク−ゲゼルシャフト ツール フェルデルング デア ヴィッセンシャフテン エー． ファオ．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-09-05
(54)【発明の名称】磁気共鳴画像法用の精製された信号増強造影剤
(51)【国際特許分類】
C07C 51/44 20060101AFI20240829BHJP
C07C 59/19 20060101ALI20240829BHJP
C07C 69/716 20060101ALI20240829BHJP
C07C 67/283 20060101ALI20240829BHJP
A61K 49/06 20060101ALI20240829BHJP
【ＦＩ】
C07C51/44
C07C59/19
C07C69/716 Z
C07C67/283
A61K49/06
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024510630
(86)(22)【出願日】2022-08-26
(85)【翻訳文提出日】2024-04-19
(86)【国際出願番号】 EP2022073854
(87)【国際公開番号】W WO2023025961
(87)【国際公開日】2023-03-02
(31)【優先権主張番号】21193360.1
(32)【優先日】2021-08-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】505119966
【氏名又は名称】マックス－プランク－ゲゼルシャフト ツール フェルデルング デア ヴィッセンシャフテン エー． ファオ．
【氏名又は名称原語表記】ＭＡＸ－ＰＬＡＮＣＫ－ＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ ＺＵＲ ＦＯＥＲＤＥＲＵＮＧ ＤＥＲ ＷＩＳＳＥＮＳＣＨＡＦＴＥＮ Ｅ．Ｖ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】グレッグラー、シュテファン
(72)【発明者】
【氏名】コルチャック、セルゲイ
【テーマコード（参考）】
4C085
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C085HH07
4C085KA28
4C085KB42
4C085KB56
4H006AA02
4H006AA03
4H006AB20
4H006AC11
4H006AD11
4H006BC51
4H006BC52
4H006BR10
4H006BS10
4H006KA30
4H006KC12
(57)【要約】
本発明は、磁気共鳴画像法に適した精製された造影剤を得るための改善された方法に関する。造影剤は、動的核分極（ＤＮＰ）、水素化パラ水素誘起分極（ＰＨＩＰ）、または可逆的交換による信号増幅（ＳＡＢＲＥ）などの方法によって調製される。高純度は、信号増強前駆体または造影剤を金属触媒またはラジカル源から分離するための蒸発ステップを実施することによって達成される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
造影剤を調製する方法であって、核スピンを含む信号増強化合物が液体から分離される蒸発ステップを含むことを特徴とする、方法。
【請求項2】
前記造影剤が、ＰＨＩＰ（パラ水素誘起分極）、ＳＡＢＲＥ（可逆的交換による信号増幅）、またはＤＮＰ（動的核分極）によって調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記液体が、触媒またはラジカル源を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記信号増強化合物を蒸発させて精製された信号増強化合物を提供することによって、前記信号増強化合物を前記液体から分離する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記蒸発ステップが、静磁場、特に少なくとも１０ｍＴの磁場強度を有する静磁場で実施される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記信号増強化合物が、少なくとも３バールの圧力および／または少なくとも３９０Ｋの温度で蒸発する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
共溶媒またはストリッピングガスが前記蒸発ステップ中に使用され、特にストリッピングガスが前記蒸発ステップ中に使用される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記蒸発ステップ中に真空が適用され、特に１０ｍｂａｒの真空が適用される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記蒸発ステップの前に、前記液体中の未反応の遊離体が、不揮発性生成物、特に不揮発性塩に変換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記精製された信号増強化合物が、蒸発後に凝縮され、次いで水性溶媒に溶解されるか、または
蒸発後に水性溶媒中に直接捕捉される、請求項４に記載の方法。
【請求項11】
前記信号増強化合物が揮発性である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記信号増強化合物が、前記液体と少なくとも２０℃、特に少なくとも４０℃異なる沸点を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記信号増強化合物が、過分極Ｈ原子または過分極１３Ｃ原子または過分極１５Ｎ原子を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記信号増強化合物が、１個または複数のＮ原子を含む５または６員複素環、ニコチンアミドまたは式Ｉの化合物、特に式Ｉの化合物から選択され、【化1】
式中、
Ｒは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＸ’またはＣ１－４－アルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、非置換であるか、または－ＯＨで置換されており、
Ｙは、Ｃ１－６－アルキルまたはＣ１－６－アルケニルであり、ここで、前記アルキルは、非置換であるか、またはＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨもしくは－ＣＯＯＸ’から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｘ、Ｘ’およびＸ”は互いに独立してＣ１－４－アルキルであり、特にＸ、Ｘ’およびＸ”はエチルであり、各Ｃ原子は過分極Ｈ原子に結合しており、
ｍ、ｎおよびｐは互いに独立して０または１であり、
式Ｉの前記化合物が、少なくとも１つの過分極原子、特に過分極Ｈ原子または過分極１３Ｃ原子または過分極１５Ｎ原子を含み、特に１つまたは複数、またはすべてのＨを重水素で交換することができる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記造影剤が、過分極ピルベートまたはそのアルキルエステル、乳酸塩、アセタート、スクシナートまたはそのアルキルエステル、フマル酸塩またはそのアルキルエステル、アセト酢酸塩またはそのアルキルエステル、ヒドロキシ酪酸塩またはそのアルキルエステル、ケトイソカプロン酸塩またはそのアルキルエステル、リンゴ酸塩またはそのアルキルエステル、クエン酸塩またはそのアルキルエステルから選択され、および／または前記触媒が、ロジウム触媒、イリジウム触媒、白金触媒、パラジウム触媒、ルテニウム触媒もしくはレニウム触媒から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、磁気共鳴画像法に適した精製された造影剤を得るための改善された方法に関する。造影剤は、動的核分極（dynamic nuclear polarization: ＤＮＰ）、水素化パラ水素誘起分極（parahydrogen induced polarization: ＰＨＩＰ）、または可逆的交換による信号増幅（Signal Amplification By Reversible Exchange: ＳＡＢＲＥ）などの方法によって、調製される。高純度は、信号増強前駆体または造影剤を金属触媒またはラジカル源から分離するための蒸発ステップを実施することによって達成される。
【背景技術】
【0002】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）は、疾患のパターンを検査および診断するために研究機関および診療所で広く使用されている技術である。疾患をより視覚的にするために、造影剤が生物に注射される。世界中で、約３０００万件の造影剤を用いた検査が、毎年診療所で行われている。
【0003】
代謝などの化学プロセスを直接観察することを可能にする造影剤の特別な形態は、過分極(hyperpolarization)のプロセスに基づく。ＭＲＩが基づく現象である核磁気共鳴（ＮＭＲ）の分野では、過分極手順は造影剤の信号を数桁増加させる。過分極は、例えば、代謝産物(metabolites)のシグナルを増大させるために使用され、その後、代謝産物は、腫瘍における代謝を可視化するために注射される。これは、ヒトにおける臨床研究で既に示されている。特に、そのような方法を使用して腫瘍を同定し、治療の有効性を評価することができることが示されている。将来的には、がんの病期分類において陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）に取って代わる可能性がある。
【0004】
過分極によって信号を増幅する一般的な方法は、動的核分極（ＤＮＰ）の技術に基づいている。最大限可能な信号増幅を達成するために、造影剤は通常、マイクロ波放射線を使用してラジカルの存在下で極低温（すなわち、２Ｋ未満の温度）で過分極される。このプロセスは数十分から数時間かかるため、非常に時間がかかり、この方法の使用を著しく制限する。信号増幅後、造影剤は、それらが注射され得るように加熱および溶解され、それによってラジカルが典型的に濾過される。
【0005】
過分極の別の方法は、数秒以内に増幅された信号を送達するものであり、パラ水素またはオルト－重水素に基づく。パラ水素の使用は、過分極のより一般的な形態である。パラ水素は、対応するガスを低温で触媒（通常は酸化鉄または活性炭）にわたって通過させることによって富化される水素ガスのスピン異性体である。７７Ｋでは約５０％の富化度が達成され、２５Ｋでは、これは約１００％である。富化後に触媒を除去する場合、ガスをボトルに充填し、室温で数日から数週間保存することができる。パラ水素ベースの過分極プロセスでは、パラ水素の富化によって生成されたスピン秩序(spin order)が分子からの増幅信号に変換され、次いで造影剤として使用される。
【0006】
過分極信号を達成するために、パラ水素を基質と結合させることができる２つの様式がある。一方では、触媒によって分子にパラ水素を加えることができ、これは基質の化学構造を変化させる（水素化パラ水素誘起分極、ＰＨＩＰ）。加算プロセスの後、スピン秩序は増幅された観測可能な信号に変換される。一方、パラ水素は、触媒および目的の化合物（例えば代謝産物）と一時的に安定した錯体を形成することができ、ここで、スピン秩序が目的の化合物の増幅シグナルに変換される。次いで、不安定な錯体は、その成分において再び分離し、不変のシグナル増幅造影剤が得られる。この非水素化ＰＨＩＰ法はＳＡＢＲＥ（可逆的交換による信号増幅、ＳＡＢＲＥ）と呼ばれる。
【0007】
全体として、ピルベート、乳酸塩、アセタート、スクシナート、フマル酸塩、アセト酢酸塩およびヒドロキシ酪酸塩ならびにそれらの潜在的なアルキルエステルが最も重要な造影剤である。これらの分子は、パラ水素で水素化され、続いて代謝産物に変換されるビニルエステルなどの不飽和部分を有する前駆体を生成することによって、またはエステル（ＰＨＩＰ）として直接使用することによって、またはＳＡＢＲＥを介した潜在的な直接信号増強によって、ＰＨＩＰまたはＳＡＢＲＥを介して信号増強され得るが、増強されたシグナルを生成するためには常に触媒が必要である。ＤＮＰで造影剤を生成する場合、ラジカル発生源が必要となる。
【0008】
しかしながら、この触媒は分離が困難であり、通常、ロジウム、イリジウム、白金、パラジウム、ルテニウムおよびレニウムなどの重金属からなる。同様に、ラジカル源の十分な分離を達成することは困難である。
【0009】
これまでのところ、精製手順は、水性注射液を送達するための有機溶媒および水の濾過、沈殿および洗浄または液相分離に依存している。
【0010】
これらの方法はすべて、例えば最後の量のロジウム触媒を濾別することが困難であることを示している。ロジウムの含有物は通常、これらの最先端技術によって１００～１０００分の１に減少し、マイクロモル濃度の金属含有物が残る。ＤＮＰ技術を使用した臨床研究で典型的な２５ｍＬの注射用量を仮定したところ（Ｃ．Ｙ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２０４，１１６２０２，２０２０）、これは例えば１０μｇのロジウム（注射溶液２５ｍＬ中５μＭの金属濃度、ロジウムの分子量１０３ｇ／ｍｏｌ）の注射をもたらす。比較すると、これらの値は、最近の諸研究によって示唆されているように、ヒト血液に見られる金属塩基レベルよりも約１０００倍高い（Ｇ．Ｒｅｎｔｓｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｙｇｉｅｎｅ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ ２２１，２２３－２３０，２０１８）。
【0011】
触媒またはラジカル源のより良好な除去のために、ここで説明する精製は、迅速な蒸発／蒸留ステップによって行われる。これにより、蒸発はまた、ストリッピングガスを使用することを意味し得る。ストリッピングガスの有無にかかわらず、真空を適用することによって蒸発を促進することができる。ストリッピングガスは、任意のガスまたは蒸気、好ましくは不活性ガス、例えば窒素、水素であり得る。ストリッピングガスは、真空と組み合わせるとより効率的である。
【0012】
この蒸発ステップは、ＩＣＰ－ＭＳ分析によって確認されるように、最先端の精製と比較して金属含有量をさらに１００～１０００分の１減少させることが証明されている。したがって、例えば、ロジウム含有量は、ナノモル濃度の範囲にある。
【0013】
他の方法と比較して、ここに提示されるアプローチは、診療所で適用可能な過分極造影剤の大規模な生成に特に適している。
【0014】
上記の最先端の技術に基づいて、本発明の目的は、最先端の技術の方法と比較して、より効率的に信号増強化合物を精製する手段および方法を提供することである。この目的は、本明細書の独立請求項の主題、ならびに本明細書の従属請求項、例、図および一般的な説明に記載されたさらなる有利な実施形態によって達成される。
【発明の概要】
【0015】
本発明は、蒸発ステップを含むことを特徴とする造影剤を調製する方法に関し、それにおいて、核スピンを含む信号増強化合物が液体から分離される。
【0016】
用語および定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載するいずれかの定義が参照により本明細書に組み込まれるいずれかの文書と矛盾する場合、記載する定義が優先するものとする。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載するいずれかの定義が参照により本明細書に組み込まれるいずれかの文書と矛盾する場合、記載する定義が優先するものとする。
【0017】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、および他の類似の形態、ならびにそれらの文法的同等物は、これらの単語のいずれか１つに続く１つまたは複数の項目が、そのような１つまたは複数の項目の網羅的な列挙であることを意味しない、または列挙された１つまたは複数の項目のみに限定されることを意味しないという点で、意味において同等であり、オープンエンドであることを意図している。例えば、成分Ａ、Ｂ、およびＣを「含む」物品は、成分Ａ、Ｂ、およびＣからなる（すなわち、のみを含有する）ことができ、または成分Ａ、Ｂ、およびＣだけでなく１つまたは複数の他の成分も含むことができる。したがって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およびその類似の形態、ならびにその文法上の等価物は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の実施形態の開示を含むことが意図され、理解される。
【0018】
値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別段の指示をしない限り、その範囲の上限と下限の間にある、下限の単位の１０分の１までの各々の間にある値、およびその記載された範囲内の任意の他の記載されたまたは間にある値は、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界に服して、本開示の中に包含されることが理解される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を除外した範囲も本開示に含まれる。
【0019】
本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に向けられたばらつきを含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」を示す記載は、「Ｘ」という記載を含む。
【0020】
本明細書で使用される場合、添付の特許請求の範囲を含めて、単数形「ａ」、「ｏｒ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。
【0021】
本明細書の文脈における「アルキル」という用語は、飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素に関する。例えば、本明細書の文脈におけるＣ１－Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素に関する。Ｃ１－Ｃ６アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、３－メチル－２－ペンチルおよび４－メチル－２－ペンチルが挙げられる。
【0022】
「信号増強化合物(signal enhanced compound)」または「核スピンを含む信号増強化合物(signal enhanced compound that comprises a nuclear spin)」という用語は、過分極水素原子または過分極ヘテロ核を含む化合物に関する。信号増強化合物は、精製後の造影剤としてそのまま用いてもよいし、精製後の造影剤として被修飾信号増強化合物を用いる前に修飾してもよい。修飾は、スピン秩序の移行（transfer）または代謝産物への開裂などの化学変換であり得る。
【0023】
造影剤は、生物学的試料（酵素、細胞）に供給されることが潜在的に意図されているか、または生物に注射されることが意図されている信号増強化合物の精製バージョンである。
【0024】
「ヘテロ核」という用語は、水素以外の核に関する。最も適切なヘテロ核は１３Ｃまたは１５Ｎ、特に１３Ｃである
【0025】
「過分極Ｈ原子」、「過分極１３Ｃ原子」または「過分極１５Ｎ原子」という用語は、過分極スピンを含むＨ原子、１３Ｃ原子または１５Ｎ原子を指す。
【0026】
「液体」という用語は、蒸発ステップの前に信号増強化合物を含む液体に関する。液体は、イオン液体などのニート触媒(neat catalyst)、または溶媒および触媒、または溶媒およびラジカル源をさらに含み、それによって溶媒は信号増強化合物であり得る。さらに、液体は、副生成物および／または未反応／未分極の遊離体（ｅｄｕｃｔ(s)）および他の不純物を含有し得る。
【0027】
信号増強化合物は、蒸発ステップの前の条件下ではガス状ではない。
【0028】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0029】
説明
例えばＭＲＩによる疾患の診断のための臨床現場での使用または前臨床的な研究に適した造影剤は、理想的には、反応物、副生成物、および触媒またはラジカルおよび一般に不純物の源を含まないようにすべきである。調製が有機溶媒で行われた場合、造影剤は、生物に注射され得るか、または細胞もしくは酵素に適用され得る水溶液に移行され得る。
例えばＭＲＩによる疾患の診断のための臨床現場での使用または前臨床的な研究に適した造影剤は、理想的には、反応物、副生成物、および触媒またはラジカルおよび一般に不純物の源を含まないようにすべきである。調製が有機溶媒で行われた場合、造影剤は、生物に注射され得るか、または細胞もしくは酵素に適用され得る水溶液に移行され得る。
【0030】
造影剤は、自発的反応または移行、パルスＮＭＲ法、パルス分極移行、電界サイクリング、またはマイクロ波放射と組み合わせてラジカルを利用する方法によって、調製することができる。周知の方法には、例えば、ＰＨＩＰ、ＳＡＢＲＥまたはＤＮＰが含まれる。
【0031】
ＰＨＩＰは水素化手順である。適切な遊離体は、金属触媒の存在下でプロセス中に水素化される不飽和結合を含有する。結果として、遊離体は、過分極ステップ中にその化学構造を変化させる。例えば、ビニルエステル（遊離体）は、パラ水素化エチルエステルに変換され得る。パラ水素化エチルエステルは、そのまま造影剤として用いてもよい。あるいは、パラ水素化エチルエステルのスピン秩序を１３Ｃまたは１５Ｎなどの異種核にさらに移行させ、その後造影剤として使用してもよい。場合により、エチルエステルは開裂され得る。例えば、過分極ピルビン酸エチルを開裂して過分極ピルベートを得ることができる。
【0032】
高度に精製された造影剤を得るためには、少なくとも１つの精製ステップが必要である。精製は、水素化ステップの後および／またはヘテロ核へのスピン秩序の移行の後に実施され得る。
【0033】
ＳＡＢＲＥは、非水素化手順である。ＰＨＩＰとは対照的に、パラ水素は付加反応では反応せず、触媒および遊離体（例えば、ピルベートなどの代謝産物）と一時的に安定な錯体を形成し、ここで、パラ水素のスピン秩序が遊離体の水素原子に移行する。次いで、不安定な錯体は、その成分中で再び分離する。したがって、遊離体は、過分極ステップにおいて、その化学構造を変化させない。得られた信号増強化合物は、造影剤などとして使用されてもよく、または信号増強化合物を造影剤として使用する前に、スピン秩序が１３Ｃまたは１５Ｎなどの異種核に、任意選択でさらに移動されてもよい。ＳＡＢＲＥの特定の場合では、パラ水素のスピン秩序は、ヘテロ核のスピンに直接移行される。
【0034】
精製ステップは、遊離体へのパラ水素のスピン秩序の移行の後および／またはヘテロ核へのスピン秩序のさらなる移行の後に実施され得る。
【0035】
信号増強化合物はまた、最適化されたＰＨＩＰまたはＳＡＢＲＥ法によって調製され得る。
このような方法は、
－ ２つのプロトンおよび少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）を含む分子を提供するステップであって、プロトンが、少なくとも１つのヘテロ核の核スピンに結合している核スピンを有する、ステップ；
－ プロトンおよび少なくとも１つのヘテロヌクレアーゼをｚ方向の磁場（Ｂ０）に曝露するステップであって、ｚ方向はｘ方向とｙ方向を有する右手の直交座標系を形成する、ステップ；
－ 前記２スピン秩序を少なくとも１つのヘテロ核の過分極に移行させるために、一連の無線周波数パルスをプロトンおよび少なくとも１つのヘテロ核に適用するステップであって、前記一連の無線周波数パルスは、１８０°無線周波数パルスの第１、第２、および第３のグループ（ＮＡ、ＮＢ、ＮＣ）を含み、１８０°無線周波数パルスの第１のグループ（ＮＡ）は、第１の時間間隔（τＡ）の間にｎＡ回連続して適用され、１８０°無線周波数パルスの前記第２のグループ（ＮＢ）は、最後の第１のグループの後の第２の時間間隔（τＢ）の間にｎＢ回連続して適用され、１８０°無線周波数パルスの第３のグループ（ＮＣ）は、最後の第２のグループの後の第３の時間間隔（τＣ）の間にｎＣ回連続して適用され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、ステップ、
を含む。
このような方法は、
－ ２つのプロトンおよび少なくとも１つのヘテロ核（Ｓ３、Ｓ４）を含む分子を提供するステップであって、プロトンが、少なくとも１つのヘテロ核の核スピンに結合している核スピンを有する、ステップ；
－ プロトンおよび少なくとも１つのヘテロヌクレアーゼをｚ方向の磁場（Ｂ０）に曝露するステップであって、ｚ方向はｘ方向とｙ方向を有する右手の直交座標系を形成する、ステップ；
－ 前記２スピン秩序を少なくとも１つのヘテロ核の過分極に移行させるために、一連の無線周波数パルスをプロトンおよび少なくとも１つのヘテロ核に適用するステップであって、前記一連の無線周波数パルスは、１８０°無線周波数パルスの第１、第２、および第３のグループ（ＮＡ、ＮＢ、ＮＣ）を含み、１８０°無線周波数パルスの第１のグループ（ＮＡ）は、第１の時間間隔（τＡ）の間にｎＡ回連続して適用され、１８０°無線周波数パルスの前記第２のグループ（ＮＢ）は、最後の第１のグループの後の第２の時間間隔（τＢ）の間にｎＢ回連続して適用され、１８０°無線周波数パルスの第３のグループ（ＮＣ）は、最後の第２のグループの後の第３の時間間隔（τＣ）の間にｎＣ回連続して適用され、ｎＡ、ｎＢ、ｎＣはそれぞれ整数である、ステップ、
を含む。
【0036】
精製ステップは、２つのスピン秩序または縦の秩序の移行後に行ってもよい。
【0037】
ＤＮＰでは、電子スピンのより高い分極は、過分極核スピンに変換される。パラ水素はまったく使用しない。代わりに、典型的には、ラジカルは、目的の分子を信号増強するためのスピン秩序の供給源として使用される。その結果、遊離体は、過分極ステップ中にその化学構造を変化させない。
【0038】
過分極の後、信号増強化合物を精製することができる。
【0039】
精製ステップの目的は、触媒（ＰＨＩＰ、ＳＡＢＲＥ）を分離すること、またはラジカル源（ＤＮＰ）を信号増強化合物から分離することである。
【0040】
典型的には、信号増強化合物のプロトン縦緩和時間は１～１５秒の範囲内であり、例えば１３Ｃスピンでは６０秒程度であり得る。信号を維持するために、精製は迅速に、すなわち数分ではなく数秒の範囲で行う必要がある。このような迅速な精製は、迅速な蒸発ステップによって達成される。
【0041】
本発明の第１の態様は、蒸発ステップを含むことを特徴とする造影剤を調製する方法に関し、それにおいて、核スピンを含む信号増強化合物が液体から分離される。
【0042】
特定の実施形態では、造影剤は、ＰＨＩＰ（パラ水素が分極を誘起する）、ＳＡＢＲＥ（可逆的交換による信号増幅）、またはＤＮＰ（動的核分極）によって調製される。
【0043】
液体は、蒸発ステップの前に信号増強化合物を含む液体に関する。液体は、
－ イオン液体などのニート触媒、および信号増強化合物、または
－ 溶媒、信号増強化合物および触媒、または
－ 溶媒、信号増強化合物およびラジカル源
を含み、溶媒は信号増強化合物であり得る。さらに、液体は、副生成物および／または未反応／未分極遊離体および他の不純物を含有し得る。
－ イオン液体などのニート触媒、および信号増強化合物、または
－ 溶媒、信号増強化合物および触媒、または
－ 溶媒、信号増強化合物およびラジカル源
を含み、溶媒は信号増強化合物であり得る。さらに、液体は、副生成物および／または未反応／未分極遊離体および他の不純物を含有し得る。
【0044】
ＰＨＩＰまたはＳＡＢＲＥを実施して信号増強化合物を調製する場合、液体は、溶媒、信号増強化合物および触媒を含む溶液であり、それによって溶媒は信号増強化合物であり得る。
【0045】
ＤＮＰを実施して信号増強化合物を調製する場合、液体は、溶媒、信号増強化合物およびラジカル源を含む溶液であり、それによって溶媒は信号増強化合物であり得る。
【0046】
特定の実施形態では、液体は、信号増強化合物および触媒を含む。触媒は、信号増強化合物に溶解した固体触媒であり得る。特定の実施形態では、液体は、信号増強化合物およびラジカル源を含む。
【0047】
さらに、液体は、副生成物および／または未反応／未分極の遊離体および他の不純物を含有し得る。
【0048】
沸騰温度に応じて、液体の溶媒が蒸発するか、または信号増強化合物が蒸発する。液体がそれらの沸点が異なるいくつかの成分、例えば溶媒、信号増強化合物および触媒を含む場合、２つ以上の蒸留、例えば最初に有機溶媒を蒸発させ、次いで信号増強化合物を蒸発させることが必要とされ得る。溶媒および／または信号増強化合物を蒸発させる前に、未反応前駆体化合物を最初に蒸発させることも必要であり得る。適切な溶媒は、例えば、水性溶媒、メタノール、クロロホルムまたはアセトンである。迅速な蒸発ステップを可能にするために、成分は、信号増強化合物が反応容器の液体から一段階で蒸留され得るように、信号増強化合物の沸点が最も低くなるように選択され得る。
【0049】
特定の実施形態では、液体は、触媒、信号増強化合物、および水と混和しない有機溶媒を含む。蒸発の前に水を添加して２つの相を形成する。信号増強化合物は、有機溶媒を蒸発させ、信号増強化合物を水相に移行して、水中で、精製された信号増強化合物を提供することによって、液体から分離される。
【0050】
増強化合物の所望の化学変換（例えば、開裂）は、このプロセス中に起こり得る（例えば、塩基などの開裂剤が水に添加されていた場合）。その後、不純物を水溶液から濾別することができる。
【0051】
特定の実施形態では、信号増強化合物を蒸発させて精製された信号増強化合物を提供することによって、信号増強化合物を液体から分離する。特定の実施形態では、最初に有機溶媒を蒸発させることによって信号増強化合物を液体から分離し、有機溶媒を分離した後、信号増強化合物を蒸発させて精製信号増強化合物を提供する。
【0052】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、信号増強化合物を蒸発させて精製された信号増強化合物を提供することによって液体から分離され、精製された信号増強化合物は、スピン秩序の移行および／または代謝産物への開裂などの化学変換によって修飾され、信号増強化合物の修飾後の精製は、信号増強化合物のさらなる蒸発ステップによって達成される。
【0053】
濾過、沈殿および洗浄または造影剤を提供する液相分離などの任意の蒸発ステップの後に、追加の精製ステップを実施することができる。
【0054】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、信号増強化合物を蒸発させて精製された信号増強化合物を提供することによって液体から分離され、精製された信号増強化合物は、スピン秩序の移行または代謝産物への開裂などの化学変換によって修飾され、信号増強化合物の修飾後の精製は、濾過、沈殿および洗浄または液相分離などのさらなる精製ステップによって達成される。
【0055】
信号増強化合物のスピン秩序を維持するために、蒸発ステップは静磁場で行われてもよい。
【0056】
特定の実施形態では、蒸発ステップは静磁場で実施される。
【0057】
特定の実施形態では、蒸発ステップは、少なくとも１０ｍＴの磁場強度を有する静磁場で実施される。
【0058】
縦緩和時間は、温度および圧力に依存する。気相中の緩和時間は、典型的には、スピン回転の緩和によってもたらされる。信号増強造影剤の前駆体または造影剤自体（例えば、ピルビン酸エチル）として特に適している乳酸エチル、ピルビン酸エチルまたは酢酸エチルなどの大きな分子の場合、気相では１～１５秒程度である。より長い時間が好ましく、それらは気相中の圧力および／または温度を上昇させることによって得ることができる。したがって、高速蒸留ステップが実現可能であり、信号増強を維持するための精製中の優れた機構として使用することができる。
【0059】
共溶媒またはストリッピングガスを使用することによって、蒸発をさらに改善することができる。
【0060】
特定の実施形態では、共溶媒またはストリッピングガスが蒸発ステップ中に使用される。
【0061】
特定の実施形態では、蒸発ステップ中にストリッピングガスが使用される。
【0062】
特定の実施形態では、信号増強化合物を少なくとも３バールの圧力で蒸発させる。
【0063】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、圧力下、特に少なくとも３バールの圧力で蒸発され、ストリッピングガスが使用される。
【0064】
特定の実施形態では、信号増強化合物を少なくとも３９０Ｋの温度で蒸発させる。
【0065】
特定の量の信号増強化合物を蒸発させるのに必要な時間は、蒸発ステップ中に真空を適用することによって短縮することができる。
【0066】
特定の実施形態では、蒸発ステップ中に真空が適用される。ストリッピングガスの有無にかかわらず、真空を適用することによって蒸発を促進することができる。
【0067】
特定の実施形態では、ストリッピングガスによる蒸発ステップは、真空を適用することによって促進される。
【0068】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、圧力下でストリッピングガスを用いて蒸発させ、蒸発は、真空を適用することによって、特に１０ｍｂａｒ以下を適用することによって促進される。
【0069】
特定の実施形態では、蒸発ステップは１０ｍｂａｒ以下で実施される。
【0070】
特定の実施形態では、蒸発ステップは１０ｍｂａｒ以下で実施され、ストリッピングガスは適用されない。
【0071】
特に、ＰＨＩＰを介して信号増強化合物を調製する場合、未反応の不飽和遊離体が依然として液体中に存在し得る。潜在的な毒性を防止するために、遊離体をクエンチしてもよい。これは、例えば、チオール－エン反応において不飽和前駆体と反応するアミノ酸システインなどの過剰のチオール含有生体分子を添加することなどによって行うことができる。反応生成物は、例えば生体分子の塩を使用する場合に典型的に達成される不揮発性である必要がある。このプロセスをスピードアップするために、追加の触媒を添加してもよく、またはラジカルを導入する必要がある。しかしながら、信号増強化合物が蒸発して別の容器に移行される間、それらは揮発性ではなく、反応容器に留まることが重要である。
【0072】
特定の実施形態では、蒸発ステップの前に、液体の未反応の遊離体は、不揮発性生成物、特に不揮発性塩に変換される。これは、例えば、触媒の存在下でアミノ酸システインまたは別の適切な分子を添加して、その二重または三重Ｃ－Ｃ結合と反応することによって未反応の信号増強前駆体を捕捉することによって達成することができる。
【0073】
特定の実施形態では、精製された信号増強化合物は、
－ 蒸発後に凝縮され、次いで水性溶媒に溶解されるか、または
－ 蒸発後に水性溶媒において直接捕捉される。
－ 蒸発後に凝縮され、次いで水性溶媒に溶解されるか、または
－ 蒸発後に水性溶媒において直接捕捉される。
【0074】
精製された信号増強化合物が溶解または直接捕捉される溶媒は、生体適合性溶媒であり得る。
【0075】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、揮発性である。
【0076】
特定の実施形態では、触媒を結合させて揮発性を大幅に低下させる蒸発ステップの前に、キレート分子が添加される。
【0077】
信号増強化合物のみを蒸発させる効率的な蒸留を可能にするためには、液体と信号増強化合物との間の沸点に十分な差がある必要がある。
【0078】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、液体と少なくとも２０℃、特に少なくとも４０℃異なる沸点を有する。
【0079】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、過分極Ｈ原子または過分極１３Ｃ原子または過分極１５Ｎ原子を含む。
【0080】
適切な信号増強化合物は、短側鎖を有するアミノ酸のエステル（例えば、アラニンまたはセリン）、ピルベートまたはそのアルキルエステル、乳酸塩、アセタート、スクシナートまたはそのアルキルエステル、フマル酸塩またはそのアルキルエステル、アセト酢酸塩またはそのアルキルエステル、ヒドロキシ酪酸塩またはそのアルキルエステル、ケトイソカプロン酸塩またはそのアルキルエステル、リンゴ酸塩またはそのアルキルエステル、クエン酸塩またはそのアルキルエステルなどの過分極代謝産物である。これらの信号増強化合物は、ＰＨＩＰ、ＳＡＢＲＥまたはＤＮＰによって得ることができる。
【0081】
信号増強化合物を調製するためにＳＡＢＲＥを実施する場合、ピリジンまたはニコチンアミドなどの複素環もまた、遊離体として使用され得る。
【0082】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、１個または複数のＮ原子を含む５または６員複素環、ニコチンアミドまたは式Ｉの化合物から選択される。
【0083】
特定の実施形態では、信号増強化合物は、式Ｉの化合物であり、
式中、
Ｒが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＸ’またはＣ１－４－アルキルから選択され、ここで、アルキルが、非置換であるか、または－ＯＨで置換されており、
Ｙが、Ｃ１－６－アルキルまたはＣ１－６－アルケニルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨもしくは－ＣＯＯＸ’から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｘ、Ｘ’およびＸ’が互いに独立してＣ１－４－アルキルであり、
ｍ、ｎおよびｐが互いに独立して０または１であり、
式Ｉの前記化合物が、少なくとも１つの過分極原子、特に過分極Ｈ原子または過分極１３Ｃ原子または過分極１５Ｎ原子を含み、特に１つまたは複数、またはすべてのＨを重水素で交換することができる。
【化1】
式中、
Ｒが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＸ’またはＣ１－４－アルキルから選択され、ここで、アルキルが、非置換であるか、または－ＯＨで置換されており、
Ｙが、Ｃ１－６－アルキルまたはＣ１－６－アルケニルであり、ここで、アルキルは、非置換であるか、またはＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＯＯＨもしくは－ＣＯＯＸ’から選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｘ、Ｘ’およびＸ’が互いに独立してＣ１－４－アルキルであり、
ｍ、ｎおよびｐが互いに独立して０または１であり、
式Ｉの前記化合物が、少なくとも１つの過分極原子、特に過分極Ｈ原子または過分極１３Ｃ原子または過分極１５Ｎ原子を含み、特に１つまたは複数、またはすべてのＨを重水素で交換することができる。
【0084】
信号増強化合物を得るためにＰＨＩＰを実施する場合、遊離体は二重結合を含む。適切な遊離体は、ビニル、アリルまたはプロパルギル部分を含む化合物である。これらの部分は、ＰＨＩＰの間にパラ水素化される。パラ水素化部分は、部分Ｘに対応する。
【0085】
特定の実施形態では、Ｘ、Ｘ’およびＸ”はエチルであり、各Ｃ原子は過分極Ｈ原子に結合している。
【0086】
特定の実施形態では、造影剤は、過分極ピルベートまたはそのアルキルエステル、乳酸塩、アセタート、スクシナートまたはそのアルキルエステル、フマル酸塩またはそのアルキルエステル、アセト酢酸塩またはそのアルキルエステル、ヒドロキシ酪酸塩またはそのアルキルエステル、ケトイソカプロン酸塩またはそのアルキルエステル、リンゴ酸塩またはそのアルキルエステル、クエン酸塩またはそのアルキルエステルから選択される。
【0087】
特定の実施形態では、造影剤は、過分極ピルベートまたはそのアルキルエステル、乳酸塩、アセタート、スクシナートまたはそのアルキルエステル、フマル酸塩またはそのアルキルエステル、アセト酢酸塩またはそのアルキルエステル、ヒドロキシ酪酸塩またはそのアルキルエステルから選択される。
【0088】
特定の実施形態では、アルキルエステルは、Ｃ１－６－アルキルエステル、特にＣ１－４アルキルエステル、より詳細にはエチルエステルである。
【0089】
信号増強化合物を得るためにＰＨＩＰまたはＳＡＢＲＥを実施する場合、パラ水素の添加またはスピン秩序の移行のために触媒が必要である。好適な触媒は当業者に公知である。
【0090】
特定の実施形態では、触媒は、ロジウム触媒、イリジウム触媒、白金触媒、パラジウム触媒、ルテニウム触媒、オスミウム触媒、またはレニウム触媒から選択される。
【0091】
適切なロジウム触媒は、ウィルキンソン触媒、または［１，４－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－ブタン］－（１，５－シクロオクタジエン）－ロジウム（Ｉ）－テトラフルオロボラートなどのホスフィン配位子を含むロジウム錯体である。
【0092】
適切なルテニウム触媒は、［Ｃｐ＊Ｒｕ（ＭｅＣＮ）３］ＰＦ６：トリス－（アセトニトリル）－ペンタメチルシクロペンタジエニルルテニウム（ＩＩ）－ヘキサフルオロホスファトなどのシクロペンタジエン錯体である。
【0093】
イリジウム触媒は、特にＳＡＢＲＥに使用することができる。適切な触媒は、クラブツリー触媒、または［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（ＩＭｅｓ）］、ＣＯＤ：シクロオクタジエン、ＩＭｅｓ：１，３－ビス（２，４，６トリメチルフェニル）イミダゾリニウムクロリドなどのＮ－複素環カルベン配位子を有するＩｒ錯体である。
【0094】
ＤＮＰが信号増強化合物を調製するために使用される場合、ラジカル源が使用される。好適なラジカルは当業者に公知である。非限定的な例は、ＴＥＭＰＯ、ＡＭＵＰＯＬおよびＴＯＴＡＰＯＬなどのニトロキシドラジカル、またはＯｘ０６３などのトリチルラジカルである。
【0095】
発明は、以下の例および図面によってさらに例示され、そこからさらなる実施形態および利点を引き出すことができる。これらの例は、本発明を説明することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【図面の簡単な説明】
【0096】
【0097】
最初に、最終的な所望の分子（例えば、ピルビン酸エチル、乳酸エチル、酢酸エチル、フマル酸ジエチル、アセト酢酸エチルまたはヒドロキシ酪酸エチル）であってもよい造影剤の揮発性前駆体が必要とされる。後者は、通常、ＳＡＢＲＥが使用される場合に当てはまる。次いで、目的の代謝産物またはその前駆体を、溶媒中またはニート化合物として、第１の区画（反応チャンバ）の内部で、触媒およびパラ水素と反応させる。例示的な手順の詳細については、図１および図２を参照されたい。溶媒が使用される場合、これは、好ましくは、代謝産物またはその前駆体の沸点とは大きく異なる沸点を有する有機溶液または溶媒の使用を回避するための水である。反応後、化合物を溶媒から蒸留により分離し、第２の区画に回収する。代謝産物および溶媒の沸点に応じて、化合物を溶媒から蒸留するか、または最初に溶媒を留去し、第２のステップで化合物を留去する。
【0098】
代謝産物は、凝縮されて次いで生体適合性溶媒（水、緩衝液、生理食塩水など）によって取り込まれるか、または水性媒体中に直接捕捉される。ストリッピングガスは、同時の蒸発のために追加でまたは共溶媒として使用することができるが、（前駆体を所望の造影剤に変換した後に潜在的にさらに蒸発／蒸留することによって）インビボでの適用前に除去する必要がある。触媒の部分的な蒸留を防止するために、重質なキレート分子を溶液に添加して、蒸留が開始する前に金属を結合させることができる。第１の区画における元の反応が有機溶媒で行われる場合、または未反応の前駆体分子を除去する必要がある場合、さらなる蒸留も必要とされ得る。前駆体の基本的な開裂および中和は、第２の区画内で起こり得る。
【0099】
例
例１：
本発明の具体的な実施態様は、地球の場であり得る低磁場に第１の区画（first compartment）を配置することであり得る。純粋な造影剤前駆体とパラ水素との反応は、前記低磁場で行われ、造影剤は蒸発し、より高い磁場磁石の内部に配置された第２の区画（second compartment）に輸送される。より高い磁場は、例えば、１００ｍＴから数テスラの場の強度を有することができる。高磁場磁石での磁場が十分に高く、ヘルツ単位の化学シフトが２つのパラ水素由来プロトン間のＪ結合よりも大きくなるはずである。このより高い磁場では、同相のプロトン磁化を得るために、パルスシーケンスを使用することができる。ヘテロ核（１３Ｃまたは１５Ｎなどのプロトン以外の核）が信号増強されている造影剤が使用される場合、パルスシーケンスは、前記ヘテロ核にプロトン分極を移行するために適用可能である必要がある。これにより、より高い磁場の均一性に対する要件が少なくなる。次いで、造影剤は、このチャンバから生理学的溶液によって排出または洗い流され、投与に使用することができる。
例１：
本発明の具体的な実施態様は、地球の場であり得る低磁場に第１の区画（first compartment）を配置することであり得る。純粋な造影剤前駆体とパラ水素との反応は、前記低磁場で行われ、造影剤は蒸発し、より高い磁場磁石の内部に配置された第２の区画（second compartment）に輸送される。より高い磁場は、例えば、１００ｍＴから数テスラの場の強度を有することができる。高磁場磁石での磁場が十分に高く、ヘルツ単位の化学シフトが２つのパラ水素由来プロトン間のＪ結合よりも大きくなるはずである。このより高い磁場では、同相のプロトン磁化を得るために、パルスシーケンスを使用することができる。ヘテロ核（１３Ｃまたは１５Ｎなどのプロトン以外の核）が信号増強されている造影剤が使用される場合、パルスシーケンスは、前記ヘテロ核にプロトン分極を移行するために適用可能である必要がある。これにより、より高い磁場の均一性に対する要件が少なくなる。次いで、造影剤は、このチャンバから生理学的溶液によって排出または洗い流され、投与に使用することができる。
【0100】
例１ａ：
例１ａは例１と同様であり、反応は、１００ｍＴから数テスラの範囲のより高い場に位置する第１の区画で行われる。異相への同相プロトン磁化または分極移行の準備は、同じ区画で行われる。造影剤は、第２の区画に蒸留される。
例１ａは例１と同様であり、反応は、１００ｍＴから数テスラの範囲のより高い場に位置する第１の区画で行われる。異相への同相プロトン磁化または分極移行の準備は、同じ区画で行われる。造影剤は、第２の区画に蒸留される。
【0101】
例２：
例２は、例１および１ａと同様であり、造影剤前駆体は、造影剤よりも高い沸点を有する溶媒に溶解される。水素化後、造影剤は溶媒から第２のチャンバ内へと蒸発される。好ましくは、造影剤と溶媒との沸点の差は＞２０℃、より好ましくは＞４０℃である。
例２は、例１および１ａと同様であり、造影剤前駆体は、造影剤よりも高い沸点を有する溶媒に溶解される。水素化後、造影剤は溶媒から第２のチャンバ内へと蒸発される。好ましくは、造影剤と溶媒との沸点の差は＞２０℃、より好ましくは＞４０℃である。
【0102】
例３：
例３は、例１および１ａと同様であり、造影剤前駆体は、造影剤よりも低い沸点を有する溶媒において溶解される。水素化後、分離を２つのステップで行う。第１のステップの間、両方のチャンバの温度を溶媒の沸点以下に設定し、溶媒を蒸発させる。第２のステップでは、第１のチャンバの温度を造影剤の沸点より高くまたは近くに設定し、次いで造影剤を第２のチャンバの中へと蒸留する。好ましくは、造影剤と溶媒との差は＞２０℃、より好ましくは＞４０℃である。
例３は、例１および１ａと同様であり、造影剤前駆体は、造影剤よりも低い沸点を有する溶媒において溶解される。水素化後、分離を２つのステップで行う。第１のステップの間、両方のチャンバの温度を溶媒の沸点以下に設定し、溶媒を蒸発させる。第２のステップでは、第１のチャンバの温度を造影剤の沸点より高くまたは近くに設定し、次いで造影剤を第２のチャンバの中へと蒸留する。好ましくは、造影剤と溶媒との差は＞２０℃、より好ましくは＞４０℃である。
【0103】
例４：
例４は、例１、１ａ、２、３と同様であり、水素化後、第１のチャンバを通るキャリア／ストリッピングガスの流れによって、蒸発が促進される。同じ目的のために、蒸留している間に真空を適用することができる。
例４は、例１、１ａ、２、３と同様であり、水素化後、第１のチャンバを通るキャリア／ストリッピングガスの流れによって、蒸発が促進される。同じ目的のために、蒸留している間に真空を適用することができる。
【0104】
例５：
例５は、例１、１ａ、２、３、４と同様であり、水素化後に反応混合物にキレート分子を添加して触媒を結合させ、大幅に揮発性を低下させる。
例５は、例１、１ａ、２、３、４と同様であり、水素化後に反応混合物にキレート分子を添加して触媒を結合させ、大幅に揮発性を低下させる。
【0105】
例６：
例６は、例１、１ａ、２、３、４、５と同様であり、アミノ酸システインまたは別の適切な分子を触媒の存在下で添加して、その二重または三重のＣ－Ｃ結合と反応させることによって未反応の造影剤前駆体を捕捉し、それらを不揮発性にする。
例６は、例１、１ａ、２、３、４、５と同様であり、アミノ酸システインまたは別の適切な分子を触媒の存在下で添加して、その二重または三重のＣ－Ｃ結合と反応させることによって未反応の造影剤前駆体を捕捉し、それらを不揮発性にする。
【0106】
例６ａ：
例６ａは、例１、１ａ、２、３、４、５と同様であり、造影剤前駆体がビニル化合物（例えば、ピルビン酸ビニル）である。非水素化ビニル前駆体は、それが生成物の分子よりも低い沸点を有するので、それを留去することによって生成物の造影剤から除去される。例１、１ａ、２では、生成物を蒸留する前に追加の蒸留ステップが必要である。一方、例３では、ビニル化合物を溶媒と共に蒸留する。
例６ａは、例１、１ａ、２、３、４、５と同様であり、造影剤前駆体がビニル化合物（例えば、ピルビン酸ビニル）である。非水素化ビニル前駆体は、それが生成物の分子よりも低い沸点を有するので、それを留去することによって生成物の造影剤から除去される。例１、１ａ、２では、生成物を蒸留する前に追加の蒸留ステップが必要である。一方、例３では、ビニル化合物を溶媒と共に蒸留する。
【0107】
例７：
例７は、上記の例と同様であり、実際の造影剤は、第２の区画での水素化反応後およびパルスシーケンスが既に適用された後に、蒸留生成物を開裂することによって得られる。最終的な造影剤は、第２の区画で得られる。造影剤は、第１の区画について例３および４に示すように、それを蒸留することによって、開裂された廃棄物から精製することができる。
例７は、上記の例と同様であり、実際の造影剤は、第２の区画での水素化反応後およびパルスシーケンスが既に適用された後に、蒸留生成物を開裂することによって得られる。最終的な造影剤は、第２の区画で得られる。造影剤は、第１の区画について例３および４に示すように、それを蒸留することによって、開裂された廃棄物から精製することができる。
【0108】
例８：
例８は例７と同様であり、第２の区画の蒸留させた分子を両親媒性溶媒（例えば、アセトン、アルコール）に溶解して開裂反応を促進する。
例８は例７と同様であり、第２の区画の蒸留させた分子を両親媒性溶媒（例えば、アセトン、アルコール）に溶解して開裂反応を促進する。
【0109】
例９：
例９は、分子が二段階の開裂を必要とする場合、例７、８と同様である。まず、適切な溶媒（例えばアルコール）での開裂のための無水塩基を添加し、数秒後に水を添加する。
例９は、分子が二段階の開裂を必要とする場合、例７、８と同様である。まず、適切な溶媒（例えばアルコール）での開裂のための無水塩基を添加し、数秒後に水を添加する。
【0110】
例１０：
触媒を有する前駆体分子は、水と混和しない有機溶媒でパラ水素化される。その後、水を添加し、混合物を激しく混合するか、または超音波を印加する。有機溶媒を例３、４のように蒸発させ、増強された分子を水相に移行する。その後、残りの触媒を濾過し、溶液を投与する準備をする。
触媒を有する前駆体分子は、水と混和しない有機溶媒でパラ水素化される。その後、水を添加し、混合物を激しく混合するか、または超音波を印加する。有機溶媒を例３、４のように蒸発させ、増強された分子を水相に移行する。その後、残りの触媒を濾過し、溶液を投与する準備をする。
【0111】
例１１
例１０と同じで、前駆体がピルビン酸ビニルであり、水の代わりにカーボナートまたは水酸化ナトリウムの溶液を添加する。最後に、開裂されたピルビン酸塩水溶液が得られる。
例１０と同じで、前駆体がピルビン酸ビニルであり、水の代わりにカーボナートまたは水酸化ナトリウムの溶液を添加する。最後に、開裂されたピルビン酸塩水溶液が得られる。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】